アントラニル酸誘導体
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ1〜Ｒ14、ｍ及びｎは、明細書中及び請求の範囲中と同義である］の新規なアントラニル酸誘導体、ならびに生理学的に許容しうるその塩及びエステルに関する。これらの化合物は、ＨＭ７４Ａアゴニストであり、そして医薬として使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり（ただしＲ4は、臭素ではない）；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル又はシアノであり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、相互に独立に、水素、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであるか、或いはＲ10及びＲ11は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−Ｒ10−Ｒ11−は、−（ＣＨ2）2-6−であるか、或いはＲ12及びＲ13は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−Ｒ12−Ｒ13−は、−（ＣＨ2）2-6−であり；
Ｒ14は、フェニル又はヘテロアリール（このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16ＮＣ（Ｏ）、Ｒ15Ｒ16ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16Ｎ−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16Ｎ、低級アルキル−ＳＯ2、低級アルキル−ＳＯ2Ｏ、低級アルキル−ＳＯ2−ＮＲ15、Ｒ15Ｒ16ＮＳＯ2、シアノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ−低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ15及びＲ16は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１である］で示される、新規なアントラニル酸誘導体、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及び薬剤学的に許容しうるエステル［ただし、式（Ｉ）の化合物は、
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群からは選択されない］に関する。
【０００４】
更に、本発明は、上記化合物の製造方法、このような化合物を含む医薬製剤、更には医薬製剤の生産のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００５】
冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）は西洋諸国では未だに死因の第１位である。米国では、１３．２百万人、即ち人口の４．８５％が罹患しており、そして１年に１．２百万例の新たな又は再発性の発作があり、およそ５００千人が死亡する（米国心臓協会（American Heart Association）、2001年の統計）。この疾患は、年齢、性別、血中脂質、血圧、喫煙、糖尿病、ならびに体重超過及び肥満の指標としての体格指数（body mass index）（ＢＭＩ）のような、幾つかの充分に確立したリスク因子により影響される。全米コレステロール教育プログラム（National Cholesterol Education Program）（ＮＣＥＰ）の成人治療パネルIII（Adult Treatment Panel III）は、高血漿レベルの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ≧１６０mg/dL）、及び低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ≦４０mg/dL）をＣＨＤの独立のリスク因子として定義している。多くの前向き疫学研究は、ＨＤＬ−Ｃレベルの低下が、心疾患の顕著な独立のリスク因子である一方で、ＨＤＬ−Ｃレベルの上昇：≧６０mg/dL（≧１．５５mmol）が、ＣＨＤに対して保護的役割を有することを示している。
【０００６】
ビタミンＢ複合体の１つであるニコチン酸（ナイアシン）は、ほぼ４０年間にわたり全てのリポタンパク質類に対する好ましいプロフィールを持つ脂質低下薬として使用されている。多数の臨床研究により、冠状動脈疾患及び全死亡率の減少を示す、ナイアシンの有益な作用が証明されている。ナイアシンは、ＨＤＬを上昇させるための現在入手できる最も強力な薬剤である。ナイアシンの主要な作用様式は、脂肪組織における脂肪分解の阻害によることが提案されているが、この結果、血漿及び肝臓中の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）が減少し、これによって超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の産生が低下するが、これは、総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、及びＬＤＬ−Ｃの減少を説明している。高ＴＧリポタンパク質レベルの低下のため、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の作用によるＨＤＬ粒子の変性が減少し、このためＨＤＬの異化が低下する。ナイアシンの全ＨＤＬ上昇特性を説明する、肝臓によるリポタンパク質ＡＩ−ＨＤＬ（ＬＰＡＩ−ＨＤＬ）粒子摂取の直接阻害もまた提案されている（Jinら, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17, 2020-2028）。
【０００７】
ナイアシンはまた、全体的な心臓保護作用に寄与する、抗糖尿病、抗血栓症及び抗炎症性を有する。線溶活性の強力なインヒビターであるリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））の減少のような種々の機構により、ナイアシンは血栓症を減少させるが、これは、Ｌｐ（ａ）の血清レベルを効果的に減少させる、現在承認されている唯一の薬物である（Carlsonら, J Intern Med 1989, 17, 2020-8）。炎症は、アテローム動脈硬化症の決定的に重要な成分であり、プラーク発生を促進し同時にプラーク安定性を低下させるマクロファージの動員をもたらし、こうして心血管系リスクを上昇させる。ナイアシンは、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルの減少のような、抗炎症性を有することが示唆されている（Grundyら, Arch Intern Med 2002, 162, 1568-76）。幾つかの前向き研究が、心血管系リスクと、血管炎症の尺度であるＣＲＰレベルとの間に強力かつ直接の相関を確立している。ナイアシンの大量使用は、副作用、主として激しい皮膚の紅潮のために制限されている。
【０００８】
最近になって、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の１つであるＨＭ７４Ａ／ＨＭ７４が、ナイアシンの受容体として同定され、ナイアシン作用のメディエーターとして提案された（Wiseら, J. Biol. Chem. 2003, 278(11) 9869-9874及びSogaら, Biochem Biophys Res Commun 2003, 303(1) 364-369）。裏付けとして、マウスでのＰＵＭＡ−Ｇ（ＨＭ７４Ａオルソログ（orthologue））の欠失が、血漿中の遊離脂肪酸及びトリグリセリドの減少に及ぼすナイアシンの作用を無効にした（Tunaruら, Nature Medicine 2003, (3) 352-255）。
【０００９】
本発明の新規な化合物は、ＨＭ７４Ａに結合し、かつ活性化するため、当該分野において既知の化合物に勝る。本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａに選択的であるが、このことは、ＨＭ７４に対するよりもＨＭ７４Ａに対して示す親和性が大きいことを意味する。本発明の化合物は、ニコチン酸に比較して、治療可能性が増強していること、及び示される副作用が減少していることが期待される。本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。このような疾患の例は、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、敗血症、炎症性疾患（例えば、結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞／線維症、及び例えば、アルツハイマー病又は認知機能障害／改善可能な認知機能のような炎症性成分を持つ疾患など）である。
【００１０】
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書の発明を記述するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために述べられる。
【００１１】
本明細書において、「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するために使用される。
【００１２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１３】
「アルキル」という用語は、単独で、又は他の基と組合せて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。後述の低級アルキル基もまた、好ましいアルキル基である。
【００１４】
「低級アルキル」という用語は、単独で、又は他の基と組合せて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価アルキル基を意味する。この用語は、更には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基により例示される。低級アルキル基は、場合により、例えば、ヒドロキシ又はシアノにより置換されていてもよい。このような置換低級アルキル基は、「ヒドロキシ−低級アルキル」又は「シアノ−低級アルキル」と呼ばれる。非置換低級アルキル基が好ましい。
【００１５】
「フルオロ−低級アルキル」という用語は、フッ素で単置換又は多置換されている、低級アルキル基を意味する。フルオロ−低級アルキル基の例には、例えば、ＣＦＨ2、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＦ3（ＣＨ2）2、（ＣＦ3）2ＣＨ及びＣＦ2Ｈ−ＣＦ2がある。
【００１６】
「アルケニル」という用語は、単独で、又は他の基と組合せて、１個のオレフィン結合と２０個以下、好ましくは１６個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。「低級アルケニル」という用語は、例えば、２−プロペニルのような、１個のオレフィン結合と７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。
【００１７】
「アルキニル」という用語は、単独で、又は他の基と組合せて、１個の三重結合と２０個以下、好ましくは１６個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。「低級アルキニル」という用語は、例えば、２−プロピニルのような、１個の三重結合と７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。
【００１８】
「アミノ」という用語は、単独又は組合せで、窒素原子を介して結合している、第１級、第２級又は第３級アミノ基を意味するが、ここで、第２級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を持ち、そして第３級アミノ基は２個の類似の又は異なるアルキル又はシクロアルキル置換基を持つか、或いは２個の窒素置換基が一緒に環を形成する（例えば、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノなどであり、好ましくは第１級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノであり、そして特にジメチルアミノである）。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価の炭素環基を意味する。
【００２０】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）を意味する。「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）を意味する。
【００２１】
「フルオロ−低級アルコキシ」という用語は、Ｒ”−Ｏ−基（ここで、Ｒ”は、フルオロ−低級アルキルである）を意味する。フルオロ−低級アルコキシ基の例には、例えば、ＣＦＨ2−Ｏ、ＣＦ2Ｈ−Ｏ、ＣＦ3−Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2−Ｏ、ＣＦ3（ＣＨ2）2−Ｏ、（ＣＦ3）2ＣＨ−Ｏ、及びＣＦ2Ｈ−ＣＦ2−Ｏがある。
【００２２】
「アリール」という用語は、単独又は組合せで、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基（場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）、（Ｈ，低級アルキル）ＮＣ（Ｏ）、（低級アルキル）2ＮＣ（Ｏ）、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、（Ｈ，低級アルキル）ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、（低級アルキル）2ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、Ｈ2Ｎ−低級アルキル、（Ｈ，低級アルキル）Ｎ−低級アルキル、（低級アルキル）2Ｎ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ2、低級アルキル−ＳＯ2Ｏ、低級アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ2−Ｎ（低級アルキル）、Ｈ2ＮＳＯ2、（Ｈ，低級アルキル）ＮＳＯ2、（低級アルキル）2ＮＳＯ2、シアノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ−低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルよりなる群から独立に選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基により置換されていてもよい）に関連している。他の可能性ある置換基は、例えば、ヒドロキシ、アミノ、ＮＯ2、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル−ＮＨ、シクロアルキル、フェニル及びフェニルオキシである。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルコキシである。更に、アリール基は、以下の説明に記述されるように置換されていてもよい。
【００２３】
「ヘテロアリール」という用語は、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びキノリニルのような、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される、１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族の５〜６員の単環又は９〜１０員の二環を意味する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル及びキノリニルである。ヘテロアリール基は、非置換であっても、又は場合により「アリール」という用語に関連して前述されたような置換パターンであってもよい。更には、ヘテロアリール基は、以下の明細書及び請求の範囲に記載されるように置換されていてもよい。
【００２４】
「保護基」（ＰＧ）という用語は、例えば、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリル、又はイミン誘導体のような、官能基の反応性を一時的にブロックするために使用される基を意味する。周知の保護基には、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル又はジフェニルメチレン（これらは、アミノ基の保護に使用することができる）、或いは低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−及びβ−トリクロロエチル−エステル類（これらは、カルボキシ基の保護に使用することができる）がある。
【００２５】
「薬剤学的に許容しうるエステル」という用語は、カルボキシ基が、エステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルエステル類は、適切なエステル類の例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルは、好ましいエステル類である。メチル及びエチルエステルは、特に好ましい。「薬剤学的に許容しうるエステル」という用語は、更に、ヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸との対応するエステルに変換されており、そして生物に対して非毒性である、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２６】
ＣＯＯＨ基が存在する、式（Ｉ）の化合物は、塩基との塩を形成することができる。このような塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−、Ｍｇ−及びトリメチルアンモニウム塩のような、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造過程において達成することができるか、或いは、例えば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こることもある（水和）。薬剤学的に許容しうる塩という用語はまた、薬剤学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【００２７】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２８】
【化６】
【００２９】
［式中、
Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり（ただしＲ4は、臭素ではない）；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル又はシアノであり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、相互に独立に、水素、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであるか、或いはＲ10及びＲ11は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−Ｒ10−Ｒ11−は、−（ＣＨ2）2-6−であるか、或いはＲ12及びＲ13は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−Ｒ12−Ｒ13−は、−（ＣＨ2）2-6−であり；
Ｒ14は、フェニル又はヘテロアリール（このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16ＮＣ（Ｏ）、Ｒ15Ｒ16ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16Ｎ−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16Ｎ、低級アルキル−ＳＯ2、低級アルキル−ＳＯ2Ｏ、低級アルキル−ＳＯ2−ＮＲ15、Ｒ15Ｒ16ＮＳＯ2、シアノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ−低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ15及びＲ16は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及び薬剤学的に許容しうるエステル［ただし、式（Ｉ）の化合物は、
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群からは選択されない］に関する。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、それぞれ好ましく、かつ生理学的に許容しうるその塩は、それぞれ好ましく、かつ薬剤学的に許容しうるそのエステルは、それぞれ好ましいが、式（Ｉ）の化合物が、特に好ましい。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉Ｃ原子を有することができ、よってエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
【００３２】
好ましい上述の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が水素であるものである。Ｒ1が低級アルキルである化合物において、Ｒ1は、好ましくはＣ2-7−アルキルである。他の好ましい上述の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、相互に独立に、水素、ハロゲン又はフルオロ−低級アルキルであるものである（ただしＲ4は、臭素ではない）。好ましくは、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素又はハロゲンである（ただしＲ4は、臭素ではない）。好ましくは、Ｒ2は、水素又はフッ素である。他の好ましい化合物は、Ｒ3が水素であるものである。更に他の好ましい化合物は、Ｒ4が、水素又はフッ素であるものである。Ｒ5が水素である化合物もまた好ましい。
【００３３】
別の好ましい本発明の実施態様は、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、相互に独立に、水素、低級アルキル又は低級アルコキシである、上述の式（Ｉ）の化合物に関する。このような化合物において、Ｒ6は、好ましくは水素、メチル又はメトキシである。他の好ましい化合物は、Ｒ7が、水素又はメチルであるものである。Ｒ8が水素である化合物もまた好ましい。更なる好ましい化合物は、Ｒ9が水素であるものである。
【００３４】
別の好ましい本発明の実施態様は、Ｒ14が、ピリジニル、キノリニル又はフェニル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−ＳＯ2、低級アルコキシ−カルボニル、シアノ、フルオロ−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16ＮＣ（Ｏ）及びトリアゾリルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている（ここで、Ｒ15及びＲ16は、相互に独立に、水素又は低級アルキルである））である、上述の式（Ｉ）の化合物に関連している。これらの化合物の中で、Ｒ14が、フェニル、２−メチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−メチル−フェニル、キノリン−８−イル、４−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、ピリジン−２−イル又は２，５−ジフルオロ−フェニルであるものが特に好ましい。
【００３５】
他の好ましい本発明の化合物では、ｍは０である。ｎが０又は１であり、そしてＲ12及びＲ13が水素である化合物もまた好ましく、特にｎが０であるものが好ましい。
【００３６】
具体的には、好ましい化合物は、個々の化合物として、更にはその薬剤学的に許容しうる塩及び薬剤学的に許容しうるエステルとして、実施例に記載されている式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（４−ｐ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（４−ｏ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−｛４−［４−メトキシカルボニル）フェノキシ］ベンゾイル｝アミノ安息香酸、
２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（４−ｍ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（キノリン−８−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−カルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−ジメチルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−（２−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−（２−メトキシ−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
５−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
４−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、及び
２−フルオロ−６−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
よりなる群から選択されるもの、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００３８】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
２−（４−ｏ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（４−ｍ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（キノリン−８−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
４−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、及び
２−フルオロ−６−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
よりなる群から選択されるもの、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００３９】
