ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤
本発明は式(I)の化合物に関し; 式中でZ、R1〜9、n、A、XおよびRbは明細書および特許請求の範囲の中で言及された意味を有する。前記化合物はDPP-IV阻害剤として有用である。本発明は同様に、そのような化合物の調製ならびに薬剤としてのその生産および使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、点線が任意で存在する二重結合を示し、かつ式中、
Zがフェニル; ナフチル; インデニル; C3-7シクロアルキル; インダニル; テトラリニル; デカリニル; 複素環; および複素二環からなる群より選択され、ここでZが1つまたは複数のR10で置換されてもよく、ここでR10がハロゲン; CN; OH; NH2; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); R11; およびR12からなる群より独立して選択され;
R11がC1-6アルキル; O-C1-6アルキル; およびS-C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでR11が酸素により分断されてもよく、かつここでR11がF; およびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R12がフェニル; 複素環; およびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR12が1つまたは複数のR13で置換されてもよく、ここでR13がハロゲン; CN; OH; NH2; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); C1-6アルキル; O-C1-6アルキル; およびS-C1-6アルキルからなる群より独立して選択され;
R1、R4がH; F; OH; およびR14からなる群より独立して選択され;
R2、R5、R6、R7がH; F; およびR15からなる群より独立して選択され;
R14がC1-6アルキル; O-C1-6アルキル; N(R14a)-C1-6アルキル; S-C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; O-C3-7シクロアルキル; N(R14a)-C3-7シクロアルキル; S-C3-7シクロアルキル; -C1-6アルキル-C3-7シクロアルキル; O-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキル; N(R14a)-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキル; S-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキル; 複素環; O-複素環; N(R14a)-複素環; S-複素環; C1-6アルキル-複素環; O-C1-6アルキル-複素環; N(R14a)-C1-6アルキル-複素環; S-C1-6アルキル-複素環からなる群より独立して選択され; ここでR14がF; およびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R14aがH; およびC1-6アルキルからなる群より選択され;
R6が-C(R6aR6b)-O-C1-6アルキル; -C(R6aR6b)-O-C3-7シクロアルキル; -C(R6aR6b)-S-C1-6アルキル; -C(R6aR6b)-S-C3-7シクロアルキル; -C(R6aR6b)-N(R6c)-C1-6アルキル; および-C(R6aR6b)-N(R6c)-C3-7シクロアルキルからなる群より選択されてもよく、ここでそれぞれのC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが1つまたは複数のR6dで置換されてもよく; ここでR6dがハロゲン; C1-6アルキル; およびC3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R6a、R6b、R6cがH; およびC1-6アルキルからなる群より独立して選択され;
R15がC1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでR15が1つまたは複数のR15aで置換されてもよく、ここでR15aがF; Cl; およびOHからなる群より独立して選択され;
R3がH; およびC1-6アルキルからなる群より選択され;
R1/R2; R2/R3; R3/R4; R4/R5; R5/R6; R6a/R6bおよびR6/R7からなる群より独立して選択されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R7の1つまたは複数の組が、1つまたは複数のR15bで置換されてもよいC3-7シクロアルキル環を形成してもよく、ここでR15bがF; Cl; およびOHからなる群より独立して選択され;
R6、R7が共同してオキソ(=O)を形成してもよく;
nが0、1、2または3であり;
Xが-C(R16Rc)-; -C(Ra)=CRc-; -C(R16Ra)-CRc=、-C(R16Ra)-O-; -C(R16Ra)-S-; -C(R16Ra)-S(O)-; -C(R16Ra)-S(O)2-; -C(R16Ra)-NRc-; および-C(R16Ra)-CR17Rc-からなる群より選択され;
R8がH; F; OH; ならびにFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より選択され;
R9、R16、R17がH; F; ならびにFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より独立して選択され;
Ra、RcがH; F; Cl; およびCNからなる群より独立して選択され;
(a) Rb、Aの1つがA1である; および
(b) AがA1であり、かつnが1であり、かつR6、R7が共同してオキソ(=O)を形成する場合、Xが-C(R16Ra)-O-; -C(R16Ra)-NRc-; または-C(R16Ra)-CR17Rc-以外である; および
