インデノンカルボン酸誘導体ならびに糖尿病および脂質代謝異常を治療および予防するためのそれらの使用
本発明は、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病の治療に用いることのできる、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、ｎは、１、２、および３から選択された整数であり、Ｙは、Ｏ、Ｒ9がＨまたは飽和炭化水素ベース脂肪族基を表すＮ−ＯＲ9、Ｒ10およびＲ11が同一でも異なっていてもよく、Ｈまたは飽和炭化水素ベース脂肪族基を表すＣＲ10Ｒ11を表し、Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なっていてもよく、Ｈまたは飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表すか、あるいはＲ1およびＲ2は合わせて、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を形成し、基Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なっていてもよく、Ｒ1およびＲ2に関して上述した任意の意味を持つか、あるいはＲ1およびＣＲ1Ｒ2への炭素アルファに結合する基Ｒ4は、何も表さず、二重結合が、ＣＲ1Ｒ2炭素をアルファＣＲ3Ｒ4炭素と結合するか、あるいは基Ｒ1およびＲ2の１つは、基Ｒ3およびＲ4の１つと共に、場合によって置換された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を形成し、基Ｒ5およびＲ6の１つはＷを表し、他方はＺを表し、Ｚは、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環または複素環基、ａｌｋがアルキレン鎖を表し、Ｃｙが場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族複素環または炭素環基を表す基−ａｌｋ−Ｃｙから選択され、Ｗは、−ＸＬ−ＣＯ2Ｒ7、−Ｘ−Ｌ−Ｔｅｔを表し、式中、ＸおよびＬは、下に定義するとおりであり、Ｔｅｔは、場合によって置換されたテトラゾールを表し、式中、Ｌは、場合によって置換されている、および／または場合によって置換されたアリーレンによって場合によって中断されている飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表し、Ｘは、Ｏ、Ｒ8がＨ、飽和脂肪族炭化水素ベース基、Ｒ’がＲ7に関して下に示すＨを除く任意の意味を持つ基−ＣＯ−Ｒ’もしくは−ＳＯ2−Ｒ’、または場合によって置換された芳香族炭素環基を表すＮＲ8、あるいはｍが０、１、および２から選択されるＳ（Ｏ）mを表し、Ｒ7は、Ｈ、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環基、場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族複素環基を表す化合物、ならびに薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病の治療に用いることができるカルボン酸誘導体、それらを含む薬剤組成物、ならびにこれらの化合物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明はまた、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病を治療する薬剤を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００３】
ほとんどの国で、心臓血管疾患は、依然として主要な疾患の１つであり、主たる死亡原因である。男性では約３分の１が、６０歳前に大きな心臓血管疾患を発症し、女性はより低いリスクを示す（１：１０の比）。年齢が進むにつれて（６５歳を過ぎると、女性も男性と同様に心臓血管疾患に罹患しやすくなる）、この疾患はさらに高い率で増加する。冠動脈疾患、発作、再狭窄、および末梢血管疾患などの血管疾患は、依然として世界的に死亡および障害の主たる原因である。
【０００４】
食事と生活習慣によって心臓血管疾患の発症は促進され得るが、脂質代謝異常をもたらす遺伝的素因は、心臓血管障害および死の重要な要因である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アテローム性動脈硬化症の発症は主として、血漿中のリポタンパク質レベルの異常を意味する脂質代謝異常に関連すると考えられる。この機能障害は、冠動脈疾患、糖尿病、および肥満において特に顕著である。
【０００６】
アテローム性動脈硬化症の発症を説明するための考え方は、主としてコレステロールの代謝およびトリグリセリドの代謝に向けられてきた。
【０００７】
しかしながら、Ｒａｎｄｌｅら（Ｌａｎｃｅｔ、１９６３、７８５〜７８９）の研究以降、トリグリセリドおよびコレステロールに関する脂質の代謝とグルコースの酸素化との平衡の調節を説明する、グルコース脂肪酸サイクルまたはＲａｎｄｌｅサイクルという新規な考えが提案されてきた。この考えに従って、本発明者等は、脂質代謝およびグルコース代謝に同時に作用する新規な化合物を見出すことを目的とする新規なプログラムを開発した。
【０００８】
フィブレートは、「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」を介する作用機序を有するよく知られている治療薬である。これらの受容体は、肝臓における脂質代謝の主要な調節因子である（ＰＰＡＲαイソ型）。この１０年間、チアゾリジンジオンは、ヒトおよび動物の強力な血糖降下剤であるとされてきた。チアゾリジンジオンは、ＰＰＡＲの別のイソ形態、ＰＰＡＲγの強力な選択的活性化因子であることが報告されている（Ｌｅｈｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５、２７０、１２９５３〜１２９５６）。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγイソ型の強力な活性化因子である新規な種類の化合物を見出した。この活性の結果として、これらの化合物は、実質的な脂質低下および血糖降下効果を有する。
【００１０】
本発明の化合物は、式Ｉを有し、
【００１１】
【化１】
【００１２】
式中、
ｎは、１、２、および３から選択された整数であり、
Ｙは、Ｏ；Ｒ9がＨまたは飽和炭化水素ベース脂肪族基を表すＮ−ＯＲ9、Ｒ10およびＲ11が同一でも異なっていてもよく、Ｈまたは飽和炭化水素ベース脂肪族基を表すＣＲ10Ｒ11を表し；
Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なっていてもよく、Ｈまたは飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表すか、あるいはＲ1およびＲ2は合わせて、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を形成し；
基Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なっていてもよく、Ｒ1およびＲ2に関して上述した任意の意味を持つか、あるいは
Ｒ1およびＣＲ1Ｒ2にα位の炭素が有する基Ｒ4は、何も表さず、二重結合が、ＣＲ1Ｒ2炭素をα位のＣＲ3Ｒ4炭素と結合するか、あるいは基Ｒ1およびＲ2の１つは、基Ｒ3およびＲ4の１つと共に、アルキレンまたはアルケニレンなどの場合によって置換された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を形成し；
基Ｒ5およびＲ6の１つはＷを表し、他方はＺを表し、Ｚは、場合によって置換された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環または複素環基、ａｌｋがアルキレン鎖を表し、Ｃｙが場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族複素環または炭素環基を表す基−ａｌｋ−Ｃｙから選択され；
Ｗは、−ＸＬ−ＣＯ2Ｒ7、−Ｘ−Ｌ−Ｔｅｔを表し、式中、ＸおよびＬは、下に定義するとおりであり、Ｔｅｔは、場合によって置換されたテトラゾールを表し；
Ｒ7は、Ｈ、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環基、あるいは場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族複素環基を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｒ8がＨ、飽和脂肪族炭化水素ベース基、Ｒ’がＲ7に関して上述したＨを除く任意の意味を持つ基−ＣＯ−Ｒ’または−ＳＯ2−Ｒ’、あるいは場合によって置換された芳香族炭素環基を表すＮＲ8；
ｍが０、１、および２から選択されるＳ（Ｏ）mを表し；
Ｌは、場合によって置換されている、および／または場合によって置換されたアリーレンによって場合によって中断されている飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表す化合物；ならびに薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、およびあらゆる割合のそれらの混合物である。
【００１３】
式Ｉの化合物の誘導体のなかで特に意図されるものは塩である。
【００１４】
塩の例には、薬剤として許容される有機または無機塩基、あるいは薬剤として許容される有機または無機酸と共に形成された薬剤として許容される塩が含まれる。
【００１５】
挙げることのできる有機または無機塩基との塩の例には、金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、またはアルミニウムなど）、あるいは塩基、たとえばアンモニア、または第２もしくは第３アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンなど）、あるいは塩基性アミノ酸、あるいはオサミン（メグルミンなど）、あるいはアミノアルコール（３−アミノブタノール、および２−アミノエタノールなど）と共に形成された塩が含まれる。
【００１６】
有機または無機酸との塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれる。
【００１７】
本発明はまた、ピクリン酸、シュウ酸、または光学活性酸、たとえば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、またはカンファースルホン酸などの式Ｉの化合物の適切な分離または結晶化を可能にする塩を含む。しかしながら、好ましい塩のサブグループは、薬剤として許容される酸または塩基との式Ｉの化合物の塩からなる。
【００１８】
式Ｉはまた、式Ｉの化合物のすべての型の幾何異性体および立体異性体を含む。
【００１９】
したがって、本発明はまた、これらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオアイソマー、水和物、および溶媒和物を対象とする。このように、「溶媒和物」という用語は、相互誘引力の結果として形成された、不活性溶媒分子との化合物の付加物を含むものとして定義される。そのような溶媒和物は、たとえば一水和物、二水和物、またはアルコラートであることができる。
【００２０】
「薬剤として許容される誘導体」という用語には、たとえば本発明の化合物の塩、および「プロドラッグ」とも称される化合物が含まれる。「プロドラッグ誘導体」という用語は、体内で急速に開裂して本発明による活性化合物を形成する、たとえばアルキルまたはアシル、糖またはオリゴペプチド基で修飾された式Ｉの化合物であると定義される。それらにはさらに、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体が含まれる。
【００２１】
本発明はまた、本発明による式Ｉの化合物の混合物、たとえば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、または１：１０００などの比率である２種のジアステレオアイソマーの混合物に関する。それらは、好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
【００２２】
「脂肪族炭化水素ベース基」という用語は、好ましくは１から１４個の炭素原子、優先的には１から１０個、より好ましくは１から６個の炭素原子、たとえば１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖を有する炭化水素ベース基を意味する。
【００２３】
飽和炭化水素ベース脂肪族基の例は、アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７−ジメチルオクチル、および７，７−ジメチルオクチルなどのアルキル基である。
【００２４】
炭化水素ベース脂肪族基が不飽和である場合、１つまたは２つの不飽和を含むことができる。この不飽和は、エチレン型またはアセチレン型のいずれかである。この不飽和鎖は、少なくとも２つの炭素原子を含む。
【００２５】
アルケニルおよびアルキニル基は、不飽和脂肪族炭化水素ベース基の例である。
【００２６】
アルケニル型の不飽和脂肪族炭化水素ベース基の例には、アリル、ビニル、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3が含まれる。
【００２７】
アルキニル基の例には、−（ＣＨ2）n−Ｃ≡Ｃ−Ｒが含まれ、ｎは、０から１０の整数であり、Ｒは、−（ＣＨ2）m−ＣＨ3を表し、式中、ｍは、０から１０の整数であるか、あるいはＲは、Ｈを表す。
【００２８】
「飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖」という表現は、水素原子を結合で置換することによって、上に定義した飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基から誘導された２価の基を意味する。
【００２９】
飽和脂肪族炭化水素ベース鎖は、二重結合を含まない場合、「アルキレン」と呼ばれる。
【００３０】
不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖は、１つまたは複数のエチレン型の不飽和を含む場合、「アルケニレン」と呼ばれる。
【００３１】
本発明において、「飽和、不飽和、および／または芳香環（炭素環または複素環）基」という表現は、同じ基が飽和部分および／または不飽和部分および／または芳香族部分を含むことができることを意味する。
【００３２】
炭素環および複素環基には、単環および多環基が含まれ、これらの基は、好ましくは単環、２環、または３環を意味する。多環基の場合、これらの基は、対になって縮合した（たとえばオルト縮合またはペリ縮合）、すなわち共通して少なくとも２つの炭素原子を含む単環からなることが理解されるべきである。各単環は、好ましくは３から８員、より好ましくは５から７員である。
【００３３】
複素環基は、場合によって酸化型である（ＳおよびＮの場合）、Ｏ、Ｎ、およびＳから一般に選択されたヘテロ原子を含む。
【００３４】
多環を構成する各単環は、好ましくは１から４個のヘテロ原子、より好ましくは１から３個のヘテロ原子を含む。
【００３５】
芳香族単環式複素環基の例には、５から７員単環式ヘテロアリール、たとえばピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、およびチアジアゾールなどが含まれる。
【００３６】
不飽和単環式複素環基の例には、上述の芳香族および飽和単環式複素環の不飽和誘導体が含まれる。
【００３７】
不飽和７員複素環の例には、トリチアトリアゼピンおよびトリチアジアゼピンが含まれる。飽和５から７員単環式複素環の例には、特にテトラヒドロフラン、ジオキソラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン、トリチアン、オキセピン、およびアゼピンが含まれる。
【００３８】
各単環が５から７員である芳香族２環式複素環基の例には、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン（ピラゾール−１，３，４−トリアジンなど）、ピラゾロピリミジン、およびプテリジンが含まれる。
【００３９】
これらの基の飽和および不飽和誘導体は、それぞれ飽和および不飽和２環式複素環基の例である。
【００４０】
芳香族３環式複素環基の例には、たとえばアクリジンまたはカルバゾールなどの５から７員単環からなるものが含まれる。これらの基の飽和および不飽和誘導体は、それぞれ飽和および不飽和３環式複素環基の例である。
【００４１】
芳香族炭素環基は、好ましくはＣ6〜Ｃ18である。
【００４２】
これらの基のなかで特に挙げることができるものは、フェニル、ナフチル、アントリル、およびフェナントリル基である。
【００４３】
アリーレン基は、水素原子を結合で置換することによって、対応するＣ6〜Ｃ18アリール基からから誘導された２価の基を意味する。フェニレンは、好ましいアリーレン基である。
【００４４】
飽和炭素環基は、特にシクロアルキル基、好ましくはＣ3〜Ｃ18、より好ましくはＣ3〜Ｃ10シクロアルキル基であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、またはノルボルニルなどである。
【００４５】
不飽和炭素環基は、１つまたは複数、好ましくは１から３個のエチレン性二重結合を含み、一般に６から１８個、より好ましくは６から１０個の炭素原子からなる。これらの例は、シクロアルケニル基、特にシクロヘキセニル基である。
【００４６】
本発明のいくつかの化合物は、炭素ＣＲ1Ｒ2とＣＲ1Ｒ2にα位の炭素ＣＲ3Ｒ4との間に二重結合を有する。したがって、ｎ＝１である場合、当該化合物は、以下の式を有する。
【００４７】
【化２】
【００４８】
ｎ＝２である場合、当該化合物は、以下の式を有する。
【００４９】
【化３】
【００５０】
Ｒ1またはＲ2が、Ｒ3またはＲ4と共に飽和炭化水素ベース鎖を形成する場合、基Ｒ1（またはＲ2）およびＲ3（またはＲ4）は、２つの隣接炭素上にあることが好ましい。結果として生じる化合物は、たとえば以下の式を有する。
【００５１】
【化４】
【００５２】
Ｌが、場合によって置換されたアリーレンによって中断された、場合によって置換された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖である場合、Ｌは、
・−ａａ−ＡＡ−
・−ＡＡ−ａａ−
・−ａａ1−ＡＡ−ａａ2−、または
・−ＡＡ1−ａａ−ＡＡ2−を表すことができ、
式中、ａａ、ａａ1、およびａａ2は、独立して、場合によって置換された飽和または不飽和炭化水素ベース鎖を表し、ＡＡ、ＡＡ1、およびＡＡ2は、独立して、場合によって置換されたアリーレンを表す。
【００５３】
好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、Ｈまたはアルキル、たとえばメチルを表す。
【００５４】
有利には、ｎは、１または２を表す。
【００５５】
Ｒ7の好ましい意味は、Ｈおよびアルキル、好ましくはエチルまたはメチルである。
【００５６】
好ましくは、Ｌは、アルキレン、アルケニレン、または−ａｌｋ0−Ａｒ0−を表し、式中、ａｌｋ0は、アルキレンを表し、Ａｒ0は、フェニレン、たとえば以下の式などを表す。
【００５７】
【化５】
【００５８】
本発明の化合物の好ましいサブグループは、Ｌが、プロピレンまたはメチレンなどのＣ1〜Ｃ4アルキレン、−ａａ3−が何も表さないか、あるいはＣ1〜Ｃ4アルキレン基を表す−ａａ3−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ａａ4−が−ａａ3−に関して定義されたとおりである−ａａ4−Ｃ（ＣＨ3）（Ｃ2Ｈ5）−、
【００５９】
【化６】
【００６０】
または、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−を表す化合物からなる。
【００６１】
有利には、Ｚは、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたアルキル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたアルケニル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたアルキニル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたフェニル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたシクロアルキル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換された単環または２環式ヘテロアリール、ａｌｋ1がアルキレン、好ましくは−ＣＨ2−を表し、Ｃｙ1が、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたフェニルを表すか、あるいはＣｙ1が、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたシクロアルキルを表す−ａｌｋ1−Ｃｙ1−を表し、Ｔは、シアノ、場合によってハロゲン化されたアルキル、たとえばペルハロアルキルなど、場合によってハロゲン化されたアルコキシ、またはハロゲン原子を表す。
【００６２】
化合物の好ましいサブグループは、Ｚが、シアノで場合によって置換されたアルキル、場合によってハロゲン化されたアルキル（トリフルオロメチルなど）または場合によってハロゲン化されたアルコキシで場合によって置換されたフェニル、フェニルが１つまたは複数のハロゲン原子、アルキル、またはアルコキシで置換されているフェニルアルキル、場合によってハロゲン化された単環または２環式ヘテロアリール（トリフルオロメチルなど）または場合によってハロゲン化されたアルコキシ、アルキニル、あるいはシクロアルキルアルキルを表す、上で定義した化合物からなる。
【００６３】
特に好ましい様式において、Ｚは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル；Ｃ2〜Ｃ13シアノアルキル；１つまたは複数のハロゲン、場合によってハロゲン化されたアルキル、またはアルコキシで置換されたフェニル；１つまたは複数のハロゲン、場合によってハロゲン化されたアルキル、またはアルコキシで置換されたヘテロアリール；１つまたは複数のハロゲン、アルキル、またはアルコキシで場合によって置換されたベンジルまたはフェネチル；ノルボルニル；ｍが、０から３の整数であり、Ｐ0が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表す−（ＣＨ2）m−Ｃ≡Ｃ−Ｐ0；シクロヘキシルメチルを表す。
【００６４】
好ましい化合物の別のサブグループは、ｎ＝１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、水素原子を表し、Ｙは、Ｏを表し、Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、ａｌｋ1が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレンを表し、Ｃｙ1が１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたフェニルを表し、Ｔは上に定義したとおりである−ａｌｋ1−Ｃｙ1−を表し、Ｒ6は、Ｗを表し、Ｘは、ＯまたはＮＨを表し、Ｌは、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレンを表す、式Ｉの化合物からなるグループである。
【００６５】
これらの化合物のなかで、以下のものが特に好ましい。
→Ｘは、ＮＨを表し、Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表す化合物、
→Ｘは、Ｏを表し、Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、またはａｌｋ1が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレンを表し、Ｃｙ1がフェニルを表す−ａｌｋ1−Ｃｙ1を表す化合物。
【００６６】
下記の表αは、ｎおよびＹの値によって、本発明の１２の好ましいサブグループを記載する。
【００６７】
【表１】
【００６８】
下記の表βはさらに、ＸおよびＲ7の値によって、式ＩにおいてＷが−Ｘ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7を表す場合の本発明の好ましいサブグループ１３から４０を定義する。
【００６９】
【表２】
【００７０】
表γは、Ｘの値によって、Ｗが−Ｘ−Ｌ−Ｔｅｔである式Ｉの化合物の好ましいサブグループ４１から４７を記載する。
【００７１】
【表３】
【００７２】
下記のマトリックスδはさらに、上に定義したサブグループ１から４７から誘導された好ましいサブグループを定義する。より詳細には、それぞれが本発明の好ましいサブグループを表すマトリックスの要素は、対の形式で定義され、対の各メンバーはサブグループの起源を示し、それによってｎ、Ｙ、およびＷを定義する。
【００７３】
【表４】
【００７４】
マトリックス中、ｉは、表βおよびγで定義したサブグループ１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４６、および４７の１つを表す。
【００７５】
下記のマトリックスεはまた、マトリックスδで定義したサブグループ（１，１３）２（１２，４７）から誘導され、Ｚの意味によっても特徴づけられるさらなるサブグループを記載する。これらのサブグループは、３項式（ｌ，ｉ，ｋ）によって指定され、（ｌ，ｉ）は、サブグループ（ｌ，ｉ，ｋ）が誘導されるサブグループを定義し、（ｌ，ｉ）は、マトリックスδのサブグループであり、ａ、ｂ、またはｃを表すｋは、サブグループ（ｌ，ｉ，ｋ）においてＺが有する意味を定義し、
・ａは、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基を表し、
・ｂは、場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環または複素環基を表し、
・ｃは、ａｌｋおよびＣｙが上に定義したとおりであるａｌｋ−Ｃｙを表すことが理解される。
【００７６】
【表５】
【００７７】
マトリックス中、ｉは、上に定義したとおりであることが理解される。
【００７８】
マトリックスεの好ましいサブグループのなかで、Ｒ5＝Ｗである化合物とＲ6＝Ｗである化合物とが区別される。
【００７９】
式Ｉの化合物は、塩基の存在下、式ＩＩの化合物
【００８０】
【化７】
【００８１】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、およびＹは、式Ｉに関して上に定義したとおりであり、Ｇは、−ＸＨを表し、Ｘは、ＳまたはＯ、ＮＨＣＯＣＦ3またはＮＨＲ8であり、Ｒ8は、式Ｉに関して上に定義したとおりであり、Ｚ0は、Ｚの前駆体である基であるか、あるいはＺ0は、Ｚを表し、Ｚは、式Ｉに関して上に定義したとおりであり、Ｚ0およびＧは、フェニル核の２および３位にある，
と、式ＩＩＩの化合物
Ｇｐ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7 ＩＩＩ
式中、Ｒ7およびＬは、式Ｉに関して上に定義したとおりであり、Ｇｐは、脱離基を表す
との反応を含む方法を行うことによって、調製することができる。
「Ｚ0およびＧはフェニル核の２または３位にある」という表現は、Ｚ0またはＧのいずれかが２位にあり、他方が３位にあることを意味する。より一般的には、２つの置換基が２および３位にある場合、置換基の１つが２位にあり、他方が３位にあることを意味する。
【００８２】
ＩＩとＩＩＩとの反応によって、式ＩＶの化合物が形成される。
【００８３】
【化８】
【００８４】
Ｇｐは、たとえば、ハロゲン原子、好ましくは臭素、場合によってハロゲン化されたアルキルスルホニルオキシ基、またはアルキルによって場合によって置換されたアリールスルホニルオキシ基（メシルオキシ、ＣＦ3−ＳＯ2−Ｏ−、またはｐ−トリルスルホニルオキシなど）を表すことができる。
【００８５】
式ＩＩにおいて、Ｚ0が、Ｚの前駆体を表す場合、好ましくは、ＩまたはＢｒなどのハロゲン原子、あるいは−ＯＳＯ2ＣＦ3基である。
【００８６】
塩基の例には、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、またはＣｓ2ＣＯ3などの無機塩基、あるいはアルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムメトキシドなどの有機塩基が含まれる。
【００８７】
化学量論的量の塩基（化合物ＩＩＩの量に対して）が、一般に充分である。
【００８８】
Ｒ7が水素原子以外である場合、塩基と化合物ＩＩＩとのモル比は、好ましくは１から５、より好ましくは１から３、たとえば１から２の範囲である。
Ｒ7が水素原子である場合、この方法は、過剰の塩基の存在下で行うことができる。
【００８９】
反応溶媒は、好ましくは、アセトン、または低級Ｃ1〜Ｃ4アルカノール、たとえばエタノール、またはジメチルホルムアミドなどの、極性、水混和性溶媒である。
【００９０】
反応温度は、好ましくは、３５℃から１５０℃、たとえば４０から１００℃に維持される。
【００９１】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物とのモル比は、１から２０当量、好ましくは１から５当量の範囲である。
【００９２】
ＺがＣｙを表し、Ｃｙはアリールまたはヘテロアリール基を意味する式Ｉの化合物は、パラジウム０錯体、および無機または有機塩基の存在下、式ＩＶａの化合物
【００９３】
【化９】
【００９４】
式中、Ｄは、−ＮＨＣＯＣＦ3または−Ｘ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7を表し、Ｌ、Ｒ7、Ｙ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびｎは、式Ｉに関して定義したとおりであり、Ｈａｌは、ＢｒまたはＩなどのハロゲン原子を表し、−ＨａｌおよびＤは、フェニル核の２または３位にある，
を，式（Ｖ）の化合物
ＣｙＢ（ＯＨ）2 （Ｖ）
式中、基Ｃｙは、１つまたは複数の置換基、たとえば１つまたは複数の上に定義した置換基Ｔを場合によって有する，
のアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸と反応させることによって得ることができる。
【００９５】
Ｄが、−ＮＨＣＯＣＦ3を表す場合、この反応から直接得られる生成物は、式ＩＩａを有し、
【００９６】
【化１０】
【００９７】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、および基Ｃｙは、上に定義したとおりであり、たとえば上述の工程を行うことによって、式Ｉの化合物に変換されなければならない。
【００９８】
用いられるパラジウム０錯体は、より詳細には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【００９９】
挙げられる無機塩基の例には、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、ＮａＯＨ、およびＫＯＨが含まれる。
【０１００】
挙げることのできる有機塩基の例には、アルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムメトキシドまたはエトキシドなどが含まれる。
【０１０１】
この反応は、好ましくは、トルエン、キシレン、またはベンゼンなどの芳香族炭化水素、ヘプタンまたはヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、エタノールまたはメタノールなどのＣ1〜Ｃ4低級アルコール、テトラヒドロフランなどの環状エーテル、あるいはジメチルホルムアミドなどのアミド中で行われる。
【０１０２】
反応温度は、有利には、８０から１５０℃、たとえば９０から１２０℃に維持される。
【０１０３】
本発明の好ましい一実施形態によれば、化合物Ｖと化合物ＩＶａとのモル比は、１から２０、好ましくは１から１５である。
【０１０４】
触媒量のパラジウム０錯体で、通常充分である。例として、化合物ＩＶａとパラジウム錯体とのモル比は、１０から１０００の範囲である。
【０１０５】
塩基は、出発化合物ＩＶａの量に対して、１から５当量、好ましくは２から４当量の割合で反応媒体に存在する。
【０１０６】
Ｚが−ＣＨ2−πを表し、式中、πは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはＣｙ1が式ＩにおいてＣｙに関して上に定義したとおりであるＣｙ1、あるいはａｌｋ2がアルキレンを表し、Ｃｙ1が上に定義したとおりである−ａｌｋ2−Ｃｙ1を表す式Ｉの化合物は、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウムなどのパラジウム錯体の存在下、上に定義した式ＩＶａの化合物を、式ＶＩＩ
（π−ＣＨ2−）ＺｎＢｒ または（π−ＣＨ2）ＺｎＣｌ ＶＩＩ
式中、πは、上に定義したとおりである，
の化合物と反応させることによって得ることができる。
【０１０７】
この反応は、有利には、極性非プロトン性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で行われる。
好ましくは、化合物ＶＩＩと化合物ＩＶａとのモル比は、１から５、好ましくは１から４の範囲である。
反応温度は、好ましくは、１５から５０℃である。
反応溶媒は、好ましくは、極性非プロトン性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、またはジメトキシエタンなどのエーテル、あるいはそれらの混合物であり、ＤＭＦ／ＴＨＦ混合物が好ましい。
パラジウム錯体は、触媒量、好ましくは、用いられる化合物ＶＩＩの量に対して０．０１から０．１当量の割合で用いられる。
【０１０８】
ＹがＮ−ＯＨを表す式Ｉの化合物は、ヒドロキシルアミンの作用によって、ＹがＯを表す式Ｉの対応する化合物から調製することができる。
【０１０９】
通常、アルカリ金属塩の存在下、式ＶＩＩＩの化合物
【０１１０】
【化１１】
【０１１１】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびｎは、式Ｉに関して上に定義したとおりである，
をヒドロキシルアミン塩と反応させる。
反応温度は、好ましくは、５０から１２０℃、たとえば７０から９０℃である。
挙げることのできるヒドロキシルアミン塩は、塩酸塩または臭化水素酸塩である。
挙げることのできるアルカリ金属塩は、酢酸ナトリウムである。
通常、ヒドロキシルアミン塩と式ＶＩＩＩの化合物とのモル比は、１から３、より好ましくは１から２の範囲である。
酢酸ナトリウムの量は、好ましくは、用いられる化合物ＶＩＩＩの量に対して、１から５モル当量、より好ましくは２から３モル当量の範囲である。
用いることのできる溶媒は、たとえばエタノールなどのＣ1〜Ｃ4低級アルカノールである。
【０１１２】
ＹがＣＲ10Ｒ11を表し、Ｒ10およびＲ11は上に定義したとおりである式Ｉの化合物は、ＹがＯを表す式Ｉの対応する化合物から調製することができる。
【０１１３】
これを行うために、塩基の存在下、式ＶＩＩＩの化合物、
【０１１４】
【化１２】
【０１１５】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ｒ5、およびＲ6は、上に定義したとおりである、
を式ＩＸの化合物
（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ+ＣＲ10Ｒ11Ｈ，Ｂｒ- ＩＸ
式中、Ｒ10およびＲ11は上に定義したとおりである，
と反応させる。
好ましい一実施形態によれば、塩基は、ＮａＨなどのアルカリ金属水素化物である。
【０１１６】
この反応は、有利には、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジエチルエーテルなどのエーテル、ジメチルスルホキシド、あるいはアセトアミドまたはジメチルホルムアミドなどのアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で行われる。好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフランとジメチルスルホキシドの混合物である。
反応温度は、−１０から＋１５℃、たとえば０から１０℃の範囲である。
化合物ＩＸと化合物ＶＩＩＩとのモル比は、好ましくは１から５、たとえば１から３、好ましくは１から２の範囲である。
【０１１７】
Ｒ7がＨを表す式Ｉの化合物は、Ｒ7がアルキルを表す式Ｉの対応する化合物から容易に得られる。
この反応は、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの強無機塩基を用いて、Ｒ7がアルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す式Ｉの化合物を鹸化することによって行うことができる。
この反応は、好ましくは、水との混合物として水混和性溶媒、たとえばメタノールまたはエタノールなどのＣ1〜Ｃ4低級アルカノール中で行われる。
塩基は、好ましくは、用いられる式Ｉのエステルの量に対して、１から５当量の割合で用いられる。
【０１１８】
Ｒ1および／またはＲ2がアルキルを表す式Ｉの化合物を調製するために、知られている方法で、Ｒ1およびＲ2がＨを表す式Ｉの対応する化合物をアルキル化剤と反応させることができる。
【０１１９】
用いることのできるアルキル化剤の例は、ヨウ化メチルなどのヨウ化アルキルであり、同時に水素化ナトリウムなどの水素化物の存在下で作用する。
溶媒は、好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒である。
例示として、ヨウ化アルキルと、Ｒ1およびＲ2が水素原子である式Ｉの出発化合物とのモル比は、１から１０、好ましくは３から８の範囲である。
必要な塩基の量は、好ましくは、式Ｉの出発化合物に対して、１から５当量の範囲である。
この塩基は、有利には、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物である。
この反応は、通常、０°から１００℃、たとえば２０から６０℃の温度で行われる。
【０１２０】