他の好ましい上記と同義の化合物は、
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、及び
２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロメチル−安息香酸
よりなる群から選択されるもの、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００４０】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えることができる。
【００４１】
本発明は更に、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ） 式（II）：
【００４２】
【化７】
【００４３】
で示される化合物を、式（III）：
【００４４】
【化８】
【００４５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｍ及びｎは、上記と同義であり、そしてＲ17は、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はカルボン酸残基である］で示される化合物と反応させることにより、無水物を生成すること、又は
ｂ）式（Ia）：
【００４６】
【化９】
【００４７】
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｍ及びｎは、上記と同義であり、そしてＲ1は、低級アルキルである］で示される化合物の加水分解を特徴とする方法に関する。
【００４８】
Ｒ17が、カルボン酸残基である場合、これは好ましくは、非対称無水物を形成するための、ピバル酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−トリフルオロメチル安息香酸、２，４，６−トリクロロ安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸モノイソブチルエステル、ジフェニルホスフィン酸又はベンゼンスルホン酸であるか、或いは対称無水物を形成するための、酸素原子を介して結合している式（III）の第２の残基の残りの部分である。好ましくは、Ｒ17はＣｌである。
【００４９】
式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応、又は式（Ia）の化合物の反応は、当業者には周知の反応条件下で実施することができる。このような反応は便利には、アミド結合形成（工程ａ））については、式（III）（Ｒ17＝Ｃｌ、Ｂｒ）の化合物と、又は混合若しくは対称無水物（III）（ここで、Ｒ17は、例えば、ピバル酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−トリフルオロメチル安息香酸、２，４，６−トリクロロ安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸モノイソブチルエステル、ジフェニルホスフィン酸又はベンゼンスルホン酸であるか、或いは対称無水物を形成するための、酸素原子を介して結合している式（III）の第２の残基の残りの部分である）と、ジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下で、０℃と周囲温度の間の温度で、式（III）（Ｒ17＝ＯＨ）の化合物と、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩又はＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム）の存在下で、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンのような溶媒中で、０℃と周囲温度の間の温度で、或いは工程（ｂ）については、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物での、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール若しくは水、又はこれらの混合物のような極性溶媒中での処理によって行うことができる。
【００５０】
出発物質（II）、（III）又は（Ia）のうちの１つが、反応条件下で安定でないか、又は反応性である、１つ以上の官能基を含む場合、縮合工程の前に、当該分野において周知の方法を応用して、適切な保護基（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wuttsによる「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に記載されているようなもの）を導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準法を用いて、合成の後の段階で脱離することができる。
【００５１】
本発明はまた、上述のような製造法により製造される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、当該分野において知られている方法により、又はスキーム１〜４に後述されるように調製することができる。全ての出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当該分野において周知の方法により調製することができる。特に断りない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｍ及びｎは、上記と同義である。
【００５３】
【化１０】
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の調製法は、スキーム１に記載されている。出発アニリン（II）及びカルボン酸（III）（Ｒ17＝ＯＨ）、カルボン酸誘導体（III）（Ｒ17＝Ｃｌ、Ｂｒなど）又はカルボン酸無水物（III）、特に対称無水物（ここで、Ｒ17は、ピバル酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−トリフルオロメチル安息香酸、２，４，６−トリクロロ安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸モノイソブチルエステル、ジフェニルホスフィン酸又はベンゼンスルホン酸のような脱プロトン化カルボン酸残基であるか、或いは対称無水物を形成するための、酸素原子を介して結合している式（III）の第２の残基の残りの部分である）は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者には周知の方法により調製することができる。式（III）の化合物を式（II）の化合物と反応させると、式（Ia）又は（Ib）の化合物の形成が起こる（工程ａ）。このようなアミド結合形成反応は、当該分野において周知である。例えば、Ｒ17が、塩素又は臭素に等しいならば、このようなアミド結合形成は、ジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下で、０℃と周囲温度の間の温度で実施することができる。或いは、式（Ia）又は（Ib）の化合物は、アニリン（II）をカルボン酸無水物（III）で、ジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下で、０℃と周囲温度の間の温度で処理することにより調製することができる。
【００５５】
更に、アミン（II）とカルボン酸（III）（Ｒ17＝ＯＨ）との縮合は、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下での、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下での、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンのような溶媒中での、０℃と周囲温度の間の温度での、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩又はＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム）の使用のような、アミド形成のための周知の手順を用いて実施することができる。
【００５６】
出発物質（II）又は（III）の一方が、アミド結合形成の条件下で安定でないか、又は反応性である、１つ以上の官能基を含む場合、縮合工程の前に、当該分野において周知の方法を応用して、適切な保護基（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wuttsによる「有機化学における保護基」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に記載されているようなもの）を導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準法を用いて、合成の後の段階で脱離することができる。
【００５７】
一般式（Ia）及び（Ib）の化合物は、１つ以上の立体中心を含むことができ、そして場合により、当該分野において周知の方法によって、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー、キラル溶離液でのクロマトグラフィー又はエステル（これは、従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離することができ、そして次にエナンチオマーとして純粋な酸（Ib）（Ｒ1＝Ｈ）に変換して戻すことができる）を形成するための光学的に純粋なアルコールでの化合物（Ib）の誘導体化によって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。更に、ラセミ化合物（Ib）は、例えば、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンのような、光学的に純粋なアミンとの結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、その対掌体に分離することができる。
【００５８】
【化１１】
【００５９】
Ｒ1がＨではない式（Ia）の化合物からのＲ1＝Ｈである式（Ib）の化合物の調製法は、スキーム２に記載される（工程ａ）。これらの加水分解反応は、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物での、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール若しくは水又はこれらの混合物のような極性溶媒中での処理により、標準手順により実施することができる（カルボン酸（Ib）が得られる）。Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルに等しい場合には、例えば、トリフルオロ酢酸での、場合によりアニソールの存在下での、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中での、室温と溶媒の還流温度の間での処理によって、カルボン酸（Ib）が得られる。
【００６０】
エステル（Ia）が、加水分解条件下で安定でない１つ以上の官能基を含む場合、当該分野において周知の方法を応用して、鹸化の前に適切な保護基（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wuttsによる「有機化学における保護基」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に記載されているようなもの）を導入することができる。次の加水分解及び保護基の脱離によって、カルボン酸（Ib）が得られる。
【００６１】
一般式（Ib）の化合物は、１つ以上の立体中心を含むことができ、そして場合により、当該分野において周知の方法により、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー、キラル溶離液でのクロマトグラフィー又はエステル（これは、従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離することができ、そして次にエナンチオマーとして純粋な酸（Ib）に変換して戻すことができる）を形成するための光学的に純粋なアルコールでの化合物（Ib）の誘導体化によって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。更に、ラセミ化合物（Ib）は、例えば、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンのような、光学的に純粋なアミンとの結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、その対掌体に分離することができる。
【００６２】
【化１２】
【００６３】
（ＣＲ10Ｒ11）mのｍ＝０である化合物（Ic）又は（Id）の代替合成法は、スキーム３に描かれている。カルボン酸（IV）（Ｒ17＝ＯＨ）及びカルボン酸誘導体（IV）（Ｒ17＝Ｃｌ、Ｂｒ）又はカルボン酸無水物（IV）は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者には周知の方法により調製することができる。トリフラート（IV）（Ｒ18＝ＯＴｆ）は、場合により対応するフェノール誘導体（IV）（Ｒ18＝ＯＨ）から、文献に記載されている標準法により、例えば、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中でおよそ周囲温度でＰｈＮ（ＳＯ2Ｔｆ）2を用いて、或いはピリジン中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物により０℃〜周囲温度で、調製することができる。アミド（Ｖ）を与える、アニリン（II）とカルボン酸（IV）（Ｒ17＝ＯＨ）又はカルボン酸誘導体（IV）（Ｒ17＝Ｃｌ、Ｂｒ）又はカルボン酸無水物（IV）との縮合は、文献に記載されている標準手順を用いて実施することができる。例えば、Ｒ17が、塩素、臭素に等しい場合、又はカルボン酸無水物では、この反応は、ジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下で、０℃と周囲温度の間の温度で実施することができよう（工程ａ）。Ｒ17が、ＯＨに等しい場合、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩又はＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム）のような活性化試薬を、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンのような溶媒中で、０℃と周囲温度の間の温度で使用することができよう。
【００６４】
ハロゲン化物（Ｖ）（Ｒ18＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、フェノール（Ｖ）（Ｒ18＝ＯＨ）又はトリフラート（Ｒ18＝ＯＴｆ）は、アルコール（VI）と当該分野において周知の方法を用いて反応させることにより、エーテル（Ic）が得られる（工程ｂ）。フェノール（Ｖ）（Ｒ18＝ＯＨ）は、使用前に当業者には周知の方法（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wuttsによる「有機化学における保護基」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に記載されているような）により、保護フェノール（Ｖ）（Ｒ18＝ＯＰＧ）から生成し、そして文献に記載されている標準法により、例えば、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中でおよそ周囲温度の温度でＰｈＮ（ＳＯ2Ｔｆ）2を用いて、或いはピリジン中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物により０℃〜周囲温度で、対応するトリフラート（Ｖ）（Ｒ18＝ＯＴｆ）に変換してもよい。アルコール（VI）は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者には周知の方法により調製することができる。ハロゲン化物（Ｖ）（Ｒ18＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を出発物質として使用する場合、化合物（Ic）は、例えば、ＣｕＩ、炭酸セシウム及び８−ヒドロキシキノリンの存在下で、１−メチル−２−ピロリドンのような溶媒中で調製することができる（例えば、Z.J. Songら, Organic Letters, 4, 1623; 2002を参照のこと）。トリフラート（Ｖ）（Ｒ18＝ＯＴｆ）から出発すると、エーテル（Ic）又は（Id）は、例えば、Larockら（R.C. Larockら, Organic Letters, 6, 99; 2004）からの手順を応用して、アセトニトリル中で周囲温度でＣｓＦを使用して、合成することができる。更に、アリールエーテルの形成のための幾つかの遷移金属介在手順が文献に報告されている（例えば、J.F. Hartwigら, J. Am. Chem. Soc., 121, 3224; 1999を参照のこと）。
【００６５】
或いは、フェノール（Ｖ）（Ｒ18＝ＯＨ）は、光延条件（例えば、O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1）を利用してアルコール（VI）で処理することにより、化合物（Ic）が得られる。この変換は、好ましくはトリフェニルホスフィン及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジイソプロピル−又はジエチル−アゾジカルボン酸を試薬として、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、０℃〜周囲温度で行われる。
【００６６】
或いは、化合物（Ic）及び（Id）は、フェノール（Ｖ）（Ｒ18＝ＯＨ）から、化合物（VII）（Ｒ19＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＭｓＯ、ＴｓＯ、ＴｆＯ）での、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＴＨＦのような溶媒中で、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3又はエチル−ジイソプロピル−アミンのような塩基の存在下での、周囲温度〜還流温度でのアルキル化により調製することができる（工程ｃ）。
【００６７】
エステル基を持つアリールエーテル（Ic）（Ｒ1≠Ｈ）は、標準手順により、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物での、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中での処理により、加水分解して、式（Id）（Ｒ1＝Ｈ）のカルボン酸を得ることができる（工程ｄ）。Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルに等しい場合には、例えば、トリフルオロ酢酸での、場合によりアニソールの存在下での、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中での、室温と溶媒の還流温度の間での処理によって、カルボン酸（Id）が得られる（工程ｄ）。
【００６８】
出発物質（II）、（IV）、（Ｖ）、（VI）又は（VII）のうち１つが、アミド結合形成の条件下で安定でないか、又は反応性である、１つ以上の官能基を含む場合、縮合工程の前に、当該分野において周知の方法を応用して、適切な保護基（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wuttsによる「有機化学における保護基」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に記載されているようなもの）を導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準法を用いて、合成の後の段階で脱離することができる。
【００６９】
一般式（Ic）及び（Id）の化合物は、１つ以上の立体中心を含むことができ、そして場合により、当該分野において周知の方法によって、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー、キラル溶離液でのクロマトグラフィー又はエステル（これは、従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離することができ、そして次にエナンチオマーとして純粋な酸（Id）に変換して戻すことができる）を形成するための光学的に純粋なアルコールでの化合物（Id）の誘導体化によって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。更に、ラセミ化合物（Id）は、例えば、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンのような、光学的に純粋なアミンとの結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、その対掌体に分離することができる。
【００７０】
【化１３】
【００７１】
化合物（Ic）又は（Id）（ｍ＝１）の代替合成法は、スキーム４に描かれている。カルボン酸（IV）（Ｒ20＝ＯＨ、ＯＰＧ）及びカルボン酸誘導体（IV）（Ｒ17＝Ｃｌ、Ｂｒ）又はカルボン酸無水物（IV）は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者には周知の方法により調製することができる。アミド（Ｖ）を与える、アニリン（II）とカルボン酸（IV）（Ｒ17＝ＯＨ）又はカルボン酸誘導体（IV）（Ｒ17＝Ｃｌ、Ｂｒ）又はカルボン酸無水物（IV）との縮合は、文献に記載されている標準手順を用いて実施することができる。例えば、Ｒ17が、塩素若しくは臭素に等しいならば、又はカルボン酸無水物では、この反応は、ジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下で、０℃と周囲温度の間の温度で実施することができよう（工程ａ）。Ｒ17が、ＯＨに等しい場合、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩又はＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム）のような活性化試薬を、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンのような溶媒中で、０℃と周囲温度の間の温度で使用することができよう。
【００７２】
アルコール（Ｖ）（Ｒ20＝ＯＨ）は、当該分野において周知の方法を用いて、アルコール（VI）と反応させることによりエーテル（Ic）を得ることができる（工程ｂ）。アルコール（Ｖ）は、使用前に当業者には周知の方法（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wuttsによる「有機化学における保護基」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に記載されているような）により、保護アルコール（Ｖ）（Ｒ20＝ＯＰＧ）から生成してもよい。アルコール（VI）は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者には周知の方法により調製することができる。アルコール（Ｖ）とアルコール（VI）（ｎ＝０）との反応には、光延条件を利用することにより、化合物（Ic）が得られる。この変換は、好ましくはトリフェニルホスフィン及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジイソプロピル−又はジエチル−アゾジカルボン酸を試薬として、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で０℃〜周囲温度で行われる。
【００７３】
或いは、アルコール（Ｖ）は、それぞれ塩化メタンスルホニル又は塩化パラ−トルエンスルホニルでの、ＣＨ2Ｃｌ2中での、ピリジン又はエチル−ジイソプロピル−アミンのような塩基の存在下での、場合によりＤＭＡＰの存在下での、０℃〜周囲温度の間の温度での処理によって、対応するメシラート又はトシラート（Ｖ）（Ｒ20＝ＯＭｓ、ＯＴｓ）に変換してもよい（工程ｃ）。対応するトリフラート（Ｖ）（Ｒ20＝ＯＴｆ）は、ピリジン中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物により０℃〜周囲温度で調製することができる。化合物（Ｖ）（Ｒ20＝ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ）とアルコール（VI）との、水素化ナトリウムの存在下での、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中での、０℃〜溶媒の還流温度の間の温度での反応により、化合物（Ic）が得られる（工程ｄ）。
【００７４】
或いは、化合物（Ic）及び（Id）は、アルコール（Ｖ）（Ｒ20＝ＯＨ）から、化合物（VII）（Ｒ21＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＭｓＯ、ＴｓＯ、ＴｆＯ）での、水素化ナトリウムの存在下での、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中での０℃〜溶媒の還流温度の間の温度でのアルキル化により調製することができる（工程ｅ）。
【００７５】
エステル基を持つアリールエーテル（Ic）（Ｒ1≠Ｈ）は、標準手順により、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物での、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中での処理により、加水分解して、式（Id）（Ｒ1＝Ｈ）のカルボン酸を得ることができる（工程ｆ）。Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルに等しい場合には、例えば、トリフルオロ酢酸での、場合によりアニソールの存在下での、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中での、室温と溶媒の還流温度の間での処理によって、カルボン酸（Id）が得られる（工程ｄ）。
【００７６】
出発物質（II）、（IV）、（Ｖ）、（VI）又は（VII）のうち１つが、アミド結合形成の条件下で安定でないか、又は反応性である、１つ以上の官能基を含む場合、縮合工程の前に、当該分野において周知の方法を応用して、適切な保護基（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wuttsによる「有機化学における保護基」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に記載されているようなもの）を導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準法を用いて、合成の後の段階で脱離することができる。
