本発明は、酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤である化合物に関する。本発明は、治療的有効量の本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスも提供する。本発明はさらに、神経変性障害に罹患している対象を治療する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。本発明はまた、薬物嗜癖に罹患している対象を治療する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含む方法も提供する。本発明はさらに、精神障害に罹患している対象を治療する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤でありしたがって、神経変性障害および精神障害を治療するために有用である化合物を提供する。特に、本発明は、他のＰＤＥサブタイプよりもＰＤＥ１０に対して選択性の強い化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物、および本発明の化合物を使用する障害の治療方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
本出願の全体にわたって、多様な刊行物を完全な形で参照する。本発明が属する技術分野の技術水準をさらに十分に記載するために、これらの刊行物の開示内容が参照により本出願に組み込まれる。
【０００３】
環状ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、ニューロンにおいて数多くのプロセスを調節する細胞内セカンドメッセンジャーとして作用する。細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、アデニルおよびグアニルシクラーゼにより産出され、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によって分解される。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルは細胞内シグナル伝達によって制御され、ＧＰＣＲの活性化に応答するアデニルおよびグアニルシクラーゼの刺激／抑制は、環状ヌクレオチドの濃度を制御するための方法として十分に特徴づけられている（Antoni, F. A. Front. Neuroendocrinol. 2000、21、103〜132頁（非特許文献１））。これに続いて、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰレベルによって、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ依存性のキナーゼと、環状ヌクレオチド応答要素を有する他のタンパク質との活性が制御され、それらが、続いて起こるタンパク質のリン酸化および他のプロセスを介して、シナプス伝達、ニューロンの分化および生存等のニューロンの重要な機能を調節する。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ遺伝子は２１種あり、これらを１１の遺伝子ファミリーに分類することができる。１０ファミリーのアデニリルシクラーゼ、２ファミリーのグアニリルシクラーゼ、１１ファミリーのホスホジエステラーゼがある。ＰＤＥは１クラスの細胞内酵素であり、環状ヌクレオチドをそれらのヌクレオチド一リン酸に加水分解することによってｃＡＭＰおよびｃＧＭＰのレベルを調節する。いくつかのＰＤＥはｃＡＭＰを分解し、いくつかはｃＧＭＰを分解し、いくつかは両方を分解する。ＰＤＥは、広く発現していて多くの組織において働くものが大部分であるが、より組織特異的なものもある。
【０００５】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）は、ｃＡＭＰをＡＭＰに、ｃＧＭＰをＧＭＰに変換することができる二重特異性ホスホジエステラーゼである（Loughney, K.ら、Gene 1999、234、109〜117頁（非特許文献２）、Fujishige, K.ら、Eur. J. Biochem. 1999、266、1118〜1127頁（非特許文献３）、およびSoderling, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. 1999、96、7071〜7076頁（非特許文献４））。ＰＤＥ１０Ａは主に、線条体、側坐核および嗅結節のニューロンに発現している（Kotera, J.ら、Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999、261、551〜557頁（非特許文献５）、およびSeeger, T. F.ら、Brain Research、2003、985、113〜126頁（非特許文献６））。
【０００６】
マウスＰＤＥ１０Ａは、ホスホジエステラーゼのＰＤＥ１０ファミリーの中で最初に同定されたメンバーであり（Fujishige, K.ら、J. Biol. Chem. 1999、274、18438〜18445頁（非特許文献７）、およびLoughney, K.ら、Gene 1999、234、109〜117頁（非特許文献２））、ラットおよびヒトの遺伝子のＮ末端のスプライシング・バリアントが同定されている（Kotera, J.ら、Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999、261、551〜557頁（非特許文献５）およびFujishige, K.ら、Eur. J. Biochem. 1999、266、1118〜1127頁（非特許文献３））。種の間における相同性が高い。ＰＤＥ１０Ａは、他のＰＤＥファミリーと比べて、哺乳動物において特徴的に局在している。ＰＤＥ１０のｍＲＮＡは精巣および脳に多く発現している（Loughney, K.ら、Gene 1999、234、109〜117頁（非特許文献２）、Fujishige, K.ら、Eur. J. Biochem. 1999、266、1118〜1127頁（非特許文献３）およびSoderling, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. 1999、96、7071〜7076頁（非特許文献４））。これらの研究により、脳におけるＰＤＥ１０の発現は線条体（尾状核および被殻）、側坐核および嗅結節において最も高いということが示される。近年、げっ歯類の脳におけるＰＤＥ１０Ａ ｍＲＮＡ（Seeger, T. F.ら、Abst. Soc. Neurosci. 2000、26、345.10（非特許文献８））およびＰＤＥ１０Ａタンパク質（Menniti, F. S.ら、William Harvey Research Conference 「Phosphodiesterase in Health and Disease」、Porto、Portugal、2001年12月5〜7日（非特許文献９））の発現パターンについて分析されている。
【０００７】
ＰＤＥ１０Ａは、尾状核、側坐核の中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）および嗅結節の対応するニューロンにおいて高レベルで発現している。これらは基底核系の中心（ｃｏｒｅ）を構成する。ＭＳＮは皮質−基底核−視床皮質ループにおいて重要な役割をもち、輻輳性の皮質／視床の入力を統合し、統合された情報を皮質に送り返す。ＭＳＮは機能的分類による２クラスのニューロンを発現しており、Ｄ_１クラスはＤ_１ドーパミン受容体を発現し、Ｄ_２クラスはＤ_２ドーパミン受容体を発現する。Ｄ_１クラスのニューロンは線条体出力の「直接」経路の一部であって、行動反応を促進するよう広く作用する。Ｄ_２クラスのニューロンは線条体出力の「間接」経路の一部であって、行動反応を抑制するよう作用し、「直接」経路が行動反応を促進するのと競合する。これらの競合する経路は、自動車のブレーキとアクセルのように作用する。簡潔に言えば、パーキンソン病において動きが悪くなるのは「間接」経路が過剰に働くことに起因し、一方でハンチントン病等の障害において動きが過剰になるのは直接経路が過剰に働くことを表している。これらのニューロンの樹状突起区画におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのシグナル伝達のＰＤＥ１０Ａによる調節は、皮質／視床からＭＳＮへの入力の選別に関与していてもよい。さらに、ＰＤＥ１０Ａは、黒質および淡蒼球におけるＧＡＢＡ放出の調節に関与していてもよい（Seeger, T. F.ら、Brain Research、2003、985、113〜126頁（非特許文献６））。
【０００８】
ドーパミンＤ_２受容体拮抗作用は、統合失調症の治療において十分に確立されている。１９５０年代以降、ドーパミンＤ_２受容体拮抗作用は精神病の治療において主力であり、効果的な抗精神病薬はいずれもＤ_２受容体に拮抗する。Ｄ_２の効果には主に線条体、側坐核および嗅結節のニューロンが介在していると考えられ、このことは、これらの領域においてドーパミン投射を最も強く受け、かつＤ_２受容体が最も強く発現していることによるものである（Konradi, C. and Heckers, S.、Society of Biological Psychiatry、2001、50、729〜742頁（非特許文献１０））。ドーパミンＤ_２受容体アゴニズムにより、アデニル酸シクラーゼの阻害を介してそれが発現されている細胞内のｃＡＭＰレベルが減少し、これらがＤ_２シグナル伝達を構成している（Stoof, J. C.; Kebabian J. W. Nature 1981、294、366〜368頁（非特許文献１１）、およびNeve, K. A.ら、Journal of Receptors and Signal Transduction 2004、24、165〜205頁（非特許文献１２））。逆に、Ｄ_２受容体拮抗作用はｃＡＭＰレベルを効果的に増加させ、この効果はｃＡＭＰを分解するホスホジエステラーゼの阻害によって模倣できるであろう。
【０００９】
２１種あるホスホジエステラーゼ遺伝子の多くは広く発現しているため、阻害による副作用も起こりやすい。このような状況において、ＰＤＥ１０Ａは線条体、側坐核および嗅結節のニューロンにおける発現が高くまた比較的特異的であるという望ましい発現プロファイルを有しているため、ＰＤＥ１０Ａの阻害はＤ_２受容体拮抗作用に類似する効果を有すると考えられ、したがって抗精神病効果を有すると考えられる。
【００１０】
ＰＤＥ１０Ａの阻害はＤ_２受容体拮抗作用と部分的によく似ていることが予期されるが、異なるプロファイルを有することが予期されてもよい。Ｄ_２受容体はｃＡＭＰ以外にもシグナル伝達構成要素を有するため（Neve, K. A.ら、Journal of Receptors and Signal Transduction 2004、24、165〜205頁（非特許文献１２））、ＰＤＥ１０Ａの阻害がｃＡＭＰに及ぼす影響は、Ｄ_２受容体を介するドーパミン・シグナル伝達に直接拮抗するというよりこれを負の方向に調節するものであってもよい。このことによって、Ｄ_２拮抗作用が強い場合に見られる錐体外路の副作用のリスクが低減されてもよい。逆に、ＰＤＥ１０Ａの阻害は、Ｄ_２受容体拮抗作用には見られない効果を有していてもよい。ＰＤＥ１０Ａは、Ｄ_１受容体を発現する線条体のニューロンにおいても発現している（Seeger, T. F.ら、Brain Research、2003、985、113〜126頁（非特許文献６））。Ｄ_１受容体アゴニズムによりアデニル酸シクラーゼの刺激が導かれ、その結果ｃＡＭＰレベルが増加するため、ＰＤＥ１０Ａの阻害は、Ｄ_１受容体アゴニズムによく似た効果をも有すると考えられる。最後に、ＰＤＥ１０Ａは二重特異性ホスホジエステラーゼであるため、ＰＤＥ１０Ａを阻害することにより細胞内のｃＡＭＰが増加するだけでなく、ｃＧＭＰレベルも増加することが予期され得る。ｃＧＭＰは、ｃＡＭＰ等の細胞内の多くの標的タンパク質を活性化し、また、ｃＡＭＰシグナル伝達経路と相互に影響し合う。結論として、ＰＤＥ１０Ａの阻害はＤ_２受容体拮抗作用と部分的によく似ており、したがって抗精神病効果を有すると考えられるが、伝統的なＤ_２受容体拮抗薬について観察されるプロファイルとは異なるプロファイルを有するかもしれない。
【００１１】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤であるパパベリンは、抗精神病性のモデルのいくつかにおいて有効であることが示されている。パパベリンはＤ_２受容体拮抗薬であるハロペリドールのラットにおけるカタレプシー効果を増大させたが、パパベリン単独ではカタレプシーを引き起こさなかった（国際公開第０３／０９３４９９号（特許文献１））。パパベリンはＰＣＰにより誘導されたラットにおける多動を低減したが、アンフェタミンにより誘導された多動については少ししか低減しなかった（特許文献１）。これらのモデルは、ＰＤＥ１０Ａの阻害が理論的考察から予期され得る典型的な抗精神病性の効果を有することを示唆する。特許文献１はさらに、関連性のある神経および精神障害の治療に対して、選択的なＰＤＥ１０阻害剤を使用することを開示する。さらに、ＰＤＥ１０Ａの阻害は、ラットの注意セットの移行（ａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌ ｓｅｔ−ｓｈｉｆｔｉｎｇ）においてＰＣＰに誘発される亜慢性の障害を逆転させる（Rodeferら、Eur. J. Neurosci. 2005、4、1070〜1076頁（非特許文献１３））。このモデルは、ＰＤＥ１０Ａの阻害により統合失調症に関連する認知障害を緩和できるかもしれないということを示唆する。
【００１２】
ＰＤＥ１０Ａの組織分布から、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤を使用すれば、酵素ＰＤＥ１０を発現する細胞、特に基底核を含むニューロンにおけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを上昇させることができるということが示され、したがって本発明のＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、基底核に関与する多様な関連性のある神経精神的状態、例えば神経および精神障害、統合失調症、双極性障害、強迫性障害等の治療に有用であろうし、また、市販されている現行の療法に付随する望ましくない副作用を有さないという利点を有することができる。
【００１３】
さらに、最近の公報および刊行物（特許文献２、特許文献３、非特許文献１４）は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は肥満および非インスリン依存性糖尿病の治療に対して有用であってもよいということを示唆する。
【００１４】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤に関して、特許文献４は、特定の神経および精神障害の治療に対する、一般的には選択的なＰＤＥ１０阻害剤、具体的にはパパベリンの使用を開示する。
【００１５】
特許文献５は、ホスホジエステラーゼ、特に２型および４型ホスホジエステラーゼの阻害剤としてのベンゾジアゼピン立体特異的化合物、ならびに中枢神経系および／または末梢障害を伴う病状の予防および治療を開示する。特許文献６は、ベンゾジアゼピン誘導体および治療分野におけるホスホジエステラーゼ、特に４型ホスホジエステラーゼの阻害剤としてのその使用を開示する。特許文献７は、ベンゾジアゼピノン誘導体および治療分野におけるホスホジエステラーゼ、特に２型ホスホジエステラーゼの阻害剤としてのその使用を開示する。
【００１６】
特許文献８および特許文献９において、ピロロジヒドロイソキノリンおよびその変異型がＰＤＥ１０阻害剤として開示される。ＰＤＥ１０阻害剤として働くピペリジニル置換されたキナゾリンおよびイソキノリンが特許文献１０中に開示される。特許文献１１は、ＰＤＥ１０阻害剤として働く置換されたキナゾリンおよびイソキノリン化合物を開示する。特許文献１２は、効果的なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として働くキナゾリンおよびイソキノリンの置換されたテトラヒドロイソキノリニル誘導体を開示する。特に、特許文献１２は、選択的なＰＤＥ１０阻害剤である上述の化合物に関する。同様に、特許文献１３は、効果的なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として働くキナゾリンおよびイソキノリンのピペリジン誘導体を開示する。特許文献１３はまた、選択的なＰＤＥ１０阻害剤である化合物にも関する。特許文献１４は、精神および神経症候群の治療に対する１０型ホスホジエステラーゼの阻害剤としてのシンノリン誘導体を開示する。
【００１７】
これらの開示内容はしかし、既知のＰＤＥ１０阻害剤のいずれにも構造上関連がなく（Kehler, J.ら、Expert Opin. Ther. Patents 2007、17、147〜158頁（非特許文献１５））、非常に活性で選択的なＰＤＥ１０Ａ酵素阻害剤であることが本発明者らにより見出されている本発明の化合物とは関連しない。
【００１８】
化合物２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＣＡＳ登録番号３４８１２５−４２−８）および２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＣＡＳ登録番号２９６７９１−０７−６）がそれぞれＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｅｘｃｈａｎｇｅ、Ｉｎｃ．およびＺｅｌｉｎｓｋｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの化学ライブラリ中にあるが、薬理学的データは発表されていないようである。両化合物は本発明の範囲から除外（ｄｉｓｃｌａｉｍｅｄ）する。
【００１９】
本発明の化合物は、神経変性障害および／または精神障害に対する、全ての患者にとって効能があるというわけではない、市販されている現行の治療に代わるものを提供することができる。以上のことから、代替的な治療方法が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第０３／０９３４９９号
【特許文献２】国際公開第２００５／１２０５１４号
【特許文献３】国際公開第２００５０１２４８５号
【特許文献４】ＥＰ１２５０９２３
【特許文献５】国際公開第０５／１１３５１７号
【特許文献６】国際公開第０２／８８０９６号
【特許文献７】国際公開第０４／４１２５８号
【特許文献８】国際公開第０５／０３１２９号
【特許文献９】国際公開第０５／０２５７９号
【特許文献１０】国際公開第０５／８２８８３号
【特許文献１１】国際公開第０６／１１０４０号
【特許文献１２】ＵＳ２００５０１８２０７９
【特許文献１３】ＵＳ２００６００１９９７５
【特許文献１４】国際公開第０６／０２８９５７号
【特許文献１５】国際公開第９６／０１８２６号
【特許文献１６】ＪＰ５９１７６２７７
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Antoni, F. A. Front. Neuroendocrinol. 2000、21、103〜132頁
【非特許文献２】Loughney, K.ら、Gene 1999、234、109〜117頁
【非特許文献３】Fujishige, K.ら、Eur. J. Biochem. 1999、266、1118〜1127頁
【非特許文献４】Soderling, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. 1999、96、7071〜7076頁
【非特許文献５】Kotera, J.ら、Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999、261、551〜557頁
【非特許文献６】Seeger, T. F.ら、Brain Research、2003、985、113〜126頁
【非特許文献７】Fujishige, K.ら、J. Biol. Chem. 1999、274、18438〜18445頁
【非特許文献８】Seeger, T. F.ら、Abst. Soc. Neurosci. 2000、26、345.10
【非特許文献９】Menniti, F. S.ら、William Harvey Research Conference 「Phosphodiesterase in Health and Disease」、Porto、Portugal、2001年12月5〜7日
【非特許文献１０】Konradi, C. and Heckers, S.、Society of Biological Psychiatry、2001、50、729〜742頁
【非特許文献１１】Stoof, J. C.; Kebabian J. W. Nature 1981、294、366〜368頁
【非特許文献１２】Neve, K. A.ら、Journal of Receptors and Signal Transduction 2004、24、165〜205頁
【非特許文献１３】Rodeferら、Eur. J. Neurosci. 2005、4、1070〜1076頁
【非特許文献１４】Cantinら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869〜2873頁
【非特許文献１５】Kehler, J.ら、Expert Opin. Ther. Patents 2007、17、147〜158頁
【非特許文献１６】Berge, S. M.ら、J. Pharm. Sci. 1977、66、2
【非特許文献１７】Remington: The Science and Practice of Pharmacy、19th Edition、Gennaro、Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995
【非特許文献１８】The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、Fourth Edition (DSM-IV)
【非特許文献１９】Brownら、Aust. J. Chem. 1978、31、397〜404頁
【非特許文献２０】Yutilovら、Khim. Geter. Soedin. 1988、799〜804頁
【非特許文献２１】Wildeら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995、5、167〜172頁
【非特許文献２２】Kidwaiら、J. Korean Chem. Soc. 2005、49、288〜291頁
【非特許文献２３】Magdolen, P; Vasella, A. Helv. Chim. Acta 2005、88、2454〜2469頁
【非特許文献２４】Song, Z.ら、J. Org. Chem. 1999、64、1859〜1867頁
【非特許文献２５】Tsuchiya, T.; Sashida, H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980、1109〜1110頁
【非特許文献２６】Tsuchiya, T.; Sashida, H; Konoshita, A. Chem. Pharm. Bull. 1983、31、4568〜4572頁
【非特許文献２７】Kjellin, G; Sandstroem, J.、Acta Chem. Scand. 1969、23、2879〜2887頁
【非特許文献２８】Laufer, S. A.ら、Synthesis 2008、253〜266頁
【非特許文献２９】「The ACS Style guide: 「A manual for authors and editors」 Janet S. Dodd、Ed. 1997、ISBN: 0841234620」
【非特許文献３０】Songら、J. Org. Chem. 1999、64、1859頁
【非特許文献３１】Hydeら、J. Am. Chem. Soc. 1928、50、2287〜2292頁
【非特許文献３２】Shangら、Chem. Eur. J. 2007、13、7780〜7784頁
【非特許文献３３】Henzeら、J. Org. Chem 1952、17、1320〜1327頁
【非特許文献３４】Vanelleら、Tetrahedron 1991、47、5173〜5184頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の目的は、選択的な酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤である化合物を提供することである。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、このような活性を有し、先行技術における化合物と比較して溶解度、代謝安定性および／または生物学的利用能が改善された化合物を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、神経および精神障害に対する現行の療法に典型的に付随する副作用を引き起こすことなく、ヒトの患者に対しての効果的な治療、特に長期の治療を提供することである。
【００２５】
本発明のさらなる目的は、本明細書を読むことによって明白となろう。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
したがって、ある態様において本発明は、２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールまたは２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールではないことを条件とする、式Ｉの化合物
【００２７】
【化１】

