非層状分散を生じる組成物
本発明は、
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質と、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、および／または、トコフェロール、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
および、任意に活性剤を含む組成物に関する。前記組成物は、自己分散し、水性流体との接触に際し、コロイド状の非層状粒子を与えることが可能である。また、本発明は、このような組成物、この組成物を含む医薬調合物、および、この組成物から形成可能である非層状粒子から、非層状粒子を形成する方法を提供する。
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質と、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、および／または、トコフェロール、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
および、任意に活性剤を含む組成物に関する。前記組成物は、自己分散し、水性流体との接触に際し、コロイド状の非層状粒子を与えることが可能である。また、本発明は、このような組成物、この組成物を含む医薬調合物、および、この組成物から形成可能である非層状粒子から、非層状粒子を形成する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人間または動物の被検者に投与するための調合物を調製する際の使用に適した、両親媒性組成物に関する。特に、本発明は、マイクロメータおよびサブマイクロメータ大の非層状粒子の分散物を生じるために、自己分散が可能である組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
両親媒系調合物は、多くの物質の送達において、特に人間または動物の体への生体内送達において、多大な可能性を有している。両親媒性物質は、塊になって極性および非極性の領域を形成する、極性および非極性の基をいずれも有するため、極性および非極性の化合物をいずれも効果的に溶解することが可能である。加えて、極性および／または非極性の溶媒において、両親媒／構成化剤によって形成される構造物の多くは、他の両親媒性化合物を吸収および安定化することが可能な、かなり大きな極性／非極性の境界領域を有する。
【０００３】
両親媒性物質／水、両親媒性物質／油および両親媒性物質／油／水の相図における非層状領域の形成は、公知の現象である。このような相は、分子レベルでは液体であるが、かなり長い範囲のオーダーを示す、立方相P、立方相D、立方相Ｇ、六方相等の液晶相と、非層状ではあるが長い範囲のオーダーの液晶相を有さない二層分子層シートの、多重に相互連結された双連続ネットワークを有するＬ３層とを含む。それらの曲率により、それらの相が標準（非極性領域に向かう平均曲率）または反対（極性領域に向かう平均曲率）であるとされる。脂質系の自然発生的な曲率が小さいところでは、構造物は、単層状または多層状のビヒクルやリポソームなどの典型的な層状であり、自然発生的な曲率が大きいところでは、液晶相またはミセル相が優位を占めている。
【０００４】
非層状液晶およびＬ３相は、熱力学的に安定な系である。つまり、それらは単に、分離および／または改質を行い、層や層状相等にするメタ安定状態であるというだけでなく、混合物の安定的熱力学的形態である。
【０００５】
層状系および非層状系は、いずれも食物、化粧品、栄養物、診断用薬剤、製薬などのための担体および／または補形剤としての特性について研究されているが、内部表面積が大きい点と、極性および非極性の微少領域をいずれも有する、調整可能な内部空間を分割する中間相構造を有する点とにおいて、非層状系がかなり有利であると考えられている。これは、特に放出制御調合物における非層状相の、比較的不溶性の化合物を溶解させるための、非常に重要な非層状相の研究に導いた。
【０００６】
液晶相の存在を評価するために、小角Ｘ線回折（ＳＡＸ）、低温透過型電子顕微鏡法（ｃｒｙｏ−ＴＥＭ）、または、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法の使用により、上述された液晶オーダーを検査することができる。ｃｒｙｏ−ＴＥＭは、他の両親媒性相構造を検査および特定するためにも用いられる。分散した粒子の径および径分布は、光散乱により、特にレーザ光散乱機器の使用により検査される。
【０００７】
上述したように、バルク非層状相は、一般的には熱力学的に安定な系である。加えて、このバルク相は、極性または非極性の溶媒中で分散し、バルク溶媒中に非層状（特に液晶）相の粒子を形成しうる。これにより、腸管外適用など、バルク非混和性相の使用が問題を引き起こすであろう状況におけるバルク非層状相の適用が有利になった。このような分散によって、化合物の放出特性のさらなる調整も行われうる。
【０００８】
粒子内への非層状相の分散は、この両親媒性相構造が特定の（特に生体内）適用において価値を有するために、必要不可欠である。
【０００９】
一般的に、非層状相の分散には、比較的高いエネルギーの注入や特殊な装置が必要とされる。代表的な方法としては、音波処理、均質化および高圧濾過が含まれる。このような「高エネルギーで生産された」非層状粒子の例は、文献（Ｋａｍｏ ｅｔ ａｌ.、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、２００３、１９、９１５１−９５（非特許文献１）および、Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ.、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、１９９７、１３、６９６４−７１）（非特許文献２）に記載されている。
【００１０】
これらの高エネルギー分散法には、多数の短所がある。例えば、必要となる時間計測装置および特殊な製法のせいで、一般的に、治療箇所において分散物が発生しない。したがって、このような分散物は、９９重量％以下の水が含まれる間に移送され、処理され、そして保管されなければならない。これにより、移送および保管が明らかに困難になり、また、かなり長期間にわたり、負荷レベルや粒子径等の分散物粒子特性が、移送および保管するために安定的でなければならないということになる。さらに、製造時間やコストも相当のものになる。
【００１１】
高エネルギー分散技術の使用は、非層状両親媒性粒子の分散物に含まれうる活性剤の範囲も制限する。特に、たんぱく質および／またはペプチド等の剪断感受性および／または温度感受性活性剤は、高エネルギー分散法の使用を可能にするほど十分に強くはない。代わりに、分散物の形成後、活性剤を加えると、時間を消費するだけでなく、負荷レベルが不十分または予測不能になりうる。
【００１２】
水等の溶媒内で非層状相の分散された粒子を形成するための高エネルギー法は、米国特許番号５，５３１，９２５（特許文献１）に記載されている。このような粒子は、非層状液晶またはＬ３内部相および層状またはＬ３表面相を有しており、活性材料も含みうる。
【特許文献１】米国特許５，５３１，９２５号明細書
【非特許文献１】Ｋａｍｏら、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、２００３年、１９巻、ｐ．９１５１−９５．
【非特許文献２】Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎら.、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、１９９７年、１３巻、ｐ．６９６４−７１．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
高エネルギー分散法を用いずに非層状相粒子の分散物を発生させる組成物や方法に対して、相当な必要性があることは明らかである。形成された粒子がコロイド状であれば、相当の利点であろうし、また、生成された粒子の生体内での耐性が十分であれば、相当の利点となるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、モノアシル脂質、ジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール、細分化剤、および、任意で活性剤を含む組成物が、高エネルギー技術の使用を必要とせず、水性条件にさらされると、コロイド状の非層状相粒子を生成する、自己分散性組成物を形成するという、驚くべき特性を有することを証明した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
したがって、まず第１の側面として、本発明は、
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
および、任意に活性剤を含む組成物であって、自己分散し、水性流体に触れると（好ましくはコロイド状の）非層状粒子を生じることが可能である前記組成物を提供する。
【００１６】
好ましい側面として、本発明は、
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
および、任意に活性剤を含む組成物であって、自己分散し、水性流体に触れると（好ましくはコロイド状の）非層状粒子を生じることが可能である前記組成物を提供する。
【００１７】
本発明の顕著な利点は、非層状粒子の分散物を、高エネルギー細分化法または特殊な装置を必要とせずに生成できることである。これにより、必要な時に、治療箇所等の必要な箇所での分散物の形成が可能となる。
【００１８】
他の側面において、本発明は非層状粒子の分散物の生成方法を提供しており、前記方法は、
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、および、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤
を含む組成物を水性流体と接触させ、任意にこのようにして生成した前記混合物に低エネルギー攪拌法を供する方法である。例えば、適切な方法として、手動加振、および／または手動加振および３５０ｒｐｍ以下の機械加振が含まれる。
【００１９】
好ましい側面において、成分ｂ）は、少なくとも１つのジアシルグリセロールである。
【００２０】
本発明の組成物の自己分散によって生成した非層状粒子も、特有の組成物であり、本発明のさらなる側面を成している。
【００２１】
さらなる側面として、本発明は、
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
任意に活性剤、および、任意に水性流体を含むコロイド状の非層状粒子を提供する。
【００２２】
好ましい特徴として、成分ｂ）は、少なくとも１つのジアシルグリセロールである。
【００２３】
本発明の組成物は、治療箇所等、専用の製造設備の外側でコロイド分散物を調製するのに非常に適している。これは、活性剤が溶液もしくは分散物中において長時間安定していない場合、または、保管するための分散物の粒子径安定度に対して懸念がある場合に有利である。このような「要求に対して準備された」型の分散物は、分散物の調製に求められる必要不可欠の要素を含むキットの形態において、最も容易に供給される。
【００２４】
さらなる側面として、本発明は、非層状粒子の分散物を調製するためのキットを提供し、前記キットは、
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
および、任意に活性剤を有する組成物を含む。
【００２５】
好ましい側面として、成分ｂ）は、少なくとも１つのジアシルグリセロールである。
【００２６】
適切なキットには、分散物の調製に適した、少なくとも１つの容器（例えば、手動で加振することが出来る、適切な容量の再封止可能な管）、分散物の調製に適切に使用される、少なくとも１つの水性流体（好ましくは、前もって測定してある）（例えば、等浸透圧の注射用食塩水）、および／または分散物の調製に関する指示書等の品目も任意に含まれうる。活性剤は、存在する場合、両親媒性の成分と共に処方されうるか、または、分散物が調製される際、隔てられた区切に含まれるように存在しうる。
【００２７】
本発明の組成物は、下記に示すように、活性剤と共に処方されることが望ましいであろう。このような活性剤が、薬物、診断用薬剤、ワクチン、予防薬、または類似の医薬調合物である場合、さらなる側面において、本発明は、本発明の組成物、少なくとも１つの活性剤、および、任意に少なくとも１つの医薬的に許可可能な担体または補形剤を含む医薬調合物を提供する。
【００２８】
ここで用いる「自己分散」という用語により、コロイド状分散物を生成するために、有機溶媒（ヒドロトロープ）や、均質化、音波処理または強力な機械加振等の高エネルギー技術を必要としない組成物が示される。水性流体（水や水性緩衝液）中で５重量％溶液を作る工程と、３５０ｒｐｍ以下で１２時間以下加振する工程とを含む方法により、無溶媒組成物が、平均径が５μｍ以下、半値幅において分布幅が3μｍ以下である単一モードの径分布の非層状粒子の分散物を形成することが可能であれば、組成物は「自己分散」していると考えられうる。
【００２９】
しかしながら、本発明の組成物は、溶媒／ハイドロトロープを含みうるが、これらの物質の存在は、自己分散にとって必要ではない。したがって、溶媒やハイドロトロープが存在しない場合にも、このような物質が他の理由により（使い易い液体組成物を提供する目的等）組成物内に含まれる場合にも、組成物は全て自己分散することが可能である。
【００３０】
「自己分散」という用語は、バルクの固体または液体の脂質混合物または溶液（例えば、溶媒に１５重量％以下、好ましくは１０重量％以下加えられたもの）からの自己分散を示唆しており、ハイドロトロープまたは高エネルギー技術の使用により、前もって脂質混合物を細分化し、その後、再水化のためにそれぞれの粒子が即座に形成されるよう、乾燥して微細に分割した粉末状にする、というような自己分散は含まない。本発明の組成物は、「自己分散」し、上述したように、コロイド分散物を発生させるために必要な特性を本質的に有する。したがって、例えば、被覆されたミクロン大の粒子から成るバルク組成物は、ここに述べたように、自己分散とその後の乾燥によって粒子が生成されない限り、「自己分散可能」ではない。既知の組成物は、ハイドロトロープおよび／または高エネルギー技術を使用し、その後乾燥されるため、自己分散可能ではない。
【００３１】
大半が層状および／またはミセル相粒子を生成する自己分散型組成物を提供することは、技術分野において既知であり、また、上述したように、剪断力、高圧押出または超音波等の形態のかなり高いエネルギーを注入することにより分散されうる、バルク非層状相を提供することも既知である。分散された非層状粒子は、エタノール等の共溶媒／ハイドロトロープを脂質混合物中に含ませ、その後前記混合物を水溶液で希釈することによって得られることが示されている（Ｓｐｉｃｅｒ ｅｔ ａｌ.、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、２００１、１７、５７４８−５６）。しかしながら、この文脈における自己分散は、溶媒の存在や高エネルギー法の使用を要さない。
【００３２】
一般的な既知の非層状組成物は、単に分散の工程を速めるためだけでなく、本質的に自己分散不可能であるため、均質化処理、音波処理またはヒドロトロープによって処理されるわけではない。非層状分散物を製造するための既知の技術が、高エネルギーまたはヒドロトロープを使用するとしても、多量の層状（ビヒクル状）粒子（例えば、上記Ｓｐｉｃｅｒ）を生成し続け、その結果、一般的に幅広い、および／または、不明確な径分布（双峰分布または多峰分布、および／または大量の巨視的粒子、例えば、１００μｍより大きい粒子等）を生じる。さらに、既知の高エネルギーまたはヒドロトロープによって製造された非層状分散物の保管安定性は、一般的に低い。このような既知の分散物において、平均粒子径および／または径分布幅および／または粒子層の挙動は、安定的に保管されない。これは、分散された非層状逆六方相粒子の場合において、特に言えることである（Ｋａｍｏ ｅｔ ａｌ.、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、２００３、１９、９１９１−９５）。
【００３３】
比較例１１に示すように、既知の組成物は、高エネルギー技術および／またはヒドロトロープを使用しなければ、非層状かつ輪郭のはっきりした粒子のコロイド大の分散物を形成しない。しかしながら、本組成物は、高エネルギー、専門の装置および／または共溶媒／ヒドロトロープを必要とすることなく、非層状相粒子（特に、非層状逆六方相粒子）を入手可能な特長を活かすことができる。前記組成物は、コロイド大の範囲の、再生可能かつ確実な粒子径分布をさらに形成し、それらは保管に際して非常に安定的である。
【００３４】
ここで用いられているように、「非層状」という用語は、正または逆の液晶相（立方相または六方相等）、Ｌ３相またはそれらの組み合わせを示唆するために用いられ、ビヒクル／リポソーム等の層状構造とは反対である。粒子が非層状相または形状を有すると記載される場合、これは、少なくとも粒子の内部領域がこの形状を有するべきであるということを示唆する。粒子は、一般的に、内部領域と周辺の表面領域という２つの区別された領域を有するであろう。表面領域は、たとえ「非層状」粒子内においても、しばしば層状または結晶状であり、高オーダー結晶または液晶相から事実上無秩序な液体層に至るまで、いかなる相であっても良い。これとは対照的に、ここに記載される「層状」粒子は、非層状ではなく、コア領域に溶媒を有する粒子である。あまり好ましくない他の側面において、ここで使用される非層状が、正および／または逆のミセル相構造を指しても良い。
【００３５】
本発明の組成物は、逆非層状相粒子を形成することが好ましく、双連続立方相または逆六方液晶相等の逆液晶相粒子を形成することがさらに好ましい。水性流体中において、自己分散により非層状相構造が形成されるため、この相構造が、バルク溶媒相と平衡状態またはそれに近い状態にある証拠である。これは、一般的に、バルク溶媒層と共存する非層状相との、相図における相多層状領域の存在によって表わされる。これは、下記に述べるように、分散の安定性に明らかに反映される。
【００３６】
コロイド分散において安定した逆六方相液晶粒子を提供するために、組成物が選択されることは、本発明の非常に有利な特徴である。逆六方相コロイド粒子は、一般的に、既知の両親媒性の混合物と共に発生することが少なく、このような粒子の安定した分散物は殆ど見られない。下記の実施例は、本発明が、六方相液晶粒子の分散物だけでなく、狭いコロイド状の粒子径分布を有し、長期にわたり安定して保管される分散物を提供することを示している。
【００３７】
状態によっては、本発明の組成物は、自己分散し、部分的に非層状の粒子や部分的に層状および／またはミセル状の粒子を形成するが、５０％より多くの両親媒性物質が、非層状構造に含まれるよう分散するはずである。好ましくは、７０％以上の両親媒性物質が、本発明の組成物の自己分散によって非層状粒子になり、より好ましくは７５％以上、最も好ましくは８５％以上の両親媒性物質が自己分散し、非層状粒子に含まれる。
【００３８】
上述したように、本発明の組成物は、自己分散し、単一モードの径分布を有し、平均粒子径が５μｍ以下である粒子を提供する。この平均粒子径は、２μｍ以下であることが好ましく、１μｍ以下であることがさらに好ましい。粒子径分布の幅も狭くなければならず、半値幅において３μｍ以下であることが好ましく、１μｍ以下であることがさらに好ましく、０．５μｍ以下であることが最も好ましい。このような粒子はコロイド状と考えられ、静脈注射等により被験者に直接投与（適切な液体中の分散物として）するのに適している。約８μｍより大きい粒子の割合が高い場合、このような分散物を被験者の血管内へ投与することにより、塞栓症などの危険な反応が起こりうる。それらが自然発生的に分散し、８μｍより大きい粒子や、場合によっては１μｍより大きい粒子も含まない、コロイド状でミクロン大またはミクロン以下の範囲の粒子径を持つ粒子を提供することは、本発明の組成物特有の非常に有利な特性であると考えらる。幅が狭く、予測可能な径分布は、あらゆる投与経路（例えば、口、鼻、口腔等）における、活性物質の移送や放出の制御において、有利である。
【００３９】
本発明の組成物に用いられる成分は、ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質、ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、および、ｃ）少なくとも１つの細分化剤を含む。好ましい側面において、成分ｂ）は、少なくとも１つのジアシルグリセロールを含むか、または、少なくとも１つのジアシルグリセロールからなる。
【００４０】
本発明の組成物の成分ａ）として、モノアシル脂質を用いる。このような脂質の好ましい種類として、モノ、または、好ましくはジ、トリ、テトラグリセロール等のモノアシルオリゴグリセロール、および、ペグ化された脂肪酸と同様、ペグ化されたグリセリル脂肪酸エステルが含まれる。これらすべての場合において、一般的に、アシル／脂肪酸鎖の炭素数は１２から２２であり、不飽和数は０、１、２または３である。好ましいアシル／脂肪酸基としては、例えば、ラウロイル（Ｃ１２：０）、ミリストイル（Ｃ１４：０）、パルミトイル（Ｃ１６：０）、フィタノイル（Ｃ１６：０）、パルミトレイオイル（Ｃ１６：１）、ステアロイル（Ｃ１８：０）、オレオイル（Ｃ１８：１）、エライドイル（Ｃ１８：１）、リノレオイル（Ｃ１８：２）、リノレノイル（Ｃ１８：３）、アラキドノイル（Ｃ２０：４）、ベヘノイル（Ｃ２２：０）基が含まれる。ここで、ＣＸ：Ｙは、Ｘ個の炭素原子を有し、不飽和数がＹである炭化水素鎖を表わす。特に好ましい具体的なモノアシル脂質としては、ジグリセロールモノオレイン酸エステル（ＤＧＭＯ）、ジグリセロールモノリノール酸エステル（ＤＧＭＬ）およびポリエチレングリコール（５）−グリセリル−モノオレイン酸エステル（ＴＭＧＯ−５）が含まれる。
【００４１】
成分ａ）は、一般的にミセルを形成する、もしくは、水と接触する層状相を形成することが好ましい。これは、物質に水を加え、試料を平衡状態にし、その後、小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）により試料中に存在する相を決定することにより、試験されうる。モノアシル成分が、水と接触する際、層状相を形成することが好ましい。例えば、ＤＧＭＯは、最大約４０重量％の水を取り込む層状相を形成する。
【００４２】
本発明の組成物の成分ｂ）として、ジアシルグリセロール、トコフェロールまたはそれらの混合物が用いられる。ジアシルグリセロール成分は、成分ｂ）の一部または全部であることが好ましく、対称または非対称、いずれのジアシル脂質でも良く、それぞれの脂肪酸基は飽和でも不飽和でも良い。ジアシルグリセロールとしては、それぞれ炭素数が１２から２２であり、不飽和数が０、１、２または３であるアシル基を含むものが好ましい。好ましいアシル基としては、例えば、ラウロイル（Ｃ１２：０）、ミリストイル（Ｃ１４：０）、パルミトイル（Ｃ１６：０）、フィタノイル（Ｃ１６：０）、パルミトレイオイル（Ｃ１６：１）、ステアロイル（Ｃ１８：０）、オレオイル（Ｃ１８：１）、エライドイル（Ｃ１８：１）、リノレオイル（Ｃ１８：２）、リノレノイル（Ｃ１８：３）、アラキドノイル（Ｃ２０：４）、ベヘノイル（Ｃ２２：０）基が含まれる。ここで、ＣＸ：Ｙは、Ｘ個の炭素原子を有し、不飽和数がＹである炭化水素鎖を表わす。特に好ましいジアシルグリセロールは、グリセロールオレイン酸ジエステル（ＧＤＯ）である。
【００４３】
ここで用いられているように、「トコフェロール」という用語は、ビタミンＥとして知られる非イオン性の脂質トコフェロール、および／または適当な塩および／またはそれらの類似体を指すのに用いられる。最も好ましいトコフェロールは、下記構造を有するトコフェロールそのものである。実際には、特に天然原料から精製された場合に、非トコフェロール性の「不純物」が少量の割合で存在することがあるが、これは、組成物の有利な自己分散特性および／または相挙動を変えるには十分でない。一般的に、トコフェロールは、１０重量％以下、好ましくは５％重量以下、最も好ましくは２重量％以下の非トコフェロール類似化合物を含む。
【００４４】
【化１】
【００４５】
一般的に、成分ｂ）は、水に接触すると、逆立方相または逆六方相等の逆液晶相、もしくは、液体Ｌ2相を形成する。また、成分ｂ）は、実質的に水を取り込まない（特に、表面活性の）油でもある。繰り返すが、これは、ＳＡＸＳ（上記参照）によって試験、もしくは、当業者による視認によって決定されうる。ジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロールが、水と接触する際に、油またはＬ2相を形成することが好ましい。例えば、ＧＤＯは、水と接触する際に、微量の水しか取り込まず、油性の物質として分離する。