(c) AがA1であり、かつnが2であり、かつR6、R7が共同してオキソ(=O)を形成する場合、Xが-C(R16Rc)-以外である、
という条件下で、Rb、AがH; F; Cl; CN; およびA1からなる群より独立して選択され;
nが1であるという条件下で、Rcが-O-C1-6アルキル; -O-C3-7シクロアルキル; -S-C1-6アルキル; -S-C3-7シクロアルキル; -N(R18)-C1-6アルキル; および-N(R18)-C3-7シクロアルキルからなる群より任意で選択され、ここでそれぞれのC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが1つまたは複数のR18aで置換されてもよく、ここでR18aがハロゲン; C1-6アルキル; およびC3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R18がH; C1-6アルキルからなる群より独立して選択され;
Rb/Rcが
(a) R6、R7が共同してオキソ(=O)を形成し、かつnが1であり、かつXが-C(R16Ra)-C(Rc)=である場合ピリミジン;
(b) R6、R7が共同してオキソ(=O)を形成し、かつnが1であり、かつXが-C(R16Ra)-N(Rc)-である場合1,2-ジアゾール; および1,2,4-トリアゾールからなる群より選択される環以外の環を形成するという条件下で、Ra/Rc; およびRb/Rcからなる群より選択される、Ra、Rb、Rcの組が環Z1を形成してもよく;
Z1がZ2; およびZ3からなる群より選択され;
Z2がフェニル; ナフチル; およびインデニルからなる群より選択され; ここでZ2が1つまたは複数のR19で置換されてもよく; ここでR19がハロゲン; CN; COOR20; OR20; C(O)N(R20R20a); S(O)2N(R20R20a); C1-6アルキル; O-C1-6アルキル; S-C1-6アルキル; COO-C1-6アルキル; OC(O)-C1-6アルキル; C(O)N(R20)-C1-6アルキル; S(O)2N(R20)-C1-6アルキル; S(O)N(R20)-C1-6アルキル; S(O)2-C1-6アルキル; S(O)-C1-6アルキル; N(R20)S(O)2-C1-6アルキル; およびN(R20)S(O)-C1-6アルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
Z3がC3-7シクロアルキル; インダニル; テトラリニル; デカリニル; 複素環; および複素二環からなる群より選択され; ここでZ3が1つまたは複数のR21で置換されてもよく、ここでR21がハロゲン; CN; OR22; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); N(R22R22a); COOR22; C(O)N(R22R22a); S(O)2N(R22R22a); S(O)N(R22R22a); C1-6アルキル; O-C1-6アルキル; S-C1-6アルキル; N(R22)-C1-6アルキル; COO-C1-6アルキル; OC(O)-C1-6アルキル; C(O)N(R22)-C1-6アルキル; N(R22)-C(O)-C1-6アルキル; S(O)2N(R22)-C1-6アルキル; S(O)N(R22)-C1-6アルキル; S(O)2-C1-6アルキル; S(O)-C1-6アルキル; N(R22)S(O)2-C1-6アルキル; およびN(R22)S(O)-C1-6アルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
C(O)R22が、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合しているという条件下で、R21がC(O)R22であってもよく;
R20、R20a、R22、R22aがH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
A1がフェニル; 複素環; 複素二環; C3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでA1がR23で置換され、かつここでフェニルが1つのR24で置換されてもよく、かつここで複素環; 複素二環; C3-7シクロアルキルが1つのR25で置換されてもよく、
R24がハロゲン; CN; COOR26; OC(O)R26; OR26; -C1-6アルキル-OR26; SR26; C(O)N(R26R27); S(O)2N(R26R27); S(O)N(R26R27); C1-6アルキル; N(R26)S(O)2R27; およびN(R26)S(O)R27からなる群より選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R25がハロゲン; CN; OR26; -C1-6アルキル-OR26SR26; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); N(R26R27); COOR26; OC(O)R26; C(O)N(R26R27); S(O)2N(R26R27); S(O)N(R26R27); C1-6アルキル; N(R26)C(O)R27; S(O)2R26; S(O)R26; N(R26)S(O)2R27; およびN(R26)S(O)R27からなる群より選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
C(O)R26が複素環または複素二環の環原子である窒素に結合しているという条件下で、R25がC(O)R26であってもよく;
R26、R27がH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R23がF; Cl; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); OR23a; N(R23aR23b); 1つまたは複数のR28で置換されてもよいC1-6アルキル; および-(C(R29R29a))m-W-(C(R30R30a))o-Tからなる群より選択され;