【００７７】
一般式（Ic）及び（Id）の化合物は、１つ以上の立体中心を含むことができ、そして場合により、当該分野において周知の方法によって、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー、キラル溶離液でのクロマトグラフィー又はエステル（これは、従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離することができ、そして次にエナンチオマーとして純粋な酸（Id）に変換して戻すことができる）を形成するための光学的に純粋なアルコールでの化合物（Id）の誘導体化によって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。更に、ラセミ化合物（Id）は、例えば、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンのような、光学的に純粋なアミンとの結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、その対掌体に分離することができる。
【００７８】
一般式（Ic）／（Id）の化合物は、１つ以上の立体中心を含むことができ、そして場合により、当該分野において周知の方法によって、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー、キラル溶離液でのクロマトグラフィー又はエステル（これは、従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離することができ、そして次にエナンチオマーとして純粋な酸（Id）に変換して戻すことができる）を形成するための光学的に純粋なアルコールでの誘導体化によって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。更に、ラセミ化合物は、例えば、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンのような、光学的に純粋なアミンとの結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、その対掌体に分離することができる。
【００７９】
薬剤学的に許容しうる塩への式（Ｉ）の化合物の変換は、生理学的に適合性の塩基でのこのような化合物の処理により行うことができる。このような塩の例には、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム−塩のような、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩がある。このような塩を形成するための１つの方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）n（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である）など）の、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の本化合物の溶液への添加と、蒸発又は凍結乾燥による溶媒の除去による。
【００８０】
薬剤学的に許容しうるエステルへの式（Ｉ）の化合物の変換は、例えば、適切なアルコールでの、例えば、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はテトラフルオロホウ酸Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム（ＴＰＴＵ）のような縮合試薬を用いる、分子内に存在する適切なカルボキシ基の処理により行うことができる。薬剤学的に許容しうるエステルは、更には、適切な酸での、場合によるか又は必要ならば、上述のような縮合剤の存在下での、分子内に存在する適切なヒドロキシ基の処理により調製することができる。
【００８１】
その調製法が実施例に記載されていない限り、式（Ｉ）の化合物ならびに中間体生成物は、上述の方法と類似の方法により、又は上述の方法により、調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は当該分野において知られている。
【００８２】
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物、ならびに下記：
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用医薬として使用することができる。このような疾患の例には、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、敗血症、炎症性疾患（例えば、結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞／線維症、及び例えば、アルツハイマー病又は認知機能障害／改善可能な認知機能のような炎症性成分を持つ疾患など）がある。アテローム動脈硬化症、低ＨＤＬコレステロールレベル、インスリン非依存性糖尿病、及びメタボリック症候群の治療用医薬としての使用が好ましい。
【００８３】
よって本発明はまた、上述の化合物又は下記：
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物と、薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤とを含むことを特徴とする、薬剤組成物に関する。
【００８４】
更に、本発明は、治療活性物質として、特にＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として、とりわけ脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、上述の化合物又は下記：
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物に関する。
【００８５】
別の実施態様において、本発明は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための方法であって、上述の化合物又は下記：
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００８６】
本発明は更に、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための、上述の化合物又は下記：
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用に関する。
【００８７】
更に、本発明は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上述の化合物又は下記：
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用に関する。
【００８８】
アテローム動脈硬化症、低ＨＤＬコレステロールレベル、インスリン非依存性糖尿病、及びメタボリック症候群の予防及び／又は治療が好ましい。
【００８９】
上述の組成物、使用及び方法において、上述の式（Ｉ）の化合物が、下記：
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物よりも好ましい。
【００９０】
上述の組成物、方法及び使用において、下記：
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の中で、下記：
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物が好ましい。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を測定するために、以下の試験を行った。
【００９２】
一次放射性標識リガンド競合結合アッセイ
膜調製物によりニコチン酸結合アッセイを実施した。ＨＭ７４Ａ受容体で安定にトランスフェクトした、１×１０8個のＨＥＫ−２９３細胞を含む細胞ペレットを、ロシュ（Roche）のプロテアーゼインヒビターカクテルを補足した３mlの氷冷ダンス（Dounce）緩衝液（１０mMトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．６）、０．５mM ＭｇＣｌ2）に再懸濁して、氷上で２０秒間２回、ポリトロン（Polytron）ホモジェナイザーで高速でホモジェナイズした。１mlの張力復元緩衝液（１０mMトリス（ｐＨ７．６）、０．５mM ＭｇＣｌ2、６００mM ＮａＣｌ）の添加後、核と無傷の細胞を１，０００×ｇで５分間の遠心分離により除去した。このホモジェネートを６０，０００×ｇで３０分間遠心分離して、ペレットをトリス緩衝液（プロテアーゼインヒビターを含む、５０mMトリス（ｐＨ７．４））に再懸濁した。結合反応液は、２０μgの膜（ＢＣＡタンパク質アッセイ（ピアース（Pierce））により測定）、化合物を添加したか、又はしていない、５０nMの［3Ｈ］−ニコチン酸を２５０μlの結合緩衝液（５０mMトリス（ｐＨ７．４）、２mM ＭｇＣｌ2、０．０２％ ＣＨＡＰＳ）中に含んでいた。インキュベーションは、室温で２時間行い、フィルターメート・ハーベスター（Filtermate Harvester）（パーキン・エルマー（Perkin Elmer））を用いるＧＦ／Ｃフィルタープレート（ミリポア（Millipore））への濾過により停止した。結合［3Ｈ］−ニコチン酸は、トップ・カウントＮＸＴ（Top Count NXT）（パーキン・エルマー）を用いたシンチレーション計数により求めた。化合物は、１０-2又は１０-3Ｍの濃度でＤＭＳＯに溶解して、更なる希釈は、結合緩衝液で実施した。化合物の効果は、［3Ｈ］−ニコチン酸結合の阻害％として表した。ＸＬフィット３プログラム（ＩＤビジネス・ソリューションズ社（ID Business Solutions Ltd.）、英国）を用いてシグモイド曲線を適合させ、そしてＩＣ50値を求めた。
【００９３】
本発明の化合物は、この結合アッセイにおいて約０．００１μM〜約１００μMの範囲のＩＣ50値を示す。好ましくは、本発明の化合物は、約０．００１μM〜約１０．０μM、更に好ましくは約０．００１μM〜約１μMの範囲のＩＣ50値を有する。
【００９４】
二次蛍光カルシウム指示薬アッセイ（ＦＬＩＰＲ）
ＨＥＫ−２９３細胞を、組織培養培地（１０％ ＦＢＳを含む、グルタマックスＩ（Glutamax I）（インビトロジェン（Invitrogen））を伴うＤＭＥＭ／栄養混合Ｆ１２培地）で３７℃で５％ ＣＯ2雰囲気で培養した。これらの細胞は、３×１０5細胞／ウェルで６ウェル皿で培養して、ＨＭ７４Ａ又はＨＭ７４のいずれかとキメラＧタンパク質Ｇｑｉ９とを発現するＤＮＡベクター（ｐｃＤＮＡ３．１、インビトロジェン）で二重トランスフェクトした。トランスフェクションの２日後、ウェルを合わせて、５０μg/mlのハイグロマイシン（インビトロジェン）及び５００μg/mlのジェネティシン（Geneticin）（ギブコ（Gibco））の存在下で、１５０cm2フラスコに平板培養した。培養開始の１４日後、コロニーを採取し、広げて、機能アッセイ（ＦＬＩＰＲ）を用いて発現について分析した。ＨＭ７４Ａ又はＨＭ７４のいずれかとキメラＧタンパク質Ｇｑｉ９とを発現する、安定なトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞を、透明な底を持つ黒色の９６ウェルプレート（コスター（Costar））に５０，０００細胞／ウェルで平板培養して、増殖培地（１０％ ＦＢＳを含む、グルタマックスＩ（インビトロジェン）を伴うＤＭＥＭ／栄養混合Ｆ１２培地）で３７℃で５％ ＣＯ2を含む加湿細胞インキュベーター中で一晩コンフルエントになるまで培養した。増殖培地を吸引して、１０mM ＨＥＰＥＳ及び２５０mMプロベネシド（シグマ（Sigma））を含むハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中の１００μlの１×ＦＬＩＰＲカルシウムアッセイ色素（モレキュラー・デバイシーズ（Molecular Devices））で３７℃で１時間置換した。細胞プレートをＦＬＩＰＲユニット（モレキュラー・デバイシーズ）に移して、５０μlの３×化合物希釈液を加えた。蛍光発光を測定して、化合物の効果を、最大ニコチン酸応答（１００μM）の刺激％として表した。ＸＬフィット３プログラム（ＩＤビジネス・ソリューションズ社、英国）を用いてシグモイド曲線を適合させ、そしてＥＣ50値を求めた。
【００９５】
本発明の化合物は、このＦＬＩＰＲアッセイにおいて約０．００１μM〜約１００μMの範囲のＥＣ50値を示す。好ましくは、本発明の化合物は、約０．００１μM〜約１０．０μM；更に好ましくは約０．００１μM〜約１μMの範囲のＥＣ50値を有する。
【００９６】
下記表において、本発明の化合物の幾つかについてＥＣ50値を示す。
【００９７】
【表１】
【００９８】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩は、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形で、医薬として使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に；例えば、坐剤の剤形で、直腸内に、例えば、注射液若しくは懸濁液又は輸液の剤形で、非経口的に；或いは軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で、局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。
【００９９】
本製剤の製造は、当業者が精通しているであろうやり方で、前述の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩を、場合により他の治療有用物質と組合せて、適切な非毒性で不活性で治療適合性の固体又は液体担体物質、及び必要に応じて、通常の製剤補助剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることによって達成することができる。
【０１００】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質に応じて、担体は必要とされないかもしれない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１０１】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤及び酸化防止剤が、製剤補助剤として考慮される。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状ならびに投与の様式に応じて、広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら、各具体例における個々の要求に適合させることになる。成人患者には、約１〜５０００mg、好ましくは約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロフィールに応じて、本化合物は、１日に１回又は数回の用量単位により、例えば、１〜３回の用量単位として投与することができよう。
【０１０３】
本製剤は、好都合には約１〜１０００mg、好ましくは１〜３００mg、更に好ましくは１〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１０４】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するものである。しかしこれらは、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
【０１０５】
実施例
概説
適切である場合、反応は、アルゴン下で実施した。
【０１０６】
実施例１
２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
工程１：
２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル
−５０℃のジクロロメタン（３１mL）中の２−アミノ−安息香酸メチルエステル（０．５１mL）及びトリエチルアミン（０．６９mL）に、ジクロロメタン３１mL中の４−ベンジルオキシ−ベンゾイルクロリド［1486-50-6］（１ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。次に、反応混合物を室温まで温め、更に１時間撹拌した。その後、反応混合物を水で洗浄した。水相を更にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル：０〜５０％）により精製して、２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（４００mg）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１０７】
工程２：
２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
メタノール（３mL）中の２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（５０mg）に、水酸化リチウム一水和物（６．３mg）を加え、反応が完了するまで反応混合物を室温で撹拌した。次に、１Ｎ ＨＣｌを使用して、反応混合物を再酸性化し、次に生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル−エタノール：０〜２０％）により精製して、２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を白色の固体として得た（３９mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１０８】
実施例２
２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
１−メチル−２−ピロリジノン（１mL）中の２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］（５０mg）に、４−フルオロフェノール（２９．４mg）、塩化銅（Ｉ）（６．６mg）、炭酸セシウム（８５mg）及び８−ヒドロキシ−キノリン（４．７mg）を加えた。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ギ酸（０．３mL）を加え、分取ＨＰＬＣにより溶液を精製して、２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸（４９．１mg）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１０９】
実施例３
２−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び３，４−ジクロロフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１０】
実施例４
２−（４−p−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例２と同様に、２−（４−p−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及びp−クレゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１１】
実施例５
２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び３−メトキシ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．４（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１２】
実施例６
２−（４−ｏ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例２と同様に、２−（４−ｏ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及びｏ−クレゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１３】
実施例７
２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−メトキシ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．４（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１４】
実施例８
２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−クロロ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６６．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１５】
実施例９
２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び３，４−ジフルオロ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１６】
実施例１０
２−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−（メチルスルホニル）−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１７】
実施例１１
２−｛４−［４−メトキシカルボニル)フェノキシ]ベンゾイル｝アミノ安息香酸
実施例２と同様に、２−｛４−［４−メトキシカルボニル)フェノキシ]ベンゾイル｝アミノ安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１８】
実施例１２
２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］から及び３，５−ジクロロ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１９】
実施例１３
２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−ヒドロキシベンゾニトリルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２０】
実施例１４
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び２−フルオロフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．４（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２１】
実施例１５
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び２−クロロ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５．９（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２２】
実施例１６
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び３−フルオロ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２３】
実施例１７
２−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び３−クロロ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６６．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２４】
実施例１８
２−（４−ｍ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例２と同様に、２−（４−ｍ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及びｍ−クレゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２５】
実施例１９
２−［４−（キノリン−８−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（キノリン−８−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及びキノリン−８−オールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２６】
実施例２０
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−トリフルオロメチルフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．８（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２７】
実施例２１
２−［４−（４−カルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（４−カルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−ヒドロキシ−ベンズアミドから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２８】
実施例２２
２−［４−（４−ジメチルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（４−ジメチルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−ジメチルアミノメチル−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２９】
実施例２３
２−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８．９（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３０】
実施例２４
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び２，４−ジフルオロ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３１】
実施例２５
２−［４−（ピリジン-２−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（ピリジン-２−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び２−ヒドロキシピリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．４（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３２】
実施例２６
