アルツハイマー病の治療用のピペリジン及び関連化合物
式（Ｉ）の化合物は、Ａβ（１−４２）の産生を阻害し、従って脳内のβ−アミロイドの堆積に付随する疾患の治療又は予防に於いて有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、ｐは０又は１であり、
ｑは０、１、２又は３であり、
Ｖは、結合又は炭素原子（この残りの原子価は、Ｈ、Ｒ２若しくはＸ−Ｚへの又はこれらの任意の組合せへの結合によって満たされている）を表し、
Ｗは、窒素原子又は炭素原子（この残りの原子価は、Ｈ、Ｒ２若しくはＸ−Ｚへの又はこれらの任意の組合せへの結合によって満たされている）を表し、但し、Ｗが窒素原子を表すとき、Ｖは炭素原子を表し、及び部分Ｘ−ＺはＷに結合しており、
Ｘは、結合又はＣ（Ｒ１）２若しくはＣＨ２Ｃ（Ｒ１）２を表し、但し、ＷがＮを表すとき、Ｘは結合を表さず、
Ｙは、結合又はＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２を表し、
Ｚは、ＣＯ２Ｈ又はテトラゾール環を表し、
Ａは、場合により、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６及びＣＯＲ６から選択された５個以下の置換基を有する、５から２５個の炭素原子の炭化水素基を表し、
それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ若しくは６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基を表し又は２個のＲ１基は、一緒になってＣ３−６脂環式基を表し、
Ｒ２は、６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈを表し又はＶ及びＷがそれぞれ炭素原子を表すとき、Ｒ３及びＲ４は、一緒になってＣＨ２ＣＨ２橋を表すことができ、
それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６又はＣＯＲ６を表し、
Ｒ６は、７個以下の炭素原子の炭化水素基（該炭化水素基は、場合により、３個以下のハロゲン原子によって置換されている）を表す］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｖ及びＷが、共に炭素原子を表し、一緒になってピペリジン環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｑが１又は２であり、それぞれのＲ５が、独立して、ハロゲン、Ｒ６及びＯＲ６から選択され、Ｒ６が、０から３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルを表す、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、
Ａ’−（ＣＨＲ７）ｍ−
（式中、ｍは０又は１であり、
Ｒ７は、Ｈ又は１０個以下の炭素原子の炭化水素基であり、及びＡ’は、炭素原子の合計数が５から２５の範囲内であるような、場合により１個又はそれ以上のこれに結合された非環式炭化水素基を有する、３から１２員の炭素環式環系を表し、
Ａ’及びＲ７は、場合により及び独立して、組み合わせた合計で最大５個以下の、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６及びＣＯＲ６（式中、Ｒ６は請求項１に於いて定義された通りである）から選択された、１種又は２種以上の追加の置換基を有する）
を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化２】
の請求項４に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式ＩＩＩ：
【化３】
の請求項４に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式ＩＶ：
【化４】
（式中、Ｒａは、Ｈ、ハロゲン又はＣＦ３を表し、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及び場合によりハロゲン又はＣ１−４ペルフルオロアルキルによって置換されているフェニルから選択され、但し、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、一緒に８個以下の炭素原子を含有し、
Ｒ７ａは、場合により、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル置換基又は２個以下のハロゲン置換基を有する１０個以下の炭素原子の炭化水素基を表す）
の化合物及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが、一緒になって、フェニル、ビニルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、イソプロピルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ペンタフルオロエチルフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルチオフェニル、ビフェニル、４’−トリフルオロメチルビフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、５−プロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル及び２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニルから選択された基を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７ａが、６個以下の炭素原子の分枝鎖アルキル基又は６個以下の炭素原子の分枝鎖アルケニル基又は６個以下の炭素原子の分枝鎖アルキニル基を表す、請求項７又は請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
人体の治療処置に使用するための請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
脳内のβ−アミロイドの堆積に付随する疾患の治療又は予防用の薬物の製造のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
患者に、治療的に有効量の、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を投薬することを含む、脳内のβ−アミロイド（Ａβ）の堆積に付随する疾患の治療又は予防方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、ｐは０又は１であり、
ｑは０、１、２又は３であり、
Ｖは、結合又は炭素原子（この残りの原子価は、Ｈ、Ｒ２若しくはＸ−Ｚへの又はこれらの任意の組合せへの結合によって満たされている）を表し、
Ｗは、窒素原子又は炭素原子（この残りの原子価は、Ｈ、Ｒ２若しくはＸ−Ｚへの又はこれらの任意の組合せへの結合によって満たされている）を表し、但し、Ｗが窒素原子を表すとき、Ｖは炭素原子を表し、及び部分Ｘ−ＺはＷに結合しており、