R28がハロゲン; CN; COOR31; OC(O)R31; OR31; SR31; C(O)N(R31R32); S(O)2N(R31R32); S(O)N(R31R32); N(R31)S(O)2R32; およびN(R31)S(O)R32からなる群より選択され;
R29、R29a、R30、R30aがH; F; およびR33からなる群より独立して選択され;
R29/R29a; およびR30/R30aからなる群より独立して選択されるR29、R29a、R30、R30aの一方または両方の組が、1つまたは複数のR33bで置換されてもよいC3-7シクロアルキル環を任意で形成し、ここでR33bがF; Cl; およびOHからなる群より独立して選択され;
R23a、R23b、R31、R32がH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R33がC1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR33が1つまたは複数のR33aで置換されてもよく、ここでR33aがF; Cl; およびOHからなる群より独立して選択され;
m、oが0; 1; 2; および3からなる群より独立して選択され;
Wが共有結合; -O-; -S-; -S(O2)-; -S(O)-; -N(R34)-; -N(R34)C(O)-; -C(O)N(R34)-; -OC(O)-; -C(O)O-; -S(O2)N(R34)-; -N(R34)S(O)2-; S(O)N(R34)-; および-N(R34)S(O)-からなる群より選択され;
R34がH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
TがH; T1; およびT2からなる群より選択され;
T1がフェニル; ナフチル; およびインデニルからなる群より選択され; ここでT1が1つまたは複数のR35で置換されてもよく; ここでR35がハロゲン; CN; COOR37; OC(O)R37; OR37; -C1-6アルキル-OR37; SR37; S(O)R37; S(O)2R37; C(O)N(R37R38); S(O)2N(R37R38); S(O)N(R37R38); C1-6アルキル; N(R37)S(O)2R38; およびN(R37)S(O)R38からなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
T2がC3-7シクロアルキル; インダニル; テトラリニル; デカリニル; 複素環; および複素二環からなる群より選択され; ここでT2が1つまたは複数のR36で置換されてもよく、ここでR36がハロゲン; CN; OR37; -C1-6アルキル-OR37SR37; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); N(R37R38); COOR37; OC(O)R38; C(O)N(R37R38); S(O)2N(R37R38); S(O)N(R37R38); C1-6アルキル; N(R37)C(O)R38; S(O)2R37; S(O)R38; N(R37)S(O)2R38; およびN(R37)S(O)R38からなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
C(O)R37が複素環または複素二環の環原子である窒素に結合しているという条件下で、R36がC(O)R37であってもよく;
R37、R38がH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい。
【請求項２】
式(Ia)の請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、Z、R1〜9、n、A、XおよびRbは請求項1に示されるような意味を有する。
【請求項３】
Zがフェニル; および複素環からなる群より選択され; かつZが、同じかまたは異なる2個までのR10で置換されてもよい、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
R10がF; Cl; CN; およびC1-6アルキルからなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R1、R2、R4、R5がH; F; および1つまたは複数のFで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より独立して選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R3がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R6およびR7が共同してオキソ(=O)を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R6およびR7がH; および1つまたは複数のFで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より独立して選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
nが0であり、かつXが-CHRa-CHRb-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
nが1であり、かつXが-CHRc-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
nが1であり、かつXが-C(Ra)=CRc-であり、かつRa/Rcが環Z1を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
nが1であり、かつXが-CH(Ra)-CRc=であり、かつRa/Rcがフェニルを形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Z1がフェニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R8、R9がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
AがA1である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ra、Rb、RcがHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
