ＭＥＫのインヒビター
本発明は、MEKのインヒビターであるN−（２−アリールアミノ）アリールスルホンアミド、過剰増殖性疾病の処理へのそのような化合物の使用方法、及びそのような化合物を含む医薬組成物に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
［式中、Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2 又はAr3であり；
R0、R1及びR2は、H、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、CO2R5、 OR5、 -O-(CO)-R5、 -O-C(O)-N(R5)2、 -NR5C(O)NR6R7、-SR5、 NHC(O)R5、 -NHSO2R5、 SO2N(R5)2、 C1-C6 アルキル、 C1-C4 アルコキシ、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル及び複素環式から独立して選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環式及びアルキニル基は、ハロゲン、OH, CN, シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；前記C1-C6 アルキル及びC1-C4 アルコキシ基は、OCH3又はOCH2CH3により任意に置換され；個々のR5は、H, 低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール又は置換されたアリール、及びNR7R6から選択され；ここで各R6及びR7は水素又は低級アルキルから独立して選択され；
Xは、F、Cl又はメチルであり；
Yは、I、Br、Cl、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、OMe、OEt又はSMeであり、ここでX及びYの前記すべてのメチル、エチル、C1-C3 アルキル及びシクロプロピル基は、OHにより任意に置換され；Yの前記すべてのフェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル及びトリフルオロメチルにより任意に置換され；そしてX及びYの前記すべてのメチル基は１、２又は３個のF原子により任意に置換され；
Zは、H、メチル、Cl又はFであり；そして
A、D、J、L、Q、Uは、-CH、-NH、N、O及び-N(CH3)-から独立して選択され；そしてここで、
R1aは、メチル、シクロプロポキシ又はC1-C4 アルコキシであり；ここで前記メチルは、OH、１〜３個の弗素原子又は１〜３個の塩素原子により任意に置換され；前記C1-C4 アルコキシのC1-C4 アルキル成分は、１個のヒドロキシ又はメトキシ基により任意に置換され；そして前記C1-C4 アルコキシ内のすべてのC2-C4 アルキル基は、さらに第２のOH基により任意に置換され；
R1bは、CH(CH3)-C1-C3 アルキル又はC3-C6 シクロアルキルであり、前記CH3、アルキル及びシクロアルキル基はF、Cl、Br、I、OH、C1-C4 アルコキシ及びCNから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；
R1cは、(CH2)nOmR'であり；ここでmはO又は１であり；ここでmが１である場合、nは２又は３であり、そしてmが0である場合、nは１又は２であり；R’は、C1-C6 アルキルであり、これはF、Cl、OH、OCH3、 OCH2CH3及びC3-C6 シクロアルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；
R1dは、C(A')(A")(B)-であり、ここでB、A’及びA”は、独立して、H、又はC1-C4 アルキルであり、これは１又は２個のOH基又はハロゲン原子により任意に置換され、又はA’及びA”は、それらが結合される炭素原子と一緒に、３〜６員の飽和環を形成し、前記環は、O、 N及びSから独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、そしてメチル、エチル及びハロから独立して選択された１又は２個の基により任意に置換され；
R1eは、ベンジル又は２−フェニルエチルであり、ここで前記フェニル基は、任意に置換された、下記式：
【化２】
で表される基であり、ここでｑは１又は２であり：R8及びR9は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニルであり；R10は、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４，５−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニル又はN−ピロリジニルカルボニルアミノであり；R11及びR12は独立して、H、F、Cl又はメチルであり；
Ar1は、下記式：
【化３】
で表される基であり、ここでW及びVは独立して、N、CR1又はCR2であり；R8、R9及びR10は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニルであり、そしてR10はまた、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニル又はN−ピロリジニルカルボニルアミノであり；R11及びR12は独立して、H、F、Cl又はメチルであり；
Ar2は、下記式：
【化４】
で表される基であり、ここで点線は、Vと、WとVとの間の炭素との間、又はWと、WとVとの間の炭素との間に正式には位置する二重結合を表し；Wは、-S-、-O-又は-N＝であり、ここでWが-O-又は-S-である場合、Vは-CH＝、-CCl＝又は-N＝であり；そしてWが-N＝である場合、VはCH＝又は-NCH3-であり；R13及びR14は独立して、H、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；そして
Ar3は、下記式：
【化５】
で表される基であり、ここでWは-NH-、-NCH3-又は-O-であり；そしてR13及びR14は独立して、H、F、Cl又はメチルである］
で表される化合物。
【請求項２】
Xが、F、Cl又はCH3であり；
Yが、I、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり；そして
Zが、H又はFである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R0が、F、 Cl、 C1-C4 アルキル又はC1-C4 アルコキシであり、前記C1-C4 アルキル基、及び前記C1-C4 アルコキシ基のC1-C4 アルキル成分が、F、 Cl、 OCH3又はOCH2CH3により任意に置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R0が、H、 F、 Cl、 C1-C4 アルキル、メトキシ、エトキシ又は２−メトキシ−エトキシである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Gが、R1aであり、そして