【００４６】
成分ｃ）は、選択された成分ａ）およびｂ）と共に、細分化剤として作用することが可能な両親媒性物質として機能しうる。細分化剤は、上述したように、成分ａ）およびｂ）を含む組成物を自己分散させて非層状粒子を形成する、（純粋または混合された）薬剤である。
【００４７】
本発明における細分化剤として適切な、異なる分子分類が多数存在する。これらには下記物質が含まれる。
【００４８】
１）高分子剤：ポロキサマー（好ましくは、プルロニック（登録商標）Ｆ１２７、（登録商標）Ｆ６８、プルロニック（登録商標）Ｆ１０８、プルロニック（登録商標）Ｌ４４）、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンｎ−ブチルメタクリレートブロック共重合体（ＮＯＦ社製ピュアブライトＭＢ−３７−５０ＴおよびピュアブライトＭＢ−３７−１００Ｔ等）、ぺグ化されたソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート、特にポリソルベート８０）、ぺグ化された界面活性剤（例えば、ＢＡＳＦ社製ソルトールＨＳ１５）、ぺグ化されたヒマシ油誘導体（例えば、クレモフォールＥＬ、クレモフォールＲＨ４０）、ぺグ化された脂肪酸（例えば、ＰＥＧオレイン酸エステル）、ぺグ化されたリン脂質（ＤＯＰＥ−ＰＥＧ（２０００）、ＤＯＰＥ−ＰＥＧ（５０００）およびＤＳＰＥ−ＰＥＧ（５０００）を含む）、ポリグリセリン（ＰＧ）−リン脂質（例えば、ＮＯＦ社製サンブライトＤＳＰＥ−ＰＧ８Ｇ等のＤＳＰＥ−ＰＧ、ＤＯＰＥ−ＰＧ等）、ぺグ化されたオリゴアルキルソルビトール（ＰＥＧ−６０ソルビトールテトラオレイン酸エステル、例えば、ニッコー化学研究所製ＧＯ−４６０Ｖ）、ぺグ化されたグリセリル脂肪酸エステル（例えば、ニッコー化学研究所製ＴＭＧＯ−１５）、ｄ−アルファトコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ ＴＰＧＳ（イーストマン））等のぺグ化されたトコフェロール、および、ぺグ化されたアルキルエステル；
２）ポリオール界面活性剤：糖由来アルキルエステル（スクロースラウリン酸エステルやスクロースオレイン酸エステル等）、糖由来アルキルエーテル（例えば、オクチルグルコシド）；
３）タンパク質：カゼイン、カゼイン酸ナトリウム、リゾチームを含む；
４）アニオン性界面活性剤：脂肪酸のカルボン酸エステル（特にオレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム）、アルキル界面活性剤（ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）等）；および、
５）カチオン性界面活性剤：アルキルアンモニウム塩（ドデシルトリメチルアンモニウム臭化物（ＤＴＡＢ）、セチルトリメチルアンモニウム臭化物（ＣＴＡＢ）、および、オレイルアンモニウム塩化物を含む）。
【００４９】
成分ｃ）の大部分が、過剰の水と接触する際に、正のミセル（Ｌ１）相を形成する。しかしながら、成分は、細分化剤として機能するミセルを形成する必要がない。細分化剤の効果的な機能は、実施例に例示しているように、適切な組成物を製造し、簡単な試験を行うことにより、当業者により簡単に試験されるであろう。
【００５０】
本発明の他の態様において、成分ｃ）は、モノアシル（特に、非自然的に発生する）脂質でありうる。成分ｃ）が、上記カテゴリー１）に分類される高分子モノアシル脂質である場合が、最も一般的である。この態様において、成分ｃ）は、全体または部分的に、成分ａ）を構成する１つ以上のモノアシル脂質から成る。この態様の唯一の必要不可欠な特徴は、ここに記載したように、効率的な自己分散および／または安定性を与えるために、十分な細分化効果がなければならないという点である。この細分化効果が、成分ａ）を構成する１つ以上のモノアシル脂質によって得られる場合、一般的に、成分ａ）が少なくとも１つの非自然的に発生するモノアシル脂質を有する際に、この細分化効果が得られ、この成分は、細分化剤ｃ）としても作用するであろう。成分ａ）により、幾つかの不十分な細分化作用が得られる場合、成分ｃ）に作用する付加的な細分化剤の含有量は、それに応じて減少するであろう。
【００５１】
一般的に、成分ａ）、ｂ）およびｃ）は、下記の比率で存在するであろう（ここで、ａ、ｂおよびｃは、それぞれ、成分ａ）、ｂ）およびｃ）の重量である）；ａ／（ａ＋ｂ）は、０．２（例えば、０．３）から０．９（例えば、０．８）の範囲、ｃ／（ａ＋ｂ＋ｃ）は、０．０１から０．３の（もしくは、成分ａ）が細分化剤を含む場合、成分ａ）の全部または一部に適切に相当する）範囲である。この範囲の組成物は、高エネルギーを注入する必要がなく、比較的穏やかな条件下で自己分散する高い傾向を持つ。最も容易な自己分散および最大の粒子径の調節を行うためには、ａ／（ａ＋ｂ）が０．２５（例えば、０．３５）から０．８０（例えば、０．７５）、さらに好ましくは、０．３５（例えば、０．４）から０．７５（例えば、０．６５）の範囲にあり、ｃ／（ａ＋ｂ＋ｃ）が０．０３から０．２５（例えば、０．２）の範囲になるような、ａ）、ｂ）およびｃ）の比率が好ましい（ここで、ａ、ｂおよびｃは、それぞれ、成分ａ）、ｂ）およびｃ）の重量である）。
【００５２】
本発明の組成物は、活性剤および／または他の両親媒性成分も含みうる。例えば、活性剤のより高い負荷レベルが得られるよう、荷電した（特に、アニオン性の）脂質／脂肪酸が含まれる（カチオン性ペプチド、例えば、オクレオチドなど）。付加的な成分の具体的な種類としては、荷電した脂質または界面活性剤（例えば、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、オレイン酸（ＯＡ）、ジオレイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ））、および、高分子表面改質剤である。
【００５３】
好ましい高分子表面改質剤としては、ポリエチレンオキサイド共重合体、ポリエチレンオキサイドで誘導体化された脂質、多糖類（キトサンなど）、疎水性に改質された多糖類および両親媒性タンパク質が含まれる。ポロキサマーは、高分子成分として特に適切であり、ＰＥＧ−グリセロールジオレイン酸エステル、ＰＥＧ−ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（特に、ＤＯＰＥ−ＰＥＧ２０００およびＤＯＰＥ ＰＥＧ−５０００）、またはＰＥＧ−ジオレオイルホスファチジルセリンなど、ＰＥＧで置換した脂質である。適切な高分子剤として、ＰＥＧ−ソルビトールテトラオレイン酸エステル（ニッコー化学研究所製）、コレステロールプルラン（ＮＯＦ）および２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン ｎ−ブチルメタクリレートブロック共重合体（ＮＯＦ社製ピュアブライトＭＢ−３７−５０ＴおよびピュアブライトＭＢ−３７−１００Ｔ）が含まれる。
【００５４】
本発明の組成物は固体であり、例えば粉末状の組成物とすることができ、溶媒やヒドロトロープを必要としない、純粋な両親媒性物質および活性剤（任意の補形剤を添加した）の液体の前駆体組成物であってもよい。１つの好ましい態様においては、本組成物は、投与前の分散または無溶媒の形での直接の投与のために、無溶媒の調合物として提供される。これは、有機溶媒の不必要な投与を避けると同時に、投与の簡便性において有利である。
【００５５】
他の態様においては、本発明の液体組成物は、溶媒混合物として調製されうる。このような液体前駆体は、成分ａ、ｂ、ｃ、共溶媒および任意で活性剤を含む。例えば、活性剤を含む液体前駆体は、カプセルに詰められており、また、組成物の自己分散能力によって、ＧＩ液と接触する際に非層状粒子が形成される。同様に、液体前駆体は、注射までの間、液体（例えば、等浸透圧性食塩水）中で分散するようアンプル内に準備されてもよい。
【００５６】
共溶媒は、一般的に、水に対して少なくともある程度の混和性を有し、組成物を使用する適用において許容性（例えば、生体許容性）を有するべきである。炭素数が１から６であり、好ましくは少なくとも１つの酸素置換基を有する有機溶媒、および、その水溶性ポリマーが好ましい。共溶媒の適切な種類は、アルコール類（ポリオールを含む）、ケトン類、エステル類、エーテル類、および、それらのポリマーである。一般的な共溶媒は、全脂質の約１５（重量）％以下、好ましくは約１０（重量）％以下添加される、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、グルコフロール（ｇｌｕｋｏｆｕｒｏｌ）、トランスキュトル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、ＰＥＧ４００およびグリセロールである。
【００５７】
さらなる他の態様において、本発明は、本発明の組成物中における高分子剤の使用により調製されうる固体または半個体（たとえば、ゲル、蝋質固体）の組成物を提供する。このような固体または半固体の前駆体は、ここに記載したように、本発明の組成物を含み、さらに少なくとも１つの高分子固化剤を含む。一般的に、このような組成物は、成分ａ、ｂ、ｃ、高分子剤、任意に共溶媒、および任意に活性剤を含む。固体または半固体の前駆体は、一般的に、熱によって液化可能であり、例えば、カプセルや型等に詰めることが出来る。組成物の自己分散能力により、ＧＩ液と接触する際に、非層状粒子が形成される。高分子固化剤は、生体許容性ポリマーであることが好ましく、融点が３５℃から１００℃であることが好ましく、４０℃から９５℃であることがさらに好ましく、４５℃から９０℃であることが最も好ましい。特に好ましい高分子剤は、モル質量が９５０から３５０００の範囲であるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、モル質量が１０００から１０，０００の範囲であるＰＥＧが最も好ましい。ＰＥＧ４０００は、非常に好ましい例である。
【００５８】
本発明の組成物は、自己分散性を有するため、分散された形で投与される必要はなく、実際に投与前に前もって分散する必要はない。組成物は、分散物としてではなく、固体または濃縮された液体の形態（例えば、粉末、錠剤、粉末、固体（半固体）または液体を詰めたカプセル）のバルク組成物として、簡便に投与され、コロイド状の分散物と共に高い運搬効率を維持し、その後体液内において、生体内分散により生成される。したがって、バルク投与は、作用部位に効率的に運ばれた、ミクロン大およびミクロン大以下の粒子の非常に均一な分布として、細分化および分散される。さらに、この生体内分散によって発生した粒子の非層状構造は、活性剤の放出や効果的な標的に対する制御、および、生体膜を通過する移送を行うことが出来る。一つの態様において、本発明の組成物は、有機溶媒の全含有率（組成物内に存在するいかなる溶媒も含む）が１０重量％以下である医薬調合物を５０重量％以上と、残りの非溶媒調合剤とを含むよう処方されている。ここで用いる「調合剤」という用語は、大量に用いられると著しい製薬効果を発揮するわけではないが、医薬的に容認可能であり、本発明の組成物を製薬に調合する際に有用な物質を意味する。例えば、このような物質として、補形剤、封入剤、被覆剤、着色料、香料、結合剤、ｐＨ調整剤、張度調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）などが含まれる。
【００５９】
本発明の組成物の含有物として適当な活性剤としては、人間および動物用薬物、ワクチン、診断用薬剤、植物性エッセンシャルオイルや抽出物やアロマなどの「代替」活性剤、化粧品用薬剤、栄養素、栄養補助食品等が含まれる。
【００６０】
適切な薬剤としては、例えば、β−ラクタムや大環状ペプチド抗生物質などの抗菌剤、ポリエンマクロライド（例えば、アンフォテリシンＢ）やアゾール抗カビ剤等の抗カビ剤、抗がん剤および／またはヌクレオシド類似体、パクリタクセルおよびそれらの誘導体等の抗ウイルス薬剤、非ステロイド系抗炎症薬等の抗炎症薬、コレステロール低下剤および血圧低下剤を含む心臓血管作用薬、鎮痛剤、セロトニン再取り込み阻害剤を含む抗うつ薬、ワクチンおよび骨調整剤（ｂｏｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）が含まれる。特に適切な活性剤としては、プロポフォール等の麻酔剤、テストステロンおよびテストステロン誘導体（例えば、テストステロンウンデカン酸）等のホルモンおよびホルモン誘導体、パクリタクセルやドセタキセル等の抗がん剤、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）等の免疫抑制剤、および、ソマトスタチンやその類似体等のペプチド活性剤（例えば、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ））が挙げられる。
【００６１】
診断用薬剤には、放射性核種標識化合物と、Ｘ線、超音波およびＭＲＩコントラスト強調剤を含むコントラスト剤とが含まれる。栄養素としては、ビタミン、コエンザイム、栄養補助食品等が含まれる。本発明において用いる活性剤は、一般的に、ここで記載されているような、成分ａ）、ｂ）またはｃ）のいずれかではない。
【００６２】
本発明の組成物から非層状粒子の分散物を形成するために、高エネルギー技術を必要としないという点が、本発明の特別な特徴である。結果として、既知の方法によって形成可能な、分散された非層状粒子中における調合に適さない場合にも、温度感受性および／または剪断感受性活性物質が含まれうる。
【００６３】
一つの態様において、本発明の組成物および粒子は、このように少なくとも１つの温度感受性および／または剪断活性物質を含む。温度感受性活性物質は、７０℃以上の温度に２０分間以上、水性の環境にさらされると、その結果、本来の生物活性の１０％以上が損なわれると考えられている。ペプチドおよびタンパク質は、温度感受性である活性剤として最も一般的であり、本発明において、特に本態様において使用される、好ましい活性剤を形成する。剪断感受性活性物質は、一般的に、高い剪断条件によって破壊される、大きなおよび／または複数のサブユニットのタンパク質である。
【００６４】
したがって、好ましい活性剤としては、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）およびそのフラグメント、アンギオテンシンおよび関連するペプチド、抗体およびそのフラグメント、抗原およびそのフラグメント、心房ナトリウム利尿ペプチド、生体付着性ペプチド、ブラジキニンおよび関連するペプチド、ペプチドＴおよび関連するペプチド、カルシトニンおよび関連するペプチド、細胞表面受容体タンパク質フラグメント、化学走化性ペプチド、シクロスポリン、サイトカイン、ダイノルフィンおよび関連するペプチド、エンドルフィンおよびＰ−リドトロピン（ｌｉｄｏｔｒｏｐｉｎ）フラグメント、エンケファリンおよび関連するタンパク質、酵素阻害物質、フィブロネクチンフラグメントおよび関連するペプチド、胃腸ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド、免疫賦活ペプチド、インスリン、インスリン類似体およびインスリン様成長因子、インターロイキン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）および関連するペプチド、黒色細胞刺激ホルモンおよび関連するペプチド、核局在シグナル関連ペプチド、ニューロテンシンおよび関連するペプチド、神経伝達物質ペプチド、オピオイドペプチド、オキシトシン、バソプレッシンおよび関連するペプチド、副甲状腺ホルモンおよびそのフラグメント、タンパク質キナーゼおよび関連するペプチド、ソマトスタチンおよび関連するペプチド（例えば、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ））、物質Ｐおよび関連するペプチド、形質転換成長因子（ＴＧＦ）および関連するペプチド、腫瘍壊死因子フラグメント、アンギオスタチンを含む抗がん剤ペプチド等の毒素およびトキソイドおよび機能性ペプチド、抗高血圧ペプチド、抗血液凝固性ペプチドおよび殺菌性ペプチド等のペプチドからなる群から選択される人間および動物用薬剤；免疫グロブリン、アンギオゲニン、骨形態形成タンパク質、ケモカイン、コロニー形成活性化因子（ＣＳＦ）、サイトカイン、成長因子、インターフェロン、インターロイキン、レプチン、白血病阻止因子、基幹細胞因子、形質転換成長因子およびがん細胞壊死因子等のタンパク質からなる群から選択される人間および動物用薬剤；抗ウイルス物質、ステロイド抗炎症薬（ＳＡＩＤ）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＥＤ）、抗生物質、抗カビ剤、抗ウイルス物質、ビタミン、ホルモン、レチノイン酸およびレチノイン酸誘導体（トレチノインを含む）、プロスタグラジン、プロスタサイクリン、抗がん剤、代謝拮抗剤、縮瞳薬、コリン作動物質、アドレナリン拮抗薬、鎮痙薬、抗不安剤、精神安定剤、抗うつ剤、麻酔剤、鎮痛剤、アナボリックステロイド、エストロゲン、プロゲステロン、グリコサミノグリカン、ポリヌクレオチド、免疫抑制剤（例えば、タクロリムスおよびシロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ））および免疫刺激剤、脂質低下薬および血圧低下薬を含む心臓血管薬、骨改質剤（ｂｏｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、ワクチン、ワクチンアジュバント、免疫グロブリンおよび抗血清から選択される人間および動物用薬剤、診断用薬剤、化粧品用薬剤、日焼け止め剤および人工日焼け剤、栄養素、栄養補助食品、除草剤、殺虫剤および防虫剤が含まれる。活性剤のさらなる例は、例えば、特別薬局方のマーチンデールに記載されている。
【００６５】
本発明の組成物と接触させるための、ここで言及された水性流体は、水、その他の適切な水溶液、または、例えば医薬的に許容可能な担体溶液を含む混合物でもよい。適切な溶液には、緩衝剤と、例えば０．９％の食塩水等の生理学的なｐＨに近い、注射用の等浸透圧性溶液とが含まれる。これらの液体は、治療箇所において分散物を調製するのに非常に適しており、本発明のキットに含まれうる。
【００６６】
１つの好ましい態様において、液体は、血液や胃腸液（ＧＩ）などの体液でありうる。この態様において、液体または固体（半固体）にするために、または粘性を向上させるために、組成物は、脂質／活性剤混合物として、任意に共溶媒または高分子剤と共に投与される。適切な共溶媒は、上述されたとおりである。
【００６７】
本発明の好ましい態様において、本発明の粒子（ここで述べられたように、本発明の方法によって形成され、形成可能である粒子を含む）は、４℃および／または室温において、少なくとも１０日間保管するためには、相挙動や粒子径分布の両面において安定的であることが、必要不可欠である。これは、既知の非層状粒子の分散物（高エネルギー細分化またはヒドロトロープを要する）に比べて、かなり有利である。何故なら、これらの既知の分散物は、一般的に、短時間（数日間、例えば、上記Ｋａｍｏを参照）を超える保管を行うには、安定的でないためである。本発明の両親媒性粒子は、４℃および室温の両温度において、少なくとも１ヶ月間または２ヶ月間、好ましくは３ヶ月間以上、さらに好ましくは６ヶ月間以上の保管を行うために安定的であることが好ましい。
【００６８】
本発明の粒子および分散物は、４℃で保管されるために安定的である点が、特に有利である。何故なら、これが、多くの生物学上の活性剤や調製物に対して実践され、推奨される一般的な冷蔵状態であるためである。既知の非層状（特に、逆六方相）粒子は、室温に比べて４℃において安定的でないため、冷蔵保管するための調合物を生成するには不適当である。特に、既知のグリセロールモノオレイン酸エステル（ＧＭＯ）系の非層状分散物は、一般的に４℃において不安定である。
【００６９】
保管期間中の平均粒子径の増加が２倍以下である場合、粒子径分布は、保管を行うために、基本的に安定的であると考えられる。好ましくは、保管期間中に平均径の増加が５０％以下であるべきであり、２０％以下であればさらに好ましい。同様に、保管期間中の半値幅における分布幅の増加は、好ましくは５０％以下であり、さらに好ましくは２０％以下、最も好ましくは１０％以下である。分散が単一モードである場合、保管期間中は単一モードを維持することが好ましい。非常に好ましい態様においては、本発明の組成物の粒子径分布は、平均粒子径や半値幅における粒子径分布幅において、１０％以下の範囲で変化し、上述した期間中の保管において単一モードを維持する。
【００７０】
静脈内投与または動脈内投与における使用のためのコロイド分散の場合において、粒子径分布が保管を行うために安定的であることは、特に重要である。比較的少量の成分の非コロイド状粒子を含む組成物ですら、血管に直接投与する際、塞栓症を引き起こしたり、少なくとも予測不可能な速度で放出することがある。同様に、他の経路で投与するための組成物においても、活性物質の制御放出は、信頼性のある粒子径分布に依存しうる。医薬品、診断用製品および動物医薬品も、数ヶ月間の保管に対して安定的であることが望ましく、さもなければ、製品のコストや可用性に非常に悪い影響を与える。したがって、本発明は、安全かつ可用性を有する製品を製造するための、非層状粒子の分散物において調合された活性剤の将来性を、大きく向上させる。
【００７１】
また、いかなる活性剤の放出速度も効果的に予測できるように、分散物中の粒子の相構造が、保管のための安定性を維持することは、重要なことである。好ましい態様においては、本発明の粒子が、上記期間中に保管される間、非層状を維持している。「非層状を維持」することにより、１０％以下、好ましくは５％以下、さらに好ましくは２％以下の非層状粒子が、保管の際、層状またはミセル相構造を適用することが示唆される。保管の際に非層状粒子の比率がさらに増加する場合もありうる。
【００７２】
本発明の組成物から形成される、または形成可能な分散物は、驚くほど高い脂質濃度の水性流体中で、分散物として形成および安定的に維持されうる点において、さらに重要である。一般的に、非層状脂質分散物は、非常に低い全両親媒性物質濃度において、形成され、かつ安定的に維持される。一般的な最大濃度は、１重量％〜２重量％であれば、しばしば水中において両親媒性であり、５重量％〜６重量％であれば異常に高濃度である。対照的に、本発明により形成される分散物は、水中において１０重量％以下、好ましくは１５重量％、さらに好ましくは２０重量％以下の全両親媒性化合物の濃度で、水性流体において安定的である。ここで述べたとおり、「安定的」という用語は、粒子径および相挙動の両方の点において安定的であることを意味する。
【００７３】
本発明の好ましい態様において、モノアシル脂質ａ）は、水に接触する際、ミセルまたは好ましくはミセル相を純粋な形で生成する成分を含みうる、もしくは、前記成分から構成されうる。バルクまたは分散された非層状相の形成のために、最も一般的に用いられるモノアシル脂質は、グリセロールモノオレイン酸エステル（ＧＭＯ）である。モノアシル脂質は、本発明の組成物において使用されうるが、この態様にとって適切でない。何故なら、純粋な化合物が水にさらされると、立方液晶相を形成するためである。
【００７４】
本発明の両親媒性粒子は、非層状であり、本発明の組成物の自己分散性により形成される、または形成可能である。しかしながら、このような粒子の形成の後、分散物は、所望の用途に応じた多数の方法により、さらに処理されうる。
【００７５】
本発明の一つの態様において、本発明の組成物から形成される、または形成可能である粒子は、濃縮、および／または、乾燥、および／または、適切な高分子剤と共融され、濃縮された分散物、「乾燥した」粉末または固体（半固体、たとえば、ゲルまたは蝋質固体）マトリックスを生じることができる。濃縮、乾燥、および、固体（半固体）を調製するための適切な技術には、限界濾過、溶媒の蒸発、凍結乾燥、スプレードライ、および、両親媒性化合物と高分子剤（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））や他の適切な薬剤とを共融した後、冷却し、固体（半固体）前駆体を形成する工程が含まれる。
【００７６】
「乾燥した」粉末が生成される場合、水性の溶媒が完全にまたは基本的に無い、もしくは、構成された粒子の核の一部として、ある程度の溶媒を含み続けうる。全てのまたは殆どの水性溶媒が取り除かれる場合、結果として生じる粒子は、非層状構造を失いうるが、水性流体と接触すると再度発生する。このような粉末は、本発明の両親媒性粒子を再発生させることが可能であり、したがって、そのさらなる特徴を成す。乾燥は、少なくとも１つの保護剤および／または結果として生じる粉末の再懸濁を促進するための、少なくとも１つの薬剤の存在下において行われることが好ましいであろう。適切な薬剤は、既知であり、糖、ポリビニルピロリドンやポリエチレングリコール等の親水性ポリマーを含む。
