ＮＯＳ阻害およびμオピオイドアゴニストの二重活性を有する置換ベンズイミダゾール化合物
本発明は、一酸化窒素シンターゼ(NOS)阻害とμ-オピオイドレセプターでのアゴニストとの二重活性を有するベンズイミダゾール化合物、それらを含む薬学的組成物および診断用組成物、ならびに特に慢性痛、急性痛、片頭痛、および神経因性疼痛の処置または予防のための化合物としてのそれらの医学的使用に関するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
式中、
R1は、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC1-4アルカリール、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R2は、H、Hal、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9架橋ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4架橋アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R3およびR4のそれぞれは、独立して、H、F、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシであり；
R5は、H、R5AC(NH)NH(CH2)r5、R5ANHC(NH)NH(CH2)r5、またはR5ANHC(S)NH(CH2)r5であり、ここで、r5は、0から2の整数であり、R5Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-6チオアルキル、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、置換されてもよいアリーロイル、置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリル、もしくはニトロである；ならびに
R6は、H、R6AC(NH)NH(CH2)r6、R6ANHC(NH)NH(CH2)r6、またはR6ANHC(S)NH(CH2)r6であり、ここで、r6は、0から2の整数であり、R6Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、置換されてもよいアリーロイル、置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリル、もしくはニトロであって；
但し、R5およびR6の両方ではなく一方はHである。
【請求項２】
R1が、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC1-4アルカリール、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R2が、独立して、H、Hal、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R3およびR4のそれぞれが、独立して、H、F、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシであり；
R5が、HまたはR5AC(NH)NH(CH2)r5であり、ここで、r5は、0から2の整数であり、R5Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、もしくは置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリルであり；ならびに
R6が、HまたはR6AC(NH)NH(CH2)r6であり、ここで、r6は、0から2の整数であり、R6Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、もしくは置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリルである、
請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、またはアルキルアミン置換C1-6アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
アルキルアミン置換C1-6アルキルが、2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチル、および2-(N,N-ジエチルアミノ)-エチルからなる群より選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
C1-4アルクヘテロシクリルが、2-(N-アジリジニル)-エチル、2-(N-アゼチダニル)-エチル、2-(N-ピロリジニル)-エチル、2-(N-ピぺリジニル)-エチル、2-(N-メチル-2-ピロリジニル)-エチル、2-(N-メチル-4-ピペリジニル)-エチル、および2-(N-モルホリニル)-エチルからなる群より選択される、請求項3記載の化合物
【請求項６】
r5またはr6が0である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R5Aが、メチル、フルオロメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ-n-プロピルオキシ、チオ-i-プロピルオキシ、チオ-n-ブチルオキシ、チオ-i-ブチルオキシ、チオ-t-ブチルオキシ、フェニル、ベンジル、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾール、4-オキサゾール、5-オキサゾール、2-チアゾール、4-チアゾール、5-チアゾール、2-イソオキサゾール、3-イソオキサゾール、4-イソオキサゾール、2-イソチアゾール、3-イソチアゾール、または4-イソチアゾールである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R6Aが、メチル、フルオロメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ-n-プロピルオキシ、チオ-i-プロピルオキシ、チオ-n-ブチルオキシ、チオ-i-ブチルオキシ、チオ-t-ブチルオキシ、フェニル、ベンジル、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾール、4-オキサゾール、5-オキサゾール、2-チアゾール、4-チアゾール、5-チアゾール、2-イソオキサゾール、3-イソオキサゾール、4-イソオキサゾール、2-イソチアゾール、3-イソチアゾール、または4-イソチアゾールである、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
R1およびR2の一つまたは複数がHではない、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R1は、X1が、
からなる群より選択される(CH2)m1X1であり、
式中、
R1AおよびR1Bのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R1CおよびR1Dのそれぞれは、独立して、H、OH、CO2R1E、またはNR1FR1Gであり、ここで、R1E、R1F、およびR1Gのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり、または、R1CおよびR1Dは、それらが結合する炭素と一緒になってC=Oであり；
Z1は、NR1H、NC(O)R1H、NC(O)OR1H、NC(O)NHR1H、NC(S)R1H、NC(S)NHR1H、NS(O)2R1H、O、S(O)、S(O)2、またはSであり、ここで、R1Hは、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであって、但し、Z1がNC(O)OR1Hである場合には、R1HはHではなく；
m1は、2から6の整数であり；
n1は、1から4の整数であり；
p1は、0から2の整数であり；かつ
q1は、0から5の整数である、
請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
R2は、X2が、
からなる群より選択される(CH2)m2X2であり、
式中、
R2AおよびR2Bのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R2CおよびR2Dのそれぞれは、独立して、H、OH、CO2R2E、またはNR2FR2Gであり、ここで、R2E、R2F、およびR2Gのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり、または、R2CとR2Dは、それらが結合する炭素と一緒になってC=Oであり；
Z2は、NR2H、NC(O)R2H、NC(O)OR2H、NC(O)NHR2H、NC(S)R2H、NC(S)NHR2H、NS(O)2R2H、O、S(O)、S(O)2、またはSであり、ここで、R2Hは、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであって、但し、Z2がNC(O)OR2Hである場合には、R2HはHではなく；