ZがFである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Gが、CH3であり；
R0が、Hであり；そして
Yが、Br、 I、 CF3又はCH3である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Gが、R1bである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Gが、R1bであり、そして
Zが、Fである、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
R0が、H、 F又はOCH3であり；
Xが、F又はCH3であり；そして
Yが、Br、I又はCH3である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Gが、置換されていないC3-C6 シクロアルキルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
R0が、Hである、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
Gが、イソプロピル又はシクロプロピルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
Gが、R1cである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Gが、R1cであり；
Yが、I、 Br、 CH3又はCF3であり；そして
Zが、Fである、請求項４記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが、０である、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
Gが、R1dである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
R0が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノであり；
Xが、F、 Cl、 CH3、又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；
Yが、I、 Br、 Cl、又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；そして
Zが、H又はFである、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
R0が、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は２−メトキシ−エトキシであり；
Xが、F、 Cl、 又はCH3であり；
Yが、I、 Br、 Cl、 又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；そして
Zが、H又はFである、請求項16記載の化合物。
【請求項１９】
R0が、Hであり；
Xが、F、 Cl、 CH3、又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；
Yが、I、 Br、 Cl、 又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；
Zが、H又はFである、請求項16記載の化合物。
【請求項２０】
C(A’)(A”)が、C1-C6 シクロアルキルである、請求項16記載の化合物。
【請求項２１】
Bが、Hである、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
C(A’)(A”)が、シクロプロピルである、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
Bが、1つのOH基により任意に置換されるメチル、又は１もしくは２個のOH基により任意に置換されるC2-C4 アルキルである、請求項20記載の化合物。
【請求項２４】
C(A’)(A”)が、シクロプロピルであり、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
Bが、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、n−プロピル、３，５−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、イソプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル又は２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピルである、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
Bが、２，３−ジヒドロキシプロピル又は３，４−ジヒドロキシブチルである、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
Bにおけるキラル炭素が、Rコンフィグレーションで存在する、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
S異性体を実質的に有さない請求項27記載の化合物を含んで成る組成物。
【請求項２９】
Gが、R1eである、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
ｑが１である、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
R0が、Hであり；
R8-10が、Hであり；
R11及びR12が、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びメチルスルホニルであり；
Xが、Fであり；そして
Yが、Iである、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
Gが、Ar1である、請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
Gが、フェニルであり、このフェニルは、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、1H−テトラゾリル、N−モルホリルカルボニルアミノ、N−モルホリルスルホニル、N−ピロリジニルカルボニルアミノ及びメチルスルホニルから選択された１つの基により任意に置換され；任意には、F、Cl及びCH3から独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；
Roが、Hであり；
Xが、F、Cl又はメチルであり；そして
Yが、Br、I、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3 又はSCH3である、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
Gが、下記式：
【化６】
で表される基であり、ここでR8及びR9は独立して、H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3であり；