A1が複素環である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
A1が1,2,4-オキサジアゾール; 1,2,4-トリアゾール; 1,2,3-トリアゾール; 1,2-ジアゾール; およびベンズイミダゾールからなる群より選択され; ここでA1がR23で置換され、かつR25で置換されてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R23が-(C(R29R29a))m-W-(C(R30R30a))o-Tである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R25がClである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
mおよびoが0である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Wが共有結合である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
TがHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Tが、同じかまたは異なる、1つまたは2つのR35で置換されてもよいフェニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Tが複素環; およびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され; ここでTが、同じかまたは異なる、1つまたは2つのR36で置換されてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
複素環がピリジン; およびアゼチジンからなる群より選択され; かつC3-7シクロアルキルがシクロプロピル; およびシクロブチルからなる群より選択される、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
R35、R36がF; Cl; -S(O)2-C1-6アルキル; -S(O)2NH2; -S(O)2(C1-6アルキル)2; -NH-S(O)2-C1-6アルキル; および-N(C1-6アルキル)-S(O)2-C1-6アルキルからなる群より独立して選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
【請求項２９】
請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物のプロドラッグ化合物。
【請求項３０】
請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体とともに含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
請求項1〜29のいずれか一項記載の別の化合物; 別のDPP-IV阻害剤; インスリン抵抗性改善薬; PPARアゴニスト; ビグアニド; タンパク質チロシン脱リン酸化酵素-IB (PTP-1B)阻害剤; インスリンおよびインスリン模倣薬; スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤; a-グルコシダーゼ阻害剤; グルカゴン受容体アンタゴニスト; GLP-1、GLP-1模倣薬、およびGLP-1受容体アゴニスト; GIP、GIP模倣薬、およびGIP受容体アゴニスト; PACAP、PACAP模倣薬、およびPACAP受容体3アゴニスト; コレステロール降下薬; HMG-CoA還元酵素阻害剤; 金属イオン封鎖剤; ニコチニルアルコール; ニコチン酸もしくはその塩; PPARaアゴニスト; PPARoly二重アゴニスト; コレステロール吸収の阻害剤; アシルCoA:コレステロールアシル転移酵素阻害剤; 酸化防止剤; PPARoアゴニスト; 抗肥満化合物; 回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤; ならびに抗炎症薬からなる群より選択される、1つもしくは複数のさらなる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
薬剤として用いる請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
インスリン非依存性(II型)糖尿病; 高血糖; 肥満; インスリン抵抗性; 脂質障害; 異常脂質血症; 高脂血症; 高トリグリセリド血症; 高コレステロール血症; 低HDL; 高LDL; アテローム性動脈硬化症; 成長ホルモン欠損症; 免疫反応に関係する疾患; HIV感染; 好中球減少症; ニューロン障害; 腫瘍転移; 良性前立腺肥大症; 歯肉炎; 高血圧; 骨粗しょう症; 精子の運動性に関係する疾患; 低耐糖能; インスリン抵抗性; ist後遺症; 血管再狭窄; 過敏性腸症候群; クローン病および潰瘍性大腸炎を含め炎症性腸疾患; その他の炎症状態; 膵炎; 腹部肥満; 神経変性疾患; 網膜症; 腎症; 神経障害; X症候群; 卵巣アンドロゲン過剰(多嚢胞性卵巣症候群); n型糖尿病; または成長ホルモン欠損症の治療または予防に向けた薬剤の製造のための、請求項1〜29のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３４】
DPP-IV阻害剤としての請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１】
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、点線が任意で存在する二重結合を示し、かつ式中、
Zがフェニル; ナフチル; インデニル; C3-7シクロアルキル; インダニル; テトラリニル; デカリニル; 複素環; および複素二環からなる群より選択され、ここでZが1つまたは複数のR10で置換されてもよく、ここでR10がハロゲン; CN; OH; NH2; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); R11; およびR12からなる群より独立して選択され;