このアルキル化ステップは、式Ｉの化合物の合成中の中間体化合物から開始される類似の方法で行うことができる。
【０１２１】
Ｚが飽和脂肪族炭化水素ベース基を表す式Ｉの化合物は、水素雰囲気、パラジウム−活性炭などの触媒の存在下、単純な触媒水素化によって、Ｚが不飽和脂肪族炭化水素ベース基を表す式Ｉの対応する化合物から得ることができる。
【０１２２】
例として、Ｚが３重結合または二重結合を含む脂肪族炭化水素ベース基である式Ｉの化合物は、触媒水素化によって、Ｚが飽和炭化水素ベース基である式Ｉの対応する化合物に変換することができる。
【０１２３】
典型的な反応条件は、
・Ｈ2圧力は１．５から５バール
・触媒は５から１０％パラジウム−活性炭
・溶媒はＣ1〜Ｃ4低級アルカノール、たとえばエタノールなど
・反応温度は１５から６０℃である。
式ＩＩの化合物
【０１２４】
【化１３】
【０１２５】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ0、ｎ、およびＧは、上に定義したとおりであり、ＹはＯを表し、ｎは１を表す，
は、酸の存在下、４０から１８０℃、または５０から１５０℃、好ましくは７０から１３０℃の温度で、式Ｘ
【０１２６】
【化１４】
【０１２７】
式中、Ｚ0およびＧは上に定義したとおりである、
の対応する化合物を環化することによって調製することができる。
【０１２８】
適切な酸は、ポリリン酸である。
ポリリン酸と化合物Ｘとのモル量は、好ましくは、４から５０当量の範囲である。
【０１２９】
この反応は、有利には、場合によってハロゲン化された脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、またはクロロホルムなど、あるいは場合によってハロゲン化された芳香族炭化水素、たとえばトルエン、ベンゼン、キシレン、またはクロロベンゼンなどの溶媒中で行われる。
【０１３０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＺ0は、上に定義したとおりであり、Ｇは、メトキシを表し、Ｙは、Ｏを表し、ｎは、１を表す式ＩＩの化合物は、化合物Ｘの環化に関して上に記載したものと同じ条件下、Ｇが−Ｏ−ＣＨ3を表す式Ｘの化合物を環化することによって調製できる。
【０１３１】
【化１５】
【０１３２】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ｚ0、およびＧは、上に定義したとおりであり、Ｙは、Ｏを表し、ｎ＝１である式ＩＩの化合物は、ＡｌＣｌ3などのルイス酸、または無機酸の存在下、式ＸＩ
【０１３３】
【化１６】
【０１３４】
式中、ｈａｌは、ハロゲン原子であり、Ｚ0およびＧは、上に定義したとおりである，
の対応する化合物を環化することによって得ることができる。
【０１３５】
この反応は、通常、１５℃から１００℃の温度で行われる。
好ましくは、ＡｌＣｌ3と式ＸＩの化合物とのモル比は、１から５、より好ましくは２から４の範囲である。
溶媒は、好ましくは、ジクロロメタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素である。
【０１３６】
式ＸＩの化合物は、ＳＯＣｌ2の作用によって、式Ｘの対応する酸から単純に調製することができる。この反応は、通常、４０から８０℃の温度で行われる。
【０１３７】
好ましい一実施形態によれば、溶媒は、上に定義したハロゲン化脂肪族炭化水素である。
【０１３８】
この同じ環化反応は、Ｇが−ＯＣＨ3を表す式ＸＩの化合物を用いて行うことができる。この場合、Ｇが−ＯＣＨ3を表す式ＩＩの対応する化合物が生じる。
【０１３９】
式Ｘの化合物は、市販され入手可能であるか、あるいは市販され入手可能な製品を用いて、通常の方法を実行することにより単純に調製される。
【０１４０】
２位のＺ0がＩを表し、３位のＧが−ＯＨを表す一般式ＩＩの化合物ＸＩＩは、反応スキーム１を行うことによって、式ＸＩＩＩの対応する化合物から得ることができる。
【０１４１】
【化１７】
【０１４２】
ステップｉ）において、式ＸＩＩＩの化合物を、酢酸媒体中ＩＣｌと反応させる。
好ましくは、ＩＣｌの量は、１から３当量、好ましくは１から２当量の範囲である。
反応温度は、５０から１２０℃、たとえば８０から１００℃である。
【０１４３】
ステップｉｉ）において、式ＸＩＶの化合物の環化を、式Ｘの化合物の場合に記載したものと同様の方法を行うことによって実行する。
この場合、４０℃から１８０℃の温度で行うことが可能である。
【０１４４】
ステップｉｉｉ）において、式ＸＶの化合物を、４０℃から１８０℃、好ましくは６０℃から１４０℃の温度で、ＡｌＣｌ3などのルイス酸で処理する。有利には、ＡｌＣｌ3は、媒体中に存在する化合物ＸＶの量に対して、１から１０当量、たとえば１から５当量の割合で用いられる。
反応溶媒は、好ましくは、トルエン、ベンゼン、またはキシレンなどの芳香族溶媒である。
【０１４５】
３位のＧが−ＯＣＨ3を表す式Ｘの化合物は、反応スキーム２のステップを含む方法を行うことによって得ることができる。
【０１４６】
【化１８】
【０１４７】
ステップｉｖ）において、臭素を、式ＸＶＩの化合物と反応させる。
反応溶媒は、好ましくは、テトラクロロメタン、クロロホルム、およびジクロロメタンから選択されたハロゲン化脂肪族炭化水素である。
反応温度は、好ましくは、１５から３５℃である。
臭素と式ＸＶＩの化合物とのモル比は、通常、１から１．５の範囲である。
【０１４８】
ステップｖ）において、式ＸＶＩＩの得られた化合物を、たとえばＫＯＨまたはＮａＯＨの作用により、たとえば水とＣ1〜Ｃ4低級アルカノールの混合物中、通常の方法で鹸化する。
【０１４９】
Ｇが−ＯＨを表し、ｎが２を表し、ＹがＯを表し、Ｚ0が１−アルキルを表す式ＩＩの化合物は、反応スキーム３に例示した方法を行うことによって得ることができ、
【０１５０】
【化１９】
【０１５１】
式中、Ｑは、１−アルキニルを表し、Ｍは、アルキルを表す。
【０１５２】
ステップｖｉ）において、パラジウム錯体、ヨウ化銅、および塩基の存在下、１−アルキンを式ＸＩＸの化合物と反応させる。
有利に用いられるパラジウム錯体の例は、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2である。
この反応は、好ましくは、溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、またはジメトキシエタンなどのエーテル中で行われる。
１−アルキンと式ＸＩＸの化合物とのモル比は、１から３、より好ましくは１から２の範囲である。
有利には、ＣｕＩの量は、式ＸＩＸの化合物の量に対して、０．０５から２当量の範囲である。
【０１５３】
用いることのできる塩基は、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、またはＫ2ＣＯ3などの無機塩基である。
【０１５４】
ステップｖｉｉ）において、式ＸＸの化合物を、水素化物の存在下、下式の臭化ホスホニウムと反応させる。
【０１５５】
Ｂｒ-+ＰＰｈ3−（ＣＨ2）2−ＣＯ2Ｈ ＸＸＩＩＩ
一般的な実施条件は、ウィティヒ反応の技法において推奨されているものである。
この反応は、有利には、エーテル／ジメチルスルホキシド混合物中で行われる。用いられる好ましいエーテルは、テトラヒドロフランである。
挙げることのできる水素化物の例は、水素化ナトリウムである。
臭化物ＸＸＩＩＩと化合物ＸＸとのモル比は、通常、１から５、たとえば１から３である。
【０１５６】
ステップｖｉｉｉ）において、化合物ＸＸＩの水素化を、上に記載したものと同じ条件下で行い、その後、スルホン酸の作用により環化する。
【０１５７】
ステップｉｘ）において、式ＸＸＩＩの化合物を、トルエンなどの芳香族溶媒中、反応スキーム１のステップｉｉｉ）に関して上に記載したものと同じ条件下、ＡｌＣｌ3で処理する。
【０１５８】
Ｇが−ＳＨを表す式ＩＩの化合物は、反応スキーム４に例示する方法を行うことによって調製でき、
【０１５９】
【化２０】
【０１６０】
式中、Ｇ”は、ＯＨを表し、Ｇ’は、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3を表す。
【０１６１】
式ＸＸＶの化合物を、塩基の存在下、１から５当量、好ましくは１から３当量の無水トリフリック酸で処理する。
有利に用いられるこの反応の溶媒はピリジンであり、これも塩基として作用する。
【０１６２】
ステップｘｉ）において、トリイソプロピルシランチオールなどのシランチオールを、水素化ナトリウムなどの水素化物、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4などのパラジウム０錯体の存在下、式ＸＸＶＩの化合物と反応させる。
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、またはジメトキシエタンなどのエーテルが溶媒として有利に用いられる。
水素化物およびトリイソプロピルシランチオールを−１０℃から＋１０℃の温度で接触させ、化合物ＸＸＶＩを添加した後、この反応媒体を５０から１５０℃、好ましくは７０から１００℃の温度にする。
化合物ＸＸＶＩ、水素化物、およびシランチオールの量は、有利には、化学量論的量である。
【０１６３】
得られた化合物を、通常の方法で、好ましくはジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル中、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理し、この反応によってチオール官能基を脱保護する。
【０１６４】
ＸがＳＯまたはＳＯ2を表す式Ｉの化合物は、ＸがＳを表す式Ｉの対応する化合物の酸化によって得られる。
酸化剤は、たとえばメタクロロ過安息香酸であり、反応媒体中、１から５、好ましくは１から３当量の割合で用いる。
溶媒は、好ましくは、四塩化炭素、ジクロロメタン、またはクロロホルムなどのハロゲン化脂肪族炭化水素である。
この反応は、有利には、−１０℃から＋１０℃の温度で行う。
【０１６５】
変形として、この酸化反応は、式Ｉの化合物の合成中の反応中間体を用いて行うことができる。
【０１６６】
Ｇが−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3を表す式ＩＩの化合物は、
【０１６７】
【化２１】
【０１６８】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、Ｚ0、およびｎは、上に定義したとおりであり、Ｇ0は、−ＮＯ2を表す、式ＸＸＶＩＩの対応する化合物から、
ａ）式ＸＸＶＩＩの化合物を、塩化アンモニウムの存在下、鉄（０）と反応させるステップ、および
ｂ）次いで、生じた化合物を、酢酸媒体中、無水トリフルオロ酢酸と反応させるステップを含む方法を行うことによって調製できる。
【０１６９】
ステップａ）において、この方法は、好ましくは過剰の鉄（０）の存在下で行う。鉄と化合物ＸＸＶＩＩとのモル比は、特に２から１０当量、より好ましくは３から７当量の範囲である。
塩化アンモニウムの量に関しては、好ましくは、式ＸＸＶＩＩの化合物の量に対して、０．１から１当量の範囲である。
反応温度は、有利には、４０から１２０℃、たとえば５０から９０℃である。
溶媒は、好ましくは、水とＣ1〜Ｃ4低級アルカノールの混合物からなる。
例として、水とエタノールの混合物が選択される。
【０１７０】
ステップｂ）において、この工程は、溶媒として酢酸中で行われる。無水トリフルオロ酢酸とステップａ）後に得られたアミンとのモル比は、有利には、１から１．５当量の範囲である。
反応温度は、有利には、−１０℃から＋１０℃、たとえば−５から０℃の範囲である。
【０１７１】
Ｇが−Ｏ−ＣＨ3を表し、Ｚ0がアルキルを表す式Ｘａの化合物は、反応スキーム５に例示した方法を行うことによって得ることができる。
【０１７２】
【化２２】
【０１７３】
式中、ＡＬＫおよびＡＬＫ’は、独立して、低級アルキル、たとえばＣ1〜Ｃ4アルキルを表す。
【０１７４】
ステップｘｉｉ）において、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下、式ＸＸＸＩＩの酸塩化物
Ｃｌ−ＣＯ−ＣＨ2−ＡＬＫ’ ＸＸＸＩＩ
と反応させる。
【０１７５】
この工程は、好ましくは、化合物ＸＸＶＩＩＩに対して、１から５当量のルイス酸の存在下で行う。
溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化脂肪族炭化水素から選択される。
反応温度は、２５から１００℃の範囲である。
式ＸＸＸＩＩの酸塩化物と式ＸＸＶＩＩＩの化合物とのモル比は、通常、１から５、たとえば１から３の範囲である。
【０１７６】
ステップｘｉｉｉ）において、通常の方法で、適切な水素化物の作用により、得られた化合物ＸＸＩＸの還元を行う。例として、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素アルカリ金属が用いられ、この工程は、Ｃ1〜Ｃ4アルカノール中で行われる。
水素化ホウ素と式ＸＸＩＸのケトンは、好ましくは、化学量論的量で用いられる。
【０１７７】
ステップｘｉｖ）において、化合物ＸＸＸを、トルエンなどの芳香族炭化水素中、ｐ−トルエンスルホン酸などの脱水剤の作用によって脱水する。ｐ−トルエンスルホン酸は、０．０１から１当量の割合で用いられる。
【０１７８】
次いで、ステップｘｖ）において、パラジウム−活性炭の存在下、水素の作用により、二重結合の水素化を行う。この反応は、好ましくは、上述の反応条件下で行う。
【０１７９】
次いで、生じた化合物を、ステップｘｖ’）において、通常の方法で鹸化する。これを行うために、好ましくはＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、ＫＯＨ、およびＮａＯＨから選択された無機塩基を用い、前ステップで得られたエステルと反応させ、この反応は、好ましくは、低級アルカノール（好ましくはＣ1〜Ｃ4アルカノール）と水との混合物、たとえばエタノール／水、またはメタノール／水の混合物中で行う。塩基の量は、好ましくは、エステルの初期量に対して、１から５当量の範囲である。
【０１８０】
Ｇが−ＸＨを表し、ＸはＯである式ＩＩの化合物は、式ＸＸＸＩＩＩ
【０１８１】
【化２３】
【０１８２】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、およびＺ0は、上に定義したとおりである，
の対応する化合物から、それらの化合物を塩化アルミニウムなどの強ルイス酸と反応させることによって調製することができる。
【０１８３】
この反応は、たとえば極性非プロトン性溶媒、たとえばベンゼンまたはトルエンなどの芳香族炭化水素中で行われる。
ＡｌＣｌ3と式ＸＸＸＩＩＩの化合物とのモル比は、好ましくは、１から５、優先的に２から３の範囲である。
この反応は、有利には、５０℃から１２０℃、たとえば９０℃から１１０℃の温度で行われる。
【０１８４】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、下記の反応スキームを実行することにより、容易に調製できる。
【０１８５】
【化２４】
【０１８６】
ステップｘｖｉ）において、式ＸＸＸＩＶの化合物を、無水トリフリック酸と反応させる。この反応は、有利には、極性非プロトン性溶媒中、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンから選択された塩基などの塩基の存在下で行われる。選択された塩基がピリジンである場合、有利には、溶媒として用いることができる。
無水トリフリック酸と式ＸＸＸＩＶの化合物とのモル比は、有利には、１から２当量の範囲である。
この反応は、好ましくは、−１０℃から＋１５℃、たとえば−５℃から＋５℃の温度で行われる。
【０１８７】
ステップｘｖｉｉ）において、前ステップで得られた化合物ＸＸＸＶを、パラジウム錯体の存在下、式ＸＸＸＶＩの化合物
Ｚ0−ＺｎＢｒ ＸＸＸＶＩ
式中、Ｚ0は、上に定義したとおりである，
と反応させる。挙げることのできるパラジウム錯体は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【０１８８】
この反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、またはヘキサメチルホスホリルアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で行われる。通常、化合物ＸＸＸＶＩと化合物ＸＸＸＶとのモル比は、１から３当量、好ましくは１から２当量が用いられる。反応温度は、好ましくは、１５℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃に維持される。
【０１８９】
この反応に用いることのできる溶媒は、好ましくは、エーテルまたはジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒である。挙げることのできるエーテルには、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの環状エーテル、あるいはジエチルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジグリムなどのグリムなどの線状エーテルが含まれる。溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
【０１９０】
上に記載したいくつかの中間体化合物は新規である。
【０１９１】
本発明は、これらの新規な中間体化合物に関する。本発明の好ましい中間体化合物のなかで、以下のサブグループが区別される。
１）式ＩＩの化合物であって、
【０１９２】
【化２５】
【０１９３】
式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して水素原子、およびメチルなどのＣ1〜Ｃ6アルキル基から選択され、Ｚ0は、Ｉ、Ｂｒ、またはＣ1〜Ｃ10アルキル基を表し、Ｇは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3を表す化合物
２）２，２−ジメチル−５−ｎ−ヘキシル−６−ヒドロキシインダン−１−オン、
５−ｎ−ヘキシル−６−ヒドロキシインダン−１−オン、
５−ｎ−ヘキシル−６−メルカプトインダン−１−オン、
５−ヨード−６−メトキシインダン−１−オン、
５−ブロモ−６−アミノインダン−１−オン、
５−ブロモ−６−ヒドロキシインダン−１−オン、
２，２−ジメチル−５−ｎ−ヘキシル−６−メトキシインダン−１−オン、および
５−ブロモ−６−トリフルオロメチルカルボニルアミノインダン−１−オン
から選択された式ＩＩの化合物
３）式ＩＶｂ2の化合物であって、
【０１９４】
【化２６】
【０１９５】
式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して水素原子、および−ＣＨ3などのＣ1〜Ｃ6アルキル基から選択され、Ｈａｌ0は、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表し、ＬおよびＲ7は、上に定義したとおりであり、Ｈａｌ0および−Ｏ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7は２または３位にあることが理解される化合物
４）Ｒ1およびＲ2は、水素原子であり、Ｈａｌ0は、臭素またはヨウ素原子を表し、２位にあり、−Ｏ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7は、３位にある式ＩＶｂ2の化合物
５）式ＸＸＶＩＩａの化合物であって、
【０１９６】
【化２７】
【０１９７】
式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素原子、−ＣＨ3などの（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｚ0は、式ＩＩに関して上に定義したとおりであり、Ｇ0は、ＮＯ2を表す化合物
６）５−ブロモ−６−ニトロインダン−１−オン
７）式ＸＸの化合物であって、
【０１９８】
【化２８】
【０１９９】
式中、Ｑは、Ｃ2〜Ｃ10１−アルキニル、好ましくは１−ヘキシニルを表す化合物
８）５−メトキシ−６−トリフルオロメチルスルホニルオキシインダン−１−オン、５−メトキシ−６−ブロモインダン−１−オン、および５−ヒドロキシ−６−ブロモインダン−１−オンから選択された、式Ｉの化合物の調製における中間体化合物。
【０２００】
本発明の他の態様によれば、本発明は、少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤と併せて、少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む薬剤組成物に関する。
【０２０１】
これらの組成物は、即時放出または制御放出性の錠剤、ゲルカプセル剤、または顆粒剤の形態で経口的に、注射可能溶液の形態で静脈内に、あるいは液剤、クリーム、またはゲルの形態で経皮的に投与することができる。
【０２０２】
この化合物は、好ましくは、投与単位当たり約１から１００ｍｇ、特に約１０から２００ｍｇの用量で投与される。日用量は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり１０から２００ｍｇの範囲内である。しかしながら、各患者の特定の用量は、用いられる特定の化合物の有効性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間および様式、排出レベル、他の薬剤との併用、ならびに治療の対象となる特定の疾患の急性度を特に含む多様な要因によって決まる。経口投与が好ましい。
【０２０３】
経口投与用の固体組成物は、充填剤、および適切である場合、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、または香味剤を活性成分に添加し、その混合物を錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、粉剤、またはカプセル剤に形成することによって調製される。
【０２０４】
充填剤の例には、ラクトース、コーンスターチ、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロース、および二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例には、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、クエン酸カルシウム、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、アカシア、トラガカントゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、およびペクチンが含まれる。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、および硬化植物油が含まれる。着色剤は、薬剤における使用が認められた任意の着色剤であることができる。香味剤の例には、ココア粉末、薬草のミント、芳香性粉末、オイル形態のミント、ボルネオール、およびシナモン粉末が含まれる。
【０２０５】
言うまでもなく、この錠剤または顆粒剤は、砂糖、ゼラチンなどで適切に被覆することができる。
【０２０６】
活性成分として本発明の化合物を含む注射可能な形態は、適切な場合には、前記化合物をｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁化剤、可溶化剤、安定化剤、等張剤、および／または保存剤と混合し、その混合物を標準的な方法に従って、静脈内、皮下、または筋肉内注射用の形態に変換することによって調製される。適切な場合には、得られた注射可能形態を、標準的な方法によって凍結乾燥することができる。
【０２０７】
懸濁化剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アカシア、粉末トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリエトキシ化モノラウリン酸ソルビタンが含まれる。
【０２０８】
可溶化剤の例には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、およびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【０２０９】
さらに、安定化剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、およびエーテルが含まれ、保存剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェニル、クレゾール、およびクロロクレゾールが含まれる。
【０２１０】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／または薬剤として許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、および立体異性体、およびあらゆる割合のそれらの混合物、ならびに場合によって１種または複数の賦形剤および／または補助剤を含む薬剤を対象とする。
【０２１１】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγイソ型の強力な活性化因子である。この活性の結果として、それらの化合物は、実質的な脂質低下および血糖降下効果を有する。
【０２１２】
したがって、本発明はさらに、脂血症および血糖症を調節する役割におけるＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγイソ型の活性不全によって媒介される疾患または状態を罹患している個体を治療する薬剤を調製するための、式Ｉの化合物、および／または薬剤として許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物の使用を対象とする。
【０２１３】
特に、本発明は、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病を予防または治療する薬剤を調製するための、式Ｉの化合物、および／または薬剤として許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物の使用を対象とする。
【０２１４】
ＰＰＡＲ活性化の測定は、Ｌｅｈｍａｎｎらによって記載された技法に従って行った（１９９５、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、１２９５３〜１２９５６）。
【０２１５】
ＣＶ−１細胞（サル腎臓細胞）を、Ｇａｌ４応答エレメントを含有するプロモーターの制御下に置かれたルシフェラーゼ遺伝子の発現を可能にする「レポーター」プラスミド、およびキメラタンパク質の発現ベクターＰＰＡＲα−Ｇａｌ４またはＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４を用いてコトランスフェクトする。
【０２１６】
細胞を９６ウェルマイクロプレートに播き、レポータープラスミド（ｐＧ５−ｔｋ−ｐＧＬ３）およびキメラタンパク質の発現ベクター（ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４またはＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４）を含む市販の試薬を用いてコトランスフェクトする。４時間インキュベートした後、全培地（１０％ウシ胎児血清を含む）をウェルに添加する。２４時間後、培地を除去し、試験生成物を含む全培地（最終５０μＭ）と交換する。生成物を細胞に１８時間接触させる。次いで、細胞を溶解し、照度計を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。その後、ＰＰＡＲ活性化係数を、この生成物によって誘導されたレポーター遺伝子発現の活性化を用いて（いずれの生成物も受容していないコントロール細胞に対して）算出できる。
【０２１７】
例として、濃度５０μＭの実施例１の化合物は、係数１８でキメラタンパク質ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４を活性化し、係数３９でキメラタンパク質ＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４を活性化する。ＰＰＡＲαまたはγリガンドの結合ドメインの不在下では（Ｇａｌ４を単独で発現するベクター）、この生成物の存在下で測定されるルシフェラーゼ活性はゼロである。
【０２１８】
下記の実施例によって、本発明を以下に例示する。
下記の実施例においてプロトンスペクトルを記録するために用いたＮＭＲ機器の周波数は、３００ＭＨｚである。
ｓは１重線、ｄは２重線、ｔは３重線、ｑは４重線、ｓｅｐｔ．は７重線、ｍは多重線を表す。
ｍ．ｐ．は融点を表す。
実施例
【０２１９】
実施例１
ステップａ：３−（３−ヘキサノイル−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
塩化ヘキサノイル９８ｍｌ（０．７ｍｏｌ）を、３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル７０ｇ（０．３３６ｍｏｌ）のジクロロメタン２８０ｍｌ溶液に滴加する。次いで、塩化アルミニウム８９ｇ（０．６７ｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を５０℃で１時間加熱する。混合物を冷水に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発した後、黄色の液体を得て、その後、蒸留する。Ｂｐ0.4mmHg＝１６０℃（７４ｇ、７２％）
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．２１（３Ｈ，ｍ）；１．３０（４Ｈ，ｍ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５７（２Ｈ，ｍ）；２．９２（４Ｈ，ｍ）；３．８５（３Ｈ，ｓ）；４．１０（２Ｈ，ｍ）；６．８５（１Ｈ，ｍ）；７．２７（１Ｈ，ｍ）；７．４５（１Ｈ，ｍ）。
【０２２０】
ステップｂ：３−［３−（１−ヒドロキシヘキシル）−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
３−（３−ヘキサノイル−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル６１ｇ（０．２ｍｏｌ）に、エタノール５００ｍｌの溶液として、ＮａＢＨ4（７．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を少量ずつ添加する。混合物を８０℃で１時間加熱する。室温で１６時間後、混合物を真空下で濃縮し、飽和塩化ナトリウム溶液に注ぐ。生じた混合物をエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒の蒸発によって、収率９４％で５８ｇの生成物を得る。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｍ）；１．２２（３Ｈ，ｍ）；１．２８（４Ｈ，ｍ）；１．６９（１Ｈ，ｍ）；１．７３（３Ｈ，ｍ）；２．５６（３Ｈ，ｍ）；２．８７（２Ｈ，ｍ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；４．１１（２Ｈ，ｍ）；４．８０（１Ｈ，広幅ｍ）；６．７８（１Ｈ，ｍ）；７．０３（１Ｈ，ｍ）；７．１１（１Ｈ，ｍ）。
【０２２１】
ステップｃ：３−（３−ヘキシル−１−エニル−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
３−［３−（１−ヒドロキシヘキシル）−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル５８ｇ（０．１８８ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸２．８ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）のトルエン５００ｍｌ溶液を３時間加熱する。水−トルエン共沸混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて除去する。冷却後、有機相を水で洗浄し、静置して相を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。真空下で溶媒を蒸発して、５４．６ｇ（１００％）のオレンジ色の油を得る。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，ｍ）；１．２３（３Ｈ，ｍ）；１．４０（４Ｈ，ｍ）；２．２２（２Ｈ，ｍ）；２．５８（２Ｈ，ｍ）；２．８７（２Ｈ，ｍ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；４．１２（２Ｈ，ｍ）；６．０２〜６．３７（１Ｈ，ｍ）；６．５８〜６．８３（２Ｈ，ｍ）；７．００（１Ｈ，ｍ）；７．１１〜７．３０（１Ｈ，ｍ）。
【０２２２】
ステップｄ：３−（３−ヘキシル−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
３−（３−ヘキシル−１−エニル−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル５４．６ｇ（０．１８８ｍｏｌ）を、加圧下（２００バール）、エタノール１５０ｍｌ中、パラジウム−活性炭０．８ｇを用いて水素化する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発した後、４５．７ｇの生成物を回収する（８３％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．２４（３Ｈ，ｍ）；１．３１（６Ｈ，ｍ）；１．５５（２Ｈ，ｍ）；２．５７（４Ｈ，ｍ）；２．８７（２Ｈ，ｍ）；３．７８（３Ｈ，ｓ）；４．１２（２Ｈ，ｍ）；６．７４（１Ｈ，ｍ）；６．８８〜７．０４（２Ｈ，ｍ）
ステップｅ：３−（３−ヘキシル−４−メトキシフェニル）プロパン酸
ステップｄ）で得られた化合物４５．７ｇ（０．１５６ｍｏｌ）、エタノール３００ｍｌ、水酸化カリウム１３ｇ（０．２３２ｍｏｌ）、および水１５０ｍｌの混合物を、溶媒の還流点で７５分間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣を水に溶解し、エーテルで抽出する。水相を酸性化し、その後、エーテルで抽出する。溶媒を濃縮して、結晶化する黄色の油を得る（３６ｇ、８７％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．３０（６Ｈ，ｍ）；１．５４（２Ｈ，ｍ）；２．５６（２Ｈ，ｍ）；２．６３（２Ｈ，ｍ）；２．８７（２Ｈ，ｍ）；３．７９（３Ｈ，ｓ）；６．７５（１Ｈ，ｍ）；６．９１〜７．０４（２Ｈ，ｍ）。
【０２２３】
ステップｆ：５−ヘキシル−６−メトキシインダン−１−オン
キシレン１００ｍｌに溶解した３−（３−ヘキシル−４−メトキシフェニル）プロパン酸１８．５ｇ（６９．９ｍｍｏｌ）を、８０℃に加熱したポリリン酸１００ｇおよびキシレン１００ｍｌの混合物に添加する。次いで、この混合物を１３５℃で１時間３０分加熱する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機相の溶媒を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製する（９ｇ、５２％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．３１（６Ｈ，ｍ）；１．５７（２Ｈ，ｍ）；２．６６（４Ｈ，ｍ）；３．０３（２Ｈ，ｍ）；３．８４（３Ｈ，ｓ）；７．１３（１Ｈ，ｓ）；７．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０２２４】
ステップｇ：５−ヘキシル−６−ヒドロキシインダン−１−オン
５−ヘキシル−６−メトキシインダン−１−オン５．６ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム９．４ｇ、およびトルエン１２５ｍｌを１５分間還流する。この混合物を水に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発する。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製する（４．５ｇ、８５％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．３２（６Ｈ，ｍ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；２．６７（４Ｈ，ｍ）；３．０３（２Ｈ，ｍ）；５．５４（１Ｈ，ｓ）；７．１５（１Ｈ，ｓ）；７．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０２２５】
ステップｈ：４−（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸エチル
エタノール１５ｍｌに溶解した４−ブロモ酪酸エチル３．６ｍｌを、エタノール４５ｍｌ中のナトリウムエトキシド（１．６ｇ、０．０２３３ｍｏｌ）および５−ヘキシル−６−ヒドロキシインダン−１−オン（４．５ｇ、０．０１９４ｍｏｌ）の混合物に添加する。反応媒体を、還流で５時間加熱する。この混合物を水に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発する（５．９ｇ、６０％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．２５（３Ｈ，ｍ）；１．３１（６Ｈ，ｍ）；１．５９（２Ｈ，ｍ）；２．１３（２Ｈ，ｍ）；２．５１（２Ｈ，ｍ）；２．６７（４Ｈ，ｍ）；３．０２（２Ｈ，ｍ）；４．０１（２Ｈ，ｍ）；４．１４（２Ｈ，ｍ）；７．１０（１Ｈ，ｓ）；７．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０２２６】
ステップｉ：４−（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸
エタノール７０ｍｌ、水酸化カリウム２．７ｇ（０．０４８ｍｏｌ）、４−（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸エチル５．９ｇ（０．０１７ｍｏｌ）、および水３５ｍｌを、溶媒の還流点で９０分間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣を水に加え、エーテルで抽出する。水相を酸性化し、その後、エーテルで抽出する。溶媒を濃縮して、３．６ｇの生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ（８０／２０ クロロへキサン／酢酸エチル）で精製する。粗生成物１．５ｇ。ヘキサンから再結晶して、１．３ｇ、ｍ．ｐ．８８℃、２４％を得る。
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−δ（ｐｐｍ）：０．８４（３Ｈ，ｍ）；１．２７（６Ｈ，ｍ）；１．５３（２Ｈ，ｍ）；１．９５（２Ｈ，ｍ）；２．４０（２Ｈ，ｍ）；２．６０（４Ｈ，ｍ）；２．９７（２Ｈ，ｍ）；４．０２（２Ｈ，ｍ）；７．０２（１Ｈ，ｓ）；７．３３（１Ｈ，ｓ）；１２．１３（１Ｈ，広幅ｓ）。
【０２２７】
実施例２
４−［３−メチレン−６−ヘキシルインダン−５−イルオキシ］酪酸エチル
臭化メチルトリフェニルホスフェート５．４ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．７５ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍｌ懸濁液に添加する。この反応媒体を２５℃で１時間攪拌し、その後、０℃に冷却する。４−（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸エチル４．５ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）溶液を添加する。この混合物を２５℃で１６時間攪拌し、水に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮する（油）。フラッシュクロマトグラフィ（８０／２０ ヘプタン／酢酸エチル）によって精製し、オレンジ色の油を得る（３．５ｇ、７９％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−δ（ｐｐｍ）：０．８４（３Ｈ，ｍ）；１．１６（３Ｈ，ｍ）；１．２７（６Ｈ，ｍ）；１．４８（２Ｈ，ｍ）；１．９８（２Ｈ，ｍ）；２．４５（４Ｈ，ｍ）；２．７１（２Ｈ，ｍ）；２．７８（２Ｈ，ｍ）；３．９９（２Ｈ，ｍ）；４．０６（２Ｈ，ｍ）；４．９３（１Ｈ，ｍ）；５．４２（１Ｈ，ｍ）；７．０１（１Ｈ，ｓ）；７．０４（１Ｈ，ｓ）。
【０２２８】
実施例１２
４−（３−メチレン−６−ヘキシルインダン−５−イルオキシ）酪酸
エタノール２０ｍｌ、水酸化カリウム０．９７５ｍｇ（１５５ｍｍｏｌ）、４−（３−メチレン−６−ヘキシルインダン−５−イルオキシ）酪酸エチル１．２ｇ（３５ｍｍｏｌ）、および水１０ｍｌの混合物を、溶媒の還流点で５時間加熱する。エタノールを蒸発し、残渣を水に溶解し、不純物をエーテルで抽出する。水相を酸性化し、その後、エーテルで抽出する。溶媒を濃縮して、１．１ｇの生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ（５０／５０ ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、固体、ｍ．ｐ．９０℃を得る（０．８ｇ、７２％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｍ）；１．３１（６Ｈ，ｍ）；１．５７（２Ｈ，ｍ）；２．１２（２Ｈ，ｍ）；２．１６（２Ｈ，ｍ）；２．６３（４Ｈ，ｍ）；３．２２（２Ｈ，ｍ）；４．０７（２Ｈ，ｍ）；６．１４（１Ｈ，ｍ）；６．８０（１Ｈ，ｍ）；７．１９（１Ｈ，ｓ）；７．２６（１Ｈ，ｓ）。
【０２２９】
実施例１８
ステップａ：５−ヘキシル−６−メトキシ−２，２−ジメチルインダン−１−オン
ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解した５−ヘキシル−６−メトキシインダン−１−オン５ｇ（０．０２ｍｏｌ）を、水素化ナトリウム１．８ｇ（０．０４ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２０ｍｌ懸濁液に２５℃で滴加する。混合物をこの温度で１５分間攪拌し、次いで、温度を３０℃未満に維持しながら、ヨウ化メチル１１．４ｇ（０．１ｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を２５℃で１６時間攪拌する。さらに０．９ｇ（０．０３７５ｍｏｌ）の水素化ナトリウムを添加し、１５分後、ヨウ化メチル１１．４ｇ（０．１ｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌する。その後、混合物を５０℃で１時間加熱する。それを水に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、その後、減圧下で蒸発する。得られたオレンジ色の油をフラッシュクロマトグラフィで精製する（ジクロロメタン、３．５４ｇ、６５％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９７（３Ｈ，ｍ）；１．３０（６Ｈ，ｓ）；１．４１（６Ｈ，ｍ）；１．６７（２Ｈ，ｍ）；２．７４（２Ｈ，ｍ）；２．９８（２Ｈ，ｓ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；７．２２（１Ｈ，ｓ）；７．３４（１Ｈ，ｓ）。
【０２３０】
ステップｂ：５−ヘキシル−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルインダン−１−オン
５−ヘキシル−６−メトキシ−２，２−ジメチルインダン−１−オン１．９３ｇ（７ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム２．８４ｇ（２１ｍｍｏｌ）、およびトルエン４０ｍｌを、還流で１５分間加熱する。この混合物を水に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発する。残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製する（ジクロロメタン、２．８ｇ、９０％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．２１（６Ｈ，ｓ）；１．３３（６Ｈ，ｍ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．６７（２Ｈ，ｍ）；２．８８（２Ｈ，ｓ）；５．７３（１Ｈ，広幅ｓ）；７．１６（１Ｈ，ｓ）；７．１９（１Ｈ，ｓ）．
ステップｃ：４−（６−ヘキシル−２，２−ジメチル−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸エチル
５−ヘキシル−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルインダン−１−オン１．３ｇ（５ｍｍｏｌ）、アセトン４０ｍｌ、および炭酸セシウム２．５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、５６℃で３０分間加熱する。４−ブロモ酪酸エチル１．４６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、混合物を還流で７時間加熱する。
【０２３１】
得られた混合物を１Ｎの塩酸溶液に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発する。茶色の油（２ｇ、１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．２０（６Ｈ，ｓ）；１．２５（３Ｈ，ｍ）；１．３２（６Ｈ，ｍ）；１．５８（２Ｈ，ｍ）；２．１３（２Ｈ，ｍ）；２．５１（２Ｈ，ｍ）；２．６４（２Ｈ，ｍ）；２．８７（２Ｈ，ｓ）；４．０２（２Ｈ，ｍ）；４．１４（２Ｈ，ｍ）；７．０９（１Ｈ，ｓ）；７．１５（１Ｈ，ｓ）。
【０２３２】
実施例１９
４−（６−ヘキシル−２，２−ジメチル−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸
エタノール６０ｍｌ、水酸化カリウム０．４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）、４−（６−ヘキシル−２，２−ジメチル−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸エチル１．８ｇ（４．８ｍｍｏｌ）、および水２０ｍｌの混合物を、溶媒の還流点で２時間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣を水に加え、エーテルで抽出する。水相を酸性化し、その後、エーテルで抽出する。溶媒を濃縮して、１．４６ｇの生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）で精製する。１．１８ｇ、ｍ．ｐ．８２℃、７１％。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．２１（６Ｈ，ｓ）；１．３１（６Ｈ，ｍ）；１．５８（２Ｈ，ｍ）；２．１５（２Ｈ，ｍ）；２．５９（２Ｈ，ｍ）；２．６４（２Ｈ，ｍ）；２，８８（２Ｈ，ｓ）；４．０４（２Ｈ，ｍ）；７．１１（１Ｈ，ｓ）；７．１６（１Ｈ，ｓ）。
Ｎ．Ｂ：酸Ｈ認めず。
【０２３３】
実施例２４
４−［６−ヘキシル−３−（ヒドロキシイミノ）−５−インダニルオキシ］酪酸
８５％エタノール３ｍｌ中の４−（６−ヘキシル−３−オキソ−５−インダニルオキシ）酪酸５０ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩１３ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム３２ｍｇ（０．３９３ｍｍｏｌ）の混合物を還流で１時間加熱する。冷却後、混合物を、氷冷水５０ｍｌに注入する。形成した固体を濾過により単離し、水で洗浄、乾燥して、予期された生成物２６．３ｍｇ（５０％）を得る。
【０２３４】
下記の表ＡおよびＢの化合物を、前記実施例に示した同じ型の手順に従って調製した。
【０２３５】
【表６】
【０２３６】
【表７】
【０２３７】
【表８】
【０２３８】
【表９】
【０２３９】
【表１０】
【０２４０】
実施例３０
ステップａ：３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロピオン酸
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（１８ｇ、０．１ｍｏｌ）、ＩＣｌ（３０ｇ、０．１８ｍｏｌ）、および酢酸（２００ｍｌ）の混合物を、＋９０℃で４時間加熱する。
【０２４１】
濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液（２００ｍｌ）、次いで１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄する。相を静置して分離した水相をｐＨ１に酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出する。
【０２４２】
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を蒸発して、ベージュ色の粉末を得る（２７．５ｇ、９０％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．８５（ｔ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄｄ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）。
【０２４３】
ステップｂ：５−ヨード−６−メトキシインダン−１−オン
ポリリン酸（１６０ｇ、１．６３ｍｏｌ）を＋８０℃に予め加熱し、その後、３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（１０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加する。この反応物を＋８０℃で４０分間攪拌する。次いで、氷および水の混合物（６００ｇ）を添加し、生じた混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、水、１Ｎの水酸化ナトリウム、および塩水で連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。Ｅｔ2Ｏ／ペンタン（３０ｍｌ／１５ｍｌ）の混合物に蒸発残渣（７．０ｇ）を粉砕して、茶色の粉末（３．６ｇ）を得る。
【０２４４】
５ｇおよび１１．７ｇ量の３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロピオン酸に関してこのプロトコルを２回繰り返して、それぞれ１．２ｇおよび３．７ｇの予期された生成物を得る。
【０２４５】
エーテル／ペンタン（１５ｍｌ／４ｍｌ）の混合物に全量（８．５ｇ）を再び粉砕して、純粋な予期された生成物を得る（７．７ｇ）。対応する母液を濃縮し、クロマトグラフィで精製する。エーテル中ですりつぶし、第２の生成物を得る（１．１ｇ）。
融点＝１４０℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．６５〜２．７２（ｍ，２Ｈ）；３．０１〜３．０９（ｍ，２Ｈ）；３．０（ｓ，３Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０２４６】
ステップｃ：６−ヒドロキシ−５−ヨードインダン−１−オン
ＡｌＣｌ3（１０．６６ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１３０ｍｌ）中の５−ヨード−６−メトキシインダン−１−オン（７．６８ｇ、２６．６６ｍｏｌ）混合物に添加する。
【０２４７】
＋８０℃で１５分間加熱した後、粗生成物を冷却し、氷冷水に注入する。得られた沈殿物を吸引によって濾過し、水で洗浄し、乾燥する（６．３６ｇ、収率８７％）。
融点＝２６０℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯｄ6−δ（ｐｐｍ）：２．５３〜２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．９１〜２．９８（ｍ，２Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；１０．６５（ｓ，ＯＨ）。
【０２４８】
ステップｄ：４−（６−ヨード−３−オキソインダン−５−イルオキシ）ブタン酸エチル
アセトン（６０ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−５−ヨードインダン−１−オン（６．３６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５．１２ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ酪酸エチル（９．０５ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で１時間１５分加熱する。
【０２４９】
この反応物を氷冷した０．５Ｎの塩酸に注入する。抽出（ＥｔＯＡｃ）後、水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発残渣をシリカのクロマトグラフィにかけ、５．２８ｇの予期された生成物を得る（収率５９％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯｄ6−δ（ｐｐｍ）：１．１７（ｔ，３Ｈ）；１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｔ，２Ｈ）；２．５７〜２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．９５〜３．０３（ｍ，２Ｈ）；４．０６（ｑ，２Ｈ）；４．１０（ｔ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
ステップｅ：４−［６−（シクロヘキシルメチル）−３−オキソインダン−５−イルオキシ］酪酸
０．５Ｎの臭化（シクロヘキシルメチル）亜鉛（１．４２ｍｌ、０．７０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−（６−ヨード−３−オキソインダン−５−イルオキシ）ブタン酸エチル（２５０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（２３ｍｇ）の混合物に室温で添加する。
【０２５１】
この混合物を、室温、窒素下で１時間攪拌し、その後、氷冷水に注入する。エーテルで抽出した後、水で洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発残渣（２９０ｍｇ）をシリカのクロマトグラフィ（８０／２０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製する。
１３８ｇの予期された生成物を得る（収率６０％）。
【０２５２】
上記生成物をメタノール（２．５ｍｌ）に溶解し、室温で３時間３０分、１Ｎの水酸化ナトリウム（０．７７ｍｌ）で処理する。この反応媒体を水で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出する。１Ｎの塩酸を添加して、水相をｐＨ１に酸性化し、その後、エチルエーテルで抽出する。エーテル相を濃縮し、残渣をヘプタン／ジイソプロピルエーテルの５０／５０混合物に分散する（収率７１％）。
融点＝１３０℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯ ｄ6−δ（ｐｐｍ）：０．７７〜１．２４（５Ｈ，ｍ）；１．３７〜１．７３（６Ｈ，ｍ）；１．９５（２Ｈ，ｍ）２．４０（２Ｈ，ｍ）；２．５２（２Ｈ，ｍ）；２．５８（２Ｈ，ｍ）；２．９７（２Ｈ，ｍ）；４．０１（２Ｈ，ｍ）；７．０２（１Ｈ，ｓ）；７．２７（１Ｈ，ｓ）；１２．１２（１Ｈ，ｓ）。
【０２５３】
下記の表Ｃの化合物を、実施例３０の調製のステップｄ）で得られた生成物、または下に例示する実施例６６の調製のステップｆ）で得られた生成物から、実施例３０と同じ手順に従って調製する。
【０２５４】
【表１１】
【０２５５】
実施例３７
ステップａ：５−ブロモ−６−ニトロインダン−１−オン
発煙硝酸（１６６ｍｌ）を−１５°に冷却し、５−ブロモインダン−１−オン（２５ｇ、０．１１８ｍｏｌ）を少しずつ添加する。−１０℃から−１５℃で４時間３０分攪拌した後、反応物を氷冷水（１６００ｍｌ）に注入する。
【０２５６】
沈殿物を吸引によって濾過し、水で洗浄、ジクロロメタンに加え、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。蒸発残渣（２５．８ｇ）をエタノールから再結晶して精製する（１５．３ｇ、収率５１％）。
融点＝１３０℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．７５〜２．８２（ｍ，２Ｈ）；３．１８〜３．２５（ｍ，２Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０２５７】
ステップｂ：５−へキス−１−イニル−６−ニトロインダン−１−オン
１−へキシン（７．３ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）を、室温、窒素下、反応混合物の温度が４０℃を超えない速度で、ＴＨＦ（７２ｍｌ）中の５−ブロモ−６−ニトロインダン−１−オン（１５．３ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（０．８３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１４ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１４．８ｍｌ）の混合物に添加する。３５から４０℃で１時間攪拌した後、触媒（０．８３ｇ）およびＣｕＩ（１．１４ｇ）を添加し、混合物を３５℃から４０℃でさらに１時間３０分攪拌する。
この混合物をエーテルに注入し、不溶物を濾過し、濾液を濃縮、蒸発残渣をアルミナのクロマトグラフィで精製する（８．２ｇ、収率５３％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｔ，３Ｈ）；１，３９〜１．７０（ｍ，４Ｈ）；２．４４〜２．５２（ｍ，２Ｈ）；２．７２〜２．８０（ｍ，２Ｈ）；３．１３〜３．２１（ｍ，２Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０２５８】
ステップｃ：６−アミノ−５−へキス−１−イニルインダン−１−オン
エタノール（９７ｍｌ）および水（３２ｍｌ）中の５−へキス−１−イニル−６−ニトロインダン−１−オン（８．２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（０．８４ｇ）、およびＦｅ（８．８８ｇ、０．１５９ｍｏｌ）の混合物を、還流で４５分間加熱する。
濃縮乾燥した後、残渣をエーテルに溶解し、不溶物を濾過する。濾液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。ヘプタンに分散して、固体を得る（６．２ｇ、収率８６％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｔ，３Ｈ）；１．４１〜１．６８（ｍ，４Ｈ）；２．５０（ｔ，２Ｈ）；２．５９〜２．６７（ｍ，２Ｈ）；２．９２〜３．００（ｍ，２Ｈ）；４．２５（広幅ｓ，２Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０２５９】
ステップｄ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−へキス−１−イニル−３−オキソインダン−５−イル）アセトアミド
無水トリフルオロ酢酸（６．８８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を、０℃から５℃に冷却したトリフルオロ酢酸（３７ｍｌ）中の６−アミノ−５−へキス−１−イニルインダン−１−オン（６．２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の混合物に滴加する。この反応物を０から５℃で１時間３０分攪拌し、その後、氷冷水に注入する。沈殿物を吸引により濾過し、水で洗浄、その後、エーテルに溶解し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。蒸発残渣をヘプタンに分散して、固体を得る（６．７４ｇ、収率７６％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｔ，３Ｈ）；１．４０〜１．７１（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｔ，２Ｈ）；２．６７〜２．７６（ｍ，２Ｈ）；３．０４〜３．１３（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；８．８２（広幅ｓ，ＮＨ）。
【０２６０】
ステップｅ：（６−へキス−１−イニル−３−オキソインダン−５−イルアミノ）酢酸
アセトン（８４ｍｌ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−へキス−１−イニル−３−オキソインダン−５−イル）アセトアミド（２．８ｇ、８．６６ｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（５．３ｇ、３４．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４．７ｇ、３４．６４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１．４４ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で３時間加熱する。濃縮乾燥した後、残渣をエチルエーテルに溶解し、不溶物を濾過する。濃縮乾燥した濾液を、シリカのクロマトグラフィで精製する。薄茶色の油を得て、室温で結晶する（２．５ｇ、収率７３％）。
融点＝８０℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｔ，３Ｈ）；１．３４〜１．６５（ｍ，４Ｈ）；２．４３（ｔ，２Ｈ）；２．６９〜２．７７（ｍ，２Ｈ）；３．０９〜３．１７（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｄ，１Ｈ）；５．００（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０２６１】
上記固体（２．５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（９２ｍｌ）溶液を、室温で一晩、ＮａＯＨ（０．７６ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）の水溶液（４６ｍｌ）で処理する。この媒体を濃縮乾燥し、残渣を水に溶解する。
【０２６２】
希塩酸でｐＨ４．４（ｐＨメータ）に酸性化した後、形成した沈殿物を濾過し、その後、ジクロロメタンに溶解する。この有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、濃縮乾燥する。得られた固体を、ジイソプロピルエーテルに分散する（１．６５ｇ、９２％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯ ｄ6−δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｔ，３Ｈ）；１．３７〜１．６４（ｍ，４Ｈ）；２．５１〜２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．８５〜２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，２Ｈ）；５．６６（広幅ｓ，ＮＨ）；６．５４（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０２６３】
実施例３６
（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−イルアミノ）酢酸
実施例４８の誘導体（０．２６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）の存在下、Ｈ2（３バール）で処理する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルから結晶する（０．１５ｇ、収率５７％）。
融点＝１４４℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，３Ｈ）；１．２３〜１．４７（ｍ，６Ｈ）；１．５８〜１．７２（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ）；２．６２〜２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．９６〜３．０５（ｍ，２Ｈ）；４．０４（ｓ，２Ｈ）；５．９９（広幅ｓ，ＮＨ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０２６４】
実施例３９
［（６−へキス−１−イニル−３−オキソインダン−５−イル）メチルアミノ］酢酸
アセトン（４５ｍｌ）中の実施例４８の誘導体（１．３７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．６１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ3Ｉ（１０．９ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で５時間加熱する。ＣＨ3Ｉ（１０．９ｇ）を添加し、混合物を、一晩、５０℃で攪拌する。ＣＨ3Ｉ（１０．９ｇ）を添加し、混合物を、還流でさらに４時間３０分加熱する。ＣＨ3Ｉ（１０．９ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１．３ｇ）、およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を添加し、混合物を、室温でさらに３日間攪拌する。次いで、反応媒体を濃縮乾燥し、残渣をエチルエーテルに溶解し、不溶物を濾過する。濾液を濃縮乾燥し、シリカのクロマトグラフィで精製する。薄茶色の油を得る（０．９４ｇ、収率６２％）。
【０２６５】
上で得た油（０．９４ｇ、３ｍｍｏｌ）のメタノール（４３ｍｌ）溶液を、一晩、ＮａＯＨ（０．３６ｇ、９ｍｍｏｌ）の水溶液（２１ｍｌ）で処理する。これを濃縮乾燥し、残渣を水に溶解する。希塩酸でｐＨ４．４（ｐＨメータ）に酸性化した後、媒体をエーテルで抽出する。エーテル相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。
蒸発残渣を、ジイソプロピルエーテルに分散する（０．５ｇ、５５％）。
融点＝１６０℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｍ）；１．３２〜１．７１（４Ｈ，ｍ）；２．４６（２Ｈ，ｍ）；２．６９（２Ｈ，ｍ）；２．９１（３Ｈ，ｓ）；３．０３（２Ｈ，ｍ）；３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．３７（１Ｈ，ｓ）；７．４９（１Ｈ，ｓ）。
【０２６６】
実施例４０
［（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５イル）メチルアミノ］酢酸
実施例５０の誘導体（０．２７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２７ｍｇ）の存在下、Ｈ2（３バール）で処理する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発した後、得られた固体を数回、沸騰ペンタンに溶解する。ペンタンを蒸発して、薄黄色の固体として予期された生成物を得る（８０ｍｇ、収率３０％）。
融点＝７０℃。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．３１（６Ｈ，ｍ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５４〜２．８７（４Ｈ，ｍ＋３Ｈ，ｓ）；３．０６（２Ｈ，ｍ）；３．７０（２Ｈ，ｓ）；７．３２（１Ｈ，ｓ）；７．５３（１Ｈ，ｓ）。
【０２６７】
下記の表Ｄの誘導体を、実施例３８、３９、４１、および４２の誘導体の調製に関する手順に従って調製する。
【０２６８】
【表１２】
【０２６９】
実施例４２
ステップａ：６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−イル１，１，１−トリフルオロメタンスルホネート
ピリジン（１０ｍｌ）中の５−ヘキシル−６−ヒドロキシインダン−１−オン（４．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）混合物を１０℃に冷却し、その後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（６．０１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。室温で１時間攪拌した後、粗反応生成物を、３２％ＨＣｌ（１５ｍｌ）および氷の混合物に注入する。エーテルで抽出した後、得られた有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。蒸発残渣（７．０８ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０／９０ 酢酸エチル／ヘプタン）で精製する。６．５７ｇの予期された生成物を得る（収率９３％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２３〜１．４５（ｍ，６Ｈ）；１．５７〜１．７２（ｍ，２Ｈ）；２．７１〜２．８０（ｍ，４Ｈ）；３．１０〜３．１８（ｍ，２Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０２７０】
ステップｂ：５−ヘキシル−６−メルカプトインダン−１−オン
ＮａＨ（ワセリン中６０％、０．７２ｇ、１８．０ｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、その後、トリイソプロピルシランチオール（３．４２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍｌ）溶液を添加する。０℃で３０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６ｇ）を添加し、続いて、上記トリフレート（６．５４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（５７ｍｌ）溶液を添加する。次いで、この反応混合物を、還流で２時間３０分加熱する。それを冷却し、氷に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。蒸発による粗生成物（１０．０ｇ）をシリカのフラッシュクロマトグラフィ（５／９５ 酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、５．１７ｇの予期されたシリル生成物を得る（収率７１％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，１８Ｈ）；１．１９〜１．４５（ｍ，９Ｈ）；１．５６〜１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．６２〜２．６９（ｍ，２Ｈ）；２．９１〜２．９９（ｍ，２Ｈ）；３．０１〜３．０８（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０２７１】
上記シリル誘導体（５．１７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、その後、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１８ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で５分間攪拌した後、粗反応生成物を１１％塩酸および氷の混合物に注入し、エーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、その後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。蒸発残渣（６．３ｇ）をヘプタンに分散し、その後、吸引により濾過する。１．９ｇの予期された生成物を得る（収率６０％）。
融点＝１００℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，３Ｈ）；１．２６〜１．４６（ｍ，６Ｈ）；１．５６〜１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．６２〜２．７４（ｍ，４Ｈ）；３．０２〜３．０８（ｍ，２Ｈ）；３．３９（ｓ，ＳＨ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０２７２】
ステップｃ：４−（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−イルスルファニル）酪酸エチル
アセトン（４ｍｌ）中の上記チオール（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ酪酸エチル（０．２５９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で２時間加熱する。粗反応生成物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。蒸発残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィ（９５／５ ヘプタン／酢酸エチル）で精製する。０．３７ｇの予期された生成物を得る（収率８５％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｍ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ）；１．２５〜１．４５（ｍ，６Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；１．９７（ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｔ，２Ｈ）；２．６６（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．９９（ｔ，２Ｈ）；３．０６（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｑ，２Ｈ）；７．２６（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０２７３】
ステップｄ：４−（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−イルスルファニル）酪酸
ステップｃの生成物（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍｌ）、およびメタノール（１ｍｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌する。この粗反応生成物を水で希釈し、その後、１ＮのＨＣｌで酸性化する。沈殿物を吸引によって濾過し、減圧下で乾燥（Ｐ2Ｏ5）する。３５ｍｇの予期された生成物を得る（収率７６％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．１９〜１．４７（６Ｈ，ｍ）；１．６１（２Ｈ，ｍ）；１．９８（２Ｈ，ｍ）；２．５３（２Ｈ，ｍ）；２．６８（２Ｈ，ｍ）；２．７６（２Ｈ，ｍ）；２．９１〜３．１５（４Ｈ，ｍ）；７．２５（１Ｈ，ｓ）；７．６１（１Ｈ，ｓ）。
【０２７４】
実施例４３