【００７７】
本発明の組成物から生成した粉末は、「自己分散可能」な両親媒性混合物を含むため、それ自体が本発明の組成物である。使用の際、乾燥処理前や乾燥処理中に、この分散が既に行われているため、超微粉砕された乾燥粉末は自己分散する必要がない。このような粉末において、例えば、トレハロース等の物質のマトリックス内に、粒子が個々に存在する。しかしながら、粒子を形成する両親媒性混合物は、高エネルギー細分化やヒドロトロープを必要とせずに分散することが本質的に可能であるため、本願の組成物となる。これは、高エネルギーおよび／またはヒドロトロープの使用により生成しなければならず、かつ、自己分散不可能な両親媒性組成物を含む、既知の粉末組成物とは対照的である。本発明の組成物から生成される粉末前駆体は、粉末の吸入により鼻から投与するのに非常に適している。また、このような粉末は、必要に応じて、任意に担体や補形剤の粉末と混合されうる。
【００７８】
本発明の組成物（例えば、固体および／または半固体、または、共溶媒を有するか、もしくは有さない液体組成物）、分散物、粒子および／または乾燥材料は、患者に送達するために適した、いかなる形態にも調合されうる。これは、（例えば、投与の用意が出来ている滅菌された容器内の）事前に調合された分散物、使用前に希釈される濃縮分散物、懸濁または直接投与（例えば、吸入）するための粉末、粉末、固体（半固体）または液体が詰められたカプセル、錠剤、被覆された錠剤、座薬、ゲル、クリーム、軟膏、および、目薬、スプレー（皮膚、口、鼻用スプレー、例えば、ポンプスプレーやエアロゾルスプレー）、拭い薬、パッチ、ペースト、マウスウォッシュ等のその他の局所用の組成物を含む。このような調合に用いられる、適切な担体や補形剤は、関連技術において既知である。
【００７９】
本発明の組成物は、エッセンシャルオイル、香料、アロマ等の非医薬品の担体としても適切である。これらの適切な調合や適用についても既知であり、（単体、または、少なくとも１つの化粧品用活性剤、香料等と共に調合された）スキントリートメント、肌、爪、顔、口用クレンザー等の人体用クリーナー／クレンザー、鎮痛剤や解毒用懸濁剤等の体内または体外の毒素の吸収剤、家庭用および人体用の粉末／液体洗剤、バス／シャワージェル、洗浄用液、スプレー、ゲル、フォーム、バスオイル等の化粧品用および家庭用用途も含む。
【００８０】
本発明の組成物の自己分散により形成される、または形成可能な両親媒性粒子に対して行われる、さらに好ましい処理工程は、熱処理工程である。これにおいて、両親媒性粒子の分散物を、約７５℃〜２００℃、好ましくは９０℃〜１４０℃の範囲の温度で、１分間から４時間、一般的には１０分間から１時間加熱し、その後、室温に冷却する。この熱処理工程の効果は幾つかあるが、より大きい割合の粒子を非層状相に変換する工程、および／または、粒子径分布を狭くする工程を含む。また、熱処理は、相挙動および粒子径分布の両観点において、分散物における粒子の保管安定性も向上させる。
【００８１】
上述した熱処理工程は、活性剤の負荷を高め、本発明の自己分散粒子とするためにも用いられうる。この態様においては、活性物質は、耐熱性を有さなければならず、粒子が分散する水溶性媒体に溶解する。そして、分散物は、上記のように熱処理され、それにより活性剤が粒子中に取り込まれる。これらの粒子は非常に安定しており、その後、ここに記載した方法を含む、適切な方法によって処理され、適切な調合物になりうる。
【００８２】
本発明のいかなる態様においても適切であるが、特に熱処理による負荷に適した活性剤には、ステロイド、溶解性の低い弱塩基性薬剤、フィブリン、スタチン、ジピン（ｄｉｐｉｎ）およびアゾールが含まれる。これらの具体的な好ましい例として、プロゲステロン、テストステロン、シンバスタチン、ロバスタチン、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、エコナゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、フルベストラント、フェノフィブレート、オクトレオチド、ウンデカン酸エステル、エストラジオール、コーチゾン、ヒドロコーチゾン、１１ａ−ヒドロキシプロゲステロン、クロフィブラートゲムフィブロジル、ベザフィブレートおよびシプロファイブレートが含まれる。
【００８３】
本発明の両親媒性系粒子（本発明の組成物から形成される、または形成可能なものを含む）は、例えば、澱粉または澱粉誘導体、アルキレンオキシド残基を含む共重合体（エチレンオキサイド／プロピレンオキサイドブロック共重合体等）、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等）またはそれらのグラフト疎水性修飾誘導体、アラビアゴム、疎水性修飾ポリアクリル酸またはポリアクリラート等の表面活性剤（特にポリマー）により改質されることが望ましい。表面活性ポリマーは、例えば、粒子を所望の作用箇所に選択的に固定したり、標的としたりするために、粒子の表面上に機能的作用を与えるためにも用いられる。特に、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸またはキトサンなどのポリマーが、粘液接着性粒子を提供するために使用されうる。このような粒子は、このように局在化する傾向があり、その結果、活性剤の放出に対して、空間的調節を強くする。このような表面改質粒子を有する本発明の組成物は、本発明のさらなる態様を成す。
【００８４】
本発明によって形成される粒子の、もう１つの驚くべき利点は、血液脳関門等の生物膜および／またはＧＩＴの壁を通過する活性剤の移送を増加させる働きをすることである。したがって、本発明は、経口投与可能な活性剤の生体利用効率を高め、および／または、脳内に作用部位を有する活性剤の効果を高める方法も提供している。この方法は、本発明の組成物、分散物および／または粒子中において適切な活性剤を調合する工程と、その後、これらを患者に投与する工程とを含む。本発明は、血液脳関門交差特性の高い組成物を提供し（実施例１７参照）、経口生体利用効率を、食塩水中の活性物質の経口生体利用効率の５倍以上、好ましくは１０倍以上に増加させた（実施例２０参照）。さらに、（市販の）基準製品と比較しても、（特に、溶解性の低い）活性物質の生体利用効率を高くすることが可能である（実施例１８参照）。既存の市販の調製物に対する生体利用効率のこのような増加は、明らかに、大きな利点となっている。
【００８５】
ここに記載したものを含む活性剤の多くは、経口投与可能である、および／または、本発明の手段によって経口投与されうる。脳内に作用部位を有する活性剤としては、例えば、脳内感染の治療用の抗感染薬（例えば、抗カビ剤および／または抗生物質）、鎮痛剤を含む、神経系に直接作用する薬剤（特に、オピオイド／麻酔性鎮痛剤）、麻酔剤、抗うつ剤等の気分調整剤（ｍｏｏｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、および、パーキンソン病（例えば、ドーパミン類似体）、クロイツフェルト−ヤーコプ病、アルツハイマー病、脳がん（例えば、タキソール誘導体等の抗がん剤）等の脳障害の治療薬が含まれる。痛み、うつ、脳障害または脳がん／脳腫瘍等の症状の治療における、本発明の組成物の（適切な活性剤との）使用、および、そのような症状の治療のための薬物を製造する際の、それらの使用が、本発明のさらなる特徴を成す。
【００８６】
本発明の組成物は、活性剤、特に、薬や診断用薬剤などの製薬の移送において非常に効果的である。さらなる特徴において、本発明は、少なくとも１つの活性剤を可溶性にし、カプセル化し、保護し、および／または、安定化させる方法をこのように提供し、上記方法は、ここで述べたように、組成物として活性剤を調合する工程を含む。本発明の組成物が存在しない調合物として調製された、同一の活性剤と比較すると、これらの全ての方法により、それぞれのパラメータが向上する。一般的に、この比較調合物は、標準的な活性剤の医薬調合物であろう。
【００８７】
本発明の組成物は、患者に生体内で活性剤を移送する際に、非常に効果的でもある。特に、他の調合物と比較すると、作用部位に作用する投与量の割合が確実に高いため、前記組成物が活性剤の効果を高める作用をする。さらなる特徴において、本発明は、製薬的活性剤に関する取り込み、浸透、移送、循環時間、作用持続性、薬効、治療指数、生体利用効率、患者の利便性、および／または患者のコンプライアンスを高める方法を提供し、前記方法は、ここで述べたように、本発明の組成物または調合物として前記活性剤を投与する工程を含む。このような方法は、一般的に、使用する活性剤の投与量を減らすこと、または、特定の投与量の投与頻度を低くしたり、薬効を高めることを可能にする。加えて、同様の投与量または用法・用量が適用された場合においても、本発明の組成物は利点を有し続けるであろう。さらなる特徴において、本発明は、製薬的活性剤に対して、治療の薬動力学的特性、補形剤のレベルの低下、および／または向上された安定的特性をさらに与える方法を提供し、前記方法は、ここで述べたように、調合物としての前記活性剤を調合する工程、および／または、投与する工程を含む。
【００８８】
本発明は、下記の非限定的な実施例、および、添付された図面を参照して例示される。
【実施例１】
【００８９】
（実施例１）非層状相領域の特定
ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／水の三成分系（ＤＧＭＯ；ジグリセロールモノオレイン酸エステル；ＲＹＬＯ（商標）ＰＧ２９、およびＧＤＯ；グリセロールジオレイン酸エステル；エマルシファイアーＴＳ−ＰＨ００８；デンマーク、ダニスコ社製）の相挙動を、小角Ｘ線回折（ＳＡＸＳ）を使用し、交差させた偏光子の間での観察と組み合わせて決定した。試料は、正確な割合の脂質成分を混合し、小さなガラス容器中に入れ、その後、水（一般的な試料の重量は１ｇであった）を加えることにより、調製した。容器をすぐに封止し、試料は、繰り返し遠心分離を行うことによって平衡状態にし、その後、ＳＡＸＳ測定までの少なくとも２週間保管した。図１に示す相図に、結果をまとめた。この図は、３つの非層状液晶（１ｃ）相領域、つまり、逆六方相（ＨII）および２つの両連続立方相Ｑ224およびＱ230を示す。さらなる非層状相が、液体逆ミセルＬ2相として特定された。７５％を超えるＤＧＭＯ含有量（ＧＤＯに対する重量パーセント）において、層状相（Ｌα）が形成される。ＨII層は、ＤＧＭＯ／ＤＧＯの重量比が、約６５／３５から４０／６０の間であり、水含有量が５重量％以上の場合に存在する。非層状ＨII相および非層状立方Ｑ244相が、相図の水の頂点において、希釈水相と共存することは、重要である。この挙動は、一般的に、非層状１ｃ相粒子の分散物を形成するために必要である。
【実施例２】
【００９０】
（実施例２）非層状逆相ナノ粒子
２．１ 非層状分散物の調製
非層状粒子（＞７０重量％の両親媒性物質）および層状粒子（＜３０重量％の両親媒性物質）の分散物を、０．６０ｇのＤＧＭＯおよび０．４０ｇのＧＤＯを混合して形成した。これらの成分は、７０℃において５分間加熱し、ボルテックスすることによって、分子的に混合した。均質の脂質の溶融物（０．８０ｇ）を、３９．２ｇの脱イオン水中に０．０８ｇのプルロニック（登録商標）Ｆ１２７（米国ＢＡＳＦ社製）を含む溶液に、滴下して加えた。結果として得られた粗分散物を、振動台（３５０ｒｐｍ）上に置き、１２時間加振することにより、白色の均質の分散物を得た。
【００９１】
レーザ回折（コールターＬＳ２３０）を用いて、粒子径を測定した。径の分布は、狭く、単一モードであることが判った。図２は、分散物のｃｒｙｏ−ＴＥＭ写真を示しており、逆液晶相の濃い（暗い）内部構造を有する粒子が、いくらかの層状粒子（ビヒクル）と共に観察できる。
【００９２】
２．２ 熱処理
実施例２．１において調製された分散物に対し、熱処理の任意のサイクルを行った。
【００９３】
実施例２．１において生成した分散物の試料（２５ｍＬ）を、オートクレーブ（１２５℃、２０分）し、室温に冷却した。粒子径分布は狭く、ｃｒｙｏ−ＴＥＭによって検査すると、さらに大きな割合の粒子が、非層状特性（内部逆六方相）を示した。図３に、熱処理前後の粒子径分布を示す。
【００９４】
成分：
ａ ＤＧＭＯ
ｂ ＧＤＯ
ｃ プルロニック（登録商標）Ｆ１２７
【００９５】
【表１】
【００９６】
＊逆六方相／層状粒子＝逆六方相粒子（＞７０重量％の両親媒性物質）および層状粒子（＜３０重量％の両親媒性物質）の混合物
＊＊逆六方相＝逆六方相粒子（＞９０重量％の両親媒性物質）
【実施例３】
【００９７】
（実施例３）さらなる組成物
実施例２．１の方法によって第２の組成物を調製することにより、他の安定化剤を添加する効果を検討した。ＤＧＭＯ（１．４０ｇ）、ＧＤＯ（１．１５ｇ）およびポリソルベート８０（Ｐ８０；スウェーデン、アポテケット社製）（０．４６ｇ）を、７０℃において５分間加熱し、ボルテックスすることによって、分子的に混合した。均質の脂質溶融物（２．０ｇ）を、３８．０ｇの脱イオン水中に、滴下して加えた。結果として得られた粗分散物を、振動台上に置き、１２時間加振することにより、白色の均質の分散物を得た。
【００９８】
レーザ回折（コールターＬＳ２３０）を用いて、粒子径を測定した。図４に示すように、径分布は、狭く、単一モードであることが判った。
【００９９】
成分：
ａ ＤＧＭＯ
ｂ ＧＤＯ
ｃ ポリソルベート８０
【０１００】
【表２】
【０１０１】
＊非層状粒子＝複合的に接続された二分子層からなる、無秩序な内部構造を有する粒子（＞９０重量％の両親媒性物質）
【実施例４】
【０１０２】
（実施例４）さらなる組成物
９５．０ｇの脱イオン水中の、ＤＧＭＯ（２．１２５ｇ）、ＧＤＯ（２．１２５ｇ）およびＰ８０（０．７５ｇ）からなる分散物を、実施例２．１および２．２の方法によって調製した。図５に示すように、処理前後に得られた径分布は、いずれも狭く、単一モードあった。熱処理された試料をｃｒｙｏ−ＴＥＭを用いて検査した。複合的に接続された二分子層からなる、無秩序な内部構造を有する、均一の径の非層状ナノ粒子の形成が、図６ａおよび６ｂのｃｒｙｏ−ＴＥＭ写真に、はっきりと示されている。
【０１０３】
成分：
ａ ＤＧＭＯ
ｂ ＧＤＯ
ｃ ポリソルベート８０
【０１０４】
【表３】
【０１０５】
＊非層状粒子＝複合的に接続された二分子層からなる、無秩序な内部構造を有する非層状粒子（＞９０重量％の両親媒性物質）
この特別な組成物も、非層状相分散物の液体前駆体を調製するのに適している。同一の組成物を、同一の割合で用いた。この組成物を、４０℃において５分間加熱し、ボルテックスすることによって、分子的に混合した。その後、液体の調合物を、緩やかに加振しながら、水（５重量％の両親媒性物質）中に分散し、その結果、非層状相粒子の乳白色の分散物を得た。液体前駆体調合物を、１０重量％の共溶媒（例えば、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、グリセロール）で強化し、その後、緩やかに加振しながら、水（５重量％の両親媒性物質）中に分散させ、その結果、非層状ｌｃ相粒子の乳白色の分散物を得た。
【実施例５】
【０１０６】
（実施例５）アニオン性成分（脂肪酸）を含むさらなる組成物
１００．０ｇの脱イオン水中の、ＤＧＭＯ（２．９８ｇ）、ＧＤＯ（２．０ｇ）、オレイン酸（ＯＡ；スウェーデン、アポテケット社製）（０．１３ｇ）およびプルロニック（登録商標）Ｆ１２７（０．５５３ｇ）からなる分散物を、実施例２．１および２．２の方法によって調製した。熱処理前後に得られた径分布は、いずれ単一モードあったが、熱処理された試料は、図７に図示したように、狭い分布を示した。また、ｃｒｙｏ−ＴＥＭ写真によって明らかなように、熱処理によって、非層状特性を有する粒子の割合が増加した。図８に、熱処理前後の試料から得られたｃｒｙｏ−ＴＥＭ写真を示す。ｃｒｙｏ−ＴＥＭ写真において、粒子内に逆六方相構造がはっきりと観察されており、内部構造の高速フーリエ変換（ＦＦＴ）により、約５８Å（±５Å）［５．８ｎｍ（±０．５ｎｍ）］の六方相空間が示される。
【０１０７】
成分：
ａ１ ＤＧＭＯ
ａ２ ＯＡ
ｂ ＧＤＯ
ｃ プルロニック（登録商標）Ｆ１２７
【０１０８】
【表４】
【０１０９】
＊逆六方相／層状粒子＝逆六方相粒子（＞７０重量％の両親媒性物質）および層状粒子（＜３０重量％の両親媒性物質）の混合物
＊＊逆六方相＝逆六方相粒子（＞９０重量％の両親媒性物質）
【実施例６】
【０１１０】
（実施例６）アニオン性リン脂質を含むさらなる組成物
４．７５ｇの脱イオン水中の、ＤＧＭＯ（０．１５０ｇ）、ＧＤＯ（０．１００ｇ）、ＤＯＰＧ（ジオレオイルホスファチジルグリセロール；米国アバンティポーラーリピッズ社製）（０．００７ｇ）およびプルロニック（登録商標）Ｆ１２７（０．０２８２ｇ）からなる分散物を、実施例２．１の方法によって調製した。図９に示すように、加振後に得られた径分布は、狭く、単一モードであった。
【０１１１】
成分：
ａ１ ＤＧＭＯ
ａ２ ＤＯＰＧ
ｂ ＧＤＯ
ｃ プルロニック（登録商標）Ｆ１２７
【０１１２】
【表５】
【０１１３】
＊逆六方相／層状粒子＝逆六方相粒子（＞７０重量％の両親媒性物質）および層状粒子（＜３０重量％の両親媒性物質）の混合物
【実施例７】
【０１１４】
（実施例７）さらなる組成物
４７．５ｇの脱イオン水中の、ＤＧＭＬ（ジグリセロールモノリノール酸エステル；エマルシファイアーＴＳ−ＰＨ０３８；デンマーク、ダニスコ社製）（１．５０ｇ）、ＧＤＯ（１．００ｇ）およびプルロニック（登録商標）Ｆ１２７（０．２７７ｇ）からなる分散物を、実施例２．１および２．２の方法によって調製した。熱処理前後に得られた径分布は、いずれも単一モードであったが、熱処理された試料は、図１０に示すように、大きな粒子を含み、狭い分布を示した。また、ｃｒｙｏ−ＴＥＭ写真によって明らかなように、熱処理により、非層状特性を有する粒子の割合が増加した。
【０１１５】
成分：
ａ ＤＧＭＬ
ｂ ＧＤＯ
ｃ プルロニック（登録商標）Ｆ１２７
【０１１６】
【表６】
【０１１７】
＊逆六方相／層状粒子＝逆六方相粒子（＞７０重量％の両親媒性物質）および層状粒子（＜３０重量％の両親媒性物質）の混合物
＊＊逆六方相＝逆六方相粒子（＞９５重量％の両親媒性物質）
【実施例８】
【０１１８】
（実施例８）さらなる組成物
４７．５ｇの脱イオン水中の、ＤＧＭＯ（１．５０ｇ）、ＧＤＯ（１．０ｇ）およびＧＯ−４６０Ｖ（ＰＥＧ−６０ソルビトールテトラオレイン酸エステル；日本、ニッコー化学研究所製）（０．３６１ｇ）からなる分散物を、実施例２．１および２．２の方法によって調製した。熱処理前後に得られた径分布は、いずれも単一モードであったが、熱処理された試料は、図１１に示すように、狭い分布を示した。
【０１１９】
成分：
ａ ＤＧＭＯ
ｂ ＧＤＯ
ｃ ＧＯ−４６０Ｖ
【０１２０】
【表７】
【０１２１】
＊逆六方相／層状粒子＝逆六方相粒子（＞８０重量％の両親媒性物質）および層状粒子（＜２０重量％の両親媒性物質）の混合物
＊＊逆六方相＝逆六方相粒子（＞９５重量％の両親媒性物質）
この特定の組成物も、逆六方相分散物の液体前駆体を調製するのに十分適している。同一の成分を、同一の割合で、１０重量％の共溶媒（例えば、エタノール、Ｎ−メチル−１−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、グリセロール）を添加して用いた。その後、液体の調合物を、緩やかに加振しながら、水（５重量％の両親媒性物質）中に分散し、その結果、主に逆六方相粒子からなる乳白色の分散物を得た。
【実施例９】
【０１２２】
（実施例９）高濃縮かつ安定した非層状分散物の調製
２４．０ｇの脱イオン水中の、ＤＧＭＯ（２．５５ｇ）、ＧＤＯ（２．５５ｇ）およびＰ８０（０．９ｇ）からなる分散物を、実施例２．１の方法によって調製した。得られた均質の乳白色の分散物を、０．２μｍのフィルターにより濾過した。図１２に示すように、濾過前後に得られた径分布は、いずれも狭く、単一モードあった。濃縮された非層状相分散物は、室温において、少なくとも２ヶ月間安定的に保管されることが分かった。
【０１２３】
成分：
ａ ＤＧＭＯ
ｂ ＧＤＯ
ｃ ポリソルベート８０
【０１２４】
【表８】
【０１２５】
＊非層状粒子＝複合的に接続された二分子層からなる、無秩序な内部構造を有する非層状粒子（＞９０重量％の両親媒性物質）
【実施例１０】
【０１２６】
（実施例１０）保管安定性
１００．０ｇの脱イオン水中の、ＤＧＭＯ（２．９８ｇ）、ＧＤＯ（２．０ｇ）、オレイン酸（ＯＡ）（０．１３ｇ）およびプルロニック（登録商標）Ｆ１２７（０．５５３ｇ）からなる分散物を、実施例２．１の方法によって調製した。分散物を、２つのバッチに分け、２５℃および４℃において保管した。粒子径分布を、一定の間隔において測定し、４℃および２５℃における、少なくとも２ヶ月間の保管の間、元の径分布を維持していたことが分かり、これにより、コロイドおよび保管安定性が良いことが示された。
【０１２７】
保管の間、非層状粒子と層状粒子との比率が変化しないことが、（ｃｒｙｏ−ＴＥＭにより）観察された。元の分散物と、４℃および２５℃において２ヶ月間保管した後の分散物の粒子径分布を、図１３に示す。
【０１２８】
成分：
ａ１ ＤＧＭＯ
ａ２ ＯＡ
ｂ ＧＤＯ
ｃ プルロニック（登録商標）Ｆ１２７
【０１２９】
【表９】
【０１３０】
＊逆六方相／層状粒子＝逆六方相粒子（＞７０重量％の両親媒性物質）および層状粒子（＜３０重量％の両親媒性物質）の混合物
３８．０ｇの脱イオン水中の、ＤＧＭＯ（０．９３４ｇ）、ＧＤＯ（０．７６４ｇ）およびＰ８０（０．３０２ｇ）からなる分散物を、実施例２．１の方法によって調製した。粒子径分布を、一定の間隔において測定し、図１４に示すように、２５℃における、少なくとも６ヶ月間の保管の間、元の径分布を維持していたことが分かった。
【０１３１】
成分：
ａ ＤＧＭＯ
ｂ ＧＤＯ
ｃ ポリソルベート８０
【０１３２】
【表１０】
【０１３３】
＊非層状粒子＝複合的に接続された二分子層からなる、無秩序な内部構造を有する粒子（＞９０重量％の両親媒性物質）
【実施例１１】
【０１３４】
（実施例１１）非層状非自己分散系（比較例）
上記実施例（実施例２〜１０）は全て、１２時間低速度で加振することにより形成した、非層状逆相粒子について示した。ｃｒｙｏ−ＴＥＭによって明らかであるように、結果として得られた分散物は、平均径がサブミクロンの範囲であり、粒子の大半が非層状である、単一モードで狭い径分布を示す。したがって、分散物は、最低の剪断／エネルギー注入により製造される。
【０１３５】
実施例２〜１０における自己分散系と、脂質を形成する逆相の従来の分散物との相違を強調するために、ＧＭＯ（Ｒｙｌｏ（商標）ＭＧ グリセロールモノオレイン酸エステル；デンマーク、ダニスコ社製）（１．５０ｇ）、およびプルロニック（登録商標）Ｆ１２７（ジアシルグリセロール成分「ｂ」が不足）の分散物を、実施例２．１の方法（３５０ｒｐｍで１２時間加振）によって調製した。ＧＭＯとプルロニック（登録商標）Ｆ１２７との比率は、９／１（重量比）であり、全両親媒性物質濃度は、５重量％であった。
【０１３６】
結果として得られた粗分散物（非層状立方相分散物）は、乳白色をしており、肉眼で見える粒子形状の、不十分に分散した物質を多少含んでいた。バルク分散物の径分布を、図１５に示す。径分布は、粒子径が０．１μｍ〜２．５μｍの範囲である、双峰分布である。不十分に分散した物質（肉眼で見える粒子＞１００μｍ）は、図１５に示すように、径分布には含まれていない。
【実施例１２】
【０１３７】
（実施例１２）半固体前駆体の調製
全ての成分を、６０℃〜７０℃以上において、溶解するまで混合する（澄んだ均質の溶液）。この溶液を、室温またはそれ以下の温度に冷却し、マトリックスを固化させる。半固体前駆体を詰めたゼラチンカプセルを、水中または人工胃腸液中で、２０分〜３０分以内の間に（米国薬局方にしたがって）完全に分解する。
【０１３８】
組成物例（重量％）：
【０１３９】
【表１１】
【実施例１３】
【０１４０】
（実施例１３）表面官能化
ＤＧＭＯ（１．７７ｇ）、ＧＤＯ（１．１７ｇ）およびＤＯＰＧ（０．０７７ｇ）を含む組成物を、実施例２．１の方法によって調製することにより、粒子表面を官能化した。それらの成分を、７０℃において５分間加熱し、ボルテックスすることによって、分子的に混合した。均質の脂質溶融物（２．５ｇ）を、プルロニック（登録商標）Ｆ１２７（０．２７７ｇ）を含む、２２．５ｇの脱イオン水中に、滴下して加えた。結果として得られた粗分散物を、振動台上に置き、１２時間加振することにより、白色の均質の分散物を得た。４重量％のキトサン溶液（０．５重量％の酢酸に溶解したキトサン）０．５２ｇを脂質分散物に添加し、この溶液を１時間平衡状態にすることにより、粒子をキトサン（ノルウェー、プロノバ・バイオポリマー（Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）社製）で官能化した。
【０１４１】