［式中、ＨＥＴは、窒素原子２〜４個を含有する式ＩＩの複素芳香族基であり、
【００２８】
【化２】

ここで、ＹはＮまたはＣＨであることができ、ＺはＮまたはＣであることができ、ＨＥＴは、Ｈ；Ｍｅ等のＣ_１〜Ｃ_６アルキル；塩素および臭素等のハロゲン；シアノ；トリフルオロメチル等のハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；フェニル等のアリール；メトキシ、ジメトキシ、エトキシ、メトキシ−エトキシおよびエトキシ−メトキシ等のアルコキシ、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ；およびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ等のＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルから個別に選択される置換基Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の上限３つまでで任意に置換されていてもよく、^＊は結合点を表し、
−Ｌ−は、−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ１は、Ｈ；メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、イソブチル等のＣ_１〜Ｃ_６アルキル；シクロプロピルメチル等のＣ_１〜Ｃ_６アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル；ヒドロキシエチル等のＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル；ＣＨ_２ＣＮ；ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；ベンジルおよび４−クロロベンジル等のＣ_１〜Ｃ_６アリールアルキル；ならびにテトラヒドロピラン−４−イル−メチルおよび２−モルホリン−４−イル−エチル等のＣ_１〜Ｃ_６アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ２〜Ｒ６は、Ｈ；メトキシ等のＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ；ならびに塩素またはフッ素等のハロゲンからそれぞれ独立して選択される］、
ならびにその互変異性体および薬学的に許容可能な酸付加塩、およびその多形体に関する。
【００２９】
特定の実施形態において、本発明は、単一の互変異性体または多形体の形態にある式Ｉの化合物に関する。
【００３０】
本発明の別個の実施形態において、式Ｉの化合物は、本明細書中の実験に関する項に開示される特定の化合物から選択される。
【００３１】
本発明はさらに、医薬として使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
本発明はさらに、神経変性または精神障害の治療用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。
【００３４】
さらに、本発明は、さらに別の態様において、神経変性障害に罹患している対象を治療する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。別のさらなる態様において、本発明は、精神障害に罹患している対象を治療する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン剤嗜癖等の薬物嗜癖に罹患している対象を治療する方法を提供する。
【００３５】
本発明の詳細な説明
置換基の定義
本発明の範囲内において使用される場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、区別なく使用され、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００３６】
用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、包括的に、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素の全てを指す。このような基の例はメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、およびｎ−ヘキシルを含むが、これらに限定されない。表現「Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル」は、１つのヒドロキシ基で置換された、上記に定義されるＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を指す。用語「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、トリフルオロメチル等のハロゲン原子の上限３つまでで置換された、上記に定義されるＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を指す。
【００３７】
表現「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」は、包括的に、炭素原子１〜６個を有し、酸素上に空原子価を有する直鎖または分枝状の飽和アルコキシ基の全てを指す。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチル−ペントキシおよびｎ−ヘキシルオキシを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」は、典型的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを指す。表現「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル」は、直鎖または分枝状のＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換された、上記に定義されるＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを指す。このような基の例は、シクロプロピルメチルを含むが、これに限定されない。
【００３９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子およびＮ、ＯまたはＳ原子の上限３つまでを含有する４〜８員環を指し、ただし、該４〜８員環は隣接するＯ原子または隣接するＳ原子を含有しない。空原子価はヘテロ原子または炭素原子のいずれかにある。このような基の例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよび［１，４］ジアゼパニルを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシヘテロシクロアルキル」は、１つのヒドロキシ基で置換された、上記に定義されるヘテロシクロアルキルを指す。用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基で置換された、上記に定義されるヘテロシクロアルキルを指す。このような基の例は、テトラヒドロピラン−４−イル−メチルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルを含むが、これらに限定されない。
【００４０】
用語「アリール」は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシまたはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルで任意に置換された、上記に定義されるフェニル環を指す。このような基の例は、フェニルおよび４−クロロフェニルを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アリールアルキル」は、直鎖または分枝状のＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換された、上記に定義されるアリールを指す。このような基の例は、ベンジルおよび４−クロロベンジルを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
さらに、本発明は、以下に記載される本発明の特定の実施形態も提供する。
【００４３】
本発明のある実施形態において、ＨＥＴは、２つの窒素原子を含有する式ＩＩの複素芳香族基である。本発明の別の実施形態において、ＨＥＴは、３つの窒素原子を含有する式ＩＩの複素芳香族基である。本発明のさらに別の実施形態において、ＨＥＴは、４つの窒素原子を含有する式ＩＩの複素芳香族基である。
【００４４】
ＨＥＴは、好ましくは以下の複素芳香族基から選択され、式中、「^＊」は結合点を表す。
【００４５】
【化３】