４−（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−スルホニル）酪酸
実施例５１の生成物（０．１ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、その後、ｍ−クロロ過安息香酸（０．１４９ｇ、７０％純粋、０．６０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で２時間３０分攪拌する。不溶物を濾過する。濾液を重炭酸ナトリウム水溶液、次いで、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。０．１０４ｇ（収率９５％）のスルホニル生成物を、油の形態で得る。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｍ，３Ｈ）；１．２２（ｔ，３Ｈ）；１．２７〜１．３８（ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｔ，２Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．１５〜３．２７（ｍ，４Ｈ）；４．０９（ｑ，２Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
上記スルホンを、ＫＯＨ（２０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍｌ）、および水（１ｍｌ）からなる混合物で１８時間処理する。水で希釈した後、この媒体をエチルエーテルで抽出する。水相をｐＨ１に酸性化し、その後、エチルエーテルで抽出する。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、蒸発残渣をシリカのクロマトグラフィ（１／１ ヘプタン／酢酸エチル）にかける。得られた油（３２ｍｇ）をペンタンに分散する。所望の生成物を、固体の形態で得る（２１ｍｇ、収率２４％）。
融点＝１００℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ｄ6−δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ，ｍ）；１．１９〜１．４７（６Ｈ，ｍ）；１．５２〜１．８０（４Ｈ，ｍ）；２．３３（２Ｈ，ｍ）；２．６９（２Ｈ，ｍ）；３．０１（２Ｈ，ｍ）；３．１７（２Ｈ，ｍ）；３．３７（２Ｈ，ｍ）；７．７５（１Ｈ，ｓ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）；１２．１８（１Ｈ，広幅ｓ）。
【０２７６】
下記の表Ｅの誘導体を、ステップｃの生成物から出発して、実施例４２の誘導体の調製に用いたものと同じ手順を用いて調製する。
【０２７７】
【表１３】
【０２７８】
実施例４８
ステップａ：３−へキス−１−イニル−４−メトキシベンズアルデヒド
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２９ｇ）、ＣｕＩ（０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５ｍｌ）の混合物を＋１０℃に冷却し、その後、１−へキシン（３．５ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加する。冷却浴を除去し、反応混合物の温度を＋３０℃にゆっくり上げ、その後、ゆっくり下げる。添加終了の３時間後、粗反応生成物を濃縮乾燥し、得られた残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィ（１５／８５ 酢酸エチル／ヘプタン）で精製する。４．１ｇ（収率９５％）の予期された生成物を得る。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，３Ｈ）；１．４１〜１．６７（ｍ，４Ｈ）；２．４７（ｔ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ）；９．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０２７９】
ステップｂ：４−（３−へキス−１−イニル−４−メトキシフェニル）ブト−３−エン酸
ステップａの生成物（６．６ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ）、臭化カルボキシエチルトリフェニルホスホニウム（１５．２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）、およびＤＭＳＯ（５０ｍｌ）の混合物を＋５℃に冷却し、その後、ＮａＨ（ワセリン中６０％、２．９２ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌し、＋５℃に冷却、その後、水２００ｍｌを加えて加水分解する。１Ｎの水酸化ナトリウムを添加して、水相を塩基性化し、エーテルで抽出、３５％の塩酸を添加してｐＨ１に酸性化し、その後、エーテルで抽出する。生じたエーテル相を水で洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮する。得られた残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィ（５０／５０ 酢酸エチル／ヘプタン）にかけ、予期された生成物（５．１５ｇ、収率６２％）を得る。
融点＝１０２℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，３Ｈ）；１．４１〜１．６７（ｍ，４Ｈ）；２．４６（ｔ，２Ｈ）；３．２６（ｄ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；６．１４（ｄｔ，１Ｈ）；６．４０（ｄ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）。
【０２８０】
ステップｃ：６−ヘキシル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
エタノール（１２０ｍｌ）中のステップｂの生成物（４．５ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ）の混合物を、Ｈ2（３バール）で処理する。Ｈｙｆｌｏｗで濾過した後、濾液を濃縮乾燥する（４．５８ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２３〜１．４２（ｍ，６Ｈ）；１．４８〜１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．８６〜１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｔ，２Ｈ）；２．５６（ｔ，２Ｈ）；２．５９（ｔ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；６，９５（ｄ，１Ｈ）。
【０２８１】
上記の油をメタンスルホン酸（６０ｍｌ）に溶解し、室温で一晩攪拌する。氷冷水（１２０ｍｌ）で加水分解した後、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮する（４．３ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２１〜１．３９（ｍ，６Ｈ）；１．４９〜１．６２（ｍ，２Ｈ）；２．０４〜２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．５６〜２．６４（ｍ，４Ｈ）；２．８６（ｔ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，Ｈ）。
ステップｄ：６−ヘキシル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
トルエン（８６ｍｌ）中のステップｃで得られた生成物（４．３ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ3（５．４８ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で３０分間加熱する。この混合物を＋５℃に冷却し、その後、氷冷水（２００ｍｌ）で加水分解する。相を静置することによって分離した水相を、エチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、その後、濃縮する。得られた固体残渣（４．２２ｇ）を、シクロヘキサンから再結晶する。３．９５ｇの予期された生成物を得る。
融点＝１２５℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２２〜１．４４（ｍ，６Ｈ）；１．５６〜１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．０４〜２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；２．８５（ｔ，２Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０２８２】
ステップｅ：４−（３−ヘキシル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）酪酸
アセトン（２ｍｌ）中のステップｄの生成物（１００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（触媒）、および４−クロロ酪酸メチル（１４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で８時間加熱する。次いで、１Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間加熱する。反応混合物を水に注入し、ｐＨ１に酸性化し、その後、エチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、濃縮する。得られた残渣をシクロヘキサンから再結晶し、予期された生成物を得る（４０ｍｇ）。
融点＝８１℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｍ）；１．１２〜１．４３（６Ｈ，ｍ）；１．５３（２Ｈ，ｍ）；２．０９（２Ｈ，ｍ）；２．３７〜２．６８（４Ｈ，ｍ）；２．８５（２Ｈ，ｍ）；３．２３（２Ｈ，ｍ）；３．５９（２Ｈ，ｍ）；４．０３（２Ｈ，ｍ）；６．９９（１Ｈ，ｓ）；７．４０（１Ｈ，ｓ）。
【０２８３】
下記の表Ｆの誘導体を、実施例４８の調製手順に従って調製する。
【０２８４】
【表１４】
【０２８５】
実施例５２
ステップａ：Ｎ−（６−ブロモ−３−オキソインダン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
エタノール（９０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中の６−ニトロ−５−ブロモ−１−インダノン（１５．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）、鉄（１６．３６ｇ、２９２．９ｍｍｏｌ）、およびＮＨ4Ｃｌ（１．５６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で１時間加熱する。反応混合物を熱いまま濾過し、不溶物を沸騰エタノールで完全に洗浄する。濃縮して乾燥した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。濃縮後に、予期された生成物を得る（９．３ｇ、収率７０％）。
融点＝２２０℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯ ｄ6−δ（ｐｐｍ）：２．５４（ｍ，２Ｈ）；２．９２（ｍ，２Ｈ）；５．４９（ｓ，ＮＨ2）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０２８６】
上記アミン（９．３ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６２ｍｌ）溶液を−５℃に冷却し、その後、無水トリフルオロ酢酸（１０．３５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を、−５から０℃で１時間３０分、次いで、室温で１時間攪拌し、その後、氷冷水（８００ｍｌ）に注入する。沈殿物を吸引によって濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。濃縮後、９ｇ（収率６８％）の予期された生成物を得る。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．７４（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｍ，２Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０２８７】
ステップｂ：４−［６−（４−フルオロベンジル）−３−オキソインダン−５−イルアミノ］酪酸
塩化４−フルオロベンジル亜鉛をＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液（７．５ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）として、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のステップａの生成物（０．３６５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（４０ｍｇ）の混合物に滴加する。室温で１５時間攪拌した後、反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）に注入する。沈殿物を吸引により濾過し、水で洗浄、その後、塩化メチレンに溶解する。不溶物を濾過する。濾液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、その後、濃縮する。シリカのフラッシュクロマトグラフィ（２／１ ヘプタン／酢酸エチル）によって、予期されたカップリング生成物を得る（０．３５ｇ、収率８８％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．７３（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｍ，２Ｈ）；４．０２（ｓ，２Ｈ）；６．９８〜７．１５（ｍ，４Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．６４（広幅ｓ，ＮＨ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０２８８】
上記カップリング生成物（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、還流で５時間、アセトン（９．６ｍｌ）中の４−ブロモ酪酸エチル（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４．０ｍｍｏｌ、０．５４ｇ）、およびＫＩ（０．１６ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物で処理する。
【０２８９】
４−ブロモ酪酸エチル（０．３９ｇ）およびＫＩ（０．１６ｇ）を添加し、反応物を還流でさらに４時間攪拌し、その後、濃縮して乾燥する。得られた残渣をエチルエーテルに溶解し、不溶物を濾過する。濃縮した濾液を、シリカのクロマトグラフィ（２／１ ヘプタン／酢酸エチル）で精製する。０．１７ｇの予期された生成物を得る（収率３６％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｔ，３Ｈ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｍ，２Ｈ）；２．９２（ｍ，１Ｈ）；３．０９（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｄ，１Ｈ）；３．９６（ｄ，１Ｈ）；４．０９（ｑ，２Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；６．９７〜７．１３（ｍ，４Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０２９０】
得られたエステル（０．１７ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間、メタノール（７．３ｍｌ）および水（３．６ｍｌ）中のＮａＯＨ（４４ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物で処理する。溶媒を蒸発し、残渣を水に溶解する。１Ｎの塩酸でｐＨ３．８（ｐＨメータ）に酸性化した後、エチルエーテルで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、得られた蒸発残渣（１１０ｍｇ）をシリカのフラッシュクロマトグラフィ（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）で精製する。黄色の固体を得る（９０ｍｇ、７２％）。
融点＝１４４〜１４５℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：１．８４（ｍ，２Ｈ）；２．２９（ｔ，２Ｈ）；２．６２〜２．６９（ｍ，２Ｈ）；２．９６〜３．０２（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；５．０８（広幅ｓ，ＮＨおよびＣＯ2Ｈ）；６．９０〜７．０３（ｍ，３Ｈ）；７．０５〜７．１５（ｍ，３Ｈ）。
【０２９１】
実施例５４
４−［６−（４−フルオロフェニル）−３−オキソインダン−５−イルアミノ］酪酸
実施例６３のステップａで得られた生成物（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６ｍｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（０．３３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、水（１．２ｍｌ）、トルエン（６．８ｍｌ）、およびｐ−フルオロフェニルボロン酸（０．２４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で３時間加熱する。触媒（４６ｍｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（６６ｍｇ）、およびｐ−フルオロフェニルボロン酸（４８ｍｇ）を添加し、反応物を還流でさらに１時間攪拌する。エチルエーテルを添加した後、有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（１／１ ヘプタン／酢酸エチル）によってガラス質の固体（０．５９ｇ）を得て、それをヘプタン／酢酸エチルの２／１混合物に分散し、０．３７ｇ（収率７１％）の所望のカップリング生成物を得る。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．７３〜２．８０（ｍ，２Ｈ）；３．１３〜３．２０（ｍ，２Ｈ）；７．２２〜７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．３１〜７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．８４（広幅ｓ，ＮＨ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０２９２】
上記カップリング生成物（０．３７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、還流で５時間、アセトン（１０．６ｍｌ）中の４−ブロモ酪酸エチル（０．４３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物で処理する。ブロモエステル（０．４３ｇ）およびＫＩ（０．１８ｇ）を添加し、反応物を還流でさらに４時間攪拌し、その後、濃縮して乾燥する。得られた残渣をエチルエーテルに溶解し、不溶物を濾過する。濃縮した濾液を、シリカのクロマトグラフィ（３／１ ヘプタン／酢酸エチル）で精製する。０．２８ｇの予期された生成物を得る（収率５６％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｔ，３Ｈ）；１．６３〜１．７９（ｍ，２Ｈ）；２．０６〜２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｍ，１Ｈ）；２．７４〜２．８３（ｍ，２Ｈ）；３．１８〜３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｑ，２Ｈ）；７．０９〜７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．２５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０２９３】
その後、得られたエステル（０．２８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間、メタノール（１２．４ｍｌ）および水（６．２ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（７４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物で処理する。溶媒を蒸発し、残渣を水に溶解する。１Ｎの塩酸でｐＨ４．２に酸性化した後、エチルエーテルで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、得られた蒸発残渣（１８０ｍｇ）をシリカのフラッシュクロマトグラフィ（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）で精製する。黄色の固体を得る（１５０ｍｇ、７５％）。
融点＝１４８〜１５０℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｔ，２Ｈ）；２．６５〜２．７２（ｍ，２Ｈ）；３．００〜３．０６（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｔ，２Ｈ）；６．９６（ｓ，１Ｈ）；７．１０〜７．１８（ｍ，３Ｈ）；７．３１〜７．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０２９４】
下記の表Ｇの誘導体を、実施例５２および実施例５４の誘導体の調製手順に従って調製する。
【０２９５】
【表１５】
【０２９６】
【表１６】
【０２９７】
【表１７】
【０２９８】
実施例６６
ステップａ：３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
臭素８７．５ｇを、２５℃で３時間かけて、３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（１１３．９ｇ、０．５４５ｍｏｌ）のクロロホルム９００ｍｌ溶液に滴加する。この混合物を水に注入し、相を静置して有機相を分離し、１０％ヒドロ亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥し、溶媒を蒸発した後、黄色の油を回収する（１５４ｇ、９８％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ，ｍ）；２．５６（２Ｈ，ｍ）；２．８５（２Ｈ，ｍ）；３．８５（３Ｈ，ｓ）；４．１１（２Ｈ，ｍ）；６．８１（１Ｈ，ｍ）；７．０９（１Ｈ；ｍ）；７．３８（１Ｈ，ｍ）。
【０２９９】
ステップｂ：３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパン酸
３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル１５４ｇ（０．５３５ｍｏｌ）を、水酸化カリウム４５ｇ（０．８ｍｏｌ）、メタノール６００ｍｌ、および水３００ｍｌと混合する。この混合物を還流で３時間加熱し、その後、メタノールを蒸発する。得られた溶液をエーテルで洗浄し、水相を酸性化し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発する。白色固体（１３２．７ｇ、９６％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．６４（２Ｈ，ｍ）；２．８７（２Ｈ，ｍ）；３．８６（３Ｈ，ｓ）；６．８２（１Ｈ，ｍ）；７．１０（１Ｈ，ｍ）；７．３９（１Ｈ，ｍ）；１１．１７（１Ｈ，非常に広幅ｓ）。
【０３００】
ステップｃ：塩化３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパノイル
塩化チオニル１０２．４ｇ（０．８６ｍｏｌ）の溶液を、３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパン酸５１．８ｇ（０．２ｍｏｌ）のクロロホルム７００ｍｌ溶液に添加する。この混合物を還流で４時間加熱し、その後、溶媒を蒸発する。５３ｇを得る。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．９２（２Ｈ，ｍ）；３．１６（２Ｈ，ｍ）；３．８７（３Ｈ，ｓ）；６．８３（１Ｈ，ｍ）；７．１０（１Ｈ，ｍ）；７．３７（１Ｈ，ｍ）。
【０３０１】
ステップｄ：５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−オン
塩化３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパノイル４８ｇ（０．１８ｍｏｌ）を、ジクロロメタン５００ｍｌに溶解する。塩化アルミニウム７２ｇ（０．５４ｍｏｌ）を少量ずつ添加する。反応媒体を２時間攪拌し、その後、水に注入し、静置して相を分離する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発する（３９．８ｇ）。生成物をエタノール中ですりつぶし、濾過し、乾燥する（２５ｇ、６３％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．６９（２Ｈ，ｍ）；３．０５（２Ｈ，ｍ）；３．９１（３Ｈ，ｓ）；７．１７（１Ｈ，ｓ）；７．６８（１Ｈ，ｓ）。
【０３０２】
ステップｅ：５−ブロモ−６−ヒドロキシインダン−１−オン
塩化アルミニウム４６．７ｇ（０．３５ｍｏｌ）を、５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−オン２８．３ｇ（０．１１７ｍｏｌ）のトルエン５００ｍｌ溶液に滴加する。反応混合物を還流で１５分間加熱し、その後、水に注入し、静置して相を分離する（わずかに可溶性の生成物）。
【０３０３】
懸濁固体を濾過し、溶媒を蒸発する。固体残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（９８／２ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）で精製し、２２ｇの固体を得る（８３％）ｍ．ｐ．＝２１０℃。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．６９（２Ｈ，ｍ）；３．０６（２Ｈ，ｍ）；５．７３（１Ｈ，ｓ）；７．３３（１Ｈ，ｓ）；７．６３（１Ｈ，ｓ）。
【０３０４】
ステップｆ：４−（６−ブロモ−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸エチル
５−ブロモ−６−ヒドロキシインダン−１−オン４．２ｇ（０．０１８５ｍｏｌ）、アセトン１５０ｍｌ、および炭酸セシウム９ｇ（０．０２７６ｍｏｌ）を、５６℃で３０分間加熱する。４−ブロモ酪酸エチル５．４ｇ（０．２２７ｍｏｌ）を滴加し、その後、混合物を還流で７時間加熱する。
【０３０５】
生じた混合物を１Ｎの塩酸溶液に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発する。残渣をヘキサン中ですりつぶす。固体、ｍ．ｐ．＝９５℃（５ｇ、７９％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｍ）；２．１７（２Ｈ，ｍ）；２．５７（２Ｈ，ｍ）；２．７０（２Ｈ，ｍ）；４．０９（２Ｈ，ｍ）；４．１４（２Ｈ，ｍ）；７．１６（１Ｈ，ｓ）；７．６９（１Ｈ，ｓ）。
【０３０６】
ステップｇ：４−［３−オキソ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）インダン−５−イルオキシ］酪酸エチル
４−（６−ブロモ−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸エチル１．２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）、トルエン２５ｍｌ、重炭酸ナトリウム溶液（１ｌ当たり２ｍｏｌ）３．９ｍｌ、エタノール５ｍｌ、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸０．８ｇ（４２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７７ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で２時間加熱する。この混合物を、水３０ｍｌ、アンモニア水８ｍｌ、および炭酸ナトリウム溶液（１ｌ当たり２ｍｏｌ）１０ｍｌの混合物に注入する。生じた混合物をエーテルで抽出し、乾燥し、蒸発した後、フラッシュクロマトグラフィ（９８／２ ジクロロメタン／メタノール）で精製した１．４ｇの生成物を回収する（１．２２ｇ、８４％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：１．２３（３Ｈ，ｍ）；２．０４（２Ｈ，ｍ）；２．３６（２Ｈ，ｍ）；２．７４（２Ｈ，ｍ）；３．１１（２Ｈ，ｍ）；４．０４（２Ｈ，ｍ）；４．１０（２Ｈ，ｍ）；７．２８（１Ｈ，ｓ）；７．３９（１Ｈ，ｓ）；７．５６〜７．８５（４Ｈ，ｍ）。
【０３０７】
ステップｈ：４−［３−オキソ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）インダン−５−イルオキシ］酪酸
４−［３−オキソ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）インダン−５−イルオキシ］酪酸エチル１．２ｇ（３ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム２５０ｍｇ（４５ｍｍｏｌ）、メタノール４０ｍｌ、および水１０ｍｌと混合する。この混合物を還流で２時間加熱し、その後、メタノールを蒸発する。得られた溶液をエーテルで洗浄し、水相を酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発する。黄色の固体（０．９５ｇ）。この化合物をフラッシュクロマトグラフィ（９８／２ ジクロロメタン／メタノール）で精製（０．５６ｇ、５０％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．０５（２Ｈ，ｍ）；２．４２（２Ｈ，ｍ）；２．７５（２Ｈ，ｍ）；３．１１（２Ｈ，ｍ）；４．０６（２Ｈ，ｍ）；７．２８（１Ｈ，ｓ）；７．３９（１Ｈ，ｓ）；７．５５〜７．７７（４Ｈ，ｍ）
Ｎ．Ｂ．：酸Ｈ認められず。
【０３０８】
実施例６７から６９
実施例６６のステップｆ）の中間体として得られた化合物から調製したさらなる実施例６７から６９を、下記の表Ｈに記載する。
【０３０９】
【表１８】
【０３１０】
実施例７０
【０３１１】
【化２９】
【０３１２】
ステップａ：
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−インダノン（１．５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．６ｍｌ、９．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加する。この混合物を１時間攪拌し、その後、氷冷した２Ｎの塩酸に注入する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、乾燥、濃縮する。
【０３１３】
フラッシュクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって、ベージュ色の粉末として、予期された生成物を得る（１．３４ｇ、収率５１％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．６３〜２．７９（２Ｈ，ｍ）；３．０４〜３．２２（２Ｈ，ｍ）；４．００（３Ｈ，ｓ）；７．０６（１Ｈ，ｓ）；７．５８（１Ｈ，ｓ）。
【０３１４】
ステップｂ：
臭化ヘキシル亜鉛をテトラヒドロフラン中の０．５Ｎ溶液（１４ｍｌ、７ｍｍｏｌ、１．６３当量）として、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のステップａで得られた生成物（１．３４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（１１０ｍｇ）の混合物に、窒素下、室温で迅速に添加する。
【０３１５】
この反応は、わずかに発熱性であり、反応混合物の温度は３７℃に上昇する。３５分間攪拌した後、混合物を、１Ｎの塩酸（１０ｍｌ）およびエーテルを含む氷冷水（１００ｍｌ）に注入する。
不溶物を濾過し、水相をエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥、濃縮する。
フラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって、ベージュ色の粉末の形態で、予期された生成物を得る（０．２ｇ、収率１９％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．７６〜０．９８（３ Ｈ，ｍ）；１．１５〜１．４１（４Ｈ，ｍ）；１．４５〜１．７１（４Ｈ，ｍ）；２．４９〜２．７４（４Ｈ，ｍ）；２．９８〜３．１７（２Ｈ，ｍ）；３．８９（３Ｈ，ｓ）；６．８３（１Ｈ，ｓ）；７．５２（１Ｈ，ｓ）。
【０３１６】
ステップｃ：
トルエン（５ｍｌ）中のステップｂで得られた生成物（０．２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ3（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、浴中、１００℃で２時間加熱する。この混合物を、濃塩酸およびジエチルエーテルを含む氷冷水に注入する。有機相をジエチルエーテルでさらに２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥、濃縮する。ベージュ色の粉末を得る（０．１４ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．７６〜０．９６（３Ｈ，ｍ）；１．１６〜１．４５（４Ｈ，ｍ）；１．４８〜１．７１（４Ｈ，ｍ）；２．５４〜２．７２（４Ｈ，ｍ）；２．９６〜３．１３（２Ｈ，ｍ）；６．７４〜６．８９（１Ｈ，広幅ｓ）；６．８２（１Ｈ，ｓ）；７．５５（１Ｈ，ｓ）。
【０３１７】
ステップｄ：４−（６−ヘキシル−１−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸
アセトン（２ｍｌ）中のステップｃで得られた生成物（０．１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸エチル（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）、および炭酸セシウム（０．３０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、還流で７時間加熱する。その後、混合物を水およびジエチルエーテルに注入する。水相をジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥、濃縮する。
【０３１８】
フラッシュクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって、茶色の油の形態で生成物を得る（５０ｍｇ、収率２４％）。
【０３１９】
この生成物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム（０．４ｍｌ）で１時間処理する。混合物を氷冷した１Ｎの塩酸およびジエチルエーテルに注入する。水性相をジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥する。蒸発残渣をシクロヘキサンから再結晶する。無色の明るい結晶の形態で、予期された生成物を得る（１６．７ｍｇ）。
融点＝１２２℃。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．７６〜０．９７（３Ｈ，ｍ）；１．１１〜１．９２（８Ｈ，ｍ）；２．０６〜２．２９（２Ｈ，ｍ）；２．４８〜２．７３（６Ｈ，ｍ）；２．９２〜３．１２（２Ｈ，ｍ）；３．９６〜４．２４（２Ｈ，ｍ）；６．８１（１Ｈ，ｓ）；７．５２（１Ｈ，ｓ）。
【０３２０】
これらの化合物のなかで以下が特に好ましい。
【０３２１】
【化３０】
【０３２２】
化合物７１〜１７６を、前記実施例に示した同じ型の手順に従って調製した。
ＥＳ−＝［Ｍ−Ｈ］
ＥＳ＋＝［Ｍ＋Ｈ］
【０３２３】
【表１９】
【０３２４】
【表２０】
【０３２５】
【表２１】
【０３２６】
【表２２】
【０３２７】
【表２３】
【０３２８】
【表２４】
【０３２９】
【表２５】
【０３３０】
【表２６】
【０３３１】
【表２７】
【０３３２】
【表２８】
【０３３３】
【表２９】
【０３３４】
【表３０】
【０３３５】
【表３１】
【０３３６】
【表３２】
【０３３７】
【表３３】
【０３３８】
【表３４】
【０３３９】
【表３５】
【０３４０】
【表３６】
【０３４１】
【表３７】
【０３４２】
