【課題】３,３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体、その製造方法、その新規な化合物を含有する薬学的組成物、および薬物を調製するためのこれらの化合物の使用を提供する。
【解決手段】例えば、（±）−ギ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メトキシメチルフェノール等の新規な３,３−ジフェニルプロピルアミン誘導体。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体、それらの調製方法、前記新規な化合物を含有する薬学的組成物、および薬剤を調製するための前記化合物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
人体において、正常な膀胱の収縮は、主にコリン作動性ムスカリン様受容体への刺激によって仲介される。ムスカリン様受容体は、正常な膀胱の収縮だけでなく、頻尿症、尿意逼迫症および切迫尿失禁症の如き症状を引き起こす過活動状態の膀胱における収縮の主要部分も仲介すると信じるだけの理由がある。この理由のため、膀胱過活動性を治療するための抗ムスカリン様作用薬が提案されている。
【０００３】
市販されている抗ムスカリン様作用薬の中で、オキシブチニンが、膀胱過活動性に関連する切迫尿失禁症や他の症状の薬理学的治療にとっての現在の金本位であると考えられている。オキシブチニンの効果はいくつかの臨床研究ですでに証明されているが、オキシブチニンの臨床的効用は、抗ムスカリン副作用によって制限されている。口内の乾きが、芳しくないコンプライアンスまたは治療の中断を引き起こす程に重いこともある最も一般的に体感される副作用である（非特許文献１参照）。
【０００４】
トルテロジンは、切迫尿失禁症および排尿筋過活動性を治療することを目的とした新規で、効き目が強く、かつ拮抗的なムスカリン様受容体拮抗薬である。前臨床薬理データは、トルテロジンが唾液分泌に対する効果を越えて膀胱に対するインビボでの良好な組織選択性を示すのに対し（非特許文献２参照）、オキシブチニンは反対の選択性を示すことを示している。トルテロジンは、膀胱のムスカリン様受容体に対してオキシブチニンと等力であり、そして前臨床研究で証明されたトルテロジンの好ましい組織選択性は、臨床研究で確認されている。このように、良好な臨床的有効度は、非常に低い発生率の口内乾燥と抗ムスカリン副作用に伴われてきた。
【０００５】
トルテロジンの主要な代謝産物である５−ヒドロキシメチル誘導体も効き目の強いムスカリン様受容体拮抗薬であり、そしてこの代謝産物の薬理学的なインビボおよびインビトロ特性は、トルテロジンのものとほとんど同じである（非特許文献２参照）。薬理学データと薬動学データを組み合わせたものが、この代謝産物が大多数の患者に対する臨床効果に大きく貢献していることはほぼ間違いないことを示している。
【０００６】
特許文献１は、このトルテロジンの活性代謝産物を切迫尿失禁症に対する新規な薬物として提案している。この活性代謝産物を患者に直接投与することは、トルテロジンと比べて、患者は１種類の活性成分（化合物）だけに対処すればよく、このため通常は患者間の薬効および副作用のばらつきが小さくなり、かつ他の薬物と相互作用する危険性が低くなるという利点がある。
【０００７】
しかしながら、トルテロジンにヒドロキシ基をさらに導入すると親化合物と比べて新規な化合物（３，３−ジフェニルプロピルアミン）の親水性が高くなり、これは一般に吸収率／生物学的利用率を低下させることになり、そして吸収されない抗ムスカリン様作用薬に因る前全身性の副作用または相互作用を招くことになる。この不都合を回避するための方法では、上記代謝産物の異なる数種類のプロドラッグを合成し、そしてそれらの抗ムスカリン作用、生体膜を通じての潜在的な吸収率、および酵素的分割について試験した。
【特許文献１】国際公開ＷＯ９４／１１３３７号
【非特許文献１】アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ）、Ｋ.−Ｅ.、１９８８、排尿障害の治療における今日の概念（Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ）、Ｄｒｕｇｓ ３５、４７７−４９４、ケラーら（Ｋｅｌｌｅｈｅｒ ｅｔ ａｌ.） １９９４
【非特許文献２】ニルベブラントら（Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔ ｅｔ ａｌ.）、１９９７、トルテロジン−新規な膀胱選択性抗ムスカリン剤、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.３２７（１９９７）、１９５−２０７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体を提供することである。本発明のさらなる目的は、薬物の生体膜を通じての低すぎる吸収率または好ましくない新陳代謝などの不都合を回避する一方で、尿失禁症およびムスカリン様構造に起因する他の痙攣原性（ｓｐａｓｍｏｇｅｎｉｃ）症状を治療するためのプロドラッグとしてより有用となる３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、オキシブチニンやトルテロジンの如き現在の薬物よりも優れた薬動学特性を有する抗ムスカリン剤の新規なプロドラッグと、それらを調製するための方法と、それらを含有する薬学的組成物と、尿失禁症、胃腸活動過剰（過敏性腸症候群）および他の平滑筋収縮状態を治療するために前記化合物および組成物を使用する方法とを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、一般式Ｉ
【化１】

【００１１】
および一般式ＶＩＩ’
【００１２】
【化２】

【００１３】
ここでＲおよびＲ’は、独立に、
ａ）水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、置換または非置換ベンジル、アリルまたは炭水化物基、または
ｂ）ホルミル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、好ましくはベンゾイル、または
ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、置換または非置換アリールオキシカルボニル、ベンゾイルアシル、ベンゾイルグリシル、、置換または非置換アミノ酸残基、または
ｄ）下記式
【００１４】
【化３】

【００１５】
ここでＲ⁴およびＲ⁵は、独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換または非置換アリール、好ましくは置換または非置換フェニル、ベンジルまたはフェノキシアルキルを表し、ここでそのアルキル残基の炭素数は１〜４であり、そしてＲ⁴およびＲ⁵は、アミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、
で表される基、または
ｅ）下記式
【００１６】
【化４】

【００１７】
ここでＲ⁶およびＲ⁷は、独立に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換または非置換アリール、好ましくは置換または非置換フェニル、ベンジルまたはフェノキシアルキルを表し、ここでそのアルキル残基の炭素数は１〜６である、
で表される基、または
ｆ）無機酸のエステル部分、
ｇ）Ｒ_a、Ｒ_bおよびＲ_cが、独立に、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはアリール、好ましくはフェニルから選択される−ＳｉＲ_aＲ_bＲ_c基、
から選択される、但しＲが水素であることはなく、Ｒ’が水素である場合にはＲはエチルではないものとする、
Ｘは、式Ｉａ
【００１８】
【化５】

【００１９】
ここでＲ⁸およびＲ⁹は、互いに同じまたは異なっていてもよく、かつ合わせて３つ以上の炭素原子を含有する非芳香族ヒドロカルビル基を表し、そしてＲ⁸およびＲ⁹は、アミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、
で表される三級アミノ基を表し、
ＹおよびＺは、独立に、（ＣＨ₂）_n基と、カルボニル基、Ｏ、ＳまたはＮＨとの間の単結合を表し、
Ａは水素（¹Ｈ）または重水素（²Ｈ）を表し、
ｎは０〜１２である、
で表される新規な３，３−ジフェニルプロピルアミン、および
その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
前記化合物は、生理的に許容できる有機および無機酸と共に塩を形成することができる。さらに、前記化合物は、それらの塩だけでなく遊離塩基も含有する。そのような酸添加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩を挙げることができる。
前記新規な化合物が光学異性体の形態にある場合には、本発明にはラセミ混合物および各鏡像異性体が包含される。
Ｒ⁸およびＲ⁹の各々は、独立に、飽和ヒドロカルビル基、特にＣ₁〜Ｃ₈アルキル、特にＣ₁〜Ｃ₆アルキル、またはアダマンチルの如き飽和脂肪族ヒドロカルビル基を表し、そしてＲ⁸およびＲ⁹は、合わせて３つ以上、好ましくは４つ以上の炭素原子を含有する。
【００２１】
本発明の別の実施態様によれば、Ｒ⁸およびＲ⁹の少なくとも１つは、分岐炭素鎖を含有する。
現時点で好ましいとされる式Ｉ中の三級アミノ基Ｘとしては、以下の基ａ）〜ｈ）が挙げられる。
【００２２】
【化６】

【００２３】
基ａ）が特に好ましい。
【００２４】
前記三級アミノ基ＸはＷＯ９４／１１３３７に記載されており、そして本発明による化合物は、対応する出発化合物を用いることによって得ることができる。
本発明による化合物において、「アルキル」という用語は、好ましくは炭素数が１〜６である直鎖状または分鎖状炭化水素基を表す。そのような炭化水素基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されることができる。「シクロアルキル」という用語は、場合により置換されてもよい３〜１０個の炭素原子を有する環状炭化水素基を表す。
【００２５】
「置換または非置換ベンジル」という用語は、フェニル環の１つ以上の置換基によって任意に置換されるベンジル基−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅を表す。好適な置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロから選択される。好適なハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子およびヨウ素原子である。好ましい置換ベンジル基は、４−メチルベンジル、２−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、２−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、４−クロロベンジルおよび２−クロロベンジルである。
【００２６】
本発明による化合物において、「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボニル」という用語は、Ｒが上記において定義されたとおりのアルキル基であるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を表す。好ましいＣ₁〜Ｃ₆アルキルカルボニル基は、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ブチリル、バレロイルおよびピバロイルから選択される。「シクロアルキルカルボニル」という用語は、Ｒが上記において定義されたとおりの環状炭化水素基であるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を表す。これは選択されたカルボニル基に対しても当てはまる。
【００２７】
「アリール」という用語は、フェニル−（Ｃ₆Ｈ₅−）、ナフチル−（Ｃ₁₀Ｈ₇−）、アンスリル−（Ｃ₁₄Ｈ₉−）の如き芳香族炭化水素基を表す。本発明による好ましいアリール基は、フェニルとナフチルであるが、フェニルが特に好ましい。
「ベンゾイル」という用語は、フェニル環が１つ以上の置換基を有していてもよい式−ＣＯ−Ｃ₆Ｈ₅のアシル基を表す。
アリール基、特にフェニル基の好ましい置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される。置換されたベンゾイル基としては、４−メチルベンゾイル、２−メチルベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−ニトロベンゾイルおよび２−ニトロベンゾイルを挙げることができる。
【００２８】
「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル」という用語は、Ｒが上記において定義されたとおりのアルキル基であるＲＯＣ（＝Ｏ）−基を表す。好ましいＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルは、ＣＨ₃ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ₂Ｈ₅−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ₃Ｈ₇ＯＣ（＝Ｏ）−、（ＣＨ₃）₃ＣＯＣ（＝Ｏ）−および脂環式アルキルオキシカルボニルから選択される。
「アミノ酸残基」という用語は、天然または合成のアミノ酸の残基を表す。特に好ましいアミノ酸残基は、グリシル、バリル、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、メチオニルおよびヒドロキシプロリルからなる群から選択される。
前記アミノ酸残基は好適な基で置換されてもよく、置換されたアミノ酸残基としては、ベンゾイルグリシルおよびＮ−アセチルグリシルを挙げることができる。
【００２９】
「炭水化物基」という用語は、式Ｃ_nＨ_2nＯ_nまたはＣ_n（Ｈ₂Ｏ）_nで表されるポリヒドロキシアルデヒドまたはポリヒドロキシケトンの残基を表し、対応する炭水化物基は、例えばアスピナル（Ａｓｐｉｎａｌ）、多糖類（Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）、ニューヨーク、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９８２、１９８３に記載されている。本発明による化合物における好ましい炭水化物基は、グルクロノシル基、特に１β−Ｄ−グルクロノシル基である。
【００３０】
本願明細書において用いられる「ＬＧ」という用語は、ハロゲン化物、カルボキシレート、イミダゾリドから選択される脱離基を表す。
本願明細書において用いられる「Ｂｎ」という用語は、ベンジル基を表す。
無機酸の好適なエステル部分は、硫酸およびリン酸の如き無機酸から誘導することができる。
本発明による好ましい化合物は、
Ａ）一般式ＩＩおよび一般式ＩＩ’
【００３１】
【化７】

【００３２】
ここでＲ¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはフェニルを表す、
で表されるフェノール系モノエステルであって、
（±）−ギ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−ｎ−酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、Ｒ−（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２，２−ジメチルプロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−アセトアミド酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−シクロペンタンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−シクロヘキサンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、Ｒ−（＋）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−アセトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−１−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−クロロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−メトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−メトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−マロン酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステル、（±）−コハク酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステル、（±）−ペンタン二酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステル、および（±）−ヘキサン二酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステルが特に好ましいとされるフェノール系モノエステル、
Ｂ）一般式ＩＩＩ
【００３３】
【化８】

【００３４】
ここでＲ¹は、上記において定義されたものと同じである、
で表される同一ジエステルであって、
（±）−ギ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、（±）−酢酸−４−アセトキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、（±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−プロピオニルオキシメチルフェニルエステル、（±）−ｎ−酪酸−４−ｎ−ブチリルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−イソブチリルオキシメチルフェニルエステル、（±）−２，２−ジメチルプロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−ベンジルエステル、（±）−安息香酸−４−ベンゾイルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、Ｒ−（＋）−安息香酸−４−ベンゾイルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−ペント−４−エン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（ペント−４−エノイルオキシメチル）−フェニルエステル、中間体Ｂの環状オクト−４−エン−１，８−ジオエート、中間体Ｂの環状オクタン−１，８−ジオエート、および中間体Ｂのポリ−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド特に好ましいとされる同一ジエステル、
Ｃ）一般式ＩＶ
【００３５】
【化９】

【００３６】
ここでＲ¹は上記において定義されたものと同じであり、そしてＲ²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはフェニルを表す、ただしＲ¹およびＲ²は同じではないものとする、
で表される混合ジエステルであって、
（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−アセトキシメチルフェニルエステル、Ｒ−（＋）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−アセトキシメチルフェニルエステル、（±）−イソ酪酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、Ｒ−（＋）−イソ酪酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−２，２−ジメチルプロピオン酸−４−アセトキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、（±）−２，２−ジメチルプロピオン酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、および（±）−安息香酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステルが特に好ましいとされる混合ジエステル、
Ｄ）一般式V
【００３７】
【化１０】

【００３８】
ここでＲ¹は、上記において定義されたものと同じである、
で表されるベンジル系モノエステルであって、
（±）−ギ酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−酢酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−プロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−酪酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−イソ酪酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−２，２−ジメチルプロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、および（±）−安息香酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステルが特に好ましいとされるベンジル系モノエステル、
Ｅ）一般式ＶＩ
【００３９】
【化１１】

【００４０】
ここでＲ¹⁰およびＲ¹¹の少なくとも一方は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジルまたは上記において定義されたとおりの−ＳｉＲ_aＲ_bＲ_c基から選択され、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹のもう一方は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボニルまたはベンゾイルをさらに表すことができる、
で表されるエーテルおよびシリルエーテルであって、
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メトキシメチルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−エトキシメチルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−プロポキシメチルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−イソプロポキシメチルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ブトキシメチルフェノール、（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メトキシメチルフェニルエステル、（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−エトキシメチルフェニルエステル、（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−トリメチルシラニルオキシメチルフェノール、（±）−ジイソプロピル−［３−フェニル−３−（２−トリメチルシラニルオキシ−５−トリメチルシラニルオキシメチルフェニル）−プロピル］−アミン、（±）−［３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−トリメチルシラニルオキシメチルフェニル］−メタノール、（±）−ジイソプロピル−［３−（５−メトキシメチル−２−トリメチルシラニルオキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン、（±）−ジイソプロピル−［３−（５−エトキシメチル−２−トリメチルシラニルオキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン、（±）−［４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−メタノール、（±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、（±）−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェノール、（±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−｛３−［２−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−５−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−フェニル］−３−フェニルプロピル｝−ジイソプロピルアミン、（±）−［４−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−メタノール、（±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−４−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェノール、（±）−｛３−［２−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−５−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−フェニル］−２−フェニルプロピル｝−ジイソプロピルアミン、（±）−酢酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、（±）−安息香酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、（±）−イソ酪酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、および（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェノールが特に好ましいとされるエーテルおよびシリルエーテル、
Ｆ）一般式ＶＩＩおよび一般式ＶＩＩＩ
【００４１】
【化１２】

【００４２】
ここでＹ、Ｚおよびｎは、上記において定義されたものと同じであり、そしてＲ¹²およびＲ¹³は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基または下記式
【００４３】
【化１３】

【００４４】
ここでＲ⁴およびＲ⁵は、上記において定義されたものと同じである、
で表される基を表す、
で表されるカーボネートおよびカルバメート酸塩であって、
（±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−Ｎ−フェニルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノキシカルボニルアミノ］酢酸エチルエステル塩酸塩、（±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ−エチルカルバモイルオキシベンジルエステル、（±）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシベンジルエステル、（±）−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシベンジルエステル、（±）−Ｎ−フェニルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ−フェニルカルバモイルオキシベンジルエステル、（±）−｛４−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノキシカルボニルアミノ］−ブチル｝−カルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルエチルエステル、（±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルフェニルエステル、（±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−エトキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルエチルエステル、および（±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−フェノキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルフェニルエステルが特に好ましいとされるカーボネートおよびカルバメート、
Ｇ）（ｉ）式ＩＸおよび式ＩＸ’
【００４５】
【化１４】

【００４６】
ここでｏおよびｐは同じまたは異なり、メチレン単位−（ＣＨ₂）−の数を表し、そして０〜６の範囲の値をとることができる、
で表される化合物、
（ｉｉ）（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−スルホオキシメチル−フェニルエステル、
（ｉｉｉ）２−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノールのポリ−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド、および
（ｉｖ）下記式
【００４７】
【化１５】

【００４８】
で表される（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェノールから選択される３，３−ジフェニルプロピルアミン類、および
その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体である。
【００４９】
さらに、本発明は上記化合物を製造するための方法にも関連する。特に、本発明によれば、以下の方法が提供される。
上記において定義されたとおりの一般式ＩＩ
【００５０】
【化１６】

【００５１】
で表されるフェノール系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【００５２】
【化１７】

【００５３】
で表される化合物を、下記式
【００５４】
【化１８】

【００５５】
ここでＬＧは、ハロゲン化物、カルボキシレートおよびイミダゾリドから選択される脱離基を表し、そしてＲ¹は上記において定義されたものと同じである、
で表される化合物から選択されるアシル化剤の当量分で、不活性溶媒中で縮合剤の存在下において処理することからなる方法。該アシル化剤は好ましくは下記式
【００５６】
【化１９】

【００５７】
ここでＨａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表し、そしてＲ¹は上記において定義されたものと同じである、
で表される化合物から選択される。
上記において定義されたとおりの一般式ＩＩ’
【００５８】
【化２０】