さらなる実施形態において、複素芳香族基ＨＥＴは、Ｈ；メチル等のＣ_１〜Ｃ_６アルキル；塩素または臭素等のハロゲン；シアノ；トリフルオロメチル等のハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；フェニル等のアリール；およびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ等のＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルから選択される１つの置換基Ｒ７で置換されている。別の実施形態において、ＨＥＴは、Ｈ；メチル等のＣ_１〜Ｃ_６アルキル；塩素または臭素等のハロゲン；シアノ；トリフルオロメチル等のハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；フェニル等のアリール；およびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ等のＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルから個別に選択される２つの置換基Ｒ７およびＲ８で置換されている。さらなる実施形態において、ＨＥＴは、Ｈ；メチル等のＣ_１〜Ｃ_６アルキル；塩素または臭素等のハロゲン；シアノ；トリフルオロメチル等のハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；フェニル等のアリール；およびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ等のＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルから個別に選択される３つの置換基Ｒ７、Ｒ８およびＲ９で置換されている。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９は全て水素である。異なる実施形態において、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９の少なくとも１つは、メチル等のＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９の少なくとも１つは塩素または臭素等のハロゲンである。
【００４７】
ＨＥＴ基が誘導体である化合物の特定の実施形態は以下に付与される。
【００４８】
特定の実施形態において、ＨＥＴはイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンである。第２の特定の実施形態において、ＨＥＴは［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。第３の特定の実施形態において、ＨＥＴはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。第４の特定の実施形態において、ＨＥＴはイミダゾ［４，５−ｂ］ピリミジンである。第５の特定の実施形態において、ＨＥＴはピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。第６の特定の実施形態において、ＨＥＴは［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである。第７の特定の実施形態において、ＨＥＴは［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンである。第８の特定の実施形態において、ＨＥＴは［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンである。
【００４９】
別の特定の実施形態において、ＨＥＴは［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴは［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴは１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴは１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴは２−（６−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エタノールである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴは５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴは５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴは５−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴは５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴは５−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴは６−ブロモ−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴは６−ブロモ−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴは６−クロロ−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴは６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴは７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴは８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリルである。別の特定の実施形態において、ＨＥＴは５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである。
【００５０】
典型的には、ＨＥＴは、５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンまたは［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンまたは［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンである。
【００５１】
本発明の別の実施形態において、−Ｌ−は−Ｓ−ＣＨ_２−である。さらなる実施形態において、−Ｌ−は−ＣＨ_２−Ｓ−である。さらに別の実施形態において、−Ｌ−は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。別のさらなる実施形態において、−Ｌ−は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００５２】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ_１はＨである。別の実施形態において、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_６直鎖または分枝鎖状のアルキルである。別の実施形態において、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルである。別の実施形態において、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_６アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_６アルキル−ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_６アリールアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ_１はＣＨ_２ＣＮである。別のさらなる実施形態において、Ｒ_１はＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。
【００５３】
特定の実施形態において、Ｒ_１はメチルである。別の特定の実施形態において、Ｒ_１はエチルである。別の特定の実施形態において、Ｒ_１は１−プロピルである。別の特定の実施形態において、Ｒ_１は２−プロピルである。別の特定の実施形態において、Ｒ_１はイソブチルである。別の特定の実施形態において、Ｒ_１はヒドロキシエチルである。別の特定の実施形態において、Ｒ_１はシクロプロピルメチルである。別の特定の実施形態において、Ｒ_１はテトラヒドロピラン−４−イル−メチルである。別の特定の実施形態において、Ｒ_１は２−モルホリン−４−イル−エチルである。別の特定の実施形態において、Ｒ_１はベンジルである。別の特定の実施形態において、Ｒ_１は４−クロロベンジルである。別の特定の実施形態において、Ｒ_１はＣＨ_２ＣＮである。別の特定の実施形態において、Ｒ_１はＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。
【００５４】
本発明のある実施形態において、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は全て水素である。別の実施形態において、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６の少なくとも１つは、メトキシ等のＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。本発明のさらなる実施形態において、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６の少なくとも１つは、塩素またはフッ素等のハロゲンである。
【００５５】
本発明のある実施形態において、Ｒ_２は水素である。別の実施形態において、Ｒ_２はメトキシ等のＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒ_２は塩素またはフッ素等のハロゲンである。
【００５６】
本発明のある実施形態において、Ｒ_３は水素である。別の実施形態において、Ｒ_３はメトキシ等のＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒ_３は塩素またはフッ素等のハロゲンである。
【００５７】
本発明のある実施形態において、Ｒ_４は水素である。別の実施形態において、Ｒ_４はメトキシ等のＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒ_４は塩素またはフッ素等のハロゲンである。
【００５８】
本発明のある実施形態において、Ｒ_５は水素である。別の実施形態において、Ｒ_５はメトキシ等のＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は塩素またはフッ素等のハロゲンである。
【００５９】
本発明のある実施形態において、Ｒ_６は水素である。別の実施形態において、Ｒ_６はメトキシ等のＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。さらなる実施形態において、Ｒ_６は塩素またはフッ素等のハロゲンである。
【００６０】
本明細書中で挙げられる本発明の多様な態様、実施形態、実施および特徴は、以下の非限定的な例によって例示されるように、別個に、または任意の組合せとして請求され得ることを理解するべきである。
【００６１】
特定の実施形態において、ＨＥＴは５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンであり、−Ｌ−は−Ｓ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｓ−であり、Ｒ_１は水素、メチル、１−プロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ベンジルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルから選択され、Ｒ_２〜Ｒ_６は全て水素である。
【００６２】
別の特定の実施形態において、ＨＥＴは５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび６−クロロ−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンから選択され、−Ｌ−は−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選択され、Ｒ_１は水素、メチル、エチル、２−プロピル、ＣＨ_２ＣＮおよびテトラヒドロピラン−４−イル−メチルから選択され、Ｒ_２〜Ｒ_６は全て水素である。
【００６３】
本発明の別個の実施形態において、式Ｉの化合物は、遊離塩基、その１つもしくは２つ以上の互変異性体またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の形態における以下の特定の化合物から選択される。表１に、本発明の化合物、および「ＰＤＥ１０Ａの阻害アッセイ」の項に記載された通りに決定された、対応するＩＣ_５０値を列記する。各化合物により本発明の個々の実施形態が構成される。
【００６４】
【表１】






【００６５】
本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は５０ｎＭ未満、例えば０．２〜２０ｎＭの範囲、特に０．２〜１０ｎＭの範囲、例えば０．２〜５ｎＭの範囲または０．２〜１ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を有する。
【００６６】
選択された化合物について、フェンシクリジン（ＰＣＰ）に誘導された多動を逆転させることができるか否かを調べる試験を行った。ＰＣＰ効果の逆転は、「フェンシクリジン（ＰＣＰ）に誘導された多動」の項に記載される通りに測定される。
【００６７】
実験の結果から、試験された本発明の化合物が、ＰＣＰに誘導された多動を表中に示された％値まで逆転させるインビボにおいて活性な化合物であることが示された。
【００６８】
【表２】