R11がC1-6アルキル; O-C1-6アルキル; およびS-C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでR11が酸素により分断されてもよく、かつここでR11がF; およびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R12がフェニル; 複素環; およびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR12が1つまたは複数のR13で置換されてもよく、ここでR13がハロゲン; CN; OH; NH2; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); C1-6アルキル; O-C1-6アルキル; およびS-C1-6アルキルからなる群より独立して選択され;
R1、R4がH; F; OH; およびR14からなる群より独立して選択され;
R2、R5、R6、R7がH; F; およびR15からなる群より独立して選択され;
R14がC1-6アルキル; O-C1-6アルキル; N(R14a)-C1-6アルキル; S-C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; O-C3-7シクロアルキル; N(R14a)-C3-7シクロアルキル; S-C3-7シクロアルキル; -C1-6アルキル-C3-7シクロアルキル; O-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキル; N(R14a)-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキル; S-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキル; 複素環; O-複素環; N(R14a)-複素環; S-複素環; C1-6アルキル-複素環; O-C1-6アルキル-複素環; N(R14a)-C1-6アルキル-複素環; S-C1-6アルキル-複素環からなる群より独立して選択され; ここでR14がF; およびClからなる群より独立して選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R14aがH; およびC1-6アルキルからなる群より選択され;
R6が-C(R6aR6b)-O-C1-6アルキル; -C(R6aR6b)-O-C3-7シクロアルキル; -C(R6aR6b)-S-C1-6アルキル; -C(R6aR6b)-S-C3-7シクロアルキル; -C(R6aR6b)-N(R6c)-C1-6アルキル; および-C(R6aR6b)-N(R6c)-C3-7シクロアルキルからなる群より選択されてもよく、ここでそれぞれのC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが1つまたは複数のR6dで置換されてもよく; ここでR6dがハロゲン; C1-6アルキル; およびC3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R6a、R6b、R6cがH; およびC1-6アルキルからなる群より独立して選択され;
R15がC1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでR15が1つまたは複数のR15aで置換されてもよく、ここでR15aがF; Cl; およびOHからなる群より独立して選択され;
R3がH; およびC1-6アルキルからなる群より選択され;
R1/R2; R2/R3; R3/R4; R4/R5; R5/R6; R6a/R6bおよびR6/R7からなる群より独立して選択されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R7の1つまたは複数の組が、1つまたは複数のR15bで置換されてもよいC3-7シクロアルキル環を形成してもよく、ここでR15bがF; Cl; およびOHからなる群より独立して選択され;
R6、R7が共同してオキソ(=O)を形成してもよく;
nが0、1、2または3であり;
Xが-C(R16Rc)-; -C(Ra)=CRc-; -C(R16Ra)-CRc=、-C(R16Ra)-O-; -C(R16Ra)-S-; -C(R16Ra)-S(O)-; -C(R16Ra)-S(O)2-; -C(R16Ra)-NRc-; および-C(R16Ra)-CR17Rc-からなる群より選択され;
R8がH; F; OH; ならびにFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より選択され;
R9、R16、R17がH; F; ならびにFおよびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より独立して選択され;
Ra、RcがH; F; Cl; およびCNからなる群より独立して選択され;
(a) Rb、Aの1つがA1である; および
(b) AがA1であり、かつnが1であり、かつR6、R7が共同してオキソ(=O)を形成する場合、Xが-C(R16Ra)-O-; -C(R16Ra)-NRc-; または-C(R16Ra)-CR17Rc-以外である; および
(c) AがA1であり、かつnが2であり、かつR6、R7が共同してオキソ(=O)を形成する場合、Xが-C(R16Rc)-以外である、
という条件下で、Rb、AがH; F; Cl; CN; およびA1からなる群より独立して選択され;
nが1であるという条件下で、Rcが-O-C1-6アルキル; -O-C3-7シクロアルキル; -S-C1-6アルキル; -S-C3-7シクロアルキル; -N(R18)-C1-6アルキル; および-N(R18)-C3-7シクロアルキルからなる群より任意で選択され、ここでそれぞれのC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルが1つまたは複数のR18aで置換されてもよく、ここでR18aがハロゲン; C1-6アルキル; およびC3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