２−［４−（ピリジン-３−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（ピリジン-３−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び３−ヒドロキシピリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３３】
実施例２７
２−［４−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び３，４−ジメチルフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．４（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３４】
実施例２８
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び２，３−ジフルオロフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３５】
実施例２９
２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び２，５−ジフルオロフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３６】
実施例３０
２−（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
【０１３７】
工程１：
２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン（３１mL）中の２−アミノ−安息香酸メチルエステル（３．１ｇ）に、４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルクロリド［21900-25-4］（４．８ｇ）及びトリエチルアミン（３．１mL）をゆっくりと加えた。次に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物をジクロロメタン（５０mL）で更に希釈し、水で洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで更に抽出した。次に、全ての合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次に、残渣をエタノールから再結晶化して、２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（６．１４ｇ）を白色の結晶として得た。融点＝１２３℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１３８】
工程２：
２−（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例２と同様に、２−（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル及びフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３９】
実施例３１
２−（２−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例３０と同様に、２−（２−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、工程１の４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルクロリド［21900-45-8］及び工程２のフェノールを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１４０】
実施例３２
２−（２−メトキシ−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例３０と同様に、２−（２−メトキシ−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、工程１の４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイルクロリド［5213-16-1]及び工程２のフェノールを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１４１】
実施例３３
５−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例１と同様に、５−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸及び４−フェノキシ−ベンゾイルクロリド［1623-95-6］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．４（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１４２】
実施例３４
４−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例１と同様に、４−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸及び４−フェノキシ−ベンゾイルクロリド［1623-95-6］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１４３】
実施例３５
２−フルオロ−６−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例１と同様に、２−フルオロ−６−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸及び４−フェノキシ−ベンゾイルクロリド［1623-95-6］から調製したＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１４４】
実施例３６
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
【０１４５】
工程１：
２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン（３１mL）中の２−アミノ−安息香酸メチルエステル（３．１ｇ）に、僅かに冷却しながら３−メチル−４−ブロモベンゾイルクロリド（［21900-25-4］、４．８ｇ）、続いてトリエチルアミン（３．１５mL）を加えた。溶液の温度を４０℃より低く保持し、次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、更にジクロロメタン（５０mL）を加え、反応混合物を水で洗浄した。水相をジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル：０〜５０％）により精製して、２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（７．１ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１４６】
工程２：
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル及び３−フルオロフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１４７】
実施例３７
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施３６と同様に、２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル及び２−フルオロフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１４８】
実施例３８
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施３６と同様に、２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル及び２，４−ジフルオロフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１４９】
実施例３９
４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
【０１５０】
工程１：
Ｎ，Ｎ−ジ-tert−ブチルオキシカルボニル−２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−アニリン
この化合物を、Darnbroughらの方法（Synth. Comm. 2001, 31, 3273）と同様に調製した：窒素雰囲気下で、ジ−tert−ブチルジカルボナート（［24424-99-5］、８．８３９ｇ）をＴＨＦ（２０mL）中の２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−アニリン（［85462-59-5］、３．０３ｇ）及びＤＭＡＰ（０．１６５ｇ）の冷却（０℃）溶液に加えた。室温で４時間後、反応混合物を酢酸エチルに取り、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン、酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４．６６ｇ、８１％）を得た。1H NMR(CDCl3):δ1.42 (s, 18H), 7.28 (d, 1H), 7.42 (d, 1H)。
【０１５１】
工程２：
２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−クロロ−５−フルオロ−安息香酸tert−ブチルエステル
この化合物を、Herzigらの方法（Synlett 2005, 3107）と同様に調製した：窒素雰囲気下で、ヘキサン（１．６Ｎ、３．７２mL）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、−７８℃の温度で、ＴＨＦ（１０mL）中のＮ，Ｎ−ジ−tert−ブチルオキシカルボニル−２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−アニリン（２．３ｇ）の溶液に滴下した。３０分後、混合物を室温に温め、次に飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン、酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．６８ｇ、３６％）を得た。1H NMR (CDCl3):δ1.42 (s, 9H), 1.60 (s, 9H), 7.70 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.25 (bs, 1H)。
【０１５２】
工程３：
４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
アルゴン雰囲気下で、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロ−５−フルオロ−安息香酸tert−ブチルエステル（２００mg）及び４−フェノキシ−ベンゾイルクロリド（［1623-95-6］、２６９mg）をＴＨＦ（５mL）に溶解した。トリエチルアミン（０．２４mL）を加え、混合物を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／メタノール／ジクロロメタン）により精製した。２個のＵＶ吸収成分を含有する溶出液を蒸発し、残渣をジクロロメタン（０．５mL）及びトリフルオロ酢酸（０．５mL）の混合物に溶解した。２時間後、揮発物を蒸発し、標記化合物（９mg、０．４％）を、分取逆相ＨＰＬＣ(Agilent Zorbax XdB C18カラム、溶媒勾配：０．１％ＴＦＡ（水溶液）中ＣＨ３ＣＮ ５〜９５％、４．５分間かけて、流速３０mL／分）により混合物から単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５３】
実施例４０
２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロメチル−安息香酸
実施３９と同様に、２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロメチル−安息香酸を、２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（57946-63-1）から調製した。1H NMR (d6-DMSO):δ 7.14-7.18 (4H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 8.00-8.02 (2H, m), 8.04-8.05 (1H, m), 8.28-8.29 (1H, m), 8.90-8.92 (1H, m), 12.33 (1H, bs), 14.40 (1H, bs)。
【０１５４】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０１５５】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核塗布する。
【０１５６】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０１５７】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１５８】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール400 １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射液用水 １．０mlになる量
【０１５９】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１６０】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
【０１６１】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１６２】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
【０１６３】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり（ただしＲ4は、臭素ではない）；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル又はシアノであり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、相互に独立に、水素、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであるか、或いはＲ10及びＲ11は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−Ｒ10−Ｒ11−は、−（ＣＨ2）2-6−であるか、或いはＲ12及びＲ13は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−Ｒ12−Ｒ13−は、−（ＣＨ2）2-6−であり；
Ｒ14は、フェニル又はヘテロアリール（このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16ＮＣ（Ｏ）、Ｒ15Ｒ16ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16Ｎ−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16Ｎ、低級アルキル−ＳＯ2、低級アルキル−ＳＯ2Ｏ、低級アルキル−ＳＯ2−ＮＲ15、Ｒ15Ｒ16ＮＳＯ2、シアノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ−低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ15及びＲ16は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１である］で示される、新規なアントラニル酸誘導体、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及び薬剤学的に許容しうるエステル［ただし、式（Ｉ）の化合物は、
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群からは選択されない］に関する。
【０００４】
更に、本発明は、上記化合物の製造方法、このような化合物を含む医薬製剤、更には医薬製剤の生産のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００５】
冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）は西洋諸国では未だに死因の第１位である。米国では、１３．２百万人、即ち人口の４．８５％が罹患しており、そして１年に１．２百万例の新たな又は再発性の発作があり、およそ５００千人が死亡する（米国心臓協会（American Heart Association）、2001年の統計）。この疾患は、年齢、性別、血中脂質、血圧、喫煙、糖尿病、ならびに体重超過及び肥満の指標としての体格指数（body mass index）（ＢＭＩ）のような、幾つかの充分に確立したリスク因子により影響される。全米コレステロール教育プログラム（National Cholesterol Education Program）（ＮＣＥＰ）の成人治療パネルIII（Adult Treatment Panel III）は、高血漿レベルの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ≧１６０mg/dL）、及び低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ≦４０mg/dL）をＣＨＤの独立のリスク因子として定義している。多くの前向き疫学研究は、ＨＤＬ−Ｃレベルの低下が、心疾患の顕著な独立のリスク因子である一方で、ＨＤＬ−Ｃレベルの上昇：≧６０mg/dL（≧１．５５mmol）が、ＣＨＤに対して保護的役割を有することを示している。
【０００６】
ビタミンＢ複合体の１つであるニコチン酸（ナイアシン）は、ほぼ４０年間にわたり全てのリポタンパク質類に対する好ましいプロフィールを持つ脂質低下薬として使用されている。多数の臨床研究により、冠状動脈疾患及び全死亡率の減少を示す、ナイアシンの有益な作用が証明されている。ナイアシンは、ＨＤＬを上昇させるための現在入手できる最も強力な薬剤である。ナイアシンの主要な作用様式は、脂肪組織における脂肪分解の阻害によることが提案されているが、この結果、血漿及び肝臓中の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）が減少し、これによって超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の産生が低下するが、これは、総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、及びＬＤＬ−Ｃの減少を説明している。高ＴＧリポタンパク質レベルの低下のため、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の作用によるＨＤＬ粒子の変性が減少し、このためＨＤＬの異化が低下する。ナイアシンの全ＨＤＬ上昇特性を説明する、肝臓によるリポタンパク質ＡＩ−ＨＤＬ（ＬＰＡＩ−ＨＤＬ）粒子摂取の直接阻害もまた提案されている（Jinら, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17, 2020-2028）。
【０００７】
ナイアシンはまた、全体的な心臓保護作用に寄与する、抗糖尿病、抗血栓症及び抗炎症性を有する。線溶活性の強力なインヒビターであるリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））の減少のような種々の機構により、ナイアシンは血栓症を減少させるが、これは、Ｌｐ（ａ）の血清レベルを効果的に減少させる、現在承認されている唯一の薬物である（Carlsonら, J Intern Med 1989, 17, 2020-8）。炎症は、アテローム動脈硬化症の決定的に重要な成分であり、プラーク発生を促進し同時にプラーク安定性を低下させるマクロファージの動員をもたらし、こうして心血管系リスクを上昇させる。ナイアシンは、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルの減少のような、抗炎症性を有することが示唆されている（Grundyら, Arch Intern Med 2002, 162, 1568-76）。幾つかの前向き研究が、心血管系リスクと、血管炎症の尺度であるＣＲＰレベルとの間に強力かつ直接の相関を確立している。ナイアシンの大量使用は、副作用、主として激しい皮膚の紅潮のために制限されている。
【０００８】
最近になって、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の１つであるＨＭ７４Ａ／ＨＭ７４が、ナイアシンの受容体として同定され、ナイアシン作用のメディエーターとして提案された（Wiseら, J. Biol. Chem. 2003, 278(11) 9869-9874及びSogaら, Biochem Biophys Res Commun 2003, 303(1) 364-369）。裏付けとして、マウスでのＰＵＭＡ−Ｇ（ＨＭ７４Ａオルソログ（orthologue））の欠失が、血漿中の遊離脂肪酸及びトリグリセリドの減少に及ぼすナイアシンの作用を無効にした（Tunaruら, Nature Medicine 2003, (3) 352-255）。
【０００９】
本発明の新規な化合物は、ＨＭ７４Ａに結合し、かつ活性化するため、当該分野において既知の化合物に勝る。本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａに選択的であるが、このことは、ＨＭ７４に対するよりもＨＭ７４Ａに対して示す親和性が大きいことを意味する。本発明の化合物は、ニコチン酸に比較して、治療可能性が増強していること、及び示される副作用が減少していることが期待される。本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。このような疾患の例は、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、敗血症、炎症性疾患（例えば、結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞／線維症、及び例えば、アルツハイマー病又は認知機能障害／改善可能な認知機能のような炎症性成分を持つ疾患など）である。
【００１０】
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書の発明を記述するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために述べられる。
【００１１】
本明細書において、「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するために使用される。
【００１２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１３】
「アルキル」という用語は、単独で、又は他の基と組合せて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。後述の低級アルキル基もまた、好ましいアルキル基である。
【００１４】
「低級アルキル」という用語は、単独で、又は他の基と組合せて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価アルキル基を意味する。この用語は、更には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基により例示される。低級アルキル基は、場合により、例えば、ヒドロキシ又はシアノにより置換されていてもよい。このような置換低級アルキル基は、「ヒドロキシ−低級アルキル」又は「シアノ−低級アルキル」と呼ばれる。非置換低級アルキル基が好ましい。
【００１５】
「フルオロ−低級アルキル」という用語は、フッ素で単置換又は多置換されている、低級アルキル基を意味する。フルオロ−低級アルキル基の例には、例えば、ＣＦＨ2、ＣＦ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＦ3（ＣＨ2）2、（ＣＦ3）2ＣＨ及びＣＦ2Ｈ−ＣＦ2がある。
【００１６】
「アルケニル」という用語は、単独で、又は他の基と組合せて、１個のオレフィン結合と２０個以下、好ましくは１６個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。「低級アルケニル」という用語は、例えば、２−プロペニルのような、１個のオレフィン結合と７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。
【００１７】
「アルキニル」という用語は、単独で、又は他の基と組合せて、１個の三重結合と２０個以下、好ましくは１６個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。「低級アルキニル」という用語は、例えば、２−プロピニルのような、１個の三重結合と７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。
【００１８】
「アミノ」という用語は、単独又は組合せで、窒素原子を介して結合している、第１級、第２級又は第３級アミノ基を意味するが、ここで、第２級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を持ち、そして第３級アミノ基は２個の類似の又は異なるアルキル又はシクロアルキル置換基を持つか、或いは２個の窒素置換基が一緒に環を形成する（例えば、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノなどであり、好ましくは第１級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノであり、そして特にジメチルアミノである）。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価の炭素環基を意味する。
【００２０】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、アルキルである）を意味する。「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）を意味する。
【００２１】
「フルオロ−低級アルコキシ」という用語は、Ｒ”−Ｏ−基（ここで、Ｒ”は、フルオロ−低級アルキルである）を意味する。フルオロ−低級アルコキシ基の例には、例えば、ＣＦＨ2−Ｏ、ＣＦ2Ｈ−Ｏ、ＣＦ3−Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2−Ｏ、ＣＦ3（ＣＨ2）2−Ｏ、（ＣＦ3）2ＣＨ−Ｏ、及びＣＦ2Ｈ−ＣＦ2−Ｏがある。