【００５９】
で表されるフェノール系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【００６０】
【化２１】

【００６１】
で表される化合物の２当量分を、下記式
【００６２】
【化２２】

【００６３】
ここでＨａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表す、
で表される化合物から選択されるアシル化剤で処理することからなる方法。
従って、これらの方法においては、下記式
【００６４】
【化２３】

【００６５】
で表される中間体Ｂが１当量のアシル化剤（例えば、アシルハロゲン化物またはアシル無水物）によって不活性溶媒中で縮合剤（例えば、アミン）の存在下において処理され、多官能性アシル化剤（例えば、酸ハロゲン化物、好ましくはジカルボン酸の酸塩化物）を用いる場合に、式ＩＩまたは式ＩＩ’（ここでｎは０〜１２である）で表されるフェノール系モノエステルがそれぞれ得られる。
本発明による３，３−ジフェニルプロピルアミン類を製造するための方法において用いられる中間体Ｂは、下記式で表されるラセミ混合物または光学活性化合物の形態であってもよい。
【００６６】
【化２４】

【００６７】
あるいは、式ＩＩまたは式ＩＩ’の構造は、保護されたベンジル性ヒドロキシ基の位置選択的な脱保護化によって得ることができる（化学的にまたは酵素的に、ティー.ダブリュー.グリーン（Ｔ.Ｗ.Ｇｒｅｅｎｅ）、ピー.ジー.エム.ワッツ（Ｐ.Ｇ.Ｍ.Ｗｕｔｓ）、「有機化学における保護基」、第２版、ジェイ.ウィリー＆サンズ（Ｊ.Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１）。
上記において定義されるとおりの一般式ＩＩＩ
【００６８】
【化２５】

【００６９】
で表される同一ジエステルは、下記式
【００７０】
【化２６】

【００７１】
で表される化合物を、上記において定義されるとおりのアシル化剤Ｒ¹−Ｃ（＝Ｏ）−ＬＧの少なくとも２当量分で処理することからなる方法によって製造することができる。
従って、上記ジアシル化合物は、少なくとも２倍モル過剰量のアシル化剤を中間体Ｂの上記転化、あるいはより一般的に、好適な触媒の存在下で式Ｉの化合物のアシル化剤での処理に使用する場合に、容易に得ることができる。上記方法において、以下の中間体Ａ
【００７２】
【化２７】

【００７３】
ここでＲ’はベンジル基を表す、
を中間体Ｂの代わりに使用することができる。この中間体Ａは、（中間体Ｂと同様の）ラセミ混合物または光学活性化合物の形態で使用することができる。
一般式V
【００７４】
【化２８】

【００７５】
ここでＲ¹は、上記において定義されたものと同じである、
で表されるベンジル系モノエステルは、下記式
【００７６】
【化２９】

【００７７】
で表される化合物を、室温および無水状態で、活性エステルで、リパーゼまたはエステラーゼから選択される酵素の存在下において処理することからなる方法によって製造することができる。
【００７８】
従って、この方法は、パラアシルオキシメチル置換基（式Ｖを参照）を有するフェノール類の製造に関するものである。これらの化合物は、新しく導入された置換基Ｒ¹ＣＯの存在下において、Ｒが水素を表し、Ｒ’が水素または公知の方法（ティー.ダブリュー.グリーン、ピー.ジー.エム.ワッツ、「有機化学における保護基」、第２版、ジェイ.ウィリー＆サンズ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１）で除去することができる好適な保護基である式Ｉの如き中間体から、いくつかの化学的工程を経て製造することができる。しかしながら、このベンジル系置換基Ｒ¹ＣＯは、中間体Ｂが室温および無水状態で、活性化エステル（例えば、ビニルアクリレートやイソプロペニルアクリレート）で、リパーゼまたはエステラーゼの如き酵素の存在下において処理される場合に、より簡便にしかも１工程だけで導入することができることが見い出された。
一般式ＩＶ
【００７９】
【化３０】

【００８０】
ここでＲ¹およびＲ²は、上記において定義されたものと同じである、
で表される混合ジエステルは、一般式V
【００８１】
【化３１】

【００８２】
ここでＲ¹は、上記において定義されたものと同じである、
で表される前述のベンジル系モノエステル、または上記において定義されたとおりの一般式ＩＩ
【００８３】
【化３２】

【００８４】
で表されるフェノール系モノエステルをアシル化することからなる方法によって製造することができる。
一般に、式ＩＶの混合ジエステルは、ＲおよびＲ’が、水素、アシル残基またはアシル化反応条件下において分離可能な保護基よりなる群から選択される異なる置換基である一般式Ｉの化合物のアシル化によって得ることができる。
上記において定義されたとおりの一般式ＶＩ
【００８５】
【化３３】

【００８６】
ここでＲ¹¹は水素である、
で表されるエーテルは、下記式
【００８７】
【化３４】

【００８８】
で表される化合物を、エステル化触媒の存在下において、アルコールＲ¹⁰−ＯＨと反応させることからなる方法によって製造することができる。
一般式ＶＩ
【００８９】
【化３５】

【００９０】
ここでＲ¹⁰およびＲ¹¹は、上記において定義されたものと同じである、
で表されるエーテルを製造するためのさらなる方法は、下記式
【００９１】
【化３６】

【００９２】
で表される化合物、および下記式
【００９３】
【化３７】

【００９４】
で表される化合物、および下記式
【００９５】
【化３８】

【００９６】
で表される化合物、または下記式
【００９７】
【化３９】

【００９８】
ここでＲ¹⁰は水素であり、そしてＲ¹¹は上記において定義されたものと同じである、
で表される化合物、または下記式
【００９９】
【化４０】

【０１００】
ここでＲ¹²は水素であり、そしてＲ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基または下記式
【０１０１】
【化４１】

【０１０２】
ここでＲ⁴およびＲ⁵は上記において定義されたものと同じである、
で表される基を表す、
で表される化合物から選択される遊離ベンジル系アルコール、または下記式
【０１０３】
【化４２】

【０１０４】
ここでＲ¹およびＲ²は上記において定義されたものと同じである、
で表される化合物から選択されるベンジル系アクリレートを、好適なヒドロキシル化剤の存在下において酸処理または塩基処理することからなる。
最後に、式ＶＩで表されるエーテルは、下記式
【０１０５】
【化４３】

【０１０６】
ここでＲ¹⁰は上記において定義されたものと同じである、
で表される化合物を、アルキル基の炭素数が１〜６であるアルキルハロゲン化物、アルキルサルフェートおよびアルキルトリフレートから選択されるアルキル化剤で処理することからなる方法によって製造することができる。
【０１０７】
以上のことをまとめてみると、ベンジル系ヒドロキシ基の位置選択的な改変は、好適なヒドロキシ試薬（例えば、アルコール）の存在下におけるベンジル系アクリレートの酸または塩基による処理によるかまたは他のベンジル系物質についての文献に記載されているような接触エーテル形成によるかのどちらかによって達成される（ジェイ.エム.サー（Ｊ.Ｍ.Ｓａａ）、エー.ロベラ（Ａ.Ｌｌｏｂｅｒａ）、エー.ガルシア−ラソー（Ａ.Ｇａｒｃｉａ−Ｒａｓｏ）、エー.コスタ（Ａ.Ｃｏｓｔａ）、ピー.エム.デヤ（Ｐ.Ｍ.Ｄｅｙａ）、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.
５３： ４２６３−４２７３［１９８８］）。中間体ＡおよびＢの如き両方の遊離ベンジル系アルコールまたは式ＩＩまたはＶＩ（ここでＲ¹⁰は水素である）または式ＶＩＩ（ここでＲ¹²は水素である）で表される化合物、並びに式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの如きベンジル系アクリレートは、ベンジル系エーテルを製造するための出発材料の役割を果たす（ビー.ルービノウクス（Ｂ.Ｌｏｕｂｉｎｏｕｘ）、ジェイ.ミアジンバカナ（Ｊ.Ｍｉａｚｉｍｂａｋａｎａ）、ピー.ヘラルディン（Ｐ.Ｇｅｒａｒｄｉｎ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ. ３０：
１９３９−１９４２［１９８９］）。
【０１０８】
同様に、フェノール系ヒドロキシ基は、アルキルハロゲン化物、アルキルサルフェートおよびアルキルトリフレートの如きアルキル化剤を用いて、またはミツノブ型反応条件（シンセシス、１９８１、１−２８）を利用してフェニルエーテル（Ｒ¹¹＝アルキル）に容易に変換することができる。同様に、フェノール系とアルコール系のモノシリルエーテルは、位置選択的なシリル化によって、または文献中の他の化合物について記載されているように中間体Ｂのビスシリルエーテルの脱シリル化によって得られる（ジェイ.パラディーノ（Ｊ.Ｐａｌａｄｉｎｏ）、シー.グヤード（Ｃ.Ｇｕｙａｒｄ）、シー.チュリーユ（Ｃ.Ｔｈｕｒｉｅａｕ）、Ｊ.−Ｌ.、 Ｆａｕｃｈｅｒｅ、 Ｈｅｌｖ. Ｃｈｉｍ. Ａｃｔａ ７６： ２４６５−２４７２［１９９３］； ワイ.カワゾエ、エム.ノムラ、ワイ.コンドウ、ケイ.コーダ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ. ２６： ４３０７−４３１０［１９８７］）。
上記において定義されるとおりの一般式ＶＩＩおよび一般式ＶＩＩＩ
【０１０９】
【化４４】

【０１１０】
で表されるカーボネートおよびカルバメートは、下記式
【０１１１】
【化４５】

【化４６】

【０１１２】
ここでＲ¹は上記において定義されたものと同じであり、ｎは０〜１２であり、Ｂｎはベンジルであり、そしてＲ¹⁰またはＲ¹¹の一方は水素であり、他方は上記に定義したとおりである、
で表される化合物からなる群から選択される化合物を、活性化カルボニル化合物またはハロホルメート、ケテン類、活性化エステル、有機または無機酸の混合無水物、イソシアネートおよびイソチオシアネートから選択されるカルボニル前駆試薬と反応させることからなる方法によって製造することができる。
【０１１３】
カップリング反応は、不活性溶媒中で数時間に亘って、−１０℃から、Ｒ¹²が水素、アルキル、脂肪族または芳香族アシル、またはカルバモイルを表し、そしてＲ¹³が、ＹとＲ³がそれぞれＯ、Ｓ、ＮＨおよびアルキルまたはアリールを表す−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ³を表す一般式ＶＩＩで表される化合物を得るために用いられる試薬または溶媒の還流温度までの温度において行われる。多官能性試薬は対応する誘導体を生成する。例えば、ジイソシアネートまたはジカルボニルクロリドは、ＸおよびＹがＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてｎが０〜１２である式ＶＩＩＩで表される化合物を生成する。
さらに、本発明は、上記３，３−ジフェニルプロピルアミン類の１種類以上を含有する薬学的組成物に関するものである。すなわち、本発明による化合物は、薬学的に活性な物質として、特に抗ムスカリン剤として使用することができる。
これらは、前記化合物を少なくとも１種類含有する薬学的調合物を調製するのに用いることができる。
【０１１４】
遊離塩基または生理的に許容できる酸との塩の形態にある本発明による化合物は、認可された薬学的処置に従って経口、注射、鼻スプレーによる投与のための組成物の如き好適な生薬形態にすることができる。本発明によるそのような薬学的組成物は、当該技術分野において周知であるような適合性のある薬学的に許容できる担体材料または希釈剤と一緒に、有効量の請求項１〜１５の化合物を含有する。担体は、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性セルロースデンプン、殿粉グリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状ニ酸化ケイ素の如き、経腸、経皮すなわち非経口投与に好適な有機または無機のあらゆる不活性材料である。そのような組成物は、他の薬学的に活性な液剤や、安定剤、湿潤剤、乳化剤、着香剤、緩衝剤の如き慣用の添加剤をさらに含有していてもよい。
【０１１５】
本発明による組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、エリキシルの如き、経口投与用に固体または液体の形態、非経口投与用に無菌液、懸濁液または乳濁液の形態などに調製することができる。
本発明による化合物は、パッチ調合物に用いることができる。これらの化合物は、副作用の発生率を低下させ、かつ個体コンプライアンスを向上させた状態で経皮投与することができる。
これらの化合物および組成物は、前述のように、尿失禁症およびムスカリン様構造に起因する他の痙攣性症状を治療するために利用することができる。特定の化合物の投与量は、その効力、投薬方法、患者の年齢および体重、および治療される症状の重さに依存して変動する。例えば、１日当たりの投与量は約０.０１〜約５ｍｇの範囲であり、例えばそれぞれ約０.０５ｍｇ〜約５０ｇの投薬量を一回または複数回に分けて投与する。
【実施例】
【０１１６】
本発明を以下の非制限的な実施例および薬理試験によってさらに説明する。
Ｉ. 実験
１. 概要
すべての化合物を¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲ分光法（ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸ２００）によって十分に特徴付けた。¹³ＣＮＭＲスペクトル（５０ＭＨｚ、ｐｐｍ値を提供）について報告された化学シフトは、それぞれＣＤＣｌ₃溶媒（７７.１０ｐｐｍ）、２重水素化ジクロロメタン溶媒（ＣＤ₂Ｃｌ₂、５３.８ｐｐｍ）、ＣＤ₃ＯＤ（４９.００ｐｐｍ）または６重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３９.７０ｐｐｍ）を基準とする。¹ＨＮＭＲデータ（２００ＭＨｚ、ｐｐｍ）は、内部テトラメチルシランを基準とする。薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ、Ｒ_f値を記録）をプレコートされた５ｘ１０ｃｍのＥ.Ｍｅｒｃｋシリカゲル平板（６０Ｆ２５４）において実施し、螢光消光またはアルカリ性過マンガン酸カリウム溶液の噴霧によってスポットを可視化した。溶媒系は、（１）酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３０／７０、ｖ／ｖ−％）、（２）トルエン／アセトン／メタノール／酢酸（７０／５／２０／５、ｖ／ｖ−％）、（３）ｎ−ヘキサン／アセトン／ジエチルアミン（（７０／２０／１０、ｖ／ｖ−％）、（４）ｎ−ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン（（７０／２０／１０、ｖ／ｖ−％）、（５）酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／トリエチルアミン（６０／４０／２０／１、ｖ／ｖ−％）、（６）酢酸エチル／トリエチルアミン（９０／１０、ｖ／ｖ−％）、（７）シクロヘキサン／アセトン／酢酸（８０／２０／０.５、ｖ／ｖ−％）であった。光学回転は５８９.３ｎｍおよび室温においてパーキンエルマー偏光計２４１型を用いて測定された。記録された融点（ｍｐ）は未修正のままで、メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＦＰ１測定器を用いて測定した。赤外線スペクトルは、解像度が４ｃｍ^-1であるパーキンエルマーＦＴＩＲスペクトロメーターシリーズ１６１０で測定した。ガスクロマトグラフィー−質量分析法（ＧＣ−ＭＳ）については、スペクトル（ｍ／ｚ値および相対存在度（％）を記録）をフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＴＳＱ７００三重質量分析計を用いて、メタンまたはアンモニアを反応ガスとして用いた正（Ｐ−ＣＩ）または負（Ｎ−ＣＩ）の化学イオン化モードで記録した。ヒドロキシル化合物は、それらのトリメチルシリルエーテル誘導体として分析された。複合ガスクロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）においては、ウオーターズインテグリティーシステム（Ｗａｔｅｒｓ Ｉｎｔｅｇｒｅｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ）とサーマビーム（Ｔｈｅｒｍａｂｅａｍ）質量検出器（ＥＩ、７−ｅＶ）を用いて、ｍ／ｚ値および相対存在度を記録した。
【０１１７】
２. 中間体ＡおよびＢの合成
３−フェニルアクリル酸４−ブロモフェニルエステル
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の４−ブロモフェノール（６９.２ｇ）と塩化シンナモイル（６６.８ｇ）の氷冷溶液をトリエチルアミン（４０.６ｇ）で処理した。室温で１８時間攪拌した後に、この混合物を水（２５０ｍｌ）と１Ｍの塩化水素水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これを真空蒸発させると、固形の３−フェニルアクリル酸４−ブロモフェニルエステル（１２１．０ｇ、収率９９．８％）が残り、融点は１１３.３℃、ｔｌｃは（１）０.８３であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、１１６.８５、１１８.８７、１２３.４９、１２８.３８、１２９.０６、１３０.９０、１３２.４９、１３４.０２、１４７.０７、１４９.８４、および１６５.０６であった。
【０１１８】
（±）−６−ブロモ−４−フェニルクロマン−２−オン
エステル（６０.０ｇ）の一部を酢酸（６０ｍｌ）と濃硫酸（１８ｍｌ）の混合溶液に溶かし、２時間還流させた。冷却後、この反応混合物を氷水に注ぎ込み、得られた生成物をエチルアセテートで抽出して単離した。溶媒を蒸発させ、残留物を沸騰したエタノール（１５０ｍｌ）で再結晶させると、２６.３ｇ（収率４３.８％）の純粋な結晶質の（±）−６−ブロモ−４−フェニルクロマン−２−オンが得られ、融点は１１７.８℃、ｔｌｃは（１）０.６７であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、３６.５６、４０.５１、１１７.２９、１１８.８７、１２７.４７、１２７.８９、１２８.３３、１２９.３２、１３１.０７、１３１.７９、１３９.４２、１５０.７６、および１６６.８４であった。
【０１１９】
（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
メタノール（３５０ｍｌ）およびアセトン（３５０ｍｌ）中の（±）−６−ブロモ−４−フェニルクロマン−２−オン（８５.０ｇ）、無水炭酸カリウム（４６.７ｇ）、ヨウ化ナトリウム（２０.５ｇ）および塩化ベンジル（４０.６ｇ）からなる懸濁液を３時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に、残留物をジエチルエーテル（２ｘ３００ｍｌ）で抽出し、そしてその抽出物を水（２ｘ２００ｍｌ）と炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。これを（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥および回転蒸発させると、１２１.８ｇ（粗収率１０２.１％）の（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルが淡い黄色の油として得られ、ｔｌｃは（１）０.７７であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、３９.２２、４０.５３、５１.６３、７０.１６、１１３.１０、１１３.７７、１２６.４６、１２６.９２、１２７.８８、１２８.０８、１２８.３４、１２８.４５、１３０.３１、１３０.５５、１３４.４１、１３６.４４、１４２.３７、１５４，９４、および１７２.０８であった。
【０１２０】
（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸
エタノール（５ｍｌ）中の（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.３９１ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）の溶液を、この乳白色の乳濁液が透明になるまで、５０℃で過剰水酸化ナトリウム水溶液で処理した。次に、得られた反応混合物を酸性化（ｐＨ＝３）し、蒸発させて、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機抽出物を蒸発させて、残った油を最少量の沸騰したエタノールに再度溶かした。４℃で１８時間経過した後に形成された沈殿物を濾別し、真空乾燥させると、０.２７ｇ（７１.４％）の無色の結晶である（±）−３−（２−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が得られ、融点は１２４.９℃、ｔｌｃは（１）０.１５（出発材料のメチルエステルは０.７５）であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、３９.１５、４０.２６、７０.２５、１１３.２１、１１３.９０、１２６.６２、１２７.２７、１２７.９８、１２８.１７、１２８.４７、１２８.５４、１３０.４６、１３０.６８、１３４.３４、１３６.４５、１４２.１６、１５４.９５、および１７７.６５であった。ＬＣ−ＭＳは、４１２／４１０（１４／１１％、Ｍ^+.）、３９４／３９２（１５／１３％）、３２１／３１９（１７／２２％）、３０４／３０２（１７／２１％）、２５９（２４％）、１９４（２２％）、１７８（２１％）、１６７（６５％）、１５２（４９％）、および９２（１００％）であった。ＩＲ（ＫＢｒ）は、３４３４、３０３０、１７０８、１４８５、１４５２、１４０３、１２８９、１２４３、１１２６、１０１８、８０４、７３５、６９８、および６４９であった。Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＢｒＯ₃（分子量４１１.３０）の場合の計算値は、Ｃ６４.２５％、Ｈ４.６６％、Ｂｒ１９.４３％、およびＯ１１.６７％であり、その実測値は、Ｃ６３.７２％、Ｈ４.７０％、Ｂｒ１９.７５％、およびＯ１１.８０％であった。
【０１２１】
一方、上記（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの合成からの粗反応混合物を蒸発させて、温めたエタノールに再度溶かし、そして過剰水酸化カリウム水溶液で処理した。これをｐＨが３（濃塩酸）になるまで酸性化し、４℃まで冷却すると固体が形成され、この固体を１８時間後に濾別し、水で繰返し洗浄し、乾燥させると、収率８２％で（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が得られた。
【０１２２】
ａ）３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸の分解
２０００ｍｌと７００ｍｌの無水エタノールにそれぞれ溶かされた（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸（８１５.６ｇ、１.８５ｍｏｌ）と１Ｓ、２Ｒ−（＋）−エフェドリンヘミハイドレート（２３２.１ｇ、１.８５ｍｏｌ）の温めた溶液同士を混ぜ合わせてから０℃まで冷ました。形成された沈殿物を収集し、冷やしたエタノールで洗浄し、真空乾燥させると見出しの化合物（融点は１５３℃、光学純度はＮＭＲおよびＨＰＬＣによる測定値で６５％）のエフェドリニウム塩が５５３.２ｇ得られた。この塩を沸騰したエタノールで２回再結晶させることによって、７５％の収率で無色の結晶であるＲ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸１Ｓ、２Ｒ−（＋）−エフェドリニウム塩が得られ、融点は１５８.６℃、光学純度は９７.６％（ＨＰＬＣ）であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、９.５３、３０.９０、４１.５４、４２.８３、６１.４５、７０.１５、７０.４２、１１３.０５、１１３.６８、１２５.８９、１２６.０３、１２７.３３、１２７.８５、１２８.１９、１２８.２８、１２８.４５、１２９.８６、１３０.７０、１３５.９１、１３６.６５、１４０.４０、１４４.０９、１５５.２０、および１７８.９４であった。
【０１２３】
このエフェドリニウム塩を、アセトン（５ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）の混合溶液に１.２ｇ（２.０ｍｍｏｌ）溶かした。水（０.４ｍｌ）と濃（３７％）塩酸水溶液（０.３４ｍｌ）で処理した後に、この溶液を真空蒸発させ、そしてその残留物を１Ｍ塩酸塩溶液（２ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）に再度溶かした。得られた有機相を分離し、水（２ｍｌ）で２回洗浄し、そして乾燥するまで蒸発させると、Ｒ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が無色の油として得られた。この油はゆっくりと凝固（０.４ｇ、収率９８％）し、融点は１０５.６℃（酢酸エチル／ｎ−ヘプタンの場合）、ｔｌｃは（７）０.２１、［α］_D²⁰＝−２１.１（ｃ＝１.０、エタノール）、そして光学純度は９９.９％（ＨＰＬＣ）であった。ＮＭＲは、ラセミ酸のものと同じである。
【０１２４】
Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸
上記分解および再結晶からの混合母液を、攪拌および冷却（１８℃）しながら、過剰の濃塩酸水溶液で処理した。得られた沈殿物（塩化エフェドリニウム）を濾別し、得られた濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタン（１.５リットル）に再度溶かし、そして数部の１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した後に水で洗浄した。これを（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥、濾過および蒸発させた後に、４７９ｇの粗Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が黄色の粘り気のある油として得られた。純粋なＳ−（＋）鏡像異性体酸を、Ｒ−（−）酸について前述したと同様にして１Ｒ、２Ｓ−（−）−エフェドリン塩に転換させた。沸騰したエタノールによる２回の再結晶によって、８３％の収率でＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸１Ｒ、２Ｓ−（−）−エフェドリン塩の無色の結晶が得られ、融点は１５８.７℃、光学純度は９７.８％（ＨＰＬＣ）であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、９.４７、３０.８５、４１.５４、４２.９２、６１.４８、７０.１３、７０.３０、１１３.０４、１１３.６６、１２５.８９、１２６.０１、１２７.３２、１２７.８４、１２８.１８、１２８.４４、１２９.８３、１３０.６８、１３５.９４、１３６.６３、１４０.４４、１４４.１３、１５５.１９および１７８.９４であった。
【０１２５】
Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸を、Ｒ−（−）酸について前述したような方法によってこのエフェドリニウム塩から定量的収率で得た。そのｔｌｃは（７）０.２０であり、光学純度（ＮＭＲ）は９９％を上回り、融点は１０５.５℃であり、［α］_D²⁰は＋２２.６（ｃ＝１.０、エタノール）であり、そしてＮＭＲはラセミ酸のものと同じであった。
ｂ）Ｒ−（−）−およびＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸のエナンチオ選択的な合成
【０１２６】
【化４７】