Xが、F又はCH3であり；
Yが、I、Br又はClであり；そして
ZがFである、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
Gが、フェニル又は一置換されたフェニルであり；
Xが、F又はCH3であり；
Yが、I、Br又はClであり；
Zが、Fであり；そして
R0が、F、メチル、エチル、メトキシ又は２−メトキシ−エトキシである、請求項32記載の化合物。
【請求項３６】
Wが、N又はCR2であり、そして
Vが、Nである、請求項32記載の化合物。
【請求項３７】
R0が、Hであり；
Wが、N又はCR2であり；
Vが、CR3であり；
Xが、F、Cl又はメチルであり；そして
Yが、Br、I、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3 又はSCH3である、請求項32記載の化合物。
【請求項３８】
Gが、Ar2である、請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
Gが、下記式；
【化７】
で表される基であり、ここでR13はH、アセトアミド、メチル、F又はClであり；
R14はH又はメチルであり；
R0が、Hであり；
Xが、F、Cl又はメチルであり；
Yが、Br、I、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3 又はSCH3であり；そして
Zが、Fである、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
Wが、S又はOであり；
Vが、CH＝であり；そして
R8が、H又はCH3である、請求項39記載の化合物。
【請求項４１】
R0が、Hである、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
Xが、F又はClであり；そして
YがBr、I、CH2CH3又はSCH3である、請求項41記載の化合物。
【請求項４３】
Gが、Ar3である、請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
Wが、Oである、請求項43記載の化合物。
【請求項４５】
L、J、 U及びAがCであり；そしてQ 及びD がNであり;又は
L、 J、 Q 及び AがCであり; UがNであり; そしてDがOであり; 又は
L、 J、 U 及び QがCであり; そしてA 及び DがNであり; 又は
L、 J、 Q 及びA が Cであり; DがNであり; そしてU がOであり; 又は
L、 J、 及び Q がCであり; そしてA、 U及び D がNであり; 又は
L、 A、 U及びQ がCであり;そしてJ及びDがNであり; 又は
A、 J、 及びUがCであり;そしてL、 Q 及びDがNであり; 又は
Q、 J、及びUがCであり; そしてL、 A 及びDがNであり; 又は
Q、 J、及びAがCであり; そして L、 U 及び D が Nであり; 又は
Q、 J、 A、及びU がCであり; そしてL 及びD が-N-であり; 又は
Q、 J、及びA がCであり; U が NHであり； そして Lが Nである、請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
下記式：
【化８】
【化９】
【化１０】
で表される化合物の群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４７】
下記式（II）：
【化１１】
［式中、Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2 又はAr3であり；
R0は、H、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、CO2R5、 OR5、 -O-(CO)-R5、 -O-C(O)-N(R5)2、 -NR5C(O)NR6R7 -SR5、 NHC(O)R5、 -NHSO2R5、 SO2N(R5)2、 C1-C6 アルキル、 C1-C4 アルコキシ、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル及び複素環式から選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環式及びアルキニル基は、ハロゲン、OH, CN, シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；前記C1-C6 アルキル及びC1-C4 アルコキシ基は、OCH3又はOCH2CH3により任意に置換され；個々のR5は、H, 低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール又は置換されたアリール、及びNR7R6から選択され；ここでR6及びR7は水素又は低級アルキルから独立して選択され；
Xは、F、Cl又はメチルであり；
Yは、I、Br、Cl、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、OMe、OEt又はSMeであり、ここでX及びYの前記メチル、エチル、C1-C3 アルキル及びシクロプロピルキ基のすべては、OHにより任意に置換され；Yの前記すべてのフェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル及びトリフルオロメチルにより任意に置換され；そしてX及びYの前記すべてのメチル基は１、２又は３個のF原子により任意に置換され；
Zは、H、メチル、Cl又はFであり；そして
Q、Uは、-CH、-NH、N、O及び-N(CH3)-から独立して選択され；そしてここで、
R1aは、メチル、シクロプロポキシ又はC1-C4 アルコキシであり；ここで前記メチルは、OH、１〜３個の弗素原子又は１〜３個の塩素原子により任意に置換され；前記C1-C4 アルコキシのC1-C4 アルキル成分は、１個のヒドロキシ又はメトキシ基により任意に置換され；そして前記C1-C4 アルコキシ内のすべてのC2-C4 アルキル基は、さらに第２のOH基により任意に置換され；
R1bは、CH(CH3)-C1-C3 アルキル又はC3-C6 シクロアルキルであり、前記CH3、アルキル及びシクロアルキル基はF、Cl、Br、I、OH、C1-C4 アルコキシ及びCNから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；
R1cは、(CH2)nOmR'であり；ここでｍはO又は１であり；ここでmが１である場合、nは２又は３であり、そしてmが0である場合、nは１又は２であり；R’は、C1-C6 アルキルであり、これはF、Cl、OH、OCH3、 OCH2CH3及びC3-C6 シクロアルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；
R1dは、C(A')(A")(B)-であり、ここでB、A’及びA”は、独立して、H、又はC1-C4 アルキルであり、これは１もしくは２個のOH基又はハロゲン原子により任意に置換され、又はA’及びA”は、それらが結合される炭素原子と一緒に、３〜６員の飽和環を形成し、前記環は、O、 N及びSから独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、そしてメチル、エチル及びハロから独立して選択された１又は２個の基により任意に置換され；