【００２２】
「アリール」という用語は、単独又は組合せで、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基（場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）、（Ｈ，低級アルキル）ＮＣ（Ｏ）、（低級アルキル）2ＮＣ（Ｏ）、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、（Ｈ，低級アルキル）ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、（低級アルキル）2ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、Ｈ2Ｎ−低級アルキル、（Ｈ，低級アルキル）Ｎ−低級アルキル、（低級アルキル）2Ｎ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ2、低級アルキル−ＳＯ2Ｏ、低級アルキル−ＳＯ2−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ2−Ｎ（低級アルキル）、Ｈ2ＮＳＯ2、（Ｈ，低級アルキル）ＮＳＯ2、（低級アルキル）2ＮＳＯ2、シアノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ−低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルよりなる群から独立に選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基により置換されていてもよい）に関連している。他の可能性ある置換基は、例えば、ヒドロキシ、アミノ、ＮＯ2、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル−ＮＨ、シクロアルキル、フェニル及びフェニルオキシである。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルコキシである。更に、アリール基は、以下の説明に記述されるように置換されていてもよい。
【００２３】
「ヘテロアリール」という用語は、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びキノリニルのような、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される、１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族の５〜６員の単環又は９〜１０員の二環を意味する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル及びキノリニルである。ヘテロアリール基は、非置換であっても、又は場合により「アリール」という用語に関連して前述されたような置換パターンであってもよい。更には、ヘテロアリール基は、以下の明細書及び請求の範囲に記載されるように置換されていてもよい。
【００２４】
「保護基」（ＰＧ）という用語は、例えば、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリル、又はイミン誘導体のような、官能基の反応性を一時的にブロックするために使用される基を意味する。周知の保護基には、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル又はジフェニルメチレン（これらは、アミノ基の保護に使用することができる）、或いは低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−及びβ−トリクロロエチル−エステル類（これらは、カルボキシ基の保護に使用することができる）がある。
【００２５】
「薬剤学的に許容しうるエステル」という用語は、カルボキシ基が、エステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルエステル類は、適切なエステル類の例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルは、好ましいエステル類である。メチル及びエチルエステルは、特に好ましい。「薬剤学的に許容しうるエステル」という用語は、更に、ヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸との対応するエステルに変換されており、そして生物に対して非毒性である、式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２６】
ＣＯＯＨ基が存在する、式（Ｉ）の化合物は、塩基との塩を形成することができる。このような塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−、Ｍｇ−及びトリメチルアンモニウム塩のような、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造過程において達成することができるか、或いは、例えば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こることもある（水和）。薬剤学的に許容しうる塩という用語はまた、薬剤学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【００２７】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２８】
【化６】
【００２９】
［式中、
Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり（ただしＲ4は、臭素ではない）；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル又はシアノであり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、相互に独立に、水素、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであるか、或いはＲ10及びＲ11は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−Ｒ10−Ｒ11−は、−（ＣＨ2）2-6−であるか、或いはＲ12及びＲ13は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−Ｒ12−Ｒ13−は、−（ＣＨ2）2-6−であり；
Ｒ14は、フェニル又はヘテロアリール（このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16ＮＣ（Ｏ）、Ｒ15Ｒ16ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16Ｎ−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16Ｎ、低級アルキル−ＳＯ2、低級アルキル−ＳＯ2Ｏ、低級アルキル−ＳＯ2−ＮＲ15、Ｒ15Ｒ16ＮＳＯ2、シアノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ−低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ15及びＲ16は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及び薬剤学的に許容しうるエステル［ただし、式（Ｉ）の化合物は、
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群からは選択されない］に関する。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、それぞれ好ましく、かつ生理学的に許容しうるその塩は、それぞれ好ましく、かつ薬剤学的に許容しうるそのエステルは、それぞれ好ましいが、式（Ｉ）の化合物が、特に好ましい。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉Ｃ原子を有することができ、よってエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
【００３２】
好ましい上述の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が水素であるものである。Ｒ1が低級アルキルである化合物において、Ｒ1は、好ましくはＣ2-7−アルキルである。他の好ましい上述の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、相互に独立に、水素、ハロゲン又はフルオロ−低級アルキルであるものである（ただしＲ4は、臭素ではない）。好ましくは、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素又はハロゲンである（ただしＲ4は、臭素ではない）。好ましくは、Ｒ2は、水素又はフッ素である。他の好ましい化合物は、Ｒ3が水素であるものである。更に他の好ましい化合物は、Ｒ4が、水素又はフッ素であるものである。Ｒ5が水素である化合物もまた好ましい。
【００３３】
別の好ましい本発明の実施態様は、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、相互に独立に、水素、低級アルキル又は低級アルコキシである、上述の式（Ｉ）の化合物に関する。このような化合物において、Ｒ6は、好ましくは水素、メチル又はメトキシである。他の好ましい化合物は、Ｒ7が、水素又はメチルであるものである。Ｒ8が水素である化合物もまた好ましい。更なる好ましい化合物は、Ｒ9が水素であるものである。
【００３４】
別の好ましい本発明の実施態様は、Ｒ14が、ピリジニル、キノリニル又はフェニル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−ＳＯ2、低級アルコキシ−カルボニル、シアノ、フルオロ−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16ＮＣ（Ｏ）及びトリアゾリルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている（ここで、Ｒ15及びＲ16は、相互に独立に、水素又は低級アルキルである））である、上述の式（Ｉ）の化合物に関連している。これらの化合物の中で、Ｒ14が、フェニル、２−メチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−メチル−フェニル、キノリン−８−イル、４−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、ピリジン−２−イル又は２，５−ジフルオロ−フェニルであるものが特に好ましい。
【００３５】
他の好ましい本発明の化合物では、ｍは０である。ｎが０又は１であり、そしてＲ12及びＲ13が水素である化合物もまた好ましく、特にｎが０であるものが好ましい。
【００３６】
具体的には、好ましい化合物は、個々の化合物として、更にはその薬剤学的に許容しうる塩及び薬剤学的に許容しうるエステルとして、実施例に記載されている式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（４−ｐ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（４−ｏ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−｛４−［４−メトキシカルボニル）フェノキシ］ベンゾイル｝アミノ安息香酸、
２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（４−ｍ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（キノリン−８−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−カルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−ジメチルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−（２−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−（２−メトキシ−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
５−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
４−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、及び
２−フルオロ−６−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
よりなる群から選択されるもの、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００３８】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
２−（４−ｏ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（４−ｍ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（キノリン−８−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
４−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、及び
２−フルオロ−６−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
よりなる群から選択されるもの、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００３９】
他の好ましい上記と同義の化合物は、
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、及び
２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロメチル−安息香酸
よりなる群から選択されるもの、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００４０】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えることができる。
【００４１】
本発明は更に、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ） 式（II）：
【００４２】
【化７】
【００４３】
で示される化合物を、式（III）：
【００４４】
【化８】
【００４５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｍ及びｎは、上記と同義であり、そしてＲ17は、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はカルボン酸残基である］で示される化合物と反応させることにより、無水物を生成すること、又は
ｂ）式（Ia）：
【００４６】
【化９】
【００４７】
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｍ及びｎは、上記と同義であり、そしてＲ1は、低級アルキルである］で示される化合物の加水分解を特徴とする方法に関する。
【００４８】
Ｒ17が、カルボン酸残基である場合、これは好ましくは、非対称無水物を形成するための、ピバル酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−トリフルオロメチル安息香酸、２，４，６−トリクロロ安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸モノイソブチルエステル、ジフェニルホスフィン酸又はベンゼンスルホン酸であるか、或いは対称無水物を形成するための、酸素原子を介して結合している式（III）の第２の残基の残りの部分である。好ましくは、Ｒ17はＣｌである。
【００４９】
式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応、又は式（Ia）の化合物の反応は、当業者には周知の反応条件下で実施することができる。このような反応は便利には、アミド結合形成（工程ａ））については、式（III）（Ｒ17＝Ｃｌ、Ｂｒ）の化合物と、又は混合若しくは対称無水物（III）（ここで、Ｒ17は、例えば、ピバル酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−トリフルオロメチル安息香酸、２，４，６−トリクロロ安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸モノイソブチルエステル、ジフェニルホスフィン酸又はベンゼンスルホン酸であるか、或いは対称無水物を形成するための、酸素原子を介して結合している式（III）の第２の残基の残りの部分である）と、ジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下で、０℃と周囲温度の間の温度で、式（III）（Ｒ17＝ＯＨ）の化合物と、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩又はＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム）の存在下で、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンのような溶媒中で、０℃と周囲温度の間の温度で、或いは工程（ｂ）については、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物での、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール若しくは水、又はこれらの混合物のような極性溶媒中での処理によって行うことができる。
【００５０】
出発物質（II）、（III）又は（Ia）のうちの１つが、反応条件下で安定でないか、又は反応性である、１つ以上の官能基を含む場合、縮合工程の前に、当該分野において周知の方法を応用して、適切な保護基（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wuttsによる「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に記載されているようなもの）を導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準法を用いて、合成の後の段階で脱離することができる。
【００５１】
本発明はまた、上述のような製造法により製造される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、当該分野において知られている方法により、又はスキーム１〜４に後述されるように調製することができる。全ての出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当該分野において周知の方法により調製することができる。特に断りない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｍ及びｎは、上記と同義である。
【００５３】
【化１０】
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の調製法は、スキーム１に記載されている。出発アニリン（II）及びカルボン酸（III）（Ｒ17＝ＯＨ）、カルボン酸誘導体（III）（Ｒ17＝Ｃｌ、Ｂｒなど）又はカルボン酸無水物（III）、特に対称無水物（ここで、Ｒ17は、ピバル酸、ｐ−ニトロ安息香酸、ｐ−トリフルオロメチル安息香酸、２，４，６−トリクロロ安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、炭酸モノイソブチルエステル、ジフェニルホスフィン酸又はベンゼンスルホン酸のような脱プロトン化カルボン酸残基であるか、或いは対称無水物を形成するための、酸素原子を介して結合している式（III）の第２の残基の残りの部分である）は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者には周知の方法により調製することができる。式（III）の化合物を式（II）の化合物と反応させると、式（Ia）又は（Ib）の化合物の形成が起こる（工程ａ）。このようなアミド結合形成反応は、当該分野において周知である。例えば、Ｒ17が、塩素又は臭素に等しいならば、このようなアミド結合形成は、ジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下で、０℃と周囲温度の間の温度で実施することができる。或いは、式（Ia）又は（Ib）の化合物は、アニリン（II）をカルボン酸無水物（III）で、ジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下で、０℃と周囲温度の間の温度で処理することにより調製することができる。
【００５５】
更に、アミン（II）とカルボン酸（III）（Ｒ17＝ＯＨ）との縮合は、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下での、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下での、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンのような溶媒中での、０℃と周囲温度の間の温度での、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩又はＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム）の使用のような、アミド形成のための周知の手順を用いて実施することができる。
【００５６】
出発物質（II）又は（III）の一方が、アミド結合形成の条件下で安定でないか、又は反応性である、１つ以上の官能基を含む場合、縮合工程の前に、当該分野において周知の方法を応用して、適切な保護基（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wuttsによる「有機化学における保護基」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に記載されているようなもの）を導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準法を用いて、合成の後の段階で脱離することができる。
【００５７】
一般式（Ia）及び（Ib）の化合物は、１つ以上の立体中心を含むことができ、そして場合により、当該分野において周知の方法によって、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー、キラル溶離液でのクロマトグラフィー又はエステル（これは、従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離することができ、そして次にエナンチオマーとして純粋な酸（Ib）（Ｒ1＝Ｈ）に変換して戻すことができる）を形成するための光学的に純粋なアルコールでの化合物（Ib）の誘導体化によって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。更に、ラセミ化合物（Ib）は、例えば、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンのような、光学的に純粋なアミンとの結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、その対掌体に分離することができる。
【００５８】
【化１１】
【００５９】
Ｒ1がＨではない式（Ia）の化合物からのＲ1＝Ｈである式（Ib）の化合物の調製法は、スキーム２に記載される（工程ａ）。これらの加水分解反応は、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物での、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール若しくは水又はこれらの混合物のような極性溶媒中での処理により、標準手順により実施することができる（カルボン酸（Ib）が得られる）。Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルに等しい場合には、例えば、トリフルオロ酢酸での、場合によりアニソールの存在下での、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中での、室温と溶媒の還流温度の間での処理によって、カルボン酸（Ib）が得られる。
【００６０】
エステル（Ia）が、加水分解条件下で安定でない１つ以上の官能基を含む場合、当該分野において周知の方法を応用して、鹸化の前に適切な保護基（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wuttsによる「有機化学における保護基」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に記載されているようなもの）を導入することができる。次の加水分解及び保護基の脱離によって、カルボン酸（Ib）が得られる。
【００６１】
一般式（Ib）の化合物は、１つ以上の立体中心を含むことができ、そして場合により、当該分野において周知の方法により、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー、キラル溶離液でのクロマトグラフィー又はエステル（これは、従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離することができ、そして次にエナンチオマーとして純粋な酸（Ib）に変換して戻すことができる）を形成するための光学的に純粋なアルコールでの化合物（Ib）の誘導体化によって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。更に、ラセミ化合物（Ib）は、例えば、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンのような、光学的に純粋なアミンとの結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、その対掌体に分離することができる。
【００６２】
【化１２】
【００６３】