m2は、0から6の整数であり；
n2は、1から4の整数であり；
p2は、0から2の整数であり；かつ
q2は、0から5の整数である、
請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
R1は、X1が、
からなる群より選択される(CH2)m1X1であり、
式中、
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立して、H、OH、CO2R3E、またはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3F、およびR3Gのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり、または、R3CとR3Dは、それらが結合する炭素と一緒になってC=Oであり；
Z3は、NC(NH)R3Hであり、ここで、R3Hは、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
m1は、0から6の整数であり；
n3は、1から4の整数であり；
p3は、0から2の整数であり；かつ
q3は、0から5の整数である、
請求項1または2に記載の化合物。
【請求項１３】
R2は、X2が、
からなる群より選択される(CH2)m2X2であり、
式中、
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立して、H、OH、CO2R3E、またはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3F、およびR3Gのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり、または、R3CとR3Dは、それらが結合する炭素と一緒になってC=Oであり；
Z3は、NC(NH)R3Hであり、ここで、R3Hは、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
m2は、0から6の整数であり；
n3は、1から4の整数であり；
p3は、0から2の整数であり；かつ
q3は、0から5の整数である、
請求項1または2記載の化合物。
【請求項１４】
R1またはR2が、
であり、
式中、ZはNRZであり、oは0〜3の整数であり、pは1から2の整数であり、qは0から2の整数であり、rは0から1の整数であり、sは0から3の整数であり、uは0から1の整数であり、tは2から7の整数であり、wは0から2の整数であり；ここで、該RZは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；ここで、該R1またはR2置換基は、0から6個の炭素-炭素二重結合または0から1個の炭素-窒素二重結合を含む、
請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
R2が
であり、
式中、
R2J2、R2J3、R2J4、R2J5、およびR2J6のそれぞれは、独立して、C1-6アルキル；OH；C1-6アルコキシ；SH；C1-6チオアルコキシ；ハロ；NO2；CN；CF3；OCF3；NR2JaR2Jb、ここで、R2JaおよびR2Jbのそれぞれは、独立して、HまたはC1-6アルキル；C(O)R2Jc、ここで、R2JcはHまたはC1-6アルキル；CO2R2Jd、ここで、R2JdはHまたはC1-6アルキル；テトラゾリル；C(O)NR2JeR2Jf、ここで、R2JeおよびR2Jfのそれぞれは、独立して、HまたはC1-6アルキル；OC(O)R2Jg、ここで、R2JgはC1-6アルキル；NHC(O)R2Jh、ここで、R2JhはHまたはC1-6アルキル；SO3H；S(O)2NR2JiR2Jj、ここで、R2JiおよびR2Jjのそれぞれは、独立して、HまたはC1-6アルキル；S(O)R2Jk、ここで、R2JkはC1-6アルキル；およびS(O)2R2Jl、ここで、R2JlはC1-6アルキル、であり、
r2は、0から2の整数であり、ならびに
R2K1およびR2K2のそれぞれは、独立して、HまたはC1-6アルキルである、
請求項11記載の化合物。
【請求項１６】
r2が1であり、かつR2J2、R2J3、R2J5、R2J6、R2K1、およびR2K2がHである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R2J4が、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、チオメトキシ、チオエトキシ、n-プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
である、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
内皮型一酸化窒素シンターゼ(eNOS)に比較して神経型一酸化窒素シンターゼ(nNOS)を選択的に阻害する、請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
インビトロオピオイドレセプターアッセイにおいて2μMまたはそれ未満のEC50を有して活性である、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
オピオイドレセプターがμオピオイドレセプターである、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
μオピオイドレセプターアゴニストである、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項２４】
一酸化窒素シンターゼ(NOS)の作用により引き起こされる哺乳動物における状態を処置または予防するための方法であって、有効量の、請求項1から22いずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを該哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
【請求項２５】
哺乳動物において疼痛を引き起こす状態を処置または予防するための方法であって、有効量の、請求項1から22いずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを該哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
【請求項２６】
哺乳動物がヒトである、請求項24または25記載の方法。
【請求項２７】
状態が、前兆または異痛を伴うかもしくは伴わない片頭痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、慢性痛、急性痛からの慢性痛の発現予防、急性痛、急性脊髄損傷、脳卒中後疼痛(CPSP)、痛覚過敏、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、緑内障、黄斑変性、炎症性疾患、可逆性閉塞性気道疾患、喘息、成人型呼吸促進症候群(ARDS)、脳卒中、再灌流傷害、頭部外傷、心原性ショック、外傷性ショック、冠動脈バイパス移植(CABG)、HCA、AIDS関連認知症、神経毒性、神経変性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ALS、ハンチントン病、多発性硬化症、メタンフェタミン誘導神経毒性、薬物嗜癖、モルヒネ/オピオイド誘導耐性、もしくはオピオイド誘導痛覚過敏、依存、もしくは退薬症状、エタノール耐性、依存、もしくは退薬症状、てんかん、不安、抑鬱、注意欠陥障害、精神病、胃腸障害、または過敏性腸症候群である、請求項24または25記載の方法。
【請求項２８】
状態が、脳卒中、再灌流傷害、神経変性、頭部外傷、CABG神経障害の予防もしくは処置、片頭痛、異痛を伴う片頭痛、神経因性疼痛、脳卒中後疼痛、急性痛、慢性痛、またはオピオイド誘導耐性、痛覚過敏、依存、もしくは退薬症状である、請求項24または25記載の方法。
【請求項２９】
状態が、片頭痛、急性痛、慢性痛、または神経因性疼痛である、請求項24または25記載の方法。
【請求項３０】
哺乳動物にオピオイドを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項３１】
オピオイドが、アルフェンタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシラート、エトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、ロペラミド、レボルファノール、レボメサドン、メペリジン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、プロポキシルフェン（propoxylphene）、レミフェンタニル、スルフェンタニル、チリジンまたはトラマドールである、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
哺乳動物に抗鬱剤を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項３３】