【表３８】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病の治療に用いることができるカルボン酸誘導体、それらを含む薬剤組成物、ならびにこれらの化合物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明はまた、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病を治療する薬剤を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００３】
ほとんどの国で、心臓血管疾患は、依然として主要な疾患の１つであり、主たる死亡原因である。男性では約３分の１が、６０歳前に大きな心臓血管疾患を発症し、女性はより低いリスクを示す（１：１０の比）。年齢が進むにつれて（６５歳を過ぎると、女性も男性と同様に心臓血管疾患に罹患しやすくなる）、この疾患はさらに高い率で増加する。冠動脈疾患、発作、再狭窄、および末梢血管疾患などの血管疾患は、依然として世界的に死亡および障害の主たる原因である。
【０００４】
食事と生活習慣によって心臓血管疾患の発症は促進され得るが、脂質代謝異常をもたらす遺伝的素因は、心臓血管障害および死の重要な要因である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アテローム性動脈硬化症の発症は主として、血漿中のリポタンパク質レベルの異常を意味する脂質代謝異常に関連すると考えられる。この機能障害は、冠動脈疾患、糖尿病、および肥満において特に顕著である。
【０００６】
アテローム性動脈硬化症の発症を説明するための考え方は、主としてコレステロールの代謝およびトリグリセリドの代謝に向けられてきた。
【０００７】
しかしながら、Ｒａｎｄｌｅら（Ｌａｎｃｅｔ、１９６３、７８５〜７８９）の研究以降、トリグリセリドおよびコレステロールに関する脂質の代謝とグルコースの酸素化との平衡の調節を説明する、グルコース脂肪酸サイクルまたはＲａｎｄｌｅサイクルという新規な考えが提案されてきた。この考えに従って、本発明者等は、脂質代謝およびグルコース代謝に同時に作用する新規な化合物を見出すことを目的とする新規なプログラムを開発した。
【０００８】
フィブレートは、「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」を介する作用機序を有するよく知られている治療薬である。これらの受容体は、肝臓における脂質代謝の主要な調節因子である（ＰＰＡＲαイソ型）。この１０年間、チアゾリジンジオンは、ヒトおよび動物の強力な血糖降下剤であるとされてきた。チアゾリジンジオンは、ＰＰＡＲの別のイソ形態、ＰＰＡＲγの強力な選択的活性化因子であることが報告されている（Ｌｅｈｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５、２７０、１２９５３〜１２９５６）。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγイソ型の強力な活性化因子である新規な種類の化合物を見出した。この活性の結果として、これらの化合物は、実質的な脂質低下および血糖降下効果を有する。
【００１０】
本発明の化合物は、式Ｉを有し、
【００１１】
【化１】
【００１２】
式中、
ｎは、１、２、および３から選択された整数であり、
Ｙは、Ｏ；Ｒ9がＨまたは飽和炭化水素ベース脂肪族基を表すＮ−ＯＲ9、Ｒ10およびＲ11が同一でも異なっていてもよく、Ｈまたは飽和炭化水素ベース脂肪族基を表すＣＲ10Ｒ11を表し；
Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なっていてもよく、Ｈまたは飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表すか、あるいはＲ1およびＲ2は合わせて、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を形成し；
基Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なっていてもよく、Ｒ1およびＲ2に関して上述した任意の意味を持つか、あるいは
Ｒ1およびＣＲ1Ｒ2にα位の炭素が有する基Ｒ4は、何も表さず、二重結合が、ＣＲ1Ｒ2炭素をα位のＣＲ3Ｒ4炭素と結合するか、あるいは基Ｒ1およびＲ2の１つは、基Ｒ3およびＲ4の１つと共に、アルキレンまたはアルケニレンなどの場合によって置換された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を形成し；
基Ｒ5およびＲ6の１つはＷを表し、他方はＺを表し、Ｚは、場合によって置換された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環または複素環基、ａｌｋがアルキレン鎖を表し、Ｃｙが場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族複素環または炭素環基を表す基−ａｌｋ−Ｃｙから選択され；
Ｗは、−ＸＬ−ＣＯ2Ｒ7、−Ｘ−Ｌ−Ｔｅｔを表し、式中、ＸおよびＬは、下に定義するとおりであり、Ｔｅｔは、場合によって置換されたテトラゾールを表し；
Ｒ7は、Ｈ、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環基、あるいは場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族複素環基を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｒ8がＨ、飽和脂肪族炭化水素ベース基、Ｒ’がＲ7に関して上述したＨを除く任意の意味を持つ基−ＣＯ−Ｒ’または−ＳＯ2−Ｒ’、あるいは場合によって置換された芳香族炭素環基を表すＮＲ8；
ｍが０、１、および２から選択されるＳ（Ｏ）mを表し；
Ｌは、場合によって置換されている、および／または場合によって置換されたアリーレンによって場合によって中断されている飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表す化合物；ならびに薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、およびあらゆる割合のそれらの混合物である。
【００１３】
式Ｉの化合物の誘導体のなかで特に意図されるものは塩である。
【００１４】
塩の例には、薬剤として許容される有機または無機塩基、あるいは薬剤として許容される有機または無機酸と共に形成された薬剤として許容される塩が含まれる。
【００１５】
挙げることのできる有機または無機塩基との塩の例には、金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、またはアルミニウムなど）、あるいは塩基、たとえばアンモニア、または第２もしくは第３アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンなど）、あるいは塩基性アミノ酸、あるいはオサミン（メグルミンなど）、あるいはアミノアルコール（３−アミノブタノール、および２−アミノエタノールなど）と共に形成された塩が含まれる。
【００１６】
有機または無機酸との塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれる。
【００１７】
本発明はまた、ピクリン酸、シュウ酸、または光学活性酸、たとえば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、またはカンファースルホン酸などの式Ｉの化合物の適切な分離または結晶化を可能にする塩を含む。しかしながら、好ましい塩のサブグループは、薬剤として許容される酸または塩基との式Ｉの化合物の塩からなる。
【００１８】
式Ｉはまた、式Ｉの化合物のすべての型の幾何異性体および立体異性体を含む。
【００１９】
したがって、本発明はまた、これらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオアイソマー、水和物、および溶媒和物を対象とする。このように、「溶媒和物」という用語は、相互誘引力の結果として形成された、不活性溶媒分子との化合物の付加物を含むものとして定義される。そのような溶媒和物は、たとえば一水和物、二水和物、またはアルコラートであることができる。
【００２０】
「薬剤として許容される誘導体」という用語には、たとえば本発明の化合物の塩、および「プロドラッグ」とも称される化合物が含まれる。「プロドラッグ誘導体」という用語は、体内で急速に開裂して本発明による活性化合物を形成する、たとえばアルキルまたはアシル、糖またはオリゴペプチド基で修飾された式Ｉの化合物であると定義される。それらにはさらに、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体が含まれる。
【００２１】
本発明はまた、本発明による式Ｉの化合物の混合物、たとえば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、または１：１０００などの比率である２種のジアステレオアイソマーの混合物に関する。それらは、好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
【００２２】
「脂肪族炭化水素ベース基」という用語は、好ましくは１から１４個の炭素原子、優先的には１から１０個、より好ましくは１から６個の炭素原子、たとえば１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖を有する炭化水素ベース基を意味する。
【００２３】
飽和炭化水素ベース脂肪族基の例は、アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７−ジメチルオクチル、および７，７−ジメチルオクチルなどのアルキル基である。
【００２４】
炭化水素ベース脂肪族基が不飽和である場合、１つまたは２つの不飽和を含むことができる。この不飽和は、エチレン型またはアセチレン型のいずれかである。この不飽和鎖は、少なくとも２つの炭素原子を含む。
【００２５】
アルケニルおよびアルキニル基は、不飽和脂肪族炭化水素ベース基の例である。
【００２６】
アルケニル型の不飽和脂肪族炭化水素ベース基の例には、アリル、ビニル、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3が含まれる。
【００２７】
アルキニル基の例には、−（ＣＨ2）n−Ｃ≡Ｃ−Ｒが含まれ、ｎは、０から１０の整数であり、Ｒは、−（ＣＨ2）m−ＣＨ3を表し、式中、ｍは、０から１０の整数であるか、あるいはＲは、Ｈを表す。
【００２８】
「飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖」という表現は、水素原子を結合で置換することによって、上に定義した飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基から誘導された２価の基を意味する。
【００２９】
飽和脂肪族炭化水素ベース鎖は、二重結合を含まない場合、「アルキレン」と呼ばれる。
【００３０】
不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖は、１つまたは複数のエチレン型の不飽和を含む場合、「アルケニレン」と呼ばれる。
【００３１】
本発明において、「飽和、不飽和、および／または芳香環（炭素環または複素環）基」という表現は、同じ基が飽和部分および／または不飽和部分および／または芳香族部分を含むことができることを意味する。
【００３２】
炭素環および複素環基には、単環および多環基が含まれ、これらの基は、好ましくは単環、２環、または３環を意味する。多環基の場合、これらの基は、対になって縮合した（たとえばオルト縮合またはペリ縮合）、すなわち共通して少なくとも２つの炭素原子を含む単環からなることが理解されるべきである。各単環は、好ましくは３から８員、より好ましくは５から７員である。
【００３３】
複素環基は、場合によって酸化型である（ＳおよびＮの場合）、Ｏ、Ｎ、およびＳから一般に選択されたヘテロ原子を含む。
【００３４】
多環を構成する各単環は、好ましくは１から４個のヘテロ原子、より好ましくは１から３個のヘテロ原子を含む。
【００３５】
芳香族単環式複素環基の例には、５から７員単環式ヘテロアリール、たとえばピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、およびチアジアゾールなどが含まれる。
【００３６】
不飽和単環式複素環基の例には、上述の芳香族および飽和単環式複素環の不飽和誘導体が含まれる。
【００３７】
不飽和７員複素環の例には、トリチアトリアゼピンおよびトリチアジアゼピンが含まれる。飽和５から７員単環式複素環の例には、特にテトラヒドロフラン、ジオキソラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン、トリチアン、オキセピン、およびアゼピンが含まれる。
【００３８】
各単環が５から７員である芳香族２環式複素環基の例には、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン（ピラゾール−１，３，４−トリアジンなど）、ピラゾロピリミジン、およびプテリジンが含まれる。
【００３９】
これらの基の飽和および不飽和誘導体は、それぞれ飽和および不飽和２環式複素環基の例である。
【００４０】
芳香族３環式複素環基の例には、たとえばアクリジンまたはカルバゾールなどの５から７員単環からなるものが含まれる。これらの基の飽和および不飽和誘導体は、それぞれ飽和および不飽和３環式複素環基の例である。
【００４１】
芳香族炭素環基は、好ましくはＣ6〜Ｃ18である。
【００４２】
これらの基のなかで特に挙げることができるものは、フェニル、ナフチル、アントリル、およびフェナントリル基である。
【００４３】
アリーレン基は、水素原子を結合で置換することによって、対応するＣ6〜Ｃ18アリール基からから誘導された２価の基を意味する。フェニレンは、好ましいアリーレン基である。
【００４４】
飽和炭素環基は、特にシクロアルキル基、好ましくはＣ3〜Ｃ18、より好ましくはＣ3〜Ｃ10シクロアルキル基であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、またはノルボルニルなどである。
【００４５】
不飽和炭素環基は、１つまたは複数、好ましくは１から３個のエチレン性二重結合を含み、一般に６から１８個、より好ましくは６から１０個の炭素原子からなる。これらの例は、シクロアルケニル基、特にシクロヘキセニル基である。
【００４６】
本発明のいくつかの化合物は、炭素ＣＲ1Ｒ2とＣＲ1Ｒ2にα位の炭素ＣＲ3Ｒ4との間に二重結合を有する。したがって、ｎ＝１である場合、当該化合物は、以下の式を有する。
【００４７】
【化２】
【００４８】
ｎ＝２である場合、当該化合物は、以下の式を有する。
【００４９】
【化３】
【００５０】
Ｒ1またはＲ2が、Ｒ3またはＲ4と共に飽和炭化水素ベース鎖を形成する場合、基Ｒ1（またはＲ2）およびＲ3（またはＲ4）は、２つの隣接炭素上にあることが好ましい。結果として生じる化合物は、たとえば以下の式を有する。
【００５１】
【化４】
【００５２】
Ｌが、場合によって置換されたアリーレンによって中断された、場合によって置換された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖である場合、Ｌは、
・−ａａ−ＡＡ−
・−ＡＡ−ａａ−
・−ａａ1−ＡＡ−ａａ2−、または
・−ＡＡ1−ａａ−ＡＡ2−を表すことができ、
式中、ａａ、ａａ1、およびａａ2は、独立して、場合によって置換された飽和または不飽和炭化水素ベース鎖を表し、ＡＡ、ＡＡ1、およびＡＡ2は、独立して、場合によって置換されたアリーレンを表す。
【００５３】
好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、Ｈまたはアルキル、たとえばメチルを表す。
【００５４】
有利には、ｎは、１または２を表す。
【００５５】
Ｒ7の好ましい意味は、Ｈおよびアルキル、好ましくはエチルまたはメチルである。
【００５６】
好ましくは、Ｌは、アルキレン、アルケニレン、または−ａｌｋ0−Ａｒ0−を表し、式中、ａｌｋ0は、アルキレンを表し、Ａｒ0は、フェニレン、たとえば以下の式などを表す。
【００５７】
【化５】
【００５８】
本発明の化合物の好ましいサブグループは、Ｌが、プロピレンまたはメチレンなどのＣ1〜Ｃ4アルキレン、−ａａ3−が何も表さないか、あるいはＣ1〜Ｃ4アルキレン基を表す−ａａ3−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ａａ4−が−ａａ3−に関して定義されたとおりである−ａａ4−Ｃ（ＣＨ3）（Ｃ2Ｈ5）−、
【００５９】
【化６】
【００６０】
または、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−を表す化合物からなる。
【００６１】
有利には、Ｚは、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたアルキル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたアルケニル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたアルキニル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたフェニル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたシクロアルキル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換された単環または２環式ヘテロアリール、ａｌｋ1がアルキレン、好ましくは−ＣＨ2−を表し、Ｃｙ1が、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたフェニルを表すか、あるいはＣｙ1が、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたシクロアルキルを表す−ａｌｋ1−Ｃｙ1−を表し、Ｔは、シアノ、場合によってハロゲン化されたアルキル、たとえばペルハロアルキルなど、場合によってハロゲン化されたアルコキシ、またはハロゲン原子を表す。
【００６２】
化合物の好ましいサブグループは、Ｚが、シアノで場合によって置換されたアルキル、場合によってハロゲン化されたアルキル（トリフルオロメチルなど）または場合によってハロゲン化されたアルコキシで場合によって置換されたフェニル、フェニルが１つまたは複数のハロゲン原子、アルキル、またはアルコキシで置換されているフェニルアルキル、場合によってハロゲン化された単環または２環式ヘテロアリール（トリフルオロメチルなど）または場合によってハロゲン化されたアルコキシ、アルキニル、あるいはシクロアルキルアルキルを表す、上で定義した化合物からなる。
【００６３】
特に好ましい様式において、Ｚは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル；Ｃ2〜Ｃ13シアノアルキル；１つまたは複数のハロゲン、場合によってハロゲン化されたアルキル、またはアルコキシで置換されたフェニル；１つまたは複数のハロゲン、場合によってハロゲン化されたアルキル、またはアルコキシで置換されたヘテロアリール；１つまたは複数のハロゲン、アルキル、またはアルコキシで場合によって置換されたベンジルまたはフェネチル；ノルボルニル；ｍが、０から３の整数であり、Ｐ0が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表す−（ＣＨ2）m−Ｃ≡Ｃ−Ｐ0；シクロヘキシルメチルを表す。
【００６４】
好ましい化合物の別のサブグループは、ｎ＝１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、水素原子を表し、Ｙは、Ｏを表し、Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、ａｌｋ1が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレンを表し、Ｃｙ1が１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたフェニルを表し、Ｔは上に定義したとおりである−ａｌｋ1−Ｃｙ1−を表し、Ｒ6は、Ｗを表し、Ｘは、ＯまたはＮＨを表し、Ｌは、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレンを表す、式Ｉの化合物からなるグループである。
【００６５】
これらの化合物のなかで、以下のものが特に好ましい。
→Ｘは、ＮＨを表し、Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表す化合物、
→Ｘは、Ｏを表し、Ｒ5は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、またはａｌｋ1が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレンを表し、Ｃｙ1がフェニルを表す−ａｌｋ1−Ｃｙ1を表す化合物。
【００６６】
下記の表αは、ｎおよびＹの値によって、本発明の１２の好ましいサブグループを記載する。
【００６７】
【表１】
【００６８】
下記の表βはさらに、ＸおよびＲ7の値によって、式ＩにおいてＷが−Ｘ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7を表す場合の本発明の好ましいサブグループ１３から４０を定義する。
【００６９】
【表２】
【００７０】
表γは、Ｘの値によって、Ｗが−Ｘ−Ｌ−Ｔｅｔである式Ｉの化合物の好ましいサブグループ４１から４７を記載する。
【００７１】
【表３】
【００７２】
下記のマトリックスδはさらに、上に定義したサブグループ１から４７から誘導された好ましいサブグループを定義する。より詳細には、それぞれが本発明の好ましいサブグループを表すマトリックスの要素は、対の形式で定義され、対の各メンバーはサブグループの起源を示し、それによってｎ、Ｙ、およびＷを定義する。
【００７３】
【表４】
【００７４】
マトリックス中、ｉは、表βおよびγで定義したサブグループ１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４６、および４７の１つを表す。
【００７５】
下記のマトリックスεはまた、マトリックスδで定義したサブグループ（１，１３）２（１２，４７）から誘導され、Ｚの意味によっても特徴づけられるさらなるサブグループを記載する。これらのサブグループは、３項式（ｌ，ｉ，ｋ）によって指定され、（ｌ，ｉ）は、サブグループ（ｌ，ｉ，ｋ）が誘導されるサブグループを定義し、（ｌ，ｉ）は、マトリックスδのサブグループであり、ａ、ｂ、またはｃを表すｋは、サブグループ（ｌ，ｉ，ｋ）においてＺが有する意味を定義し、
・ａは、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基を表し、
・ｂは、場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環または複素環基を表し、
・ｃは、ａｌｋおよびＣｙが上に定義したとおりであるａｌｋ−Ｃｙを表すことが理解される。
【００７６】
【表５】
【００７７】
マトリックス中、ｉは、上に定義したとおりであることが理解される。
【００７８】
マトリックスεの好ましいサブグループのなかで、Ｒ5＝Ｗである化合物とＲ6＝Ｗである化合物とが区別される。
【００７９】
式Ｉの化合物は、塩基の存在下、式ＩＩの化合物
【００８０】
【化７】
【００８１】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、およびＹは、式Ｉに関して上に定義したとおりであり、Ｇは、−ＸＨを表し、Ｘは、ＳまたはＯ、ＮＨＣＯＣＦ3またはＮＨＲ8であり、Ｒ8は、式Ｉに関して上に定義したとおりであり、Ｚ0は、Ｚの前駆体である基であるか、あるいはＺ0は、Ｚを表し、Ｚは、式Ｉに関して上に定義したとおりであり、Ｚ0およびＧは、フェニル核の２および３位にある，
と、式ＩＩＩの化合物
Ｇｐ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7 ＩＩＩ
式中、Ｒ7およびＬは、式Ｉに関して上に定義したとおりであり、Ｇｐは、脱離基を表す
との反応を含む方法を行うことによって、調製することができる。
「Ｚ0およびＧはフェニル核の２または３位にある」という表現は、Ｚ0またはＧのいずれかが２位にあり、他方が３位にあることを意味する。より一般的には、２つの置換基が２および３位にある場合、置換基の１つが２位にあり、他方が３位にあることを意味する。
【００８２】
ＩＩとＩＩＩとの反応によって、式ＩＶの化合物が形成される。
【００８３】
【化８】
【００８４】
Ｇｐは、たとえば、ハロゲン原子、好ましくは臭素、場合によってハロゲン化されたアルキルスルホニルオキシ基、またはアルキルによって場合によって置換されたアリールスルホニルオキシ基（メシルオキシ、ＣＦ3−ＳＯ2−Ｏ−、またはｐ−トリルスルホニルオキシなど）を表すことができる。
【００８５】
式ＩＩにおいて、Ｚ0が、Ｚの前駆体を表す場合、好ましくは、ＩまたはＢｒなどのハロゲン原子、あるいは−ＯＳＯ2ＣＦ3基である。
【００８６】
塩基の例には、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、またはＣｓ2ＣＯ3などの無機塩基、あるいはアルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムメトキシドなどの有機塩基が含まれる。
【００８７】
化学量論的量の塩基（化合物ＩＩＩの量に対して）が、一般に充分である。
【００８８】
Ｒ7が水素原子以外である場合、塩基と化合物ＩＩＩとのモル比は、好ましくは１から５、より好ましくは１から３、たとえば１から２の範囲である。
Ｒ7が水素原子である場合、この方法は、過剰の塩基の存在下で行うことができる。
【００８９】
反応溶媒は、好ましくは、アセトン、または低級Ｃ1〜Ｃ4アルカノール、たとえばエタノール、またはジメチルホルムアミドなどの、極性、水混和性溶媒である。
【００９０】
反応温度は、好ましくは、３５℃から１５０℃、たとえば４０から１００℃に維持される。
【００９１】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物とのモル比は、１から２０当量、好ましくは１から５当量の範囲である。
【００９２】
ＺがＣｙを表し、Ｃｙはアリールまたはヘテロアリール基を意味する式Ｉの化合物は、パラジウム０錯体、および無機または有機塩基の存在下、式ＩＶａの化合物
【００９３】
【化９】
【００９４】
式中、Ｄは、−ＮＨＣＯＣＦ3または−Ｘ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7を表し、Ｌ、Ｒ7、Ｙ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびｎは、式Ｉに関して定義したとおりであり、Ｈａｌは、ＢｒまたはＩなどのハロゲン原子を表し、−ＨａｌおよびＤは、フェニル核の２または３位にある，
を，式（Ｖ）の化合物
ＣｙＢ（ＯＨ）2 （Ｖ）
式中、基Ｃｙは、１つまたは複数の置換基、たとえば１つまたは複数の上に定義した置換基Ｔを場合によって有する，
のアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸と反応させることによって得ることができる。
【００９５】
Ｄが、−ＮＨＣＯＣＦ3を表す場合、この反応から直接得られる生成物は、式ＩＩａを有し、
【００９６】
【化１０】
【００９７】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、および基Ｃｙは、上に定義したとおりであり、たとえば上述の工程を行うことによって、式Ｉの化合物に変換されなければならない。
【００９８】
用いられるパラジウム０錯体は、より詳細には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【００９９】
挙げられる無機塩基の例には、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、ＮａＯＨ、およびＫＯＨが含まれる。
【０１００】
挙げることのできる有機塩基の例には、アルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムメトキシドまたはエトキシドなどが含まれる。
【０１０１】
この反応は、好ましくは、トルエン、キシレン、またはベンゼンなどの芳香族炭化水素、ヘプタンまたはヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、エタノールまたはメタノールなどのＣ1〜Ｃ4低級アルコール、テトラヒドロフランなどの環状エーテル、あるいはジメチルホルムアミドなどのアミド中で行われる。
【０１０２】
反応温度は、有利には、８０から１５０℃、たとえば９０から１２０℃に維持される。
【０１０３】
本発明の好ましい一実施形態によれば、化合物Ｖと化合物ＩＶａとのモル比は、１から２０、好ましくは１から１５である。
【０１０４】
触媒量のパラジウム０錯体で、通常充分である。例として、化合物ＩＶａとパラジウム錯体とのモル比は、１０から１０００の範囲である。
【０１０５】
塩基は、出発化合物ＩＶａの量に対して、１から５当量、好ましくは２から４当量の割合で反応媒体に存在する。
【０１０６】
Ｚが−ＣＨ2−πを表し、式中、πは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはＣｙ1が式ＩにおいてＣｙに関して上に定義したとおりであるＣｙ1、あるいはａｌｋ2がアルキレンを表し、Ｃｙ1が上に定義したとおりである−ａｌｋ2−Ｃｙ1を表す式Ｉの化合物は、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウムなどのパラジウム錯体の存在下、上に定義した式ＩＶａの化合物を、式ＶＩＩ
（π−ＣＨ2−）ＺｎＢｒ または（π−ＣＨ2）ＺｎＣｌ ＶＩＩ
式中、πは、上に定義したとおりである，
の化合物と反応させることによって得ることができる。
【０１０７】
この反応は、有利には、極性非プロトン性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で行われる。
好ましくは、化合物ＶＩＩと化合物ＩＶａとのモル比は、１から５、好ましくは１から４の範囲である。
反応温度は、好ましくは、１５から５０℃である。
反応溶媒は、好ましくは、極性非プロトン性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、またはジメトキシエタンなどのエーテル、あるいはそれらの混合物であり、ＤＭＦ／ＴＨＦ混合物が好ましい。
パラジウム錯体は、触媒量、好ましくは、用いられる化合物ＶＩＩの量に対して０．０１から０．１当量の割合で用いられる。
【０１０８】
ＹがＮ−ＯＨを表す式Ｉの化合物は、ヒドロキシルアミンの作用によって、ＹがＯを表す式Ｉの対応する化合物から調製することができる。
【０１０９】
通常、アルカリ金属塩の存在下、式ＶＩＩＩの化合物
【０１１０】
【化１１】
【０１１１】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびｎは、式Ｉに関して上に定義したとおりである，
をヒドロキシルアミン塩と反応させる。
反応温度は、好ましくは、５０から１２０℃、たとえば７０から９０℃である。
挙げることのできるヒドロキシルアミン塩は、塩酸塩または臭化水素酸塩である。
挙げることのできるアルカリ金属塩は、酢酸ナトリウムである。
通常、ヒドロキシルアミン塩と式ＶＩＩＩの化合物とのモル比は、１から３、より好ましくは１から２の範囲である。
酢酸ナトリウムの量は、好ましくは、用いられる化合物ＶＩＩＩの量に対して、１から５モル当量、より好ましくは２から３モル当量の範囲である。
用いることのできる溶媒は、たとえばエタノールなどのＣ1〜Ｃ4低級アルカノールである。
【０１１２】
ＹがＣＲ10Ｒ11を表し、Ｒ10およびＲ11は上に定義したとおりである式Ｉの化合物は、ＹがＯを表す式Ｉの対応する化合物から調製することができる。
【０１１３】
これを行うために、塩基の存在下、式ＶＩＩＩの化合物、
【０１１４】
【化１２】
【０１１５】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ｒ5、およびＲ6は、上に定義したとおりである、
を式ＩＸの化合物
（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ+ＣＲ10Ｒ11Ｈ，Ｂｒ- ＩＸ
式中、Ｒ10およびＲ11は上に定義したとおりである，
と反応させる。
好ましい一実施形態によれば、塩基は、ＮａＨなどのアルカリ金属水素化物である。
【０１１６】
この反応は、有利には、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジエチルエーテルなどのエーテル、ジメチルスルホキシド、あるいはアセトアミドまたはジメチルホルムアミドなどのアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で行われる。好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフランとジメチルスルホキシドの混合物である。
反応温度は、−１０から＋１５℃、たとえば０から１０℃の範囲である。
化合物ＩＸと化合物ＶＩＩＩとのモル比は、好ましくは１から５、たとえば１から３、好ましくは１から２の範囲である。
【０１１７】
Ｒ7がＨを表す式Ｉの化合物は、Ｒ7がアルキルを表す式Ｉの対応する化合物から容易に得られる。
この反応は、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの強無機塩基を用いて、Ｒ7がアルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す式Ｉの化合物を鹸化することによって行うことができる。
この反応は、好ましくは、水との混合物として水混和性溶媒、たとえばメタノールまたはエタノールなどのＣ1〜Ｃ4低級アルカノール中で行われる。
塩基は、好ましくは、用いられる式Ｉのエステルの量に対して、１から５当量の割合で用いられる。
【０１１８】
Ｒ1および／またはＲ2がアルキルを表す式Ｉの化合物を調製するために、知られている方法で、Ｒ1およびＲ2がＨを表す式Ｉの対応する化合物をアルキル化剤と反応させることができる。
【０１１９】
用いることのできるアルキル化剤の例は、ヨウ化メチルなどのヨウ化アルキルであり、同時に水素化ナトリウムなどの水素化物の存在下で作用する。
溶媒は、好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒である。
例示として、ヨウ化アルキルと、Ｒ1およびＲ2が水素原子である式Ｉの出発化合物とのモル比は、１から１０、好ましくは３から８の範囲である。
必要な塩基の量は、好ましくは、式Ｉの出発化合物に対して、１から５当量の範囲である。
この塩基は、有利には、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物である。
この反応は、通常、０°から１００℃、たとえば２０から６０℃の温度で行われる。
【０１２０】
このアルキル化ステップは、式Ｉの化合物の合成中の中間体化合物から開始される類似の方法で行うことができる。
【０１２１】
Ｚが飽和脂肪族炭化水素ベース基を表す式Ｉの化合物は、水素雰囲気、パラジウム−活性炭などの触媒の存在下、単純な触媒水素化によって、Ｚが不飽和脂肪族炭化水素ベース基を表す式Ｉの対応する化合物から得ることができる。
【０１２２】
例として、Ｚが３重結合または二重結合を含む脂肪族炭化水素ベース基である式Ｉの化合物は、触媒水素化によって、Ｚが飽和炭化水素ベース基である式Ｉの対応する化合物に変換することができる。
【０１２３】
典型的な反応条件は、
・Ｈ2圧力は１．５から５バール
・触媒は５から１０％パラジウム−活性炭
・溶媒はＣ1〜Ｃ4低級アルカノール、たとえばエタノールなど
・反応温度は１５から６０℃である。
式ＩＩの化合物
【０１２４】
【化１３】
【０１２５】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ0、ｎ、およびＧは、上に定義したとおりであり、ＹはＯを表し、ｎは１を表す，
は、酸の存在下、４０から１８０℃、または５０から１５０℃、好ましくは７０から１３０℃の温度で、式Ｘ
【０１２６】
【化１４】
【０１２７】
式中、Ｚ0およびＧは上に定義したとおりである、
の対応する化合物を環化することによって調製することができる。
【０１２８】
適切な酸は、ポリリン酸である。
ポリリン酸と化合物Ｘとのモル量は、好ましくは、４から５０当量の範囲である。
【０１２９】
この反応は、有利には、場合によってハロゲン化された脂肪族炭化水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、またはクロロホルムなど、あるいは場合によってハロゲン化された芳香族炭化水素、たとえばトルエン、ベンゼン、キシレン、またはクロロベンゼンなどの溶媒中で行われる。
【０１３０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＺ0は、上に定義したとおりであり、Ｇは、メトキシを表し、Ｙは、Ｏを表し、ｎは、１を表す式ＩＩの化合物は、化合物Ｘの環化に関して上に記載したものと同じ条件下、Ｇが−Ｏ−ＣＨ3を表す式Ｘの化合物を環化することによって調製できる。
【０１３１】
【化１５】
【０１３２】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ｚ0、およびＧは、上に定義したとおりであり、Ｙは、Ｏを表し、ｎ＝１である式ＩＩの化合物は、ＡｌＣｌ3などのルイス酸、または無機酸の存在下、式ＸＩ
【０１３３】
【化１６】
【０１３４】
式中、ｈａｌは、ハロゲン原子であり、Ｚ0およびＧは、上に定義したとおりである，
の対応する化合物を環化することによって得ることができる。
【０１３５】
この反応は、通常、１５℃から１００℃の温度で行われる。
好ましくは、ＡｌＣｌ3と式ＸＩの化合物とのモル比は、１から５、より好ましくは２から４の範囲である。
溶媒は、好ましくは、ジクロロメタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素である。
【０１３６】
式ＸＩの化合物は、ＳＯＣｌ2の作用によって、式Ｘの対応する酸から単純に調製することができる。この反応は、通常、４０から８０℃の温度で行われる。
【０１３７】
