アクアポリン修飾因子並びに浮腫および体液平衡異常の治療のためのそれらの使用方法
アクアポリンチャネルをアゴナイズまたはアンタゴナイズする、３−カルボキシアリールスルホンアミド化合物を含む化合物、および、それらを使用して、アクアポリンが介在する疾患または疾病を治療する方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）−（ＩＶ）のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化１】
【化２】
ここにおいて、
Ｂは、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＨＲ１ＯＣＯＲ２またはＮＲ１Ｒ２であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＳＯＲまたは−ＳＯ２Ｒから成る群から選択され；
ここにおいて、Ｒは、
（ａ）直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｂ）ハロゲン、トリハロメタン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノカルバモイル、Ｎ−アルキル−またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルバモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルバモイルアルキル、アリールカルバモイルアルキル、アミノカルバモイルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルバモイルアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルバモイルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキルから成る群の少なくとも１つのメンバーによって、置換されていない、または置換された、アリールまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキル；
（ｃ）ハロゲン、トリハロメタン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノカルバモイル、Ｎ−アルキル−またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルバモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルバモイルアルキル、アリールカルバモイルアルキル、アミノカルバモイルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルバモイルアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルバモイルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアルキル、Ｎ−アルキルカルボキサミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミドアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、トリフルオロメチルスルホニルアミノアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキルおよびアリールスルホニルアルキルから成る群の少なくとも１つのメンバーによって、置換されていない、または置換された、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１またはＣ６アルキル
から成る群の１つのメンバーであり；および
Ｒ１およびＲ２は、以下である：
（ａ）独立に、水素または任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｂ）式−（ＣＨ２）ｎＣＨＲ−Ｑまたは−ＣＨＲ（ＣＨ２）ｎ−Ｑの群、ここにおいて、ｎ＝０−２であり、Ｑは、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３から選択され；および、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アリールＣ０−Ｃ３アルキル−、ヘテロアリールＣ０−Ｃ３アルキル−のいずれかであってよい；
（ｃ）式−ＣＨ２ＣＨＲ−Ｑまたは−ＣＨＲＣＨ２−Ｑの群、ここにおいて、ｎ＝０−２であり、Ｑは−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４であり、ここにおいてＲ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ３アルキルであり、または、ともに以下の環を形成する：
【化３】
ここにおいて、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯｍ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ−および−ＮＲＣＯ−から成る群から選択され、ｎおよびｍは独立に０から２の間の整数であり、および、Ｒは前記の定義のとおりであり、
Ｄは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは０から２の間の整数であり、
ＥおよびＦは、独立に、ｎが０から２の間の整数である−（ＣＨ２）ｎ−であり；または、置換されたまたは置換されていない隣接して結合するアリール−またはヘテロアリール−環構造である；
（ｄ）それらが結合する窒素原子とともに、置換されたまたは置換されていない５−７員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、環構造内部に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−ＮＣＯＲ−、−ＮＳＯ２Ｒ−といった基を含むヘテロ原子を含んでよく、任意に置換されたまたは置換されていないアリールまたはヘテロアリール基に融合されており、および、Ｒは前記の定義のとおりであり；ここにおいて、式（ＩＶ）のＷはＳ、Ｏ、ＮＲであり、ここにおいて、ＲはＨ、アルキルまたはアリールアルキルである。
【請求項２】
式（Ｉ）を有し、Ｘが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）を有し、Ｙが−ＮＨＲである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＯＲである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが−ＯＲであり、Ｒが、任意に、−ＣＨＲ１−Ｏ−ＣＯＲ２、または、−ＮＨ（ＣＨ２）２−モルフォリノである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが−ＮＲ１Ｒ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−ＯＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚがハロゲンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが−ＯＲである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが−ＮＲ１Ｒ２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＶ）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物、および、医薬的に許容可能な希釈剤、担体または賦形剤を含む組成物。
【請求項１９】
アクアポリンによってまたはアクアポリンの異常な発現によって仲介される疾病または障害を患う患者を治療する方法であって、浮腫を減少させるためにまたは体液平衡異常を調節するために有効な量で、請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記疾病または障害が、浮腫、脳損傷、頭部外傷、眼障害、肺疾患、肺の疾病、脈管疾患、腎臓病、重金属毒性、アルツハイマー病、腫瘍および癌から成る群から選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項１】
下式（Ｉ）−（ＩＶ）のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化１】
【化２】
ここにおいて、
Ｂは、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＨＲ１ＯＣＯＲ２またはＮＲ１Ｒ２であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＲ、−ＮＨＣＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−ＳＯＲまたは−ＳＯ２Ｒから成る群から選択され；
ここにおいて、Ｒは、