抗鬱剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンまたはセルトラリンである、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
抗鬱剤がノルエピネフリン再取り込み阻害剤である、請求項32記載の方法。
【請求項３６】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、アミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン（desmethylamitriptyline）、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミン酸化物、トリミプラミン；アジナゾラム、アミルトリプチリノキシド（amiltriptylinoxide）、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン（norclolipramine）、ノキシプチリン（noxiptilin）、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチリン（pizotyline）、プロピゼピン（propizepine）、キヌプラミン、レボキセチンまたはチアネプチンである、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
抗鬱剤が、選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取り込み阻害剤である、請求項32記載の方法。
【請求項３８】
選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、アトモキセチン、ブプロピオン、レボキセチン、またはトモキセチンである、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
抗鬱剤が、セロトニン/ノルエピネフリン再取り込み二重阻害剤である、請求項32記載の方法。
【請求項４０】
セロトニン/ノルエピネフリン再取り込み二重阻害剤が、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドン、またはベンラファキシンである、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
抗鬱剤がモノアミンオキシダーゼ阻害剤である、請求項32記載の方法。
【請求項４２】
モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、アミフラミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、M-3-PPC(Draxis)、モクロベミド、パルギリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、またはバノキセリンである、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
抗鬱剤が、可逆的なモノアミンオキシダーゼA型阻害剤である、請求項32記載の方法。
【請求項４４】
可逆的なモノアミンオキシダーゼA型阻害剤が、バジナプリン、ベフロキサトン、ブロファロミン、シモキサトン、またはクロルジリンである、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
抗鬱剤が三環系である、請求項32記載の方法。
【請求項４６】
三環系が、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、またはトリミプラミンである、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
抗鬱剤が、アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン/クロルジアゼポキシドの組合せ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン（binodaline）、ビペナモール、ブロファロミン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リチウム、リトキセチン；ロフェプラミン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モンチレリン、ネブラセタム、ネホパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン（pirlindone）、ピゾチリン（pizotyline）、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン（sercloremine）、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン（thozalinone）、チモリベリン（thymoliberin）、チアネプチン、チフルカルビン、トラゾドン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビロキサジン、ビカリン、ジメリジンまたはオルゾメトラピン（orzometrapine）である、請求項32記載の方法。
【請求項４８】
哺乳動物に抗てんかん薬を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項４９】
抗てんかん薬が、カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、フェニロイン（phenyloin）、トピラマート、またはバルプロエートである、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
哺乳動物に非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項５１】
NSAIDが、アスピリン、セレコキシブ、デラコキシブ（deracoxib）、ジフルニサル、エトリコキシブ、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メフェナム酸、メロキシカム、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ、スプロフェン、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロへキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノンまたは2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オンである、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
哺乳動物に抗不整脈薬を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項５３】
哺乳動物にGABA-Bアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項５４】
哺乳動物にα-2-アドレナリン作動性レセプターアゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項５５】
哺乳動物にセロトニン5HT1B/1Dアゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項５６】
セロトニン5HT1B/1Dアゴニストが、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、またはゾルミトリプタンである、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
哺乳動物にN-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項５８】