（ＣＲ10Ｒ11）mのｍ＝０である化合物（Ic）又は（Id）の代替合成法は、スキーム３に描かれている。カルボン酸（IV）（Ｒ17＝ＯＨ）及びカルボン酸誘導体（IV）（Ｒ17＝Ｃｌ、Ｂｒ）又はカルボン酸無水物（IV）は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者には周知の方法により調製することができる。トリフラート（IV）（Ｒ18＝ＯＴｆ）は、場合により対応するフェノール誘導体（IV）（Ｒ18＝ＯＨ）から、文献に記載されている標準法により、例えば、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中でおよそ周囲温度でＰｈＮ（ＳＯ2Ｔｆ）2を用いて、或いはピリジン中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物により０℃〜周囲温度で、調製することができる。アミド（Ｖ）を与える、アニリン（II）とカルボン酸（IV）（Ｒ17＝ＯＨ）又はカルボン酸誘導体（IV）（Ｒ17＝Ｃｌ、Ｂｒ）又はカルボン酸無水物（IV）との縮合は、文献に記載されている標準手順を用いて実施することができる。例えば、Ｒ17が、塩素、臭素に等しい場合、又はカルボン酸無水物では、この反応は、ジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下で、０℃と周囲温度の間の温度で実施することができよう（工程ａ）。Ｒ17が、ＯＨに等しい場合、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩又はＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム）のような活性化試薬を、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンのような溶媒中で、０℃と周囲温度の間の温度で使用することができよう。
【００６４】
ハロゲン化物（Ｖ）（Ｒ18＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、フェノール（Ｖ）（Ｒ18＝ＯＨ）又はトリフラート（Ｒ18＝ＯＴｆ）は、アルコール（VI）と当該分野において周知の方法を用いて反応させることにより、エーテル（Ic）が得られる（工程ｂ）。フェノール（Ｖ）（Ｒ18＝ＯＨ）は、使用前に当業者には周知の方法（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wuttsによる「有機化学における保護基」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に記載されているような）により、保護フェノール（Ｖ）（Ｒ18＝ＯＰＧ）から生成し、そして文献に記載されている標準法により、例えば、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中でおよそ周囲温度の温度でＰｈＮ（ＳＯ2Ｔｆ）2を用いて、或いはピリジン中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物により０℃〜周囲温度で、対応するトリフラート（Ｖ）（Ｒ18＝ＯＴｆ）に変換してもよい。アルコール（VI）は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者には周知の方法により調製することができる。ハロゲン化物（Ｖ）（Ｒ18＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を出発物質として使用する場合、化合物（Ic）は、例えば、ＣｕＩ、炭酸セシウム及び８−ヒドロキシキノリンの存在下で、１−メチル−２−ピロリドンのような溶媒中で調製することができる（例えば、Z.J. Songら, Organic Letters, 4, 1623; 2002を参照のこと）。トリフラート（Ｖ）（Ｒ18＝ＯＴｆ）から出発すると、エーテル（Ic）又は（Id）は、例えば、Larockら（R.C. Larockら, Organic Letters, 6, 99; 2004）からの手順を応用して、アセトニトリル中で周囲温度でＣｓＦを使用して、合成することができる。更に、アリールエーテルの形成のための幾つかの遷移金属介在手順が文献に報告されている（例えば、J.F. Hartwigら, J. Am. Chem. Soc., 121, 3224; 1999を参照のこと）。
【００６５】
或いは、フェノール（Ｖ）（Ｒ18＝ＯＨ）は、光延条件（例えば、O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1）を利用してアルコール（VI）で処理することにより、化合物（Ic）が得られる。この変換は、好ましくはトリフェニルホスフィン及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジイソプロピル−又はジエチル−アゾジカルボン酸を試薬として、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で、０℃〜周囲温度で行われる。
【００６６】
或いは、化合物（Ic）及び（Id）は、フェノール（Ｖ）（Ｒ18＝ＯＨ）から、化合物（VII）（Ｒ19＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＭｓＯ、ＴｓＯ、ＴｆＯ）での、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＴＨＦのような溶媒中で、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3又はエチル−ジイソプロピル−アミンのような塩基の存在下での、周囲温度〜還流温度でのアルキル化により調製することができる（工程ｃ）。
【００６７】
エステル基を持つアリールエーテル（Ic）（Ｒ1≠Ｈ）は、標準手順により、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物での、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中での処理により、加水分解して、式（Id）（Ｒ1＝Ｈ）のカルボン酸を得ることができる（工程ｄ）。Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルに等しい場合には、例えば、トリフルオロ酢酸での、場合によりアニソールの存在下での、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中での、室温と溶媒の還流温度の間での処理によって、カルボン酸（Id）が得られる（工程ｄ）。
【００６８】
出発物質（II）、（IV）、（Ｖ）、（VI）又は（VII）のうち１つが、アミド結合形成の条件下で安定でないか、又は反応性である、１つ以上の官能基を含む場合、縮合工程の前に、当該分野において周知の方法を応用して、適切な保護基（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wuttsによる「有機化学における保護基」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に記載されているようなもの）を導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準法を用いて、合成の後の段階で脱離することができる。
【００６９】
一般式（Ic）及び（Id）の化合物は、１つ以上の立体中心を含むことができ、そして場合により、当該分野において周知の方法によって、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー、キラル溶離液でのクロマトグラフィー又はエステル（これは、従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離することができ、そして次にエナンチオマーとして純粋な酸（Id）に変換して戻すことができる）を形成するための光学的に純粋なアルコールでの化合物（Id）の誘導体化によって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。更に、ラセミ化合物（Id）は、例えば、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンのような、光学的に純粋なアミンとの結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、その対掌体に分離することができる。
【００７０】
【化１３】
【００７１】
化合物（Ic）又は（Id）（ｍ＝１）の代替合成法は、スキーム４に描かれている。カルボン酸（IV）（Ｒ20＝ＯＨ、ＯＰＧ）及びカルボン酸誘導体（IV）（Ｒ17＝Ｃｌ、Ｂｒ）又はカルボン酸無水物（IV）は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者には周知の方法により調製することができる。アミド（Ｖ）を与える、アニリン（II）とカルボン酸（IV）（Ｒ17＝ＯＨ）又はカルボン酸誘導体（IV）（Ｒ17＝Ｃｌ、Ｂｒ）又はカルボン酸無水物（IV）との縮合は、文献に記載されている標準手順を用いて実施することができる。例えば、Ｒ17が、塩素若しくは臭素に等しいならば、又はカルボン酸無水物では、この反応は、ジクロロメタンのような溶媒中で、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下で、０℃と周囲温度の間の温度で実施することができよう（工程ａ）。Ｒ17が、ＯＨに等しい場合、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩又はＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム）のような活性化試薬を、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンのような溶媒中で、０℃と周囲温度の間の温度で使用することができよう。
【００７２】
アルコール（Ｖ）（Ｒ20＝ＯＨ）は、当該分野において周知の方法を用いて、アルコール（VI）と反応させることによりエーテル（Ic）を得ることができる（工程ｂ）。アルコール（Ｖ）は、使用前に当業者には周知の方法（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wuttsによる「有機化学における保護基」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に記載されているような）により、保護アルコール（Ｖ）（Ｒ20＝ＯＰＧ）から生成してもよい。アルコール（VI）は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者には周知の方法により調製することができる。アルコール（Ｖ）とアルコール（VI）（ｎ＝０）との反応には、光延条件を利用することにより、化合物（Ic）が得られる。この変換は、好ましくはトリフェニルホスフィン及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジイソプロピル−又はジエチル−アゾジカルボン酸を試薬として、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で０℃〜周囲温度で行われる。
【００７３】
或いは、アルコール（Ｖ）は、それぞれ塩化メタンスルホニル又は塩化パラ−トルエンスルホニルでの、ＣＨ2Ｃｌ2中での、ピリジン又はエチル−ジイソプロピル−アミンのような塩基の存在下での、場合によりＤＭＡＰの存在下での、０℃〜周囲温度の間の温度での処理によって、対応するメシラート又はトシラート（Ｖ）（Ｒ20＝ＯＭｓ、ＯＴｓ）に変換してもよい（工程ｃ）。対応するトリフラート（Ｖ）（Ｒ20＝ＯＴｆ）は、ピリジン中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物により０℃〜周囲温度で調製することができる。化合物（Ｖ）（Ｒ20＝ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ）とアルコール（VI）との、水素化ナトリウムの存在下での、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中での、０℃〜溶媒の還流温度の間の温度での反応により、化合物（Ic）が得られる（工程ｄ）。
【００７４】
或いは、化合物（Ic）及び（Id）は、アルコール（Ｖ）（Ｒ20＝ＯＨ）から、化合物（VII）（Ｒ21＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＭｓＯ、ＴｓＯ、ＴｆＯ）での、水素化ナトリウムの存在下での、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中での０℃〜溶媒の還流温度の間の温度でのアルキル化により調製することができる（工程ｅ）。
【００７５】
エステル基を持つアリールエーテル（Ic）（Ｒ1≠Ｈ）は、標準手順により、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物での、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中での処理により、加水分解して、式（Id）（Ｒ1＝Ｈ）のカルボン酸を得ることができる（工程ｆ）。Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルに等しい場合には、例えば、トリフルオロ酢酸での、場合によりアニソールの存在下での、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中での、室温と溶媒の還流温度の間での処理によって、カルボン酸（Id）が得られる（工程ｄ）。
【００７６】
出発物質（II）、（IV）、（Ｖ）、（VI）又は（VII）のうち１つが、アミド結合形成の条件下で安定でないか、又は反応性である、１つ以上の官能基を含む場合、縮合工程の前に、当該分野において周知の方法を応用して、適切な保護基（例えば、T.W. GreeneとP.G.M. Wuttsによる「有機化学における保護基」, 第2版, 1991, Wiley N.Y.に記載されているようなもの）を導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準法を用いて、合成の後の段階で脱離することができる。
【００７７】
一般式（Ic）及び（Id）の化合物は、１つ以上の立体中心を含むことができ、そして場合により、当該分野において周知の方法によって、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー、キラル溶離液でのクロマトグラフィー又はエステル（これは、従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離することができ、そして次にエナンチオマーとして純粋な酸（Id）に変換して戻すことができる）を形成するための光学的に純粋なアルコールでの化合物（Id）の誘導体化によって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。更に、ラセミ化合物（Id）は、例えば、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンのような、光学的に純粋なアミンとの結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、その対掌体に分離することができる。
【００７８】
一般式（Ic）／（Id）の化合物は、１つ以上の立体中心を含むことができ、そして場合により、当該分野において周知の方法によって、例えば、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィー、キラル溶離液でのクロマトグラフィー又はエステル（これは、従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離することができ、そして次にエナンチオマーとして純粋な酸（Id）に変換して戻すことができる）を形成するための光学的に純粋なアルコールでの誘導体化によって、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離することができる。更に、ラセミ化合物は、例えば、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンのような、光学的に純粋なアミンとの結晶化により、ジアステレオマー塩を介して、その対掌体に分離することができる。
【００７９】
薬剤学的に許容しうる塩への式（Ｉ）の化合物の変換は、生理学的に適合性の塩基でのこのような化合物の処理により行うことができる。このような塩の例には、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム−塩のような、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩がある。このような塩を形成するための１つの方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）n（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である）など）の、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の本化合物の溶液への添加と、蒸発又は凍結乾燥による溶媒の除去による。
【００８０】
薬剤学的に許容しうるエステルへの式（Ｉ）の化合物の変換は、例えば、適切なアルコールでの、例えば、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はテトラフルオロホウ酸Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム（ＴＰＴＵ）のような縮合試薬を用いる、分子内に存在する適切なカルボキシ基の処理により行うことができる。薬剤学的に許容しうるエステルは、更には、適切な酸での、場合によるか又は必要ならば、上述のような縮合剤の存在下での、分子内に存在する適切なヒドロキシ基の処理により調製することができる。
【００８１】
その調製法が実施例に記載されていない限り、式（Ｉ）の化合物ならびに中間体生成物は、上述の方法と類似の方法により、又は上述の方法により、調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は当該分野において知られている。
【００８２】
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物、ならびに下記：
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用医薬として使用することができる。このような疾患の例には、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、アテローム動脈硬化症、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、敗血症、炎症性疾患（例えば、結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱滞／線維症、及び例えば、アルツハイマー病又は認知機能障害／改善可能な認知機能のような炎症性成分を持つ疾患など）がある。アテローム動脈硬化症、低ＨＤＬコレステロールレベル、インスリン非依存性糖尿病、及びメタボリック症候群の治療用医薬としての使用が好ましい。
【００８３】
よって本発明はまた、上述の化合物又は下記：
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物と、薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤とを含むことを特徴とする、薬剤組成物に関する。
【００８４】
更に、本発明は、治療活性物質として、特にＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として、とりわけ脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、上述の化合物又は下記：
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物に関する。
【００８５】
別の実施態様において、本発明は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための方法であって、上述の化合物又は下記：
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００８６】
本発明は更に、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための、上述の化合物又は下記：
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用に関する。
【００８７】
更に、本発明は、ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上述の化合物又は下記：
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用に関する。
【００８８】
アテローム動脈硬化症、低ＨＤＬコレステロールレベル、インスリン非依存性糖尿病、及びメタボリック症候群の予防及び／又は治療が好ましい。
【００８９】
上述の組成物、使用及び方法において、上述の式（Ｉ）の化合物が、下記：
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物よりも好ましい。
【００９０】
上述の組成物、方法及び使用において、下記：
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の中で、下記：
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物が好ましい。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を測定するために、以下の試験を行った。
【００９２】
一次放射性標識リガンド競合結合アッセイ
膜調製物によりニコチン酸結合アッセイを実施した。ＨＭ７４Ａ受容体で安定にトランスフェクトした、１×１０8個のＨＥＫ−２９３細胞を含む細胞ペレットを、ロシュ（Roche）のプロテアーゼインヒビターカクテルを補足した３mlの氷冷ダンス（Dounce）緩衝液（１０mMトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．６）、０．５mM ＭｇＣｌ2）に再懸濁して、氷上で２０秒間２回、ポリトロン（Polytron）ホモジェナイザーで高速でホモジェナイズした。１mlの張力復元緩衝液（１０mMトリス（ｐＨ７．６）、０．５mM ＭｇＣｌ2、６００mM ＮａＣｌ）の添加後、核と無傷の細胞を１，０００×ｇで５分間の遠心分離により除去した。このホモジェネートを６０，０００×ｇで３０分間遠心分離して、ペレットをトリス緩衝液（プロテアーゼインヒビターを含む、５０mMトリス（ｐＨ７．４））に再懸濁した。結合反応液は、２０μgの膜（ＢＣＡタンパク質アッセイ（ピアース（Pierce））により測定）、化合物を添加したか、又はしていない、５０nMの［3Ｈ］−ニコチン酸を２５０μlの結合緩衝液（５０mMトリス（ｐＨ７．４）、２mM ＭｇＣｌ2、０．０２％ ＣＨＡＰＳ）中に含んでいた。インキュベーションは、室温で２時間行い、フィルターメート・ハーベスター（Filtermate Harvester）（パーキン・エルマー（Perkin Elmer））を用いるＧＦ／Ｃフィルタープレート（ミリポア（Millipore））への濾過により停止した。結合［3Ｈ］−ニコチン酸は、トップ・カウントＮＸＴ（Top Count NXT）（パーキン・エルマー）を用いたシンチレーション計数により求めた。化合物は、１０-2又は１０-3Ｍの濃度でＤＭＳＯに溶解して、更なる希釈は、結合緩衝液で実施した。化合物の効果は、［3Ｈ］−ニコチン酸結合の阻害％として表した。ＸＬフィット３プログラム（ＩＤビジネス・ソリューションズ社（ID Business Solutions Ltd.）、英国）を用いてシグモイド曲線を適合させ、そしてＩＣ50値を求めた。
【００９３】
本発明の化合物は、この結合アッセイにおいて約０．００１μM〜約１００μMの範囲のＩＣ50値を示す。好ましくは、本発明の化合物は、約０．００１μM〜約１０．０μM、更に好ましくは約０．００１μM〜約１μMの範囲のＩＣ50値を有する。
【００９４】
二次蛍光カルシウム指示薬アッセイ（ＦＬＩＰＲ）
ＨＥＫ−２９３細胞を、組織培養培地（１０％ ＦＢＳを含む、グルタマックスＩ（Glutamax I）（インビトロジェン（Invitrogen））を伴うＤＭＥＭ／栄養混合Ｆ１２培地）で３７℃で５％ ＣＯ2雰囲気で培養した。これらの細胞は、３×１０5細胞／ウェルで６ウェル皿で培養して、ＨＭ７４Ａ又はＨＭ７４のいずれかとキメラＧタンパク質Ｇｑｉ９とを発現するＤＮＡベクター（ｐｃＤＮＡ３．１、インビトロジェン）で二重トランスフェクトした。トランスフェクションの２日後、ウェルを合わせて、５０μg/mlのハイグロマイシン（インビトロジェン）及び５００μg/mlのジェネティシン（Geneticin）（ギブコ（Gibco））の存在下で、１５０cm2フラスコに平板培養した。培養開始の１４日後、コロニーを採取し、広げて、機能アッセイ（ＦＬＩＰＲ）を用いて発現について分析した。ＨＭ７４Ａ又はＨＭ７４のいずれかとキメラＧタンパク質Ｇｑｉ９とを発現する、安定なトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞を、透明な底を持つ黒色の９６ウェルプレート（コスター（Costar））に５０，０００細胞／ウェルで平板培養して、増殖培地（１０％ ＦＢＳを含む、グルタマックスＩ（インビトロジェン）を伴うＤＭＥＭ／栄養混合Ｆ１２培地）で３７℃で５％ ＣＯ2を含む加湿細胞インキュベーター中で一晩コンフルエントになるまで培養した。増殖培地を吸引して、１０mM ＨＥＰＥＳ及び２５０mMプロベネシド（シグマ（Sigma））を含むハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中の１００μlの１×ＦＬＩＰＲカルシウムアッセイ色素（モレキュラー・デバイシーズ（Molecular Devices））で３７℃で１時間置換した。細胞プレートをＦＬＩＰＲユニット（モレキュラー・デバイシーズ）に移して、５０μlの３×化合物希釈液を加えた。蛍光発光を測定して、化合物の効果を、最大ニコチン酸応答（１００μM）の刺激％として表した。ＸＬフィット３プログラム（ＩＤビジネス・ソリューションズ社、英国）を用いてシグモイド曲線を適合させ、そしてＥＣ50値を求めた。
【００９５】
本発明の化合物は、このＦＬＩＰＲアッセイにおいて約０．００１μM〜約１００μMの範囲のＥＣ50値を示す。好ましくは、本発明の化合物は、約０．００１μM〜約１０．０μM；更に好ましくは約０．００１μM〜約１μMの範囲のＥＣ50値を有する。
【００９６】
下記表において、本発明の化合物の幾つかについてＥＣ50値を示す。
【００９７】
【表１】
【００９８】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩は、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形で、医薬として使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に；例えば、坐剤の剤形で、直腸内に、例えば、注射液若しくは懸濁液又は輸液の剤形で、非経口的に；或いは軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で、局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。