好ましい一実施形態によれば、溶媒は、上に定義したハロゲン化脂肪族炭化水素である。
【０１３８】
この同じ環化反応は、Ｇが−ＯＣＨ3を表す式ＸＩの化合物を用いて行うことができる。この場合、Ｇが−ＯＣＨ3を表す式ＩＩの対応する化合物が生じる。
【０１３９】
式Ｘの化合物は、市販され入手可能であるか、あるいは市販され入手可能な製品を用いて、通常の方法を実行することにより単純に調製される。
【０１４０】
２位のＺ0がＩを表し、３位のＧが−ＯＨを表す一般式ＩＩの化合物ＸＩＩは、反応スキーム１を行うことによって、式ＸＩＩＩの対応する化合物から得ることができる。
【０１４１】
【化１７】
【０１４２】
ステップｉ）において、式ＸＩＩＩの化合物を、酢酸媒体中ＩＣｌと反応させる。
好ましくは、ＩＣｌの量は、１から３当量、好ましくは１から２当量の範囲である。
反応温度は、５０から１２０℃、たとえば８０から１００℃である。
【０１４３】
ステップｉｉ）において、式ＸＩＶの化合物の環化を、式Ｘの化合物の場合に記載したものと同様の方法を行うことによって実行する。
この場合、４０℃から１８０℃の温度で行うことが可能である。
【０１４４】
ステップｉｉｉ）において、式ＸＶの化合物を、４０℃から１８０℃、好ましくは６０℃から１４０℃の温度で、ＡｌＣｌ3などのルイス酸で処理する。有利には、ＡｌＣｌ3は、媒体中に存在する化合物ＸＶの量に対して、１から１０当量、たとえば１から５当量の割合で用いられる。
反応溶媒は、好ましくは、トルエン、ベンゼン、またはキシレンなどの芳香族溶媒である。
【０１４５】
３位のＧが−ＯＣＨ3を表す式Ｘの化合物は、反応スキーム２のステップを含む方法を行うことによって得ることができる。
【０１４６】
【化１８】
【０１４７】
ステップｉｖ）において、臭素を、式ＸＶＩの化合物と反応させる。
反応溶媒は、好ましくは、テトラクロロメタン、クロロホルム、およびジクロロメタンから選択されたハロゲン化脂肪族炭化水素である。
反応温度は、好ましくは、１５から３５℃である。
臭素と式ＸＶＩの化合物とのモル比は、通常、１から１．５の範囲である。
【０１４８】
ステップｖ）において、式ＸＶＩＩの得られた化合物を、たとえばＫＯＨまたはＮａＯＨの作用により、たとえば水とＣ1〜Ｃ4低級アルカノールの混合物中、通常の方法で鹸化する。
【０１４９】
Ｇが−ＯＨを表し、ｎが２を表し、ＹがＯを表し、Ｚ0が１−アルキルを表す式ＩＩの化合物は、反応スキーム３に例示した方法を行うことによって得ることができ、
【０１５０】
【化１９】
【０１５１】
式中、Ｑは、１−アルキニルを表し、Ｍは、アルキルを表す。
【０１５２】
ステップｖｉ）において、パラジウム錯体、ヨウ化銅、および塩基の存在下、１−アルキンを式ＸＩＸの化合物と反応させる。
有利に用いられるパラジウム錯体の例は、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2である。
この反応は、好ましくは、溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、またはジメトキシエタンなどのエーテル中で行われる。
１−アルキンと式ＸＩＸの化合物とのモル比は、１から３、より好ましくは１から２の範囲である。
有利には、ＣｕＩの量は、式ＸＩＸの化合物の量に対して、０．０５から２当量の範囲である。
【０１５３】
用いることのできる塩基は、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、またはＫ2ＣＯ3などの無機塩基である。
【０１５４】
ステップｖｉｉ）において、式ＸＸの化合物を、水素化物の存在下、下式の臭化ホスホニウムと反応させる。
【０１５５】
Ｂｒ-+ＰＰｈ3−（ＣＨ2）2−ＣＯ2Ｈ ＸＸＩＩＩ
一般的な実施条件は、ウィティヒ反応の技法において推奨されているものである。
この反応は、有利には、エーテル／ジメチルスルホキシド混合物中で行われる。用いられる好ましいエーテルは、テトラヒドロフランである。
挙げることのできる水素化物の例は、水素化ナトリウムである。
臭化物ＸＸＩＩＩと化合物ＸＸとのモル比は、通常、１から５、たとえば１から３である。
【０１５６】
ステップｖｉｉｉ）において、化合物ＸＸＩの水素化を、上に記載したものと同じ条件下で行い、その後、スルホン酸の作用により環化する。
【０１５７】
ステップｉｘ）において、式ＸＸＩＩの化合物を、トルエンなどの芳香族溶媒中、反応スキーム１のステップｉｉｉ）に関して上に記載したものと同じ条件下、ＡｌＣｌ3で処理する。
【０１５８】
Ｇが−ＳＨを表す式ＩＩの化合物は、反応スキーム４に例示する方法を行うことによって調製でき、
【０１５９】
【化２０】
【０１６０】
式中、Ｇ”は、ＯＨを表し、Ｇ’は、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3を表す。
【０１６１】
式ＸＸＶの化合物を、塩基の存在下、１から５当量、好ましくは１から３当量の無水トリフリック酸で処理する。
有利に用いられるこの反応の溶媒はピリジンであり、これも塩基として作用する。
【０１６２】
ステップｘｉ）において、トリイソプロピルシランチオールなどのシランチオールを、水素化ナトリウムなどの水素化物、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4などのパラジウム０錯体の存在下、式ＸＸＶＩの化合物と反応させる。
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、またはジメトキシエタンなどのエーテルが溶媒として有利に用いられる。
水素化物およびトリイソプロピルシランチオールを−１０℃から＋１０℃の温度で接触させ、化合物ＸＸＶＩを添加した後、この反応媒体を５０から１５０℃、好ましくは７０から１００℃の温度にする。
化合物ＸＸＶＩ、水素化物、およびシランチオールの量は、有利には、化学量論的量である。
【０１６３】
得られた化合物を、通常の方法で、好ましくはジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル中、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理し、この反応によってチオール官能基を脱保護する。
【０１６４】
ＸがＳＯまたはＳＯ2を表す式Ｉの化合物は、ＸがＳを表す式Ｉの対応する化合物の酸化によって得られる。
酸化剤は、たとえばメタクロロ過安息香酸であり、反応媒体中、１から５、好ましくは１から３当量の割合で用いる。
溶媒は、好ましくは、四塩化炭素、ジクロロメタン、またはクロロホルムなどのハロゲン化脂肪族炭化水素である。
この反応は、有利には、−１０℃から＋１０℃の温度で行う。
【０１６５】
変形として、この酸化反応は、式Ｉの化合物の合成中の反応中間体を用いて行うことができる。
【０１６６】
Ｇが−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3を表す式ＩＩの化合物は、
【０１６７】
【化２１】
【０１６８】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、Ｚ0、およびｎは、上に定義したとおりであり、Ｇ0は、−ＮＯ2を表す、式ＸＸＶＩＩの対応する化合物から、
ａ）式ＸＸＶＩＩの化合物を、塩化アンモニウムの存在下、鉄（０）と反応させるステップ、および
ｂ）次いで、生じた化合物を、酢酸媒体中、無水トリフルオロ酢酸と反応させるステップを含む方法を行うことによって調製できる。
【０１６９】
ステップａ）において、この方法は、好ましくは過剰の鉄（０）の存在下で行う。鉄と化合物ＸＸＶＩＩとのモル比は、特に２から１０当量、より好ましくは３から７当量の範囲である。
塩化アンモニウムの量に関しては、好ましくは、式ＸＸＶＩＩの化合物の量に対して、０．１から１当量の範囲である。
反応温度は、有利には、４０から１２０℃、たとえば５０から９０℃である。
溶媒は、好ましくは、水とＣ1〜Ｃ4低級アルカノールの混合物からなる。
例として、水とエタノールの混合物が選択される。
【０１７０】
ステップｂ）において、この工程は、溶媒として酢酸中で行われる。無水トリフルオロ酢酸とステップａ）後に得られたアミンとのモル比は、有利には、１から１．５当量の範囲である。
反応温度は、有利には、−１０℃から＋１０℃、たとえば−５から０℃の範囲である。
【０１７１】
Ｇが−Ｏ−ＣＨ3を表し、Ｚ0がアルキルを表す式Ｘａの化合物は、反応スキーム５に例示した方法を行うことによって得ることができる。
【０１７２】
【化２２】
【０１７３】
式中、ＡＬＫおよびＡＬＫ’は、独立して、低級アルキル、たとえばＣ1〜Ｃ4アルキルを表す。
【０１７４】
ステップｘｉｉ）において、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下、式ＸＸＸＩＩの酸塩化物
Ｃｌ−ＣＯ−ＣＨ2−ＡＬＫ’ ＸＸＸＩＩ
と反応させる。
【０１７５】
この工程は、好ましくは、化合物ＸＸＶＩＩＩに対して、１から５当量のルイス酸の存在下で行う。
溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化脂肪族炭化水素から選択される。
反応温度は、２５から１００℃の範囲である。
式ＸＸＸＩＩの酸塩化物と式ＸＸＶＩＩＩの化合物とのモル比は、通常、１から５、たとえば１から３の範囲である。
【０１７６】
ステップｘｉｉｉ）において、通常の方法で、適切な水素化物の作用により、得られた化合物ＸＸＩＸの還元を行う。例として、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素アルカリ金属が用いられ、この工程は、Ｃ1〜Ｃ4アルカノール中で行われる。
水素化ホウ素と式ＸＸＩＸのケトンは、好ましくは、化学量論的量で用いられる。
【０１７７】
ステップｘｉｖ）において、化合物ＸＸＸを、トルエンなどの芳香族炭化水素中、ｐ−トルエンスルホン酸などの脱水剤の作用によって脱水する。ｐ−トルエンスルホン酸は、０．０１から１当量の割合で用いられる。
【０１７８】
次いで、ステップｘｖ）において、パラジウム−活性炭の存在下、水素の作用により、二重結合の水素化を行う。この反応は、好ましくは、上述の反応条件下で行う。
【０１７９】
次いで、生じた化合物を、ステップｘｖ’）において、通常の方法で鹸化する。これを行うために、好ましくはＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、ＫＯＨ、およびＮａＯＨから選択された無機塩基を用い、前ステップで得られたエステルと反応させ、この反応は、好ましくは、低級アルカノール（好ましくはＣ1〜Ｃ4アルカノール）と水との混合物、たとえばエタノール／水、またはメタノール／水の混合物中で行う。塩基の量は、好ましくは、エステルの初期量に対して、１から５当量の範囲である。
【０１８０】
Ｇが−ＸＨを表し、ＸはＯである式ＩＩの化合物は、式ＸＸＸＩＩＩ
【０１８１】
【化２３】
【０１８２】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、およびＺ0は、上に定義したとおりである，
の対応する化合物から、それらの化合物を塩化アルミニウムなどの強ルイス酸と反応させることによって調製することができる。
【０１８３】
この反応は、たとえば極性非プロトン性溶媒、たとえばベンゼンまたはトルエンなどの芳香族炭化水素中で行われる。
ＡｌＣｌ3と式ＸＸＸＩＩＩの化合物とのモル比は、好ましくは、１から５、優先的に２から３の範囲である。
この反応は、有利には、５０℃から１２０℃、たとえば９０℃から１１０℃の温度で行われる。
【０１８４】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、下記の反応スキームを実行することにより、容易に調製できる。
【０１８５】
【化２４】
【０１８６】
ステップｘｖｉ）において、式ＸＸＸＩＶの化合物を、無水トリフリック酸と反応させる。この反応は、有利には、極性非プロトン性溶媒中、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンから選択された塩基などの塩基の存在下で行われる。選択された塩基がピリジンである場合、有利には、溶媒として用いることができる。
無水トリフリック酸と式ＸＸＸＩＶの化合物とのモル比は、有利には、１から２当量の範囲である。
この反応は、好ましくは、−１０℃から＋１５℃、たとえば−５℃から＋５℃の温度で行われる。
【０１８７】
ステップｘｖｉｉ）において、前ステップで得られた化合物ＸＸＸＶを、パラジウム錯体の存在下、式ＸＸＸＶＩの化合物
Ｚ0−ＺｎＢｒ ＸＸＸＶＩ
式中、Ｚ0は、上に定義したとおりである，
と反応させる。挙げることのできるパラジウム錯体は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【０１８８】
この反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、またはヘキサメチルホスホリルアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で行われる。通常、化合物ＸＸＸＶＩと化合物ＸＸＸＶとのモル比は、１から３当量、好ましくは１から２当量が用いられる。反応温度は、好ましくは、１５℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃に維持される。
【０１８９】
この反応に用いることのできる溶媒は、好ましくは、エーテルまたはジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒である。挙げることのできるエーテルには、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの環状エーテル、あるいはジエチルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジグリムなどのグリムなどの線状エーテルが含まれる。溶媒は、好ましくはテトラヒドロフランである。
【０１９０】
上に記載したいくつかの中間体化合物は新規である。
【０１９１】
本発明は、これらの新規な中間体化合物に関する。本発明の好ましい中間体化合物のなかで、以下のサブグループが区別される。
１）式ＩＩの化合物であって、
【０１９２】
【化２５】
【０１９３】
式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して水素原子、およびメチルなどのＣ1〜Ｃ6アルキル基から選択され、Ｚ0は、Ｉ、Ｂｒ、またはＣ1〜Ｃ10アルキル基を表し、Ｇは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3を表す化合物
２）２，２−ジメチル−５−ｎ−ヘキシル−６−ヒドロキシインダン−１−オン、
５−ｎ−ヘキシル−６−ヒドロキシインダン−１−オン、
５−ｎ−ヘキシル−６−メルカプトインダン−１−オン、
５−ヨード−６−メトキシインダン−１−オン、
５−ブロモ−６−アミノインダン−１−オン、
５−ブロモ−６−ヒドロキシインダン−１−オン、
２，２−ジメチル−５−ｎ−ヘキシル−６−メトキシインダン−１−オン、および
５−ブロモ−６−トリフルオロメチルカルボニルアミノインダン−１−オン
から選択された式ＩＩの化合物
３）式ＩＶｂ2の化合物であって、
【０１９４】
【化２６】
【０１９５】
式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して水素原子、および−ＣＨ3などのＣ1〜Ｃ6アルキル基から選択され、Ｈａｌ0は、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表し、ＬおよびＲ7は、上に定義したとおりであり、Ｈａｌ0および−Ｏ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7は２または３位にあることが理解される化合物
４）Ｒ1およびＲ2は、水素原子であり、Ｈａｌ0は、臭素またはヨウ素原子を表し、２位にあり、−Ｏ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7は、３位にある式ＩＶｂ2の化合物
５）式ＸＸＶＩＩａの化合物であって、
【０１９６】
【化２７】
【０１９７】
式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素原子、−ＣＨ3などの（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｚ0は、式ＩＩに関して上に定義したとおりであり、Ｇ0は、ＮＯ2を表す化合物
６）５−ブロモ−６−ニトロインダン−１−オン
７）式ＸＸの化合物であって、
【０１９８】
【化２８】
【０１９９】
式中、Ｑは、Ｃ2〜Ｃ10１−アルキニル、好ましくは１−ヘキシニルを表す化合物
８）５−メトキシ−６−トリフルオロメチルスルホニルオキシインダン−１−オン、５−メトキシ−６−ブロモインダン−１−オン、および５−ヒドロキシ−６−ブロモインダン−１−オンから選択された、式Ｉの化合物の調製における中間体化合物。
【０２００】
本発明の他の態様によれば、本発明は、少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤と併せて、少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む薬剤組成物に関する。
【０２０１】
これらの組成物は、即時放出または制御放出性の錠剤、ゲルカプセル剤、または顆粒剤の形態で経口的に、注射可能溶液の形態で静脈内に、あるいは液剤、クリーム、またはゲルの形態で経皮的に投与することができる。
【０２０２】
この化合物は、好ましくは、投与単位当たり約１から１００ｍｇ、特に約１０から２００ｍｇの用量で投与される。日用量は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり１０から２００ｍｇの範囲内である。しかしながら、各患者の特定の用量は、用いられる特定の化合物の有効性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間および様式、排出レベル、他の薬剤との併用、ならびに治療の対象となる特定の疾患の急性度を特に含む多様な要因によって決まる。経口投与が好ましい。
【０２０３】
経口投与用の固体組成物は、充填剤、および適切である場合、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、または香味剤を活性成分に添加し、その混合物を錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、粉剤、またはカプセル剤に形成することによって調製される。
【０２０４】
充填剤の例には、ラクトース、コーンスターチ、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロース、および二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例には、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、クエン酸カルシウム、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、アカシア、トラガカントゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、およびペクチンが含まれる。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、および硬化植物油が含まれる。着色剤は、薬剤における使用が認められた任意の着色剤であることができる。香味剤の例には、ココア粉末、薬草のミント、芳香性粉末、オイル形態のミント、ボルネオール、およびシナモン粉末が含まれる。
【０２０５】
言うまでもなく、この錠剤または顆粒剤は、砂糖、ゼラチンなどで適切に被覆することができる。
【０２０６】
活性成分として本発明の化合物を含む注射可能な形態は、適切な場合には、前記化合物をｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁化剤、可溶化剤、安定化剤、等張剤、および／または保存剤と混合し、その混合物を標準的な方法に従って、静脈内、皮下、または筋肉内注射用の形態に変換することによって調製される。適切な場合には、得られた注射可能形態を、標準的な方法によって凍結乾燥することができる。
【０２０７】
懸濁化剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アカシア、粉末トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリエトキシ化モノラウリン酸ソルビタンが含まれる。
【０２０８】
可溶化剤の例には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、およびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【０２０９】
さらに、安定化剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、およびエーテルが含まれ、保存剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェニル、クレゾール、およびクロロクレゾールが含まれる。
【０２１０】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／または薬剤として許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、および立体異性体、およびあらゆる割合のそれらの混合物、ならびに場合によって１種または複数の賦形剤および／または補助剤を含む薬剤を対象とする。
【０２１１】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγイソ型の強力な活性化因子である。この活性の結果として、それらの化合物は、実質的な脂質低下および血糖降下効果を有する。
【０２１２】
したがって、本発明はさらに、脂血症および血糖症を調節する役割におけるＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγイソ型の活性不全によって媒介される疾患または状態を罹患している個体を治療する薬剤を調製するための、式Ｉの化合物、および／または薬剤として許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物の使用を対象とする。
【０２１３】
特に、本発明は、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病を予防または治療する薬剤を調製するための、式Ｉの化合物、および／または薬剤として許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物の使用を対象とする。
【０２１４】
ＰＰＡＲ活性化の測定は、Ｌｅｈｍａｎｎらによって記載された技法に従って行った（１９９５、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、１２９５３〜１２９５６）。
【０２１５】
ＣＶ−１細胞（サル腎臓細胞）を、Ｇａｌ４応答エレメントを含有するプロモーターの制御下に置かれたルシフェラーゼ遺伝子の発現を可能にする「レポーター」プラスミド、およびキメラタンパク質の発現ベクターＰＰＡＲα−Ｇａｌ４またはＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４を用いてコトランスフェクトする。
【０２１６】
細胞を９６ウェルマイクロプレートに播き、レポータープラスミド（ｐＧ５−ｔｋ−ｐＧＬ３）およびキメラタンパク質の発現ベクター（ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４またはＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４）を含む市販の試薬を用いてコトランスフェクトする。４時間インキュベートした後、全培地（１０％ウシ胎児血清を含む）をウェルに添加する。２４時間後、培地を除去し、試験生成物を含む全培地（最終５０μＭ）と交換する。生成物を細胞に１８時間接触させる。次いで、細胞を溶解し、照度計を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。その後、ＰＰＡＲ活性化係数を、この生成物によって誘導されたレポーター遺伝子発現の活性化を用いて（いずれの生成物も受容していないコントロール細胞に対して）算出できる。
【０２１７】
例として、濃度５０μＭの実施例１の化合物は、係数１８でキメラタンパク質ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４を活性化し、係数３９でキメラタンパク質ＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４を活性化する。ＰＰＡＲαまたはγリガンドの結合ドメインの不在下では（Ｇａｌ４を単独で発現するベクター）、この生成物の存在下で測定されるルシフェラーゼ活性はゼロである。
【０２１８】
下記の実施例によって、本発明を以下に例示する。
下記の実施例においてプロトンスペクトルを記録するために用いたＮＭＲ機器の周波数は、３００ＭＨｚである。
ｓは１重線、ｄは２重線、ｔは３重線、ｑは４重線、ｓｅｐｔ．は７重線、ｍは多重線を表す。
ｍ．ｐ．は融点を表す。
実施例
【０２１９】
実施例１
ステップａ：３−（３−ヘキサノイル−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
塩化ヘキサノイル９８ｍｌ（０．７ｍｏｌ）を、３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル７０ｇ（０．３３６ｍｏｌ）のジクロロメタン２８０ｍｌ溶液に滴加する。次いで、塩化アルミニウム８９ｇ（０．６７ｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を５０℃で１時間加熱する。混合物を冷水に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発した後、黄色の液体を得て、その後、蒸留する。Ｂｐ0.4mmHg＝１６０℃（７４ｇ、７２％）
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．２１（３Ｈ，ｍ）；１．３０（４Ｈ，ｍ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５７（２Ｈ，ｍ）；２．９２（４Ｈ，ｍ）；３．８５（３Ｈ，ｓ）；４．１０（２Ｈ，ｍ）；６．８５（１Ｈ，ｍ）；７．２７（１Ｈ，ｍ）；７．４５（１Ｈ，ｍ）。
【０２２０】
ステップｂ：３−［３−（１−ヒドロキシヘキシル）−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
３−（３−ヘキサノイル−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル６１ｇ（０．２ｍｏｌ）に、エタノール５００ｍｌの溶液として、ＮａＢＨ4（７．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を少量ずつ添加する。混合物を８０℃で１時間加熱する。室温で１６時間後、混合物を真空下で濃縮し、飽和塩化ナトリウム溶液に注ぐ。生じた混合物をエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒の蒸発によって、収率９４％で５８ｇの生成物を得る。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｍ）；１．２２（３Ｈ，ｍ）；１．２８（４Ｈ，ｍ）；１．６９（１Ｈ，ｍ）；１．７３（３Ｈ，ｍ）；２．５６（３Ｈ，ｍ）；２．８７（２Ｈ，ｍ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；４．１１（２Ｈ，ｍ）；４．８０（１Ｈ，広幅ｍ）；６．７８（１Ｈ，ｍ）；７．０３（１Ｈ，ｍ）；７．１１（１Ｈ，ｍ）。
【０２２１】
ステップｃ：３−（３−ヘキシル−１−エニル−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
３−［３−（１−ヒドロキシヘキシル）−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル５８ｇ（０．１８８ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸２．８ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）のトルエン５００ｍｌ溶液を３時間加熱する。水−トルエン共沸混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて除去する。冷却後、有機相を水で洗浄し、静置して相を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。真空下で溶媒を蒸発して、５４．６ｇ（１００％）のオレンジ色の油を得る。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，ｍ）；１．２３（３Ｈ，ｍ）；１．４０（４Ｈ，ｍ）；２．２２（２Ｈ，ｍ）；２．５８（２Ｈ，ｍ）；２．８７（２Ｈ，ｍ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；４．１２（２Ｈ，ｍ）；６．０２〜６．３７（１Ｈ，ｍ）；６．５８〜６．８３（２Ｈ，ｍ）；７．００（１Ｈ，ｍ）；７．１１〜７．３０（１Ｈ，ｍ）。
【０２２２】
ステップｄ：３−（３−ヘキシル−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
３−（３−ヘキシル−１−エニル−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル５４．６ｇ（０．１８８ｍｏｌ）を、加圧下（２００バール）、エタノール１５０ｍｌ中、パラジウム−活性炭０．８ｇを用いて水素化する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発した後、４５．７ｇの生成物を回収する（８３％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．２４（３Ｈ，ｍ）；１．３１（６Ｈ，ｍ）；１．５５（２Ｈ，ｍ）；２．５７（４Ｈ，ｍ）；２．８７（２Ｈ，ｍ）；３．７８（３Ｈ，ｓ）；４．１２（２Ｈ，ｍ）；６．７４（１Ｈ，ｍ）；６．８８〜７．０４（２Ｈ，ｍ）
ステップｅ：３−（３−ヘキシル−４−メトキシフェニル）プロパン酸
ステップｄ）で得られた化合物４５．７ｇ（０．１５６ｍｏｌ）、エタノール３００ｍｌ、水酸化カリウム１３ｇ（０．２３２ｍｏｌ）、および水１５０ｍｌの混合物を、溶媒の還流点で７５分間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣を水に溶解し、エーテルで抽出する。水相を酸性化し、その後、エーテルで抽出する。溶媒を濃縮して、結晶化する黄色の油を得る（３６ｇ、８７％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．３０（６Ｈ，ｍ）；１．５４（２Ｈ，ｍ）；２．５６（２Ｈ，ｍ）；２．６３（２Ｈ，ｍ）；２．８７（２Ｈ，ｍ）；３．７９（３Ｈ，ｓ）；６．７５（１Ｈ，ｍ）；６．９１〜７．０４（２Ｈ，ｍ）。
【０２２３】
ステップｆ：５−ヘキシル−６−メトキシインダン−１−オン
キシレン１００ｍｌに溶解した３−（３−ヘキシル−４−メトキシフェニル）プロパン酸１８．５ｇ（６９．９ｍｍｏｌ）を、８０℃に加熱したポリリン酸１００ｇおよびキシレン１００ｍｌの混合物に添加する。次いで、この混合物を１３５℃で１時間３０分加熱する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機相の溶媒を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製する（９ｇ、５２％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．３１（６Ｈ，ｍ）；１．５７（２Ｈ，ｍ）；２．６６（４Ｈ，ｍ）；３．０３（２Ｈ，ｍ）；３．８４（３Ｈ，ｓ）；７．１３（１Ｈ，ｓ）；７．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０２２４】
ステップｇ：５−ヘキシル−６−ヒドロキシインダン−１−オン
５−ヘキシル−６−メトキシインダン−１−オン５．６ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム９．４ｇ、およびトルエン１２５ｍｌを１５分間還流する。この混合物を水に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発する。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製する（４．５ｇ、８５％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．３２（６Ｈ，ｍ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；２．６７（４Ｈ，ｍ）；３．０３（２Ｈ，ｍ）；５．５４（１Ｈ，ｓ）；７．１５（１Ｈ，ｓ）；７．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０２２５】
ステップｈ：４−（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸エチル
エタノール１５ｍｌに溶解した４−ブロモ酪酸エチル３．６ｍｌを、エタノール４５ｍｌ中のナトリウムエトキシド（１．６ｇ、０．０２３３ｍｏｌ）および５−ヘキシル−６−ヒドロキシインダン−１−オン（４．５ｇ、０．０１９４ｍｏｌ）の混合物に添加する。反応媒体を、還流で５時間加熱する。この混合物を水に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発する（５．９ｇ、６０％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．２５（３Ｈ，ｍ）；１．３１（６Ｈ，ｍ）；１．５９（２Ｈ，ｍ）；２．１３（２Ｈ，ｍ）；２．５１（２Ｈ，ｍ）；２．６７（４Ｈ，ｍ）；３．０２（２Ｈ，ｍ）；４．０１（２Ｈ，ｍ）；４．１４（２Ｈ，ｍ）；７．１０（１Ｈ，ｓ）；７．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０２２６】
ステップｉ：４−（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸
エタノール７０ｍｌ、水酸化カリウム２．７ｇ（０．０４８ｍｏｌ）、４−（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸エチル５．９ｇ（０．０１７ｍｏｌ）、および水３５ｍｌを、溶媒の還流点で９０分間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣を水に加え、エーテルで抽出する。水相を酸性化し、その後、エーテルで抽出する。溶媒を濃縮して、３．６ｇの生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ（８０／２０ クロロへキサン／酢酸エチル）で精製する。粗生成物１．５ｇ。ヘキサンから再結晶して、１．３ｇ、ｍ．ｐ．８８℃、２４％を得る。
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−δ（ｐｐｍ）：０．８４（３Ｈ，ｍ）；１．２７（６Ｈ，ｍ）；１．５３（２Ｈ，ｍ）；１．９５（２Ｈ，ｍ）；２．４０（２Ｈ，ｍ）；２．６０（４Ｈ，ｍ）；２．９７（２Ｈ，ｍ）；４．０２（２Ｈ，ｍ）；７．０２（１Ｈ，ｓ）；７．３３（１Ｈ，ｓ）；１２．１３（１Ｈ，広幅ｓ）。
【０２２７】
実施例２
４−［３−メチレン−６−ヘキシルインダン−５−イルオキシ］酪酸エチル
臭化メチルトリフェニルホスフェート５．４ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．７５ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍｌ懸濁液に添加する。この反応媒体を２５℃で１時間攪拌し、その後、０℃に冷却する。４−（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸エチル４．５ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）溶液を添加する。この混合物を２５℃で１６時間攪拌し、水に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮する（油）。フラッシュクロマトグラフィ（８０／２０ ヘプタン／酢酸エチル）によって精製し、オレンジ色の油を得る（３．５ｇ、７９％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−δ（ｐｐｍ）：０．８４（３Ｈ，ｍ）；１．１６（３Ｈ，ｍ）；１．２７（６Ｈ，ｍ）；１．４８（２Ｈ，ｍ）；１．９８（２Ｈ，ｍ）；２．４５（４Ｈ，ｍ）；２．７１（２Ｈ，ｍ）；２．７８（２Ｈ，ｍ）；３．９９（２Ｈ，ｍ）；４．０６（２Ｈ，ｍ）；４．９３（１Ｈ，ｍ）；５．４２（１Ｈ，ｍ）；７．０１（１Ｈ，ｓ）；７．０４（１Ｈ，ｓ）。
【０２２８】
実施例１２
４−（３−メチレン−６−ヘキシルインダン−５−イルオキシ）酪酸
エタノール２０ｍｌ、水酸化カリウム０．９７５ｍｇ（１５５ｍｍｏｌ）、４−（３−メチレン−６−ヘキシルインダン−５−イルオキシ）酪酸エチル１．２ｇ（３５ｍｍｏｌ）、および水１０ｍｌの混合物を、溶媒の還流点で５時間加熱する。エタノールを蒸発し、残渣を水に溶解し、不純物をエーテルで抽出する。水相を酸性化し、その後、エーテルで抽出する。溶媒を濃縮して、１．１ｇの生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ（５０／５０ ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、固体、ｍ．ｐ．９０℃を得る（０．８ｇ、７２％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｍ）；１．３１（６Ｈ，ｍ）；１．５７（２Ｈ，ｍ）；２．１２（２Ｈ，ｍ）；２．１６（２Ｈ，ｍ）；２．６３（４Ｈ，ｍ）；３．２２（２Ｈ，ｍ）；４．０７（２Ｈ，ｍ）；６．１４（１Ｈ，ｍ）；６．８０（１Ｈ，ｍ）；７．１９（１Ｈ，ｓ）；７．２６（１Ｈ，ｓ）。