R1eは、ベンジル又は２−フェニルエチルであり、ここで前記フェニル基は、任意に置換された、下記式：
【化１２】
で表される基であり、ここでｑは１又は２であり：R8及びR9は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニル、であり；R10は、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４，５−オキサジアゾイル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニル又はN−ピロリジニルカルボニルアミノであり；R11及びR12は、独立して、H、F、Cl又はメチルであり；
Ar1は、下記式：
【化１３】
で表される基であり、ここでW及びVは独立して、N、CR1又はCR2であり；R8、R9及びR10は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニルであり、そしてR10はまた、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニル及びN−ピロリジニルカルボニルアミノであり；R11及びR12は独立して、H、F、Cl又はメチルであり；
Ar2は、下記式：
【化１４】
で表される基であり、ここで点線は、Vと、WとVとの間の炭素との間、又はWと、WとVとの間の炭素との間に正式には位置する二重結合を表し；Wは、-S-、-O-又は-N＝であり、ここでWが-O-又は-S-である場合、Vは-CH＝、-CCl＝又は-N＝であり；そしてWが-N＝である場合、VはCH＝又は-NCH3-であり；R13及びR14は独立して、H、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり、
Ar3は、下記式：
【化１５】
で表される基であり、ここでWは-NH-、-NCH3-又は-O-であり；そしてR13及びR14は独立して、H、F、Cl又はメチルである］
で表される化合物、又はその代謝物、医薬的に許容できる塩、溶媒化合物、多形体、エステル、互変異体又はプロドラッグ。
【請求項４８】
医薬的有効量の式I又は式IIの化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項４９】
治療的有効量の式I又は式IIの化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を、MEKカスケードにより変調される障害又は病状を有する哺乳類に投与することを含んで成る、前記障害の処理方法。
【請求項５０】
治療的有効量の式I又は式IIの化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を、過剰増殖性障害の処理の必要な哺乳類に投与することを含んで成る、前記障害の処理方法。
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
［式中、Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2 又はAr3であり；
R0、R1及びR2は、H、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、CO2R5、 OR5、 -O-(CO)-R5、 -O-C(O)-N(R5)2、 -NR5C(O)NR6R7、-SR5、 NHC(O)R5、 -NHSO2R5、 SO2N(R5)2、 C1-C6 アルキル、 C1-C4 アルコキシ、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル及び複素環式から独立して選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環式及びアルキニル基は、ハロゲン、OH, CN, シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；前記C1-C6 アルキル及びC1-C4 アルコキシ基は、OCH3又はOCH2CH3により任意に置換され；個々のR5は、H, 低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール又は置換されたアリール、及びNR7R6から選択され；ここで各R6及びR7は水素又は低級アルキルから独立して選択され；
Xは、F、Cl又はメチルであり；
Yは、I、Br、Cl、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、OMe、OEt又はSMeであり、ここでX及びYの前記すべてのメチル、エチル、C1-C3 アルキル及びシクロプロピル基は、OHにより任意に置換され；Yの前記すべてのフェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル及びトリフルオロメチルにより任意に置換され；そしてX及びYの前記すべてのメチル基は１、２又は３個のF原子により任意に置換され；
Zは、H、メチル、Cl又はFであり；そして
A、D、J、L、Q、Uは、-CH、-NH、N、O及び-N(CH3)-から独立して選択され；そしてここで、
R1aは、メチル、シクロプロポキシ又はC1-C4 アルコキシであり；ここで前記メチルは、OH、１〜３個の弗素原子又は１〜３個の塩素原子により任意に置換され；前記C1-C4 アルコキシのC1-C4 アルキル成分は、１個のヒドロキシ又はメトキシ基により任意に置換され；そして前記C1-C4 アルコキシ内のすべてのC2-C4 アルキル基は、さらに第２のOH基により任意に置換され；
R1bは、CH(CH3)-C1-C3 アルキル又はC3-C6 シクロアルキルであり、前記CH3、アルキル及びシクロアルキル基はF、Cl、Br、I、OH、C1-C4 アルコキシ及びCNから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；
R1cは、(CH2)nOmR'であり；ここでmはO又は１であり；ここでmが１である場合、nは２又は３であり、そしてmが0である場合、nは１又は２であり；R’は、C1-C6 アルキルであり、これはF、Cl、OH、OCH3、 OCH2CH3及びC3-C6 シクロアルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；
R1dは、C(A')(A")(B)-であり、ここでB、A’及びA”は、独立して、H、又はC1-C4 アルキルであり、これは１又は２個のOH基又はハロゲン原子により任意に置換され、又はA’及びA”は、それらが結合される炭素原子と一緒に、３〜６員の飽和環を形成し、前記環は、O、 N及びSから独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、そしてメチル、エチル及びハロから独立して選択された１又は２個の基により任意に置換され；
R1eは、ベンジル又は２−フェニルエチルであり、ここで前記フェニル基は、任意に置換された、下記式：
【化２】