【００６９】
薬学的に許容可能な塩
本発明はまた、化合物の塩、典型的には薬学的に許容可能な塩を含む。このような塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩を含む。酸付加塩は、無機酸および有機酸の塩を含む。
【００７０】
適切な無機酸の代表的な例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等を含む。適切な有機酸の代表的な例は、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、および８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリン等を含む。薬学的に許容可能な無機または有機酸付加塩のさらなる例は、Berge, S. M.ら、J. Pharm. Sci. 1977、66、2（非特許文献１６）に列記される薬学的に許容可能な塩を含み、この文献の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７１】
さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態、および水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒と溶媒和された形態で存在してもよい。一般的に、本発明の目的において、溶媒和された形態は溶媒和されていない形態と同等であると考えられる。
【００７２】
医薬組成物
本発明はさらに、治療的有効量の式Ｉの化合物および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、本明細書中の実験に関する項に開示される特定の化合物の１つの治療的有効量および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００７３】
本発明の化合物は、単独でまたは薬学的に許容可能な担体、希釈剤もしくは賦形剤との組合せで、単回または反復投与のいずれかによって投与されてもよい。本発明の医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、19^th Edition、Gennaro、Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995（非特許文献１７）中に開示される技術等の従来の技術に従って、薬学的に許容可能な担体または希釈剤ならびに任意の他の既知の佐剤および賦形剤と共に製剤化されてもよい。
【００７４】
医薬組成物は、経口、直腸内、点鼻、経肺、局所的（口腔内および舌下を含む）、経皮、槽内、腹腔内、経膣および非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含む）経路等の任意の適切な経路による投与のために特に製剤化されてもよい。経路は、治療する対象の全身状態および年齢、治療する状態および有効成分の種類に依存することが理解されよう。
【００７５】
経口投与用の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、糖剤、丸剤、ロゼンジ剤、散剤および顆粒剤等の固体の剤型を含む。必要に応じて、組成物は、腸溶性コーティング剤等の被覆剤と共に調製されてもよいし、または、組成物は、当技術分野で公知の方法に従って持続または長時間放出等の有効成分の放出制御を提供するよう製剤化されてもよい。経口投与用の液体の投与形態は、溶液、乳剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。
【００７６】
非経口投与用の医薬組成物は、滅菌された水性および非水性注射液、分散液、懸濁液剤または乳剤、ならびに使用前に滅菌注射液または分散液中に再構成される滅菌散剤を含む。他の適切な投与形態は、坐剤、スプレー剤、軟こう剤、クリーム、ゲル剤、吸入剤、経皮吸収パッチおよび移植片を含むが、これらに限定されない。
【００７７】
典型的な経口投薬量は、１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投薬量はまた、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。典型的な経口投薬量はさらに、１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。経口投薬量は通常、１回または複数回の投薬、典型的には、１日当たり１〜３回の投薬で投与される。厳密な投薬量は、投与頻度および様式、治療する対象の性別、年齢、体重および全身状態、治療する状態の種類および重症度、ならびに治療する任意の併存疾患、そのほか当業者には明らかである他の因子に依存するであろう。
【００７８】
調製物はまた、当業者に既知の方法によって単位投与形態として提示されてもよい。例示として、経口投与用の典型的な単位投与形態は、約０．０１〜約１０００ｍｇ、約０．０５〜約５００ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇを含有してもよい。
【００７９】
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および類似する投与等の非経口経路について、典型的な用量は、経口投与に使用される用量のほぼ半分である。
【００８０】
本発明はまた、治療的有効量の式Ｉの化合物を少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤と混合することを含む、医薬組成物を作るための方法も提供する。本発明の実施形態において、上述の方法において利用される化合物は、本明細書中の実験に関する項に開示される特定の化合物の１つである。
【００８１】
本発明の化合物は、一般的に、遊離の物質として、またはその薬学的に許容可能な塩として利用される。１つの例としては、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩がある。式Ｉの化合物が遊離塩基を含有する場合、このような塩は、従来の手法で、式Ｉの遊離塩基の溶液または懸濁液を薬学的に許容可能な酸のモル当量と共に処理することによって調製される。適切な有機および無機酸の代表的な例は上述される。
【００８２】
非経口投与について、式Ｉの化合物の滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、水性ビタミンＥまたはゴマもしくはピーナッツ油中における溶液を使用してもよい。このような水溶液は必要であれば適切に緩衝されるべきであり、また液体の希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースにより等張とされるべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与について特に適切である。式Ｉの化合物は、当業者に既知の標準的な技術を使用して、既知の滅菌水性媒体中に容易に組み込まれてもよい。
【００８３】
適切な医薬担体は、不活性の固体の希釈剤または増量剤、滅菌水溶液および多様な有機溶媒を含む。固体の担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルを含む。液体の担体の例は、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水を含むが、これらに限定されない。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の当技術分野で公知の任意の持続放出性の材料を、単独でまたはワックスと混合して含んでもよい。次いで、式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な担体とを組み合わせて形成される医薬組成物は、開示される投与経路について適切である多様な投与形態において容易に投与される。調製物は、薬学分野で公知の方法によって単位投与形態として都合よく提示されてもよい。
【００８４】
経口投与について適切な本発明の調製物は、所定量の有効成分、および任意に適切な賦形剤をそれぞれ含有する、カプセル剤または錠剤等の独立した単位として提示されてもよい。さらに、経口的に許容可能な調製物は、散剤または顆粒剤、水性もしくは非水性の液体中における溶液もしくは懸濁液剤、または水中油型もしくは油中水型乳濁液の形態であってもよい。
【００８５】
経口投与に固体の担体が使用される場合、製剤は、錠剤化されていてもよく、散剤もしくはペレットの形態でハードゼラチンカプセル剤とされてもよく、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であってもよい。固体の担体の量は広い範囲で変動するであろうが、投薬単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲であろう。液体の担体が使用される場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、または水性もしくは非水性の液体中における懸濁液剤もしくは溶液等の滅菌注射液の形態であってもよい。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、先行技術における従来の方法によって調製されてもよい。例えば、錠剤は、有効成分を通常の佐剤および／または希釈剤と混合し、続いて混合物を従来の打錠機で圧縮することによって錠剤として調製されてもよい。佐剤または希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴム等を含む。このような目的で通常使用される着色料、着香料、防腐剤等の任意の他の佐剤または添加剤を、これらが有効成分と相溶性であるという条件において使用してもよい。
【００８７】
障害の治療
上述するように、式Ｉの化合物は酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤であり、酵素ＰＤＥ１０Ａ阻害剤である式Ｉの化合物は、関連性のある神経および精神障害を治療するために有用である。
【００８８】
したがって、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における神経変性障害、精神障害または薬物嗜癖の治療において使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩、およびこのような化合物を含有する医薬組成物であって、神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、アルコール性痴呆または他の薬物関連痴呆、頭蓋内腫瘍もしくは脳損傷に関連する痴呆、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する痴呆、またはＡＩＤＳ関連痴呆；譫妄；健忘性障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害、または書字表出障害；注意欠陥多動性障害；および加齢関連認知低下からなる群より選択され、精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害、例えば妄想型または抑うつ型の統合失調感情障害；妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘導される精神病；妄想型人格障害；および統合失調質人格障害からなる群より選択され、薬物嗜癖が、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン剤嗜癖である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩、およびこのような化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００８９】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、本発明の化合物が有用性を有する疾患または状態の治療において１種または２種以上の他の薬物との組合せで使用されてもよく、薬物同士を組み合わせることは、各々の薬物単独の場合と比べてより安全でありより効果的である。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療する、予防する、管理する、軽減する、またはそのリスクを低減するための１種または２種以上の他の薬物との組合せで使用されてもよい。このような他の薬品はこれらの薬品に対して一般的に使用される経路および量において、本発明の化合物と同じ時にまたは逐次的に投与されてもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つまたは２種以上の他の有効成分を含有するものを含む。組合せは、単位投与形態を組み合わせた製品の一部として、または治療計画の一部として１つもしくは２つ以上の追加の薬品が独立した投与形態で投与されるキットもしくは治療プロトコールとして投与されてもよい。
【００９０】
本発明は、認知障害または運動障害から選択される神経変性障害に罹患しているヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における神経変性障害または状態を治療する方法であって、ＰＤＥ１０の阻害に効果的な量の式Ｉの化合物を上記哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
【００９２】
本発明はまた、精神障害に罹患している対象を治療する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法も提供する。本発明に従って治療できる精神障害の例は、例えば妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想型または抑うつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘導される精神病；妄想型人格障害；および統合失調質人格障害；ならびに、パニック障害、広場恐怖症、特定の恐怖、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、および全般性不安障害から選択される不安障害を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、有利には、統合失調症等の精神障害の改善された治療を提供するために、少なくとも１つの神経弛緩薬（定型または非定型抗精神病薬であってもよい）との組合せで投与されてもよいことが見出された。本発明の治療の組合せ、使用および方法はまた、他の既知の治療に対して十分に応答しないまたは他の既知の治療に対して抵抗力のある患者の治療における利点も提供することができる。
【００９４】
したがって、本発明は、統合失調症等の精神障害に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物を単独でまたは少なくとも１つの神経弛緩薬との併用療法として哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
本明細書中において使用される用語「神経弛緩薬」は、認知に対して効果を有し、精神病患者における錯乱、妄想、幻覚、および精神運動性激越を低減する抗精神病薬の挙動を有する薬品を指す。強力精神安定剤および抗精神病薬としても知られる神経弛緩薬は、フェノチアジン、さらに細かい分類として脂肪族フェノチアジン、ピペリジン系フェノチアジン、およびピペラジン系フェノチアジン、チオキサンテン（例えば、シソルジノール（ｃｉｓｏｒｄｉｎｏｌ））、ブチロフェノン（例えば、ハロペリドール）、ジベンゾキサゼピン（例えば、ロキサピン）、ジヒドロインドロン（例えば、モリンドン）、ジフェニルブチルピペリジン（例えば、ピモジド）を含む定型抗精神病薬、ならびにベンズイソキサゾール（例えば、リスペリドン）、セルチンドール、オランザピン、クエチアピン、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）およびジプラシドンを含む非定型抗精神病薬を含むが、これらに限定されない。
【００９６】
本発明において使用するための特に好ましい神経弛緩薬は、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントである。
【００９７】
本発明はさらに、認知障害に罹患している対象を治療する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明に従って治療できる認知障害の例は、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、アルコール性痴呆または他の薬物関連痴呆、頭蓋内腫瘍もしくは脳損傷に関連する痴呆、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する痴呆、またはＡＩＤＳ関連痴呆；譫妄；健忘性障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害、または書字表出障害；注意欠陥多動性障害；および加齢関連認知低下を含むが、これらに限定されない。
【００９８】
本発明はまた、運動障害を治療する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法も提供する。本発明に従って治療できる運動障害の例は、ハンチントン病およびドーパミン作動薬療法に関連するジスキネジーを含むが、これらに限定されない。本発明はさらに、パーキンソン病および不穏下肢症候群から選択される運動障害を治療する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００９９】
本発明はまた、気分障害を治療する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法も提供する。本発明に従って治療できる気分障害および気分エピソードの例は、軽度、中等度または重度の大うつ病エピソード、躁病または混合性気分エピソード（ｍａｎｉｃ ｏｒ ｍｉｘｅｄ ｍｏｏｄ ｅｐｉｓｏｄｅ）、軽躁病気分エピソード（ｈｙｐｏｍａｎｉｃ ｍｏｏｄ ｅｐｉｓｏｄｅ）、典型的な特徴を有するうつ病エピソード；メランコリックな特徴を有するうつ病エピソード；緊張性の特徴を有するうつ病エピソード；分娩後に発症する気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；小うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想性障害または統合失調症等の精神病性障害が重なる大うつ病性障害；双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害を含むが、これらに限定されない。気分障害は精神障害であると理解される。
【０１００】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における薬物嗜癖、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン剤嗜癖を治療する方法であって、薬物嗜癖の治療に効果的な量の式Ｉの化合物を上記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０１０１】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における薬物嗜癖、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン剤嗜癖を治療する方法であって、ＰＤＥ１０の阻害に効果的な量の式Ｉの化合物を上記哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
【０１０２】
本明細書中において使用される用語「薬物嗜癖」は薬物に対する異常な欲求を意味し、一般的に、動機付け障害（ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎａｌ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、例えば所望の薬物の摂取に対する強迫および強い薬物渇望のエピソードを特徴とする。
【０１０３】
薬物嗜癖は病的状態であると広く考えられる。嗜癖障害は、急性の薬物使用が進行して、薬物探索行動が生じ、再発しやすく、本来有意義であるはずの刺激に対して応答する能力が低下して鈍くなることを伴う。例えば、The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、Fourth Edition (DSM-IV)（非特許文献１８）では嗜癖を３段階、すなわち、没頭／予期（ａｎｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ）、耽溺／中毒、および離脱／陰性感情に類別している。これらの段階はそれぞれ、あらゆる場合において、その物質を得たいという絶え間ない渇望および没頭、その物質を必要量以上使用することによる中毒作用の経験、ならびに耐性、離脱症状、および通常の生活活動に対する動機付けの低下の経験を特徴とする。
【０１０４】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における注意力および／または認知の欠如を症状として含む障害を治療する方法であって、上記障害の治療に効果的な量の式Ｉの化合物を上記哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
【０１０５】
本発明に従って治療できる他の障害は、強迫性障害、トゥレット症候群および他のチック障害である。
【０１０６】
本明細書中において使用される場合、特に記載がなければ、「神経変性障害または状態」は、中枢神経系におけるニューロンの機能不全および／または死により引き起こされる障害または状態を指す。これらの障害および状態の治療は、これらの障害もしくは状態において危険な状態にあるニューロンの機能不全もしくは死を予防する、および／または危険な状態にあるニューロンの機能不全もしくは死によって引き起こされる機能の低下を補填するために損傷を受けたニューロンもしくは健康なニューロンの機能を増大させる薬剤の投与によって促進することができる。本明細書中において使用される用語「神経栄養物質」は、これらの特性のいくつかまたは全てを有する物質または薬剤を指す。
【０１０７】
本発明に従って治療できる神経変性障害および状態の例は、パーキンソン病；ハンチントン病；痴呆、例えばアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ関連痴呆；および前頭側頭型認知症；脳損傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性；低血糖に誘導される神経変性；てんかん発作に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；および多系統萎縮を含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
本発明のある実施形態において、神経変性障害または状態は、ヒトを含む哺乳動物における線条体中型有刺神経細胞（ｓｔｒｉａｔａｌ ｍｅｄｉｕｍ ｓｐｉｎｙ ｎｅｕｒｏｎ）の神経変性を伴う。
【０１０９】
本発明のさらなる実施形態において、神経変性障害または状態はハンチントン病である。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明は、対象を治療して体脂肪または体重を低減させる、またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、代謝性症候群、または耐糖能障害を治療する方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。好ましい実施形態において、対象はヒトであり、対象は太り過ぎまたは肥満体であり、拮抗薬は経口的に投与される。別の好ましい実施形態において、方法はさらに、第２の治療用薬剤、好ましくは抗肥満薬、例えば、リモナバント、オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、プソイドエフェドリン、またはペプチドＹＹ３−３６、またはそれらの類似体を対象に投与することを含む。
【０１１１】
本明細書中において使用される用語「代謝性症候群」は、人を冠動脈疾患のリスクが高い状態とする状態の群を指す。これらの状態は、２型糖尿病、肥満、高血圧症、および高ＬＤＬ（「悪玉」）コレステロール、低ＨＤＬ（「善玉」）コレステロールおよび高トリグリセリドを伴う不良な脂質プロファイルを含む。これらの状態はいずれも、高い血中インスリンレベルに関連する。代謝性症候群における根本的な異常は脂肪組織および筋肉の両方におけるインスリン抵抗性である。
【０１１２】
本明細書中で引用される、刊行物、特許出願および特許を含む参考資料はいずれもそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれており、個々の参考資料がそれぞれ個々に参照により組み込まれて示され、その全体が記載されるのと同等とされる（法で認められる最大限の範囲において）。
【０１１３】
見出しおよび小見出しは本明細書中で便宜上使用されているのみであり、本発明を制限するものと解釈されてはならない。
【０１１４】
本明細書中におけるあらゆる例または例示的表現（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」、および「等（ａｓ ｓｕｃｈ）」を含む）は、本発明をより明確に説明することのみを意図して使用されるものであり、特に記載がなければ、発明の範囲を限定するものではない。
【０１１５】
本明細書中における特許文献の引用および組み込みは便宜上なされているのみであって、このような特許文献についての有効性、特許性および／または権利行使可能性に関する見解を何ら表すものではない。
【０１１６】
本発明は、準拠法で認められる範囲において、本明細書に付属の請求項に記載された主題の全ての改変および等価物を含む。
【実施例】
【０１１７】
実験に関する項
本発明の化合物の調製
【０１１８】
【化４】

本発明の一般式Ｉの化合物は、下記反応スキーム中に記載されるように調製されてもよい。特に記載がなければ、反応スキームおよびそれに続く議論において、ＨＥＴ、Ｒ_１〜Ｒ_９、−Ｌ−、ＺおよびＹは上記に定義される通りである。
【０１１９】
−Ｌ−が−Ｓ−ＣＨ_２−である式Ｉの化合物は、スキーム１中に示される通り、式ＩＩＩまたはＩＩＩａの求核剤を、Ｘが脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニル、４−トルエンスルホニルである式ＩＶの求電子剤と結合させることによって調製することができる。ＩＩＩａとＩＶとの反応において、ＩＩＩａの硫黄原子のＩＶによるアルキル化、および閉環によるトリアゾール環の形成はいずれも、ワンポット合成法において同一の反応条件下で起こる。
【０１２０】
【化５】

この反応は、典型的には、１−プロパノール、トルエン、ＤＭＦ、またはアセトニトリル等の溶媒中において、任意に炭酸カリウム等の炭酸塩塩基またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の第三アミン塩基の存在下において、約０℃〜約２００℃の範囲の温度において、任意に密閉容器中で加圧下において実施される。他の適切な溶媒は、ベンゼン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、２−プロパノールおよびキシレンを含む。一方、トルエン／２−プロパノール等の混合溶媒を使用することができる。
【０１２１】
式ＩＩＩの化合物は、市販されているか、または文献中に記載される通りに調製することができ、例えば、Brownら、Aust. J. Chem. 1978、31、397〜404頁（非特許文献１９）、Yutilovら、Khim. Geter. Soedin. 1988、799〜804頁（非特許文献２０）、Wildeら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995、5、167〜172頁（非特許文献２１）、Kidwaiら、J. Korean Chem. Soc. 2005、49、288〜291頁（非特許文献２２）を参照のこと。式ＩＩＩａの化合物は、国際公開第９６／０１８２６号（特許文献１５）中に記載される通りに、クロロホルム等の適切な溶媒中で、室温または＋４０℃等の適切な温度において、対応する１，２−ジアミノピリジンからチオカルボニルジイミダゾールとの反応によって調製することができる。必須である１，２−ジアミノピリジンは、クロロホルム等の適切な溶媒中で、０℃または室温等の適切な温度において、対応する市販の２−アミノピリジンから、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン等の適切なＮ−アミノ化試薬との反応によって容易に入手でき、国際公開第９６／０１８２６号（特許文献１５）を参照のこと。
【０１２２】
式ＩＶの２−ハロメチル−４−（アリール）−１Ｈ−イミダゾールは、当技術分野において熟練した化学者に既知の方法により、適切な試薬、例えば塩化チオニル、三塩化リン、または三臭化リンを使用して、任意にジクロロメタン等の適切な溶媒を使用して、対応する２−ヒドロキシメチル−４−（アリール）−１Ｈ−イミダゾールのハロゲン化によって調製することができる。必須である２−ヒドロキシメチル−４−（アリール）−１Ｈ−イミダゾールは、当技術分野で公知の方法によって調製することができる（例えば、Magdolen, P; Vasella, A. Helv. Chim. Acta 2005、88、2454〜2469頁（非特許文献２３）、Song, Z.ら、J. Org. Chem. 1999、64、1859〜1867頁（非特許文献２４）を参照。）。
【０１２３】
−Ｌ−が−ＣＨ_２−Ｓ−である式Ｉの化合物は、スキーム２中に示される通り、式Ｘの求核剤を式ＶＩの求電子剤と結合させることによって調製することができる。
【０１２４】
【化６】