（ａ）直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｂ）ハロゲン、トリハロメタン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノカルバモイル、Ｎ−アルキル−またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルバモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルバモイルアルキル、アリールカルバモイルアルキル、アミノカルバモイルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルバモイルアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルバモイルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキルから成る群の少なくとも１つのメンバーによって、置換されていない、または置換された、アリールまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキル；
（ｃ）ハロゲン、トリハロメタン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノカルバモイル、Ｎ−アルキル−またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルバモイル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルバモイルアルキル、アリールカルバモイルアルキル、アミノカルバモイルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルバモイルアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルバモイルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアルキル、Ｎ−アルキルカルボキサミドアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミドアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、トリフルオロメチルスルホニルアミノアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキルおよびアリールスルホニルアルキルから成る群の少なくとも１つのメンバーによって、置換されていない、または置換された、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１またはＣ６アルキル
から成る群の１つのメンバーであり；および
Ｒ１およびＲ２は、以下である：
（ａ）独立に、水素または任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル；
（ｂ）式−（ＣＨ２）ｎＣＨＲ−Ｑまたは−ＣＨＲ（ＣＨ２）ｎ−Ｑの群、ここにおいて、ｎ＝０−２であり、Ｑは、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３から選択され；および、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アリールＣ０−Ｃ３アルキル−、ヘテロアリールＣ０−Ｃ３アルキル−のいずれかであってよい；
（ｃ）式−ＣＨ２ＣＨＲ−Ｑまたは−ＣＨＲＣＨ２−Ｑの群、ここにおいて、ｎ＝０−２であり、Ｑは−ＮＨＣＯＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４であり、ここにおいてＲ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ３アルキルであり、または、ともに以下の環を形成する：
【化３】
ここにおいて、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯｍ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ−および−ＮＲＣＯ−から成る群から選択され、ｎおよびｍは独立に０から２の間の整数であり、および、Ｒは前記の定義のとおりであり、
Ｄは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは０から２の間の整数であり、
ＥおよびＦは、独立に、ｎが０から２の間の整数である−（ＣＨ２）ｎ−であり；または、置換されたまたは置換されていない隣接して結合するアリール−またはヘテロアリール−環構造である；
（ｄ）それらが結合する窒素原子とともに、置換されたまたは置換されていない５−７員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、環構造内部に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＮＲ−、−ＮＣＯＲ−、−ＮＳＯ２Ｒ−といった基を含むヘテロ原子を含んでよく、任意に置換されたまたは置換されていないアリールまたはヘテロアリール基に融合されており、および、Ｒは前記の定義のとおりであり；ここにおいて、式（ＩＶ）のＷはＳ、Ｏ、ＮＲであり、ここにおいて、ＲはＨ、アルキルまたはアリールアルキルである。
【請求項２】
式（Ｉ）を有し、Ｘが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）を有し、Ｙが−ＮＨＲである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＯＲである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが−ＯＲであり、Ｒが、任意に、−ＣＨＲ１−Ｏ−ＣＯＲ２、または、−ＮＨ（ＣＨ２）２−モルフォリノである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが−ＮＲ１Ｒ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−ＯＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚがハロゲンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが−ＯＲである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが−ＮＲ１Ｒ２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＶ）を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物、および、医薬的に許容可能な希釈剤、担体または賦形剤を含む組成物。
【請求項１９】
アクアポリンによってまたはアクアポリンの異常な発現によって仲介される疾病または障害を患う患者を治療する方法であって、浮腫を減少させるためにまたは体液平衡異常を調節するために有効な量で、請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記疾病または障害が、浮腫、脳損傷、頭部外傷、眼障害、肺疾患、肺の疾病、脈管疾患、腎臓病、重金属毒性、アルツハイマー病、腫瘍および癌から成る群から選択される請求項１９に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２０１０−５０８３００（Ｐ２０１０−５０８３００Ａ）
【公表日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３４９０２（Ｐ２００９−５３４９０２）
【出願日】平成１９年１０月２６日（２００７．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８２７２９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５２１９０
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（５０９１２００３４）
【出願人】（５０９１２０２１８）
【出願人】（５０９１２００６７）
【出願人】（５０９１２００４５）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月１８日（２０１０．３．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月２６日（２００７．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８２７２９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５２１９０
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（５０９１２００３４）
【出願人】（５０９１２０２１８）
【出願人】（５０９１２００６７）
【出願人】（５０９１２００４５）
【Ｆターム（参考）】
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