【００９９】
本製剤の製造は、当業者が精通しているであろうやり方で、前述の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうる塩を、場合により他の治療有用物質と組合せて、適切な非毒性で不活性で治療適合性の固体又は液体担体物質、及び必要に応じて、通常の製剤補助剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることによって達成することができる。
【０１００】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質に応じて、担体は必要とされないかもしれない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１０１】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤及び酸化防止剤が、製剤補助剤として考慮される。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状ならびに投与の様式に応じて、広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら、各具体例における個々の要求に適合させることになる。成人患者には、約１〜５０００mg、好ましくは約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロフィールに応じて、本化合物は、１日に１回又は数回の用量単位により、例えば、１〜３回の用量単位として投与することができよう。
【０１０３】
本製剤は、好都合には約１〜１０００mg、好ましくは１〜３００mg、更に好ましくは１〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１０４】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するものである。しかしこれらは、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
【０１０５】
実施例
概説
適切である場合、反応は、アルゴン下で実施した。
【０１０６】
実施例１
２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
工程１：
２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル
−５０℃のジクロロメタン（３１mL）中の２−アミノ−安息香酸メチルエステル（０．５１mL）及びトリエチルアミン（０．６９mL）に、ジクロロメタン３１mL中の４−ベンジルオキシ−ベンゾイルクロリド［1486-50-6］（１ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。次に、反応混合物を室温まで温め、更に１時間撹拌した。その後、反応混合物を水で洗浄した。水相を更にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル：０〜５０％）により精製して、２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（４００mg）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１０７】
工程２：
２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
メタノール（３mL）中の２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（５０mg）に、水酸化リチウム一水和物（６．３mg）を加え、反応が完了するまで反応混合物を室温で撹拌した。次に、１Ｎ ＨＣｌを使用して、反応混合物を再酸性化し、次に生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル−エタノール：０〜２０％）により精製して、２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を白色の固体として得た（３９mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１０８】
実施例２
２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
１−メチル−２−ピロリジノン（１mL）中の２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］（５０mg）に、４−フルオロフェノール（２９．４mg）、塩化銅（Ｉ）（６．６mg）、炭酸セシウム（８５mg）及び８−ヒドロキシ−キノリン（４．７mg）を加えた。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ギ酸（０．３mL）を加え、分取ＨＰＬＣにより溶液を精製して、２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸（４９．１mg）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１０９】
実施例３
２−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び３，４−ジクロロフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１０】
実施例４
２−（４−p−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例２と同様に、２−（４−p−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及びp−クレゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１１】
実施例５
２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び３−メトキシ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．４（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１２】
実施例６
２−（４−ｏ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例２と同様に、２−（４−ｏ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及びｏ−クレゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１３】
実施例７
２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−メトキシ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．４（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１４】
実施例８
２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−クロロ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６６．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１５】
実施例９
２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び３，４−ジフルオロ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１６】
実施例１０
２−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−（メチルスルホニル）−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１７】
実施例１１
２−｛４−［４−メトキシカルボニル)フェノキシ]ベンゾイル｝アミノ安息香酸
実施例２と同様に、２−｛４−［４−メトキシカルボニル)フェノキシ]ベンゾイル｝アミノ安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１８】
実施例１２
２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］から及び３，５−ジクロロ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１１９】
実施例１３
２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−ヒドロキシベンゾニトリルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２０】
実施例１４
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び２−フルオロフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．４（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２１】
実施例１５
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び２−クロロ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５．９（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２２】
実施例１６
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び３−フルオロ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２３】
実施例１７
２−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び３−クロロ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６６．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２４】
実施例１８
２−（４−ｍ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例２と同様に、２−（４−ｍ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及びｍ−クレゾールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２５】
実施例１９
２−［４−（キノリン−８−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（キノリン−８−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及びキノリン−８−オールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２６】
実施例２０
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−トリフルオロメチルフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．８（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２７】
実施例２１
２−［４−（４−カルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（４−カルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−ヒドロキシ−ベンズアミドから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２８】
実施例２２
２−［４−（４−ジメチルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（４−ジメチルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−ジメチルアミノメチル−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１２９】
実施例２３
２−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８．９（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３０】
実施例２４
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び２，４−ジフルオロ−フェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３１】
実施例２５
２−［４−（ピリジン-２−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（ピリジン-２−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び２−ヒドロキシピリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．４（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３２】
実施例２６
２−［４−（ピリジン-３−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（ピリジン-３−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び３−ヒドロキシピリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３３】
実施例２７
２−［４−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び３，４−ジメチルフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．４（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３４】
実施例２８
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び２，３−ジフルオロフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３５】
実施例２９
２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル［75541-84-3］及び２，５−ジフルオロフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３６】
実施例３０
２−（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
【０１３７】
工程１：
２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン（３１mL）中の２−アミノ−安息香酸メチルエステル（３．１ｇ）に、４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルクロリド［21900-25-4］（４．８ｇ）及びトリエチルアミン（３．１mL）をゆっくりと加えた。次に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物をジクロロメタン（５０mL）で更に希釈し、水で洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで更に抽出した。次に、全ての合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次に、残渣をエタノールから再結晶化して、２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（６．１４ｇ）を白色の結晶として得た。融点＝１２３℃。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１３８】
工程２：
２−（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例２と同様に、２−（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル及びフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１３９】
実施例３１
２−（２−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例３０と同様に、２−（２−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、工程１の４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルクロリド［21900-45-8］及び工程２のフェノールを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１４０】
実施例３２
２−（２−メトキシ−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例３０と同様に、２−（２−メトキシ−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、工程１の４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾイルクロリド［5213-16-1]及び工程２のフェノールを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．３（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１４１】
実施例３３
５−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例１と同様に、５−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸及び４−フェノキシ−ベンゾイルクロリド［1623-95-6］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．４（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１４２】
実施例３４
４−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例１と同様に、４−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸及び４−フェノキシ−ベンゾイルクロリド［1623-95-6］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１４３】
実施例３５
２−フルオロ−６−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
実施例１と同様に、２−フルオロ−６−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸を、２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸及び４−フェノキシ−ベンゾイルクロリド［1623-95-6］から調製したＭＳ（ｍ／ｅ）：３５０．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１４４】
実施例３６
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
【０１４５】
工程１：
２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン（３１mL）中の２−アミノ−安息香酸メチルエステル（３．１ｇ）に、僅かに冷却しながら３−メチル−４−ブロモベンゾイルクロリド（［21900-25-4］、４．８ｇ）、続いてトリエチルアミン（３．１５mL）を加えた。溶液の温度を４０℃より低く保持し、次に反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、更にジクロロメタン（５０mL）を加え、反応混合物を水で洗浄した。水相をジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル：０〜５０％）により精製して、２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（７．１ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１４６】
工程２：
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施例２と同様に、２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル及び３−フルオロフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１４７】
実施例３７
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施３６と同様に、２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル及び２−フルオロフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１４８】
実施例３８
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸
実施３６と同様に、２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸を、２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−安息香酸メチルエステル及び２，４−ジフルオロフェノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．０（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１４９】
実施例３９
４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
【０１５０】
工程１：
Ｎ，Ｎ−ジ-tert−ブチルオキシカルボニル−２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−アニリン
この化合物を、Darnbroughらの方法（Synth. Comm. 2001, 31, 3273）と同様に調製した：窒素雰囲気下で、ジ−tert−ブチルジカルボナート（［24424-99-5］、８．８３９ｇ）をＴＨＦ（２０mL）中の２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−アニリン（［85462-59-5］、３．０３ｇ）及びＤＭＡＰ（０．１６５ｇ）の冷却（０℃）溶液に加えた。室温で４時間後、反応混合物を酢酸エチルに取り、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン、酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４．６６ｇ、８１％）を得た。1H NMR(CDCl3):δ1.42 (s, 18H), 7.28 (d, 1H), 7.42 (d, 1H)。
【０１５１】
工程２：
２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−クロロ−５−フルオロ−安息香酸tert−ブチルエステル
この化合物を、Herzigらの方法（Synlett 2005, 3107）と同様に調製した：窒素雰囲気下で、ヘキサン（１．６Ｎ、３．７２mL）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、−７８℃の温度で、ＴＨＦ（１０mL）中のＮ，Ｎ−ジ−tert−ブチルオキシカルボニル−２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−アニリン（２．３ｇ）の溶液に滴下した。３０分後、混合物を室温に温め、次に飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン、酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．６８ｇ、３６％）を得た。1H NMR (CDCl3):δ1.42 (s, 9H), 1.60 (s, 9H), 7.70 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.25 (bs, 1H)。
【０１５２】
工程３：
４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
アルゴン雰囲気下で、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロ−５−フルオロ−安息香酸tert−ブチルエステル（２００mg）及び４−フェノキシ−ベンゾイルクロリド（［1623-95-6］、２６９mg）をＴＨＦ（５mL）に溶解した。トリエチルアミン（０．２４mL）を加え、混合物を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／メタノール／ジクロロメタン）により精製した。２個のＵＶ吸収成分を含有する溶出液を蒸発し、残渣をジクロロメタン（０．５mL）及びトリフルオロ酢酸（０．５mL）の混合物に溶解した。２時間後、揮発物を蒸発し、標記化合物（９mg、０．４％）を、分取逆相ＨＰＬＣ(Agilent Zorbax XdB C18カラム、溶媒勾配：０．１％ＴＦＡ（水溶液）中ＣＨ３ＣＮ ５〜９５％、４．５分間かけて、流速３０mL／分）により混合物から単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５３】
実施例４０
２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロメチル−安息香酸