この反応は、典型的には、１−プロパノール、トルエン、ＤＭＦ、またはアセトニトリル等の溶媒中で、任意に炭酸カリウム等の炭酸塩塩基またはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の第三アミン塩基の存在下において、約０℃〜約２００℃の範囲の温度において、任意に密閉容器中で加圧下において実施される。他の適切な溶媒は、ベンゼン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、２−プロパノールおよびキシレンを含む。一方、トルエン／２−プロパノール等の混合溶媒を使用することができる。
【０１２５】
式ＶＩの求電子剤は市販されているものもあり、また、それ以外の多くは当技術分野で公知であり、例えばＪＰ５９１７６２７７（特許文献１６）を参照。Ｘが脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニル、４−トルエンスルホニルである求電子剤ＶＩはまた、当技術分野において熟練した化学者に既知の方法により、式Ｖの化合物の第一アルコールを上記脱離基に変換することによって調製することもできる。上記方法は、例えば、式Ｖの化合物を塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、メタンスルホニルクロリド、または４−トルエンスルホニルクロリドと、任意にジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン等の適切な溶媒の存在下において、任意にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン等の塩基の存在下において反応させることから選択することができる。一方、式ＶＩの求電子剤は、市販の式ＶＩＩの芳香族アミンを式ＩＸの１，３−ジハロアセトン、例えば１，３−ジクロロアセトンと、１，２−ジメトキシエタンまたはエタノール等の適切な溶媒中で、室温または還流等の適切な温度において反応させることによって調製することができる。式Ｖの求電子剤は市販されているものもあり、また、それ以外の多くは当技術分野で公知であり、例えば、Tsuchiya, T.; Sashida, H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980、1109〜1110頁（非特許文献２５）、Tsuchiya, T.; Sashida, H; Konoshita, A. Chem. Pharm. Bull. 1983、31、4568〜4572頁（非特許文献２６）を参照。一方、式Ｖのアルコールは、市販の式ＶＩＩの芳香族アミンをＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン等の適切なＮ−アミノ化試薬と、クロロホルム等の適切な溶媒中で、０℃または室温等の適切な温度において反応させることによって調製することができ（国際公開第９６／０１８２６号（特許文献１５）を参照）、式ＶＩＩＩの化合物を産出する。上記式ＶＩＩＩの化合物は、グリコール酸メチルとの反応に続き、水素化アルミニウムリチウム等の適切な還元剤を使用して、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で、当技術分野において熟練した化学者に既知の方法を使用して、メチルエステルを必須であるアルコールに還元することによって、式Ｖの化合物に変換することができる。
【０１２６】
式Ｘの化合物は、市販されているか、または文献中に記載される通りに調製することができ、例えば、Kjellin, G; Sandstroem, J.、Acta Chem. Scand. 1969、23、2879〜2887頁（非特許文献２７）、Laufer, S. A.ら、Synthesis 2008、253〜266頁（非特許文献２８）を参照。
【０１２７】
Ｒ１が水素でない式Ｉの化合物は、スキーム３中に示される通り、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を式ＸＩのハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することによって調製することができる。
【０１２８】
【化７】

この反応は、典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはアセトニトリル等の適切な溶媒中で、炭酸塩塩基、例えば炭酸カリウム、または第三アミン塩基、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の適切な塩基の存在下において、約０℃〜約１００℃の範囲の温度において実施される。
【０１２９】
−Ｌ−が−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である式Ｉの化合物は、スキーム４中に示される反応順序によって調製することができる。
【０１３０】
【化８】

具体的には、−Ｌ−が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である式Ｉの化合物は、−Ｌ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉのアルケンを、パラジウム金属等の遷移金属触媒を使用して、水素ガス、炭酸水素アンモニウム、またはシクロヘキサジエン等の水素供給源と共に水素化して還元することによって調製することができる。−Ｌ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である上記式Ｉのアルケンは、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の適切な塩基の存在下において、式ＸＩＩのホスホニウム塩と式ＸＩＩＩのアルデヒドとのウィッティヒ反応によって調製することができる。式ＸＩＩのホスホニウム塩は、当技術分野において熟練した化学者に既知の方法により、式ＶＩの化合物（上述のスキーム２を参照）をトリフェニルホスフィンと反応させることによって容易に入手できる。式ＸＩＩＩのアルデヒドは、当技術分野において熟練した化学者に既知の方法により式Ｖのアルコール（上述のスキーム２を参照）を酸化することによって、例えば、式Ｖのアルコールを、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン等の適切な溶媒中で、デス・マーチン・ペルヨージナン等の適切な酸化剤と反応させることによって容易に入手できる。
【０１３１】
本明細書中に開示される発明は、以下の非限定的な例によってさらに例示される。
【０１３２】
一般的な方法
ＬＣ−ＭＳ分析データが、下記方法の１つを使用して得られた。
【０１３３】
方法Ａ
大気圧光イオン化を用いた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ ＬＣシステムを備えるＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ装置を使用した。カラムは４．６×３０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、粒子サイズ３．５μｍ、カラム温度は６０℃、溶媒系はＡ＝水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）およびＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３５）、方法はＡ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００、２．４分間および流速３．３ｍＬ／分による直線勾配溶出。
【０１３４】
方法Ｂ
Ｇ１９４６ＣまたはＧ１９４６Ａ質量検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラムは２．０×５０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、粒子サイズ５μｍ、カラム温度は５０℃、溶媒系はＡ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）、方法はＡ：Ｂ＝９５：５〜０：１００、３．５分間および流速０．８ｍＬ／分による直線勾配溶出。
【０１３５】
方法Ｃ
大気圧光イオン化を用いた、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣシステムを備えるＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３００装置を使用した。カラムはＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ_１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、カラム温度は６０℃、溶媒系はＡ＝水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）およびＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３５）、方法はＡ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００、１．０分間および流速１．２ｍＬ／分による直線勾配溶出。
【０１３６】
方法Ｄ
Ｇ１９４６ＣまたはＧ１９４６Ａ質量検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラムは２．０×５０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、粒子サイズ５μｍ、カラム温度は５０℃、溶媒系はＡ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）、方法はＡ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００、３．４分間および流速０．８ｍＬ／分による直線勾配溶出。
【０１３７】
方法Ｅ
大気圧光イオン化を用いた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ ＬＣシステムを備えるＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ装置を使用した。カラムは４．６×３０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム、粒子サイズ３．５μｍ、カラム温度は６０℃、溶媒系はＡ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）およびＢ＝メタノール／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）、方法はＡ：Ｂ＝８３：１７〜０：１００、２．４分間および流速３．０ｍＬ／分による直線勾配溶出。
【０１３８】
分取ＬＣ−ＭＳ精製を大気圧化学イオン化を用いるＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ装置によって実行した。カラムは５０×２０ｍｍ ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、粒子サイズ５μｍ、方法はＡ：Ｂ＝８０：２０〜０：１００、７分間および流速２２．７ｍＬ／分による直線勾配溶出。画分の回収は分流ＭＳ検出によって実行した。
【０１３９】
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、５００．１３ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ５００装置によって、または２５０．１３ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ２５０装置によって記録した。ＴＭＳを内部参照標準として使用した。化学シフト値はｐｐｍで表される。ＮＭＲシグナルの多重度について以下の省略形が使用される。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉ＝クインテット、ｈ＝ヘプテット、ｄｄ＝ダブル・ダブレット、ｄｔ＝ダブル・トリプレット、ｄｑ＝ダブル・カルテット、ｔｔ＝トリプレットのトリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ ｓ＝ブロード・シングレットおよびｂｒ＝ブロードなシグナル。
【０１４０】
省略形は、「The ACS Style guide: 「A manual for authors and editors」 Janet S. Dodd、Ed. 1997、ISBN: 0841234620」（非特許文献２９）に従う。
【０１４１】
中間体の調製
２−クロロメチル−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
【０１４２】
【化９】

Songら、J. Org. Chem. 1999、64、1859頁（非特許文献３０）に記載される方法を改変した方法を使用した。窒素注入口、ブリーチ・スクラバー（ｂｌｅａｃｈ ｓｃｒｕｂｂｅｒ）に連結されたガス排出口および温度プローブを備えた丸底フラスコにＤＭＳＯ（１１３ｍＬ）およびアセトフェノン１（１０ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）を投入した。溶液を６０℃に加熱し、反応温度を６０℃〜６８℃に維持しながら、ＨＢｒ水溶液を添加漏斗を用いてゆっくりと添加した。ジメチルスルフィドが生成した際にこれを除去するため、窒素スイープ（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｓｗｅｅｐ）を使用した。ＨＢｒ添加の終了後、反応が終了するまで、外部から加熱することにより内部の温度を６５℃に維持した。反応混合物を水中に注入することによって反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、２，２−ジヒドロキシ−１−フェニル−エタノン２が得られた。反応をＴＬＣによって監視した。
【０１４３】
メタノール（３０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−メトキシ酢酸メチル（２．１４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．１０８ｇ、５２ｍｍｏｌ）を投入した丸底フラスコに、酢酸（３０ｍＬ）を滴下し、続いて、撹拌しながら、２，２−ジヒドロキシ−１−フェニルエタノン２（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を添加した。１．５時間後、反応混合物を真空下において濃縮し、次いで０．５Ｎ塩酸と混合した。溶液を酢酸エチルで洗浄した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化してｐＨ＝９とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４によって乾燥させた。溶液を濃縮乾固させ、化合物４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル３を得た。
【０１４４】
化合物３（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液にヨードメタン（４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により化合物３が完全に消費されたことが示されるまで混合物を６０℃において１時間にわたって撹拌した。反応混合物を鹹水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮し、化合物４（０．８３ｇ、７８％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８１〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０１４５】
化合物４（０．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液にＬｉＡｌＨ_４（０．２１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を−５℃においてＮ_２下で添加した。混合物を−１０℃において２時間にわたって撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を０℃においてｐＨが６に到達するまで添加して反応を停止させた。得られる混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、ろ過し、減圧下において濃縮し、化合物５（０．５ｇ、７５％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．６９〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４６】
（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール５（０．２ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ_２（０．１４ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温において一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、２−クロロメチル−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール６が得られ、これを精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１４７】
以下の中間体を類似の方法によって調製した。
２−クロロメチル−１−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
９５％収率、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９２〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
２−クロロメチル−１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
１００％収率、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、４．８４〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
２−クロロメチル−４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
８０％収率、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．０６〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）。
２−クロロメチル−４−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
８９％収率、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．２７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）。
２−クロロメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
７４％収率、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）。
２−クロロメチル−４−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
７４％収率、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
２−クロロメチル−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
９９％収率、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．００〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）。
２−クロロメチル−４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
８０％収率、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）：δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）。
２−クロロメチル−４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
９３％収率、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
２−クロロメチル−４−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
９０％収率、^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
２−クロロメチル−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
９７％収率、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）。
２−クロロメチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（メチル化ステップの省略による）
８１％収率、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９６〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）。
【０１４８】
１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【０１４９】
【化１０】

Ａｒ下の（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール５（５０．０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４．０ｍＬ）中の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１２４ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加し、有機層を分離し、水層を１，２−ジクロロエタンで抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、揮発性物質を蒸発させ、ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒシステムに装備されるシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘプタン中に０〜１００％酢酸エチル）によって残渣を精製し、標題化合物が白色固体として得られた（３９．１ｍｇ、７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．７６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
イミダゾール−１−カルボチオ酸（２−イミノ−４，６−ジメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アミド
【０１５１】
【化１１】

国際公開第９６／０１８２６号（特許文献１５）中に記載される方法を改変した方法を使用した。氷浴（８〜９℃で凍結）中で冷却したＯ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル７（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、内部の温度を１５℃より低く維持しながら、７０％過塩素酸（７．５ｍＬ）を１５分間かけて滴下した。次いで、混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈して生成物Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン８を沈殿させ、この生成物をろ過し、水で入念に洗浄し、濡れたままの状態で速やかにクロロホルム（１０ｍＬ）中に溶解させた（注意！８は乾燥時には起爆性である！）。有機層を分離し、フリット・シリンジ（ｆｒｉｔｔｅｄ ｓｙｒｉｎｇｅ）中のＮａ_２ＳＯ_４プラグを通過させて水を除去した。こうして得られたＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン８の溶液を、氷浴中で冷却した２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン９（０．６１１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中の溶液に滴下した。次いで、混合物を室温に加温し、２時間にわたって撹拌することによって中間体１０に変換させた。次いで、反応混合物中に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール１１（１．１６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を４０℃において一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル１００：０→０：１００の勾配溶出）にかけることによって、イミダゾール−１−カルボチオ酸（２−イミノ−４，６−ジメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アミド１２を、微量の残留イミダゾールを含有する灰色がかった白色の固体（０．５０ｇ、４０％）として産出した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０１５２】
以下の中間体を類似の方法で調製し、これらの中間体は事前に精製または特徴の決定をすることなく最終化合物の調製に使用した。
イミダゾール−１−カルボチオ酸（５−ブロモ−２−イミノ−４−メチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アミド
イミダゾール−１−カルボチオ酸（５−ブロモ−２−イミノ−４，６−ジメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アミド
イミダゾール−１−カルボチオ酸（５−クロロ−２−イミノ−３−メチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アミド
イミダゾール−１−カルボチオ酸（５−シアノ−２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アミド
【０１５３】
１−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン
【０１５４】
【化１２】