前記非層状キトサン官能化分散物を、さらに処理し、スプレードライヤー（ＢＵＣＨＩミニスプレードライヤー Ｂ−２９０）を用いて、乾燥粉末状前駆体とした。分散物を、トレハロース（スウェーデン、シグマ アルドリッチ社製）の存在下においてスプレー乾燥し、白色の微粒子を得た。
【実施例１４】
【０１４２】
（実施例１４）非層状粒子を含むゲルの調製
ＤＧＭＯ（４２．５重量％）、ＧＤＯ（４２．５重量％）およびＰ８０（１５重量％）の組成物を用いて、実施例２．１の方法によって調製した、１ｇの２０重量％の非層状粒子の分散物に、５ｍｇのヒアルロン酸ナトリウム（スウェーデン、シグマ アルドリッチ社製）を添加することにより、ゲルを含む、自己分散した非層状粒子を調製した。結果として得られた混合物を、低速度で２４時間攪拌し、濁った、粘性のあるゲルを形成した。
【実施例１５】
【０１４３】
（実施例１５）活性剤の負荷
ＤＧＭＯ（５４重量％）、ＧＤＯ（３６重量％）およびプルロニック（登録商標）Ｆ１２７（１０重量％）を含む組成物を、実施例２．１の方法により、水中で重量比９９倍に分散した。
【０１４４】
分散物を、複数の試料に分け、下記２つのそれぞれの技術によって、口述する活性剤のそれぞれで負荷した。
ｉ） 活性剤の飽和溶液を、３７℃において３日間、回転台の上で緩やかに攪拌することにより、分散物中の粒子と平衡状態にした。
ｉｉ） 試料を、過剰な活性剤溶液中に分散させ、１２５℃において２０分間、オートクレーブによって熱処理を行い、３７℃において少なくとも１時間、温度平衡状態とした。
【０１４５】
下記の負荷を行い、取り込まれた活性剤の、両親媒性物質の全重量に対するパーセンテージとして表わした。
【０１４６】
【表１２】
【実施例１６】
【０１４７】
（実施例１６）さらなる活性剤の負荷
ＤＧＭＯ（４２．５重量％の両親媒性物質）、ＧＤＯ（４２．５重量％の両親媒性物質）およびＰ８０（１５重量％の両親媒性物質）を含む組成物を、下記の表に示した割合で、プロポフォール（シグマ アルドリッチ社製）と混合することにより、麻酔活性剤であるプロポフォールを含む非層状粒子分散物を形成した。それらの成分を、７０℃において５分間加熱し、ボルテックスすることによって、分子的に混合した。（全調合物の重量に対して）２．５％のグリセロール（スウェーデン、アポテケット社製）を含む水溶液中に、均質の脂質／プロポフォールの溶融物を滴下して加えた。結果として得られた粗分散物を、振動台（３５０ｒｐｍ）上に置き、１２時間加振することにより、均質の分散物が得られた。分散物を、０．２μｍのフィルターで濾過し、実施例２．２の方法により熱処理した。結果として得られた分散物の粒子径分布は、図１６に示すように、狭く、平均粒子径が１００ｎｍ〜１５０ｎｍの範囲である、単一モードであった。ｃｒｙｏ−ＴＥＭを用いて、プロポフォール負荷粒子の形態を検査した。図１７に示すように、ｃｒｙｏ−ＴＥＭ写真により、複合的に接続された二分子層からなる、非層状粒子の内部構造が、プロポフォール負荷後に保持されている（図６との比較において）ことが分かる。プロポフォール負荷分散物は、室温において、少なくとも１ヶ月間、安定的に保管されることが分かった。
【０１４８】
最終的な非層状粒子／プロポフォール分散物の組成物に関する表
【０１４９】
【表１３】
【実施例１７】
【０１５０】
（実施例１７）非層状粒子に負荷されたプロポフォールの薬力学および薬動力学
プロポフォールを含む非層状粒子の分散物を、この場合のプロポフォール濃度が１０ｍｇ／ｍＬであり、両親媒性物質の濃度が１００ｍｇ／ｍＬであることを除き、実施例１６と同じ方法により、同一の組成物で調製した。非層状粒子プロポフォール分散物を、ラット（オス、ＳＰＦスプレーグドーリーラット（Ｍｏｌ：デンマーク、ＳＰＲＤ ＨＡＮ、Ｍ＆Ｂ Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｌｉｌｌｅ Ｓｋｅｎｓｖｅｄ））における麻酔剤の持続期間および薬物反応速度について、基準となるフレゼニウスカビ製の市販のプロポフォール乳化調合物（１０ｍｇプロポフォール／ｍＬ）と比較した。ラットには、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇのプロポフォールを、１つのボラスの静脈注射として、投与した（いずれの場合においても、麻酔剤の誘導は、注射後に直接行われた）。薬力学的パラメータとして、回復時間（立ち上がろうという試みによって示唆された、復原反応時間）を記録した。結果を下記の表中にまとめ、必要とされる麻酔剤の効果を維持するための、非層状粒子プロポフォール分散物の高い効率が示された。
【０１５１】
薬力学的パラメータに関する表
【０１５２】
【表１４】
【０１５３】
投与前（投与１日前）、および、投与５分後、１５分後、３０分後、１時間後、３時間後、６時間後、２４時間後に、それぞれ血液試料（０．３ｍＬ）を採取した。当業者にとって既知である、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、ラット血漿中のプロポフォール濃度を決定した。プロポフォールの経時的な血漿濃度は、基準の調合物や非層状粒子プロポフォール調合物と、それぞれ類似していた（図１８参照）。また、データが、１−コンパートメント薬力学モデル（モデル ＦｉｔＭａｃｏＩＶＢｏｌｕｓ；キネティカ４．３、米国ペンシルバニア州、フィラデルフィア、イナフェーズ社製）に一致した時、０から無限大の血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ∞）として評価された、ボラスの静脈注射後の薬物への露出も類似しており、非層状粒子プロポフォールＡＵＣ∞は、基準調合物（Ｐ＝０．６７０；ｔ−テスト）の９６％であった。末期の排泄半減期も、処理間で類似していた（非層状粒子および基準調合物に対して、それぞれ、ｔ1/2β＝３．１±０．７８時間（ＳＤ）および２．５±０．７７時間）。しかしながら、曲線（分布相）の最初の半減期は、非層状調合物に対し、わずかに、しかし顕著に（Ｐ＝０．０２８；ｔ−テスト）長かった（非層状粒子および基準調合物に対して、それぞれ、ｔ1/2β＝０．２２±０．０５時間および０．１５±０．０２時間）。最初の半減期の増加により、薬物担体の循環の増加、および／または、薬物の放出速度の減少が示唆されうる。これは、麻酔剤の誘導が行われた後の平均回復時間の延長についても、説明しうる（上記表を参照）。また、非層状粒子によって容易化された、血液脳関門を通じての、プロポフォールのより効果的な吸収についても、説明している。
【実施例１８】
【０１５４】
（実施例１８）さらなる活性剤の負荷
室温において一晩中、穏やかに攪拌し、６．８ｍｇの塩酸ベンジダミンと、１ｇのＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０（４２．５／４２．５／１５重量％）の混合物とを分子的に混合することにより、抗炎症局部麻酔剤である塩酸ベンジダミン（スウェーデン、シグマ アルドリッチ社製）を含む、均質の液状溶液を調製した。この溶液を、２．３ｇの脱イオン水とボルテックスすることにより、非層状粒子の３０重量％の脂質分散物を作成した。
【実施例１９】
【０１５５】
（実施例１９）ウンデカン酸テストステロン（ＴＥＵ）の負荷、および、液体非層状相前駆体において調合されたＴＥＵの経口生体利用効率
ＤＧＭＯ（０．７５ｇ）、ＧＤＯ（０．７５ｇ）およびＰ８０（０．２６ｇ）を含む、液体非層状相前駆混合物中に、０．２４ｇのＴＥＵを溶解することにより、ホルモンであるウンデカン酸テストステロン（ＴＥＵ）の均質の液体調合物を調製した。この試料を、３時間、穏やかな攪拌によって混合した。ラットのＴＥＵの生体利用効率に関して、ＴＥＵを含む液体非層状粒子前駆体を、基準となる、市販のウンデスターテストキャップ（Ｕｎｄｅｓｔｏｒ Ｔｅｓｔｏｃａｐｓ）（スウェーデン、アポテケット社製）と比較した。ラットには、体重１ｋｇ当たり１００ｍｇの投与量のＴＥＵを含んだ、液体調合物を投与した。投与前、および、投与１時間後、３時間後、５時間後、７時間後、９時間後、１２時間後、２４時間後に、それぞれ血液試料（０．３ｍＬ）を採取した。市販のアッセイを用いて、血漿中のテストステロン（ＴＥＳ）濃度を定量化した。端的に言うと、アッセイの素因は、試料中の未知の量の抗原（ＴＥＳ）が、マイクロタイターウェル上に被覆された抗体の結合部位について、一定量の添加された酵素標識抗原と拮抗する、拮抗的ＥＬＩＳＡである。アッセイは、ＴＥＵとの交差反応性を示さなかった。非層状ナノ粒子調合物中における、ＴＥＵの投与後のＴＥＳの血漿濃度は、市販の基準調合物よりも大幅に高かった（図１９）。台形法を用いて、濃度より下の部分の面積と、０〜２４時間（ＡＵＣ0〜24時間）の時間曲線との比率として評価された、非層状ウンデカン酸テストステロンの生体利用効率は、ファクター２．７だけ、基準と比べて大幅に（Ｐ＜０．０５；ｔ−テスト）増加した。同様に、Ｃmaxも、２．４倍（Ｐ＜０．０５；ｔ−テスト）に増加した。
【実施例２０】
【０１５６】
（実施例２０）ペプチドオクレオチド（ＯＣＴ）の負荷および非層状相分散物中に調合されたＯＣＴの経口生体利用効率
２０．１ 非層状ナノ粒子中におけるオクレオチドの負荷
ＤＧＭＯ（１．７６７ｇ）、ＧＤＯ（１．１６８ｇ）、ＤＯＰＧ（０．０７７ｇ）、および、ＯＣＴ（０．００６５７ｇ）を混合することにより、ペプチド活性オクレオチド（ＯＣＴ）（ポリペプチド、スウェーデン）を含む非層状粒子の分散物を形成した。これらの成分を、７０℃において５分間加熱し、ボルテックスすることにより、分子的に混合した。０．２７７１ｇのプルロニック（登録商標）Ｆ１２７および２２．５２８２ｇの脱イオン水を含む溶液に、均質な脂質／ＯＣＴ溶融物（２．５０５ｇ）を滴下して加えた。結果として得られた粗分散物を、振動台（３５０ｒｐｍ）上に置き、１２時間加振することにより、白色の均質の分散物を得た。その後、分散物を、実施例２．２の方法により熱処理した。０．５２ｇの４重量％のキトサン溶液（０．５％の酢酸に溶解されたキトサン）に、熱処理された分散物を添加し、動物に経口投与するまでの１２時間、分散物を平衡状態にした。
【０１５７】
２０．２ 動物での研究−一般的な手順
実験の一日目、イソフルラン麻酔の効いたラットの頸静脈中に、シリコンカテーテル（ＯＤ、約１ｍｍ）を挿入することにより、準備を行った。カテーテルは、皮膚の下に通し、肩甲骨の間から体外に出した。手術の後、ラットには、投与を行うまで、４８時間の回復期間を与えた。カテーテルを、回復期間中毎朝、１ｍＭのＥＤＴＡを含む、０．９％のＮａＣｌですすいだ。
【０１５８】
約１６時間の絶食（水分は摂取可能であった）後の朝に、動物に投与を行い、採血を行った。動物に、投与後は自由に水分を摂取することを許したが、食物は与えなかった。最終の試料採取の後、全ての動物を殺した。
【０１５９】
２０．３ 投与
ラットへの投与は、静脈カテーテルを通して静脈内へ、または、先端がプラスチックボール状の強制飼養管によって強制飼養することによって行った。静脈内投与されたラットには、重量１ｋｇ当たり０．２ｍｇのＯＣＴを含む、１．０ｍＬ／ｋｇの滅菌した食塩水を与え、強制飼養されたラットには、ＯＣＴを含む非層状粒子の水中の分散物、または、重量１ｋｇ当たり３ｍｇのＯＣＴを含む食塩水（投与体積は、重量１ｋｇ当たり１０ｍＬと等しい）を与えた。経口投与は、軽いイソフルラン麻酔を掛けた上で行った。
【０１６０】
２０．４ サンプリング
試料１ｍＬ当たり５００ＫＩＥアプロチニン（トラジロール（登録商標））を含む、ＥＤＴＡ処理された試験管における、投与前（投与１日前）、投与１０分後、３０分後、１時間後、３時間後、６時間後、２４時間後に、それぞれ血液試料（０．５ｍＬ）を採取した。全ての血液試料を、緩やかに混合し、氷の上に（約１０分間）置き、その後、２０００ｇで４℃で１０分間遠心分離した。その直後、血漿を新しい試験管に移動し、ドライアイス上に置いた。試料は、分析まで、−８０℃で保管した。
【０１６１】
２０．５ 分析
全ての血漿試料中のＯＣＴ含有量を、拮抗的イムノアッセイにより測定した。端的に言うと、マイクロプレート上に被覆されたＯＣＴペプチドが、血漿試料中に存在するＯＣＴと、溶液中の抗体について拮抗する。溶液中に残った抗体の一部を除去し、固定されたペプチドに結合した画分を定量化する。すると、得られたシグナルは、試料中のＯＣＴ濃度に反比例する。
【０１６２】
血漿ＯＣＴ濃度データを、台形法により、０から６時間（ＡＵＣ）の、曲線下面積を算出するために利用した。
【０１６３】
経口用非層状調合物中における、投与量を修正した、ＯＣＴの絶対生体利用効率は、下記のように計算される。
利用効率（Ｆ）＝（ＡＵＣoral×ＤｏｓｅIV）／（ＡＵＣIV×Ｄｏｓｅoral）×１００
２０．６ 結果
上記の方法にしたがって、静脈内用のＯＣＴ溶液をラットに投与し、ＯＣＴを含む非層状粒子の分散物および食塩水中のＯＣＴを、経口投与した。血漿ＯＣＴの含有量を分析し、ＯＣＴ血漿濃度を経時的にプロットした。非層状ナノ粒子中における、経口投与したＯＣＴの絶対生体利用効率（Ｆ）は、約０．４％で、一方、純粋な食塩水中で送られたＯＣＴは、結果として、約０．０４％の生体利用効率を生じた。したがって、非層状分散物は、純粋な食塩水と比較して、ＯＣＴの経口生体利用効率に関するファクター１０などを高める効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【０１６４】
【図１】図１は、２５℃における、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／水の三成分混合物の相図を示している。
【図２】図２は、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／プルロニック（登録商標）Ｆ１２７の自己分散試料の低温透過型電子顕微鏡写真を示している。
【図３】図３は、熱処理前後における、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／プルロニック（登録商標）Ｆ１２７の試料の粒子径分布を示している。
【図４】図４は、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０試料の粒子径分布を示している。
【図５】図５は、熱処理前後における、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０試料の粒子径分布を示している。
【図６ａ】図６ａは、熱処理後における、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０試料の低温透過型電子顕微鏡写真を示している。
【図６ｂ】図６ｂは、熱処理後における、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０試料の低温透過型電子顕微鏡写真を示している。
【図７】図７は、熱処理前後における、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ＯＡ／プルロニック（登録商標）Ｆ１２７の試料の粒子径分布を示している。
【図８】図８は、熱処理前後における、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ＯＡ／プルロニック（登録商標）Ｆ１２７試料の低温透過型電子顕微鏡写真を示している。
【図９】図９は、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ＤＯＰＧ／プルロニック（登録商標）Ｆ１２７試料の粒子径分布を示している。
【図１０】図１０は、熱処理前後における、自己分散した、ＤＧＭＬ／ＧＤＯ／プルロニック（登録商標）Ｆ１２７試料の粒子径分布を示している。
【図１１】図１１は、熱処理前後における、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ＧＯ−４６０Ｖ試料の粒子径分布を示している。
【図１２】図１２は、濾過前後における、濃縮（２０重量％）され、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０試料の粒子径分布を示している。
【図１３】図１３は、４℃および２５℃における２ヶ月間の保管後における、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ＯＡ／プルロニック（登録商標）Ｆ１２７試料の粒子径分布を示している。
【図１４】図１４は、２５℃における６ヶ月間の保管後の、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０試料の粒子径分布を示している。
【図１５】図１５は、非自己分散型のＧＭＯ／プルロニック（登録商標）Ｆ１２７試料の粒子径分布を示している。
【図１６】図１６は、様々なプロポフォール負荷を有する、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０試料の粒子径分布を示している。
【図１７】図１７は、２０ｍｇのプロポフォール／ｍＬを含む、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０試料（１００ｍｇの両親媒性物質／ｍＬ）の低温透過型電子顕微鏡写真を示している。
【図１８】図１８は、非層状ナノ粒子分散物中に投与されたプロポフォール、または、フレゼニウスカビ製の市販のプロポフォールの血漿濃度を経時的に示している。
【図１９】図１９は、基準ウンデスターテストキャップ（Ｕｎｄｅｓｔｏｒ Ｔｅｓｔｏｃａｐｓ）および非層状ナノ粒子テストステロンウンデカン酸エステルの、血漿テストステロン濃度をそれぞれ経時的に示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人間または動物の被検者に投与するための調合物を調製する際の使用に適した、両親媒性組成物に関する。特に、本発明は、マイクロメータおよびサブマイクロメータ大の非層状粒子の分散物を生じるために、自己分散が可能である組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
両親媒系調合物は、多くの物質の送達において、特に人間または動物の体への生体内送達において、多大な可能性を有している。両親媒性物質は、塊になって極性および非極性の領域を形成する、極性および非極性の基をいずれも有するため、極性および非極性の化合物をいずれも効果的に溶解することが可能である。加えて、極性および／または非極性の溶媒において、両親媒／構成化剤によって形成される構造物の多くは、他の両親媒性化合物を吸収および安定化することが可能な、かなり大きな極性／非極性の境界領域を有する。
【０００３】
両親媒性物質／水、両親媒性物質／油および両親媒性物質／油／水の相図における非層状領域の形成は、公知の現象である。このような相は、分子レベルでは液体であるが、かなり長い範囲のオーダーを示す、立方相P、立方相D、立方相Ｇ、六方相等の液晶相と、非層状ではあるが長い範囲のオーダーの液晶相を有さない二層分子層シートの、多重に相互連結された双連続ネットワークを有するＬ３層とを含む。それらの曲率により、それらの相が標準（非極性領域に向かう平均曲率）または反対（極性領域に向かう平均曲率）であるとされる。脂質系の自然発生的な曲率が小さいところでは、構造物は、単層状または多層状のビヒクルやリポソームなどの典型的な層状であり、自然発生的な曲率が大きいところでは、液晶相またはミセル相が優位を占めている。
【０００４】
非層状液晶およびＬ３相は、熱力学的に安定な系である。つまり、それらは単に、分離および／または改質を行い、層や層状相等にするメタ安定状態であるというだけでなく、混合物の安定的熱力学的形態である。
【０００５】
層状系および非層状系は、いずれも食物、化粧品、栄養物、診断用薬剤、製薬などのための担体および／または補形剤としての特性について研究されているが、内部表面積が大きい点と、極性および非極性の微少領域をいずれも有する、調整可能な内部空間を分割する中間相構造を有する点とにおいて、非層状系がかなり有利であると考えられている。これは、特に放出制御調合物における非層状相の、比較的不溶性の化合物を溶解させるための、非常に重要な非層状相の研究に導いた。
【０００６】
液晶相の存在を評価するために、小角Ｘ線回折（ＳＡＸ）、低温透過型電子顕微鏡法（ｃｒｙｏ−ＴＥＭ）、または、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法の使用により、上述された液晶オーダーを検査することができる。ｃｒｙｏ−ＴＥＭは、他の両親媒性相構造を検査および特定するためにも用いられる。分散した粒子の径および径分布は、光散乱により、特にレーザ光散乱機器の使用により検査される。
【０００７】
上述したように、バルク非層状相は、一般的には熱力学的に安定な系である。加えて、このバルク相は、極性または非極性の溶媒中で分散し、バルク溶媒中に非層状（特に液晶）相の粒子を形成しうる。これにより、腸管外適用など、バルク非混和性相の使用が問題を引き起こすであろう状況におけるバルク非層状相の適用が有利になった。このような分散によって、化合物の放出特性のさらなる調整も行われうる。
【０００８】
粒子内への非層状相の分散は、この両親媒性相構造が特定の（特に生体内）適用において価値を有するために、必要不可欠である。
【０００９】
一般的に、非層状相の分散には、比較的高いエネルギーの注入や特殊な装置が必要とされる。代表的な方法としては、音波処理、均質化および高圧濾過が含まれる。このような「高エネルギーで生産された」非層状粒子の例は、文献（Ｋａｍｏ ｅｔ ａｌ.、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、２００３、１９、９１５１−９５（非特許文献１）および、Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ.、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、１９９７、１３、６９６４−７１）（非特許文献２）に記載されている。
【００１０】
これらの高エネルギー分散法には、多数の短所がある。例えば、必要となる時間計測装置および特殊な製法のせいで、一般的に、治療箇所において分散物が発生しない。したがって、このような分散物は、９９重量％以下の水が含まれる間に移送され、処理され、そして保管されなければならない。これにより、移送および保管が明らかに困難になり、また、かなり長期間にわたり、負荷レベルや粒子径等の分散物粒子特性が、移送および保管するために安定的でなければならないということになる。さらに、製造時間やコストも相当のものになる。
【００１１】
高エネルギー分散技術の使用は、非層状両親媒性粒子の分散物に含まれうる活性剤の範囲も制限する。特に、たんぱく質および／またはペプチド等の剪断感受性および／または温度感受性活性剤は、高エネルギー分散法の使用を可能にするほど十分に強くはない。代わりに、分散物の形成後、活性剤を加えると、時間を消費するだけでなく、負荷レベルが不十分または予測不能になりうる。
【００１２】
水等の溶媒内で非層状相の分散された粒子を形成するための高エネルギー法は、米国特許番号５，５３１，９２５（特許文献１）に記載されている。このような粒子は、非層状液晶またはＬ３内部相および層状またはＬ３表面相を有しており、活性材料も含みうる。
【特許文献１】米国特許５，５３１，９２５号明細書
【非特許文献１】Ｋａｍｏら、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、２００３年、１９巻、ｐ．９１５１−９５．
【非特許文献２】Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎら.、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、１９９７年、１３巻、ｐ．６９６４−７１．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
高エネルギー分散法を用いずに非層状相粒子の分散物を発生させる組成物や方法に対して、相当な必要性があることは明らかである。形成された粒子がコロイド状であれば、相当の利点であろうし、また、生成された粒子の生体内での耐性が十分であれば、相当の利点となるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、モノアシル脂質、ジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロール、細分化剤、および、任意で活性剤を含む組成物が、高エネルギー技術の使用を必要とせず、水性条件にさらされると、コロイド状の非層状相粒子を生成する、自己分散性組成物を形成するという、驚くべき特性を有することを証明した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
したがって、まず第１の側面として、本発明は、