【０１２７】
２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の０.１モルの５−ブロモ−２−ベンズアルデヒドの溶液に０.１モルのＫ₂ＣＯ₃および０.１１モルの臭化ベンジルとを添加した。この混合物を２時間還流させて、水（５００ｍｌ）を添加した。酢酸エチル（４００ｍｌ）を添加して攪拌した後に、有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）させ、そして乾燥するまで蒸発させた。得られた純粋な（ｔｌｃによる）２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒドの僅かに黄色い固体を次の工程で使用した。
【０１２８】
３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリル酸
１５０ｍｌのピリジン中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド（０.１０ｍｏｌ）、マロン酸（１５.０ｇ）およびピペリジン（２.０ｍｌ）の混合物を、まず９０℃で９０分間加熱し、その後、０.５時間還流させた。室温まで冷却した後に、この反応物を氷（１ｋｇ）と濃塩酸水溶液（２５０ｍｌ）との混合物に注いだ。２時間攪拌した後に沈殿した固体材料を吸引で収集し、最少量の沸騰メタノールで再結晶させた。
【０１２９】
３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリロイル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
塩化ピバロイル（７ｇ）を、２００ｍｌのテトラヒドロフラン中の３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリル酸（５０.０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５.０ｍｌ）との攪拌溶液に、−３０℃で滴下した。さらに一時間後、温度を−５０℃まで下げ、そして（Ｒ）−２−フェニルオキサゾリジン−２−オン（９.０ｇ）と塩化リチウム（２.５ｇ）とを一度に添加した。そして冷却浴を取り除き、攪拌を１８時間以上続けた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出することによって３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリロイル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンが単離された。
【０１３０】
３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−（３Ｓ）−３−フェニルプロピオニル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の塩化銅（Ｉ）（２１.０ｇ）と硫化ジメチル（４５ｍｌ）との予冷された（−３０℃）混合物にフェニルマグネシウムプロミド（０.３ｍｏｌ）のエーテル溶液を滴下した。得られた混合物を同じ温度で２０分間攪拌してから−４０℃まで冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリロイル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５０.０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間で添加した。冷却浴を取り除き、攪拌を１８時間以上続けた。混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出することによって生成物を単離した。
【０１３１】
Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸
テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）中の上記３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−（３Ｓ）−３−フェニルプロピオニル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの溶液を０℃まで冷却（０℃）し、その後、３０％過酸化水素水溶液（２０ｍｌ）で処理してから固体の水酸化リチウム（４.３ｇ）で処理した。２時間後に水を添加し、酢酸エチルで抽出することによってキラル助剤を除去した。水相を塩酸水溶液（１０％）で酸性化し、粗Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が、ｔ−ブチル−メチルエーテルで抽出された。
【０１３２】
ＨＰＬＣ分析（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ、移動相：ヘキサン／２−プロパノール／トリフルオロ酢酸［９２：８：０.１、ｖｏｌ／ｖｏｌ−％］、流量：１.０ｍｌ／分、検波：２８５ｎｍ）によって、鏡像異性体比（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｒａｔｉｏ）が９３：７（保持時間はそれぞれ１４.８分と１１.５分）であることが示された。Ｓ−（＋）鏡像異性体の光学純度は「ニトロミックス（ｎｉｔｒｏｍｉｘ）」（Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.Ｉｎｔ.Ｅｄ.Ｅｎｇｌ.１９９８、Ｖｏｌ.３７、ｐ.２３４９）または前述の（１Ｒ、２Ｓ）−（−）−エフェドリンヘミハイドレートを用いてジアステレオマー塩を再結晶化させることによって８６％から９８.５％を上回る値にまで向上させることができる。Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸は、ジアステレオマー塩の水溶液を酸性化した後に単離された。これにより、光学回転が［α］_D²²＝＋２１.６（ｃ＝０.５、ＭｅＯＨ）である無色の結晶が形成された。
【０１３３】
臭化フェニルマグネシウムのＳ−（＋）鏡像異性体について前述されたとおり３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリロイル］−（４Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンへの共役オルガノキュプレート（ｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅ）添加によって、２回の再結晶化の後に９９.６％の光学純度で結晶質のＲ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が得られた。光学回転は［α］_D²²＝−２１.７（ｃ＝０.５、ＭｅＯＨ）であった。
【０１３４】
中間体ＢのＲ−およびＳ−鏡像異性体の合成
（ｉ）フェニルプロパノール経路
【０１３５】
【化４８】

【０１３６】
（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパン−１−オール
３５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中のメチル（±）−プロピオネート（１２１.０ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下において、テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（７.９ｇ）の懸濁液にゆっくりと添加した。室温で１８時間攪拌した後に２０％塩化水素水溶液を滴下し、そしてジエチルエーテルで繰返し抽出することによって生成物を単離した。抽出物同士を混ぜ合わせたものを塩酸、水酸化ナトリウム溶液および蒸留水で順次洗浄した後に（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥させることによって、蒸発後に淡い黄色の粘り気のある油（１０８.８ｇ、収率９６.３％）である（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパン−１−オールが得られ、これは徐々に結晶化した。この融点は７３.８℃、ｔｌｃは（１）０.４７、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、３７.５２、３９.５２、６０.８４、７０.５４、１１３.５４、１１３.８３、１２６.２９、１２７.３０、１２７.５１、１２９.９９、１２８.２４、１２８.３８、１２９.９９、１３０.８８、１３５，６９、１３６.４０、１４３.５３および１５５.１２であった。
【０１３７】
（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸をテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムで還元した（３０分間、２５℃）後に収率３１％で同じ生成物が得られた。
【０１３８】
（±）−トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピルエステル
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパン−１−オール（１０８.０ｇ）の冷却された（５℃）溶液をピリジン（７９.４ｍｌ）で処理した後にジクロロメタン（２００ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（６０.６ｇ）で処理した。室温で１８時間後、溶媒を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を塩酸および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させると、減圧下で濃縮した後に（±）−トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピルエステル（１４０.３ｇ、収率９３.６％）が淡い黄色の油として得られた。ｔｌｃ：（１）０．６６。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、２１.６７、３３.６７、３９.６９、６８.５８、７０.２８、１１３.２１、１１３.７６、１２６.４７、１２７.８４、１２８.１０、１２８.２５、１２８.４１、１２８.５１、１２９.８１、１３０.２６、１３０.４２、１３２.９１、１３４.３９、１３６.４１、１４２.１６および１５５.０７であった。
【０１３９】
（±）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミン
アセトニトリル（２３０ｍｌ）中の（±）−トルエンスルホネート（（±）−トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピルエステル、１３９.９ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２５６ｇ）との溶液を９７時間還流させた。次に、この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、このように形成された残留物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）と水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２４０ｍｌ）の間に分配した。有機相を水（２５０ｍｌ）で２回洗浄した後に、１Ｍの硫酸で抽出した。水相をｐＨ＝１２〜１３にまで調整し、エーテル（５００ｍｌ）で再度抽出した。有機相を水で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥させ、蒸発させると、ｔｌｃが（２）０.４９である（±）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミンが茶色の粘り気のあるシロップ（９４.５ｇ、収率７７.９％）が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、２０.６５、２０.７０、３６.７０、４１.５８、４３.７８、４８.７７、７０.２４、１１３.５２、１２６.０２、１２７.９６、１２８.２０、１２８.３６、１２９.８２、１３０.６９、１３６.３４、１３６.７６、１４４.２０および１５５.１５であった。
（ｉｉ）フェニルプロピオンアミド経路
【０１４０】
【化４９】

【０１４１】
Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオニルクロリド
チオニルクロリド（４.５ｇ、２.８ｍｌ、３７.８ｍｍｏｌ）と数滴のジメチルホルムアミドを、酢酸エチル（６０ｍｌ）中のＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸（１０.３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を、ｔｌｃ制御装置が出発材料が完全に消費されたことを示す（２時間）まで還流させた。真空蒸発させると、ほとんど定量的収量（１０.７ｇ）で酸塩化物が淡い黄色の液体として得られた。アリコートをメチルエステルに転換すると、ｔｌｃ（Ｒ_f＝０.５４、溶媒系（７））に単一のスポットが示された。
【０１４２】
Ｓ−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド
酢酸エチル（４０ｍｌ）中のＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオニルクロリド（９.６ｇ、２２.３ｍｍｏｌ）の溶液を、６０ｍｌの酢酸エチル中のジイソプロピルアミン（６.４ｇ、４９.０ｍｍｏｌ）の攪拌および冷却（３℃）した溶液に滴下した。この反応を室温で１８時間攪拌した後に、水、塩酸水溶液（１Ｍ）および半飽和ブラインで洗浄した。有機相を（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。Ｓ−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオンアミドの無色の油状の残留物（１０.７ｇ、収率９７％）はｔｌｃ（Ｒ_f＝０.７０（４））において単一のスポットを示した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、１８.４２、２０.４６、２０.６３、２０.９８、３９.５１、４１.４４、４５.７６、４８.６３、７０.００、１１２.８４、１１３.６４、１２６.１０、１２６.４５、１２７.３４、１２７.７８、１２８.２０、１２８.３６、１２９.９３、１３０.５９、１３５.１８、１３６.５２、１４３.５２、１５５.１７および１６９.６１であった。
【０１４３】
（±）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド
ジイソプロピルアミンとラセミ酸塩化物とからＳ−（＋）鏡像異性体について前述したと同じようにしてアミドを製造した。この粘り気のある無色の油をエタノールに溶かし、得られた溶液を−３０℃で保存した。この溶液から、融点が１０１.８℃である無色の結晶が得られた。
【０１４４】
（±）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミン
４０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の（±）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド（１１.８ｇ）の攪拌溶液に１Ｍの水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン（３６ｍｌ）を添加した。反応を４時間還流させた後に、水を滴下して急冷させた。沈殿物を取り除いた後に、溶媒を蒸発させ、油状の残留物を希硫酸に溶かした。水相をジエチルエーテルで数回洗浄し、ｐＨ＝１０〜１２（ＮａＯＨ水溶液）にまで調整し、そしてジエチルエーテルで抽出した。抽出物を（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空で蒸発させると、見出しの化合物が粘り気のある無色の油として８.１ｇ（７６.７％）得られ、ｔｌｃは（４）０.８６であった。ＮＭＲスペクトルは、トシレート前駆体から得られる生成物に対応する（上記参照）。
【０１４５】
Ｓ−（＋）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミン
Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸を出発材料として用いて一連の反応手順を繰り返すと、Ｓ−（＋）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミンが粘り気のある無色の油として得られた。［α］_D²²＝＋１８.５（ｃ＝１０.０、エタノール）、代表バッチの光学純度は９９.４％であった。
【０１４６】
Ｒ−（−）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミン
Ｒ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸を出発材料として用いて一連の反応手順を繰り返すと、Ｒ−（−）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミンが粘り気のある無色の油として得られた。［α］_D²²＝−１７.３（ｃ＝１０.０、エタノール）、代表バッチの光学純度は９８.３％であった。
光学純度はキラルパックＯＤカラムを用いたキラルＨＰＬＣによって測定した。
【０１４７】
（±）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸塩酸塩
窒素雰囲気下において上記（±）−アミン（２２.８ｇ）、臭化エチル（１７.４ｇ）およびマグネシウム（６.１ｇ）から調製されたエーテルグリニヤー溶液を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）で希釈し、その後、−６０℃まで冷却した。次に、粉末状の固体ニ酸化炭素（約５０ｇ）を少量に分けて添加し、得られた緑色の反応混合物を室温まで温めた。塩化アンモニウムの水溶液（２００ｍｌ、１０％）を添加し、かつ水相をｐＨ＝０.９５まで調整した後に、白色の固体を濾過で回収すると、（±）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸塩酸塩（１４.７ｇ、収率６４.３％）が得られ、融点は１４０℃（ｄｅｃ.）、ｔｌｃは（２）０.３３であった。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）は、１７.０７、１８.７７、３３.５５、４３.２７、５６.５０、７１.５０、１１２.８９、１２４.１０、１２７.９４、１２９.０７、１２９.２５、１２９.３４、１２９.５９、１２９.６６、１３０.１８、１３１.６０、１３２.７８、１３７.６０、１４３.３０、１６１.１１および１６９.７０であった。
【０１４８】
（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）フェニル］−メタノール
中間体Ａ（ｎ＝１）
（±）−塩酸塩をそのメチルエステル（ＭｅＯＨ、極微量の硫酸、６時間の還流）に転換し、そのようにして得られた油状の遊離塩基（２８ｇ、ｔｌｃ（２）：Ｒ_f＝０.４６）を乾燥ジエチルエーテル（２３０ｍｌ）に溶かした。この溶液を、エーテル（１４０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１.８ｇ）の懸濁液に、窒素雰囲気下においてゆっくり（２時間）と滴下した。１８時間攪拌した後に、水（４.７ｍｌ）を加えて反応を急冷した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、乾燥するまで蒸発させると、（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）フェニル］−メタノール（２６ｇ、収率９８.９％）が油として得られ、これは除々に結晶化した。この融点は８６.４℃、ｔｌｃは（２）０.３２、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、２０.５３、２０.６１、３６.８７、４１.６５、４４.１４、４８.８２、６５.１２、７０.０９、１１１.８０、１２５.７７、１２５.９７、１２６.９４、１２７.５５、１２８.０８、１２８.３７、１２８.４４、１３３.２７、１３４.０５、１３４.２７、１３７.２１および１４４.８４であった。
【０１４９】
【化５０】

