β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）のインヒビターとして有用な２−アミノ−キナゾリン誘導体
本発明は新規の２−アミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン誘導体、それらを含有する製薬学的組成物並びにアルツハイマー病（ＡＤ）及び関連障害の処置におけるそれらの使用に関する。本発明の化合物はβ−サイト開裂酵素及びＢＡＣＥとしても知られるβ−セクレターゼのインヒビターである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（III）
【化１】
［式中、
Ｒ０は水素、メチル及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
Ｒ６はＣ１−６アルキル及びヒドロキシ置換Ｃ１−８アルキルからなる群から選択され、
ｄは０〜１からの整数であり、
Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲＱ−からなる群から選択され、
ここでＲＱは水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７はシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキル−アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、一部不飽和カルボシクリル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡ−、−Ｎ（ＣＮ）−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｓ）−、Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ−、−ＳＯ−ＮＲＡ、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−Ｏ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＢ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＢ−及び−ＮＲＡ−ＳＯ２−ＮＲＢ−からなる群から選択され、
ここでＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＣＲＤ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はヘテロアリールは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、
ａは０〜３からの整数であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＶＲＷ、−ＳＯ２−ＮＲＶＲＷ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲＶ及びＲＷはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、ＲＶ及びＲＷは、それらが結合されているＮ原子と一緒になって５〜６員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとする］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ０が水素、メチル及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
Ｒ６がＣ１−６アルキル及びヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、
ｄが０〜１からの整数であり、
Ｌ２が−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ７がシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキル−アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡ−、−Ｎ（ＣＮ）−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＡからなる群から選択され、
ここでＲＡは水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８がＣ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでＣ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はヘテロアリールは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ５−８シクロアルキルからなる群から選択され、
ａが０〜１からの整数であり、
Ｒ１０がそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル及びハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、
但し、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとする、
請求項１における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ６がＣ１−６アルキル及びヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、
ｄが０〜１からの整数であり、
Ｌ２が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ−からなる群から選択され、
Ｒ７がアリール、Ｃ１−４アルキル−アリール及びアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｌ３が−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＮ）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ８がＣ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでアリール又はヘテロアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はヘテロアリールは場合により、フルオロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ５−６シクロアルキルからなる群から選択され、
ａが０である、
請求項２における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ６がｎ−プロピル、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル及び５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチルからなる群から選択され、
ｄが０〜１からの整数であり、
Ｌ２が−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＳＯ−からなる群から選択され、
Ｒ７がフェニル、−ＣＨ２−フェニル−、−フェニル−３−ＣＨ２−及び−フェニル−２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｌ３が−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＮ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−及び−Ｎ（シクロヘキシル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、
ここでＬ３基はＲ７基の３−位に結合され、
Ｒ８がメチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル、フェニル、フェニル−エチル、フェニル−ｎ−プロピル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−ｎ−プロピル、３−ブロモ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−４−メチル−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−（メチル−スルホニル）−フェニル、４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル、５−カルボキシ−２−メトキシ−フェニル、ベンジル、３−ヒドロキシ−ベンジル、４−メチル−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、２，６−ジメトキシ−ベンジル、２，４，６−トリメチル−ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−ナフチル−メチル、１−（５−ジメチルアミノ）−ナフチル、４−ビフェニル、２−チエニル、３−チエニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾリル）、３−ベンゾチエニル、４−ベンゾ［２，３，１］チアジアゾリル、２−（５−（２−ピリジル）−チエニル）、２−（５−（３−（２−メチル−チアゾリル）−チエニル））、２−（５−（３−（５−トリフルオロメチル）−イソオキサゾリル）−チエニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル）、３−（２−メトキシ−カルボニル）−チエニル、２−（５−（５−イソオキサゾリル）−チエニル））、２−（５−ブロモ−チエニル）及び２−（４−フェニル−スルホニル）−チエニルからなる群から選択され、