【０２２９】
実施例１８
ステップａ：５−ヘキシル−６−メトキシ−２，２−ジメチルインダン−１−オン
ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解した５−ヘキシル−６−メトキシインダン−１−オン５ｇ（０．０２ｍｏｌ）を、水素化ナトリウム１．８ｇ（０．０４ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２０ｍｌ懸濁液に２５℃で滴加する。混合物をこの温度で１５分間攪拌し、次いで、温度を３０℃未満に維持しながら、ヨウ化メチル１１．４ｇ（０．１ｍｏｌ）を添加する。この反応媒体を２５℃で１６時間攪拌する。さらに０．９ｇ（０．０３７５ｍｏｌ）の水素化ナトリウムを添加し、１５分後、ヨウ化メチル１１．４ｇ（０．１ｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌する。その後、混合物を５０℃で１時間加熱する。それを水に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、その後、減圧下で蒸発する。得られたオレンジ色の油をフラッシュクロマトグラフィで精製する（ジクロロメタン、３．５４ｇ、６５％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９７（３Ｈ，ｍ）；１．３０（６Ｈ，ｓ）；１．４１（６Ｈ，ｍ）；１．６７（２Ｈ，ｍ）；２．７４（２Ｈ，ｍ）；２．９８（２Ｈ，ｓ）；３．９３（３Ｈ，ｓ）；７．２２（１Ｈ，ｓ）；７．３４（１Ｈ，ｓ）。
【０２３０】
ステップｂ：５−ヘキシル−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルインダン−１−オン
５−ヘキシル−６−メトキシ−２，２−ジメチルインダン−１−オン１．９３ｇ（７ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム２．８４ｇ（２１ｍｍｏｌ）、およびトルエン４０ｍｌを、還流で１５分間加熱する。この混合物を水に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発する。残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製する（ジクロロメタン、２．８ｇ、９０％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．２１（６Ｈ，ｓ）；１．３３（６Ｈ，ｍ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．６７（２Ｈ，ｍ）；２．８８（２Ｈ，ｓ）；５．７３（１Ｈ，広幅ｓ）；７．１６（１Ｈ，ｓ）；７．１９（１Ｈ，ｓ）．
ステップｃ：４−（６−ヘキシル−２，２−ジメチル−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸エチル
５−ヘキシル−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルインダン−１−オン１．３ｇ（５ｍｍｏｌ）、アセトン４０ｍｌ、および炭酸セシウム２．５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、５６℃で３０分間加熱する。４−ブロモ酪酸エチル１．４６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、混合物を還流で７時間加熱する。
【０２３１】
得られた混合物を１Ｎの塩酸溶液に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発する。茶色の油（２ｇ、１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．２０（６Ｈ，ｓ）；１．２５（３Ｈ，ｍ）；１．３２（６Ｈ，ｍ）；１．５８（２Ｈ，ｍ）；２．１３（２Ｈ，ｍ）；２．５１（２Ｈ，ｍ）；２．６４（２Ｈ，ｍ）；２．８７（２Ｈ，ｓ）；４．０２（２Ｈ，ｍ）；４．１４（２Ｈ，ｍ）；７．０９（１Ｈ，ｓ）；７．１５（１Ｈ，ｓ）。
【０２３２】
実施例１９
４−（６−ヘキシル−２，２−ジメチル−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸
エタノール６０ｍｌ、水酸化カリウム０．４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）、４−（６−ヘキシル−２，２−ジメチル−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸エチル１．８ｇ（４．８ｍｍｏｌ）、および水２０ｍｌの混合物を、溶媒の還流点で２時間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣を水に加え、エーテルで抽出する。水相を酸性化し、その後、エーテルで抽出する。溶媒を濃縮して、１．４６ｇの生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）で精製する。１．１８ｇ、ｍ．ｐ．８２℃、７１％。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．２１（６Ｈ，ｓ）；１．３１（６Ｈ，ｍ）；１．５８（２Ｈ，ｍ）；２．１５（２Ｈ，ｍ）；２．５９（２Ｈ，ｍ）；２．６４（２Ｈ，ｍ）；２，８８（２Ｈ，ｓ）；４．０４（２Ｈ，ｍ）；７．１１（１Ｈ，ｓ）；７．１６（１Ｈ，ｓ）。
Ｎ．Ｂ：酸Ｈ認めず。
【０２３３】
実施例２４
４−［６−ヘキシル−３−（ヒドロキシイミノ）−５−インダニルオキシ］酪酸
８５％エタノール３ｍｌ中の４−（６−ヘキシル−３−オキソ−５−インダニルオキシ）酪酸５０ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩１３ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム３２ｍｇ（０．３９３ｍｍｏｌ）の混合物を還流で１時間加熱する。冷却後、混合物を、氷冷水５０ｍｌに注入する。形成した固体を濾過により単離し、水で洗浄、乾燥して、予期された生成物２６．３ｍｇ（５０％）を得る。
【０２３４】
下記の表ＡおよびＢの化合物を、前記実施例に示した同じ型の手順に従って調製した。
【０２３５】
【表６】
【０２３６】
【表７】
【０２３７】
【表８】
【０２３８】
【表９】
【０２３９】
【表１０】
【０２４０】
実施例３０
ステップａ：３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロピオン酸
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（１８ｇ、０．１ｍｏｌ）、ＩＣｌ（３０ｇ、０．１８ｍｏｌ）、および酢酸（２００ｍｌ）の混合物を、＋９０℃で４時間加熱する。
【０２４１】
濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液（２００ｍｌ）、次いで１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄する。相を静置して分離した水相をｐＨ１に酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出する。
【０２４２】
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を蒸発して、ベージュ色の粉末を得る（２７．５ｇ、９０％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．８５（ｔ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄｄ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）。
【０２４３】
ステップｂ：５−ヨード−６−メトキシインダン−１−オン
ポリリン酸（１６０ｇ、１．６３ｍｏｌ）を＋８０℃に予め加熱し、その後、３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（１０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加する。この反応物を＋８０℃で４０分間攪拌する。次いで、氷および水の混合物（６００ｇ）を添加し、生じた混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、水、１Ｎの水酸化ナトリウム、および塩水で連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。Ｅｔ2Ｏ／ペンタン（３０ｍｌ／１５ｍｌ）の混合物に蒸発残渣（７．０ｇ）を粉砕して、茶色の粉末（３．６ｇ）を得る。
【０２４４】
５ｇおよび１１．７ｇ量の３−（３−ヨード−４−メトキシフェニル）プロピオン酸に関してこのプロトコルを２回繰り返して、それぞれ１．２ｇおよび３．７ｇの予期された生成物を得る。
【０２４５】
エーテル／ペンタン（１５ｍｌ／４ｍｌ）の混合物に全量（８．５ｇ）を再び粉砕して、純粋な予期された生成物を得る（７．７ｇ）。対応する母液を濃縮し、クロマトグラフィで精製する。エーテル中ですりつぶし、第２の生成物を得る（１．１ｇ）。
融点＝１４０℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．６５〜２．７２（ｍ，２Ｈ）；３．０１〜３．０９（ｍ，２Ｈ）；３．０（ｓ，３Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０２４６】
ステップｃ：６−ヒドロキシ−５−ヨードインダン−１−オン
ＡｌＣｌ3（１０．６６ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１３０ｍｌ）中の５−ヨード−６−メトキシインダン−１−オン（７．６８ｇ、２６．６６ｍｏｌ）混合物に添加する。
【０２４７】
＋８０℃で１５分間加熱した後、粗生成物を冷却し、氷冷水に注入する。得られた沈殿物を吸引によって濾過し、水で洗浄し、乾燥する（６．３６ｇ、収率８７％）。
融点＝２６０℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯｄ6−δ（ｐｐｍ）：２．５３〜２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．９１〜２．９８（ｍ，２Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；１０．６５（ｓ，ＯＨ）。
【０２４８】
ステップｄ：４−（６−ヨード−３−オキソインダン−５−イルオキシ）ブタン酸エチル
アセトン（６０ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−５−ヨードインダン−１−オン（６．３６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５．１２ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ酪酸エチル（９．０５ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で１時間１５分加熱する。
【０２４９】
この反応物を氷冷した０．５Ｎの塩酸に注入する。抽出（ＥｔＯＡｃ）後、水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発残渣をシリカのクロマトグラフィにかけ、５．２８ｇの予期された生成物を得る（収率５９％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯｄ6−δ（ｐｐｍ）：１．１７（ｔ，３Ｈ）；１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｔ，２Ｈ）；２．５７〜２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．９５〜３．０３（ｍ，２Ｈ）；４．０６（ｑ，２Ｈ）；４．１０（ｔ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
ステップｅ：４−［６−（シクロヘキシルメチル）−３−オキソインダン−５−イルオキシ］酪酸
０．５Ｎの臭化（シクロヘキシルメチル）亜鉛（１．４２ｍｌ、０．７０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−（６−ヨード−３−オキソインダン−５−イルオキシ）ブタン酸エチル（２５０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（２３ｍｇ）の混合物に室温で添加する。
【０２５１】
この混合物を、室温、窒素下で１時間攪拌し、その後、氷冷水に注入する。エーテルで抽出した後、水で洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発残渣（２９０ｍｇ）をシリカのクロマトグラフィ（８０／２０ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製する。
１３８ｇの予期された生成物を得る（収率６０％）。
【０２５２】
上記生成物をメタノール（２．５ｍｌ）に溶解し、室温で３時間３０分、１Ｎの水酸化ナトリウム（０．７７ｍｌ）で処理する。この反応媒体を水で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出する。１Ｎの塩酸を添加して、水相をｐＨ１に酸性化し、その後、エチルエーテルで抽出する。エーテル相を濃縮し、残渣をヘプタン／ジイソプロピルエーテルの５０／５０混合物に分散する（収率７１％）。
融点＝１３０℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯ ｄ6−δ（ｐｐｍ）：０．７７〜１．２４（５Ｈ，ｍ）；１．３７〜１．７３（６Ｈ，ｍ）；１．９５（２Ｈ，ｍ）２．４０（２Ｈ，ｍ）；２．５２（２Ｈ，ｍ）；２．５８（２Ｈ，ｍ）；２．９７（２Ｈ，ｍ）；４．０１（２Ｈ，ｍ）；７．０２（１Ｈ，ｓ）；７．２７（１Ｈ，ｓ）；１２．１２（１Ｈ，ｓ）。
【０２５３】
下記の表Ｃの化合物を、実施例３０の調製のステップｄ）で得られた生成物、または下に例示する実施例６６の調製のステップｆ）で得られた生成物から、実施例３０と同じ手順に従って調製する。
【０２５４】
【表１１】
【０２５５】
実施例３７
ステップａ：５−ブロモ−６−ニトロインダン−１−オン
発煙硝酸（１６６ｍｌ）を−１５°に冷却し、５−ブロモインダン−１−オン（２５ｇ、０．１１８ｍｏｌ）を少しずつ添加する。−１０℃から−１５℃で４時間３０分攪拌した後、反応物を氷冷水（１６００ｍｌ）に注入する。
【０２５６】
沈殿物を吸引によって濾過し、水で洗浄、ジクロロメタンに加え、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。蒸発残渣（２５．８ｇ）をエタノールから再結晶して精製する（１５．３ｇ、収率５１％）。
融点＝１３０℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．７５〜２．８２（ｍ，２Ｈ）；３．１８〜３．２５（ｍ，２Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０２５７】
ステップｂ：５−へキス−１−イニル−６−ニトロインダン−１−オン
１−へキシン（７．３ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）を、室温、窒素下、反応混合物の温度が４０℃を超えない速度で、ＴＨＦ（７２ｍｌ）中の５−ブロモ−６−ニトロインダン−１−オン（１５．３ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（０．８３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１４ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１４．８ｍｌ）の混合物に添加する。３５から４０℃で１時間攪拌した後、触媒（０．８３ｇ）およびＣｕＩ（１．１４ｇ）を添加し、混合物を３５℃から４０℃でさらに１時間３０分攪拌する。
この混合物をエーテルに注入し、不溶物を濾過し、濾液を濃縮、蒸発残渣をアルミナのクロマトグラフィで精製する（８．２ｇ、収率５３％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｔ，３Ｈ）；１，３９〜１．７０（ｍ，４Ｈ）；２．４４〜２．５２（ｍ，２Ｈ）；２．７２〜２．８０（ｍ，２Ｈ）；３．１３〜３．２１（ｍ，２Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０２５８】
ステップｃ：６−アミノ−５−へキス−１−イニルインダン−１−オン
エタノール（９７ｍｌ）および水（３２ｍｌ）中の５−へキス−１−イニル−６−ニトロインダン−１−オン（８．２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（０．８４ｇ）、およびＦｅ（８．８８ｇ、０．１５９ｍｏｌ）の混合物を、還流で４５分間加熱する。
濃縮乾燥した後、残渣をエーテルに溶解し、不溶物を濾過する。濾液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。ヘプタンに分散して、固体を得る（６．２ｇ、収率８６％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｔ，３Ｈ）；１．４１〜１．６８（ｍ，４Ｈ）；２．５０（ｔ，２Ｈ）；２．５９〜２．６７（ｍ，２Ｈ）；２．９２〜３．００（ｍ，２Ｈ）；４．２５（広幅ｓ，２Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０２５９】
ステップｄ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−へキス−１−イニル−３−オキソインダン−５−イル）アセトアミド
無水トリフルオロ酢酸（６．８８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を、０℃から５℃に冷却したトリフルオロ酢酸（３７ｍｌ）中の６−アミノ−５−へキス−１−イニルインダン−１−オン（６．２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の混合物に滴加する。この反応物を０から５℃で１時間３０分攪拌し、その後、氷冷水に注入する。沈殿物を吸引により濾過し、水で洗浄、その後、エーテルに溶解し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。蒸発残渣をヘプタンに分散して、固体を得る（６．７４ｇ、収率７６％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｔ，３Ｈ）；１．４０〜１．７１（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｔ，２Ｈ）；２．６７〜２．７６（ｍ，２Ｈ）；３．０４〜３．１３（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；８．８２（広幅ｓ，ＮＨ）。
【０２６０】
ステップｅ：（６−へキス−１−イニル−３−オキソインダン−５−イルアミノ）酢酸
アセトン（８４ｍｌ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−へキス−１−イニル−３−オキソインダン−５−イル）アセトアミド（２．８ｇ、８．６６ｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（５．３ｇ、３４．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４．７ｇ、３４．６４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１．４４ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で３時間加熱する。濃縮乾燥した後、残渣をエチルエーテルに溶解し、不溶物を濾過する。濃縮乾燥した濾液を、シリカのクロマトグラフィで精製する。薄茶色の油を得て、室温で結晶する（２．５ｇ、収率７３％）。
融点＝８０℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｔ，３Ｈ）；１．３４〜１．６５（ｍ，４Ｈ）；２．４３（ｔ，２Ｈ）；２．６９〜２．７７（ｍ，２Ｈ）；３．０９〜３．１７（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｄ，１Ｈ）；５．００（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０２６１】
上記固体（２．５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（９２ｍｌ）溶液を、室温で一晩、ＮａＯＨ（０．７６ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）の水溶液（４６ｍｌ）で処理する。この媒体を濃縮乾燥し、残渣を水に溶解する。
【０２６２】
希塩酸でｐＨ４．４（ｐＨメータ）に酸性化した後、形成した沈殿物を濾過し、その後、ジクロロメタンに溶解する。この有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、濃縮乾燥する。得られた固体を、ジイソプロピルエーテルに分散する（１．６５ｇ、９２％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯ ｄ6−δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｔ，３Ｈ）；１．３７〜１．６４（ｍ，４Ｈ）；２．５１〜２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．８５〜２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，２Ｈ）；５．６６（広幅ｓ，ＮＨ）；６．５４（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０２６３】
実施例３６
（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−イルアミノ）酢酸
実施例４８の誘導体（０．２６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）の存在下、Ｈ2（３バール）で処理する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルから結晶する（０．１５ｇ、収率５７％）。
融点＝１４４℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，３Ｈ）；１．２３〜１．４７（ｍ，６Ｈ）；１．５８〜１．７２（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ）；２．６２〜２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．９６〜３．０５（ｍ，２Ｈ）；４．０４（ｓ，２Ｈ）；５．９９（広幅ｓ，ＮＨ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０２６４】
実施例３９
［（６−へキス−１−イニル−３−オキソインダン−５−イル）メチルアミノ］酢酸
アセトン（４５ｍｌ）中の実施例４８の誘導体（１．３７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．６１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ3Ｉ（１０．９ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で５時間加熱する。ＣＨ3Ｉ（１０．９ｇ）を添加し、混合物を、一晩、５０℃で攪拌する。ＣＨ3Ｉ（１０．９ｇ）を添加し、混合物を、還流でさらに４時間３０分加熱する。ＣＨ3Ｉ（１０．９ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１．３ｇ）、およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を添加し、混合物を、室温でさらに３日間攪拌する。次いで、反応媒体を濃縮乾燥し、残渣をエチルエーテルに溶解し、不溶物を濾過する。濾液を濃縮乾燥し、シリカのクロマトグラフィで精製する。薄茶色の油を得る（０．９４ｇ、収率６２％）。
【０２６５】
上で得た油（０．９４ｇ、３ｍｍｏｌ）のメタノール（４３ｍｌ）溶液を、一晩、ＮａＯＨ（０．３６ｇ、９ｍｍｏｌ）の水溶液（２１ｍｌ）で処理する。これを濃縮乾燥し、残渣を水に溶解する。希塩酸でｐＨ４．４（ｐＨメータ）に酸性化した後、媒体をエーテルで抽出する。エーテル相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。
蒸発残渣を、ジイソプロピルエーテルに分散する（０．５ｇ、５５％）。
融点＝１６０℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｍ）；１．３２〜１．７１（４Ｈ，ｍ）；２．４６（２Ｈ，ｍ）；２．６９（２Ｈ，ｍ）；２．９１（３Ｈ，ｓ）；３．０３（２Ｈ，ｍ）；３．９９（２Ｈ，ｓ）；７．３７（１Ｈ，ｓ）；７．４９（１Ｈ，ｓ）。
【０２６６】
実施例４０
［（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５イル）メチルアミノ］酢酸
実施例５０の誘導体（０．２７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２７ｍｇ）の存在下、Ｈ2（３バール）で処理する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発した後、得られた固体を数回、沸騰ペンタンに溶解する。ペンタンを蒸発して、薄黄色の固体として予期された生成物を得る（８０ｍｇ、収率３０％）。
融点＝７０℃。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．３１（６Ｈ，ｍ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５４〜２．８７（４Ｈ，ｍ＋３Ｈ，ｓ）；３．０６（２Ｈ，ｍ）；３．７０（２Ｈ，ｓ）；７．３２（１Ｈ，ｓ）；７．５３（１Ｈ，ｓ）。
【０２６７】
下記の表Ｄの誘導体を、実施例３８、３９、４１、および４２の誘導体の調製に関する手順に従って調製する。
【０２６８】
【表１２】
【０２６９】
実施例４２
ステップａ：６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−イル１，１，１−トリフルオロメタンスルホネート
ピリジン（１０ｍｌ）中の５−ヘキシル−６−ヒドロキシインダン−１−オン（４．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）混合物を１０℃に冷却し、その後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（６．０１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。室温で１時間攪拌した後、粗反応生成物を、３２％ＨＣｌ（１５ｍｌ）および氷の混合物に注入する。エーテルで抽出した後、得られた有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。蒸発残渣（７．０８ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０／９０ 酢酸エチル／ヘプタン）で精製する。６．５７ｇの予期された生成物を得る（収率９３％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２３〜１．４５（ｍ，６Ｈ）；１．５７〜１．７２（ｍ，２Ｈ）；２．７１〜２．８０（ｍ，４Ｈ）；３．１０〜３．１８（ｍ，２Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０２７０】
ステップｂ：５−ヘキシル−６−メルカプトインダン−１−オン
ＮａＨ（ワセリン中６０％、０．７２ｇ、１８．０ｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、その後、トリイソプロピルシランチオール（３．４２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍｌ）溶液を添加する。０℃で３０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６ｇ）を添加し、続いて、上記トリフレート（６．５４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（５７ｍｌ）溶液を添加する。次いで、この反応混合物を、還流で２時間３０分加熱する。それを冷却し、氷に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。蒸発による粗生成物（１０．０ｇ）をシリカのフラッシュクロマトグラフィ（５／９５ 酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、５．１７ｇの予期されたシリル生成物を得る（収率７１％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，１８Ｈ）；１．１９〜１．４５（ｍ，９Ｈ）；１．５６〜１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．６２〜２．６９（ｍ，２Ｈ）；２．９１〜２．９９（ｍ，２Ｈ）；３．０１〜３．０８（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０２７１】
上記シリル誘導体（５．１７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、その後、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１８ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で５分間攪拌した後、粗反応生成物を１１％塩酸および氷の混合物に注入し、エーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、その後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。蒸発残渣（６．３ｇ）をヘプタンに分散し、その後、吸引により濾過する。１．９ｇの予期された生成物を得る（収率６０％）。
融点＝１００℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，３Ｈ）；１．２６〜１．４６（ｍ，６Ｈ）；１．５６〜１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．６２〜２．７４（ｍ，４Ｈ）；３．０２〜３．０８（ｍ，２Ｈ）；３．３９（ｓ，ＳＨ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０２７２】
ステップｃ：４−（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−イルスルファニル）酪酸エチル
アセトン（４ｍｌ）中の上記チオール（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ酪酸エチル（０．２５９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で２時間加熱する。粗反応生成物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。蒸発残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィ（９５／５ ヘプタン／酢酸エチル）で精製する。０．３７ｇの予期された生成物を得る（収率８５％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｍ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ）；１．２５〜１．４５（ｍ，６Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；１．９７（ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｔ，２Ｈ）；２．６６（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．９９（ｔ，２Ｈ）；３．０６（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｑ，２Ｈ）；７．２６（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０２７３】
ステップｄ：４−（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−イルスルファニル）酪酸
ステップｃの生成物（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍｌ）、およびメタノール（１ｍｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌する。この粗反応生成物を水で希釈し、その後、１ＮのＨＣｌで酸性化する。沈殿物を吸引によって濾過し、減圧下で乾燥（Ｐ2Ｏ5）する。３５ｍｇの予期された生成物を得る（収率７６％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｍ）；１．１９〜１．４７（６Ｈ，ｍ）；１．６１（２Ｈ，ｍ）；１．９８（２Ｈ，ｍ）；２．５３（２Ｈ，ｍ）；２．６８（２Ｈ，ｍ）；２．７６（２Ｈ，ｍ）；２．９１〜３．１５（４Ｈ，ｍ）；７．２５（１Ｈ，ｓ）；７．６１（１Ｈ，ｓ）。
【０２７４】
実施例４３
４−（６−ヘキシル−３−オキソインダン−５−スルホニル）酪酸
実施例５１の生成物（０．１ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、その後、ｍ−クロロ過安息香酸（０．１４９ｇ、７０％純粋、０．６０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で２時間３０分攪拌する。不溶物を濾過する。濾液を重炭酸ナトリウム水溶液、次いで、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。０．１０４ｇ（収率９５％）のスルホニル生成物を、油の形態で得る。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｍ，３Ｈ）；１．２２（ｔ，３Ｈ）；１．２７〜１．３８（ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｔ，２Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．１５〜３．２７（ｍ，４Ｈ）；４．０９（ｑ，２Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
上記スルホンを、ＫＯＨ（２０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍｌ）、および水（１ｍｌ）からなる混合物で１８時間処理する。水で希釈した後、この媒体をエチルエーテルで抽出する。水相をｐＨ１に酸性化し、その後、エチルエーテルで抽出する。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、蒸発残渣をシリカのクロマトグラフィ（１／１ ヘプタン／酢酸エチル）にかける。得られた油（３２ｍｇ）をペンタンに分散する。所望の生成物を、固体の形態で得る（２１ｍｇ、収率２４％）。
融点＝１００℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−ｄ6−δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ，ｍ）；１．１９〜１．４７（６Ｈ，ｍ）；１．５２〜１．８０（４Ｈ，ｍ）；２．３３（２Ｈ，ｍ）；２．６９（２Ｈ，ｍ）；３．０１（２Ｈ，ｍ）；３．１７（２Ｈ，ｍ）；３．３７（２Ｈ，ｍ）；７．７５（１Ｈ，ｓ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）；１２．１８（１Ｈ，広幅ｓ）。
【０２７６】
下記の表Ｅの誘導体を、ステップｃの生成物から出発して、実施例４２の誘導体の調製に用いたものと同じ手順を用いて調製する。
【０２７７】
【表１３】
【０２７８】
実施例４８
ステップａ：３−へキス−１−イニル−４−メトキシベンズアルデヒド
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２９ｇ）、ＣｕＩ（０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５ｍｌ）の混合物を＋１０℃に冷却し、その後、１−へキシン（３．５ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加する。冷却浴を除去し、反応混合物の温度を＋３０℃にゆっくり上げ、その後、ゆっくり下げる。添加終了の３時間後、粗反応生成物を濃縮乾燥し、得られた残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィ（１５／８５ 酢酸エチル／ヘプタン）で精製する。４．１ｇ（収率９５％）の予期された生成物を得る。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，３Ｈ）；１．４１〜１．６７（ｍ，４Ｈ）；２．４７（ｔ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ）；９．８３（ｓ，１Ｈ）。