R18がH; C1-6アルキルからなる群より独立して選択され;
Rb/Rcが
(a) R6、R7が共同してオキソ(=O)を形成し、かつnが1であり、かつXが-C(R16Ra)-C(Rc)=である場合ピリミジン;
(b) R6、R7が共同してオキソ(=O)を形成し、かつnが1であり、かつXが-C(R16Ra)-N(Rc)-である場合1,2-ジアゾール; および1,2,4-トリアゾールからなる群より選択される環以外の環を形成するという条件下で、Ra/Rc; およびRb/Rcからなる群より選択される、Ra、Rb、Rcの組が環Z1を形成してもよく;
Z1がZ2; およびZ3からなる群より選択され;
Z2がフェニル; ナフチル; およびインデニルからなる群より選択され; ここでZ2が1つまたは複数のR19で置換されてもよく; ここでR19がハロゲン; CN; COOR20; OR20; C(O)N(R20R20a); S(O)2N(R20R20a); C1-6アルキル; O-C1-6アルキル; S-C1-6アルキル; COO-C1-6アルキル; OC(O)-C1-6アルキル; C(O)N(R20)-C1-6アルキル; S(O)2N(R20)-C1-6アルキル; S(O)N(R20)-C1-6アルキル; S(O)2-C1-6アルキル; S(O)-C1-6アルキル; N(R20)S(O)2-C1-6アルキル; およびN(R20)S(O)-C1-6アルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
Z3がC3-7シクロアルキル; インダニル; テトラリニル; デカリニル; 複素環; および複素二環からなる群より選択され; ここでZ3が1つまたは複数のR21で置換されてもよく、ここでR21がハロゲン; CN; OR22; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); N(R22R22a); COOR22; C(O)N(R22R22a); S(O)2N(R22R22a); S(O)N(R22R22a); C1-6アルキル; O-C1-6アルキル; S-C1-6アルキル; N(R22)-C1-6アルキル; COO-C1-6アルキル; OC(O)-C1-6アルキル; C(O)N(R22)-C1-6アルキル; N(R22)-C(O)-C1-6アルキル; S(O)2N(R22)-C1-6アルキル; S(O)N(R22)-C1-6アルキル; S(O)2-C1-6アルキル; S(O)-C1-6アルキル; N(R22)S(O)2-C1-6アルキル; およびN(R22)S(O)-C1-6アルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
C(O)R22が、複素環または複素二環の環原子である窒素に結合しているという条件下で、R21がC(O)R22であってもよく;
R20、R20a、R22、R22aがH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
A1がフェニル; 複素環; 複素二環; C3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでA1がR23で置換され、かつここでフェニルが1つのR24で置換されてもよく、かつここで複素環; 複素二環; C3-7シクロアルキルが1つのR25で置換されてもよく、
R24がハロゲン; CN; COOR26; OC(O)R26; OR26; -C1-6アルキル-OR26; SR26; C(O)N(R26R27); S(O)2N(R26R27); S(O)N(R26R27); C1-6アルキル; N(R26)S(O)2R27; およびN(R26)S(O)R27からなる群より選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R25がハロゲン; CN; OR26; -C1-6アルキル-OR26SR26; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); N(R26R27); COOR26; OC(O)R26; C(O)N(R26R27); S(O)2N(R26R27); S(O)N(R26R27); C1-6アルキル; N(R26)C(O)R27; S(O)2R26; S(O)R26; N(R26)S(O)2R27; およびN(R26)S(O)R27からなる群より選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
C(O)R26が複素環または複素二環の環原子である窒素に結合しているという条件下で、R25がC(O)R26であってもよく;
R26、R27がH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R23がF; Cl; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); OR23a; N(R23aR23b); 1つまたは複数のR28で置換されてもよいC1-6アルキル; および-(C(R29R29a))m-W-(C(R30R30a))o-Tからなる群より選択され;
R28がハロゲン; CN; COOR31; OC(O)R31; OR31; SR31; C(O)N(R31R32); S(O)2N(R31R32); S(O)N(R31R32); N(R31)S(O)2R32; およびN(R31)S(O)R32からなる群より選択され;
R29、R29a、R30、R30aがH; F; およびR33からなる群より独立して選択され;
R29/R29a; およびR30/R30aからなる群より独立して選択されるR29、R29a、R30、R30aの一方または両方の組が、1つまたは複数のR33bで置換されてもよいC3-7シクロアルキル環を任意で形成し、ここでR33bがF; Cl; およびOHからなる群より独立して選択され;
R23a、R23b、R31、R32がH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
R33がC1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでR33が1つまたは複数のR33aで置換されてもよく、ここでR33aがF; Cl; およびOHからなる群より独立して選択され;