N-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニストが、アプチガネル；ベソンプロジル（besonprodil）；ブジピン；コナントキンG；デルセミン（delucemine）；デキサナビノール；フェルバマート；フルオロフェルバマート（fluorofelbamate）；ガシクリジン；グリシン；イペノキサゾン；カイトセファリン；ラニセミン；リコスチネル；ミダフォテル（midafotel）；ミルナシプラン；ネラメキサン；オルフェナドリン；レマセミド；トピラマート；(αR)-α-アミノ-5-クロロ-1-(ホスホノメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-プロパン酸；1-アミノシクロペンタン-カルボン酸；[5-(アミノメチル)-2-[[[(5S)-9-クロロ-2,3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-1H-,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-イル]アセチル]アミノ]フェノキシ]-酢酸；α-アミノ-2-(2-ホスホノエチル)-シクロヘキサンプロパン酸；α-アミノ-4(ホスホノメチル)-ベンゼン酢酸；(3E)-2-アミノ-4-(ホスホノメチル)-3-ヘプテン酸；3-[(1E)-2-カルボキシ-2-フェニルエテニル]-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸；2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-エタンアミニウムとの8-クロロ-2,3-ジヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,4-ジオン5-オキシド塩；N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-(メチルチオ)フェニル]-グアニジン；N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-[(R)-メチルスルフィニル]フェニル]-グアニジン；6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソ-1H-インデノ[1,2-b]ピラジン-9-酢酸；7-クロロチオキヌレン酸；(3S,4aR,6S,8aR)-デカヒドロ-6-(ホスホノメチル)-3-イソキノリンカルボン酸；(-)-6,7-ジクロロ-1,4-ジヒドロ-5-[3-(メトキシメチル)-5-(3-ピリジニル)-4-H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-2,3-キノキサリンジオン；4,6-ジクロロ-3-[(E)-(2-オキソ-1-フェニル-3-ピロリジニリデン)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；(2R,4S)-rel-5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-[[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ]-2-キノリンカルボン酸；(3R,4S)-rel-3,4-ジヒドロ-3-[4-ヒドロキシ-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]-2H-1-ベンゾピラン-4,7-ジオール；2-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ]-アセトアミド；1,4-ジヒドロ-6-メチル-5-[(メチルアミノ)メチル]-7-ニトロ-2,3-キノキサリンジオン；[2-(8,9-ジオキソ-2,6-ジアザビシクロ[5.2.0]ノン-1(7)-エン-2-イル)エチル]-ホスホン酸；(2R,6S)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-3-[(2S)-2-メトキシプロピル]-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-9-オール；2-ヒドロキシ-5-[[(ペンタフルオロフェニル)メチル]アミノ]-安息香酸；1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-[(4-メチルフェニル)メチル]-4-ピペリジノール；1-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)-3-ブチニル]-4-(フェニルメチル)-ピペリジン；2-メチル-6-(フェニルエチニル)-ピリジン；3-(ホスホノメチル)-L-フェニルアラニン；または3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-N-フェニル-1H,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-アセトアミドである、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
哺乳動物にコレシストキニンBアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６０】
哺乳動物にサブスタンスPアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６１】
哺乳動物に抗炎症性化合物を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６２】
抗炎症性化合物が、アスピリン、セレコキシブ、コルチゾン、デラコキシブ（deracoxib）、ジフルニサル、エトリコキシブ、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プレドニソロン、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メフェナム酸、メロキシカム、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ、スプロフェン、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロへキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノン、または2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オンである、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
哺乳動物にDHP感受性L型カルシウムチャネルアンタゴニスト、ω-コノトキシン感受性N型カルシウムチャネルアンタゴニスト、またはP/Q型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６４】
哺乳動物にアデノシンキナーゼアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６５】
哺乳動物にアデノシンレセプターA1アゴニスト、アデノシンレセプターA2aアンタゴニスト、またはアデノシンレセプターA3アゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６６】
哺乳動物にアデノシンデアミナーゼ阻害剤を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６７】
哺乳動物にアデノシンヌクレオシド輸送阻害剤を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６８】
哺乳動物にバニロイドVR1レセプターアゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６９】
哺乳動物にカンナビノイドCB1/CB2アゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項７０】
哺乳動物にAMPAレセプターアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項７１】
哺乳動物にカイニン酸レセプターアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項７２】
哺乳動物にナトリウムチャネルブロッカーを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項７３】
哺乳動物にニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項７４】
哺乳動物にKATPカリウムチャネル、Kv1.4カリウムチャネル、Ca2+-活性化カリウムチャネル、SKカリウムチャネル、BKカリウムチャネル、IKカリウムチャネル、またはKCNQ2/3カリウムチャネル開口剤を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項７５】
哺乳動物にムスカリン性M3アンタゴニスト、ムスカリン性M1アゴニスト、またはムスカリン性M2/M3部分アゴニスト/アンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項７６】
哺乳動物に抗酸化剤を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項１】
式：
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
式中、