【０１５０】
（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）フェニル］−［Ｃ²Ｈ］メタノール
中間体ｄ₂−Ａ（ｎ＝２）
重水素化リチウムアルミニウムを用いて（±）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸のメチルエステルの前述した還元を繰り返すことによって、７７％の収率で無色の非晶質の固体である（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）フェニル］−［Ｃ²Ｈ］メタノールが得られ、ｔｌｃは（２）０.３３であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、２０.４６、２０.５５、３６.７７、４１.６２、４４.０９および４８.７７であった。多重線は６４.９６、７０.０５、１１１.７６、１２５.７２、１２７.３４、１２８.０３、１２８.３２、１２８.３８、１３３.１５、１３３.９９、１３７.１７、１４４.８０および１５５.５２にまとめられる。
【０１５１】
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール
中間体Ｂ（ｎ＝１）
メタノール（１００ｍｌ）中の中間体Ａ（９.１ｇ）の溶液を、周囲条件下においてラネーニッケル（４.５ｇ）で水素添加した。５時間後、薄層クロマトグラフィーによって水素化分解の完了が示された。触媒を濾別し、残った溶液を乾燥するまで蒸発させると油（６.９５ｇ、収率９６.５％）が残り、これが徐々に結晶化して（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノールが得られた。この融点は５０℃、ｔｌｃは（２）０.１５、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、１９.４２、１９.８３、３３.２２、３９.６２、４２.２７、４８.２７、６５.１９、１１８.３２、１２６.２３、１２６.５５、１２７.４７、１２８.３３、１３２.５０、１４４.４７および１５５.３８であった。
塩酸塩は、融点（分解と伴う）が１８７〜１９０℃である無色の結晶である。
【０１５２】
【化５１】

【０１５３】
Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール
（ラセミ系列について前述したようにしてＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸から調製された）Ｓ−（−）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−メタノールを水素化分解すると、見出しの化合物が無色の固体として８５％の収率で得られた。その融点は５０℃以上、［α］_D²²＝−１９.８（ｃ＝１.０、エタノール）、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、１９.５８、１９.９６、３３.３０、３９.５２、４２.１０、４８.００、６５.４０、１１８.５８、１２６.３１、１２６.５７、１２７.１６、１２７.５４、１２８.５７、１３２.６３、１３２.８３、１４４.５５および１５５.５２であった。
Ｓ−（＋）塩化塩は、無色で非吸湿性の固体であり、その融点は１８６.４℃（ｄｅｃ.）、［α］_D²²＝＋６.６（ｃ＝０.５、水）、そしてＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）は、１６.５８、１８.１７、３１.６２、４１.３７、４５.９０、５４.０２、６３.０７、１１５.１８、１２６.０５、１２６.３７、１２８.０３、１２８.４５、１２９.０４、１３３.１２、１４３.８８および１５３.７７であった。
【０１５４】
Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール
（ラセミ系列について前述したようにしてＲ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸から調製された）Ｒ−（＋）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−メタノールを水素化分解すると、見出しの化合物が無色の固体として８５％の収率で得られた。その融点は５０℃以上、そして［α］_D²²＝＋２１.３（ｃ＝１.０、エタノール）であった。
Ｒ−（−）塩化塩は、無色で非吸湿性の固体であり、その融点は１７９.８℃（ｄｅｃ.）、［α］_D²²＝−７.２（ｃ＝０.５、水）、そしてＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）は、１６.５９、１８.１９、３１.６４、４１.３８、４５.９２、５４.０７、６３.０８、１１５.１９、１２６.０７、１２６.３９、１２８.０４、１２８.４６、１２９.０５、１３３.１３、１４３.８９および１５３.７９であった。
Ｓ−（＋）−マンデレートは、融点が１３９.７℃、そして［α］_D²¹＝＋３８.３（ｃ＝１.０、エタノール）であった。
【０１５５】
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［²Ｈ₂］メチル−フェノール
中間体ｄ₂−Ｂ（ｎ＝２）
５ｍｌ中の乾燥ジエチルエーテル中の重水素化リチウムアルミニウム（０.１ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、室温で３０分間、乾燥窒素雰囲気下において、乾燥ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の（±）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸メチルエステル（１.０ｇ、２.１７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温でさらに１８時間攪拌した後に、０.１７ｍｌの²Ｈ₂Ｏを滴下することによって反応を急冷した。得られた沈殿物を濾別し、少量のエーテルで複数回洗浄し、そして有機相同士を合わせたものを乾燥するまで真空蒸発させると、（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−［²Ｈ₂］メタノールが淡い黄色の粘り気のある油が残り、この油は徐々に結晶化した。その融点は８４.１℃、ｔｌｃは（２）０.３３（出発材料は０.４６）、収量は０.７２５ｇ、そして収率は７７.２％であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、２０.４６、２０.５５、３６.７７、４１.６２、４４.０９および４８.７７であった。多重線は６４.３０、７０.０５、１１１.７６、１２５.７２、１２５.９４、１２６.９２、１２７.３４、１２７.７１、１２８.０３、１２８.３２、１２８.３８、１３３.１５、１３３.９９、１３７.１７、１４４.８０および１５５.５２にまとめられる。
【０１５６】
メタノール（５ｍｌ）と湿ったラネーニッケル（０.１〜０.２ｇ）との懸濁液中の上記（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−［²Ｈ₂］メタノール（０.１２９ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）の溶液を、重水素ガス（²Ｈ₂）の雰囲気下において室温で攪拌した。１時間後、ｔｌｃによって出発材料が完全に消失したことが示された。得られた混合物を濾過し、蒸発させ、そして得られた残留物をジエチルエーテル（５ｍｌ）に再度溶かした。この溶液を水で洗浄（２ｘ５ｍｌ）し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させると、淡い黄色の油が収率７４.６％で７６.３ｍｇ残り、この油は徐々に固化して融点範囲が４６〜４９℃である無色の固体が得られた。ｔｌｃは（４）０.５７（出発材料は０.７７）であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、１９.５７、１９.９４、３３.３３、３９.５６、４２.１８、４８.０７および４８.４３であり、多重線は、６４.６１、１１８.４７、１２６.２９、１２６.５８、１２７.５５、１２７.９４、１２８.３８、１３２.５３、１４４.５３および１５５.３７にまとめられる。ＧＣ−ＭＳ（Ｐ−ＣＩ、アンモニア、ＴＭＳ誘導体）は、４８８.４３（１００％）、４８９.５６（７０％）、４９０.５６（３１％）および４９１.５７（８％）であった。
【０１５７】
【化５２】

【０１５８】
ｎ＝２、重水素
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［²Ｈ₂］メチル−フェノール
中間体ｄ₂−Ｂ
（ｉｉｉ）中間体Ｂへのヘック−キュプレート（Ｈｅｃｋ−Ｃｕｐｒａｔｅ）経路
【０１５９】
【化５３】