ａが０である、
請求項３における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ６がｎ−プロピル、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル及び５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチルからなる群から選択され、
ｄが０〜１からの整数であり、
Ｌ２が−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｒ７が−フェニル−、−フェニル−３−ＣＨ２−及びフェニル−２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｌ３が−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＮ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（シクロヘキシル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−ＮＨ−ＳＯ２−からなる群から選択され、ここでＬ３は３−位でＲ７フェニルに結合され、
Ｒ８がｎ−ブチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−ｎ−プロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル−、フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、ベンジル、２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、フェニルエチル−、２−チエニル、３−チエニル、２−（５−ブロモ−チエニル）及び３−ベンゾチエニルからなる群から選択され、
ａが０である、
請求項４における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ６がｎ−プロピル及び４−ヒドロキシ−ｎ−ブチルからなる群から選択され、
ｄが１であり、
Ｌ２が−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｒ７が−フェニル−及び−フェニル−３−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｌ３が−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−及び−ＮＨ−ＳＯ２−からなる群から選択され、ここでＬ３は３−位でＲ７フェニルに結合され、
Ｒ８が３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−ｎ−プロピル、フェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、ベンジル、２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル及び３−ベンゾチエニルからなる群から選択され、
ａが０である、
請求項５における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ０が水素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ６がｎ−プロピルであり、ｄが１であり、Ｌ２が−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、Ｒ７が−フェニル−であり、Ｌ３が−ＮＨ−ＳＯ２−であり、ここでＬ３は３−位でＲ７フェニルに結合され、Ｒ８が２，４，６−トリメチルフェニルであり、ａが０である、
請求項６における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ０が水素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ６がｎ−プロピルであり、ｄが１であり、Ｌ２が−Ｏ−であり、Ｒ７がフェニルであり、Ｌ３が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（シクロヘキシル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＮ）−及び−ＮＨ−ＳＯ２からなる群から選択され、ここでＬ３は３−位でＲ７フェニルに結合され、Ｒ８が３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−ｎ−プロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル−、フェニル及びベンジルからなる群から選択され、ａが０である、
請求項４における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
製薬学的に許容できる担体及び請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合することにより製造される製薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程を含んでなる製薬学的組成物の製法。
【請求項１２】
治療的に有効量の請求項１の化合物を、投与を要する被験体に投与する工程を含んでなる、β−セクレターゼにより仲介される障害を処置する方法。
【請求項１３】
β−セクレターゼにより仲介される障害がアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老化（ｓｅｎｉｌｉｔｙ）、痴呆、レービー小体を伴う痴呆、ダウン症、パーキンソン病に関連した痴呆及びベータ−アミロイドに関連した痴呆からなる群から選択される、請求項１２の方法。
【請求項１４】
治療的に有効量の請求項９の組成物を、投与を要する被験体に投与する工程を含んでなる、β−セクレターゼにより仲介される障害を処置する方法。
【請求項１５】
治療的に有効量の請求項１の化合物を、投与を要する被験体に投与する工程を含んでなる、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老化（ｓｅｎｉｌｉｔｙ）、痴呆、レービー小体を伴う痴呆、ダウン症、パーキンソン病に関連した痴呆及びベータ−アミロイドに関連した痴呆からなる群から選択される状態を処置する方法。
【請求項１６】
投与を要する被験体における、（ａ）アルツハイマー病（ＡＤ）、（ｂ）軽度認識障害、（ｃ）老化（ｓｅｎｉｌｉｔｙ）、（ｄ）痴呆、（ｅ）レービー小体を伴う痴呆、（ｆ）ダウン症、（ｇ）パーキンソン病に関連した痴呆及び（ｈ）ベータ−アミロイドに関連した痴呆：を処置するための医薬の調製のための請求項１におけるような化合物の使用。
【請求項１７】
式（ＣIII）
【化２】
［式中、
Ｒ０は水素、メチル及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ６はＣ１−６アルキル及びヒドロキシ置換Ｃ１−８アルキルからなる群から選択され、
ｄは０〜１からの整数であり、
Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−ＮＲＱ−からなる群から選択され、
ここでＲＱは水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７はシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキル−アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、一部不飽和カルボシクリル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡ−、−Ｎ（ＣＮ）−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｓ）−、Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ−、−ＳＯ−ＮＲＡ、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−Ｏ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＢ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＢ−及び−ＮＲＡ−ＳＯ２−ＮＲＢ−からなる群から選択され、
ここでＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＣＲＤ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はヘテロアリールは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ａは０〜３からの整数であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＶＲＷ、−ＳＯ２−ＮＲＶＲＷ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲＶ及びＲＷはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、ＲＶ及びＲＷは、それらが結合されているＮ原子と一緒になって５〜６員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとする］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項１】
式（III）
【化１】
［式中、
Ｒ０は水素、メチル及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