で表される基であり、ここでｑは１又は２であり：R8及びR9は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニルであり；R10は、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４，５−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニル又はN−ピロリジニルカルボニルアミノであり；R11及びR12は独立して、H、F、Cl又はメチルであり；
Ar1は、下記式：
【化３】
で表される基であり、ここでW及びVは独立して、N、CR1又はCR2であり；R8、R9及びR10は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニルであり、そしてR10はまた、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニル又はN−ピロリジニルカルボニルアミノであり；R11及びR12は独立して、H、F、Cl又はメチルであり；
Ar2は、下記式：
【化４】
で表される基であり、ここで点線は、Vと、WとVとの間の炭素との間、又はWと、WとVとの間の炭素との間に正式には位置する二重結合を表し；Wは、-S-、-O-又は-N＝であり、ここでWが-O-又は-S-である場合、Vは-CH＝、-CCl＝又は-N＝であり；そしてWが-N＝である場合、VはCH＝又は-NCH3-であり；R13及びR14は独立して、H、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；そして
Ar3は、下記式：
【化５】
で表される基であり、ここでWは-NH-、-NCH3-又は-O-であり；そしてR13及びR14は独立して、H、F、Cl又はメチルである］
で表される化合物。
【請求項２】
Xが、F、Cl又はCH3であり；
Yが、I、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり；そして
Zが、H又はFである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R0が、F、 Cl、 C1-C4 アルキル又はC1-C4 アルコキシであり、前記C1-C4 アルキル基、及び前記C1-C4 アルコキシ基のC1-C4 アルキル成分が、F、 Cl、 OCH3又はOCH2CH3により任意に置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R0が、H、 F、 Cl、 C1-C4 アルキル、メトキシ、エトキシ又は２−メトキシ−エトキシである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Gが、R1aであり、そして
ZがFである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Gが、CH3であり；
R0が、Hであり；そして
Yが、Br、 I、 CF3又はCH3である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Gが、R1bである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Gが、R1bであり、そして
Zが、Fである、請求項４記載の化合物。
【請求項９】
R0が、H、 F又はOCH3であり；
Xが、F又はCH3であり；そして
Yが、Br、I又はCH3である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Gが、置換されていないC3-C6 シクロアルキルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
R0が、Hである、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
Gが、イソプロピル又はシクロプロピルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
Gが、R1cである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Gが、R1cであり；
Yが、I、 Br、 CH3又はCF3であり；そして
Zが、Fである、請求項４記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが、０である、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
Gが、R1dである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
R0が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノであり；
Xが、F、 Cl、 CH3、又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；
Yが、I、 Br、 Cl、又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；そして
Zが、H又はFである、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
R0が、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は２−メトキシ−エトキシであり；
Xが、F、 Cl、 又はCH3であり；
Yが、I、 Br、 Cl、 又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；そして
Zが、H又はFである、請求項16記載の化合物。
【請求項１９】
R0が、Hであり；
Xが、F、 Cl、 CH3、又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；
Yが、I、 Br、 Cl、 又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；
Zが、H又はFである、請求項16記載の化合物。
【請求項２０】
C(A’)(A”)が、C1-C6 シクロアルキルである、請求項16記載の化合物。
【請求項２１】
Bが、Hである、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
C(A’)(A”)が、シクロプロピルである、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
Bが、1つのOH基により任意に置換されるメチル、又は１もしくは２個のOH基により任意に置換されるC2-C4 アルキルである、請求項20記載の化合物。
【請求項２４】
C(A’)(A”)が、シクロプロピルであり、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