【０１６０】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アクリルアミド
１２５ｍｌのジクロロメタン中の塩化アクロイル（ａｃｒｏｙｌ）（４２.２ｇ、４０.６ｍｌ、０.４６７ｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンの冷却（０〜５℃）された溶液にゆっくりと添加した。２時間後、沈殿したアンモニウム塩を濾別し、残った濾液を１Ｍの塩酸で洗浄（３ｘ１００ｍｌ）し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、そして乾燥するまで蒸発させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アクリルアミドが収率４８％、純度約９９％で淡い黄色の液体として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、２０.５４、２１.２５、４５.６６、４８.１０、１２５.６２、１３０.７０、および１６６.１７であった。
【０１６１】
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−アクリルアミド
（（Ｅ）−３−（２−ジイソプロピルカルバモイル−ビニル）−４−メトキシ安息香酸メチルエステル）
酸素を含まない乾燥した窒素ガスの雰囲気下において反応を実施した。すべての溶媒および試薬は乾燥させてから使用した。
【０１６２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（６.０ｍｍｏｌ）と、無水酢酸ナトリウム（４０ｍｍｏｌ）と、３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチル（２０ｍｍｏｌ、４.９０ｇ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアクリルアミド（２４ｍｍｏｌ、３.７２ｇ）と、ビス−（ベンゾニトリル）−パラジウム−ＩＩクロリド（１.５ｍｏｌ％）と、２０ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリジノンとからなる攪拌懸濁液を、ｔｌｃによって出発材料を全く検知しなくなるまで、１３０℃で加熱した（出発材料である３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチルはＲ_f＝０.７３、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアクリルアミドはＲ_f＝０.４６、溶媒系（１）の場合）。室温まで冷却した後に、５０ｍｌの２Ｎ塩化水素水溶液を添加した。反応をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、沈殿した灰色のパラジウム金属を濾別した。有機相を５部（それぞれ５０ｍｌ）の２Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残った灰白色の固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶化させると、４.４０ｇの（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−アクリルアミド）が６９％の収率で得られた。その融点は１３９〜１４０℃、ｔｌｃは（１）Ｒ_f＝０.４０、そしてＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）は、２１.２２、２２.１０、４６.３９、４８.８７、５２.５９、５６.６１、１１１.４２、１２３.３９、１２３.７８、１２５.５４、１３０.３２、１３２.５３および１３５.０７であった。ＭＳ（ＥＩ、ＤＩ、１０５℃）は、３１９（Ｍ^+.、２２）、３０４（６％）、２７６（８％）、２１９（１００％）、１８７（１８％）および１６０（７％）であった。
【０１６３】
（±）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド
（（±）−３−（２−ジイソプロピルカルバモイル−１−フェニルエチル）−４−メトキシ安息香酸メチルエステル）
酸素を含まない乾燥した窒素ガスの雰囲気下において反応を実施した。すべての溶媒および試薬は乾燥させてから使用した。
【０１６４】
フェニルリチウム溶液（１２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ、シクロヘキサン／ジエチルエステル）をジエチルエーテル（４０ｍｌ）中の臭化第１銅硫化ジメチル付加物（２.７１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）および攪拌された懸濁液に添加することによってリチウムジフェニルキュプレートの暗緑色の溶液を調製した。この溶液を−７８℃まで冷却した後に、まずジエチルエーテル（５ｍｌ）中のトリメチルクロロシラン（１.５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次に１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の上記シンナミド（３.１９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−アクリルアミド）の溶液を添加した。反応をー７８℃で１時間攪拌し、室温まで温めてから塩化アンモニウムの１５０ｍｌの飽和水溶液を添加することによって急冷した。９０分後、有機相を２部（１００ｍｌ）の塩化ナトリウムの半飽和水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄で）乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。黄色い油状の残留物を最少量の酢酸エチルに溶かし、シリカゲル（移動相（１））を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。見出しの化合物の留分同士を合わせたものを蒸発させると、（±）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルプロピオンアミドが粘度のある僅かに黄色いシロップ（１.８ｇ、収率４４％）として得られた。ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂）は、１９.４５、１９.５６、１９.７４、３８.８６、４４.８７、４７.９２、５０.８０、５４.７６、１０９.４１、１２１.３２、１２５.５３、１２８.１０、１２８.４３、１２８.７８、１３２.０３、１４３.２０、１５９.９５、１６５.９５および１６８.８７であった。ＭＳ（ＥＩ、ＤＩ、１０５℃）は、３９７（Ｍ^+.、４１％）、３６６（５％）、３２２（２％）、２６９（３％）、２５５（１４％）、２３７（７％）、１６５（５％）、１２８（１２％）、９１（４３％）、および５８（１００％）であった。
【０１６５】
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール
２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の（±）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド（０.７９ｇ、２.０ｍｍｏｌ）の溶液を５℃まで冷却してから、２.５ｍｌの１ＭのＬｉＡｌＨ₄／ＴＨＦで処理した。室温で１８時間攪拌した後に、微粉末状の塩化アルミニウム（０.３ｇ）を添加し、さらに４時間攪拌し続けた。反応を、５℃で水を滴下し次に水酸化ナトリウム水溶液を滴下することによって急冷した。得られた混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、そして有機相を半飽和ブラインで洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、そして乾燥するまで蒸発させると、見出しの化合物が固体の灰白色のフォームとして得られた。ｔｌｃは（２）０.１６、融点は４８〜５１℃であった。この材料の一部を、融点が１８６〜１８９℃（ｄｅｃ.）である塩酸塩（エーテル塩酸）に転換した。
【０１６６】
Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノールの水素化分解的脱酸素化
Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（６８３ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ、［α］_D²²＝−１９.８（ｃ＝１.０、エタノール））、白金／炭素触媒（１２０ｍｇ）および酢酸（１.０ｍｌ）の混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、その後、４バールの水素ガスの圧力下において室温で５時間水素添加した。触媒を濾別し、残った濾液を蒸発させると油が残った。この残留物をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に再度溶かし、得られた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥するまで濃縮し、油状の残留物をエタノール（７ｍｌ）で回収した。Ｄ−（−）−酒石酸（３００ｍｇ）を添加し、この透明な溶液を−２５℃で保存すると、３３％の収率でＳ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メチルフェノールＤ−（−）−水素化酒石酸の無色の結晶（３１０ｍｇ）が得られた。ｔｌｃは（４）０.６６（出発材料は０.３１）、［α］_D²²＝−２６.７（ｃ＝１.０、メタノール）、そしてＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）は、１７.９８、１８.３７、２０.６９、３３.６８、４３.１２、５６.３３、７４.１７、１１６.３１、１２７.５１、１２９.１１、１２９.５０、１２９.７０、１２９.８９、１３０.４１、１４４.５７、１５３.６７および１７６.８８であった。
この酒石酸塩の一部を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理しそして酢酸エチルで抽出し、得られた抽出物を蒸発させることによって、その遊離塩基を無色の油として定量的収率で単離した。［α］_D²²＝−２６.３（ｃ＝１.０、メタノール）であった。
【０１６７】
本発明による３，３−ジフェニルプロピルアミン類を製造するための方法における好ましい中間体は、（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸およびその塩、Ｒ−（−）−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸およびその塩、Ｓ−（＋）−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸およびその塩、および（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［Ｃ²Ｈ₂］メチル−フェノール、Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［Ｃ²Ｈ₂］メチル−フェノール、Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［Ｃ²Ｈ₂］メチル−フェノールおよびこれらの塩である。
【０１６８】
３. 実施例
ａ）フェノール系モノエステル
ａａ）一般的な手順
カルボン酸のエステル
６０ｍｌのジクロロメタン中の（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（中間体Ｂ、１.７１ｇ、５.０１ｍｍｏｌ）と酸塩化物（式ＩＩの化合物のための５.００ｍｍｏｌのカルボン酸モノクロリド、式ＩＩ’の化合物のための２.５０ｍｍｏｌ）との攪拌溶液を０℃まで冷却し、その後、１０ｍｌのジクロロメタン中に溶かしたトリエチルアミン（０.５０２ｇ、式ＩＩの化合物のための４.９６ｍｍｏｌ、１.０５ｇ、式ＩＩ’の化合物のための９.９２ｍｍｏｌ）を５〜１０分間の間に滴下した。攪拌を室温で１８時間続けた後に、得られた混合物を水（２５ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％、２５ｍｌ）、および水（２５ｍｌ）で逐次的に洗浄した。その後、有機相を（硫酸ナトリウム）で乾燥させて、減圧下および低温で蒸発させた。このように形成された油状の残留物を、最後に高真空に（２〜４時間）曝して残留溶媒の残りを取り除いた。式ＩＩまたはＩＩ’のエステルは、無色〜淡い黄色の固体または粘性のあるシロップとして９０％〜９９％（ｔｌｃ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ）の純度で得られた。
【０１６９】
Ｎ−アシルアミノ酸のエステル
フェノール系モノエステル
０.７〜５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のそれぞれのアミノ酸（２.０ｍｌ）と０.５ｍｌのトリエチルアミンとの溶液にクロロ蟻酸メチル（２.０ｍｍｏｌ、２８８ｍｇ）を一度に５℃で添加した。同じ温度で２時間攪拌した後に冷却浴を取り除き、５ｍｌのジクロロメタン中の中間体Ｂ（２.０ｍｍｏｌ、６８２ｍｇ）とトリエチルアミン（０.５ｍｌ）との溶液を添加した。反応を２〜８時間攪拌した後に、ジエチルエーテル（７０ｍｌ）で希釈した。固体の沈殿物を濾別し、得られた混合物を硫酸水素ナトリウム水溶液（５％）と水で洗浄した。（硫酸ナトリウムで）乾燥、濾過および真空中で蒸発させた後に、残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤として溶媒系（４）を使用）。Ｎ−アシルアミノ酸エステルが、粘性のある油またはろう状の固体として２４％〜７３％の収率で得られた。
【０１７０】
ｂｂ）塩の形成（塩酸塩の例）
３０ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中の４.９４ｍｍｏｌのアミノ塩基の冷却された溶液（０℃）を、窒素雰囲気下において、４.７０ｍｍｏｌ（式ＩＩのモノアミン）または９.４ｍｍｏｌ（式ＩＩ’のジアミン）のエーテル（１Ｍ）塩酸で処理した。油状の沈殿物を乾燥エーテルで繰返し洗浄した後に高真空中で蒸発させた。残留した生成物は、ほとんどの場合、固化して非晶質の泡状物になった。これらの高吸湿性の固体は、１００℃（分解と伴う）を超える広い融点範囲を示す。
【０１７１】
以下の化合物は上記の方法に従って製造され、それらの分析データを以下に示す。
（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f ０.４７（４）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.３６、２０.６８、２０.９７、３６.５９、４２.３５、４３.８３、４８.７６、６４.５８、１２２.６９、１２５.６１、１２６.２２、１２６.７１、１２７.９６、１２８.３４、１３６.８２、１３８.９７、１４３.７３、１４７.７７、１６９.２４；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４５６.８（１００％）、３９８.４（４％）。
【０１７２】
（±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f ０.５２（４）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.４４、２０.６４、２７.６７、３６.６７、４２.２１、４３.８７、４８.７８、６４.７０、１２２.７１、１２５.６２、１２６.５２、１２６.７８、１２７.９７、１２８.５３、１３６.８６、１３８.８２、１４３.８２、１４７.８６、１７２.６８；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４７０.３８（１００％）、３９８.４（４％）。
【０１７３】
（±）−ｎ−酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f ０.４３（４）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１３.７７、１８.４０、２０.４３、２０.５１、２０.５９、３６.１５、３６.８２、４２.１６、４３.９０、４８.８３、４９.２０、６４.５８、１２２.６６、１２５.９８、１２６.１７、１２６.７４、１２７.３３、１２７.９４、１２８.３３、１３６.７９、１３８.９１、１４３.８２、１７１.８８；ＧＣ−ＭＳ／Ｎ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリル誘導体）：４８２.３（２０％）、４１２.３（１００％）、３４０.１（３３％）、２９８.１（８９％）、２３４.７（１５％）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリル誘導体）：４８４.５（１００％）、４６８.４（６２％）、３９４.３（２２％）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４８４.４（１００％）、３９８.４（３％）。
【０１７４】
（±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f ０.４３（４）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１８.９９、１９.１１、２０.５４、３４.２１、３６.８８、４１.８４、４３.９１、４８.７８、６４.６１、１２２.５４、１２５.５７、１２６.１４、１２６.８１、１２７.９４、１２８.３４、１３６.８４、１３８.８４、１４３.８９、１４７.８５、１７５.３６。
【０１７５】
Ｒ−（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒ_f ０.３８（４）、出発材料：０.２６；無色の油（収率９５％）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１９.０２、１９.１４、１９.９６、２０.６１、３４.２６、３６.９２、４１.８７、４３.９０、４８.８０、６４.８４、１２２.６３、１２２.６３、１２５.６４、１２６.１９、１２６.９２、１２７.９８、１２８.３９、１３６.９６、１３８.７６、１４３.９３、１４７.９７、１７５.３９
塩酸塩：無色の吸湿性の固体；［α］_D²⁰＝＋５.５（ｃ＝１.０、クロロホルム）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１７.０３、１７.５３、１８.３０、１８.５２、１８.９５、１９.１２、３１.２３、３４.１０、４１.６９、４５.４０、５４.２２、５４.４７、６４.００、１２２.３２、１２６.６２、１２６.８１、１２７.４０、１２８.０６、１２８.７０、１３３.８８、１４０.６４、１４２.２５、１４７.８１、１７５.８９。
【０１７６】
（±）−２，２−ジメチルプロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f
０.４９（１）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.４６、２０.６６、２６.５３、２７.３４、３７.１２、３９.２１、４１.４６、４３.９８、４８.８１、６４.６５、１２２.４２、１２５.５８、１２６.１６、１２６.９２、１２８.３７、１３４.２７、１３６.９２、１３８.８２、１４３.９７、１４８.０２、１７６.９７；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４９８.８（１００％）、４８２.５（１０％）、３９８.４（３％）。
【０１７７】
（±）−２−アセトアミド酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
（（±）−２−［ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニル−２−（アセチルアミノ）アセテート）
ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：２０.３３、２０.６１、２２.１７、３０.５４、４２.３９、４８.６２、５１.０４、６４.８８、１１７.９９、１２４.７３、１２５.５１、１２７.０１、１２７.７５、１２９.３１、１３１.６３、１３７.３３、１４６.６７、１４７.４３、１７１.４７、１７３.８２。
【０１７８】
（±）−シクロペンタンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒ_f ０.６６（４）、出発材料中間体Ｂ（０.５０）、無色の油、収率：８２％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.４２、２５.８７、３０.２５、３６.５７、４１.８９、４３.９７、４７.１５、４９.０２、６４.６３、１２２.５６、１２５.６０、１２６.１６、１２６.８１、１２７.６０、１２７.９４、１２８.３５、１２８.７７、１３６.７４、１３８.８８、１４３.８５、１４７.９２、１７５.０５。
【０１７９】
（±）−シクロヘキサンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒ_f ０.６７（４）、出発材料中間体Ｂ（０.５０）、無色の油、収率：９３％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.２７、２５.４０、２５.７４、２９.０３、２９.１６、３６.２９、４１.８２、４３.３１、４４.０８、４９.３６、６４.６２、１２２.５６、１２５.６８、１２６.２２、１２６.９２、１２７.９２、１２８.３８、１３６.６５、１３９.００、１４３.７２、１４７.８６、１７４.４０。
【０１８０】
（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒ_f ０.３１（４）；無色のシロップ（収率：９９％、純度：＞９５％）；冷却時にゆっくりと結晶化；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.４１、２０.５１、３６.６５、４２.４２、４３.８５、４８.７９、６４.７０、１２２.７９、１２５.７４、１２６.１７、１２６.８３、１２８.１３、１２８.２８、１２８.５８、１２９.４８、１３０.２５、１３３.６２、１３７.２１、１３９.１０、１４３.６７、１４８.００、１６４.９９。
【０１８１】
Ｒ−（＋）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒ_f ０.３０（４）；無色のシロップ
塩酸塩：無色の非晶質の固体；［α］_D²⁰＝＋１４.９（ｃ＝１.０、クロロホルム）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１７.０６、１７.５３、１８.２５、１８.６１、３１.２３、４２.１９、４５.４９、５４.２６、５４.５３、６４.０９、１２２.５５、１２６.７７、１２７.１３、１２７.５８、１２８.１０、１２８.５０、１２８.７２、１２８.７８、１２９.０２、１３０.１７、１３３.９６、１３４.２７、１４０.８１、１４２.１３、１４７.９１、１６５.４０。
【０１８２】
（±）−４−メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒ_f ０.３０（４）、出発材料中間体Ｂ：０.２４；収率：定量的、粘性のある淡い黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.３２、２０.５０、２１.７８、３６.１３、４２.３５、４３.９８、４９.２９、６４.６６、１２２.７９、１２５.８１、１２６.１９、１２６.７０、１２７.０４、１２８.３０、１２９.３２、１２９.７６、１３０.２９、１３６.９４、１３９.２０、１４３.６１、１４４.４６、１４８.０４、１６５.０７。
ＬＣ−ＭＳ：４５９（Ｍ^+.、３.５％）、４４４（１７％）、２２３（２.５％）、１９５（２％）、１１９（４８％）、１１４（１００％）。
【０１８３】
（±）−２−メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
粘性のある無色の油、ｔｌｃ：（４）０.６４（出発材料Ｒ_f＝０.５１）、収率８４％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.４４、２０.５３、２１.８６、２２.０１、３６.７４、４２.３６、４３.８７、４８.８１、６４.７６、１２２.９３、１２３.１１、１２５.７１、１２６.１２、１２６.８８、１２８.１０、１２８.４８、１３０.７６、１３１.２６、１３１.７０、１３２.０３、１３２.７９、１３７.２８、１３９.００、１４１.７３、１４３.７２、１４８.０４、１６５.２５；ＬＣ−ＭＳ：４５９（Ｍ^+.、２１％）、４４４（１００％）、３２６（１％）、２２３（１０％）、２１３（６％）、１９５（９％）、１６５（１４％）、１１５（９４％）、９１（９９％）。
【０１８４】
（±）−２−アセトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
無色のシロップ、ｔｌｃ：（４）０.４７（出発材料Ｒ_f＝０.５１）、収率８２％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.３９、２０.５７、２０.９６、３６.９２、４２.２９、４３.８８、４８.８７、６４.６４、１２２.３９、１２２.６４、１２４.０５、１２５.８０、１２６.１１、１２６.７５、１２８.０９、１２８.３２、１３２.２３、１３４.６６、１３７.２７、１３９.３２、１４３.６４、１４７.６３、１５１.３７、１６２.７２、１６９.７３；ＬＣ−ＭＳ：５０３（Ｍ^+.、７％）、４８８（５９％）、４４６（６％）、３２６（２２％）、２２３（９％）、２１３（９％）、１９５（９％）、１６３（１４％）、１２１（１００％）、１１４（８８％）。
【０１８５】
（±）−１−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
無色の粘性のある油、ｔｌｃ：（４）０.５７（出発材料Ｒ_f＝０.５１）、収率８２％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.４６、２０.５８、３６.８２、４２.４６、４３.８９、４８.７６、６４.８１、１２２.９８、１２４.５１、１２５.６４、１２５.７９、１２５.９８、１２６.１５、１２６.４４、１２６.９４、１２８.１２、１２８.３６、１２８.６５、１３１.３７、１３１.８２、１３３.９８、１３４.４５、１３７.４４、１３９.０８、１４３.７３、１４８.１３、１６５.４９；ＬＣ−ＭＳ：４９５（Ｍ^+.、８％）、４８０（１００％）、２１３（７％）、１６５（８％）、１５５（９５％）、１２７（１００％）、１１４（９０％）。
【０１８６】
（±）−２−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
無色で淡い黄色の粘性のある油、ｔｌｃ：（４）０.５７（出発材料Ｒ_f＝０.５１）、収率７１％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.４７、２０.５９、３６.７１、４２.５９、４３.８５、４８.８１、６４.８２、１２２.８９、１２６.８９、１２７.８９、１２８.１９、１２８.４１、１２８.６８、１２９.５０、１３２.０３、１３２.５５、１３５.８７、１３７.２２、１３９.０８、１４３.８３、１４８.２０、１６５.１４；ＬＣ−ＭＳ：４９５（Ｍ^+.、７％）、４８０（９８％）、２２３（８％）、２１３（６％）、１９５（６％）、１６５（８％）、１５５（９６％）、１２７（１００％）、１１４（８１％）。
【０１８７】
（±）−４−クロロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒ_f ０.５４（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４４；収率：定量的、粘性のある淡い黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.３４、２０.５０、３６.４１、４２.５１、４３.８４、４８.９３、６４.６６、１２２.７２、１２５.８２、１２６.８８、１２７.２７、１２８.０６、１２８.５６、１２８.９６、１３１.６０、１３３.８０、１３６.９５、１３９.３０、１４０.１６、１４３.６０、１４７.８７、１６４.１０；ＬＣ−ＭＳ：４７９（Ｍ^+.、１.５％）、４６４（１０％）、２２３（２％）、１９５（２％）、１６５（１.５％）、１３９（２５％）、１１４（１００％）。
【０１８８】
（±）−４−メトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒ_f ０.４７（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４２；収率：８９％、粘性のある淡い黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.３１、２０.４７、３６.４３、４２.３９、４３.９０、４８.９７、５５.５３、６４.７１、１２１.７９、１２２.８６、１２５.７２、１２６.１４、１２６.７９、１２８.１１、１２８.２７、１３１.２７、１３１.７７、１３２.３６、１３２.８４、１３７.１５、１３９.０１、１４３.７４、１４８.０８、１６３.９２、１６４.７１；ＬＣ−ＭＳ：４７５（Ｍ^+.、３.５％）、４６０（２０％）、２２３（２％）、１９５（２％）、１３５（４８％）、１１４（１００％）。
【０１８９】
（±）−２−メトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒ_f ０.４０（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４２；収率：９８％、粘性のある淡い黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.２９、２０.４２、３６.５０、４１.９２、４４.０２、４９.０９、５５.９５、６４.７２、１１９.１０、１２０.２０、１２２.８６、１２５.６４、１２６.１０、１２６.８２、１２８.０６、１２８.３０、１３２.３８、１３４.３２、１３７.１１、１３９.０１、１４３.８７、１４８.００、１５９.８２、１６４.４０；ＬＣ−ＭＳ：４７５（Ｍ^+.、３.５％）、４６０（１８％）、２２３（１％）、１９５（１％）、１３５（４９％）、１１４（１００％）。
【０１９０】
（±）−４−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒ_f ０.４４（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４２；収率：７８％、ゆっくりと固化する粘性のある黄色の油；融点：１２３.６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.４７、２０.６２、３６.５２、４２.６６、４３.７０、４８.７５、６４.６９、１２２.６１、１２３.７２、１２５.９１、１２６.３３、１２７.０４、１２８.０２、１２８.３７、１３１.３２、１３４.８６、１３６.８３、１３９.５５、１４３.５６、１４７.７５、１５０.９３、１６３.０４；ＬＣ−ＭＳ：４９０（Ｍ^+.、１.５％）、４７５（１５％）、３２７（０.８％）、２２３（３％）、１９５（３％）、１５０（１５％）、１１４（１００％）。
【０１９１】
（±）−２−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒ_f ０.３２（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４２；収率：９２％、ゆっくりと固化する粘性のある黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.３９、２０.５０、３６.７４、４２.１４、４３.８９、４８.７１、４８.９２、６４.５９、１２２.１５、１２３.９５、１２４.１８、１２５.８９、１２６.２５、１２７.２３、１２７.９９、１２８.３９、１２９.９５、１３２.９５、１３３.０８、１３６.７２、１３９.６２、１４３.６４、１４７.６３、１４８.１５、１６３.９０；ＬＣ−ＭＳ：４９０（Ｍ^+.、１％）、４７５（１１％）、３２７（２.５％）、２２３（２.５％）、１９５（３％）、１６５（３％）、１５０（７％）、１１４（１００％）。
【０１９２】
（±）−Ｎ−アセチルグリシン−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル／（±）−２−アセトアミド酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
（（±）−２−［ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニル−２−（アセチルアミノ）アセテート）
ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：２０.３３、２０.６１、２２.１７、３０.５４、４２.３９、４８.６２、５１.０４、６４.８８、１１７.９９、１２４.７３、１２５.５１、１２７.０１、１２７.７５、１２９.３１、１３１.６３、１３７.３３、１４６.６７、１４７.４３、１７１.４７、１７３.８２。
【０１９３】
（±）−マロン酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニル］エステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.３８（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.５２、２０.６２、２０.６９、３６.９５、４１.８４、４２.８２、４３.８９、４８.２３、６４.８３、１２３.３７、１２７.３６、１２７.９７、１２８.４２、１２８.３８、１２９.０６、１３１.５５、１３７.５０、１３８.９０、１４８.２３、１４８.３２、１６０.５４。
【０１９４】
（±）−コハク酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニル］エステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.４０（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.５４、２０.６３、２０.７３、３０.６９、３６.９１、４１.８０、４３.９２、４８.２０、６４.８１、１２２.６０、１２７.４１、１２７.９３、１２８.３９、１２９.３１、１３１.８０、１３６.７３、１３８.９２、１４３.８２、１４８.１７、１６８.０１。
【０１９５】
（±）−ペンタンニ酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.４３；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.４７、２０.６０、３２.８７、３６.９３、４１.８２、４３.９０、４８.２２、６４.８１、６４.８３、１２２.８５、１２７.３９、１２７.９９、１２８.３５、１２９.３１、１３１.８４、１３６.９８、１３８.９４、１４３.８０、１４７.４０、１６９.０５。
【０１９６】
（±）−ヘキサンニ酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.４３；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.６４、２３.４０、３４.３７、３６.９５、４１.８４、４３.８８、４８.２５、６４.８７、１２２.８８、１２７.３４、１２７.９７、１２８.３９、１２９.３３、１３１.８０、１３６.９９、１３８.９４、１４３.８２、１４７.６５、１６８.７２。
【０１９７】
ｂ）同一ジエステル
２.４ｍｍｏｌのトリエチルアミンと塩化アシル（Ｒ¹−ＣＯＣｌ）とを使用した以外は、前述のとおりに（±）−同一ジエステル（式ＩＩＩ）を製造および処理した。その物性は前述の塩基および塩のものと同等であった。
アシル化剤（混合酸無水物）をもう１当量分使用した以外はＮ−アシルアミノ酸のジエステルをフェノール系モノエステルについて説明したようにして製造した。
【０１９８】
特に、以下の化合物を製造した。それらの分析データを以下に示す。
（±）−蟻酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.６５（４）。このジエステルは、他の基質について以前に記述されたように（エフ.レーバー（Ｆ.Ｒｅｂｅｒ）、エー.ラルドン（Ａ.Ｌａｒｄｏｎ）、ティー.レイクステイン（Ｔ.Ｒｅｉｃｈｓｔｅｉｎ）、Ｈｅｌｖ.Ｃｈｉｍ.Ａｃｔａ ３７： ４５−５８［１９５４］）、混合蟻酸酢酸無水物と中間体Ｂとから製造された。
【０１９９】
（±）−酢酸−４−アセトキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.７６（４）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア）：４２６.３（１００％）、３６８.３（２２％）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリル誘導体）：４２６.４（６４％）、４１０.３（１６％）、３６６.３（１００％）；塩酸塩、ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）−１６.５０、１６.７６、１８.０５、２０.９４、２１.０４、２７.０２、３１.３９、４１.２８、４５.２６、５３.８０、６５.２１、１２３.３９、１２６.８４、１２７.６１、１２７.８５、１２８.７０、１３４.４１、１３５.４９、１４２.６８、１４８.２０、１６９.３２、１７０.４２。
【０２００】
（±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−プロピオニルオキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.８２（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.５３、２０.７３、２１.１４、２７.６６、３６.７３、４２.１０、４３.６８、４８.６５、６５.７５、１２２.６５、１２６.１０、１２７.０１、１２７.７０、１２８.３４、１２８.７８、１３３.７３、１３６.８１、１４３.７６、１４８.４５、１７２.４５、１７４.２１；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア）：４５４.８（１００％）、４３８.５（９％）、３８２.４（２７％）。
【０２０１】
（±）−ｎ−酪酸−４−ｎ−ブチリルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.８６（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１３.７０、１３.７６、１８.４４、２０.５３、２０.６９、２１.１３、３６.１４、３６.７６、３７.０９、４２.０８、４３.７３、４８.７１、６５.６４、１２２.８１、１２５.９７、１２６.９７、１２７.９２、１２８.３５、１２８.７７、１３３.７８、１３６.９９、１４３.７６、１４８.４１、１７１.６８、１７３.４０；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア）：４８２.８（１００％）、３９６.４（６７％）。
【０２０２】
（±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−イソブチリルオキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.８３（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１８.９７、１９.１０、２０.６４、２０.６７、３４.０１、３４.２３、３６.９８、４１.７２、４３.７０、４８.６５、６５.６１、１２２.５０、１２６.１８、１２６.７３、１２７.９２、１２８.１３、１２８.３６、１３３.９０、１３７.０１、１４３.８５、１４８.４１、１７５.１７、１７６.８１；ＧＣ−ＭＳ／Ｎ−ＣＩ（メタン）：４８０.３（１５％）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン）：４８２.５（６３％）、４６６.４（１８％）、３９４.３（１００％）。
【０２０３】
（±）−２，２−ジメチルプロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−ベンジルエステル
ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.９６（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.４４、２０.７５、２７.０９、２７.２４、３７.１８、３８.６８、３９.１５、４１.２５、４３.６６、４８.２０、６５.５０、１２２.３６、１２６.３２、１２７.２２、１２７.４８、１２７.８３、１２８.２９、１３３.９９、１３６.９８、１４３.８７、１４８.３７、１７６.７０、１７８.１０；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン）：５１０.５（７６％）、４９４.５（２１％）、４０８.４（１００％）。
【０２０４】
（±）−安息香酸−４−ベンゾイルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.８０（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.６２、３６.９５、４１.７２、４３.８９、４８.２３、６６.７６、１２２.２２、１２５.３３、１２７.３６、１２７.６２、１２７.８９、１２７.８９、１２７.９７、１２８.３８、１２９.４９、１３０.５２、１３０.６４、１３１.１５、１３１.２２、１３１.９８、１３６.３８、１３７.６６、１４３.８２、１４８.９５、１６４.７７、１６６.６０。
【０２０５】
（±）−安息香酸−４−ベンゾイルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル
塩酸塩；無色の固体；ｔｌｃ：（４）０.７０、［α］_D²⁰＝＋２４.２（ｃ＝１.０、クロロホルム）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１６.５２、１７.９９、１８.０６、２６.９９、３１.３２、５３.９４、６５.９８、１２３.５８、１２７.６５、１２７.９８、１２８.６２、１２８.９０、１２９.０２、１２９.４５、１２９.７１、１３０.１０、１３３.６４、１３４.３２、１３４.５５、１３５.６０、１４２.５２、１４８.３７、１６４.５３、１６５.７６。
【０２０６】
ｃ）混合ジエステル
混合ジエステル（式ＩＶ）を、各ベンジル系またはフェノール系モノエステルをアシル化することによって製造した。後処理および物性は前述の塩基および塩に対応した。
【０２０７】
特に、以下の化合物を製造した。それらの分析データを以下に示す。
（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.７６（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.６２、２０.９１、３３.２５、４２.２０、４２.２８、４８.２３、７０.７０、１２２.９６、１２７.３６、１２７.９７、１２８.３８、１２８.７３、１３２.０２、１３５.４１、１３７.１１、１４３.８１、１４９.３５、１６１.３４、１６８.９５。
【０２０８】
（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.７４（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.６０、３６.９３、４１.７２、４３.８９、４８.２３、７０.７１、１２２.５０、１２５.３３、１２７.３０、１２７.８９、１２７.９７、１２８.３６、１２９.５７、１３０.６５、１３１.１３、１３２.０５、１３５.４１、１３６.６６、１４３.８０、１４９.１５、１６１.３５、１６４.７８。
【０２０９】
（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−アセトキシメチルフェニルエステル
粘性のある無色の油、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.７０（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：Ｒ−（＋）鏡像異性体と同一。以下を参照。
Ｒ−（＋）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−アセトキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.７０（４）
塩酸塩：無色の非吸湿性の固体；［α］_D²⁰＝＋２７.１（ｃ＝１.０、クロロホルム）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１７.１４、１８.５３、２１.０４、３１.５１、４２.２５、４６.２７、５４.７４、６５.５８、１２３.１８、１２７.０７、１２７.５５、１２７.６１、１２７.９９、１２８.８０、１３０.２２、１３４.１４、１３４.８１、１３５.２７、１４１.４４、１４８.５４、１６５.１９、１７０.８１。
【０２１０】
（±）−イソ酪酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.７７（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１８.９９、１９.１２、２０.６５、２１.０５、３４.２４、３７.０２、４１.７９、４３.７９、４８.７２、６５.９８、１２２.７５、１２６.７６、１２７.１４、１２７.９４、１２８.３９、１２８.８４、１３３.５５、１３７.０４、１４３.８４、１４８.５６、１７０.８４、１７５.１８。
（＋）−イソ酪酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル
【０２１１】
無色の油
塩酸塩：無色の吸湿性の固体；［α］_D²⁰＝＋１４.６（ｃ＝１.０、クロロホルム）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１６.８９、１７.０４、１８.３１、１８.５４、１８.９２、１９.０６、２０.９５、３１.４９、３４.０７、４１.６４、４６.１７、５４.５５、６５.４９、１２２.９１、１２６.９３、１２７.４８、１２７.８３、１２８.７４、１３４.５０、１３４.８８、１４１.６１、１４８.４４、１７０.６７、１７５.６３。
【０２１２】
（±）−２，２−ジメチルプロピオン酸−４−アセトキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.８０（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.６３、２０.９３、２７.１９、３３.２５、３７.４９、４２.２１、４２.２５、４８.２２、６７.３７、１２３.１８、１２７.３６、１２７.８４、１２８.３９、１３１.１６、１３７.３４、１４３.８４、１４８.２９、１６８.９３、１７８.４０。
【０２１３】
（±）−２，２−ジメチルプロピオン酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.８１（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.６０、２０.７９、２７.０９、３６.９３、３７.３５、４１.８５、４２.２９、４８.２５、６５.９１、１２２.３６、１２７.３７、１２７.９９、１２８.３９、１２９.３８、１３２.６９、１３６.００、１３６.８５、１４３.８０、１７０.４５、１７６.６０。
【０２１４】
ｄ）ベンジル系モノエステル
中間体Ｂ（８０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、ビニルエステル（０.４ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（１８ｍｌ）およびリパーゼ酵素（１.０ｇ）との混合物を室温で静かに振り混ぜた。ベンジル系ホルマート、アセテートおよびｎ−ブチレートを、ＳＡＭ Ｉ リパーゼ（天野製薬株式会社）を用いて対応するビニルエステルドナーから製造した。ベンゾイル化は、リポザイム（Ｌｉｐｏｚｙｍ）ＩＭ２０（ノボノルディスク）の存在下において安息香酸ビニルを用いて行ったのに対し、ピバレートおよびイソブチレートは、ノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍ）ＳＰ４３５（ノボノルディスク）の触媒作用の下で対応するビニルエステルから得られた。ｔｌｃ分析によって、２〜２４時間後に出発材料（Ｒ_f＝０.４５（３））が完全に消失したことが示された。この混合物を濾過してから高真空下（＜４０℃）において蒸発させると、対応するベンジル系モノエステルのカルボン酸（Ｒ¹−ＣＯ₂Ｈ）塩が無色〜淡い黄色の油として得られた。
【０２１５】
特に、以下の化合物を製造した。それらの分析データを以下に示す。
（±）−ギ酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.２５（２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１９.４３、３３.２４、３９.６１、４２.２５、４８.２１、６８.４４、１１８.０９、１２７.３４、１２７.６６、１２８.３１、１２８.３９、１３３.９７、１４４.４７、１５６.６３、１６１.３２。
【０２１６】
（±）−酢酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.２６（２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１９.４５、２０.９６、３３.２６、３９.６３、４２.２７、４８.２３、６３.５９、１１８.００、１２７.３６、１２８.３３、１２８.４８、１２８.５３、１２９.１３、１３１.５９、１３３.８８、１４４.４９、１５５.７４、１７０.４４。
【０２１７】
（±）−プロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.４５（２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１９.０２、１９.４３、２７.５８、３３.２０、３９.６１、４２.２５、４８.２１、６４.０８、１１８.３０、１２５.３０、１２７.０３、１２７.３９、１２８.３１、１３０.１２、１３４.２２、１４４.５１、１５５.６４、１７３.２２。
【０２１８】
（±）−酪酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.５４（２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１３.５８、１８.４０、１９.４５、３３.２９、３５.８８、３９.６５、４２.２３、４８.２５、６３.９６、１１８.３２、１２４.５５、１２６.２０、１２７.３５、１２８.３２、１２９.９１、１３４.２２、１４４.５０、１５５.６０、１６９.０５。
【０２１９】
（±）−イソ酪酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.５６（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１９.０９、１９.４５、３３.２８、３３.５９、３９.６５、４２.２９、４８.２５、６４.６３、１１８.３５、１２５.３５、１２７.０３、１２７.３８、１２８.３５、１２８.４９、１２９.７９、１３４.２２、１４４.５２、１５５.６５、１７５.４８。
【０２２０】
（±）−２，２−ジメチルプロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.６１（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１９.４１、２７.１５、３３.２４、３７.４６、３９.６１、４２.２５、４８.２１、６５.１０、１１８.３０、１２５.３２、１２７.００、１２７.３４、１２８.３１、１２９.４２、１３４.１８、１４４.４７、１５５.６１、１７８.３９。
【０２２１】
（±）−安息香酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.７７（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１８.０１、１９.４０、３３.２４、３９.６０、４２.４０、４８.２０、６６.９３、１１７.１３、１２７.１８、１２７.８１、１２８.３３、１２９.９８、１３０.１７、１３２.９６、１３３.５８、１４２.３３、１５６.９５、１６６.６０。
【０２２２】
ｅ）エーテルおよびシリルエーテル
中間体Ｂ（３.４ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、メタンスルホン酸（２ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）と、アルコールＲ¹⁰−ＯＨ（５０〜１５０ｍｌ）との混合物を、出発材料が検出されなくなるまで（２〜２４時間）室温で攪拌した。乾燥するまで蒸発（＜３５℃）させた後に、得られた残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１００〜２００ｍｌ、５％、ｗ／ｖ）に再度溶かし、得られた溶液を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過して蒸発させると、式ＶＩ（Ｒ¹¹＝Ｈ）の塩基が無色〜淡い黄色の油として得られた。
例えば中間体Ａの混合エステルエーテル誘導体を、式ＩＶの構造の例について説明された方法に従って、中間体Ａの如きフェノール系エーテルのベンジル性アシル化によって調製した。
【０２２３】
塩酸塩
ｔ−ブチルメチルエーテルに溶かされた式ＶＩ（Ｒ¹¹＝Ｈ）の塩基のモル当量とエーテル塩酸のモル当量とを室温で混ぜ合わせた。油状の沈殿物を分離し、真空乾燥させ、結晶質の塩酸塩を単離し、アセトニトリルまたはアセトンで再結晶化させると、無色の結晶質の材料が得られた。
【０２２４】
特に、以下の化合物を製造した。それらの分析データを以下に示す。
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メトキシメチルフェノール、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.６１（４）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリル誘導体）：４２８.４（１００％）、４１２.３（４９％）、３９６.３（５２％）；塩酸塩：非晶質な吸湿性のある無色の固体；融点：１６１℃；ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：１７.９３／１８.７５（ブロードシグナル）、３３.７９、４３.１３、５６.４７、５８.００、７５.５９、１１６.１９、１２０.７９、１２７.６２、１２９.０４、１２９.１４、１２９.４２、１２９.５５、１３０.４３、１４４.３２、１５５.８５。
【０２２５】
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−エトキシメチルフェノール、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.７２（４）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４４４.８（１００％）、３９８.４（６％）；塩酸塩：無色で非吸湿性の結晶、融点：１５８−１６１℃、ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：１５.４３、１７.１２、１８.８２、３３.８０、５６.４９、６６.４９、７３.６２、１１６.１９、１２７.６３、１２８.９９、１２９.１３、１２９.３６、１２９.５５、１３０.５８、１３０.７５、１４４.３２、１５５.７７。
【０２２６】
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−プロポキシメチルフェノール、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１８.６２、１９.４４、２３.１０、３３.２４、３９.６１、４２.２６、４８.２２、７１.８７、７３.９４、１１７.７８、１２４.９５、１２７.３５、１２７.５７、１２８.３２、１２８.４７、１３３.６６、１３４.２３、１４４.４８、１５５.２５。
【０２２７】
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−イソプロポキシメチルフェノール、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１９.４４、２２.３２、３３.２７、３９.６５、４２.２９、４８.２５、６９.２８、７２.１０、１１７.９０、１２７.３８、１２８.０３、１２８.４１、１３１.１０、１３３.７６、１３４.３７、１４４.５１、１５４.６５。
塩酸塩：無色の結晶、融点：１４０.４℃、ｔｌｃ：（４）０.６１；ＬＣ−ＭＳ：３８３（６％、［Ｍ−ＨＣｌ］^+.）、３６８（１１％）、３２４（１％）、２２３（６％）、１９５（３％）、１６５（２％）、１５５（５％）、１１４（１００％）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１６.５７、１８.０９、１８.１９、２２.２９、３１.５８、４１.２５、４５.８７、５３.９７、６９.２６、６９.９２、１１５.２８、１２６.３４、１２７.０８、１２７.２５、１２７.９６、１２８.４５、１２９.０７、１２９.７０、１３２.３１、１４３.８８、１５４.２２。
【０２２８】
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ブトキシメチルフェノール、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１３.７５、１９.４４、１９.７５、３２.２４、３３.２８、３９.６０、４２.２０、４８.２０、７２.４５、１１７.８７、１２５.５０、１２７.２９、１２８.３９、１３３.７０、１３４.３０、１４４.４７、１５５.３６。
（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メトキシメチルフェニルエステル、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１９.９９、２０.６２、２０.９０、３３.３３、４２.３０、４８.２１、５８.４１、７５.９４、１２２.９２、１２７.３７、１２７.９５、１２８.３５、１３１.８５、１３６.９９、１３８.８１、１４３.８８、１４７.８８、１６８.９５。
【０２２９】
（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−エトキシメチルフェニルエステル、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１５.４９、１９.９４、２０.９５、３３.２３、４２.２５、４８.２５、６５.７０、７３.７３、１２２.６３、１２７.４６、１２７.９５、１２８.３６、１３１.６５、１３６.７９、１３９.７１、１４３.８０、１４７.６６、１６８.９９。
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−トリメチルシラニルオキシメチルフェノール、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０.１０、１９.４０、１９.４３、３３.２５、３９.６５、４２.２５、４８.２０、６４.９３、１１７.９０、１２４.９０、１２６.６０、１２７.３５、１２８.３５、１２８.４８、１３３.８０、１３７.１５、１４４.４９、１５５.２８。
【０２３０】
（±）−ジイソプロピル−［３−フェニル−３−（２−トリメチルシラニルオキシ−５−トリメチルシラニルオキシメチルフェニル）−プロピル］−アミン、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０.１０、０.２９、１９.４０、１９.５３、３３.２８、４１.１９、４２.２７、４８.２５、６６.４０、１２１.３７、１２７.３６、１２８.２５、１２８.５０、１３６.４２、１４４.１０、１５４.９８。
（±）−［３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−トリメチルシラニルオキシフェニル］メタノール、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０.２９、０.３３、１９.４０、１９.５３、３３.２７、４１.１６、４２.２７、４８.２３、６５.２２、１１８.０４、１２４.９９、１２６.５２、１２７.３０、１２８.２５、１３４.１６、１３６.８０、１４４.１４、１５５.０６。
【０２３１】
（±）−ジイソプロピル−［３−（５−メトキシメチル−２−トリメチルシラニルオキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０.２８、０.３２、１９.３９、１９.４３、３３.２８、４１.２２、４２.３３、４８.１９、５８.４０、７５.９５、１１７.６８、１２４.９２、１２６.６０、１２７.３５、１２８.２５、１２８.５５、１３４.００、１３６.４７、１４４.１６、１５５.０９。
（±）−ジイソプロピル−［３−（５−エトキシメチル−２−トリメチルシラニルオキシフェニル）−３−フェニルプロピル］アミン、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０.２８、０.３１、１５.５０、１９.４２、１９.５８、３３.２９、４１.１７、４２.２５、４８.２０、６５.７０、７２.４８、１１７.５０、１２４.７５、１２６.３９、１２７.３９、１２８.２５、１２８.５０、１３４.９９、１３６.２８、１４４.１９、１５４.２８。
【０２３２】
（±）−［４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］メタノール、Ｒ_f＝０.６５（３）
（±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−４.９２、−５.００、１９.４０、１９.４９、２０.４０、２０.８３、２３.４９、３３.２５、４１.２２、４２.２５、４８.２５、７２.５５、８１.５５、１２１.２４、１２４.８８、１２７.４０、１２８.２６、１２８.４４、１２８.４８、１３３.３７、１３５.７４、１４４.１１、１５５.２０。
（±）−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェノール、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.７０（３）；ＧＣ−ＭＳ／Ｎ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリル誘導体）：５２６.５（５９％）、４５４.３（１００％）、４１２.２（１４％）、３４０.１（４２％）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリル誘導体）：５２８.６（１００％）、５１２.５（８５％）、４７０.４３（１０％）、３９６.３（３１％）。
【０２３３】
（±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−４.７７、−４.８８、１９.１５、２０.６５、２０.９３、２４.７７、３３.２５、４２.２０、４８.２０、６７.９０、１２２.７９、１２５.１５、１２７.４４、１２７.９０、１２８.４１、１３６.９９、１４０.５５、１４３.８５、１４７.８６、１６８.９５。
（±）−｛３−［２−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−５−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−フェニル］−３−フェニルプロピル｝−ジイソプロピルアミン、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.９４（３）；ＧＣ−ＭＳ／Ｎ−ＣＩ（メタン）：５６８.６（６２％）、４５４.３（１００％）、４３８.２（１０％）、３４０.２（５８％）、３２４.８（１６％）、２３４.７（７８％）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン）：５７０.６（７０％）、５５４.５（５２％）、５１２.５（１８％）、４３８.４（２４％）。
【０２３４】
（±）−酢酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.５６（５）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア）：４７４.４（１００％）、４１６.４（５４％）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.４４、２０.５６、２１.０７、３６.７３、４１.５３、４４.０１、４８.７９、６６.４３、７０.００、１１１.６１、１２５.７５、１２７.３４、１２７.５５、１２７.７６、１２７.９０、１２８.０３、１２８.２７、１２８.３９、１３３.９８、１３６.９８、１４４.６３、１５６.０５、１７０.９４。
（±）−安息香酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.８７（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.５４、２０.６０、３６.８０、４１.５１、４３.９５、４８.６７、６６.８３、７０.０４、１１１.６６、１２５.７６、１２７.３５、１２７.４５、１２７.７８、１２８.０６、１２８.２７、１２８.３０、１２８.４２、１２８.８５、１２９.６６、１３０.５５、１３２.８６、１３４.０５、１３７.０３、１４４.７５、１５６.０８、１６６.４６；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア）：５３６.５（１００％）、４１６.４（４２％）。
【０２３５】
（±）−イソ酪酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.７７（４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１９.０１、２０.６２、２０.６５、３４.０４、３６.８５、４１.５４、４３.９７、４８.７１、６６.１５、７０.０６、１１１.６２、１２５.７９、１２５.９６、１２６.９７、１２７.２４、１２７.５５、１２７.８１、１２８.０８、１２８.３４、１２８.４５、１３４.０５、１３７.１０、１４４.７９、１５６.００、１７７.０１；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア）：５０２.４（１００％）、４１６.４（４９％）。
【０２３６】
ｆ）カルバメートおよびカーボネート
モノＮ−置換カルバメート
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４.０ｍｍｏｌの中間体Ｂ、ベンジル系エーテル（式ＶＩ、Ｒ¹¹＝Ｈ）または式ＩＩのモノエステルの溶液を、室温で１６時間、イソシアネート（４.８ｍｍｏｌ）またはジイソシアネート（２.２ｍｍｏｌ）で処理した。１０ｍｌの炭酸水素ナトリウム水溶液（５％、ｗ／ｖ）で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥させて蒸発させると、遊離塩基の油状の残留物または無色の固体が得られた。
【０２３７】
Ｎ−二置換カルバメート
Ｎ，Ｎ−ジアルキル−カルバモイルクロリド（４.４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、そして中間体Ｂ（４.０ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（３０ｍｌ）と、トリエチルアミン（７.０ｍｍｏｌ、０.７１ｍｇ、１ｍｌ）とからなる冷却（０℃）および攪拌された混合物に滴下した。攪拌は６時間行った。次に、得られた混合物を５部（１０ｍｌ）の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させると、カルバメートが無色の油または固体として得られた。
同様にして、中間体Ｂと過剰のイソシアネート（４.８ｍｍｏｌ）および溶媒としてトルエンを用いて、６５℃、１８時間の条件下においてビス−カルバメートを製造した。
カーボネートは、式ＩＩ〜ＩＶの化合物の製造について説明された方法に従って製造および処理された。アルキルクロロホーメートがアシル化試薬として使用された。
【０２３８】
塩酸塩
得られた油または固体をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に再度溶かした。エーテル塩酸を添加し、乾燥するまで真空で蒸発させると、結晶質または非晶質のカルバメートが得られた。
【０２３９】
特に、以下の化合物を製造した。それらの分析データを以下に示す。
（±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.３８（４）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４８６.８（１００％）、４１３.４（５％）、３９８.４（６％）；塩酸塩：融点（分解を伴う）６４℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１５.１６、１６.６８、１８.０５、１８.１３、２５.３３、３１.２６、３５.４６、５３.９４、６２.６５、６７.２２、１２３.０４、１２５.７０、１２６.７２、１２７.８６、１２８.６７、１３５.４２、１３６.０２、１４０.０７、１４２.９８、１４７.５３、１５４.５２。
【０２４０】
（±）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.３４、２０.６６、３０.５１、３６.３３、３６.７７、４２.００、４８.２８、５０.２１、６５.６５、１１９.８３、１２３.４４、１２５.１９、１２６.６０、１２７.３８、１２７.５４、１２９.３１、１３６.６２、１４３.３３、１５０.９９、１５５.６７。
（±）−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.５４、２０.６６、３０.４９、３５.６１、４２.４２、４８.３１、５０.２０、６５.５６、１１９.４３、１２３.４０、１２５.３３、１２６.６６、１２６.９９、１２７.０５、１３６.３０、１４３.２７、１４９.１３、１５４.９７。
【０２４１】
（±）−Ｎ−フェニルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.５２、２０.６１、３６.９１、３９.４４、４２.２５、４８.２２、６２.６６、１１８.３６、１１９.４６、１２３.５０、１２５.３２、１２７.１１、１２７.９９、１３０.１５、１３２.６３、１３９.６５、１４１.３３、１４５.１６、１５２.２１、１５６.００。
（±）−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノキシカルボニルアミノ］酢酸エチルエステル塩酸塩
ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.１４（４）；融点、無色の結晶（アセトンから、収率２１％）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１６.７６、１６.８６、１８.４５、２０.９６、３１.３７、４２.２０、４６.１３、５４.５６、６５.５０、１２３.１０、１２６.９８、１２７.６６、１２８.７２、１３０.１４、１３４.０５、１３４.７２、１３５.２２、１４１.３７、１４８.４７、１６５.１２、１７０.７１。
【０２４２】
（±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ−エチルカルバモイルオキシベンジルエステル、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.３６（３）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１５.００、１９.２３、１９.４０、３３.２６、３６.００、３９.６２、４２.３５、４８.１２、６５.９５、１１８.３０、１２５.４５、１２７.０８、１２８.３３、１３０.３７、１３４.２４、１４４.４４、１５５.４４、１５７.７４。
（±）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシベンジルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０.５９、２０.６６、３０.５９、３５.９６、３６.４０、３６.７４、３６.９８、４２.０３、４８.２６、５０.０９、６７.０９、１１９.０４、１２３.２３、１２３.４９、１２５.０１、１２６.６７、１２７.７２、１２９.３３、１３３.６５、１４３.４３、１５０.９９、１５５.６３。
【０２４３】
（±）−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシベンジルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１３.３１、１３.６４、１３.８９、２０.３３、２０.７１、３１.５７、３７.９７、４１.５５、４２.３７、４８.４６、５１.００、６７.２３、１２０.００、１２３.３９、１２４.８２、１２６.３１、１２６.９５、１２７.３３、１５０.３６、１５７.１８、１５８.９７。
（±）−｛４−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノキシカルボニルアミノ］−ブチル｝−カルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
（式ＶＩＩ’、Ｘ＝Ｙ＝ＮＨ、ｎ＝４）、ｔｌｃ：Ｒ_f＝０.６０（６）；ニ塩酸塩、融点：１４２.５〜１４５.６℃
【０２４４】
（±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルエチルエステル、Ｒ_f＝０.６７（４）
（±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−エトキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルエチルエステル、Ｒ_f＝０.８７（４）
ｇ）閉環複分解（Ｒｉｎｇ Ｃｌｏｓｉｎｇ Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ、ＲＣＭ）による分子内環状ジエステル
【０２４５】
【化５４】