m、oが0; 1; 2; および3からなる群より独立して選択され;
Wが共有結合; -O-; -S-; -S(O2)-; -S(O)-; -N(R34)-; -N(R34)C(O)-; -C(O)N(R34)-; -OC(O)-; -C(O)O-; -S(O2)N(R34)-; -N(R34)S(O)2-; S(O)N(R34)-; および-N(R34)S(O)-からなる群より選択され;
R34がH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
TがH; T1; およびT2からなる群より選択され;
T1がフェニル; ナフチル; およびインデニルからなる群より選択され; ここでT1が1つまたは複数のR35で置換されてもよく; ここでR35がハロゲン; CN; COOR37; OC(O)R37; OR37; -C1-6アルキル-OR37; SR37; S(O)R37; S(O)2R37; C(O)N(R37R38); S(O)2N(R37R38); S(O)N(R37R38); C1-6アルキル; N(R37)S(O)2R38; およびN(R37)S(O)R38からなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
T2がC3-7シクロアルキル; インダニル; テトラリニル; デカリニル; 複素環; および複素二環からなる群より選択され; ここでT2が1つまたは複数のR36で置換されてもよく、ここでR36がハロゲン; CN; OR37; -C1-6アルキル-OR37SR37; 環が少なくとも部分的に飽和された、オキソ(=O); N(R37R38); COOR37; OC(O)R38; C(O)N(R37R38); S(O)2N(R37R38); S(O)N(R37R38); C1-6アルキル; N(R37)C(O)R38; S(O)2R37; S(O)R38; N(R37)S(O)2R38; およびN(R37)S(O)R38からなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよく;
C(O)R37が複素環または複素二環の環原子である窒素に結合しているという条件下で、R36がC(O)R37であってもよく;
R37、R38がH; C1-6アルキル; C3-7シクロアルキル; および-C1-6アルキル-C3-7シクロアルキルからなる群より独立して選択され; ここでそれぞれのC1-6アルキルがF; およびClからなる群より選択される1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい。
【請求項２】
式(Ia)の請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、Z、R1〜9、n、A、XおよびRbは請求項1に示されるような意味を有する。
【請求項３】
Zがフェニル; および複素環からなる群より選択され; かつZが、同じかまたは異なる2個までのR10で置換されてもよい、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
R10がF; Cl; CN; およびC1-6アルキルからなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R1、R2、R4、R5がH; F; および1つまたは複数のFで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より独立して選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R3がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R6およびR7が共同してオキソ(=O)を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R6およびR7がH; および1つまたは複数のFで置換されてもよいC1-6アルキルからなる群より独立して選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
nが0であり、かつXが-CHRa-CHRb-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
nが1であり、かつXが-CHRc-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
nが1であり、かつXが-C(Ra)=CRc-であり、かつRa/Rcが環Z1を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
nが1であり、かつXが-CH(Ra)-CRc=であり、かつRa/Rcがフェニルを形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Z1がフェニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R8、R9がHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
AがA1である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ra、Rb、RcがHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
A1が複素環である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
A1が1,2,4-オキサジアゾール; 1,2,4-トリアゾール; 1,2,3-トリアゾール; 1,2-ジアゾール; およびベンズイミダゾールからなる群より選択され; ここでA1がR23で置換され、かつR25で置換されてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R23が-(C(R29R29a))m-W-(C(R30R30a))o-Tである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R25がClである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