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
および、任意に活性剤を含む組成物であって、自己分散し、水性流体に触れると（好ましくはコロイド状の）非層状粒子を生じることが可能である前記組成物を提供する。
【００１６】
好ましい側面として、本発明は、
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
および、任意に活性剤を含む組成物であって、自己分散し、水性流体に触れると（好ましくはコロイド状の）非層状粒子を生じることが可能である前記組成物を提供する。
【００１７】
本発明の顕著な利点は、非層状粒子の分散物を、高エネルギー細分化法または特殊な装置を必要とせずに生成できることである。これにより、必要な時に、治療箇所等の必要な箇所での分散物の形成が可能となる。
【００１８】
他の側面において、本発明は非層状粒子の分散物の生成方法を提供しており、前記方法は、
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、および、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤
を含む組成物を水性流体と接触させ、任意にこのようにして生成した前記混合物に低エネルギー攪拌法を供する方法である。例えば、適切な方法として、手動加振、および／または手動加振および３５０ｒｐｍ以下の機械加振が含まれる。
【００１９】
好ましい側面において、成分ｂ）は、少なくとも１つのジアシルグリセロールである。
【００２０】
本発明の組成物の自己分散によって生成した非層状粒子も、特有の組成物であり、本発明のさらなる側面を成している。
【００２１】
さらなる側面として、本発明は、
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
任意に活性剤、および、任意に水性流体を含むコロイド状の非層状粒子を提供する。
【００２２】
好ましい特徴として、成分ｂ）は、少なくとも１つのジアシルグリセロールである。
【００２３】
本発明の組成物は、治療箇所等、専用の製造設備の外側でコロイド分散物を調製するのに非常に適している。これは、活性剤が溶液もしくは分散物中において長時間安定していない場合、または、保管するための分散物の粒子径安定度に対して懸念がある場合に有利である。このような「要求に対して準備された」型の分散物は、分散物の調製に求められる必要不可欠の要素を含むキットの形態において、最も容易に供給される。
【００２４】
さらなる側面として、本発明は、非層状粒子の分散物を調製するためのキットを提供し、前記キットは、
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
および、任意に活性剤を有する組成物を含む。
【００２５】
好ましい側面として、成分ｂ）は、少なくとも１つのジアシルグリセロールである。
【００２６】
適切なキットには、分散物の調製に適した、少なくとも１つの容器（例えば、手動で加振することが出来る、適切な容量の再封止可能な管）、分散物の調製に適切に使用される、少なくとも１つの水性流体（好ましくは、前もって測定してある）（例えば、等浸透圧の注射用食塩水）、および／または分散物の調製に関する指示書等の品目も任意に含まれうる。活性剤は、存在する場合、両親媒性の成分と共に処方されうるか、または、分散物が調製される際、隔てられた区切に含まれるように存在しうる。
【００２７】
本発明の組成物は、下記に示すように、活性剤と共に処方されることが望ましいであろう。このような活性剤が、薬物、診断用薬剤、ワクチン、予防薬、または類似の医薬調合物である場合、さらなる側面において、本発明は、本発明の組成物、少なくとも１つの活性剤、および、任意に少なくとも１つの医薬的に許可可能な担体または補形剤を含む医薬調合物を提供する。
【００２８】
ここで用いる「自己分散」という用語により、コロイド状分散物を生成するために、有機溶媒（ヒドロトロープ）や、均質化、音波処理または強力な機械加振等の高エネルギー技術を必要としない組成物が示される。水性流体（水や水性緩衝液）中で５重量％溶液を作る工程と、３５０ｒｐｍ以下で１２時間以下加振する工程とを含む方法により、無溶媒組成物が、平均径が５μｍ以下、半値幅において分布幅が3μｍ以下である単一モードの径分布の非層状粒子の分散物を形成することが可能であれば、組成物は「自己分散」していると考えられうる。
【００２９】
しかしながら、本発明の組成物は、溶媒／ハイドロトロープを含みうるが、これらの物質の存在は、自己分散にとって必要ではない。したがって、溶媒やハイドロトロープが存在しない場合にも、このような物質が他の理由により（使い易い液体組成物を提供する目的等）組成物内に含まれる場合にも、組成物は全て自己分散することが可能である。
【００３０】
「自己分散」という用語は、バルクの固体または液体の脂質混合物または溶液（例えば、溶媒に１５重量％以下、好ましくは１０重量％以下加えられたもの）からの自己分散を示唆しており、ハイドロトロープまたは高エネルギー技術の使用により、前もって脂質混合物を細分化し、その後、再水化のためにそれぞれの粒子が即座に形成されるよう、乾燥して微細に分割した粉末状にする、というような自己分散は含まない。本発明の組成物は、「自己分散」し、上述したように、コロイド分散物を発生させるために必要な特性を本質的に有する。したがって、例えば、被覆されたミクロン大の粒子から成るバルク組成物は、ここに述べたように、自己分散とその後の乾燥によって粒子が生成されない限り、「自己分散可能」ではない。既知の組成物は、ハイドロトロープおよび／または高エネルギー技術を使用し、その後乾燥されるため、自己分散可能ではない。
【００３１】
大半が層状および／またはミセル相粒子を生成する自己分散型組成物を提供することは、技術分野において既知であり、また、上述したように、剪断力、高圧押出または超音波等の形態のかなり高いエネルギーを注入することにより分散されうる、バルク非層状相を提供することも既知である。分散された非層状粒子は、エタノール等の共溶媒／ハイドロトロープを脂質混合物中に含ませ、その後前記混合物を水溶液で希釈することによって得られることが示されている（Ｓｐｉｃｅｒ ｅｔ ａｌ.、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、２００１、１７、５７４８−５６）。しかしながら、この文脈における自己分散は、溶媒の存在や高エネルギー法の使用を要さない。
【００３２】
一般的な既知の非層状組成物は、単に分散の工程を速めるためだけでなく、本質的に自己分散不可能であるため、均質化処理、音波処理またはヒドロトロープによって処理されるわけではない。非層状分散物を製造するための既知の技術が、高エネルギーまたはヒドロトロープを使用するとしても、多量の層状（ビヒクル状）粒子（例えば、上記Ｓｐｉｃｅｒ）を生成し続け、その結果、一般的に幅広い、および／または、不明確な径分布（双峰分布または多峰分布、および／または大量の巨視的粒子、例えば、１００μｍより大きい粒子等）を生じる。さらに、既知の高エネルギーまたはヒドロトロープによって製造された非層状分散物の保管安定性は、一般的に低い。このような既知の分散物において、平均粒子径および／または径分布幅および／または粒子層の挙動は、安定的に保管されない。これは、分散された非層状逆六方相粒子の場合において、特に言えることである（Ｋａｍｏ ｅｔ ａｌ.、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、２００３、１９、９１９１−９５）。
【００３３】
比較例１１に示すように、既知の組成物は、高エネルギー技術および／またはヒドロトロープを使用しなければ、非層状かつ輪郭のはっきりした粒子のコロイド大の分散物を形成しない。しかしながら、本組成物は、高エネルギー、専門の装置および／または共溶媒／ヒドロトロープを必要とすることなく、非層状相粒子（特に、非層状逆六方相粒子）を入手可能な特長を活かすことができる。前記組成物は、コロイド大の範囲の、再生可能かつ確実な粒子径分布をさらに形成し、それらは保管に際して非常に安定的である。
【００３４】
ここで用いられているように、「非層状」という用語は、正または逆の液晶相（立方相または六方相等）、Ｌ３相またはそれらの組み合わせを示唆するために用いられ、ビヒクル／リポソーム等の層状構造とは反対である。粒子が非層状相または形状を有すると記載される場合、これは、少なくとも粒子の内部領域がこの形状を有するべきであるということを示唆する。粒子は、一般的に、内部領域と周辺の表面領域という２つの区別された領域を有するであろう。表面領域は、たとえ「非層状」粒子内においても、しばしば層状または結晶状であり、高オーダー結晶または液晶相から事実上無秩序な液体層に至るまで、いかなる相であっても良い。これとは対照的に、ここに記載される「層状」粒子は、非層状ではなく、コア領域に溶媒を有する粒子である。あまり好ましくない他の側面において、ここで使用される非層状が、正および／または逆のミセル相構造を指しても良い。
【００３５】
本発明の組成物は、逆非層状相粒子を形成することが好ましく、双連続立方相または逆六方液晶相等の逆液晶相粒子を形成することがさらに好ましい。水性流体中において、自己分散により非層状相構造が形成されるため、この相構造が、バルク溶媒相と平衡状態またはそれに近い状態にある証拠である。これは、一般的に、バルク溶媒層と共存する非層状相との、相図における相多層状領域の存在によって表わされる。これは、下記に述べるように、分散の安定性に明らかに反映される。
【００３６】
コロイド分散において安定した逆六方相液晶粒子を提供するために、組成物が選択されることは、本発明の非常に有利な特徴である。逆六方相コロイド粒子は、一般的に、既知の両親媒性の混合物と共に発生することが少なく、このような粒子の安定した分散物は殆ど見られない。下記の実施例は、本発明が、六方相液晶粒子の分散物だけでなく、狭いコロイド状の粒子径分布を有し、長期にわたり安定して保管される分散物を提供することを示している。
【００３７】
状態によっては、本発明の組成物は、自己分散し、部分的に非層状の粒子や部分的に層状および／またはミセル状の粒子を形成するが、５０％より多くの両親媒性物質が、非層状構造に含まれるよう分散するはずである。好ましくは、７０％以上の両親媒性物質が、本発明の組成物の自己分散によって非層状粒子になり、より好ましくは７５％以上、最も好ましくは８５％以上の両親媒性物質が自己分散し、非層状粒子に含まれる。
【００３８】
上述したように、本発明の組成物は、自己分散し、単一モードの径分布を有し、平均粒子径が５μｍ以下である粒子を提供する。この平均粒子径は、２μｍ以下であることが好ましく、１μｍ以下であることがさらに好ましい。粒子径分布の幅も狭くなければならず、半値幅において３μｍ以下であることが好ましく、１μｍ以下であることがさらに好ましく、０．５μｍ以下であることが最も好ましい。このような粒子はコロイド状と考えられ、静脈注射等により被験者に直接投与（適切な液体中の分散物として）するのに適している。約８μｍより大きい粒子の割合が高い場合、このような分散物を被験者の血管内へ投与することにより、塞栓症などの危険な反応が起こりうる。それらが自然発生的に分散し、８μｍより大きい粒子や、場合によっては１μｍより大きい粒子も含まない、コロイド状でミクロン大またはミクロン以下の範囲の粒子径を持つ粒子を提供することは、本発明の組成物特有の非常に有利な特性であると考えらる。幅が狭く、予測可能な径分布は、あらゆる投与経路（例えば、口、鼻、口腔等）における、活性物質の移送や放出の制御において、有利である。
【００３９】
本発明の組成物に用いられる成分は、ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質、ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、および、ｃ）少なくとも１つの細分化剤を含む。好ましい側面において、成分ｂ）は、少なくとも１つのジアシルグリセロールを含むか、または、少なくとも１つのジアシルグリセロールからなる。
【００４０】
本発明の組成物の成分ａ）として、モノアシル脂質を用いる。このような脂質の好ましい種類として、モノ、または、好ましくはジ、トリ、テトラグリセロール等のモノアシルオリゴグリセロール、および、ペグ化された脂肪酸と同様、ペグ化されたグリセリル脂肪酸エステルが含まれる。これらすべての場合において、一般的に、アシル／脂肪酸鎖の炭素数は１２から２２であり、不飽和数は０、１、２または３である。好ましいアシル／脂肪酸基としては、例えば、ラウロイル（Ｃ１２：０）、ミリストイル（Ｃ１４：０）、パルミトイル（Ｃ１６：０）、フィタノイル（Ｃ１６：０）、パルミトレイオイル（Ｃ１６：１）、ステアロイル（Ｃ１８：０）、オレオイル（Ｃ１８：１）、エライドイル（Ｃ１８：１）、リノレオイル（Ｃ１８：２）、リノレノイル（Ｃ１８：３）、アラキドノイル（Ｃ２０：４）、ベヘノイル（Ｃ２２：０）基が含まれる。ここで、ＣＸ：Ｙは、Ｘ個の炭素原子を有し、不飽和数がＹである炭化水素鎖を表わす。特に好ましい具体的なモノアシル脂質としては、ジグリセロールモノオレイン酸エステル（ＤＧＭＯ）、ジグリセロールモノリノール酸エステル（ＤＧＭＬ）およびポリエチレングリコール（５）−グリセリル−モノオレイン酸エステル（ＴＭＧＯ−５）が含まれる。
【００４１】
成分ａ）は、一般的にミセルを形成する、もしくは、水と接触する層状相を形成することが好ましい。これは、物質に水を加え、試料を平衡状態にし、その後、小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）により試料中に存在する相を決定することにより、試験されうる。モノアシル成分が、水と接触する際、層状相を形成することが好ましい。例えば、ＤＧＭＯは、最大約４０重量％の水を取り込む層状相を形成する。
【００４２】
本発明の組成物の成分ｂ）として、ジアシルグリセロール、トコフェロールまたはそれらの混合物が用いられる。ジアシルグリセロール成分は、成分ｂ）の一部または全部であることが好ましく、対称または非対称、いずれのジアシル脂質でも良く、それぞれの脂肪酸基は飽和でも不飽和でも良い。ジアシルグリセロールとしては、それぞれ炭素数が１２から２２であり、不飽和数が０、１、２または３であるアシル基を含むものが好ましい。好ましいアシル基としては、例えば、ラウロイル（Ｃ１２：０）、ミリストイル（Ｃ１４：０）、パルミトイル（Ｃ１６：０）、フィタノイル（Ｃ１６：０）、パルミトレイオイル（Ｃ１６：１）、ステアロイル（Ｃ１８：０）、オレオイル（Ｃ１８：１）、エライドイル（Ｃ１８：１）、リノレオイル（Ｃ１８：２）、リノレノイル（Ｃ１８：３）、アラキドノイル（Ｃ２０：４）、ベヘノイル（Ｃ２２：０）基が含まれる。ここで、ＣＸ：Ｙは、Ｘ個の炭素原子を有し、不飽和数がＹである炭化水素鎖を表わす。特に好ましいジアシルグリセロールは、グリセロールオレイン酸ジエステル（ＧＤＯ）である。
【００４３】
ここで用いられているように、「トコフェロール」という用語は、ビタミンＥとして知られる非イオン性の脂質トコフェロール、および／または適当な塩および／またはそれらの類似体を指すのに用いられる。最も好ましいトコフェロールは、下記構造を有するトコフェロールそのものである。実際には、特に天然原料から精製された場合に、非トコフェロール性の「不純物」が少量の割合で存在することがあるが、これは、組成物の有利な自己分散特性および／または相挙動を変えるには十分でない。一般的に、トコフェロールは、１０重量％以下、好ましくは５％重量以下、最も好ましくは２重量％以下の非トコフェロール類似化合物を含む。
【００４４】
【化１】
【００４５】
一般的に、成分ｂ）は、水に接触すると、逆立方相または逆六方相等の逆液晶相、もしくは、液体Ｌ2相を形成する。また、成分ｂ）は、実質的に水を取り込まない（特に、表面活性の）油でもある。繰り返すが、これは、ＳＡＸＳ（上記参照）によって試験、もしくは、当業者による視認によって決定されうる。ジアシルグリセロールおよび／またはトコフェロールが、水と接触する際に、油またはＬ2相を形成することが好ましい。例えば、ＧＤＯは、水と接触する際に、微量の水しか取り込まず、油性の物質として分離する。
【００４６】
成分ｃ）は、選択された成分ａ）およびｂ）と共に、細分化剤として作用することが可能な両親媒性物質として機能しうる。細分化剤は、上述したように、成分ａ）およびｂ）を含む組成物を自己分散させて非層状粒子を形成する、（純粋または混合された）薬剤である。
【００４７】
本発明における細分化剤として適切な、異なる分子分類が多数存在する。これらには下記物質が含まれる。
【００４８】
１）高分子剤：ポロキサマー（好ましくは、プルロニック（登録商標）Ｆ１２７、（登録商標）Ｆ６８、プルロニック（登録商標）Ｆ１０８、プルロニック（登録商標）Ｌ４４）、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンｎ−ブチルメタクリレートブロック共重合体（ＮＯＦ社製ピュアブライトＭＢ−３７−５０ＴおよびピュアブライトＭＢ−３７−１００Ｔ等）、ぺグ化されたソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート、特にポリソルベート８０）、ぺグ化された界面活性剤（例えば、ＢＡＳＦ社製ソルトールＨＳ１５）、ぺグ化されたヒマシ油誘導体（例えば、クレモフォールＥＬ、クレモフォールＲＨ４０）、ぺグ化された脂肪酸（例えば、ＰＥＧオレイン酸エステル）、ぺグ化されたリン脂質（ＤＯＰＥ−ＰＥＧ（２０００）、ＤＯＰＥ−ＰＥＧ（５０００）およびＤＳＰＥ−ＰＥＧ（５０００）を含む）、ポリグリセリン（ＰＧ）−リン脂質（例えば、ＮＯＦ社製サンブライトＤＳＰＥ−ＰＧ８Ｇ等のＤＳＰＥ−ＰＧ、ＤＯＰＥ−ＰＧ等）、ぺグ化されたオリゴアルキルソルビトール（ＰＥＧ−６０ソルビトールテトラオレイン酸エステル、例えば、ニッコー化学研究所製ＧＯ−４６０Ｖ）、ぺグ化されたグリセリル脂肪酸エステル（例えば、ニッコー化学研究所製ＴＭＧＯ−１５）、ｄ−アルファトコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ ＴＰＧＳ（イーストマン））等のぺグ化されたトコフェロール、および、ぺグ化されたアルキルエステル；
２）ポリオール界面活性剤：糖由来アルキルエステル（スクロースラウリン酸エステルやスクロースオレイン酸エステル等）、糖由来アルキルエーテル（例えば、オクチルグルコシド）；
３）タンパク質：カゼイン、カゼイン酸ナトリウム、リゾチームを含む；
４）アニオン性界面活性剤：脂肪酸のカルボン酸エステル（特にオレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム）、アルキル界面活性剤（ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）等）；および、
５）カチオン性界面活性剤：アルキルアンモニウム塩（ドデシルトリメチルアンモニウム臭化物（ＤＴＡＢ）、セチルトリメチルアンモニウム臭化物（ＣＴＡＢ）、および、オレイルアンモニウム塩化物を含む）。
【００４９】
成分ｃ）の大部分が、過剰の水と接触する際に、正のミセル（Ｌ１）相を形成する。しかしながら、成分は、細分化剤として機能するミセルを形成する必要がない。細分化剤の効果的な機能は、実施例に例示しているように、適切な組成物を製造し、簡単な試験を行うことにより、当業者により簡単に試験されるであろう。
【００５０】
本発明の他の態様において、成分ｃ）は、モノアシル（特に、非自然的に発生する）脂質でありうる。成分ｃ）が、上記カテゴリー１）に分類される高分子モノアシル脂質である場合が、最も一般的である。この態様において、成分ｃ）は、全体または部分的に、成分ａ）を構成する１つ以上のモノアシル脂質から成る。この態様の唯一の必要不可欠な特徴は、ここに記載したように、効率的な自己分散および／または安定性を与えるために、十分な細分化効果がなければならないという点である。この細分化効果が、成分ａ）を構成する１つ以上のモノアシル脂質によって得られる場合、一般的に、成分ａ）が少なくとも１つの非自然的に発生するモノアシル脂質を有する際に、この細分化効果が得られ、この成分は、細分化剤ｃ）としても作用するであろう。成分ａ）により、幾つかの不十分な細分化作用が得られる場合、成分ｃ）に作用する付加的な細分化剤の含有量は、それに応じて減少するであろう。
【００５１】
一般的に、成分ａ）、ｂ）およびｃ）は、下記の比率で存在するであろう（ここで、ａ、ｂおよびｃは、それぞれ、成分ａ）、ｂ）およびｃ）の重量である）；ａ／（ａ＋ｂ）は、０．２（例えば、０．３）から０．９（例えば、０．８）の範囲、ｃ／（ａ＋ｂ＋ｃ）は、０．０１から０．３の（もしくは、成分ａ）が細分化剤を含む場合、成分ａ）の全部または一部に適切に相当する）範囲である。この範囲の組成物は、高エネルギーを注入する必要がなく、比較的穏やかな条件下で自己分散する高い傾向を持つ。最も容易な自己分散および最大の粒子径の調節を行うためには、ａ／（ａ＋ｂ）が０．２５（例えば、０．３５）から０．８０（例えば、０．７５）、さらに好ましくは、０．３５（例えば、０．４）から０．７５（例えば、０．６５）の範囲にあり、ｃ／（ａ＋ｂ＋ｃ）が０．０３から０．２５（例えば、０．２）の範囲になるような、ａ）、ｂ）およびｃ）の比率が好ましい（ここで、ａ、ｂおよびｃは、それぞれ、成分ａ）、ｂ）およびｃ）の重量である）。
【００５２】
本発明の組成物は、活性剤および／または他の両親媒性成分も含みうる。例えば、活性剤のより高い負荷レベルが得られるよう、荷電した（特に、アニオン性の）脂質／脂肪酸が含まれる（カチオン性ペプチド、例えば、オクレオチドなど）。付加的な成分の具体的な種類としては、荷電した脂質または界面活性剤（例えば、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、オレイン酸（ＯＡ）、ジオレイルトリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ））、および、高分子表面改質剤である。
【００５３】
好ましい高分子表面改質剤としては、ポリエチレンオキサイド共重合体、ポリエチレンオキサイドで誘導体化された脂質、多糖類（キトサンなど）、疎水性に改質された多糖類および両親媒性タンパク質が含まれる。ポロキサマーは、高分子成分として特に適切であり、ＰＥＧ−グリセロールジオレイン酸エステル、ＰＥＧ−ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（特に、ＤＯＰＥ−ＰＥＧ２０００およびＤＯＰＥ ＰＥＧ−５０００）、またはＰＥＧ−ジオレオイルホスファチジルセリンなど、ＰＥＧで置換した脂質である。適切な高分子剤として、ＰＥＧ−ソルビトールテトラオレイン酸エステル（ニッコー化学研究所製）、コレステロールプルラン（ＮＯＦ）および２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン ｎ−ブチルメタクリレートブロック共重合体（ＮＯＦ社製ピュアブライトＭＢ−３７−５０ＴおよびピュアブライトＭＢ−３７−１００Ｔ）が含まれる。
【００５４】
本発明の組成物は固体であり、例えば粉末状の組成物とすることができ、溶媒やヒドロトロープを必要としない、純粋な両親媒性物質および活性剤（任意の補形剤を添加した）の液体の前駆体組成物であってもよい。１つの好ましい態様においては、本組成物は、投与前の分散または無溶媒の形での直接の投与のために、無溶媒の調合物として提供される。これは、有機溶媒の不必要な投与を避けると同時に、投与の簡便性において有利である。
【００５５】
他の態様においては、本発明の液体組成物は、溶媒混合物として調製されうる。このような液体前駆体は、成分ａ、ｂ、ｃ、共溶媒および任意で活性剤を含む。例えば、活性剤を含む液体前駆体は、カプセルに詰められており、また、組成物の自己分散能力によって、ＧＩ液と接触する際に非層状粒子が形成される。同様に、液体前駆体は、注射までの間、液体（例えば、等浸透圧性食塩水）中で分散するようアンプル内に準備されてもよい。
【００５６】
共溶媒は、一般的に、水に対して少なくともある程度の混和性を有し、組成物を使用する適用において許容性（例えば、生体許容性）を有するべきである。炭素数が１から６であり、好ましくは少なくとも１つの酸素置換基を有する有機溶媒、および、その水溶性ポリマーが好ましい。共溶媒の適切な種類は、アルコール類（ポリオールを含む）、ケトン類、エステル類、エーテル類、および、それらのポリマーである。一般的な共溶媒は、全脂質の約１５（重量）％以下、好ましくは約１０（重量）％以下添加される、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、グルコフロール（ｇｌｕｋｏｆｕｒｏｌ）、トランスキュトル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、ＰＥＧ４００およびグリセロールである。
