説明

C型肝炎ウイルス阻害剤としての大環状ペプチド

一般式(I)を有するC型肝炎ウイルス阻害剤が開示されている。該化合物を含む組成物、およびHCVを阻害するための該化合物の使用方法もまた開示されている。


(I)


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

(I)
[式中、
nは、1、2、または3であり;
1は、ヒドロキシおよび−NHSO27から選択され;
2は、水素、アルケニル、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、およびハロアルキルから選択され;
3は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され;
4は、−OR8であり;
5は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(NRab)アルキル、および(NRab)カルボニルアルキルから選択され;
6は、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、(NRab)カルボニル、および(NRab)スルホニルから選択され;または
6は、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を適宜含む5もしくは6員の一部もしくは完全に不飽和の環から選択され;その中で、該環の各々は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NRgh、(NRjk)カルボニル、(NRjk)スルホニル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、または4個の置換基で適宜置換されており;
7は、アルキル、アリール、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、および−NRcdから選択され;
8は、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキル、(NRef)カルボニル、および−P(O)(OR’)2から選択され;その中で、ReおよびRfは独立して、水素、アルキル、およびアリールアルキルから選択され;またはReおよびRfは、それらに結合する窒素原子と共に一緒になって、O、NRx、およびSから選択される1つの別のヘテロ原子を適宜含む5もしくは6員単環式ヘテロ環を形成し;Rxは、水素およびアルキルから選択され;並びにR’は、水素およびアルキルから選択され;
aおよびRbは独立して、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され;
cおよびRdは独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され;またはRcおよびRdは、それらに結合する窒素原子と共に一緒になって、5もしくは6員単環式ヘテロ環を形成し;
gおよびRhは独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、およびハロアルキルから選択され;並びに
jおよびRkは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され;その中で、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、および該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される1個または2個の置換基で適宜置換されている]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
式(II):
【化2】

(II)
[式中、
nは、1、2、または3であり;
2は、水素、アルケニル、アルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、およびハロアルキルから選択され;
3は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され;
5は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(NRab)アルキル、および(NRab)カルボニルアルキルから選択され;
6は、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、(NRab)カルボニル、および(NRab)スルホニルから選択され;または
6は、フェニル、並びに窒素、酸素、および硫黄から選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を適宜含む5もしくは6員の一部もしくは完全に不飽和の環から選択され;その中で、該環の各々は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−NRgh、(NRjk)カルボニル、(NRjk)スルホニル、およびオキソから独立して選択される1個、2個、3個、または4個の置換基で適宜置換されており;
7は、アルキル、アリール、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、および−NRcdから選択され;
8は、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキル、(NRef)カルボニル、および−P(O)(OR’)2から選択され;その中で、ReおよびRfは独立して、水素、アルキル、およびアリールアルキルから選択され;またはReおよびRfは、それらに結合する窒素原子と共に一緒になって、O、NRx、およびSから選択される1つの別のヘテロ原子を適宜含む5もしくは6員単環式ヘテロ環を形成し;Rxは、水素およびアルキルから選択され;並びにR’は、水素およびアルキルから選択され;
aおよびRbは独立して、水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され;
cおよびRdは独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され;またはRcおよびRdは、それらに結合する窒素原子と共に一緒になって、5もしくは6員単環式ヘテロ環を形成し;
gおよびRhは独立して、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールアルキル、およびハロアルキルから選択され;並びに
jおよびRkは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロサイクリルから選択され;その中で、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、および該ヘテロサイクリルは、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される1個または2個の置換基で適宜置換されている]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項3】
nが、1であり;
2が、アルケニル、アルキル、およびハロアルキルから選択され;
3が、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され;
5が、アルケニル、アルキル、およびアリールアルキルから選択され;
6が、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、(NRab)カルボニルから選択され;または
6が、アルコキシおよびハロから独立して選択される1個または2個の置換基で適宜置換されたフェニルであり;並びに
7が、シクロアルキルである、請求項2の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項4】
3が、アリールおよびヘテロサイクリルから選択される、請求項3の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項5】
3が、アリールである、請求項4の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項6】
【化3−1】

【化3−2】

【化3−3】

から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項7】
請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項8】
抗HCV活性を有する少なくとも一つの別の化合物をさらに含む、請求項7の組成物。
【請求項9】
該少なくとも一つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項8の組成物。
【請求項10】
該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される、請求項9の組成物。
【請求項11】
該少なくとも一つの別の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項8の組成物。
【請求項12】
該少なくとも一つの別の化合物が、HCV感染の治療のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、およびIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項8の組成物。
【請求項13】
請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、患者におけるHCV感染の治療方法。
【請求項14】
請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与の前、後、または同時に、抗HCV作用を有する少なくとも一つの別の化合物を投与することをさらに特徴とする、請求項13の方法。
【請求項15】
該少なくとも一つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項14の方法。
【請求項16】
該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される、請求項15の方法。
【請求項17】
該少なくとも一つの別の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項14の方法。
【請求項18】
該少なくとも一つの別の化合物が、HCV感染の治療のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、およびIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項14の方法。

【公表番号】特表2010−510234(P2010−510234A)
【公表日】平成22年4月2日(2010.4.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−537359(P2009−537359)
【出願日】平成19年11月15日(2007.11.15)
【国際出願番号】PCT/US2007/084799
【国際公開番号】WO2008/064066
【国際公開日】平成20年5月29日(2008.5.29)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【Fターム(参考)】