Bが、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、n−プロピル、３，５−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、イソプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル又は２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピルである、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
Bが、２，３−ジヒドロキシプロピル又は３，４−ジヒドロキシブチルである、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
Bにおけるキラル炭素が、Rコンフィグレーションで存在する、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
S異性体を実質的に有さない請求項27記載の化合物を含んで成る組成物。
【請求項２９】
Gが、R1eである、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
ｑが１である、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
R0が、Hであり；
R8-10が、Hであり；
R11及びR12が、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びメチルスルホニルであり；
Xが、Fであり；そして
Yが、Iである、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
Gが、Ar1である、請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
Gが、フェニルであり、このフェニルは、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、1H−テトラゾリル、N−モルホリルカルボニルアミノ、N−モルホリルスルホニル、N−ピロリジニルカルボニルアミノ及びメチルスルホニルから選択された１つの基により任意に置換され；任意には、F、Cl及びCH3から独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；
Roが、Hであり；
Xが、F、Cl又はメチルであり；そして
Yが、Br、I、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3 又はSCH3である、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
Gが、下記式：
【化６】
で表される基であり、ここでR8及びR9は独立して、H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3であり；
Xが、F又はCH3であり；
Yが、I、Br又はClであり；そして
ZがFである、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
Gが、フェニル又は一置換されたフェニルであり；
Xが、F又はCH3であり；
Yが、I、Br又はClであり；
Zが、Fであり；そして
R0が、F、メチル、エチル、メトキシ又は２−メトキシ−エトキシである、請求項32記載の化合物。
【請求項３６】
Wが、N又はCR2であり、そして
Vが、Nである、請求項32記載の化合物。
【請求項３７】
R0が、Hであり；
Wが、N又はCR2であり；
Vが、CR3であり；
Xが、F、Cl又はメチルであり；そして
Yが、Br、I、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3 又はSCH3である、請求項32記載の化合物。
【請求項３８】
Gが、Ar2である、請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
Gが、下記式；
【化７】
で表される基であり、ここでR13はH、アセトアミド、メチル、F又はClであり；
R14はH又はメチルであり；
R0が、Hであり；
Xが、F、Cl又はメチルであり；
Yが、Br、I、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3 又はSCH3であり；そして
Zが、Fである、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
Wが、S又はOであり；
Vが、CH＝であり；そして
R8が、H又はCH3である、請求項39記載の化合物。
【請求項４１】
R0が、Hである、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
Xが、F又はClであり；そして
YがBr、I、CH2CH3又はSCH3である、請求項41記載の化合物。
【請求項４３】
Gが、Ar3である、請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
Wが、Oである、請求項43記載の化合物。
【請求項４５】
L、J、 U及びAがCであり；そしてQ 及びD がNであり;又は
L、 J、 Q 及び AがCであり; UがNであり; そしてDがOであり; 又は
L、 J、 U 及び QがCであり; そしてA 及び DがNであり; 又は
L、 J、 Q 及びA が Cであり; DがNであり; そしてU がOであり; 又は
L、 J、 及び Q がCであり; そしてA、 U及び D がNであり; 又は
L、 A、 U及びQ がCであり;そしてJ及びDがNであり; 又は
A、 J、 及びUがCであり;そしてL、 Q 及びDがNであり; 又は
Q、 J、及びUがCであり; そしてL、 A 及びDがNであり; 又は
Q、 J、及びAがCであり; そして L、 U 及び D が Nであり; 又は
Q、 J、 A、及びU がCであり; そしてL 及びD が-N-であり; 又は
Q、 J、及びA がCであり; U が NHであり； そして Lが Nである、請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
下記式：
【化８】
【化９】
【化１０】
で表される化合物の群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４７】
下記式（II）：
【化１１】
［式中、Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2 又はAr3であり；
R0は、H、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、CO2R5、 OR5、 -O-(CO)-R5、 -O-C(O)-N(R5)2、 -NR5C(O)NR6R7 -SR5、 NHC(O)R5、 -NHSO2R5、 SO2N(R5)2、 C1-C6 アルキル、 C1-C4 アルコキシ、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル及び複素環式から選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環式及びアルキニル基は、ハロゲン、OH, CN, シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；前記C1-C6 アルキル及びC1-C4 アルコキシ基は、OCH3又はOCH2CH3により任意に置換され；個々のR5は、H, 低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール又は置換されたアリール、及びNR7R6から選択され；ここでR6及びR7は水素又は低級アルキルから独立して選択され；