Kjellin, G; Sandstroem, J.、Acta Chem. Scand. 1969、23、2879〜2887頁（非特許文献２７）により報告された方法を改変した方法を使用した。２−メチルアミノ−１−フェニル−エタノン塩酸塩（０．７５４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）（例えば、Hydeら、J. Am. Chem. Soc. 1928、50、2287〜2292頁（非特許文献３１）、Shangら、Chem. Eur. J. 2007、13、7780〜7784頁（非特許文献３２）を参照）およびチオシアン酸カリウム（０．４３４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波シンセサイザを使用して１４０℃において１０分間にわたって加熱した。水（５０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却することによって、生成物の沈殿が生じた。生成物の沈殿をろ過によって採取し、水で洗浄し、真空乾燥することによって、純粋な標題化合物（０．３６５ｇ、４７％）を灰色がかった白色の固体として産出した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５５】
以下の中間体を類似の方法で調製した。
【０１５６】
４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン
収率８０％、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１２．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６９〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．３５（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５７】
４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【０１５８】
【化１３】

フェニルグリオキサール一水和物（１０２ｇ、０．６７ｍｏｌ）およびグリオキサールジメチルアセタール（６０％水溶液、２３２ｍＬ、１．５４ｍｏｌ）のメタノール（１．１Ｌ）中の溶液を酢酸アンモニウム８２０２ｇ、２．６１ｍｏｌ）のメタノール（１．１Ｌ）中の溶液で処理し、得られる溶液を室温において１６時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下において除去し、残渣を２Ｎ ＨＣｌ溶液（１．１Ｌ）中にスラリーとし、８０℃において３０分間にわたって加熱した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、分離した水層を９Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化してｐＨ９とした。固体をろ過し、水で洗浄し、真空下において乾燥させることによって、標題化合物（９７．２ｇ、８４％）を薄褐色固体として産出した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３．０（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６６分、方法Ｃ
【０１５９】
１−（２−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【０１６０】
【化１４】

密閉容器中で、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中のスラリーを酸化プロピレン（１７０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃において３時間にわたって加熱した。冷却した溶液をろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。揮発性物質を真空下において除去することによって、粗製の標題化合物を産出し、これをさらに精製することなく使用した（２５０ｍｇ、６３％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．４１分、方法Ａ
【０１６１】
以下の中間体を類似の方法で調製し、これらの中間体は事前に精製または特徴の決定をすることなく最終化合物の調製に使用した。
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
１−クロロ−２−メチル−２−プロパノールから１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド。
【０１６２】
２−クロロメチル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【０１６３】
【化１５】

２−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン（２．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロ−２−プロパノン（２．６７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中の溶液を４５℃において一晩撹拌した。沈殿が形成され、この沈殿をろ過によって採取し、次いでエタノール（１５ｍＬ）で２時間にわたって還流させた。室温まで冷却した後、生成物が白色の針状結晶として沈殿し、この白色の針状結晶をろ過によって採取し、真空乾燥することによって、純粋な標題化合物をその塩酸塩（８８３ｍｇ、１９％）として産出した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０１６４】
以下の中間体を、第１ステップの反応温度を９０℃とする以外は類似の方法で調製した。
【０１６５】
２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン塩酸塩
収率６２％、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．１３分、方法Ａ。
【０１６６】
２−クロロメチル−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【０１６７】
【化１６】

４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミン（２５ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２ ４００ｍＬ中の溶液に、ヒドロキシルアミン−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸塩（１０５ｇ、４８８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２ ３００ｍＬ中の溶液を０℃において滴下し、混合物を０℃において１時間にわたって撹拌し、ろ過した。採取した固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で洗浄することによって、１−アミノ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２−イリデン−アンモニウム２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸塩（４０ｇ、収率：６２％）を得た。
【０１６８】
１−アミノ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２−イリデン−アンモニウム２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸塩（４０ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１０ｇ、０．２ｍｏｌ）のＥｔＯＨ ５００ｍＬ中の混合物を５０〜６０℃において１時間にわたって撹拌した。クロロ酢酸メチルエステル（１６．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加した後、得られる混合物を還流によって４時間にわたって撹拌した。減圧下において濃縮した後、残渣を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて鹹水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製することによって、２−クロロメチル−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２ｇを収率９％において得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝１９６．９，ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝０．５２
【０１６９】
以下の中間体を類似の方法で調製した。
【０１７０】
６−クロロ−２，５−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミンから７−クロロ−２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、Henzeら、J. Org. Chem 1952、17、1320〜1327頁（非特許文献３３）に記載される通りに調製した。収率３．２％、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．１３分、方法Ｅ
【０１７１】
２−アミノ−３，６−ジメチルピラジンから２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン。収率６０％、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６．９（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６４分、方法Ａ
【０１７２】
６−クロロ−５−エチル−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミンから２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。収率２１％、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．０（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７２分、方法Ａ
【０１７３】
３−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミンから２−クロロメチル−８−メトキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０１７４】
２−クロロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【０１７５】
【化１７】

Vanelleら、Tetrahedron 1991、47、5173〜5184頁（非特許文献３４）の方法を使用した。１，３−ジクロロ−２−プロパノン（２．６９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中の溶液に２−アミノピリジンを添加し、混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。この間に厚い沈殿が形成され、この沈殿をろ過によって採取した。沈殿を無水エタノール中において２時間にわたって還流させ、その後、蒸発によって揮発性物質を除去した。残渣を水（３０ｍＬ）中に溶解させ、固体ＮａＨＣＯ_３を添加することによって混合物を中和した。白色沈殿が形成され、この沈殿をろ過によって採取し、水で洗浄し、真空乾燥することによって、純粋な標題化合物をクリームがかった白色の固体（１．４３ｇ、４２％）として産出した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）。
【０１７６】
以下の中間体を類似の方法で調製した。
【０１７７】
２−クロロメチル−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
収率５３％、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７８】
２−クロロメチル−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０１７９】
【化１８】

水酸化ナトリウム０．７９ｇのエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に２−イミノ−４，６−ジメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イルアミン（１．７ｇ、０．０１２ｍｏｌ、中間体１０のＨＰＬＣ精製によって得られる）を添加した。５０〜６０℃において１時間にわたって撹拌した後、グリコール酸メチル（１．４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を還流によって６時間にわたって撹拌した。減圧下において溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製することによって、（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−メタノール（０．２ｇ、１０％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。この化合物（３１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ_２（１０ｍＬ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒および過剰なＳＯＣｌ_２を真空下において蒸発させることによって、標題化合物を粗生成物として産出し、これを精製または特徴の決定をすることなく最終化合物の調製に使用した。
【０１８０】
以下の化合物は当技術分野で公知である。
２−クロロメチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＪＰ５９１７６２７７（特許文献１６））。
１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−チオン（Wildeら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995、5、167〜172頁（非特許文献２１））。
１−フェニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−チオン（Kidwaiら、J. Korean Chem. Soc. 2005、49、288〜291頁（非特許文献２２））。
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−チオン（Brownら、Aust. J. Chem. 1978、31、397〜404頁（非特許文献１９））。
１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン（Yutilovら、Khim. Geter. Soedin. 1988、799〜804頁（非特許文献２０））。
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−メタノール（Tsuchiya, T.; Sashida, H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980、1109〜1110頁（非特許文献２５）およびTsuchiya, T.; Sashida, H; Konoshita, A. Chem. Pharm. Bull. 1983、31、4568〜4572頁（非特許文献２６））。
【０１８１】
本発明の化合物の調製
例１
【０１８２】
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０１８３】
【化１９】

国際公開第９６／０１８２６（特許文献１５）中に記載される方法を改変した方法を使用した。イミダゾール−１−カルボチオ酸（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アミド（２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および２−クロロメチル−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール６（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を１−プロパノール（２５ｍＬ）中に溶解させ、混合物を２時間にわたって加熱還流させた。溶媒を減圧下において除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解させた。溶液を水で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することによって、標題化合物（２７３ｍｇ、６２％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．２９分、方法Ｂ。
【０１８４】
以下の本発明の化合物を類似の方法で調製した。
【０１８５】
７−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（イミダゾール−１−カルボチオ酸（２−イミノ−４−メチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アミド（国際公開第９６／０１８２６（特許文献１５）を参照）および２−クロロメチル−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール６から）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７１分、方法Ａ。
【０１８６】
５，７−ジメチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（イミダゾール−１−カルボチオ酸（２−イミノ−４，６−ジメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アミド１２および２−クロロメチル−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール６から）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７９分、方法Ａ。
【０１８７】
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−チオール（市販、Brownら、Aust. J. Chem. 1978、31、397〜404頁（非特許文献１９）も参照）および２−クロロメチル−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール６から）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．０７分、方法Ｂ。
【０１８８】
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン（市販、Yutilovら、Khim. Geter. Soedin. 1988、799〜804頁（非特許文献２０）も参照）および２−クロロメチル−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール６から）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．０１分、方法Ｂ。
例２
【０１８９】
２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０１９０】
【化２０】

イミダゾール−１−カルボチオ酸（２−イミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アミド（１８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を２−クロロメチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１００℃において一晩加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取ＬＣ−ＭＳによって精製することによって、標題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６７分、方法Ａ。
【０１９１】
以下の本発明の化合物を類似の方法で調製した。
２−［４−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７６分、方法Ａ。
２−（１−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６９分、方法Ａ。
２−（１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７７分、方法Ａ。
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８３分、方法Ａ。
２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８４分、方法Ａ。
２−［４−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．９３分、方法Ａ。
２−（１−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８８分、方法Ａ。
５，７−ジメチル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７８分、方法Ａ。
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６５分、方法Ａ。
２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６５分、方法Ａ。
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．９４分、方法Ａ。
６−ブロモ−７−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８９分、方法Ａ。
６−ブロモ−５，７−ジメチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．０（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．００分、方法Ａ。
６−クロロ−８−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８７分、方法Ａ。
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．０（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６４分、方法Ａ。
２−［４−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８７分、方法Ａ。
２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８３分、方法Ａ。
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．６（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８４分、方法Ａ。
２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８５分、方法Ａ。
２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８６分、方法Ａ。
例３
【０１９２】
１−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１９３】
【化２１】

１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−チオン（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）および２−クロロメチル−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波シンセサイザを使用して９０℃において１０分間にわたって加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取ＬＣ−ＭＳによって精製することによって、標題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．５１分、方法Ｃ。
【０１９４】
以下の本発明の化合物を類似の方法で調製した。
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．９（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６５分、方法Ｃ。
２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝３８１．５、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝０．６８
５，７−ジメチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝３５１．４、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝０．６２
例４
【０１９５】
５−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【０１９６】
【化２２】

１，３−ジクロロアセトン（０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（０．０１６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）中の溶液に滴下し、混合物を室温において２時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下において除去し、得られる残渣をエタノール（１．０ｍＬ）中に再び溶解させた。続いて、反応混合物を還流下で２時間にわたって加熱し、溶媒を減圧下において除去した。ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および１−メチル−４フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン（０．０１７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、粗生成物のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に逐次的に添加した。次いで、反応混合物を６０℃において２時間にわたって加熱し、その後、ＬＣ−ＭＳにより、出発原料が完全に消費されたことが示された。溶媒を減圧下において除去し、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳを使用して精製することによって、標題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．１（ＭＨ＋）、ｔ_Ｒ＝０．５２分、方法Ｃ。
【０１９７】
以下の本発明の化合物を類似の方法で調製した。
５−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．５４分、方法Ａ。
５，７−ジメチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６１分、方法Ａ。
５−クロロ−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６９分、方法Ａ。
６−クロロ−８−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７６分、方法Ａ。
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６６分、方法Ａ。
例５
【０１９８】
５，７−ジメチル−２−（（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【０１９９】
【化２３】