【０２４６】
例
（±）−ペント−４−エン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（ペント−４−エノイルオキシメチル）−フェニルエステル（ｘ＝ｙ＝２）
１０ｍｌのジクロロメタン中のペントー４−エン酸、クロロ蟻酸イソブチルおよびトリエチルアミン（各５.８４ｍｍｏｌずつ）の混合物を冷却（４℃）したものを、乾燥窒素ガスの雰囲気下において５時間攪拌した。その後、冷却浴を取り除き、そしてトリエチルアミン（１.４６ｍｍｏｌ）と２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（１.４６ｍｍｏｌ）とを一度に添加した。１８時間後、この混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水で数回洗浄した後に炭酸水素ナトリウムの５％水溶液で洗浄した。（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、濾過および蒸発させた後に、得られた油状の残留物を、酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン（６５／３０／５、容量％）からなる溶媒混合物の少量に再度溶かし、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに適用した。同じ溶媒混合物でカラムから溶出させ、適当な留分を回収し、回収した留分を合わせたものを蒸発させると、（±）−ペント−４−エン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（ペント−４−エノイルオキシメチル）−フェニルエステルが淡い黄色のシロップ状の油（収率５０％）として得られ、ｔｌｃは（４）０.７５、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は１８.９５、２０.７７、２７.７５、２８.８７、３３.５８、３６.８３、４２.１３、４３.７２、４８.７１、６５.８５、７０.５５、１１５.４７、１１５.９９、１２２.４５、１２６.２６、１２７.０８、１２７.９６、１２８.１１、１２８.８３、１３３.７３、１３６.３８、１３６.７９、１３７.０４、１４３.７７、１４８.４６、１７１.１１および１７２.７８であった。
【０２４７】
１、ω−ジオイック酸と中間体Ｂとの分子内環状ジエステル
例
オクタン−１，８−ジオイック酸と２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノールグラッブス（Ｇｒｕｂｂｓ）触媒（ベンジリデン−ビス−（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム、１６ｍｇ、０.００２ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）との分子内環状ジエステルを、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の（±）−ペント−４−エノイック酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（ペント−４−エノイルオキシメチル）−フェニルエステル（４８３ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を窒素ガスの雰囲気下において９６時間還流させると、ｔｌｃによってすべての出発材料が消費されたことが示された。この混合物を塩基性アルミナのショートパッドで濾過し、溶媒を真空内で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（溶媒系（４））によって、２種類の幾何異性体の混合物である、オクト−４−エン−１，８−ジオイック酸と２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノール（３２４ｍｇ）との中間体分子内環状ジエステルが７１％の収率で無色のシロップ（ｔｌｃ：（４）Ｒ_f＝０.６８）として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、主要な異性体）は、１９.２４、２０.６１、２３.１１、２５.６２、３０.５５、３３.５３、３５.０２、４２.４１、４８.２９、５０.２０、６５.３０、１１４.４６、１２４.３３、１２５.５８、１２７.１５、１２８.７０、１２９.２９、１３１.１０、１３２.４６、１３９.５４、１４６.７６、１４７.９８、１７３.７６および１７４.３９であった。
【０２４８】
この材料の一部（１４０ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かし、パラジウム炭素触媒の存在下において室温で水素添加すると、オクタン−１，８−ジオイック酸と２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノールとの分子内環状ジエステルが１３９ｍｇという実質的に定量的な量で無色の油として得られ、ｔｌｃは（４）０.７１であり、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、１９.３６、２０.７３、２４.８４、２５.２８、２８.９０、２９.７０、３０.５７、３３.７２、３４.３７、４２.３９、４８.２６、５０.２０、６５.２６、１１４.４５、１２４.３７、１２７.１１、１２８.６７、１２９.２９、１３１.１８、１３２.４５、１３９.５２、１４６.７７、１４７.６９、１７３.９０および１７４.１５であった。
【０２４９】
中間体Ｂのポリ−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド
すべての試薬を真空内（＜１ ｍｂａｒ）および室温においてＰ₂Ｏ₅で乾燥させた。反応は酸素を含まない乾燥窒素の雰囲気下において室温で行われた。
【０２５０】
低分子量共重合体
ｎ−ブチルリチウム（０.３６ｍｌ）の１５％溶液を、ゴム製のセプタムを介して、１５ｍｌの乾燥トルエン中の２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノール（１００ｍｇ、中間体Ｂ）とＤＬ−ジラクチド（１.５ｇ）との攪拌溶液に投入した。重合を室温で４日間行った。その後、蒸留水（１０ｍｌ）を添加して重合を終了させた。有機相を分離し、ゆっくりと２００ｍｌのメタノールに滴下した。沈殿した無色の油を水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして高真空下で４８時間乾燥させた。７２.７％の収率で共重合体が得られた。ＮＭＲ分析（以下を参照）によって平均分子量Ｍ_nが２０００〜４０００の範囲にあり、中間体Ｂの重量含有率が約８.４％（ＮＭＲ）であることが示された。ｔｌｃ分析によって単一中間体Ｂは存在しないことが示された。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）分析によってＭｗが１１０８、Ｍｎが７０２であることが示された。
【０２５１】
高分子量コポリマー
ＤＬ−ジラクチドを３.０ｇ使用した以外は、上記と同様にして高分子量コポリマーを調製した。メタノールで沈殿させるとけば立った白色の固体が得られ、これを上記のように水で念入りに洗浄してから乾燥させると、８１％の収率でコポリマーが得られた。ＮＭＲ分析（以下を参照）によって平均分子量Ｍ_nが４０００〜８０００の範囲にあり、中間体Ｂの重量含有率が約２.０％であることが示された。ｔｌｃ分析によって単一中間体Ｂは存在しないことが示された。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）分析によってＭｗが９３４７、Ｍｎが６９８１であることが示された。示差走査熱分析（ＤＳＣ）によってＴｇが４２.５℃であることが分かった。
【０２５２】
ＮＭＲ分析
ポリラクチル鎖の¹ＨＮＭＲ共鳴信号が、中間体Ｂのコポリマー部分から明瞭に分離された（溶媒ＣＤＣｌ₃）。
ポリラクチル鎖のＣＨ₃共鳴：１.３０〜１.６０ｐｐｍ
ポリラクチル鎖のＣＨ共鳴：５.１０〜５.３０ｐｐｍ
中間体Ｂの２つのヒドロキシ基との接続ラクチル単位のＣＨ共鳴：４.８〜５.０ｐｐｍおよび５.５〜５.７ｐｐｍ
ポリマー結合した中間体Ｂ：１.０６〜１.１１（ＣＨ₃）、２.２０〜２.３０（ＣＨ₂ＣＨ₂）、２.４０〜２.８０（ＮＣＨ₂）、３.３０〜３.５０（ＮＣＨ）、４.４５〜４.５５（ＣＨＣＨ₂）、４.７０〜４.８０（ＣＨ₂−ＯＣＯ−ラクチル）、６.７０〜７.３０（アリールＣＨ）
【０２５３】
ｈ）無機エステル
例
（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−スルホオキシメチル−フェニルエステル塩酸塩
５ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中のクロロスルホン酸（１１６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中の（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル（４４５.６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと添加した。添加中に直ちに形成されたゲルが均一に結晶質になるまで（約１時間）室温で攪拌した。得られた沈殿物をジエチルエーテルで数回洗浄してから、真空乾燥させると、０.５２ｇ（収率４６％）の無色の結晶が得られ、その融点は６３〜６５℃であり、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、１６.８５、１７.０３、１８.３２、１８.４９、３２.０１、４２.２９、４６.２３、５５.２３、５５.５０、６９.２４、１２２.５２、１２６.９４、１２７.１５、１２９.０４、１２９.７６、１３０.２５、１３３.８９、１３４.９３、１３６.８５、１４１.８７、１４７.８０、１６５.１９。
【０２５４】
ｉ）２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノールのベンジル性１−Ｏ−β−Ｄ−グルクロニド
（（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェノール）
【０２５５】
【化５５】

