本発明は、式(I)で表される化合物、その製造方法、本化合物を含む医薬組成物および前記組成物の製造、中間体、治療用(特に炎症疾患、アレルギー疾患および／または自己免疫疾患の治療用)医薬を製造するための本化合物に使用を提供する。
【化１】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】

(式中、
R¹は、水素、メチル、エチルおよび2-フルオロエチルから選択され；
R²およびR³は、各々独立して、臭素、塩素、フッ素、-CHF₂、-CF₃および-OCHF₂から選択されるか、あるいは、R²は-SO₂CH₃であり、R³は水素であり；
nは0、1および2から選択される整数であって、nが1である場合、Xは塩素およびフッ素から選択され、nが2である場合、Xは各々フッ素である)
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
R¹が水素およびエチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R¹が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R²およびR³が、各々独立して、フッ素、塩素、臭素、-OCHF₂および-CHF₂から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R²およびR³が各々塩素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R²およびR³が各々フッ素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
R²が塩素であり、R³でフッ素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
R²がフッ素であり、R³が臭素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
R²が塩素であり、R³が-OCHF₂である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
R²およびR³が各々-CHF₂である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
R²がフッ素であり、R³が-OCHF₂である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
nが1である、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
Xがフッ素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式(IA)：
【化２】

(式中、
R¹は、水素、メチルおよびエチルから選択され；
R¹が水素またはメチルである場合、R²およびR³は、各々独立して、塩素およびフッ素から選択され、あるいは、
R¹がエチルである場合、R²およびR³は、各々独立して、塩素およびフッ素から選択されるか、あるいは、R²は-SO₂CH₃であり、R³は水素である)
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
実質的に実施例１〜４８のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-[2-({[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-クロロ-6-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-{2-[({[2,6-ビス(ジフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー1)；
5-アミノ-N-(2-{[({2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-6-フルオロフェニル}カルボニル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；
またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
5-アミノ-N-[2-({[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
5-アミノ-N-(2-{[[(2,6-ジフルオロフェニル)カルボニル](エチル)アミノ]メチル}-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(エナンチオマー2)；またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
炎症疾患および／またはアレルギー疾患の患者の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
炎症疾患および／または自己免疫疾患の患者の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび／または鼻炎の患者の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
関節リウマチの患者の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
皮膚病の患者の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症および／または過敏性反応の患者の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
中枢神経系内に炎症のある患者の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性または慢性の炎症性多発神経根症、アルツハイマー病、神経系の腫瘍疾患(髄膜腫、リンパ腫および悪性髄膜炎を含む)、神経系の外傷もしくは感染症(例えば結核)、脊髄損傷または脳外傷(例えば、梗塞(卒中)後)の患者の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
神経サルコイドーシスの患者の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
炎症疾患および／またはアレルギー疾患の患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３０】
関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび／または鼻炎の患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３１】
関節リウマチの患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３２】
皮膚病の患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３３】
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症および／または過敏性反応の患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３４】
炎症疾患および／または自己免疫疾患の患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３５】
中枢神経系内に炎症のある患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３６】
多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性または慢性の炎症性多発神経根症、アルツハイマー病、神経系の腫瘍疾患(髄膜腫、リンパ腫および悪性髄膜炎を含む)、神経系の外傷もしくは感染症(例えば結核)、脊髄損傷または脳外傷(例えば、梗塞(卒中)後)の患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３７】
神経サルコイドーシスの患者の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３８】
炎症疾患および／またはアレルギー疾患のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の請求項１〜１８のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
【請求項３９】
関節リウマチ、喘息、COPD、アレルギーおよび／または鼻炎のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の請求項１〜１８のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
【請求項４０】
関節リウマチのあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の請求項１〜１８のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
【請求項４１】
皮膚病のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の請求項１〜１８のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
【請求項４２】
湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒症および／または過敏性反応のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の請求項１〜１８のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
【請求項４３】
炎症疾患および／または自己免疫疾患のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の請求項１〜１８のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
【請求項４４】
中枢神経系内の炎症を伴う症状のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の請求項１〜１８のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
【請求項４５】
多発性硬化症、脳血管炎、神経サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、急性または慢性の炎症性多発神経根症、アルツハイマー病、神経系の腫瘍疾患(髄膜腫、リンパ腫および悪性髄膜炎を含む)、神経系の外傷もしくは感染症(例えば結核)、脊髄損傷または脳外傷(例えば梗塞(卒中)後)のあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の請求項１〜１８のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
【請求項４６】
神経サルコイドーシスのあるヒト被検体または動物被検体を治療する方法であって、前記のヒト被検体または動物被検体に有効量の請求項１〜１８のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
【請求項４７】
請求項１〜１８のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、1種または複数の製薬上許容可能な希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項４８】
請求項１〜１８のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、式(II)：
【化３】

(式中、R¹、Xおよびnは請求項1で定義した通りである)
のアミンを、式(III)：
【化４】

(式中、R²およびR³は請求項1で定義した通りであり、Yは塩素またはヒドロキシである)
の化合物と反応させることを含む、前記方法。
【請求項４９】
式(II)：
【化５】

(式中、R¹、Xおよびnは請求項1で定義した通りである)
で表される化合物。
【請求項５０】
式(IV)：
【化６】

(式中、Xおよびnは請求項1で定義した通りである)
で表される化合物。
【請求項５１】
式(VI)：
【化７】

で表される化合物。
【請求項５２】
式(VII)：
【化８】

(式中、R¹、Xおよびnは請求項1で定義した通りである)
で表される化合物。
【請求項５３】
式(VIII)：
【化９】

(式中、R¹はメチル、エチルまたは2-フルオロエチルである)
で表される化合物。
【請求項５４】
式(IX)：
【化１０】

で表される化合物。
【請求項５５】
式(X)：
【化１１】

(式中、Xおよびnは請求項1で定義した通りである)
で表される化合物。
【請求項５６】
式(XI)：
【化１２】

(式中、Xおよびnは請求項1で定義した通りである)
で表される化合物。
【請求項５７】
式(XII)：
【化１３】

で表される化合物。
【請求項５８】
式(XIII)：
【化１４】

で表される化合物。
【請求項５９】
式(XIV)：
【化１５】

で表される化合物。
【請求項６０】
式(XVI)：
【化１６】

で表される化合物。
【請求項６１】
式(XVIII)：
【化１７】

で表される化合物。
【請求項６２】
式(XIX)：
【化１８】

(式中、R¹、R²およびR³は請求項1で定義した通りである)
で表される化合物。
【請求項６３】
式(XX)：
【化１９】

(式中、R¹、R²およびR³は請求項1で定義した通りである)
で表される化合物。
【請求項６４】
式(XXI)：
【化２０】

(式中、R¹、R²およびR³は請求項1で定義した通りである)
で表される化合物。

【公表番号】特表２００９−５３９９２６（Ｐ２００９−５３９９２６Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１４７７２（Ｐ２００９−５１４７７２）
【出願日】平成１９年６月１１日（２００７．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５５７２４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４４３２７
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ　グループ　リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ　ＧＲＯＵＰ　ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ　Ａｖｅｎｕｅ　Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ　ＵＢ６　０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ　Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】