【００５７】
さらなる他の態様において、本発明は、本発明の組成物中における高分子剤の使用により調製されうる固体または半個体（たとえば、ゲル、蝋質固体）の組成物を提供する。このような固体または半固体の前駆体は、ここに記載したように、本発明の組成物を含み、さらに少なくとも１つの高分子固化剤を含む。一般的に、このような組成物は、成分ａ、ｂ、ｃ、高分子剤、任意に共溶媒、および任意に活性剤を含む。固体または半固体の前駆体は、一般的に、熱によって液化可能であり、例えば、カプセルや型等に詰めることが出来る。組成物の自己分散能力により、ＧＩ液と接触する際に、非層状粒子が形成される。高分子固化剤は、生体許容性ポリマーであることが好ましく、融点が３５℃から１００℃であることが好ましく、４０℃から９５℃であることがさらに好ましく、４５℃から９０℃であることが最も好ましい。特に好ましい高分子剤は、モル質量が９５０から３５０００の範囲であるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、モル質量が１０００から１０，０００の範囲であるＰＥＧが最も好ましい。ＰＥＧ４０００は、非常に好ましい例である。
【００５８】
本発明の組成物は、自己分散性を有するため、分散された形で投与される必要はなく、実際に投与前に前もって分散する必要はない。組成物は、分散物としてではなく、固体または濃縮された液体の形態（例えば、粉末、錠剤、粉末、固体（半固体）または液体を詰めたカプセル）のバルク組成物として、簡便に投与され、コロイド状の分散物と共に高い運搬効率を維持し、その後体液内において、生体内分散により生成される。したがって、バルク投与は、作用部位に効率的に運ばれた、ミクロン大およびミクロン大以下の粒子の非常に均一な分布として、細分化および分散される。さらに、この生体内分散によって発生した粒子の非層状構造は、活性剤の放出や効果的な標的に対する制御、および、生体膜を通過する移送を行うことが出来る。一つの態様において、本発明の組成物は、有機溶媒の全含有率（組成物内に存在するいかなる溶媒も含む）が１０重量％以下である医薬調合物を５０重量％以上と、残りの非溶媒調合剤とを含むよう処方されている。ここで用いる「調合剤」という用語は、大量に用いられると著しい製薬効果を発揮するわけではないが、医薬的に容認可能であり、本発明の組成物を製薬に調合する際に有用な物質を意味する。例えば、このような物質として、補形剤、封入剤、被覆剤、着色料、香料、結合剤、ｐＨ調整剤、張度調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）などが含まれる。
【００５９】
本発明の組成物の含有物として適当な活性剤としては、人間および動物用薬物、ワクチン、診断用薬剤、植物性エッセンシャルオイルや抽出物やアロマなどの「代替」活性剤、化粧品用薬剤、栄養素、栄養補助食品等が含まれる。
【００６０】
適切な薬剤としては、例えば、β−ラクタムや大環状ペプチド抗生物質などの抗菌剤、ポリエンマクロライド（例えば、アンフォテリシンＢ）やアゾール抗カビ剤等の抗カビ剤、抗がん剤および／またはヌクレオシド類似体、パクリタクセルおよびそれらの誘導体等の抗ウイルス薬剤、非ステロイド系抗炎症薬等の抗炎症薬、コレステロール低下剤および血圧低下剤を含む心臓血管作用薬、鎮痛剤、セロトニン再取り込み阻害剤を含む抗うつ薬、ワクチンおよび骨調整剤（ｂｏｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）が含まれる。特に適切な活性剤としては、プロポフォール等の麻酔剤、テストステロンおよびテストステロン誘導体（例えば、テストステロンウンデカン酸）等のホルモンおよびホルモン誘導体、パクリタクセルやドセタキセル等の抗がん剤、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）等の免疫抑制剤、および、ソマトスタチンやその類似体等のペプチド活性剤（例えば、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ））が挙げられる。
【００６１】
診断用薬剤には、放射性核種標識化合物と、Ｘ線、超音波およびＭＲＩコントラスト強調剤を含むコントラスト剤とが含まれる。栄養素としては、ビタミン、コエンザイム、栄養補助食品等が含まれる。本発明において用いる活性剤は、一般的に、ここで記載されているような、成分ａ）、ｂ）またはｃ）のいずれかではない。
【００６２】
本発明の組成物から非層状粒子の分散物を形成するために、高エネルギー技術を必要としないという点が、本発明の特別な特徴である。結果として、既知の方法によって形成可能な、分散された非層状粒子中における調合に適さない場合にも、温度感受性および／または剪断感受性活性物質が含まれうる。
【００６３】
一つの態様において、本発明の組成物および粒子は、このように少なくとも１つの温度感受性および／または剪断活性物質を含む。温度感受性活性物質は、７０℃以上の温度に２０分間以上、水性の環境にさらされると、その結果、本来の生物活性の１０％以上が損なわれると考えられている。ペプチドおよびタンパク質は、温度感受性である活性剤として最も一般的であり、本発明において、特に本態様において使用される、好ましい活性剤を形成する。剪断感受性活性物質は、一般的に、高い剪断条件によって破壊される、大きなおよび／または複数のサブユニットのタンパク質である。
【００６４】
したがって、好ましい活性剤としては、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）およびそのフラグメント、アンギオテンシンおよび関連するペプチド、抗体およびそのフラグメント、抗原およびそのフラグメント、心房ナトリウム利尿ペプチド、生体付着性ペプチド、ブラジキニンおよび関連するペプチド、ペプチドＴおよび関連するペプチド、カルシトニンおよび関連するペプチド、細胞表面受容体タンパク質フラグメント、化学走化性ペプチド、シクロスポリン、サイトカイン、ダイノルフィンおよび関連するペプチド、エンドルフィンおよびＰ−リドトロピン（ｌｉｄｏｔｒｏｐｉｎ）フラグメント、エンケファリンおよび関連するタンパク質、酵素阻害物質、フィブロネクチンフラグメントおよび関連するペプチド、胃腸ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド、免疫賦活ペプチド、インスリン、インスリン類似体およびインスリン様成長因子、インターロイキン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）および関連するペプチド、黒色細胞刺激ホルモンおよび関連するペプチド、核局在シグナル関連ペプチド、ニューロテンシンおよび関連するペプチド、神経伝達物質ペプチド、オピオイドペプチド、オキシトシン、バソプレッシンおよび関連するペプチド、副甲状腺ホルモンおよびそのフラグメント、タンパク質キナーゼおよび関連するペプチド、ソマトスタチンおよび関連するペプチド（例えば、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ））、物質Ｐおよび関連するペプチド、形質転換成長因子（ＴＧＦ）および関連するペプチド、腫瘍壊死因子フラグメント、アンギオスタチンを含む抗がん剤ペプチド等の毒素およびトキソイドおよび機能性ペプチド、抗高血圧ペプチド、抗血液凝固性ペプチドおよび殺菌性ペプチド等のペプチドからなる群から選択される人間および動物用薬剤；免疫グロブリン、アンギオゲニン、骨形態形成タンパク質、ケモカイン、コロニー形成活性化因子（ＣＳＦ）、サイトカイン、成長因子、インターフェロン、インターロイキン、レプチン、白血病阻止因子、基幹細胞因子、形質転換成長因子およびがん細胞壊死因子等のタンパク質からなる群から選択される人間および動物用薬剤；抗ウイルス物質、ステロイド抗炎症薬（ＳＡＩＤ）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＥＤ）、抗生物質、抗カビ剤、抗ウイルス物質、ビタミン、ホルモン、レチノイン酸およびレチノイン酸誘導体（トレチノインを含む）、プロスタグラジン、プロスタサイクリン、抗がん剤、代謝拮抗剤、縮瞳薬、コリン作動物質、アドレナリン拮抗薬、鎮痙薬、抗不安剤、精神安定剤、抗うつ剤、麻酔剤、鎮痛剤、アナボリックステロイド、エストロゲン、プロゲステロン、グリコサミノグリカン、ポリヌクレオチド、免疫抑制剤（例えば、タクロリムスおよびシロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ））および免疫刺激剤、脂質低下薬および血圧低下薬を含む心臓血管薬、骨改質剤（ｂｏｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、ワクチン、ワクチンアジュバント、免疫グロブリンおよび抗血清から選択される人間および動物用薬剤、診断用薬剤、化粧品用薬剤、日焼け止め剤および人工日焼け剤、栄養素、栄養補助食品、除草剤、殺虫剤および防虫剤が含まれる。活性剤のさらなる例は、例えば、特別薬局方のマーチンデールに記載されている。
【００６５】
本発明の組成物と接触させるための、ここで言及された水性流体は、水、その他の適切な水溶液、または、例えば医薬的に許容可能な担体溶液を含む混合物でもよい。適切な溶液には、緩衝剤と、例えば０．９％の食塩水等の生理学的なｐＨに近い、注射用の等浸透圧性溶液とが含まれる。これらの液体は、治療箇所において分散物を調製するのに非常に適しており、本発明のキットに含まれうる。
【００６６】
１つの好ましい態様において、液体は、血液や胃腸液（ＧＩ）などの体液でありうる。この態様において、液体または固体（半固体）にするために、または粘性を向上させるために、組成物は、脂質／活性剤混合物として、任意に共溶媒または高分子剤と共に投与される。適切な共溶媒は、上述されたとおりである。
【００６７】
本発明の好ましい態様において、本発明の粒子（ここで述べられたように、本発明の方法によって形成され、形成可能である粒子を含む）は、４℃および／または室温において、少なくとも１０日間保管するためには、相挙動や粒子径分布の両面において安定的であることが、必要不可欠である。これは、既知の非層状粒子の分散物（高エネルギー細分化またはヒドロトロープを要する）に比べて、かなり有利である。何故なら、これらの既知の分散物は、一般的に、短時間（数日間、例えば、上記Ｋａｍｏを参照）を超える保管を行うには、安定的でないためである。本発明の両親媒性粒子は、４℃および室温の両温度において、少なくとも１ヶ月間または２ヶ月間、好ましくは３ヶ月間以上、さらに好ましくは６ヶ月間以上の保管を行うために安定的であることが好ましい。
【００６８】
本発明の粒子および分散物は、４℃で保管されるために安定的である点が、特に有利である。何故なら、これが、多くの生物学上の活性剤や調製物に対して実践され、推奨される一般的な冷蔵状態であるためである。既知の非層状（特に、逆六方相）粒子は、室温に比べて４℃において安定的でないため、冷蔵保管するための調合物を生成するには不適当である。特に、既知のグリセロールモノオレイン酸エステル（ＧＭＯ）系の非層状分散物は、一般的に４℃において不安定である。
【００６９】
保管期間中の平均粒子径の増加が２倍以下である場合、粒子径分布は、保管を行うために、基本的に安定的であると考えられる。好ましくは、保管期間中に平均径の増加が５０％以下であるべきであり、２０％以下であればさらに好ましい。同様に、保管期間中の半値幅における分布幅の増加は、好ましくは５０％以下であり、さらに好ましくは２０％以下、最も好ましくは１０％以下である。分散が単一モードである場合、保管期間中は単一モードを維持することが好ましい。非常に好ましい態様においては、本発明の組成物の粒子径分布は、平均粒子径や半値幅における粒子径分布幅において、１０％以下の範囲で変化し、上述した期間中の保管において単一モードを維持する。
【００７０】
静脈内投与または動脈内投与における使用のためのコロイド分散の場合において、粒子径分布が保管を行うために安定的であることは、特に重要である。比較的少量の成分の非コロイド状粒子を含む組成物ですら、血管に直接投与する際、塞栓症を引き起こしたり、少なくとも予測不可能な速度で放出することがある。同様に、他の経路で投与するための組成物においても、活性物質の制御放出は、信頼性のある粒子径分布に依存しうる。医薬品、診断用製品および動物医薬品も、数ヶ月間の保管に対して安定的であることが望ましく、さもなければ、製品のコストや可用性に非常に悪い影響を与える。したがって、本発明は、安全かつ可用性を有する製品を製造するための、非層状粒子の分散物において調合された活性剤の将来性を、大きく向上させる。
【００７１】
また、いかなる活性剤の放出速度も効果的に予測できるように、分散物中の粒子の相構造が、保管のための安定性を維持することは、重要なことである。好ましい態様においては、本発明の粒子が、上記期間中に保管される間、非層状を維持している。「非層状を維持」することにより、１０％以下、好ましくは５％以下、さらに好ましくは２％以下の非層状粒子が、保管の際、層状またはミセル相構造を適用することが示唆される。保管の際に非層状粒子の比率がさらに増加する場合もありうる。
【００７２】
本発明の組成物から形成される、または形成可能な分散物は、驚くほど高い脂質濃度の水性流体中で、分散物として形成および安定的に維持されうる点において、さらに重要である。一般的に、非層状脂質分散物は、非常に低い全両親媒性物質濃度において、形成され、かつ安定的に維持される。一般的な最大濃度は、１重量％〜２重量％であれば、しばしば水中において両親媒性であり、５重量％〜６重量％であれば異常に高濃度である。対照的に、本発明により形成される分散物は、水中において１０重量％以下、好ましくは１５重量％、さらに好ましくは２０重量％以下の全両親媒性化合物の濃度で、水性流体において安定的である。ここで述べたとおり、「安定的」という用語は、粒子径および相挙動の両方の点において安定的であることを意味する。
【００７３】
本発明の好ましい態様において、モノアシル脂質ａ）は、水に接触する際、ミセルまたは好ましくはミセル相を純粋な形で生成する成分を含みうる、もしくは、前記成分から構成されうる。バルクまたは分散された非層状相の形成のために、最も一般的に用いられるモノアシル脂質は、グリセロールモノオレイン酸エステル（ＧＭＯ）である。モノアシル脂質は、本発明の組成物において使用されうるが、この態様にとって適切でない。何故なら、純粋な化合物が水にさらされると、立方液晶相を形成するためである。
【００７４】
本発明の両親媒性粒子は、非層状であり、本発明の組成物の自己分散性により形成される、または形成可能である。しかしながら、このような粒子の形成の後、分散物は、所望の用途に応じた多数の方法により、さらに処理されうる。
【００７５】
本発明の一つの態様において、本発明の組成物から形成される、または形成可能である粒子は、濃縮、および／または、乾燥、および／または、適切な高分子剤と共融され、濃縮された分散物、「乾燥した」粉末または固体（半固体、たとえば、ゲルまたは蝋質固体）マトリックスを生じることができる。濃縮、乾燥、および、固体（半固体）を調製するための適切な技術には、限界濾過、溶媒の蒸発、凍結乾燥、スプレードライ、および、両親媒性化合物と高分子剤（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））や他の適切な薬剤とを共融した後、冷却し、固体（半固体）前駆体を形成する工程が含まれる。
【００７６】
「乾燥した」粉末が生成される場合、水性の溶媒が完全にまたは基本的に無い、もしくは、構成された粒子の核の一部として、ある程度の溶媒を含み続けうる。全てのまたは殆どの水性溶媒が取り除かれる場合、結果として生じる粒子は、非層状構造を失いうるが、水性流体と接触すると再度発生する。このような粉末は、本発明の両親媒性粒子を再発生させることが可能であり、したがって、そのさらなる特徴を成す。乾燥は、少なくとも１つの保護剤および／または結果として生じる粉末の再懸濁を促進するための、少なくとも１つの薬剤の存在下において行われることが好ましいであろう。適切な薬剤は、既知であり、糖、ポリビニルピロリドンやポリエチレングリコール等の親水性ポリマーを含む。
【００７７】
本発明の組成物から生成した粉末は、「自己分散可能」な両親媒性混合物を含むため、それ自体が本発明の組成物である。使用の際、乾燥処理前や乾燥処理中に、この分散が既に行われているため、超微粉砕された乾燥粉末は自己分散する必要がない。このような粉末において、例えば、トレハロース等の物質のマトリックス内に、粒子が個々に存在する。しかしながら、粒子を形成する両親媒性混合物は、高エネルギー細分化やヒドロトロープを必要とせずに分散することが本質的に可能であるため、本願の組成物となる。これは、高エネルギーおよび／またはヒドロトロープの使用により生成しなければならず、かつ、自己分散不可能な両親媒性組成物を含む、既知の粉末組成物とは対照的である。本発明の組成物から生成される粉末前駆体は、粉末の吸入により鼻から投与するのに非常に適している。また、このような粉末は、必要に応じて、任意に担体や補形剤の粉末と混合されうる。
【００７８】
本発明の組成物（例えば、固体および／または半固体、または、共溶媒を有するか、もしくは有さない液体組成物）、分散物、粒子および／または乾燥材料は、患者に送達するために適した、いかなる形態にも調合されうる。これは、（例えば、投与の用意が出来ている滅菌された容器内の）事前に調合された分散物、使用前に希釈される濃縮分散物、懸濁または直接投与（例えば、吸入）するための粉末、粉末、固体（半固体）または液体が詰められたカプセル、錠剤、被覆された錠剤、座薬、ゲル、クリーム、軟膏、および、目薬、スプレー（皮膚、口、鼻用スプレー、例えば、ポンプスプレーやエアロゾルスプレー）、拭い薬、パッチ、ペースト、マウスウォッシュ等のその他の局所用の組成物を含む。このような調合に用いられる、適切な担体や補形剤は、関連技術において既知である。
【００７９】
本発明の組成物は、エッセンシャルオイル、香料、アロマ等の非医薬品の担体としても適切である。これらの適切な調合や適用についても既知であり、（単体、または、少なくとも１つの化粧品用活性剤、香料等と共に調合された）スキントリートメント、肌、爪、顔、口用クレンザー等の人体用クリーナー／クレンザー、鎮痛剤や解毒用懸濁剤等の体内または体外の毒素の吸収剤、家庭用および人体用の粉末／液体洗剤、バス／シャワージェル、洗浄用液、スプレー、ゲル、フォーム、バスオイル等の化粧品用および家庭用用途も含む。
【００８０】
本発明の組成物の自己分散により形成される、または形成可能な両親媒性粒子に対して行われる、さらに好ましい処理工程は、熱処理工程である。これにおいて、両親媒性粒子の分散物を、約７５℃〜２００℃、好ましくは９０℃〜１４０℃の範囲の温度で、１分間から４時間、一般的には１０分間から１時間加熱し、その後、室温に冷却する。この熱処理工程の効果は幾つかあるが、より大きい割合の粒子を非層状相に変換する工程、および／または、粒子径分布を狭くする工程を含む。また、熱処理は、相挙動および粒子径分布の両観点において、分散物における粒子の保管安定性も向上させる。
【００８１】
上述した熱処理工程は、活性剤の負荷を高め、本発明の自己分散粒子とするためにも用いられうる。この態様においては、活性物質は、耐熱性を有さなければならず、粒子が分散する水溶性媒体に溶解する。そして、分散物は、上記のように熱処理され、それにより活性剤が粒子中に取り込まれる。これらの粒子は非常に安定しており、その後、ここに記載した方法を含む、適切な方法によって処理され、適切な調合物になりうる。
【００８２】
本発明のいかなる態様においても適切であるが、特に熱処理による負荷に適した活性剤には、ステロイド、溶解性の低い弱塩基性薬剤、フィブリン、スタチン、ジピン（ｄｉｐｉｎ）およびアゾールが含まれる。これらの具体的な好ましい例として、プロゲステロン、テストステロン、シンバスタチン、ロバスタチン、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、エコナゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、フルベストラント、フェノフィブレート、オクトレオチド、ウンデカン酸エステル、エストラジオール、コーチゾン、ヒドロコーチゾン、１１ａ−ヒドロキシプロゲステロン、クロフィブラートゲムフィブロジル、ベザフィブレートおよびシプロファイブレートが含まれる。
【００８３】
本発明の両親媒性系粒子（本発明の組成物から形成される、または形成可能なものを含む）は、例えば、澱粉または澱粉誘導体、アルキレンオキシド残基を含む共重合体（エチレンオキサイド／プロピレンオキサイドブロック共重合体等）、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等）またはそれらのグラフト疎水性修飾誘導体、アラビアゴム、疎水性修飾ポリアクリル酸またはポリアクリラート等の表面活性剤（特にポリマー）により改質されることが望ましい。表面活性ポリマーは、例えば、粒子を所望の作用箇所に選択的に固定したり、標的としたりするために、粒子の表面上に機能的作用を与えるためにも用いられる。特に、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸またはキトサンなどのポリマーが、粘液接着性粒子を提供するために使用されうる。このような粒子は、このように局在化する傾向があり、その結果、活性剤の放出に対して、空間的調節を強くする。このような表面改質粒子を有する本発明の組成物は、本発明のさらなる態様を成す。
【００８４】
本発明によって形成される粒子の、もう１つの驚くべき利点は、血液脳関門等の生物膜および／またはＧＩＴの壁を通過する活性剤の移送を増加させる働きをすることである。したがって、本発明は、経口投与可能な活性剤の生体利用効率を高め、および／または、脳内に作用部位を有する活性剤の効果を高める方法も提供している。この方法は、本発明の組成物、分散物および／または粒子中において適切な活性剤を調合する工程と、その後、これらを患者に投与する工程とを含む。本発明は、血液脳関門交差特性の高い組成物を提供し（実施例１７参照）、経口生体利用効率を、食塩水中の活性物質の経口生体利用効率の５倍以上、好ましくは１０倍以上に増加させた（実施例２０参照）。さらに、（市販の）基準製品と比較しても、（特に、溶解性の低い）活性物質の生体利用効率を高くすることが可能である（実施例１８参照）。既存の市販の調製物に対する生体利用効率のこのような増加は、明らかに、大きな利点となっている。
【００８５】
ここに記載したものを含む活性剤の多くは、経口投与可能である、および／または、本発明の手段によって経口投与されうる。脳内に作用部位を有する活性剤としては、例えば、脳内感染の治療用の抗感染薬（例えば、抗カビ剤および／または抗生物質）、鎮痛剤を含む、神経系に直接作用する薬剤（特に、オピオイド／麻酔性鎮痛剤）、麻酔剤、抗うつ剤等の気分調整剤（ｍｏｏｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、および、パーキンソン病（例えば、ドーパミン類似体）、クロイツフェルト−ヤーコプ病、アルツハイマー病、脳がん（例えば、タキソール誘導体等の抗がん剤）等の脳障害の治療薬が含まれる。痛み、うつ、脳障害または脳がん／脳腫瘍等の症状の治療における、本発明の組成物の（適切な活性剤との）使用、および、そのような症状の治療のための薬物を製造する際の、それらの使用が、本発明のさらなる特徴を成す。
【００８６】
本発明の組成物は、活性剤、特に、薬や診断用薬剤などの製薬の移送において非常に効果的である。さらなる特徴において、本発明は、少なくとも１つの活性剤を可溶性にし、カプセル化し、保護し、および／または、安定化させる方法をこのように提供し、上記方法は、ここで述べたように、組成物として活性剤を調合する工程を含む。本発明の組成物が存在しない調合物として調製された、同一の活性剤と比較すると、これらの全ての方法により、それぞれのパラメータが向上する。一般的に、この比較調合物は、標準的な活性剤の医薬調合物であろう。
【００８７】
本発明の組成物は、患者に生体内で活性剤を移送する際に、非常に効果的でもある。特に、他の調合物と比較すると、作用部位に作用する投与量の割合が確実に高いため、前記組成物が活性剤の効果を高める作用をする。さらなる特徴において、本発明は、製薬的活性剤に関する取り込み、浸透、移送、循環時間、作用持続性、薬効、治療指数、生体利用効率、患者の利便性、および／または患者のコンプライアンスを高める方法を提供し、前記方法は、ここで述べたように、本発明の組成物または調合物として前記活性剤を投与する工程を含む。このような方法は、一般的に、使用する活性剤の投与量を減らすこと、または、特定の投与量の投与頻度を低くしたり、薬効を高めることを可能にする。加えて、同様の投与量または用法・用量が適用された場合においても、本発明の組成物は利点を有し続けるであろう。さらなる特徴において、本発明は、製薬的活性剤に対して、治療の薬動力学的特性、補形剤のレベルの低下、および／または向上された安定的特性をさらに与える方法を提供し、前記方法は、ここで述べたように、調合物としての前記活性剤を調合する工程、および／または、投与する工程を含む。