Ｘは、結合又はＣ（Ｒ１）２若しくはＣＨ２Ｃ（Ｒ１）２を表し、但し、ＷがＮを表すとき、Ｘは結合を表さず、
Ｙは、結合又はＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２を表し、
Ｚは、ＣＯ２Ｈ又はテトラゾール環を表し、
Ａは、場合により、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６及びＣＯＲ６から選択された５個以下の置換基を有する、５から２５個の炭素原子の炭化水素基を表し、
それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ若しくは６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基を表し又は２個のＲ１基は、一緒になってＣ３−６脂環式基を表し、
Ｒ２は、６個以下の炭素原子の非芳香族炭化水素基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、Ｈを表し又はＶ及びＷがそれぞれ炭素原子を表すとき、Ｒ３及びＲ４は、一緒になってＣＨ２ＣＨ２橋を表すことができ、
それぞれのＲ５は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６又はＣＯＲ６を表し、
Ｒ６は、７個以下の炭素原子の炭化水素基（該炭化水素基は、場合により、３個以下のハロゲン原子によって置換されている）を表す］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｖ及びＷが、共に炭素原子を表し、一緒になってピペリジン環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｑが１又は２であり、それぞれのＲ５が、独立して、ハロゲン、Ｒ６及びＯＲ６から選択され、Ｒ６が、０から３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルキル、又はＣ２−６アルケニルを表す、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、
Ａ’−（ＣＨＲ７）ｍ−
（式中、ｍは０又は１であり、
Ｒ７は、Ｈ又は１０個以下の炭素原子の炭化水素基であり、及びＡ’は、炭素原子の合計数が５から２５の範囲内であるような、場合により１個又はそれ以上のこれに結合された非環式炭化水素基を有する、３から１２員の炭素環式環系を表し、
Ａ’及びＲ７は、場合により及び独立して、組み合わせた合計で最大５個以下の、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ６、ＯＣＯＲ６及びＣＯＲ６（式中、Ｒ６は請求項１に於いて定義された通りである）から選択された、１種又は２種以上の追加の置換基を有する）
を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化２】
の請求項４に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式ＩＩＩ：
【化３】
の請求項４に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式ＩＶ：
【化４】
（式中、Ｒａは、Ｈ、ハロゲン又はＣＦ３を表し、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル及び場合によりハロゲン又はＣ１−４ペルフルオロアルキルによって置換されているフェニルから選択され、但し、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、一緒に８個以下の炭素原子を含有し、
Ｒ７ａは、場合により、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル置換基又は２個以下のハロゲン置換基を有する１０個以下の炭素原子の炭化水素基を表す）
の化合物及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが、一緒になって、フェニル、ビニルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、イソプロピルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ペンタフルオロエチルフェニル、シアノフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルチオフェニル、ビフェニル、４’−トリフルオロメチルビフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、５−プロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル及び２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニルから選択された基を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７ａが、６個以下の炭素原子の分枝鎖アルキル基又は６個以下の炭素原子の分枝鎖アルケニル基又は６個以下の炭素原子の分枝鎖アルキニル基を表す、請求項７又は請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
人体の治療処置に使用するための請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
脳内のβ−アミロイドの堆積に付随する疾患の治療又は予防用の薬物の製造のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
患者に、治療的に有効量の、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を投薬することを含む、脳内のβ−アミロイド（Ａβ）の堆積に付随する疾患の治療又は予防方法。
【公表番号】特表２００８−５１７０４７（Ｐ２００８−５１７０４７Ａ）
【公表日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３７３７８（Ｐ２００７−５３７３７８）
【出願日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４０４０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４３０６４
【国際公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４０４０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４３０６４
【国際公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
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