Ｒ６はＣ１−６アルキル及びヒドロキシ置換Ｃ１−８アルキルからなる群から選択され、
ｄは０〜１からの整数であり、
Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲＱ−からなる群から選択され、
ここでＲＱは水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７はシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキル−アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、一部不飽和カルボシクリル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡ−、−Ｎ（ＣＮ）−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｓ）−、Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ−、−ＳＯ−ＮＲＡ、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−Ｏ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＢ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＢ−及び−ＮＲＡ−ＳＯ２−ＮＲＢ−からなる群から選択され、
ここでＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＣＲＤ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はヘテロアリールは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、
ａは０〜３からの整数であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＶＲＷ、−ＳＯ２−ＮＲＶＲＷ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲＶ及びＲＷはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、ＲＶ及びＲＷは、それらが結合されているＮ原子と一緒になって５〜６員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとする］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ０が水素、メチル及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
Ｒ６がＣ１−６アルキル及びヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、
ｄが０〜１からの整数であり、
Ｌ２が−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ７がシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキル−アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡ−、−Ｎ（ＣＮ）−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＡからなる群から選択され、
ここでＲＡは水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８がＣ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでＣ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はヘテロアリールは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ５−８シクロアルキルからなる群から選択され、
ａが０〜１からの整数であり、
Ｒ１０がそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル及びハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、
但し、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとする、
請求項１における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ６がＣ１−６アルキル及びヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、
ｄが０〜１からの整数であり、
Ｌ２が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ−からなる群から選択され、
Ｒ７がアリール、Ｃ１−４アルキル−アリール及びアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｌ３が−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＮ）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ８がＣ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでアリール又はヘテロアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はヘテロアリールは場合により、フルオロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ５−６シクロアルキルからなる群から選択され、
ａが０である、
請求項２における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ６がｎ−プロピル、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル及び５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチルからなる群から選択され、
ｄが０〜１からの整数であり、
Ｌ２が−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＳＯ−からなる群から選択され、
Ｒ７がフェニル、−ＣＨ２−フェニル−、−フェニル−３−ＣＨ２−及び−フェニル−２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｌ３が−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＮ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−及び−Ｎ（シクロヘキシル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、
ここでＬ３基はＲ７基の３−位に結合され、
Ｒ８がメチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル、フェニル、フェニル−エチル、フェニル−ｎ−プロピル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−ｎ−プロピル、３−ブロモ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−４−メチル−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−（メチル−スルホニル）−フェニル、４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル、５−カルボキシ−２−メトキシ−フェニル、ベンジル、３−ヒドロキシ−ベンジル、４−メチル−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、２，６−ジメトキシ−ベンジル、２，４，６−トリメチル−ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−ナフチル−メチル、１−（５−ジメチルアミノ）−ナフチル、４−ビフェニル、２−チエニル、３−チエニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾリル）、３−ベンゾチエニル、４−ベンゾ［２，３，１］チアジアゾリル、２−（５−（２−ピリジル）−チエニル）、２−（５−（３−（２−メチル−チアゾリル）−チエニル））、２−（５−（３−（５−トリフルオロメチル）−イソオキサゾリル）−チエニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル）、３−（２−メトキシ−カルボニル）−チエニル、２−（５−（５−イソオキサゾリル）−チエニル））、２−（５−ブロモ−チエニル）及び２−（４−フェニル−スルホニル）−チエニルからなる群から選択され、
ａが０である、
請求項３における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ６がｎ−プロピル、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル及び５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチルからなる群から選択され、
ｄが０〜１からの整数であり、