R1は、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC1-4アルカリール、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R2は、H、Hal、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9架橋ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4架橋アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R3およびR4のそれぞれは、独立して、H、F、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシであり；
R5は、H、R5AC(NH)NH(CH2)r5、R5ANHC(NH)NH(CH2)r5、またはR5ANHC(S)NH(CH2)r5であり、ここで、r5は、0から2の整数であり、R5Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-6チオアルキル、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、置換されてもよいアリーロイル、置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリル、もしくはニトロである；ならびに
R6は、H、R6AC(NH)NH(CH2)r6、R6ANHC(NH)NH(CH2)r6、またはR6ANHC(S)NH(CH2)r6であり、ここで、r6は、0から2の整数であり、R6Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、置換されてもよいアリーロイル、置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリル、もしくはニトロであって；
但し、R5およびR6の両方ではなく一方はHである。
【請求項２】
R1が、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC1-4アルカリール、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R2が、独立して、H、Hal、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R3およびR4のそれぞれが、独立して、H、F、C1-6アルキル、またはC1-6アルコキシであり；
R5が、HまたはR5AC(NH)NH(CH2)r5であり、ここで、r5は、0から2の整数であり、R5Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、もしくは置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリルであり；ならびに
R6が、HまたはR6AC(NH)NH(CH2)r6であり、ここで、r6は、0から2の整数であり、R6Aは、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、置換されてもよいC2-9ヘテロシクリル、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、置換されてもよいC1-6チオアルコキシ、置換されてもよいC1-4チオアルカリール、もしくは置換されてもよいC1-4チオアルクヘテロシクリルである、
請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が、置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリル、またはアルキルアミン置換C1-6アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
アルキルアミン置換C1-6アルキルが、2-(N,N-ジメチルアミノ)-エチル、および2-(N,N-ジエチルアミノ)-エチルからなる群より選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
C1-4アルクヘテロシクリルが、2-(N-アジリジニル)-エチル、2-(N-アゼチダニル)-エチル、2-(N-ピロリジニル)-エチル、2-(N-ピぺリジニル)-エチル、2-(N-メチル-2-ピロリジニル)-エチル、2-(N-メチル-4-ピペリジニル)-エチル、および2-(N-モルホリニル)-エチルからなる群より選択される、請求項3記載の化合物
【請求項６】
r5またはr6が0である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R5Aが、メチル、フルオロメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ-n-プロピルオキシ、チオ-i-プロピルオキシ、チオ-n-ブチルオキシ、チオ-i-ブチルオキシ、チオ-t-ブチルオキシ、フェニル、ベンジル、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾール、4-オキサゾール、5-オキサゾール、2-チアゾール、4-チアゾール、5-チアゾール、2-イソオキサゾール、3-イソオキサゾール、4-イソオキサゾール、2-イソチアゾール、3-イソチアゾール、または4-イソチアゾールである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R6Aが、メチル、フルオロメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ-n-プロピルオキシ、チオ-i-プロピルオキシ、チオ-n-ブチルオキシ、チオ-i-ブチルオキシ、チオ-t-ブチルオキシ、フェニル、ベンジル、2-チエニル、3-チエニル、2-フラニル、3-フラニル、2-オキサゾール、4-オキサゾール、5-オキサゾール、2-チアゾール、4-チアゾール、5-チアゾール、2-イソオキサゾール、3-イソオキサゾール、4-イソオキサゾール、2-イソチアゾール、3-イソチアゾール、または4-イソチアゾールである、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
R1およびR2の一つまたは複数がHではない、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R1は、X1が、
からなる群より選択される(CH2)m1X1であり、
式中、
R1AおよびR1Bのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R1CおよびR1Dのそれぞれは、独立して、H、OH、CO2R1E、またはNR1FR1Gであり、ここで、R1E、R1F、およびR1Gのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり、または、R1CおよびR1Dは、それらが結合する炭素と一緒になってC=Oであり；
Z1は、NR1H、NC(O)R1H、NC(O)OR1H、NC(O)NHR1H、NC(S)R1H、NC(S)NHR1H、NS(O)2R1H、O、S(O)、S(O)2、またはSであり、ここで、R1Hは、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであって、但し、Z1がNC(O)OR1Hである場合には、R1HはHではなく；
m1は、2から6の整数であり；
n1は、1から4の整数であり；
p1は、0から2の整数であり；かつ
q1は、0から5の整数である、
請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
R2は、X2が、
からなる群より選択される(CH2)m2X2であり、
式中、
R2AおよびR2Bのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、または置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
R2CおよびR2Dのそれぞれは、独立して、H、OH、CO2R2E、またはNR2FR2Gであり、ここで、R2E、R2F、およびR2Gのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり、または、R2CとR2Dは、それらが結合する炭素と一緒になってC=Oであり；
Z2は、NR2H、NC(O)R2H、NC(O)OR2H、NC(O)NHR2H、NC(S)R2H、NC(S)NHR2H、NS(O)2R2H、O、S(O)、S(O)2、またはSであり、ここで、R2Hは、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであって、但し、Z2がNC(O)OR2Hである場合には、R2HはHではなく；
m2は、0から6の整数であり；
n2は、1から4の整数であり；
p2は、0から2の整数であり；かつ
q2は、0から5の整数である、
請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
R1は、X1が、
からなる群より選択される(CH2)m1X1であり、
式中、