【００８８】
本発明は、下記の非限定的な実施例、および、添付された図面を参照して例示される。
【実施例１】
【００８９】
（実施例１）非層状相領域の特定
ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／水の三成分系（ＤＧＭＯ；ジグリセロールモノオレイン酸エステル；ＲＹＬＯ（商標）ＰＧ２９、およびＧＤＯ；グリセロールジオレイン酸エステル；エマルシファイアーＴＳ−ＰＨ００８；デンマーク、ダニスコ社製）の相挙動を、小角Ｘ線回折（ＳＡＸＳ）を使用し、交差させた偏光子の間での観察と組み合わせて決定した。試料は、正確な割合の脂質成分を混合し、小さなガラス容器中に入れ、その後、水（一般的な試料の重量は１ｇであった）を加えることにより、調製した。容器をすぐに封止し、試料は、繰り返し遠心分離を行うことによって平衡状態にし、その後、ＳＡＸＳ測定までの少なくとも２週間保管した。図１に示す相図に、結果をまとめた。この図は、３つの非層状液晶（１ｃ）相領域、つまり、逆六方相（ＨII）および２つの両連続立方相Ｑ224およびＱ230を示す。さらなる非層状相が、液体逆ミセルＬ2相として特定された。７５％を超えるＤＧＭＯ含有量（ＧＤＯに対する重量パーセント）において、層状相（Ｌα）が形成される。ＨII層は、ＤＧＭＯ／ＤＧＯの重量比が、約６５／３５から４０／６０の間であり、水含有量が５重量％以上の場合に存在する。非層状ＨII相および非層状立方Ｑ244相が、相図の水の頂点において、希釈水相と共存することは、重要である。この挙動は、一般的に、非層状１ｃ相粒子の分散物を形成するために必要である。
【実施例２】
【００９０】
（実施例２）非層状逆相ナノ粒子
２．１ 非層状分散物の調製
非層状粒子（＞７０重量％の両親媒性物質）および層状粒子（＜３０重量％の両親媒性物質）の分散物を、０．６０ｇのＤＧＭＯおよび０．４０ｇのＧＤＯを混合して形成した。これらの成分は、７０℃において５分間加熱し、ボルテックスすることによって、分子的に混合した。均質の脂質の溶融物（０．８０ｇ）を、３９．２ｇの脱イオン水中に０．０８ｇのプルロニック（登録商標）Ｆ１２７（米国ＢＡＳＦ社製）を含む溶液に、滴下して加えた。結果として得られた粗分散物を、振動台（３５０ｒｐｍ）上に置き、１２時間加振することにより、白色の均質の分散物を得た。
【００９１】
レーザ回折（コールターＬＳ２３０）を用いて、粒子径を測定した。径の分布は、狭く、単一モードであることが判った。図２は、分散物のｃｒｙｏ−ＴＥＭ写真を示しており、逆液晶相の濃い（暗い）内部構造を有する粒子が、いくらかの層状粒子（ビヒクル）と共に観察できる。
【００９２】
２．２ 熱処理
実施例２．１において調製された分散物に対し、熱処理の任意のサイクルを行った。
【００９３】
実施例２．１において生成した分散物の試料（２５ｍＬ）を、オートクレーブ（１２５℃、２０分）し、室温に冷却した。粒子径分布は狭く、ｃｒｙｏ−ＴＥＭによって検査すると、さらに大きな割合の粒子が、非層状特性（内部逆六方相）を示した。図３に、熱処理前後の粒子径分布を示す。
【００９４】
成分：
ａ ＤＧＭＯ
ｂ ＧＤＯ
ｃ プルロニック（登録商標）Ｆ１２７
【００９５】
【表１】
【００９６】
＊逆六方相／層状粒子＝逆六方相粒子（＞７０重量％の両親媒性物質）および層状粒子（＜３０重量％の両親媒性物質）の混合物
＊＊逆六方相＝逆六方相粒子（＞９０重量％の両親媒性物質）
【実施例３】
【００９７】
（実施例３）さらなる組成物
実施例２．１の方法によって第２の組成物を調製することにより、他の安定化剤を添加する効果を検討した。ＤＧＭＯ（１．４０ｇ）、ＧＤＯ（１．１５ｇ）およびポリソルベート８０（Ｐ８０；スウェーデン、アポテケット社製）（０．４６ｇ）を、７０℃において５分間加熱し、ボルテックスすることによって、分子的に混合した。均質の脂質溶融物（２．０ｇ）を、３８．０ｇの脱イオン水中に、滴下して加えた。結果として得られた粗分散物を、振動台上に置き、１２時間加振することにより、白色の均質の分散物を得た。
【００９８】
レーザ回折（コールターＬＳ２３０）を用いて、粒子径を測定した。図４に示すように、径分布は、狭く、単一モードであることが判った。
【００９９】
成分：
ａ ＤＧＭＯ
ｂ ＧＤＯ
ｃ ポリソルベート８０
【０１００】
【表２】
【０１０１】
＊非層状粒子＝複合的に接続された二分子層からなる、無秩序な内部構造を有する粒子（＞９０重量％の両親媒性物質）
【実施例４】
【０１０２】
（実施例４）さらなる組成物
９５．０ｇの脱イオン水中の、ＤＧＭＯ（２．１２５ｇ）、ＧＤＯ（２．１２５ｇ）およびＰ８０（０．７５ｇ）からなる分散物を、実施例２．１および２．２の方法によって調製した。図５に示すように、処理前後に得られた径分布は、いずれも狭く、単一モードあった。熱処理された試料をｃｒｙｏ−ＴＥＭを用いて検査した。複合的に接続された二分子層からなる、無秩序な内部構造を有する、均一の径の非層状ナノ粒子の形成が、図６ａおよび６ｂのｃｒｙｏ−ＴＥＭ写真に、はっきりと示されている。
【０１０３】
成分：
ａ ＤＧＭＯ
ｂ ＧＤＯ
ｃ ポリソルベート８０
【０１０４】
【表３】
【０１０５】
＊非層状粒子＝複合的に接続された二分子層からなる、無秩序な内部構造を有する非層状粒子（＞９０重量％の両親媒性物質）
この特別な組成物も、非層状相分散物の液体前駆体を調製するのに適している。同一の組成物を、同一の割合で用いた。この組成物を、４０℃において５分間加熱し、ボルテックスすることによって、分子的に混合した。その後、液体の調合物を、緩やかに加振しながら、水（５重量％の両親媒性物質）中に分散し、その結果、非層状相粒子の乳白色の分散物を得た。液体前駆体調合物を、１０重量％の共溶媒（例えば、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、グリセロール）で強化し、その後、緩やかに加振しながら、水（５重量％の両親媒性物質）中に分散させ、その結果、非層状ｌｃ相粒子の乳白色の分散物を得た。
【実施例５】
【０１０６】
（実施例５）アニオン性成分（脂肪酸）を含むさらなる組成物
１００．０ｇの脱イオン水中の、ＤＧＭＯ（２．９８ｇ）、ＧＤＯ（２．０ｇ）、オレイン酸（ＯＡ；スウェーデン、アポテケット社製）（０．１３ｇ）およびプルロニック（登録商標）Ｆ１２７（０．５５３ｇ）からなる分散物を、実施例２．１および２．２の方法によって調製した。熱処理前後に得られた径分布は、いずれ単一モードあったが、熱処理された試料は、図７に図示したように、狭い分布を示した。また、ｃｒｙｏ−ＴＥＭ写真によって明らかなように、熱処理によって、非層状特性を有する粒子の割合が増加した。図８に、熱処理前後の試料から得られたｃｒｙｏ−ＴＥＭ写真を示す。ｃｒｙｏ−ＴＥＭ写真において、粒子内に逆六方相構造がはっきりと観察されており、内部構造の高速フーリエ変換（ＦＦＴ）により、約５８Å（±５Å）［５．８ｎｍ（±０．５ｎｍ）］の六方相空間が示される。
【０１０７】
成分：
ａ１ ＤＧＭＯ
ａ２ ＯＡ
ｂ ＧＤＯ
ｃ プルロニック（登録商標）Ｆ１２７
【０１０８】
【表４】
【０１０９】
＊逆六方相／層状粒子＝逆六方相粒子（＞７０重量％の両親媒性物質）および層状粒子（＜３０重量％の両親媒性物質）の混合物
＊＊逆六方相＝逆六方相粒子（＞９０重量％の両親媒性物質）
【実施例６】
【０１１０】
（実施例６）アニオン性リン脂質を含むさらなる組成物
４．７５ｇの脱イオン水中の、ＤＧＭＯ（０．１５０ｇ）、ＧＤＯ（０．１００ｇ）、ＤＯＰＧ（ジオレオイルホスファチジルグリセロール；米国アバンティポーラーリピッズ社製）（０．００７ｇ）およびプルロニック（登録商標）Ｆ１２７（０．０２８２ｇ）からなる分散物を、実施例２．１の方法によって調製した。図９に示すように、加振後に得られた径分布は、狭く、単一モードであった。
【０１１１】
成分：
ａ１ ＤＧＭＯ
ａ２ ＤＯＰＧ
ｂ ＧＤＯ
ｃ プルロニック（登録商標）Ｆ１２７
【０１１２】
【表５】
【０１１３】
＊逆六方相／層状粒子＝逆六方相粒子（＞７０重量％の両親媒性物質）および層状粒子（＜３０重量％の両親媒性物質）の混合物
【実施例７】
【０１１４】
（実施例７）さらなる組成物
４７．５ｇの脱イオン水中の、ＤＧＭＬ（ジグリセロールモノリノール酸エステル；エマルシファイアーＴＳ−ＰＨ０３８；デンマーク、ダニスコ社製）（１．５０ｇ）、ＧＤＯ（１．００ｇ）およびプルロニック（登録商標）Ｆ１２７（０．２７７ｇ）からなる分散物を、実施例２．１および２．２の方法によって調製した。熱処理前後に得られた径分布は、いずれも単一モードであったが、熱処理された試料は、図１０に示すように、大きな粒子を含み、狭い分布を示した。また、ｃｒｙｏ−ＴＥＭ写真によって明らかなように、熱処理により、非層状特性を有する粒子の割合が増加した。
【０１１５】
成分：
ａ ＤＧＭＬ
ｂ ＧＤＯ
ｃ プルロニック（登録商標）Ｆ１２７
【０１１６】
【表６】
【０１１７】
＊逆六方相／層状粒子＝逆六方相粒子（＞７０重量％の両親媒性物質）および層状粒子（＜３０重量％の両親媒性物質）の混合物
＊＊逆六方相＝逆六方相粒子（＞９５重量％の両親媒性物質）
【実施例８】
【０１１８】
（実施例８）さらなる組成物
４７．５ｇの脱イオン水中の、ＤＧＭＯ（１．５０ｇ）、ＧＤＯ（１．０ｇ）およびＧＯ−４６０Ｖ（ＰＥＧ−６０ソルビトールテトラオレイン酸エステル；日本、ニッコー化学研究所製）（０．３６１ｇ）からなる分散物を、実施例２．１および２．２の方法によって調製した。熱処理前後に得られた径分布は、いずれも単一モードであったが、熱処理された試料は、図１１に示すように、狭い分布を示した。
【０１１９】
成分：
ａ ＤＧＭＯ
ｂ ＧＤＯ
ｃ ＧＯ−４６０Ｖ
【０１２０】
【表７】
【０１２１】
＊逆六方相／層状粒子＝逆六方相粒子（＞８０重量％の両親媒性物質）および層状粒子（＜２０重量％の両親媒性物質）の混合物
＊＊逆六方相＝逆六方相粒子（＞９５重量％の両親媒性物質）
この特定の組成物も、逆六方相分散物の液体前駆体を調製するのに十分適している。同一の成分を、同一の割合で、１０重量％の共溶媒（例えば、エタノール、Ｎ−メチル−１−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、グリセロール）を添加して用いた。その後、液体の調合物を、緩やかに加振しながら、水（５重量％の両親媒性物質）中に分散し、その結果、主に逆六方相粒子からなる乳白色の分散物を得た。
【実施例９】
【０１２２】
（実施例９）高濃縮かつ安定した非層状分散物の調製
２４．０ｇの脱イオン水中の、ＤＧＭＯ（２．５５ｇ）、ＧＤＯ（２．５５ｇ）およびＰ８０（０．９ｇ）からなる分散物を、実施例２．１の方法によって調製した。得られた均質の乳白色の分散物を、０．２μｍのフィルターにより濾過した。図１２に示すように、濾過前後に得られた径分布は、いずれも狭く、単一モードあった。濃縮された非層状相分散物は、室温において、少なくとも２ヶ月間安定的に保管されることが分かった。
【０１２３】
成分：
ａ ＤＧＭＯ
ｂ ＧＤＯ
ｃ ポリソルベート８０
【０１２４】
【表８】
【０１２５】
＊非層状粒子＝複合的に接続された二分子層からなる、無秩序な内部構造を有する非層状粒子（＞９０重量％の両親媒性物質）
【実施例１０】
【０１２６】
（実施例１０）保管安定性
１００．０ｇの脱イオン水中の、ＤＧＭＯ（２．９８ｇ）、ＧＤＯ（２．０ｇ）、オレイン酸（ＯＡ）（０．１３ｇ）およびプルロニック（登録商標）Ｆ１２７（０．５５３ｇ）からなる分散物を、実施例２．１の方法によって調製した。分散物を、２つのバッチに分け、２５℃および４℃において保管した。粒子径分布を、一定の間隔において測定し、４℃および２５℃における、少なくとも２ヶ月間の保管の間、元の径分布を維持していたことが分かり、これにより、コロイドおよび保管安定性が良いことが示された。
【０１２７】
保管の間、非層状粒子と層状粒子との比率が変化しないことが、（ｃｒｙｏ−ＴＥＭにより）観察された。元の分散物と、４℃および２５℃において２ヶ月間保管した後の分散物の粒子径分布を、図１３に示す。
【０１２８】
成分：
ａ１ ＤＧＭＯ
ａ２ ＯＡ
ｂ ＧＤＯ
ｃ プルロニック（登録商標）Ｆ１２７
【０１２９】
【表９】
【０１３０】
＊逆六方相／層状粒子＝逆六方相粒子（＞７０重量％の両親媒性物質）および層状粒子（＜３０重量％の両親媒性物質）の混合物
３８．０ｇの脱イオン水中の、ＤＧＭＯ（０．９３４ｇ）、ＧＤＯ（０．７６４ｇ）およびＰ８０（０．３０２ｇ）からなる分散物を、実施例２．１の方法によって調製した。粒子径分布を、一定の間隔において測定し、図１４に示すように、２５℃における、少なくとも６ヶ月間の保管の間、元の径分布を維持していたことが分かった。
【０１３１】
成分：
ａ ＤＧＭＯ
ｂ ＧＤＯ
ｃ ポリソルベート８０
【０１３２】
【表１０】
【０１３３】
＊非層状粒子＝複合的に接続された二分子層からなる、無秩序な内部構造を有する粒子（＞９０重量％の両親媒性物質）
【実施例１１】
【０１３４】
（実施例１１）非層状非自己分散系（比較例）
上記実施例（実施例２〜１０）は全て、１２時間低速度で加振することにより形成した、非層状逆相粒子について示した。ｃｒｙｏ−ＴＥＭによって明らかであるように、結果として得られた分散物は、平均径がサブミクロンの範囲であり、粒子の大半が非層状である、単一モードで狭い径分布を示す。したがって、分散物は、最低の剪断／エネルギー注入により製造される。
【０１３５】
実施例２〜１０における自己分散系と、脂質を形成する逆相の従来の分散物との相違を強調するために、ＧＭＯ（Ｒｙｌｏ（商標）ＭＧ グリセロールモノオレイン酸エステル；デンマーク、ダニスコ社製）（１．５０ｇ）、およびプルロニック（登録商標）Ｆ１２７（ジアシルグリセロール成分「ｂ」が不足）の分散物を、実施例２．１の方法（３５０ｒｐｍで１２時間加振）によって調製した。ＧＭＯとプルロニック（登録商標）Ｆ１２７との比率は、９／１（重量比）であり、全両親媒性物質濃度は、５重量％であった。
【０１３６】
結果として得られた粗分散物（非層状立方相分散物）は、乳白色をしており、肉眼で見える粒子形状の、不十分に分散した物質を多少含んでいた。バルク分散物の径分布を、図１５に示す。径分布は、粒子径が０．１μｍ〜２．５μｍの範囲である、双峰分布である。不十分に分散した物質（肉眼で見える粒子＞１００μｍ）は、図１５に示すように、径分布には含まれていない。
【実施例１２】
【０１３７】
（実施例１２）半固体前駆体の調製
全ての成分を、６０℃〜７０℃以上において、溶解するまで混合する（澄んだ均質の溶液）。この溶液を、室温またはそれ以下の温度に冷却し、マトリックスを固化させる。半固体前駆体を詰めたゼラチンカプセルを、水中または人工胃腸液中で、２０分〜３０分以内の間に（米国薬局方にしたがって）完全に分解する。
【０１３８】
組成物例（重量％）：
【０１３９】
【表１１】
【実施例１３】
【０１４０】
（実施例１３）表面官能化
ＤＧＭＯ（１．７７ｇ）、ＧＤＯ（１．１７ｇ）およびＤＯＰＧ（０．０７７ｇ）を含む組成物を、実施例２．１の方法によって調製することにより、粒子表面を官能化した。それらの成分を、７０℃において５分間加熱し、ボルテックスすることによって、分子的に混合した。均質の脂質溶融物（２．５ｇ）を、プルロニック（登録商標）Ｆ１２７（０．２７７ｇ）を含む、２２．５ｇの脱イオン水中に、滴下して加えた。結果として得られた粗分散物を、振動台上に置き、１２時間加振することにより、白色の均質の分散物を得た。４重量％のキトサン溶液（０．５重量％の酢酸に溶解したキトサン）０．５２ｇを脂質分散物に添加し、この溶液を１時間平衡状態にすることにより、粒子をキトサン（ノルウェー、プロノバ・バイオポリマー（Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）社製）で官能化した。
【０１４１】
前記非層状キトサン官能化分散物を、さらに処理し、スプレードライヤー（ＢＵＣＨＩミニスプレードライヤー Ｂ−２９０）を用いて、乾燥粉末状前駆体とした。分散物を、トレハロース（スウェーデン、シグマ アルドリッチ社製）の存在下においてスプレー乾燥し、白色の微粒子を得た。
【実施例１４】
【０１４２】
（実施例１４）非層状粒子を含むゲルの調製
ＤＧＭＯ（４２．５重量％）、ＧＤＯ（４２．５重量％）およびＰ８０（１５重量％）の組成物を用いて、実施例２．１の方法によって調製した、１ｇの２０重量％の非層状粒子の分散物に、５ｍｇのヒアルロン酸ナトリウム（スウェーデン、シグマ アルドリッチ社製）を添加することにより、ゲルを含む、自己分散した非層状粒子を調製した。結果として得られた混合物を、低速度で２４時間攪拌し、濁った、粘性のあるゲルを形成した。
【実施例１５】
【０１４３】
（実施例１５）活性剤の負荷
ＤＧＭＯ（５４重量％）、ＧＤＯ（３６重量％）およびプルロニック（登録商標）Ｆ１２７（１０重量％）を含む組成物を、実施例２．１の方法により、水中で重量比９９倍に分散した。
【０１４４】
分散物を、複数の試料に分け、下記２つのそれぞれの技術によって、口述する活性剤のそれぞれで負荷した。
ｉ） 活性剤の飽和溶液を、３７℃において３日間、回転台の上で緩やかに攪拌することにより、分散物中の粒子と平衡状態にした。
ｉｉ） 試料を、過剰な活性剤溶液中に分散させ、１２５℃において２０分間、オートクレーブによって熱処理を行い、３７℃において少なくとも１時間、温度平衡状態とした。
【０１４５】
下記の負荷を行い、取り込まれた活性剤の、両親媒性物質の全重量に対するパーセンテージとして表わした。
【０１４６】
【表１２】
【実施例１６】
【０１４７】
（実施例１６）さらなる活性剤の負荷
ＤＧＭＯ（４２．５重量％の両親媒性物質）、ＧＤＯ（４２．５重量％の両親媒性物質）およびＰ８０（１５重量％の両親媒性物質）を含む組成物を、下記の表に示した割合で、プロポフォール（シグマ アルドリッチ社製）と混合することにより、麻酔活性剤であるプロポフォールを含む非層状粒子分散物を形成した。それらの成分を、７０℃において５分間加熱し、ボルテックスすることによって、分子的に混合した。（全調合物の重量に対して）２．５％のグリセロール（スウェーデン、アポテケット社製）を含む水溶液中に、均質の脂質／プロポフォールの溶融物を滴下して加えた。結果として得られた粗分散物を、振動台（３５０ｒｐｍ）上に置き、１２時間加振することにより、均質の分散物が得られた。分散物を、０．２μｍのフィルターで濾過し、実施例２．２の方法により熱処理した。結果として得られた分散物の粒子径分布は、図１６に示すように、狭く、平均粒子径が１００ｎｍ〜１５０ｎｍの範囲である、単一モードであった。ｃｒｙｏ−ＴＥＭを用いて、プロポフォール負荷粒子の形態を検査した。図１７に示すように、ｃｒｙｏ−ＴＥＭ写真により、複合的に接続された二分子層からなる、非層状粒子の内部構造が、プロポフォール負荷後に保持されている（図６との比較において）ことが分かる。プロポフォール負荷分散物は、室温において、少なくとも１ヶ月間、安定的に保管されることが分かった。
【０１４８】
最終的な非層状粒子／プロポフォール分散物の組成物に関する表
【０１４９】
【表１３】
【実施例１７】
【０１５０】
（実施例１７）非層状粒子に負荷されたプロポフォールの薬力学および薬動力学
プロポフォールを含む非層状粒子の分散物を、この場合のプロポフォール濃度が１０ｍｇ／ｍＬであり、両親媒性物質の濃度が１００ｍｇ／ｍＬであることを除き、実施例１６と同じ方法により、同一の組成物で調製した。非層状粒子プロポフォール分散物を、ラット（オス、ＳＰＦスプレーグドーリーラット（Ｍｏｌ：デンマーク、ＳＰＲＤ ＨＡＮ、Ｍ＆Ｂ Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｌｉｌｌｅ Ｓｋｅｎｓｖｅｄ））における麻酔剤の持続期間および薬物反応速度について、基準となるフレゼニウスカビ製の市販のプロポフォール乳化調合物（１０ｍｇプロポフォール／ｍＬ）と比較した。ラットには、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇのプロポフォールを、１つのボラスの静脈注射として、投与した（いずれの場合においても、麻酔剤の誘導は、注射後に直接行われた）。薬力学的パラメータとして、回復時間（立ち上がろうという試みによって示唆された、復原反応時間）を記録した。結果を下記の表中にまとめ、必要とされる麻酔剤の効果を維持するための、非層状粒子プロポフォール分散物の高い効率が示された。
【０１５１】
薬力学的パラメータに関する表
【０１５２】
【表１４】
【０１５３】
投与前（投与１日前）、および、投与５分後、１５分後、３０分後、１時間後、３時間後、６時間後、２４時間後に、それぞれ血液試料（０．３ｍＬ）を採取した。当業者にとって既知である、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、ラット血漿中のプロポフォール濃度を決定した。プロポフォールの経時的な血漿濃度は、基準の調合物や非層状粒子プロポフォール調合物と、それぞれ類似していた（図１８参照）。また、データが、１−コンパートメント薬力学モデル（モデル ＦｉｔＭａｃｏＩＶＢｏｌｕｓ；キネティカ４．３、米国ペンシルバニア州、フィラデルフィア、イナフェーズ社製）に一致した時、０から無限大の血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ∞）として評価された、ボラスの静脈注射後の薬物への露出も類似しており、非層状粒子プロポフォールＡＵＣ∞は、基準調合物（Ｐ＝０．６７０；ｔ−テスト）の９６％であった。末期の排泄半減期も、処理間で類似していた（非層状粒子および基準調合物に対して、それぞれ、ｔ1/2β＝３．１±０．７８時間（ＳＤ）および２．５±０．７７時間）。しかしながら、曲線（分布相）の最初の半減期は、非層状調合物に対し、わずかに、しかし顕著に（Ｐ＝０．０２８；ｔ−テスト）長かった（非層状粒子および基準調合物に対して、それぞれ、ｔ1/2β＝０．２２±０．０５時間および０．１５±０．０２時間）。最初の半減期の増加により、薬物担体の循環の増加、および／または、薬物の放出速度の減少が示唆されうる。これは、麻酔剤の誘導が行われた後の平均回復時間の延長についても、説明しうる（上記表を参照）。また、非層状粒子によって容易化された、血液脳関門を通じての、プロポフォールのより効果的な吸収についても、説明している。
【実施例１８】
【０１５４】
（実施例１８）さらなる活性剤の負荷
室温において一晩中、穏やかに攪拌し、６．８ｍｇの塩酸ベンジダミンと、１ｇのＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０（４２．５／４２．５／１５重量％）の混合物とを分子的に混合することにより、抗炎症局部麻酔剤である塩酸ベンジダミン（スウェーデン、シグマ アルドリッチ社製）を含む、均質の液状溶液を調製した。この溶液を、２．３ｇの脱イオン水とボルテックスすることにより、非層状粒子の３０重量％の脂質分散物を作成した。
【実施例１９】
【０１５５】
（実施例１９）ウンデカン酸テストステロン（ＴＥＵ）の負荷、および、液体非層状相前駆体において調合されたＴＥＵの経口生体利用効率
ＤＧＭＯ（０．７５ｇ）、ＧＤＯ（０．７５ｇ）およびＰ８０（０．２６ｇ）を含む、液体非層状相前駆混合物中に、０．２４ｇのＴＥＵを溶解することにより、ホルモンであるウンデカン酸テストステロン（ＴＥＵ）の均質の液体調合物を調製した。この試料を、３時間、穏やかな攪拌によって混合した。ラットのＴＥＵの生体利用効率に関して、ＴＥＵを含む液体非層状粒子前駆体を、基準となる、市販のウンデスターテストキャップ（Ｕｎｄｅｓｔｏｒ Ｔｅｓｔｏｃａｐｓ）（スウェーデン、アポテケット社製）と比較した。ラットには、体重１ｋｇ当たり１００ｍｇの投与量のＴＥＵを含んだ、液体調合物を投与した。投与前、および、投与１時間後、３時間後、５時間後、７時間後、９時間後、１２時間後、２４時間後に、それぞれ血液試料（０．３ｍＬ）を採取した。市販のアッセイを用いて、血漿中のテストステロン（ＴＥＳ）濃度を定量化した。端的に言うと、アッセイの素因は、試料中の未知の量の抗原（ＴＥＳ）が、マイクロタイターウェル上に被覆された抗体の結合部位について、一定量の添加された酵素標識抗原と拮抗する、拮抗的ＥＬＩＳＡである。アッセイは、ＴＥＵとの交差反応性を示さなかった。非層状ナノ粒子調合物中における、ＴＥＵの投与後のＴＥＳの血漿濃度は、市販の基準調合物よりも大幅に高かった（図１９）。台形法を用いて、濃度より下の部分の面積と、０〜２４時間（ＡＵＣ0〜24時間）の時間曲線との比率として評価された、非層状ウンデカン酸テストステロンの生体利用効率は、ファクター２．７だけ、基準と比べて大幅に（Ｐ＜０．０５；ｔ−テスト）増加した。同様に、Ｃmaxも、２．４倍（Ｐ＜０．０５；ｔ−テスト）に増加した。