実施３９と同様に、２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロメチル−安息香酸を、２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（57946-63-1）から調製した。1H NMR (d6-DMSO):δ 7.14-7.18 (4H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 8.00-8.02 (2H, m), 8.04-8.05 (1H, m), 8.28-8.29 (1H, m), 8.90-8.92 (1H, m), 12.33 (1H, bs), 14.40 (1H, bs)。
【０１５４】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０１５５】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核塗布する。
【０１５６】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０１５７】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１５８】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール400 １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射液用水 １．０mlになる量
【０１５９】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１６０】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
【０１６１】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１６２】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
【０１６３】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり（ただしＲ4は、臭素ではない）；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル又はシアノであり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、相互に独立に、水素、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであるか、或いはＲ10及びＲ11は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−Ｒ10−Ｒ11−は、−（ＣＨ2）2-6−であるか、或いはＲ12及びＲ13は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−Ｒ12−Ｒ13−は、−（ＣＨ2）2-6−であり；
Ｒ14は、フェニル又はヘテロアリール（このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16ＮＣ（Ｏ）、Ｒ15Ｒ16ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16Ｎ−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16Ｎ、低級アルキル−ＳＯ2、低級アルキル−ＳＯ2Ｏ、低級アルキル−ＳＯ2−ＮＲ15、Ｒ15Ｒ16ＮＳＯ2、シアノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ−低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ15及びＲ16は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及び薬剤学的に許容しうるエステル［ただし、式（Ｉ）の化合物は、
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群からは選択されない］。
【請求項２】
Ｒ1が、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、相互に独立に、水素又はハロゲンである（ただしＲ4は、臭素ではない）、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、水素又はフッ素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、水素又はフッ素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が、水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、相互に独立に、水素、低級アルキル又は低級アルコキシである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6が、水素、メチル又はメトキシである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7が、水素又はメチルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ8が、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ9が、水素である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ14が、ピリジニル、キノリニル又はフェニル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−ＳＯ2、低級アルコキシ−カルボニル、シアノ、フルオロ−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16ＮＣ（Ｏ）及びトリアゾリルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている（ここで、Ｒ15及びＲ16は、相互に独立に、水素又は低級アルキルである））である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ14が、フェニル、２−メチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−メチル−フェニル、キノリン−８−イル、４−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、ピリジン−２−イル又は２，５−ジフルオロ−フェニルである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが、０である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが、０又は１であり、そしてＲ12及びＲ13が、水素である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが、０である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（４−ｐ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（４−ｏ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−｛４−［４−メトキシカルボニル）フェノキシ］ベンゾイル｝アミノ安息香酸、
２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（４−ｍ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（キノリン−８−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−カルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−ジメチルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−（２−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−（２−メトキシ−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
５−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
４−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、及び
２−フルオロ−６−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
よりなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１９】
２−（４−ｏ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（４−ｍ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（キノリン−８−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
４−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、及び
２−フルオロ−６−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
よりなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２０】
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、及び
２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロメチル−安息香酸
よりなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ） 式（II）：
【化２】
で示される化合物を、式（III）：
【化３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｍ及びｎは、請求項１〜２０のいずれか１項と同義であり、そしてＲ17は、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はカルボン酸残基である］で示される化合物と反応させることにより、無水物を生成すること、又は
ｂ）式（Ia）：
【化４】
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｍ及びｎは、請求項１〜２０のいずれか１項と同義であり、そしてＲ1は、低級アルキルである］で示される化合物の加水分解
を特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法により製造される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又は
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物と、薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤とを含む、薬剤組成物。
【請求項２４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又は
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物。
【請求項２５】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又は
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物。
【請求項２６】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又は
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２７】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又は
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用。
【請求項２８】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又は
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用。
【請求項２９】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又は
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用。
【請求項３０】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又は
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用。
【請求項３１】
本明細書に前記の発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、相互に独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり（ただしＲ4は、臭素ではない）；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル又はシアノであり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、相互に独立に、水素、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであるか、或いはＲ10及びＲ11は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−Ｒ10−Ｒ11−は、−（ＣＨ2）2-6−であるか、或いはＲ12及びＲ13は、互いに結合することにより、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成し、かつ−Ｒ12−Ｒ13−は、−（ＣＨ2）2-6−であり；
Ｒ14は、フェニル又はヘテロアリール（このフェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16ＮＣ（Ｏ）、Ｒ15Ｒ16ＮＣ（Ｏ）−低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16Ｎ−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16Ｎ、低級アルキル−ＳＯ2、低級アルキル−ＳＯ2Ｏ、低級アルキル−ＳＯ2−ＮＲ15、Ｒ15Ｒ16ＮＳＯ2、シアノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルオロ−低級アルコキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ15及びＲ16は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及び薬剤学的に許容しうるエステル［ただし、式（Ｉ）の化合物は、
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群からは選択されない］。
【請求項２】
Ｒ1が、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、相互に独立に、水素又はハロゲンである（ただしＲ4は、臭素ではない）、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、水素又はフッ素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、水素又はフッ素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が、水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、相互に独立に、水素、低級アルキル又は低級アルコキシである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6が、水素、メチル又はメトキシである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7が、水素又はメチルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ8が、水素である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ9が、水素である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ14が、ピリジニル、キノリニル又はフェニル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル−ＳＯ2、低級アルコキシ−カルボニル、シアノ、フルオロ−低級アルキル、Ｒ15Ｒ16ＮＣ（Ｏ）及びトリアゾリルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている（ここで、Ｒ15及びＲ16は、相互に独立に、水素又は低級アルキルである））である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ14が、フェニル、２−メチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−メチル−フェニル、キノリン−８−イル、４−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、ピリジン−２−イル又は２，５−ジフルオロ−フェニルである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが、０である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが、０又は１であり、そしてＲ12及びＲ13が、水素である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが、０である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（４−ｐ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（４−ｏ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−｛４−［４−メトキシカルボニル）フェノキシ］ベンゾイル｝アミノ安息香酸、
２−［４−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（４−ｍ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（キノリン−８−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−カルバモイル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−ジメチルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−（２−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−（２−メトキシ−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
５−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
４−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、及び
２−フルオロ−６−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
よりなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１９】
２−（４−ｏ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（４−ｍ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
２−［４−（キノリン−８−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−（３−メチル−４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、
４−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、及び
２−フルオロ−６−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸
よりなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２０】
２−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−安息香酸、
４−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−安息香酸、及び
２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロメチル−安息香酸
よりなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物、ならびにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ） 式（II）：
【化２】
で示される化合物を、式（III）：
【化３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｍ及びｎは、請求項１〜２０のいずれか１項と同義であり、そしてＲ17は、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はカルボン酸残基である］で示される化合物と反応させることにより、無水物を生成すること、又は
ｂ）式（Ia）：
【化４】
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、ｍ及びｎは、請求項１〜２０のいずれか１項と同義であり、そしてＲ1は、低級アルキルである］で示される化合物の加水分解
を特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法により製造される、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又は
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物と、薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤とを含む、薬剤組成物。
【請求項２４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又は
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物。
【請求項２５】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又は
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物。
【請求項２６】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又は
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２７】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又は
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用。
【請求項２８】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又は
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用。
【請求項２９】
ＨＭ７４Ａアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又は
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用。
【請求項３０】
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム動脈硬化症、異常脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、認知機能障害又は改善可能な認知機能、敗血症、炎症性疾患、結腸炎、膵炎及び肝臓の胆汁鬱滞／線維症の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物、又は
５−クロロ−２−［［２，３−ジメチル−４−［１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［（４−フェノキシベンゾイル）アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸、
２−［［４−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、
２−［［４−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル、及び
２−［［４−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸１−メチルエチルエステル
よりなる群から選択される化合物の使用。
【請求項３１】
本明細書に前記の発明。
【公表番号】特表２００８−５４６６６１（Ｐ２００８−５４６６６１Ａ）
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１６２７５（Ｐ２００８−５１６２７５）
【出願日】平成１８年６月６日（２００６．６．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６２９２６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３４０４０
【国際公開日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月６日（２００６．６．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６２９２６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３４０４０
【国際公開日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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