Ｌ２が−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｒ７が−フェニル−、−フェニル−３−ＣＨ２−及びフェニル−２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｌ３が−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＮ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（シクロヘキシル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−ＮＨ−ＳＯ２−からなる群から選択され、ここでＬ３は３−位でＲ７フェニルに結合され、
Ｒ８がｎ−ブチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−ｎ−プロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル−、フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、ベンジル、２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、フェニルエチル−、２−チエニル、３−チエニル、２−（５−ブロモ−チエニル）及び３−ベンゾチエニルからなる群から選択され、
ａが０である、
請求項４における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ６がｎ−プロピル及び４−ヒドロキシ−ｎ−ブチルからなる群から選択され、
ｄが１であり、
Ｌ２が−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｒ７が−フェニル−及び−フェニル−３−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｌ３が−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−及び−ＮＨ−ＳＯ２−からなる群から選択され、ここでＬ３は３−位でＲ７フェニルに結合され、
Ｒ８が３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−ｎ−プロピル、フェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、ベンジル、２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル及び３−ベンゾチエニルからなる群から選択され、
ａが０である、
請求項５における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ０が水素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ６がｎ−プロピルであり、ｄが１であり、Ｌ２が−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、Ｒ７が−フェニル−であり、Ｌ３が−ＮＨ−ＳＯ２−であり、ここでＬ３は３−位でＲ７フェニルに結合され、Ｒ８が２，４，６−トリメチルフェニルであり、ａが０である、
請求項６における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ０が水素であり、Ｒ１が水素であり、Ｒ６がｎ−プロピルであり、ｄが１であり、Ｌ２が−Ｏ−であり、Ｒ７がフェニルであり、Ｌ３が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（シクロヘキシル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＮ）−及び−ＮＨ−ＳＯ２からなる群から選択され、ここでＬ３は３−位でＲ７フェニルに結合され、Ｒ８が３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−ｎ−プロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル−、フェニル及びベンジルからなる群から選択され、ａが０である、
請求項４における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
製薬学的に許容できる担体及び請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合することにより製造される製薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程を含んでなる製薬学的組成物の製法。
【請求項１２】
治療的に有効量の請求項１の化合物を、投与を要する被験体に投与する工程を含んでなる、β−セクレターゼにより仲介される障害を処置する方法。
【請求項１３】
β−セクレターゼにより仲介される障害がアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老化（ｓｅｎｉｌｉｔｙ）、痴呆、レービー小体を伴う痴呆、ダウン症、パーキンソン病に関連した痴呆及びベータ−アミロイドに関連した痴呆からなる群から選択される、請求項１２の方法。
【請求項１４】
治療的に有効量の請求項９の組成物を、投与を要する被験体に投与する工程を含んでなる、β−セクレターゼにより仲介される障害を処置する方法。
【請求項１５】
治療的に有効量の請求項１の化合物を、投与を要する被験体に投与する工程を含んでなる、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老化（ｓｅｎｉｌｉｔｙ）、痴呆、レービー小体を伴う痴呆、ダウン症、パーキンソン病に関連した痴呆及びベータ−アミロイドに関連した痴呆からなる群から選択される状態を処置する方法。
【請求項１６】
投与を要する被験体における、（ａ）アルツハイマー病（ＡＤ）、（ｂ）軽度認識障害、（ｃ）老化（ｓｅｎｉｌｉｔｙ）、（ｄ）痴呆、（ｅ）レービー小体を伴う痴呆、（ｆ）ダウン症、（ｇ）パーキンソン病に関連した痴呆及び（ｈ）ベータ−アミロイドに関連した痴呆：を処置するための医薬の調製のための請求項１におけるような化合物の使用。
【請求項１７】
式（ＣIII）
【化２】
［式中、
Ｒ０は水素、メチル及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ６はＣ１−６アルキル及びヒドロキシ置換Ｃ１−８アルキルからなる群から選択され、
ｄは０〜１からの整数であり、
Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−ＮＲＱ−からなる群から選択され、
ここでＲＱは水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７はシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキル−アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、一部不飽和カルボシクリル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡ−、−Ｎ（ＣＮ）−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｓ）−、Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ−、−ＳＯ−ＮＲＡ、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−Ｏ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＢ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＢ−及び−ＮＲＡ−ＳＯ２−ＮＲＢ−からなる群から選択され、
ここでＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＣＲＤ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はヘテロアリールは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ａは０〜３からの整数であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＶＲＷ、−ＳＯ２−ＮＲＶＲＷ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲＶ及びＲＷはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、ＲＶ及びＲＷは、それらが結合されているＮ原子と一緒になって５〜６員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとする］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【公表番号】特表２００８−５０９１２９（Ｐ２００８−５０９１２９Ａ）
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２４４２３（Ｐ２００７−５２４４２３）
【出願日】平成１７年８月８日（２００５．８．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２５９５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２４９３２
【国際公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月８日（２００５．８．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２５９５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２４９３２
【国際公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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