本発明は、４つの既知の哺乳類ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び、骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に該化合物を投与することによりＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法も提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又はＩＩ：
【化１】

［式中、Ａ環及びＢ環は、飽和、部分的飽和、又は不飽和のいずれかであり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ^６、ＣＨ、又はＣＨ_２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ^６、又はＣＲ^２であり；
Ｙは、Ｎ、ＮＲ^６、ＣＨ、又はＣＨ_２であり；
Ｚは、Ｎ、ＮＲ^６、ＣＨ、ＣＨ_２、又はＣ＝Ｏであり；
Ｌは、Ｎ、又はＣであり；
Ｍは、Ｎ、又はＣであり；
Ｑは、ＣＲ^３、ＣＨＲ^３、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、又はＣ＝Ｏであり；
Ｕは、ＣＲ^４、ＣＨＲ^４、Ｏ、Ｎ、ＮＲ^５、又はＳであり；
Ｖは、ＣＲ^６、ＣＲ^６Ｒ^７、Ｎ、ＮＲ^６、Ｓ、又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ^１は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて置換されていてもよく、ここで、該アルキル基は、ヒドロキシル又はシアノで置換されていてもよく、並びに該ヘテロシクリル基は、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ^２は、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、又はＯ（Ｃ_１−６アルキル）であり；
Ｒ^３は、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、又はヘテロアリールであり、ここで、該アルケニル基は、１ないし３個のハロ又はヒドロキシルで置換されていてもよく；
Ｒ^４は、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_３−６シクロアルキル）又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７であり、ここで、該アルキル基は、１ないし３個のハロ、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、又はＣ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよく、及び該ヘテロシクリル基は、ヒドロキシル又はＣＨ_２ＯＨで、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて置換されていてもよく；
Ｒ^５は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）ＯＲ^６、ヘテロシクリル、ＣＨ_２−ヘテロシクリル、又はＣＨ_２−ヘテロアリールであり、ここで、該アルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、及びＮＲ^６Ｒ^７からなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、並びに該ヘテロシクリル基は、Ｃ_１−６アルキルで、炭素又はヘテロ原子のいずれかにおいて置換されていてもよく；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６アルキルであり、ここで、該アルキル基は、ヒドロキシル又はＣ_３−６シクロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−６アルキルであり、ここで、該アルキル基は、ヒドロキシルで置換さていてもよい］の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ^１は、アリールであり、ここで、該アリール基は、ハロ及びＣ_１−６アルキルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換され、ここで、該アルキル基は、ヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ^１は、フェニルであり、ここで、該フェニル基は、ハロ及びＣ_１−６アルキルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換され、ここで、該アルキル基はヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｌは、Ｃであり；Ｍは、Ｎ又はＣであり；Ｑは、ＣＲ^３、ＣＨＲ^３、Ｎ、又はＮＨであり；Ｕは、ＣＲ^４又はＮＲ^５であり；Ｖは、Ｎ、ＮＲ^６、又はＣ＝Ｏである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ^３は、水素であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキルであり、ここで、該アルキル基は、ヒドロキシル又はヘテロシクリルで置換されていてもよく、及び該ヘテロシクリル基は、ヒドロキシル又はＣＨ_２ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキルであり、ここで、該アルキル基は、１ないし３個のヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｌは、Ｃであり；Ｍは、Ｃであり；Ｑは、ＣＨＲ^３であり；Ｕは、ＮＲ^５であり；Ｖは、Ｃ＝Ｏである、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−フルオロフェニル）−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル］−２−［（６−メチル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−イソプロピル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛６−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［６−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−オキセタン−３−イル−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−［（２−メトキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−（２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（２−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２−イルアミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル−２−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−３−チオフェンカルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−［（８−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−｛［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝−５−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（２−フリル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（２−チエニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
２−［（２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ］−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（｛２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝アミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−イソプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド；
６−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−チエニル｝アミノ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−｛［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
５−［２，６−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−（［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的有効量と、薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
哺乳類における骨髄増殖性疾患又は癌の治療又は予防用医薬の製造
のための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物の使用。

【公表番号】特表２０１１−５２５８９２（Ｐ２０１１−５２５８９２Ａ）
【公表日】平成２３年９月２９日（２０１１．９．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１４６８５（Ｐ２０１１−５１４６８５）
【出願日】平成２１年６月８日（２００９．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４６５９７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５５１５６
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】