２−クロロメチル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．５５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン（１．５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．３１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物をＮ_２下で室温において一晩撹拌した。真空下において溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することによって、標題化合物（１．３１ｇ、４７％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．１４分、方法Ｄ。
【０２００】
以下の本発明の化合物を類似の方法で調製した。
【０２０１】
５，７−ジメチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７６分、方法Ａ。
【０２０２】
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（この反応はＤＩＰＥＡを塩基として使用して行った）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．８（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６０分、方法Ｃ。
【０２０３】
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（この反応はＤＩＰＥＡを塩基として使用して７０℃において一晩行った）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．３６分、方法Ｃ。
【０２０４】
８−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（この反応はＤＩＰＥＡを塩基として使用して６０℃において１時間にわたって行った）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．５５分、方法Ａ。
【０２０５】
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（この反応はＤＩＰＥＡを塩基として使用して６０℃において１時間にわたって行った）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．０（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．４７分、方法Ａ。
【０２０６】
８−メチル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（この反応はＤＩＰＥＡを塩基として使用して６０℃において１時間にわたって行った）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．４８分、方法Ａ。
【０２０７】
２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（この反応はＤＩＰＥＡを塩基として使用して６０℃において２時間にわたって行った）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．６（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６５分、方法Ａ。
【０２０８】
５，７−ジメチル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（この反応はＤＩＰＥＡを塩基として使用して７０℃において１時間にわたって行った）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．５４分、方法Ａ。
【０２０９】
５，７−ジメチル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝３３７．４、ｔ_Ｒ（分、方法Ａ）＝０．５８
【０２１０】
５，７−ジメチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝３５１．４、ｔ_Ｒ（分、方法Ａ）＝０．５８
【０２１１】
５−エチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝３５０．５、ｔ_Ｒ（分、方法Ａ）＝０．７６
例６
【０２１２】
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０２１３】
【化２４】

メタンスルホニルクロリド（０．１４９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液を、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−メタノール（０．１４８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に−１０℃においてＮ_２下で添加した。添加の終了後、混合物を−１０℃において１時間にわたって撹拌した。氷水（１０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下において濃縮することによって、メタンスルホン酸ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチルエステルを黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。この物質（０．２２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液を、１−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン（０．１９０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に−１０℃においてＮ_２下で添加した。混合物を０℃において２時間にわたって撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することによって、標題化合物（５０ｍｇ、１５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．１（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝２．１６分、方法Ｆ。
例７
【０２１４】
２−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０２１５】
【化２５】

５，７−ジメチル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に臭化ベンジル（５．４μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を７５℃において一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取ＬＣ−ＭＳによって精製することによって、標題化合物を産出した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．０６分、方法Ａ。
【０２１６】
以下の本発明の化合物を類似の方法で調製した。
２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．７（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．１６分、方法Ａ。
５，７−ジメチル−２−（４−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．６（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８０分、方法Ａ。
２−（１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．６（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７８分、方法Ａ。
２−（１−シクロプロピルメチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８３分、方法Ａ。
５，７−ジメチル−２−［１−（３−メチル−ブチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．６（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．９９分、方法Ａ。
２−［２−（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イル］−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．５２分、方法Ａ。
５，７−ジメチル−２−［４−フェニル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．６（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７７分、方法Ａ。
［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イル］−アセトニトリル。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７０分、方法Ａ。
２−（１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７９分、方法Ａ。
２−（１−シクロプロピルメチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．８５分、方法Ａ。
２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イル］−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．５１分、方法Ａ。
［２−（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イル］−アセトニトリル。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．９３分、方法Ａ。
２−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．０８分、方法Ａ。
２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．１８分、方法Ａ。
２−（１−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７０分、方法Ａ。
例８
【０２１７】
５，７−ジメチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【０２１８】
【化２６】

メチルリチウムのエーテル中の溶液（１．６０Ｍ、０．２０５ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２．００ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）に滴下し、混合物を４０分間にわたって室温において撹拌した。５，７−ジメチル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．１００ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−クロロエチル）モルホリン（０．０６６６ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド中の溶液を、生成したジムシルアニオンに滴下した。得られる混合物を８０℃において４５分間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後、水を注意深く添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下において除去した。酢酸エチル：メタノール（９５：５ｖ／ｖ）を使用して粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけることによって、生成物を黄色油として得た。生成物をできるだけ少ない量のメタノール中に溶解させ、エーテル性塩化水素を滴下することによって、標題化合物の塩酸塩を黄色固体として沈殿させ、この黄色固体をろ過によって採取し、エーテル（７１ｍｇ、４９％）で洗浄した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．３７分、方法Ｃ。
【０２１９】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
４−（２−（２−（（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）モルホリン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝４５６．０、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝２．０８
４−（２−（２−（（５−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）モルホリン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝４５６．０、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝２．１６
２−（１−イソブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝３９３．５、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝０．８８
５，７−ジメチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝４５０．６、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝０．５５
１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝４６３．６、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝０．６６
４−（２−（２−（（８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）モルホリン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝４１７．５、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝２．２６
４−（２−（２−（（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）モルホリン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝４１７．５、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝２．２２
４−（２−（２−（２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）モルホリン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝４３１．６、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝２．２６
２−（２−（１−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝３４６．４、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝２．５
５，７−ジメチル−２−（２−（４−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝３６０．５、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝２．５３
２−［２−（１−イソブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝３６０．５、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝０．８８
２−［２−（１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝３４６．４、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝０．７９
１−メチル−３−（２−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝４３０．５、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝０．９９
５−メチル−２−｛２−［４−フェニル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝４２９．６、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝０．３８
５，７−ジメチル−２−｛２−［４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝４３０．６、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝０．４６
２−［２−（１−イソブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝３７５．５、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝０．８
２−［２−（１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝３６１．５、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝０．７
１−（２−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−エチル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝４４５．５、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝０．６１
５，７−ジメチル−２−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝４３２．５、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝０．４４
５，７−ジメチル−２−［２−（４−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ^＋）：ｍ／ｚ＝３６１．５、ｔ_Ｒ（分，方法Ａ）＝０．７１
例９
【０２２０】
ｔｒａｎｓ−５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン
【０２２１】
【化２７】

マイクロ波バイアルに２−クロロメチル−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン塩酸塩（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（１６ｍＬ）を投入し、混合物中にアルゴンを気泡注入した。この混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３５０ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８４８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをクリンプキャップで密閉し、混合物を、マイクロ波シンセサイザを使用して１４０℃において１時間にわたって加熱した。揮発性物質を蒸発させることによって、粗製（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリドが濃い灰色の固体（１．９７６ｇ）として得られ、これを精製することなく使用した。
【０２２２】
１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１０９ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中の溶液をアルゴン下で（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（５３６ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）に添加し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８７．５μＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において３日間にわたって撹拌し、その後、これをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、Ａ：Ｂ ０：１００→１００：０、Ａは酢酸エチル中に１０％メタノール、Ｂはヘプタン）によって標題化合物およびホスホニウム出発原料の混合物が得られた。この混合物を無水ＴＨＦ中に溶解させ、一晩の反応時間、室温でアルデヒド１２０ｍｇおよびジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン９０μｌを使用する反応条件に再び供した。上述の条件によるクロマトグラフィーによって、標題化合物（３５ｍｇ、１８％）が褐色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９．８（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．３６分、方法Ｃ。
【０２２３】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
８−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５，７−ジメチル−２−（２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５，７−ジメチル−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−メチル−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５，６，７−トリメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５−メチル−２−｛２−［４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
例１０
【０２２４】
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【０２２５】
【化２８】

ｔｒａｎｓ−５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１３．０ｍｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中の溶液に、１０％パラジウム炭素（９ｍｇ）を添加した。任意に、触媒量の酸、例えばトリフルオロ酢酸を添加することができる。水素ガスを流して気泡注入し、撹拌しながら水素雰囲気下で反応を一晩保持した。揮発性物質をろ過し蒸発させることによって、標題化合物（９．８ｍｇ、７５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２．３（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．３７分、方法Ａ。
【０２２６】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
８−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３１８．４、ｔＲ（分，方法Ａ）＝２．２
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３１８．４、ｔＲ（分，方法Ａ）＝２．４４
５，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３２．４、ｔＲ（分，方法Ａ）＝２．５７
６，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３２．４、ｔＲ（分，方法Ａ）＝２．６５
５，７−ジメチル−２−（２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３１８．４、ｔＲ（分，方法Ａ）＝２．６１
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３３．４、ｔＲ（分，方法Ａ）＝０．５７
５，７−ジメチル−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３１９．４、ｔＲ（分，方法Ａ）＝０．５７
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３２．４、ｔＲ（分，方法Ａ）＝０．７１
５−メチル−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３０４．４、ｔＲ（分，方法Ａ）＝０．６
５，６，７−トリメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４７．４、ｔＲ（分，方法Ａ）＝０．６３
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．５、ｔＲ（分，方法Ａ）＝０．８
５−メチル−２−｛２−［４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．６、ｔＲ（分，方法Ａ）＝０．５
例１１
【０２２７】
ｔｒａｎｓ−５，８−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０２２８】
【化２９】

２−クロロメチル−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１．３５１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１５０ｍＬ中の溶液を１２時間にわたって加熱還流させた。溶媒を真空下において除去し、残渣をエーテル中にスラリーとし、ろ過し、乾燥させることによって、（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムの塩化物を灰色がかった白色の固体（２．４１２ｇ、７４．９％）として産出した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．２（［Ｍ−Ｃｌ］＋）、ｔＲ＝０．８６分、方法Ａ。
【０２２９】
１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中の溶液を、アルゴン下で（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムの塩化物（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）に添加し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１７６μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において２時間にわたって撹拌し、その後、この反応混合物をシリカゲル（２ｇ）上で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、Ａ：Ｂ ５０：５０→１００：０、Ａは酢酸エチル、Ｂはヘプタン）によって、標題化合物（３３４ｍｇ、７９％）が灰色がかった白色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６５分、方法Ａ。
【０２３０】
以下の化合物を類似の方法で調製し、事前に精製または特徴の決定をすることなく最終化合物の調製に使用した。
ｔｒａｎｓ−１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ビニル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール
ｔｒａｎｓ−（Ｓ）−１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ビニル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール
ｔｒａｎｓ−８−メトキシ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ｔｒａｎｓ−（Ｒ）−１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ビニル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール
ｔｒａｎｓ−８−フルオロ−２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ｔｒａｎｓ−１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ビニル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
ｔｒａｎｓ−８−エチル−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
ｔｒａｎｓ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−７−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ｔｒａｎｓ−７−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
ｔｒａｎｓ−７−イソプロピル−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ｔｒａｎｓ−２−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ｔｒａｎｓ−７−メトキシ−５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
ｔｒａｎｓ−５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
ｔｒａｎｓ−２−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビニル｝−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ｔｒａｎｓ−｛５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−メタノール
ｔｒａｎｓ−８−エチル−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ｔｒａｎｓ−５，８−ジメトキシ−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
例１２
【０２３１】
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０２３２】
【化３０】