【実施例２０】
【０１５６】
（実施例２０）ペプチドオクレオチド（ＯＣＴ）の負荷および非層状相分散物中に調合されたＯＣＴの経口生体利用効率
２０．１ 非層状ナノ粒子中におけるオクレオチドの負荷
ＤＧＭＯ（１．７６７ｇ）、ＧＤＯ（１．１６８ｇ）、ＤＯＰＧ（０．０７７ｇ）、および、ＯＣＴ（０．００６５７ｇ）を混合することにより、ペプチド活性オクレオチド（ＯＣＴ）（ポリペプチド、スウェーデン）を含む非層状粒子の分散物を形成した。これらの成分を、７０℃において５分間加熱し、ボルテックスすることにより、分子的に混合した。０．２７７１ｇのプルロニック（登録商標）Ｆ１２７および２２．５２８２ｇの脱イオン水を含む溶液に、均質な脂質／ＯＣＴ溶融物（２．５０５ｇ）を滴下して加えた。結果として得られた粗分散物を、振動台（３５０ｒｐｍ）上に置き、１２時間加振することにより、白色の均質の分散物を得た。その後、分散物を、実施例２．２の方法により熱処理した。０．５２ｇの４重量％のキトサン溶液（０．５％の酢酸に溶解されたキトサン）に、熱処理された分散物を添加し、動物に経口投与するまでの１２時間、分散物を平衡状態にした。
【０１５７】
２０．２ 動物での研究−一般的な手順
実験の一日目、イソフルラン麻酔の効いたラットの頸静脈中に、シリコンカテーテル（ＯＤ、約１ｍｍ）を挿入することにより、準備を行った。カテーテルは、皮膚の下に通し、肩甲骨の間から体外に出した。手術の後、ラットには、投与を行うまで、４８時間の回復期間を与えた。カテーテルを、回復期間中毎朝、１ｍＭのＥＤＴＡを含む、０．９％のＮａＣｌですすいだ。
【０１５８】
約１６時間の絶食（水分は摂取可能であった）後の朝に、動物に投与を行い、採血を行った。動物に、投与後は自由に水分を摂取することを許したが、食物は与えなかった。最終の試料採取の後、全ての動物を殺した。
【０１５９】
２０．３ 投与
ラットへの投与は、静脈カテーテルを通して静脈内へ、または、先端がプラスチックボール状の強制飼養管によって強制飼養することによって行った。静脈内投与されたラットには、重量１ｋｇ当たり０．２ｍｇのＯＣＴを含む、１．０ｍＬ／ｋｇの滅菌した食塩水を与え、強制飼養されたラットには、ＯＣＴを含む非層状粒子の水中の分散物、または、重量１ｋｇ当たり３ｍｇのＯＣＴを含む食塩水（投与体積は、重量１ｋｇ当たり１０ｍＬと等しい）を与えた。経口投与は、軽いイソフルラン麻酔を掛けた上で行った。
【０１６０】
２０．４ サンプリング
試料１ｍＬ当たり５００ＫＩＥアプロチニン（トラジロール（登録商標））を含む、ＥＤＴＡ処理された試験管における、投与前（投与１日前）、投与１０分後、３０分後、１時間後、３時間後、６時間後、２４時間後に、それぞれ血液試料（０．５ｍＬ）を採取した。全ての血液試料を、緩やかに混合し、氷の上に（約１０分間）置き、その後、２０００ｇで４℃で１０分間遠心分離した。その直後、血漿を新しい試験管に移動し、ドライアイス上に置いた。試料は、分析まで、−８０℃で保管した。
【０１６１】
２０．５ 分析
全ての血漿試料中のＯＣＴ含有量を、拮抗的イムノアッセイにより測定した。端的に言うと、マイクロプレート上に被覆されたＯＣＴペプチドが、血漿試料中に存在するＯＣＴと、溶液中の抗体について拮抗する。溶液中に残った抗体の一部を除去し、固定されたペプチドに結合した画分を定量化する。すると、得られたシグナルは、試料中のＯＣＴ濃度に反比例する。
【０１６２】
血漿ＯＣＴ濃度データを、台形法により、０から６時間（ＡＵＣ）の、曲線下面積を算出するために利用した。
【０１６３】
経口用非層状調合物中における、投与量を修正した、ＯＣＴの絶対生体利用効率は、下記のように計算される。
利用効率（Ｆ）＝（ＡＵＣoral×ＤｏｓｅIV）／（ＡＵＣIV×Ｄｏｓｅoral）×１００
２０．６ 結果
上記の方法にしたがって、静脈内用のＯＣＴ溶液をラットに投与し、ＯＣＴを含む非層状粒子の分散物および食塩水中のＯＣＴを、経口投与した。血漿ＯＣＴの含有量を分析し、ＯＣＴ血漿濃度を経時的にプロットした。非層状ナノ粒子中における、経口投与したＯＣＴの絶対生体利用効率（Ｆ）は、約０．４％で、一方、純粋な食塩水中で送られたＯＣＴは、結果として、約０．０４％の生体利用効率を生じた。したがって、非層状分散物は、純粋な食塩水と比較して、ＯＣＴの経口生体利用効率に関するファクター１０などを高める効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【０１６４】
【図１】図１は、２５℃における、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／水の三成分混合物の相図を示している。
【図２】図２は、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／プルロニック（登録商標）Ｆ１２７の自己分散試料の低温透過型電子顕微鏡写真を示している。
【図３】図３は、熱処理前後における、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／プルロニック（登録商標）Ｆ１２７の試料の粒子径分布を示している。
【図４】図４は、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０試料の粒子径分布を示している。
【図５】図５は、熱処理前後における、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０試料の粒子径分布を示している。
【図６ａ】図６ａは、熱処理後における、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０試料の低温透過型電子顕微鏡写真を示している。
【図６ｂ】図６ｂは、熱処理後における、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０試料の低温透過型電子顕微鏡写真を示している。
【図７】図７は、熱処理前後における、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ＯＡ／プルロニック（登録商標）Ｆ１２７の試料の粒子径分布を示している。
【図８】図８は、熱処理前後における、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ＯＡ／プルロニック（登録商標）Ｆ１２７試料の低温透過型電子顕微鏡写真を示している。
【図９】図９は、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ＤＯＰＧ／プルロニック（登録商標）Ｆ１２７試料の粒子径分布を示している。
【図１０】図１０は、熱処理前後における、自己分散した、ＤＧＭＬ／ＧＤＯ／プルロニック（登録商標）Ｆ１２７試料の粒子径分布を示している。
【図１１】図１１は、熱処理前後における、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ＧＯ−４６０Ｖ試料の粒子径分布を示している。
【図１２】図１２は、濾過前後における、濃縮（２０重量％）され、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０試料の粒子径分布を示している。
【図１３】図１３は、４℃および２５℃における２ヶ月間の保管後における、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ＯＡ／プルロニック（登録商標）Ｆ１２７試料の粒子径分布を示している。
【図１４】図１４は、２５℃における６ヶ月間の保管後の、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０試料の粒子径分布を示している。
【図１５】図１５は、非自己分散型のＧＭＯ／プルロニック（登録商標）Ｆ１２７試料の粒子径分布を示している。
【図１６】図１６は、様々なプロポフォール負荷を有する、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０試料の粒子径分布を示している。
【図１７】図１７は、２０ｍｇのプロポフォール／ｍＬを含む、自己分散した、ＤＧＭＯ／ＧＤＯ／ポリソルベート８０試料（１００ｍｇの両親媒性物質／ｍＬ）の低温透過型電子顕微鏡写真を示している。
【図１８】図１８は、非層状ナノ粒子分散物中に投与されたプロポフォール、または、フレゼニウスカビ製の市販のプロポフォールの血漿濃度を経時的に示している。
【図１９】図１９は、基準ウンデスターテストキャップ（Ｕｎｄｅｓｔｏｒ Ｔｅｓｔｏｃａｐｓ）および非層状ナノ粒子テストステロンウンデカン酸エステルの、血漿テストステロン濃度をそれぞれ経時的に示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質と、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
および、任意に活性剤を含む組成物であって、自己分散し、水性流体に触れると、コロイド状の非層状粒子を生じることが可能である組成物。
【請求項２】
前記非層状粒子が、逆六方相液晶粒子である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
自己分散の際、成分ａ）、ｂ）およびｃ）の少なくとも５０重量％が、非層状粒子として存在する請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記コロイド状粒子が、平均粒子径が５μｍ以下の、単一モードの径分布を有する請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記成分ａ）が、水と接触する際にミセルまたは層状相を形成する、モノアシル脂質またはモノアシル脂質の混合物からなる請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記成分ａ）が、少なくとも１つのモノアシルオリゴグリセロールを含む請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記成分ｂ）が、それぞれ、炭素数が１２から２２であり、不飽和数が０から３であるアシル基を有する少なくとも１つのジアシルグリセロール、または、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物を含む請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記成分ｂ）が、水に接触する際に油またはＬ2相を形成し、かつジアシルグリセロール、ジアシルグリセロールの混合物、トコフェロール、およびトコフェロールの混合物から選択される少なくとも１つの成分からなる請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記成分ａ）が、ジグリセロールモノオレイン酸エステルを含み、前記成分ｂ）が、ジグリセロールジオレイン酸エステルを含む請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記成分ｃ）が、高分子細分化剤、ポリオール界面活性剤、タンパク質、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、モノアシル脂質、およびそれらの混合物から選択される請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記成分ａ）とｂ）との合計に対する前記成分ａ）の重量の比率である、ａ／（ａ＋ｂ）が、０．２から０．９の範囲である請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記成分ａ）、ｂ）およびｃ）の合計に対する前記成分ｃ）の重量の比率である、ｃ／（ａ＋ｂ＋ｃ）が、０．０１から０．３の範囲である請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
荷電した脂質、界面活性剤、高分子固化剤、および高分子表面改質剤から選択される少なくとも１つの成分を、付加的に含む請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
有機溶媒又はハイドロトロープを含まない請求項１から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
１５重量％以下の有機溶媒を含む請求項１から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
剪断感受性および／または温度感受性活性剤を含む請求項１から１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
プロゲステロン、フェノフィブレート、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ケトコナゾールベンジダミン、プロポフォール、オクトレオチド、およびテストステロンウンデカン酸から選択される少なくとも１つの活性剤を含む請求項１から１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
前記成分ｂ）が、ジアシルグリセロールまたはその混合物からなる請求項１から１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
非層状粒子の分散物の形成方法であって、
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質と、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、および
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
を含む組成物を、水性流体と接触させる工程と、任意に、このように形成された混合物に、低エネルギー攪拌法を施す工程とを含む方法。
【請求項２０】
前記組成物が、請求項１から１８のいずれかに記載の組成物である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質と、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
および、任意に活性剤、任意に水性流体を含む、コロイド状の非層状粒子。
【請求項２２】
請求項１から１８のいずれかに記載の組成物から形成されたか、又は形成可能な請求項２１に記載のコロイド状の非層状粒子。
【請求項２３】
前記粒子が、少なくとも１０日間、水性溶媒中に分散された状態で、安定的に保管されている請求項２１または２２に記載のコロイド状の非層状粒子。
【請求項２４】
細分化剤ｃ）が、少なくとも１つのモノアシル脂質を含む請求項２１から２３のいずれかに記載のコロイド状の非層状粒子。
【請求項２５】
非層状粒子の分散物を調製するためのキットであって、
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質と、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
および、任意に活性剤を含む組成物を含むキット。
【請求項２６】
請求項１から１８のいずれかに記載の組成物を含む請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
請求項１から１８のいずれかに記載の組成物と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体又は補形剤とを含む医薬調合物。
【請求項２８】
前記調合物が、請求項１から１６のいずれかに記載されている、少なくとも５０重量％の組成物と、前記組成物中に存在するいかなる溶媒も含めた、１０重量％以下の全有機溶媒と、残りは水性溶媒および／または医薬的に許容可能な薬剤調合物とからなる請求項２７に記載の医薬調合物。
【請求項２９】
経口投与に適する請求項２７または２８に記載の医薬調合物。
【請求項１】
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質と、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
および、任意に活性剤を含む組成物であって、自己分散し、水性流体に触れると、コロイド状の非層状粒子を生じることが可能である組成物。
【請求項２】
前記非層状粒子が、逆六方相液晶粒子である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
自己分散の際、成分ａ）、ｂ）およびｃ）の少なくとも５０重量％が、非層状粒子として存在する請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記コロイド状粒子が、平均粒子径が５μｍ以下の、単一モードの径分布を有する請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記成分ａ）が、水と接触する際にミセルまたは層状相を形成する、モノアシル脂質またはモノアシル脂質の混合物からなる請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記成分ａ）が、少なくとも１つのモノアシルオリゴグリセロールを含む請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記成分ｂ）が、それぞれ、炭素数が１２から２２であり、不飽和数が０から３であるアシル基を有する少なくとも１つのジアシルグリセロール、または、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物を含む請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記成分ｂ）が、水に接触する際に油またはＬ2相を形成し、かつジアシルグリセロール、ジアシルグリセロールの混合物、トコフェロール、およびトコフェロールの混合物から選択される少なくとも１つの成分からなる請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記成分ａ）が、ジグリセロールモノオレイン酸エステルを含み、前記成分ｂ）が、ジグリセロールジオレイン酸エステルを含む請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記成分ｃ）が、高分子細分化剤、ポリオール界面活性剤、タンパク質、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、モノアシル脂質、およびそれらの混合物から選択される請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記成分ａ）とｂ）との合計に対する前記成分ａ）の重量の比率である、ａ／（ａ＋ｂ）が、０．２から０．９の範囲である請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記成分ａ）、ｂ）およびｃ）の合計に対する前記成分ｃ）の重量の比率である、ｃ／（ａ＋ｂ＋ｃ）が、０．０１から０．３の範囲である請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
荷電した脂質、界面活性剤、高分子固化剤、および高分子表面改質剤から選択される少なくとも１つの成分を、付加的に含む請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
有機溶媒又はハイドロトロープを含まない請求項１から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
１５重量％以下の有機溶媒を含む請求項１から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
剪断感受性および／または温度感受性活性剤を含む請求項１から１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
プロゲステロン、フェノフィブレート、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ケトコナゾールベンジダミン、プロポフォール、オクトレオチド、およびテストステロンウンデカン酸から選択される少なくとも１つの活性剤を含む請求項１から１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
前記成分ｂ）が、ジアシルグリセロールまたはその混合物からなる請求項１から１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
非層状粒子の分散物の形成方法であって、
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質と、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、および
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
を含む組成物を、水性流体と接触させる工程と、任意に、このように形成された混合物に、低エネルギー攪拌法を施す工程とを含む方法。
【請求項２０】
前記組成物が、請求項１から１８のいずれかに記載の組成物である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質と、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
および、任意に活性剤、任意に水性流体を含む、コロイド状の非層状粒子。
【請求項２２】
請求項１から１８のいずれかに記載の組成物から形成されたか、又は形成可能な請求項２１に記載のコロイド状の非層状粒子。
【請求項２３】
前記粒子が、少なくとも１０日間、水性溶媒中に分散された状態で、安定的に保管されている請求項２１または２２に記載のコロイド状の非層状粒子。
【請求項２４】
細分化剤ｃ）が、少なくとも１つのモノアシル脂質を含む請求項２１から２３のいずれかに記載のコロイド状の非層状粒子。
【請求項２５】
非層状粒子の分散物を調製するためのキットであって、
ａ）少なくとも１つのモノアシル脂質と、
ｂ）少なくとも１つのジアシルグリセロール、少なくとも１つのトコフェロール、またはそれらの混合物、
ｃ）少なくとも１つの細分化剤、
および、任意に活性剤を含む組成物を含むキット。
【請求項２６】
請求項１から１８のいずれかに記載の組成物を含む請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
請求項１から１８のいずれかに記載の組成物と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体又は補形剤とを含む医薬調合物。
【請求項２８】
前記調合物が、請求項１から１６のいずれかに記載されている、少なくとも５０重量％の組成物と、前記組成物中に存在するいかなる溶媒も含めた、１０重量％以下の全有機溶媒と、残りは水性溶媒および／または医薬的に許容可能な薬剤調合物とからなる請求項２７に記載の医薬調合物。
【請求項２９】
経口投与に適する請求項２７または２８に記載の医薬調合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公表番号】特表２００８−５０９１２０（Ｐ２００８−５０９１２０Ａ）
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２４３９６（Ｐ２００７−５２４３９６）
【出願日】平成１７年８月４日（２００５．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００３０５６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１３３６９
【国際公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【出願人】（５０５３４５７４９）カムルス エービー (17)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月４日（２００５．８．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００３０５６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１３３６９
【国際公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【出願人】（５０５３４５７４９）カムルス エービー (17)
【Ｆターム（参考）】
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