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立して、H、OH、CO2R3E、またはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3F、およびR3Gのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり、または、R3CとR3Dは、それらが結合する炭素と一緒になってC=Oであり；
Z3は、NC(NH)R3Hであり、ここで、R3Hは、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
m1は、0から6の整数であり；
n3は、1から4の整数であり；
p3は、0から2の整数であり；かつ
q3は、0から5の整数である、
請求項1または2に記載の化合物。
【請求項１３】
R2は、X2が、
からなる群より選択される(CH2)m2X2であり、
式中、
R3CおよびR3Dのそれぞれは、独立して、H、OH、CO2R3E、またはNR3FR3Gであり、ここで、R3E、R3F、およびR3Gのそれぞれは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり、または、R3CとR3Dは、それらが結合する炭素と一緒になってC=Oであり；
Z3は、NC(NH)R3Hであり、ここで、R3Hは、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；
m2は、0から6の整数であり；
n3は、1から4の整数であり；
p3は、0から2の整数であり；かつ
q3は、0から5の整数である、
請求項1または2記載の化合物。
【請求項１４】
R1またはR2が、
であり、
式中、ZはNRZであり、oは0〜3の整数であり、pは1から2の整数であり、qは0から2の整数であり、rは0から1の整数であり、sは0から3の整数であり、uは0から1の整数であり、tは2から7の整数であり、wは0から2の整数であり；ここで、該RZは、独立して、H、置換されてもよいC1-6アルキル、置換されてもよいC3-8シクロアルキル、置換されてもよいC6-10アリール、置換されてもよいC1-4アルカリール、C2-9ヘテロシクリル、もしくは置換されてもよいC1-4アルクヘテロシクリルであり；ここで、該R1またはR2置換基は、0から6個の炭素-炭素二重結合または0から1個の炭素-窒素二重結合を含む、
請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
R2が
であり、
式中、
R2J2、R2J3、R2J4、R2J5、およびR2J6のそれぞれは、独立して、C1-6アルキル；OH；C1-6アルコキシ；SH；C1-6チオアルコキシ；ハロ；NO2；CN；CF3；OCF3；NR2JaR2Jb、ここで、R2JaおよびR2Jbのそれぞれは、独立して、HまたはC1-6アルキル；C(O)R2Jc、ここで、R2JcはHまたはC1-6アルキル；CO2R2Jd、ここで、R2JdはHまたはC1-6アルキル；テトラゾリル；C(O)NR2JeR2Jf、ここで、R2JeおよびR2Jfのそれぞれは、独立して、HまたはC1-6アルキル；OC(O)R2Jg、ここで、R2JgはC1-6アルキル；NHC(O)R2Jh、ここで、R2JhはHまたはC1-6アルキル；SO3H；S(O)2NR2JiR2Jj、ここで、R2JiおよびR2Jjのそれぞれは、独立して、HまたはC1-6アルキル；S(O)R2Jk、ここで、R2JkはC1-6アルキル；およびS(O)2R2Jl、ここで、R2JlはC1-6アルキル、であり、
r2は、0から2の整数であり、ならびに
R2K1およびR2K2のそれぞれは、独立して、HまたはC1-6アルキルである、
請求項11記載の化合物。
【請求項１６】
r2が1であり、かつR2J2、R2J3、R2J5、R2J6、R2K1、およびR2K2がHである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R2J4が、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、チオメトキシ、チオエトキシ、n-プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
である、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
内皮型一酸化窒素シンターゼ(eNOS)に比較して神経型一酸化窒素シンターゼ(nNOS)を選択的に阻害する、請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
インビトロオピオイドレセプターアッセイにおいて2μMまたはそれ未満のEC50を有して活性である、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
オピオイドレセプターがμオピオイドレセプターである、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
μオピオイドレセプターアゴニストである、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項２４】
一酸化窒素シンターゼ(NOS)の作用により引き起こされる哺乳動物における状態を処置または予防するための方法であって、有効量の、請求項1から22いずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを該哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
【請求項２５】
哺乳動物において疼痛を引き起こす状態を処置または予防するための方法であって、有効量の、請求項1から22いずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを該哺乳動物に投与する段階を含む、方法。
【請求項２６】
哺乳動物がヒトである、請求項24または25記載の方法。
【請求項２７】
状態が、前兆または異痛を伴うかもしくは伴わない片頭痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、慢性痛、急性痛からの慢性痛の発現予防、急性痛、急性脊髄損傷、脳卒中後疼痛(CPSP)、痛覚過敏、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、緑内障、黄斑変性、炎症性疾患、可逆性閉塞性気道疾患、喘息、成人型呼吸促進症候群(ARDS)、脳卒中、再灌流傷害、頭部外傷、心原性ショック、外傷性ショック、冠動脈バイパス移植(CABG)、HCA、AIDS関連認知症、神経毒性、神経変性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ALS、ハンチントン病、多発性硬化症、メタンフェタミン誘導神経毒性、薬物嗜癖、モルヒネ/オピオイド誘導耐性、もしくはオピオイド誘導痛覚過敏、依存、もしくは退薬症状、エタノール耐性、依存、もしくは退薬症状、てんかん、不安、抑鬱、注意欠陥障害、精神病、胃腸障害、または過敏性腸症候群である、請求項24または25記載の方法。
【請求項２８】
状態が、脳卒中、再灌流傷害、神経変性、頭部外傷、CABG神経障害の予防もしくは処置、片頭痛、異痛を伴う片頭痛、神経因性疼痛、脳卒中後疼痛、急性痛、慢性痛、またはオピオイド誘導耐性、痛覚過敏、依存、もしくは退薬症状である、請求項24または25記載の方法。
【請求項２９】
状態が、片頭痛、急性痛、慢性痛、または神経因性疼痛である、請求項24または25記載の方法。
【請求項３０】
哺乳動物にオピオイドを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項３１】
オピオイドが、アルフェンタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシラート、エトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、ロペラミド、レボルファノール、レボメサドン、メペリジン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、プロポキシルフェン（propoxylphene）、レミフェンタニル、スルフェンタニル、チリジンまたはトラマドールである、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
哺乳動物に抗鬱剤を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項３３】
抗鬱剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンまたはセルトラリンである、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
抗鬱剤がノルエピネフリン再取り込み阻害剤である、請求項32記載の方法。
【請求項３６】