ｔｒａｎｓ−５，８−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続水素化反応装置（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）の１０％Ｐｄ／Ｃの小型カートリッジ（ＴＨＳ０１１１１）に、流速１ｍＬ／分、内部温度２５℃、および水素圧１バールで通過させた。揮発性物質を蒸発させることによって、標題化合物（１７８ｍｇ、５１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．５７分、方法Ａ。
【０２３３】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．２（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６７分、方法Ｅ。
１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．５８分、方法Ａ。
（Ｓ）−１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．５８分、方法Ａ。
（Ｒ）−１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．５９分、方法Ａ。
１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．８（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６４分、方法Ａ。
８−メトキシ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．４（［Ｍ−Ｃｌ］^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７７分、方法Ｅ。
８−フルオロ−２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６０分、方法Ａ。
８−エチル−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６７分、方法Ａ。
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−７−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７４分、方法Ａ。
７−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６３分、方法Ａ。
７−イソプロピル−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．５（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７４分、方法Ａ。
２−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６４分、方法Ａ。
７−メトキシ−５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７８分、方法Ａ。
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．５８分、方法Ａ。
２−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．６２分、方法Ａ。
｛５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−メタノール、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．４７分、方法Ａ。
８−エチル−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．９３分、方法Ｅ。
５，８−ジメトキシ−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．４（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝０．７０分、方法Ｅ。
【０２３４】
薬理学的試験
酵素ＰＤＥ１０Ａ
活性のある酵素ＰＤＥ１０Ａを、ＰＤＥアッセイで使用するために多様な方法によって調製する（Loughney, K.ら、Gene 1999、234、109〜117頁（非特許文献２）、Fujishige, K.ら、Eur. J. Biochem. 1999、266、1118〜1127頁（非特許文献３）、およびSoderling, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. 1999、96、7071〜7076頁（非特許文献４））。ＰＤＥ１０Ａは、それらが触媒ドメインを発現する限り、完全長タンパク質としても切断型タンパク質（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）としても発現することができる。ＰＤＥ１０Ａは、細胞型の異なる細胞、例えば昆虫の細胞またはＥ．ｃｏｌｉにおいて調製することができる。触媒活性のあるＰＤＥ１０Ａを得る方法の例は以下である。ヒトＰＤＥ１０Ａ（受託番号（ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ）ＮＰ００６６５２の配列に由来するアミノ酸４４０〜７７９）の触媒ドメインを完全なヒト脳の全ＲＮＡから標準的ＲＴ−ＰＣＲによって増幅し、ｐＥＴ２８ａベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）のＢａｍＨ１およびＸｈｏ１部位中にクローニングする。ｃｏｌｉにおける発現は、標準的なプロトコールに従って実行する。簡潔には、発現プラスミドでＢＬ２１（ＤＥ３）Ｅ．ｃｏｌｉ株を形質転換し、細胞を播種した培養物５０ｍＬをＯＤ６００が０．４〜０．６になるまで増殖させ、続いてタンパク質発現を０．５ｍＭ ＩＰＴＧによって誘導する。誘導に続いて、細胞を室温において一晩インキュベートし、その後、細胞を遠心分離によって採取する。ＰＤＥ１０Ａを発現する細胞を１２ｍＬ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２およびプロテアーゼ阻害剤）中に再懸濁する。細胞を音波処理によって溶解し、全ての細胞が溶解された後、Ｎｏｖａｇｅｎのプロトコールに従ってＴｒｉｔｏｎＸ１００を添加する。ＰＤＥ１０ＡをＱセファロースで一部精製し、最も活性の高い画分を取り置いた。
【０２３５】
ＰＤＥ１０Ａの阻害アッセイ
ＰＤＥ１０Ａアッセイは、例えば以下のように実行されてもよい。固定量の関連するＰＤＥ酵素（環状ヌクレオチド基質の２０〜２５％を十分に変換できる量）、緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ７．６、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ２０）、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、^３Ｈ標識環状ヌクレオチド基質２２５ｐＣｉ、最終濃度が上限５ｎＭであるトリチウム標識ｃＡＭＰおよび多様な量の阻害剤を含有する試料６０ｕＬ中でアッセイを実行する。環状ヌクレオチド基質を添加することによって反応を開始し、反応を室温において１時間進行させた後、８ｍｇ／ｍＬケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１５ｕＬと混合することによって停止させる。ビーズを１時間にわたって暗所に置いた後、プレートをＷａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンタによってカウントする。測定されたシグナルを未阻害のコントロール（１００％）に対する活性に変換することができ、ＥＸＣＥＬの拡張機能であるＸｌｆｉｔを使用してＩＣ_５０値を計算することができる。
【０２３６】
本発明の関連では、^３Ｈ−ｃＡＭＰ １０ｎＭの２０〜２５％を十分に変換できる量のＰＤＥ１０Ａおよび多様な量の阻害剤を含有するアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ２０）６０ｕＬ中でアッセイを実行した。１時間インキュベートした後、８ｍｇ／ｍＬケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１５ｕＬを添加することによって反応を停止させた。ビーズを１時間にわたって暗所に置いた後、プレートをＷａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンタによってカウントした。ＩＣ_５０値をＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を使用して非線形回帰によって計算した。
【０２３７】
実験の結果は、試験した本発明の化合物は酵素ＰＤＥ１０ＡをＩＣ_５０値７００ｎＭ未満で阻害するということを示した。
【０２３８】
実験の結果は、本発明の化合物の大部分は１５００ｎＭより小さいＩＣ_５０値を有し、化合物の多くは１００ｎＭより小さいＩＣ_５０値を、化合物のいくつかは５０ｎＭより小さいＩＣ_５０値を有し、１０ｎＭより小さいＩＣ_５０値を有するものもあるということを示した。
【０２３９】
フェンシクリジン（ＰＣＰ）に誘導される多動
体重２０〜２５ｇの雄マウス（ＮＭＲＩ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を使用する。各群につきマウス８匹を使用し、各群は、試験化合物（５ｍｇ／ｋｇ）に加えてＰＣＰ（２．３ｍｇ／ｋｇ）を投与する群と、同時試験用のコントロール群として試験化合物のビヒクルに加えてＰＣＰを投与する群またはビヒクル注射のみの群を含む。注射用量は１０ｍｌ／ｋｇである。実験は、標準的な光条件において静かな部屋で行う。皮下投与によりＰＣＰ注射する６０分前に、試験物質を経口的に注入する。
【０２４０】
ＰＣＰ注射後速やかに、特殊設計された試験用ケージ（２０ｃｍ×３２ｃｍ）中にマウスを個別に入れる。４ｃｍ間隔で配置された５×８赤外光源および光電セルによって活性を測定する。光線は、ケージ底から上１．８ｃｍのところでケージを横切る。運動性のカウントを記録するには近接する光線を妨げる必要があり、したがって、静止しているマウスの動きに誘導されたカウントを除外する。
【０２４１】
運動性を５分間隔で１時間にわたって記録する。１時間の行動試験中におけるカウントの合計をもとに、薬品の効果を以下の手法によって計算する。ＰＣＰの非存在下においてビヒクル治療によって誘導された運動性の平均をベースラインとして使用する。そして、１００パーセントとしてのＰＣＰの効果を、運動性のカウントの合計からベースラインを差し引いたものとして計算する。このように、運動性のカウントの合計からベースラインを差し引くことによって、試験化合物を投与した群における応答を決定し、同時試験用のＰＣＰコントロール群について記録された同類の結果に対するパーセントで表す。パーセント応答をパーセント阻害に変換する。
【０２４２】
実験の結果は、試験した本発明の化合物は、ＰＣＰに誘導された多動を上述の表２中に示す％値まで阻害するインビボにおいて有効な化合物であるということを示した。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールまたは２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールではないことを条件として、構造Ｉを有する化合物
【化１】

［式中、ＨＥＴは、窒素原子２〜４個を含有する式ＩＩの複素芳香族基であり、
【化２】

ここで、ＹはＮまたはＣＨであることができ、ＺはＮまたはＣであることができ、そしてＨＥＴは場合により、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール、アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルから個別に選択される置換基Ｒ_７〜Ｒ_９の上限３つまでで置換されていてもよく、そして^＊は結合点を表し、
−Ｌ−は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−または−ＣＨ＝ＣＨ−から選択されるリンカーであり、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アリールアルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ_２〜Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよびハロゲンから個別に選択される］、
ならびにその互変異性体および薬学的に許容可能な酸付加塩、およびその多形体。
【請求項２】
ＨＥＴが、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＨＥＴが、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、５−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、６−ブロモ−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−ブロモ−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−クロロ−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＨＥＴが１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＨＥＴが［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＨＥＴが２−（６−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エタノールである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
−Ｌ−が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
−Ｌ−が−ＣＨ_２−Ｓ−である、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
−Ｌ−が−Ｓ−ＣＨ_２−である、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
−Ｌ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が水素である、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が水素ではない、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が全て水素である、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６の少なくとも１つがメトキシ等のＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６の少なくとも１つが塩素またはフッ素等のハロゲンである、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９が全て水素である、請求項１〜１５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９の少なくとも１つがメチル等のＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１〜１５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９の少なくとも１つがＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである、請求項１〜１５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９の少なくとも１つが塩素または臭素等のハロゲンである、請求項１〜１５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、
５，７−ジメチル−２−［１−（３−メチル−ブチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−（４−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（１−シクロプロピルメチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−（（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン：
５，７−ジメチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−（１−シクロプロピルメチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
［２−（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イル］−アセトニトリル；
５，７−ジメチル−２−［４−フェニル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，７−ジメチル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−５−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（１−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イル］−アセトニトリル；
２−（１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−（１−ベンジル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−クロロ−８−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
ｔｒａｎｓ−５，７−ジメチル−２−［（Ｅ）−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン；
２−（１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−（１−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イルアミン；
５，７−ジメチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
７−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−［４−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イル］−アセトアミド；
２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
５−クロロ−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
８−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−［４−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−［２−（５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イル］−アセトアミド；
２−（１−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
２−（１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
６−ブロモ−５，７−ジメチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチルスルファニル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イルアミン；
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−８−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
６−ブロモ−７−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−［２−（１−アミノ−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−６−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エタノール；
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチルスルファニル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イルアミン；
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
１−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
８−メチル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−５，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
４−（２−（２−（（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）モルホリン；
８−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
８−メチル−２−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５−メチル−２−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
４−（２−（２−（（５−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）モルホリン；
５，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
４−（２−（２−（２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）モルホリン；
６，８−ジメチル−２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，７−ジメチル−２−（２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，７−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−（２−（１−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，７−ジメチル−２−（２−（４−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，７−ジメチル−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，７−ジメチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５−メチル−２−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−（１−イソブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−７−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−［２−（１−イソブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−［２−（１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
１−メチル−３−（２−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−エチル）−イミダゾリジン−２−オン；
５−メチル−２−｛２−［４−フェニル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
ジイソプロピル−（２−｛２−［２−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−エチル）−アミン；
８−メトキシ−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル）−４−フェニル−イミダゾール−１−イル］−エチル｝−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
５，６，７−トリメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５−メチル−２−｛２−［４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５−エチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
５，７−ジメチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−｛２−［４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−［２−（１−イソブチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−［２−（１−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
１−（２−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−エチル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
（２−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−エチル）−ジイソプロピル−アミン；
５，７−ジメチル−２−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５，７−ジメチル−２−［２−（４−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール；
８−メトキシ−５−メチル−２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
（Ｒ）−１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール；
８−フルオロ−２−（２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
１−｛２−［２−（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−イミダゾール−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール；
８−エチル−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−７−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン；
７−メトキシ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
７−イソプロピル−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
２−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
７−メトキシ−５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン；
２−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
｛５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−メタノール；
８−エチル−５−メチル−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、および
５，８−ジメトキシ−２−［２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、
およびその薬学的に許容可能な酸付加塩。
【請求項２１】
医薬としての請求項１〜２０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２２】
単独でまたはセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタント等の１つもしくは２つ以上の神経弛緩薬との組合せで、神経変性障害または精神障害の治療において使用するための、条件を除いた請求項１〜２０のいずれか一つに記載の化合物であって、前記神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、アルコール性痴呆または他の薬物関連痴呆、頭蓋内腫瘍もしくは脳損傷に関連する痴呆、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する痴呆、またはＡＩＤＳ関連痴呆；譫妄；健忘性障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害、または書字表出障害；注意欠陥多動性障害；および加齢関連認知低下からなる群より選択され、前記精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想型または抑うつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害；物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘導される精神病；妄想型人格障害；および統合失調質人格障害からなる群より選択される、化合物。
【請求項２３】
ヒトを含む哺乳動物におけるアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン剤嗜癖等の薬物嗜癖の治療において使用するための、条件を除いた請求項１〜２０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２４】
ヒトを含む哺乳動物におけるアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン剤嗜癖等の薬物嗜癖の治療において使用するための医薬を製造するための、条件を除いた請求項１〜２０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２５】
神経変性障害または精神障害の治療において使用するための医薬を製造するための、条件を除いた請求項１〜２０のいずれか一つに記載の化合物であって、前記神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、アルコール性痴呆または他の薬物関連痴呆、頭蓋内腫瘍もしくは脳損傷に関連する痴呆、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する痴呆、またはＡＩＤＳ関連痴呆；譫妄；健忘性障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害、または書字表出障害；注意欠陥多動性障害；および加齢関連認知低下からなる群より選択され、前記精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想型または抑うつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害；物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘導される精神病；妄想型人格障害；および統合失調質人格障害からなる群より選択される、化合物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の治療において使用するための医薬を製造するための化合物であって、精神障害の治療が、セルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタント等の神経弛緩薬の併用投与を含む、化合物。
【請求項２７】
神経変性障害または精神障害に罹患している対象を治療する方法であって、前記神経変性障害が、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、アルコール性痴呆または他の薬物関連痴呆、頭蓋内腫瘍もしくは脳損傷に関連する痴呆、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する痴呆、またはＡＩＤＳ関連痴呆；譫妄；健忘性障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読字障害、算数障害、または書字表出障害；注意欠陥多動性障害；および加齢関連認知低下からなる群より選択され、前記精神障害が、例えば妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想型または抑うつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害；物質誘発性精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘導される精神病；妄想型人格障害；および統合失調質人格障害からなる群より選択され、条件を除いた請求項１〜２０のいずれか一つに記載の化合物の有効量を、単独で、またはセルチンドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタント等の神経弛緩薬の１つもしくは２つ以上との組合せで投与することを含む方法。
【請求項２８】
ヒトを含む哺乳動物において、薬物嗜癖、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン剤嗜癖に罹患している対象を治療する方法であって、薬物嗜癖の治療に効果的な量の式Ｉの化合物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２９】
ヒトを含む哺乳動物において、薬物嗜癖、例えばアルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン剤嗜癖に罹患している対象を治療する方法であって、ＰＤＥ１０Ａの阻害に効果的な量の式Ｉの化合物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項３０】
条件を除いた請求項１〜２０のいずれか一つに記載の化合物の治療的有効量、ならびに１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物。

【公表番号】特表２０１１−５２４３８１（Ｐ２０１１−５２４３８１Ａ）
【公表日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１３８７８（Ｐ２０１１−５１３８７８）
【出願日】平成２１年６月１９日（２００９．６．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２００９／０５０１３４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５２８２５
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】