【０２５６】
２４ｍｌの乾燥トルエン中のメチル−２，３，４−トリアセチル−１−α−Ｄ−グルクロノシル−ブロミド（２.０７ｇ、４.６４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下において−２５℃まで冷却し、次いで７ｍｌのトルエン中の（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルの溶液で処理した。この混合物に、攪拌および遮光しながら、１４ｍｌのトルエン中のトリフルオロメタンスルホン酸銀の溶液を滴下した（直ちに白色の沈殿物が形成された）。１５分後に冷却浴を取り除き、ピリジン（０.３８ｍｌ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、濾過し、得られた透明で黄色の濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（５％）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％）、および塩化ナトリウム水溶液（２０％）で順次洗浄した。得られた溶液を固体の硫酸ナトリウムで乾燥させ、チャコールで処理し、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。得られたロウ状の残留物を酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン（６５／３５／５、容量％）からなる溶媒混合物の少量に再度溶かし、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに適用した。同じ溶媒混合物でカラムから溶出させ、適当な留分を回収し、回収した留分を合わせたものを蒸発させると、（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（２，３，４−トリアセチル−１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェニルエステルが無色のシロップとして得られ、ｔｌｃは（４）０.７０（出発アミン：０.３１、ブロモグリコシド：０.２３）、収率は１４％、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ジアステレオ異性体同士の混合物）は、２０.４１、２０.５０、２０.６０、２０.６５、２０.８４、３６.４９、４２.４４、４３.６５、４８.７３、５２.９１、６９.４６、７０.４３、７１.１２、７２.１１、７２.６０、７３.９９、９９.１９、１２２.９１、１２６.２３、１２６.３８、１２６.５４、１２７.６０、１２７.９２、１２８.０６、１２８.０９、１２８.３１、１２８.５９、１２９.３８、１３０.２２、１３３.６７、１３４.３１、１３７.４１、１４３.５２、１４８.４６、１６４.８２、１６７.２６、１６９.２１、１６９.３９、１７０.０７。
【０２５７】
上記材料の一部（３５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン／メタノール／水酸化カリウム水溶液（過剰量、１２時間、２２℃）からなる溶媒混合物に溶かし、水素添加した。得られた混合物を蒸発させ、５ｍｌの水に再度溶かし、そのｐＨを８.３に調整した。この溶液を、予め洗浄されたＸＡＤ２樹脂（５０ｇ）が充填されたクロマトグラフィーカラムに適用した。このカラムを水（約２５０ｍｌ）で洗浄してからメタノールで溶出させた。適当なメタノール留分を回収し、回収した留分を合わせたものを真空下で蒸発させると、ナトリウム塩である（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェノールが非晶質の無色の固体として１１１ｍｇ得られ、その融点は約１１０〜１２４℃（ｄｅｃ.）、ｔｌｃは（４）０.１２、そしてＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、主たる異性体）は、１９.４３、１９.６７、３３.２６、３９.６３、４２.２７、４８.２３、６９.７６、７３.５５、７４.７０、７５.９５、７８.０３、１０７.６４、１１７.９５、１２５.５１、１２７.３６、１２８.３３、１３３.８３、１３４.７７、１４４.４９、１５５.３６および１７６.７６であった。
【０２５８】
ＩＩ. ヒトの肝臓のＳ９−留分を用いた本発明の異なる化合物の培養
ａ）非標識基質の培養
集められたヒト肝臓Ｓ９−製剤が本発明の異なる化合物のインビトロ代謝を示すためにかつ酵素的製法による活性代謝産物の生成を証明するために用いられた。
この集められたヒト肝臓Ｓ９−製剤は、アメリカ、マサチューセッツ州、ウォバーン（Ｗｏｂｕｒｎ）市にあるゲンテスト（Ｇｅｎｔｅｓｔ）社から提供された。
通常の分析において、２５μＬの集められたヒト肝臓Ｓ９（２０ｍｇのタンパク質／ｍＬ、Ｈ９６１、ゲンテスト社、ウォバーン市、マサチューセッツ州、アメリカ）を、０.０１Ｍの硫酸カリウム緩衝液中の４０μＭの基質を用いて、ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）の存在下において、３７℃で２時間培養した。その後、濃過塩素酸を添加して反応を急冷し、沈殿したタンパク質を遠心分離して取り除いた。上澄み液を濃リン酸カリウム溶液でｐＨ＝３に調整し、遠心分離し、ＨＰＬＣに投入して各生成物の分析を行った。
【０２５９】
非重水素化化合物の分析を紫外線検出を用いた通常の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって行った。
理論代謝転換（ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｔｕｒｎｏｖｅｒ）の（％）で表された培養結果を図１に示す。
これらの培養結果は９６〜６３.２％の範囲に亘っていた。活性代謝産物の形成は、各化合物のベンジル系側とフェノール系側と両方における置換基に依存している。
【０２６０】
説明
分析に導入されるプロドラッグは、以下の化学的構造を示す。
【０２６１】
【化５６】