mおよびoが0である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Wが共有結合である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
TがHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Tが、同じかまたは異なる、1つまたは2つのR35で置換されてもよいフェニルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Tが複素環; およびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され; ここでTが、同じかまたは異なる、1つまたは2つのR36で置換されてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
複素環がピリジン; およびアゼチジンからなる群より選択され; かつC3-7シクロアルキルがシクロプロピル; およびシクロブチルからなる群より選択される、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
R35、R36がF; Cl; -S(O)2-C1-6アルキル; -S(O)2NH2; -S(O)2(C1-6アルキル)2; -NH-S(O)2-C1-6アルキル; および-N(C1-6アルキル)-S(O)2-C1-6アルキルからなる群より独立して選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
【請求項２９】
請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物のプロドラッグ化合物。
【請求項３０】
請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体とともに含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
請求項1〜29のいずれか一項記載の別の化合物; 別のDPP-IV阻害剤; インスリン抵抗性改善薬; PPARアゴニスト; ビグアニド; タンパク質チロシン脱リン酸化酵素-IB (PTP-1B)阻害剤; インスリンおよびインスリン模倣薬; スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤; a-グルコシダーゼ阻害剤; グルカゴン受容体アンタゴニスト; GLP-1、GLP-1模倣薬、およびGLP-1受容体アゴニスト; GIP、GIP模倣薬、およびGIP受容体アゴニスト; PACAP、PACAP模倣薬、およびPACAP受容体3アゴニスト; コレステロール降下薬; HMG-CoA還元酵素阻害剤; 金属イオン封鎖剤; ニコチニルアルコール; ニコチン酸もしくはその塩; PPARaアゴニスト; PPARoly二重アゴニスト; コレステロール吸収の阻害剤; アシルCoA:コレステロールアシル転移酵素阻害剤; 酸化防止剤; PPARoアゴニスト; 抗肥満化合物; 回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤; ならびに抗炎症薬からなる群より選択される、1つもしくは複数のさらなる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
薬剤として用いる請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
インスリン非依存性(II型)糖尿病; 高血糖; 肥満; インスリン抵抗性; 脂質障害; 異常脂質血症; 高脂血症; 高トリグリセリド血症; 高コレステロール血症; 低HDL; 高LDL; アテローム性動脈硬化症; 成長ホルモン欠損症; 免疫反応に関係する疾患; HIV感染; 好中球減少症; ニューロン障害; 腫瘍転移; 良性前立腺肥大症; 歯肉炎; 高血圧; 骨粗しょう症; 精子の運動性に関係する疾患; 低耐糖能; インスリン抵抗性; ist後遺症; 血管再狭窄; 過敏性腸症候群; クローン病および潰瘍性大腸炎を含め炎症性腸疾患; その他の炎症状態; 膵炎; 腹部肥満; 神経変性疾患; 網膜症; 腎症; 神経障害; X症候群; 卵巣アンドロゲン過剰(多嚢胞性卵巣症候群); n型糖尿病; または成長ホルモン欠損症の治療または予防に向けた薬剤の製造のための、請求項1〜29のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３４】
DPP-IV阻害剤としての請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５０１７５２（Ｐ２００８−５０１７５２Ａ）
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２６２９４（Ｐ２００７−５２６２９４）
【出願日】平成１７年６月８日（２００５．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６１６２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２１１３１
【国際公開日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（５０５３３６０２４）サンセラ ファーマシューティカルズ （シュバイツ） アーゲー (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月８日（２００５．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６１６２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２１１３１
【国際公開日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（５０５３３６０２４）サンセラ ファーマシューティカルズ （シュバイツ） アーゲー (21)
【Ｆターム（参考）】
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