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、アミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン（desmethylamitriptyline）、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミン酸化物、トリミプラミン；アジナゾラム、アミルトリプチリノキシド（amiltriptylinoxide）、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン（norclolipramine）、ノキシプチリン（noxiptilin）、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチリン（pizotyline）、プロピゼピン（propizepine）、キヌプラミン、レボキセチンまたはチアネプチンである、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
抗鬱剤が、選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取り込み阻害剤である、請求項32記載の方法。
【請求項３８】
選択的ノルアドレナリン/ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、アトモキセチン、ブプロピオン、レボキセチン、またはトモキセチンである、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
抗鬱剤が、セロトニン/ノルエピネフリン再取り込み二重阻害剤である、請求項32記載の方法。
【請求項４０】
セロトニン/ノルエピネフリン再取り込み二重阻害剤が、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドン、またはベンラファキシンである、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
抗鬱剤がモノアミンオキシダーゼ阻害剤である、請求項32記載の方法。
【請求項４２】
モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、アミフラミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、M-3-PPC(Draxis)、モクロベミド、パルギリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、またはバノキセリンである、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
抗鬱剤が、可逆的なモノアミンオキシダーゼA型阻害剤である、請求項32記載の方法。
【請求項４４】
可逆的なモノアミンオキシダーゼA型阻害剤が、バジナプリン、ベフロキサトン、ブロファロミン、シモキサトン、またはクロルジリンである、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
抗鬱剤が三環系である、請求項32記載の方法。
【請求項４６】
三環系が、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、またはトリミプラミンである、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
抗鬱剤が、アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン/クロルジアゼポキシドの組合せ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン（binodaline）、ビペナモール、ブロファロミン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リチウム、リトキセチン；ロフェプラミン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モンチレリン、ネブラセタム、ネホパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン（pirlindone）、ピゾチリン（pizotyline）、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン（sercloremine）、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン（thozalinone）、チモリベリン（thymoliberin）、チアネプチン、チフルカルビン、トラゾドン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビロキサジン、ビカリン、ジメリジンまたはオルゾメトラピン（orzometrapine）である、請求項32記載の方法。
【請求項４８】
哺乳動物に抗てんかん薬を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項４９】
抗てんかん薬が、カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、フェニロイン（phenyloin）、トピラマート、またはバルプロエートである、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
哺乳動物に非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項５１】
NSAIDが、アスピリン、セレコキシブ、デラコキシブ（deracoxib）、ジフルニサル、エトリコキシブ、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メフェナム酸、メロキシカム、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ、スプロフェン、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロへキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノンまたは2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オンである、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
哺乳動物に抗不整脈薬を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項５３】
哺乳動物にGABA-Bアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項５４】
哺乳動物にα-2-アドレナリン作動性レセプターアゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項５５】
哺乳動物にセロトニン5HT1B/1Dアゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項５６】
セロトニン5HT1B/1Dアゴニストが、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、またはゾルミトリプタンである、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
哺乳動物にN-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項５８】
N-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニストが、アプチガネル；ベソンプロジル（besonprodil）；ブジピン；コナントキンG；デルセミン（delucemine）；デキサナビノール；フェルバマート；フルオロフェルバマート（fluorofelbamate）；ガシクリジン；グリシン；イペノキサゾン；カイトセファリン；ラニセミン；リコスチネル；ミダフォテル（midafotel）；ミルナシプラン；ネラメキサン；オルフェナドリン；レマセミド；トピラマート；(αR)-α-アミノ-5-クロロ-1-(ホスホノメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-プロパン酸；1-アミノシクロペンタン-カルボン酸；[5-(アミノメチル)-2-[[[(5S)-9-クロロ-2,3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-1H-,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-イル]アセチル]アミノ]フェノキシ]-酢酸；α-アミノ-2-(2-ホスホノエチル)-シクロヘキサンプロパン酸；α-アミノ-4(ホスホノメチル)-ベンゼン酢酸；(3E)-2-アミノ-4-(ホスホノメチル)-3-ヘプテン酸；3-[(1E)-2-カルボキシ-2-フェニルエテニル]-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸；2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチル-エタンアミニウムとの