Xは、F、Cl又はメチルであり；
Yは、I、Br、Cl、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、OMe、OEt又はSMeであり、ここでX及びYの前記メチル、エチル、C1-C3 アルキル及びシクロプロピルキ基のすべては、OHにより任意に置換され；Yの前記すべてのフェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル及びトリフルオロメチルにより任意に置換され；そしてX及びYの前記すべてのメチル基は１、２又は３個のF原子により任意に置換され；
Zは、H、メチル、Cl又はFであり；そして
Q、Uは、-CH、-NH、N、O及び-N(CH3)-から独立して選択され；そしてここで、
R1aは、メチル、シクロプロポキシ又はC1-C4 アルコキシであり；ここで前記メチルは、OH、１〜３個の弗素原子又は１〜３個の塩素原子により任意に置換され；前記C1-C4 アルコキシのC1-C4 アルキル成分は、１個のヒドロキシ又はメトキシ基により任意に置換され；そして前記C1-C4 アルコキシ内のすべてのC2-C4 アルキル基は、さらに第２のOH基により任意に置換され；
R1bは、CH(CH3)-C1-C3 アルキル又はC3-C6 シクロアルキルであり、前記CH3、アルキル及びシクロアルキル基はF、Cl、Br、I、OH、C1-C4 アルコキシ及びCNから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；
R1cは、(CH2)nOmR'であり；ここでｍはO又は１であり；ここでmが１である場合、nは２又は３であり、そしてmが0である場合、nは１又は２であり；R’は、C1-C6 アルキルであり、これはF、Cl、OH、OCH3、 OCH2CH3及びC3-C6 シクロアルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；
R1dは、C(A')(A")(B)-であり、ここでB、A’及びA”は、独立して、H、又はC1-C4 アルキルであり、これは１もしくは２個のOH基又はハロゲン原子により任意に置換され、又はA’及びA”は、それらが結合される炭素原子と一緒に、３〜６員の飽和環を形成し、前記環は、O、 N及びSから独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、そしてメチル、エチル及びハロから独立して選択された１又は２個の基により任意に置換され；
R1eは、ベンジル又は２−フェニルエチルであり、ここで前記フェニル基は、任意に置換された、下記式：
【化１２】
で表される基であり、ここでｑは１又は２であり：R8及びR9は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニル、であり；R10は、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４，５−オキサジアゾイル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニル又はN−ピロリジニルカルボニルアミノであり；R11及びR12は、独立して、H、F、Cl又はメチルであり；
Ar1は、下記式：
【化１３】
で表される基であり、ここでW及びVは独立して、N、CR1又はCR2であり；R8、R9及びR10は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニルであり、そしてR10はまた、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニル及びN−ピロリジニルカルボニルアミノであり；R11及びR12は独立して、H、F、Cl又はメチルであり；
Ar2は、下記式：
【化１４】
で表される基であり、ここで点線は、Vと、WとVとの間の炭素との間、又はWと、WとVとの間の炭素との間に正式には位置する二重結合を表し；Wは、-S-、-O-又は-N＝であり、ここでWが-O-又は-S-である場合、Vは-CH＝、-CCl＝又は-N＝であり；そしてWが-N＝である場合、VはCH＝又は-NCH3-であり；R13及びR14は独立して、H、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり、
Ar3は、下記式：
【化１５】
で表される基であり、ここでWは-NH-、-NCH3-又は-O-であり；そしてR13及びR14は独立して、H、F、Cl又はメチルである］
で表される化合物、又はその代謝物、医薬的に許容できる塩、溶媒化合物、多形体、エステル、互変異体又はプロドラッグ。
【請求項４８】
医薬的有効量の式I又は式IIの化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項４９】
治療的有効量の式I又は式IIの化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を、MEKカスケードにより変調される障害又は病状を有する哺乳類に投与することを含んで成る、前記障害の処理方法。
【請求項５０】
治療的有効量の式I又は式IIの化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を、過剰増殖性障害の処理の必要な哺乳類に投与することを含んで成る、前記障害の処理方法。
【公表番号】特表２０１０−５１６６９８（Ｐ２０１０−５１６６９８Ａ）
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４６５５８（Ｐ２００９−５４６５５８）
【出願日】平成２０年１月１８日（２００８．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５１５１８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８９４５９
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０９２０２９４９）アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月１８日（２００８．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５１５１８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８９４５９
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０９２０２９４９）アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド (6)
【Ｆターム（参考）】
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