【０２６２】
化学構造 Ｘ−／−Ｙ
ＡｃＯ−／−ＯＡｃはアセテートを意味し、ＨＯ−／−ＯＢｕｔはヒドロキシとｎ−ブチレートを意味し、ＨＯ−／−ＯｉＢｕｔはヒドロキシとイソ−ブチレートを意味し、ｉＢｕｔＯ−／−ＯｉＢｕｔはイソブチレートを意味し、ＢｕｔＯ−／−ＯＢｕｔはｎ−ブチレートを意味し、ＰｒｏｐＯ−／−ＯＰｒｏｐはプロピオネートを意味し、ＨＯ−／−ＯＰｒｏｐはヒドロキシとプロピオネートを意味し、ＨＯ−／−ＯＡｃはヒドロキシとアセテートを意味し、ＢｚＯ−／−ＯＢｚはベンゾエートとベンゾエートを意味し、ＡｃＯ−／−ＯｉＢｕｔはアセテートとイソブチレートを意味し、そしてＡｃＯ−／−ＯＢｚはアセテートとベンゾエートを意味する。
【０２６３】
ｂ）標識基質の培養
非標識ヒドロキシ代謝産物（すなわち中間体Ｂ）の代謝分解と重水素化ヒドロキシ代謝産物（中間体ｄ₂Ｂ）の代謝分解とをインビトロで比較した。使用したのは各鏡像異性体とラセミ体であった。
このヒドロキシ代謝産物と重水素化ヒドロキシ代謝産物は、対応するカルボン酸を生成する速度にかなりの差があることを示した。
測定は、３時間の培養時間、３７℃、４０μＭの濃度という条件で行われた。重水素化ヒドロキシ代謝産物からのカルボン酸の形成は、速度の減少が１０％とかなりのものであることを示した。
これらのインビトロ実験は、インビトロでの上記重水素化化合物の代謝回転が低減し、これによって血漿のレベルが高くなる可能性があることを示している。
【０２６４】
ｃ）受容体結合の研究
ＷＯ９４／１１３３７には、活性代謝産物がモルモットの膀胱のムスカリン様受容体に対して高い親和性を有することが開示されている。本発明の異なる複数の化合物を、よく確立された標準的な分析において試験し、組換型のヒトのＭ３受容体に対する［³Ｈ］−メチルスコポルアミンの結合を測定した。ヒトのムスカリン様Ｍ３受容体をエンコードするプラスミドに形質移入されたＢＳＲ−Ｍ３Ｈ細胞を用いて、改質トリス−ＨＣｌのｐＨ７.４の緩衝液において、通常の手段を用いて膜を調製した。この膜調製物の既知小量を、本発明の幾つかの異なる種類の化合物の異なる濃度の存在下または非存在下において、［³Ｈ］−メチルスコポルアミンを用いて２５℃で６０分間培養した。１μＭのアトロピンの存在下において非特異的結合が推察された。膜を濾過し、３回洗浄して、使用してフィルターの数を数えて特異結合した［³Ｈ］−メチルスコポルアミンの量を求めた。以下の表に、Ｍ３受容体の結合分析における本発明のいくつかの化合物のＩＣ₅₀値を示す。
【０２６５】
【表１】

【０２６６】
これらのデータによって、フェノール系ヒドロキシル部分における変性（ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ）によって結合の強さが約２０倍以上弱くなる。両方の官能基が変性された場合、結合力はさらに急激に低減する。さらに、活性代謝産物の鏡像異性体同士は、ヒトのＭ３受容体に対する結合特性において顕著な違いを示すことが確認される。
これらの化合物を、それらの抗コリン活性について、モルモットの回腸を用いた標準的な組織分析法で試験した。回腸の一部は、頚部の脱臼によって絶命したダンカンハートレイ（Ｄｕｎｃａｎ Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモットから採取された。この組織を、１ｇの圧力下において、クレブス液（ｐＨ：７.４、３２℃）の入った１０ｍｌの浴の中に設置し、異なる複数の化合物のメタコリンにより誘起される（０.６μＭ）収縮応答を低減させるための濃度依存能力が記録された。異なる複数の物質についてのＩＣ₅₀値を計算した。例を以下の表に示す。
【０２６７】
【表２】

【０２６８】
これらのデータによって受容体結合分析において得られた結果が確認され、変性が増大するにつれて化合物の抗コリン活性が低下することが証明される。
【０２６９】
ｄ）生体膜
本発明の異なる複数の化合物を、それらのヒトの皮膚（厚さ２００μｍ）を貫通する能力について、ティエメッセンら（Ｔｉｅｍｅｓｓｅｎ ｅｔ.ａｌ.）による３２℃での「細胞内流動（”Ｆｌｏｗ ｔｈｇｒｏｕｇｈ ｃｅｌｌ”）」（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ.Ｔｅｃｈｎｏｌ.１９９８； ３４：９９−１０１）において試験した。ホスフェート緩衝液（ｐＨ：６.２）を受容体媒体として使用した。試料を異なる時点で取り出し、紫外線検出（２２０ｎｍ）を用いたＲＰ−ＨＰＬＣによって分析した。透過全体像を作成し、異なる複数の物質の平均流出速度を直線回帰分析法によって計算した。本発明の異なる複数の化合物について得られたデータの概要を以下の表に示す。
【０２７０】
【表３】

【０２７１】
ＨＯ−／−ＯＨのヒドロキシ基のニ置換によって、親基のＨＯ−／−ＯＨに関して皮膚透過率が２０倍以上に高くなる。驚くべきことに、フェノール系ヒドロキシ基の単置換によってヒトの皮膚に対する透過率が５０倍とさらに高くなった。
まとめると、これらの生体データは、本発明の化合物はヒトのムスカリン様Ｍ３受容体に結合するための親和力が低いことを示している。これらの化合物は、生体膜、例えばヒトの皮膚に対する浸透力が高められており、そしてヒト肝臓Ｓ９製剤によるインビトロ代謝によって示されるように、これらの化合物が一旦体循環に侵入すると急速に活性代謝産物に代わることになる。
このように、本発明による抗ムスカリン様プロドラッグは、優れたプロドラッグを規定するプロファイルを示した。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉおよび一般式ＶＩＩ’
【化１】

ここでＲおよびＲ’は、独立に、
ａ）水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、置換または非置換ベンジル、アリルまたはカーボハイドレート基、または
ｂ）ホルミル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、好ましくはベンゾイル、または
ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、置換または非置換アリールオキシカルボニル、ベンゾイルアシル、ベンゾイルグリシル、置換または非置換アミノ酸残基、または
ｄ）下記式
【化２】

ここでＲ^４およびＲ^５は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換または非置換アリール、好ましくは置換または非置換フェニル、ベンジルまたはフェノキシアルキルを表し、このアルキル残基の炭素数は１〜４であり、そしてＲ^４およびＲ^５は、該アミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、
で表される基、または
ｅ）下記式
【化３】

ここでＲ^６およびＲ^７は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換または非置換アリール、好ましくは置換または非置換フェニル、ベンジルまたはフェノキシアルキルを表しそしてこのアルキル残基の炭素数は１〜６である、
で表される基、または
ｆ）無機酸のエステル部分、
ｇ）Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃが、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはアリール、好ましくはフェニルから選択される−ＳｉＲ_ａＲ_ｂＲ_ｃ基、
から選択される、但しＲが水素であることはなく、Ｒ’が水素である場合にはＲはエチルではなく、
Ｘは、式Ｉａ
【化４】

ここでＲ^８およびＲ^９は、互いに同じまたは異なっていてもよく、かつ合わせて３つ以上の炭素原子を含有する非芳香族ヒドロカルビル基を表し、そしてＲ^８およびＲ^９は、該アミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、
で表される三級アミノ基を表し、
ＹおよびＺは、独立に、（ＣＨ_２）_ｎ基と、カルボニル基、Ｏ、ＳまたはＮＨとの間の単一結合を表し、
Ａは水素（^１Ｈ）または重水素（^２Ｈ）を表し、
ｎは０〜１２である、
で表される３,３−ジフェニルプロピルアミン類、および
その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体。
【請求項２】
Ｘが、下記式
【化５】

で表される基である、請求項１に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
【請求項３】
一般式ＩＩＩ
【化６】

ここでＲ^１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはフェニルを表す、
で表される同一ジエステルから選択される、請求項２に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
【請求項４】
（±）−ギ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、（±）−酢酸−４−アセトキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、（±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−プロピオニルオキシメチルフェニルエステル、（±）−ｎ−酪酸−４−ｎ−ブチリルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−イソブチリルオキシメチルフェニルエステル、（±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（２,２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−ベンジルエステル、（±）−安息香酸−４−ベンゾイルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、Ｒ−（＋）−安息香酸−４−ベンゾイルオキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−ペント−４−エノイック酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（ペント−４−エノイルオキシメチル）−フェニルエステル、中間体Ｂの環状オクト−４−エン−１,８−ジオエート、中間体Ｂの環状オクタン−１,８−ジオエートおよび中間体Ｂのポリ−ｃｏ−ＤＬ−ラクチドから選択され、該中間体Ｂは下記式
【化７】

ここでＡは請求項１に定義したとおりである、を持つ請求項３に記載の３，３−ジフェニルプロピルアミン類。
【請求項５】
一般式ＩＶ
【化８】

ここでＲ^１は請求項３において定義されたものと同じであり、そしてＲ^２は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはフェニルを表す、ただしＲ^１およびＲ^２は同じではない、
で表される混合ジエステルから選択される、請求項２に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
【請求項６】
（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−アセトキシメチルフェニルエステル、Ｒ−（＋）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−アセトキシメチルフェニルエステル、（±）−イソ酪酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、Ｒ−（＋）−イソ酪酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−４−アセトキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、（±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−４−アセトキシメチル−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステルおよび（±）−安息香酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステルから選択される、請求項５に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
【請求項７】
一般式Ｖ
【化９】

ここでＲ^１は、請求項３において定義されたものと同じである、
で表されるベンジル系モノエステルから選択される、請求項２に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
【請求項８】
（±）−ギ酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−酢酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−プロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−酪酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−イソ酪酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステル、（±）−２,２−ジメチルプロピオン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステルおよび（±）−安息香酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシベンジルエステルから選択される、請求項７に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
【請求項９】
一般式ＶＩ
【化１０】

ここでＲ^１０およびＲ^１１の少なくとも一方は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルまたは請求項１において定義されるような−ＳｉＲ_ａＲ_ｂＲ_ｃ基から選択され、Ｒ^１０およびＲ^１１のもう一方は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルまたはベンゾイルをさらに表してもよい、
で表されるエーテルおよびシリルエーテルから選択される、請求項２に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
【請求項１０】
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メトキシメチルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−エトキシメチルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−プロポキシメチルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−イソプロポキシメチルフェノール、（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ブトキシメチルフェノール、（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メトキシメチルフェニルエステル、（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−エトキシメチルフェニルエステル、（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−トリメチルシラニルオキシメチルフェノール、（±）−ジイソプロピル−［３−フェニル−３−（２−トリメチルシラニルオキシ−５−トリメチルシラニルオキシメチルフェニル）−プロピル］−アミン、（±）−［３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−トリメチルシラニルオキシフェニル］−メタノール、（±）−ジイソプロピル−［３−（５−メトキシメチル−２−トリメチルシラニルオキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン、（±）−ジイソプロピル−［３−（５−エトキシメチル−２−トリメチルシラニルオキシフェニル）−３−フェニルプロピルアミン、（±）−［４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−メタノール、（±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、（±）−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェノール、（±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−｛３−［２−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−５−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−フェニル］−３−フェニルプロピル｝−ジイソプロピルアミン、（±）−［４−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−メタノール、（±）−酢酸−４−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニルエステル、（±）−４−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェノール、（±）−｛３−［２−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシ）−５−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−フェニル］−２−フェニルプロピル｝−ジイソプロピルアミン、（±）−酢酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、（±）−安息香酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステル、（±）−イソ酪酸−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−ベンジルエステルおよび（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェノールから選択される、請求項９に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
【請求項１１】
一般式ＶＩＩおよび一般式ＶＩＩＩ
【化１１】

ここでＡ、Ｙ、Ｚおよびｎは、請求項１において定義されたものと同じであり、そしてＲ^１２およびＲ^１３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル基または下記式
【化１２】

ここでＲ^４およびＲ^５は、請求項１において定義されたものと同じである、
で表される基を表す、
で表される炭酸塩およびカルバミン酸塩から選択される、請求項２に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
【請求項１２】
（±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−Ｎ−フェニルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノキシカルボニルアミノ］酢酸エチルエステル塩酸塩、（±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ−エチルカルバモイルオキシベンジルエステル、（±）−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシベンジルエステル、（±）−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシベンジルエステル、（±）−Ｎ−フェニルカルバミン酸−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−Ｎ−フェニルカルバモイルオキシベンジルエステル、（±）−｛４−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノキシカルボニルアミノ］−ブチル｝−カルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルエチルエステル、（±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルフェニルエステル、（±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−エトキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルエチルエステルおよび（±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−フェノキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルフェニルエステルから選択される、請求項１１に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
【請求項１３】
（ｉ）式ＩＸおよび式ＩＸ’
【化１３】

ここでｘおよびｙは同じまたは異なり、メチレン単位−（ＣＨ_２）−の数を表し、そして０〜６の範囲の値をとることができる、
で表される化合物、
（ｉｉ）（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−スルホオキシメチル−フェニルエステル、
（ｉｉｉ）２−（３−ジイソプロピルアミノ−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノールのポリ−ｃｏ−ＤＬ−ラクチド、および
（ｉｖ）下記式
【化１４】

で表される（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（１β−Ｄ−グルクロノシルオキシメチル）−フェノールから選択される３,３−ジフェニルプロピルアミン類および
その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体。
【請求項１４】
一般式ＩＩ
【化１５】

で表されるフェノール系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【化１６】

で表される化合物を、下記式
【化１７】

ここでＬＧは、ハロゲン化物、カルボキシレートおよびイミダゾリドから選択される脱離基を表し、そしてＲ^１は請求項３において定義されたものと同じである、
で表される化合物から選択されるアシル化剤の１当量を用いて、不活性溶媒中で縮合剤の存在下において処理する方法。
【請求項１５】
一般式ＩＩ’
【化１８】

で表されるフェノール系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【化１９】

で表される化合物の２当量を、下記式
【化２０】

ここでＨａｌはハロゲン原子を表す、
で表される化合物から選択されるアシル化剤を用いて処理する方法。
【請求項１６】
請求項３において定義されるとおりの一般式ＩＩＩ
【化２１】

で表される同一ジエステルを製造するための方法であって、下記式
【化２２】

で表される化合物を、請求項１４において定義されるとおりのアシル化剤の少なくとも２当量を用いて処理する方法。
【請求項１７】
請求項７において定義されるとおりの一般式Ｖ
【化２３】

で表されるベンジル系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【化２４】

で表される化合物を、室温および無水状態で、活性化エステルを用いて、リパーゼおよびエステラーゼから選択される酵素の存在下において処理する方法。
【請求項１８】
請求項５において定義されるとおりの一般式ＩＶ
【化２５】

で表される混合ジエステルを製造するための方法であって、請求項７において定義されるとおりの一般式Ｖ
【化２６】

で表されるベンジル系モノエステル、または一般式ＩＩ
【化２７】

ここでＲ^１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはフェニルを表わす、
で表されるフェノール系モノエステルをアシル化する方法。
【請求項１９】
請求項９において定義されるとおりの一般式ＶＩ
【化２８】

ここでＲ^１１は水素である、
で表されるエーテルを製造するための方法であって、下記式
【化２９】

で表される化合物を、エステル化触媒の存在下において、アルコールＲ^１０−ＯＨと反応させる方法。
【請求項２０】
一般式ＶＩ
【化３０】

ここでＲ^１０およびＲ^１１は請求項９において定義されたものと同じである、
で表されるエーテルを製造するための方法であって、下記式
【化３１】

で表される化合物、および下記式
【化３２】

で表される化合物、および下記式
【化３３】

で表される化合物、または下記式
【化３４】

ここでＲ^１０は水素でありそしてＲ^１１は請求項９に定義したとおりである、
で表される化合物、または下記式
【化３５】

ここでＲ^１２は水素であり、そしてＲ^１３はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル基または下記式
【化３６】

ここでＲ^４およびＲ^５は請求項１において定義されたものと同じである、
で表される基を表す、
で表される化合物から選択される遊離ベンジル系アルコール、または下記式
【化３７】

ここでＲ^１およびＲ^２は請求項５において定義されたものと同じである、
で表される化合物から選択されるベンジル系アクリルレートを、好適なヒドロキシ試薬の存在下において酸処理または塩基処理する方法。
【請求項２１】
請求項９において定義されるとおりの式ＶＩで表されるエーテルを製造するための方法であって、下記式
【化３８】

で表される化合物を、アルキル基の炭素数が１〜６であるアルキルハロゲン化物、アルキル硫酸塩およびアルキルトリフレートから選択されるアルキル化剤で処理する方法。
【請求項２２】
請求項１１において定義されるとおりの一般式ＶＩＩおよび一般式ＶＩＩＩ
【化３９】

で表される炭酸塩およびカルバミン酸塩を製造するための方法であって、下記式
【化４０】

ここでＲ^１は請求項３において定義されたものと同じであり、ｎは０〜１２であり、Ｂｎはベンジルであり、そしてＲ^１０またはＲ^１１の一方が水素であり、もう一方が請求項９において定義された通りである、
で表される化合物からなる群から選択される化合物を、活性化カルボニル化合物またはハロホルマート、ケテン類、活性エステル、有機酸または無機酸の混合無水物、イソシアネートおよびイソチオシアネートから選択されるカルボニル前駆試薬と反応させる方法。
【請求項２３】
薬学的に活性な物質として、特に抗ムスカリン剤として使用される、請求項１〜１３のいずれかに記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類。
【請求項２４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類および相溶性のある薬学的担体とを含有する薬学的組成物。
【請求項２５】
抗ムスカリン様作用薬を調製するための請求項１〜１３のいずれかに記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類の使用。

【公開番号】特開２００７−８４５５２（Ｐ２００７−８４５５２Ａ）
【公開日】平成１９年４月５日（２００７．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２８３８６１（Ｐ２００６−２８３８６１）
【出願日】平成１８年１０月１８日（２００６．１０．１８）
【分割の表示】特願２０００−５４８２８４（Ｐ２０００−５４８２８４）の分割
【原出願日】平成１１年５月１１日（１９９９．５．１１）
【出願人】（５００１０２６９７）シュヴァルツ・ファルマ・アクチエンゲゼルシャフト (3)
【Ｆターム（参考）】