8-クロロ-2,3-ジヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,4-ジオン5-オキシド塩；N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-(メチルチオ)フェニル]-グアニジン；N'-[2-クロロ-5-(メチルチオ)フェニル]-N-メチル-N-[3-[(R)-メチルスルフィニル]フェニル]-グアニジン；6-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-9-メチル-2,3-ジオキソ-1H-インデノ[1,2-b]ピラジン-9-酢酸；7-クロロチオキヌレン酸；(3S,4aR,6S,8aR)-デカヒドロ-6-(ホスホノメチル)-3-イソキノリンカルボン酸；(-)-6,7-ジクロロ-1,4-ジヒドロ-5-[3-(メトキシメチル)-5-(3-ピリジニル)-4-H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]-2,3-キノキサリンジオン；4,6-ジクロロ-3-[(E)-(2-オキソ-1-フェニル-3-ピロリジニリデン)メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸；(2R,4S)-rel-5,7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-4-[[(フェニルアミノ)カルボニル]アミノ]-2-キノリンカルボン酸；(3R,4S)-rel-3,4-ジヒドロ-3-[4-ヒドロキシ-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]-2H-1-ベンゾピラン-4,7-ジオール；2-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ]-アセトアミド；1,4-ジヒドロ-6-メチル-5-[(メチルアミノ)メチル]-7-ニトロ-2,3-キノキサリンジオン；[2-(8,9-ジオキソ-2,6-ジアザビシクロ[5.2.0]ノン-1(7)-エン-2-イル)エチル]-ホスホン酸；(2R,6S)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-3-[(2S)-2-メトキシプロピル]-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-9-オール；2-ヒドロキシ-5-[[(ペンタフルオロフェニル)メチル]アミノ]-安息香酸；1-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-4-[(4-メチルフェニル)メチル]-4-ピペリジノール；1-[4-(1H-イミダゾール-4-イル)-3-ブチニル]-4-(フェニルメチル)-ピペリジン；2-メチル-6-(フェニルエチニル)-ピリジン；3-(ホスホノメチル)-L-フェニルアラニン；または3,6,7-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-N-フェニル-1H,5H-ピリド[1,2,3-de]キノキサリン-5-アセトアミドである、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
哺乳動物にコレシストキニンBアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６０】
哺乳動物にサブスタンスPアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６１】
哺乳動物に抗炎症性化合物を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６２】
抗炎症性化合物が、アスピリン、セレコキシブ、コルチゾン、デラコキシブ（deracoxib）、ジフルニサル、エトリコキシブ、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プレドニソロン、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メフェナム酸、メロキシカム、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ、スプロフェン、バルデコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[2-(シクロへキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノン、または2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オンである、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
哺乳動物にDHP感受性L型カルシウムチャネルアンタゴニスト、ω-コノトキシン感受性N型カルシウムチャネルアンタゴニスト、またはP/Q型カルシウムチャネルアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６４】
哺乳動物にアデノシンキナーゼアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６５】
哺乳動物にアデノシンレセプターA1アゴニスト、アデノシンレセプターA2aアンタゴニスト、またはアデノシンレセプターA3アゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６６】
哺乳動物にアデノシンデアミナーゼ阻害剤を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６７】
哺乳動物にアデノシンヌクレオシド輸送阻害剤を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６８】
哺乳動物にバニロイドVR1レセプターアゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項６９】
哺乳動物にカンナビノイドCB1/CB2アゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項７０】
哺乳動物にAMPAレセプターアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項７１】
哺乳動物にカイニン酸レセプターアンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項７２】
哺乳動物にナトリウムチャネルブロッカーを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項７３】
哺乳動物にニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項７４】
哺乳動物にKATPカリウムチャネル、Kv1.4カリウムチャネル、Ca2+-活性化カリウムチャネル、SKカリウムチャネル、BKカリウムチャネル、IKカリウムチャネル、またはKCNQ2/3カリウムチャネル開口剤を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項７５】
哺乳動物にムスカリン性M3アンタゴニスト、ムスカリン性M1アゴニスト、またはムスカリン性M2/M3部分アゴニスト/アンタゴニストを投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【請求項７６】
哺乳動物に抗酸化剤を投与する段階をさらに含む、請求項24または25記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５４０６３８（Ｐ２００８−５４０６３８Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１１８２４（Ｐ２００８−５１１８２４）
【出願日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００３０７５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１７７６４
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５０７３２９８０４）ニューラクソン インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００３０７５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１７７６４
【国際公開日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（５０７３２９８０４）ニューラクソン インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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