【０２７９】
ステップｂ：４−（３−へキス−１−イニル−４−メトキシフェニル）ブト−３−エン酸
ステップａの生成物（６．６ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ）、臭化カルボキシエチルトリフェニルホスホニウム（１５．２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）、およびＤＭＳＯ（５０ｍｌ）の混合物を＋５℃に冷却し、その後、ＮａＨ（ワセリン中６０％、２．９２ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌し、＋５℃に冷却、その後、水２００ｍｌを加えて加水分解する。１Ｎの水酸化ナトリウムを添加して、水相を塩基性化し、エーテルで抽出、３５％の塩酸を添加してｐＨ１に酸性化し、その後、エーテルで抽出する。生じたエーテル相を水で洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮する。得られた残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィ（５０／５０ 酢酸エチル／ヘプタン）にかけ、予期された生成物（５．１５ｇ、収率６２％）を得る。
融点＝１０２℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，３Ｈ）；１．４１〜１．６７（ｍ，４Ｈ）；２．４６（ｔ，２Ｈ）；３．２６（ｄ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；６．１４（ｄｔ，１Ｈ）；６．４０（ｄ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）。
【０２８０】
ステップｃ：６−ヘキシル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
エタノール（１２０ｍｌ）中のステップｂの生成物（４．５ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ）の混合物を、Ｈ2（３バール）で処理する。Ｈｙｆｌｏｗで濾過した後、濾液を濃縮乾燥する（４．５８ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２３〜１．４２（ｍ，６Ｈ）；１．４８〜１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．８６〜１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｔ，２Ｈ）；２．５６（ｔ，２Ｈ）；２．５９（ｔ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；６，９５（ｄ，１Ｈ）。
【０２８１】
上記の油をメタンスルホン酸（６０ｍｌ）に溶解し、室温で一晩攪拌する。氷冷水（１２０ｍｌ）で加水分解した後、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮する（４．３ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２１〜１．３９（ｍ，６Ｈ）；１．４９〜１．６２（ｍ，２Ｈ）；２．０４〜２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．５６〜２．６４（ｍ，４Ｈ）；２．８６（ｔ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，Ｈ）。
ステップｄ：６−ヘキシル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
トルエン（８６ｍｌ）中のステップｃで得られた生成物（４．３ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ3（５．４８ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で３０分間加熱する。この混合物を＋５℃に冷却し、その後、氷冷水（２００ｍｌ）で加水分解する。相を静置することによって分離した水相を、エチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、その後、濃縮する。得られた固体残渣（４．２２ｇ）を、シクロヘキサンから再結晶する。３．９５ｇの予期された生成物を得る。
融点＝１２５℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２２〜１．４４（ｍ，６Ｈ）；１．５６〜１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．０４〜２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；２．８５（ｔ，２Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０２８２】
ステップｅ：４−（３−ヘキシル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）酪酸
アセトン（２ｍｌ）中のステップｄの生成物（１００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（触媒）、および４−クロロ酪酸メチル（１４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で８時間加熱する。次いで、１Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間加熱する。反応混合物を水に注入し、ｐＨ１に酸性化し、その後、エチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、濃縮する。得られた残渣をシクロヘキサンから再結晶し、予期された生成物を得る（４０ｍｇ）。
融点＝８１℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｍ）；１．１２〜１．４３（６Ｈ，ｍ）；１．５３（２Ｈ，ｍ）；２．０９（２Ｈ，ｍ）；２．３７〜２．６８（４Ｈ，ｍ）；２．８５（２Ｈ，ｍ）；３．２３（２Ｈ，ｍ）；３．５９（２Ｈ，ｍ）；４．０３（２Ｈ，ｍ）；６．９９（１Ｈ，ｓ）；７．４０（１Ｈ，ｓ）。
【０２８３】
下記の表Ｆの誘導体を、実施例４８の調製手順に従って調製する。
【０２８４】
【表１４】
【０２８５】
実施例５２
ステップａ：Ｎ−（６−ブロモ−３−オキソインダン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
エタノール（９０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中の６−ニトロ−５−ブロモ−１−インダノン（１５．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）、鉄（１６．３６ｇ、２９２．９ｍｍｏｌ）、およびＮＨ4Ｃｌ（１．５６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で１時間加熱する。反応混合物を熱いまま濾過し、不溶物を沸騰エタノールで完全に洗浄する。濃縮して乾燥した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。濃縮後に、予期された生成物を得る（９．３ｇ、収率７０％）。
融点＝２２０℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＤＭＳＯ ｄ6−δ（ｐｐｍ）：２．５４（ｍ，２Ｈ）；２．９２（ｍ，２Ｈ）；５．４９（ｓ，ＮＨ2）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０２８６】
上記アミン（９．３ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６２ｍｌ）溶液を−５℃に冷却し、その後、無水トリフルオロ酢酸（１０．３５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を、−５から０℃で１時間３０分、次いで、室温で１時間攪拌し、その後、氷冷水（８００ｍｌ）に注入する。沈殿物を吸引によって濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。濃縮後、９ｇ（収率６８％）の予期された生成物を得る。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．７４（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｍ，２Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０２８７】
ステップｂ：４−［６−（４−フルオロベンジル）−３−オキソインダン−５−イルアミノ］酪酸
塩化４−フルオロベンジル亜鉛をＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液（７．５ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）として、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のステップａの生成物（０．３６５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（４０ｍｇ）の混合物に滴加する。室温で１５時間攪拌した後、反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）に注入する。沈殿物を吸引により濾過し、水で洗浄、その後、塩化メチレンに溶解する。不溶物を濾過する。濾液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、その後、濃縮する。シリカのフラッシュクロマトグラフィ（２／１ ヘプタン／酢酸エチル）によって、予期されたカップリング生成物を得る（０．３５ｇ、収率８８％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．７３（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｍ，２Ｈ）；４．０２（ｓ，２Ｈ）；６．９８〜７．１５（ｍ，４Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．６４（広幅ｓ，ＮＨ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０２８８】
上記カップリング生成物（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、還流で５時間、アセトン（９．６ｍｌ）中の４−ブロモ酪酸エチル（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４．０ｍｍｏｌ、０．５４ｇ）、およびＫＩ（０．１６ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物で処理する。
【０２８９】
４−ブロモ酪酸エチル（０．３９ｇ）およびＫＩ（０．１６ｇ）を添加し、反応物を還流でさらに４時間攪拌し、その後、濃縮して乾燥する。得られた残渣をエチルエーテルに溶解し、不溶物を濾過する。濃縮した濾液を、シリカのクロマトグラフィ（２／１ ヘプタン／酢酸エチル）で精製する。０．１７ｇの予期された生成物を得る（収率３６％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｔ，３Ｈ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｍ，２Ｈ）；２．９２（ｍ，１Ｈ）；３．０９（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｄ，１Ｈ）；３．９６（ｄ，１Ｈ）；４．０９（ｑ，２Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；６．９７〜７．１３（ｍ，４Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０２９０】
得られたエステル（０．１７ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間、メタノール（７．３ｍｌ）および水（３．６ｍｌ）中のＮａＯＨ（４４ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物で処理する。溶媒を蒸発し、残渣を水に溶解する。１Ｎの塩酸でｐＨ３．８（ｐＨメータ）に酸性化した後、エチルエーテルで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、得られた蒸発残渣（１１０ｍｇ）をシリカのフラッシュクロマトグラフィ（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）で精製する。黄色の固体を得る（９０ｍｇ、７２％）。
融点＝１４４〜１４５℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：１．８４（ｍ，２Ｈ）；２．２９（ｔ，２Ｈ）；２．６２〜２．６９（ｍ，２Ｈ）；２．９６〜３．０２（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；５．０８（広幅ｓ，ＮＨおよびＣＯ2Ｈ）；６．９０〜７．０３（ｍ，３Ｈ）；７．０５〜７．１５（ｍ，３Ｈ）。
【０２９１】
実施例５４
４−［６−（４−フルオロフェニル）−３−オキソインダン−５−イルアミノ］酪酸
実施例６３のステップａで得られた生成物（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６ｍｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（０．３３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、水（１．２ｍｌ）、トルエン（６．８ｍｌ）、およびｐ−フルオロフェニルボロン酸（０．２４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で３時間加熱する。触媒（４６ｍｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（６６ｍｇ）、およびｐ−フルオロフェニルボロン酸（４８ｍｇ）を添加し、反応物を還流でさらに１時間攪拌する。エチルエーテルを添加した後、有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（１／１ ヘプタン／酢酸エチル）によってガラス質の固体（０．５９ｇ）を得て、それをヘプタン／酢酸エチルの２／１混合物に分散し、０．３７ｇ（収率７１％）の所望のカップリング生成物を得る。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．７３〜２．８０（ｍ，２Ｈ）；３．１３〜３．２０（ｍ，２Ｈ）；７．２２〜７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．３１〜７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．８４（広幅ｓ，ＮＨ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０２９２】
上記カップリング生成物（０．３７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、還流で５時間、アセトン（１０．６ｍｌ）中の４−ブロモ酪酸エチル（０．４３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物で処理する。ブロモエステル（０．４３ｇ）およびＫＩ（０．１８ｇ）を添加し、反応物を還流でさらに４時間攪拌し、その後、濃縮して乾燥する。得られた残渣をエチルエーテルに溶解し、不溶物を濾過する。濃縮した濾液を、シリカのクロマトグラフィ（３／１ ヘプタン／酢酸エチル）で精製する。０．２８ｇの予期された生成物を得る（収率５６％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｔ，３Ｈ）；１．６３〜１．７９（ｍ，２Ｈ）；２．０６〜２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｍ，１Ｈ）；２．７４〜２．８３（ｍ，２Ｈ）；３．１８〜３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｑ，２Ｈ）；７．０９〜７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．２５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０２９３】
その後、得られたエステル（０．２８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間、メタノール（１２．４ｍｌ）および水（６．２ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（７４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物で処理する。溶媒を蒸発し、残渣を水に溶解する。１Ｎの塩酸でｐＨ４．２に酸性化した後、エチルエーテルで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、得られた蒸発残渣（１８０ｍｇ）をシリカのフラッシュクロマトグラフィ（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）で精製する。黄色の固体を得る（１５０ｍｇ、７５％）。
融点＝１４８〜１５０℃
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｔ，２Ｈ）；２．６５〜２．７２（ｍ，２Ｈ）；３．００〜３．０６（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｔ，２Ｈ）；６．９６（ｓ，１Ｈ）；７．１０〜７．１８（ｍ，３Ｈ）；７．３１〜７．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０２９４】
下記の表Ｇの誘導体を、実施例５２および実施例５４の誘導体の調製手順に従って調製する。
【０２９５】
【表１５】
【０２９６】
【表１６】
【０２９７】
【表１７】
【０２９８】
実施例６６
ステップａ：３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
臭素８７．５ｇを、２５℃で３時間かけて、３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（１１３．９ｇ、０．５４５ｍｏｌ）のクロロホルム９００ｍｌ溶液に滴加する。この混合物を水に注入し、相を静置して有機相を分離し、１０％ヒドロ亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥し、溶媒を蒸発した後、黄色の油を回収する（１５４ｇ、９８％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ，ｍ）；２．５６（２Ｈ，ｍ）；２．８５（２Ｈ，ｍ）；３．８５（３Ｈ，ｓ）；４．１１（２Ｈ，ｍ）；６．８１（１Ｈ，ｍ）；７．０９（１Ｈ；ｍ）；７．３８（１Ｈ，ｍ）。
【０２９９】
ステップｂ：３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパン酸
３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル１５４ｇ（０．５３５ｍｏｌ）を、水酸化カリウム４５ｇ（０．８ｍｏｌ）、メタノール６００ｍｌ、および水３００ｍｌと混合する。この混合物を還流で３時間加熱し、その後、メタノールを蒸発する。得られた溶液をエーテルで洗浄し、水相を酸性化し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発する。白色固体（１３２．７ｇ、９６％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．６４（２Ｈ，ｍ）；２．８７（２Ｈ，ｍ）；３．８６（３Ｈ，ｓ）；６．８２（１Ｈ，ｍ）；７．１０（１Ｈ，ｍ）；７．３９（１Ｈ，ｍ）；１１．１７（１Ｈ，非常に広幅ｓ）。
【０３００】
ステップｃ：塩化３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパノイル
塩化チオニル１０２．４ｇ（０．８６ｍｏｌ）の溶液を、３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパン酸５１．８ｇ（０．２ｍｏｌ）のクロロホルム７００ｍｌ溶液に添加する。この混合物を還流で４時間加熱し、その後、溶媒を蒸発する。５３ｇを得る。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．９２（２Ｈ，ｍ）；３．１６（２Ｈ，ｍ）；３．８７（３Ｈ，ｓ）；６．８３（１Ｈ，ｍ）；７．１０（１Ｈ，ｍ）；７．３７（１Ｈ，ｍ）。
【０３０１】
ステップｄ：５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−オン
塩化３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロパノイル４８ｇ（０．１８ｍｏｌ）を、ジクロロメタン５００ｍｌに溶解する。塩化アルミニウム７２ｇ（０．５４ｍｏｌ）を少量ずつ添加する。反応媒体を２時間攪拌し、その後、水に注入し、静置して相を分離する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発する（３９．８ｇ）。生成物をエタノール中ですりつぶし、濾過し、乾燥する（２５ｇ、６３％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．６９（２Ｈ，ｍ）；３．０５（２Ｈ，ｍ）；３．９１（３Ｈ，ｓ）；７．１７（１Ｈ，ｓ）；７．６８（１Ｈ，ｓ）。
【０３０２】
ステップｅ：５−ブロモ−６−ヒドロキシインダン−１−オン
塩化アルミニウム４６．７ｇ（０．３５ｍｏｌ）を、５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−オン２８．３ｇ（０．１１７ｍｏｌ）のトルエン５００ｍｌ溶液に滴加する。反応混合物を還流で１５分間加熱し、その後、水に注入し、静置して相を分離する（わずかに可溶性の生成物）。
【０３０３】
懸濁固体を濾過し、溶媒を蒸発する。固体残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（９８／２ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）で精製し、２２ｇの固体を得る（８３％）ｍ．ｐ．＝２１０℃。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．６９（２Ｈ，ｍ）；３．０６（２Ｈ，ｍ）；５．７３（１Ｈ，ｓ）；７．３３（１Ｈ，ｓ）；７．６３（１Ｈ，ｓ）。
【０３０４】
ステップｆ：４−（６−ブロモ−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸エチル
５−ブロモ−６−ヒドロキシインダン−１−オン４．２ｇ（０．０１８５ｍｏｌ）、アセトン１５０ｍｌ、および炭酸セシウム９ｇ（０．０２７６ｍｏｌ）を、５６℃で３０分間加熱する。４−ブロモ酪酸エチル５．４ｇ（０．２２７ｍｏｌ）を滴加し、その後、混合物を還流で７時間加熱する。
【０３０５】
生じた混合物を１Ｎの塩酸溶液に注入し、エーテルで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発する。残渣をヘキサン中ですりつぶす。固体、ｍ．ｐ．＝９５℃（５ｇ、７９％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｍ）；２．１７（２Ｈ，ｍ）；２．５７（２Ｈ，ｍ）；２．７０（２Ｈ，ｍ）；４．０９（２Ｈ，ｍ）；４．１４（２Ｈ，ｍ）；７．１６（１Ｈ，ｓ）；７．６９（１Ｈ，ｓ）。
【０３０６】
ステップｇ：４−［３−オキソ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）インダン−５−イルオキシ］酪酸エチル
４−（６−ブロモ−３−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸エチル１．２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）、トルエン２５ｍｌ、重炭酸ナトリウム溶液（１ｌ当たり２ｍｏｌ）３．９ｍｌ、エタノール５ｍｌ、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸０．８ｇ（４２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７７ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で２時間加熱する。この混合物を、水３０ｍｌ、アンモニア水８ｍｌ、および炭酸ナトリウム溶液（１ｌ当たり２ｍｏｌ）１０ｍｌの混合物に注入する。生じた混合物をエーテルで抽出し、乾燥し、蒸発した後、フラッシュクロマトグラフィ（９８／２ ジクロロメタン／メタノール）で精製した１．４ｇの生成物を回収する（１．２２ｇ、８４％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：１．２３（３Ｈ，ｍ）；２．０４（２Ｈ，ｍ）；２．３６（２Ｈ，ｍ）；２．７４（２Ｈ，ｍ）；３．１１（２Ｈ，ｍ）；４．０４（２Ｈ，ｍ）；４．１０（２Ｈ，ｍ）；７．２８（１Ｈ，ｓ）；７．３９（１Ｈ，ｓ）；７．５６〜７．８５（４Ｈ，ｍ）。
【０３０７】
ステップｈ：４−［３−オキソ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）インダン−５−イルオキシ］酪酸
４−［３−オキソ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）インダン−５−イルオキシ］酪酸エチル１．２ｇ（３ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム２５０ｍｇ（４５ｍｍｏｌ）、メタノール４０ｍｌ、および水１０ｍｌと混合する。この混合物を還流で２時間加熱し、その後、メタノールを蒸発する。得られた溶液をエーテルで洗浄し、水相を酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発する。黄色の固体（０．９５ｇ）。この化合物をフラッシュクロマトグラフィ（９８／２ ジクロロメタン／メタノール）で精製（０．５６ｇ、５０％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＨＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．０５（２Ｈ，ｍ）；２．４２（２Ｈ，ｍ）；２．７５（２Ｈ，ｍ）；３．１１（２Ｈ，ｍ）；４．０６（２Ｈ，ｍ）；７．２８（１Ｈ，ｓ）；７．３９（１Ｈ，ｓ）；７．５５〜７．７７（４Ｈ，ｍ）
Ｎ．Ｂ．：酸Ｈ認められず。
【０３０８】
実施例６７から６９
実施例６６のステップｆ）の中間体として得られた化合物から調製したさらなる実施例６７から６９を、下記の表Ｈに記載する。
【０３０９】
【表１８】
【０３１０】
実施例７０
【０３１１】
【化２９】
【０３１２】
ステップａ：
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−インダノン（１．５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．６ｍｌ、９．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加する。この混合物を１時間攪拌し、その後、氷冷した２Ｎの塩酸に注入する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、乾燥、濃縮する。
【０３１３】
フラッシュクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって、ベージュ色の粉末として、予期された生成物を得る（１．３４ｇ、収率５１％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：２．６３〜２．７９（２Ｈ，ｍ）；３．０４〜３．２２（２Ｈ，ｍ）；４．００（３Ｈ，ｓ）；７．０６（１Ｈ，ｓ）；７．５８（１Ｈ，ｓ）。
【０３１４】
ステップｂ：
臭化ヘキシル亜鉛をテトラヒドロフラン中の０．５Ｎ溶液（１４ｍｌ、７ｍｍｏｌ、１．６３当量）として、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のステップａで得られた生成物（１．３４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（１１０ｍｇ）の混合物に、窒素下、室温で迅速に添加する。
【０３１５】
この反応は、わずかに発熱性であり、反応混合物の温度は３７℃に上昇する。３５分間攪拌した後、混合物を、１Ｎの塩酸（１０ｍｌ）およびエーテルを含む氷冷水（１００ｍｌ）に注入する。
不溶物を濾過し、水相をエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥、濃縮する。
フラッシュクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって、ベージュ色の粉末の形態で、予期された生成物を得る（０．２ｇ、収率１９％）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．７６〜０．９８（３ Ｈ，ｍ）；１．１５〜１．４１（４Ｈ，ｍ）；１．４５〜１．７１（４Ｈ，ｍ）；２．４９〜２．７４（４Ｈ，ｍ）；２．９８〜３．１７（２Ｈ，ｍ）；３．８９（３Ｈ，ｓ）；６．８３（１Ｈ，ｓ）；７．５２（１Ｈ，ｓ）。
【０３１６】
ステップｃ：
トルエン（５ｍｌ）中のステップｂで得られた生成物（０．２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ3（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、浴中、１００℃で２時間加熱する。この混合物を、濃塩酸およびジエチルエーテルを含む氷冷水に注入する。有機相をジエチルエーテルでさらに２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥、濃縮する。ベージュ色の粉末を得る（０．１４ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．７６〜０．９６（３Ｈ，ｍ）；１．１６〜１．４５（４Ｈ，ｍ）；１．４８〜１．７１（４Ｈ，ｍ）；２．５４〜２．７２（４Ｈ，ｍ）；２．９６〜３．１３（２Ｈ，ｍ）；６．７４〜６．８９（１Ｈ，広幅ｓ）；６．８２（１Ｈ，ｓ）；７．５５（１Ｈ，ｓ）。
【０３１７】
ステップｄ：４−（６−ヘキシル−１−オキソインダン−５−イルオキシ）酪酸
アセトン（２ｍｌ）中のステップｃで得られた生成物（０．１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸エチル（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）、および炭酸セシウム（０．３０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、還流で７時間加熱する。その後、混合物を水およびジエチルエーテルに注入する。水相をジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥、濃縮する。
【０３１８】
フラッシュクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって、茶色の油の形態で生成物を得る（５０ｍｇ、収率２４％）。
【０３１９】
この生成物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム（０．４ｍｌ）で１時間処理する。混合物を氷冷した１Ｎの塩酸およびジエチルエーテルに注入する。水性相をジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥する。蒸発残渣をシクロヘキサンから再結晶する。無色の明るい結晶の形態で、予期された生成物を得る（１６．７ｍｇ）。
融点＝１２２℃。
1Ｈ ＮＭＲ−ＣＤＣｌ3−δ（ｐｐｍ）：０．７６〜０．９７（３Ｈ，ｍ）；１．１１〜１．９２（８Ｈ，ｍ）；２．０６〜２．２９（２Ｈ，ｍ）；２．４８〜２．７３（６Ｈ，ｍ）；２．９２〜３．１２（２Ｈ，ｍ）；３．９６〜４．２４（２Ｈ，ｍ）；６．８１（１Ｈ，ｓ）；７．５２（１Ｈ，ｓ）。
【０３２０】
これらの化合物のなかで以下が特に好ましい。
【０３２１】
【化３０】
【０３２２】
化合物７１〜１７６を、前記実施例に示した同じ型の手順に従って調製した。
ＥＳ−＝［Ｍ−Ｈ］
ＥＳ＋＝［Ｍ＋Ｈ］
【０３２３】
【表１９】
【０３２４】
【表２０】
【０３２５】
【表２１】
【０３２６】
【表２２】
【０３２７】
【表２３】
【０３２８】
【表２４】
【０３２９】
【表２５】
【０３３０】
【表２６】
【０３３１】
【表２７】
【０３３２】
【表２８】
【０３３３】
【表２９】
【０３３４】
【表３０】
【０３３５】
【表３１】
【０３３６】
【表３２】
【０３３７】
【表３３】
【０３３８】
【表３４】
【０３３９】
【表３５】
【０３４０】
【表３６】
【０３４１】
【表３７】
【０３４２】
【表３８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
式中、
ｎは、１、２、および３から選択された整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｒ9がＨまたは飽和炭化水素ベース脂肪族基を表すＮ−ＯＲ9、Ｒ10およびＲ11が同一でも異なっていてもよく、Ｈまたは飽和炭化水素ベース脂肪族基を表すＣＲ10Ｒ11を表し、
Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なっていてもよく、Ｈまたは飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表すか、あるいはＲ1およびＲ2は合わせて、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を形成し、
基Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なっていてもよく、Ｒ1およびＲ2に関して上述した任意の意味を持つか、あるいは
Ｒ1およびＣＲ1Ｒ2にα位の炭素が有する基Ｒ4は、何も表さず、二重結合が、ＣＲ1Ｒ2炭素をα位のＣＲ3Ｒ4炭素と結合するか、あるいは基Ｒ1およびＲ2の１つは、基Ｒ3およびＲ4の１つと共に、場合によって置換された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を形成し、
基Ｒ5およびＲ6の１つはＷを表し、他方はＺを表し、Ｚは、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環または複素環基、ａｌｋがアルキレン鎖を表し、Ｃｙが場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族複素環または炭素環基を表す基−ａｌｋ−Ｃｙから選択され、
Ｗは、−ＸＬ−ＣＯ2Ｒ7、−Ｘ−Ｌ−Ｔｅｔを表し、式中、ＸおよびＬは、下に定義するとおりであり、Ｔｅｔは、場合によって置換されたテトラゾールを表し、式中、
Ｌは、場合によって置換されている、および／または場合によって置換されたアリーレンによって場合によって中断されている飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表し、
Ｘは、Ｏ、Ｒ8がＨ、飽和脂肪族炭化水素ベース基、Ｒ’がＲ7に関して下に示すＨを除く任意の意味を持つ基−ＣＯ−Ｒ’もしくは−ＳＯ2−Ｒ’、または場合によって置換された芳香族炭素環基を表すＮＲ8、あるいはｍが０、１、および２から選択されるＳ（Ｏ）mを表し、
Ｒ7は、Ｈ、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環基、場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族複素環基を表す化合物、ならびに薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が、独立して水素原子およびアルキルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、１または２を表すことを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ7が、Ｈまたはアルキルを表すことを特徴とする前記請求項の一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、−Ｘ−Ｌ−Ｔｅｔを表し、式中、Ｔｅｔは、場合によって置換されたテトラゾリルを表すことを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが、アルキレン、アルケニレン、または−ａｌｋ0−Ａｒ0−を表し、式中、ａｌｋ0は、アルキレンを表し、Ａｒ0は、場合によって置換されたフェニレンを表すことを特徴とする前記請求項の一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、以下の式を表すことを特徴とする
【化２】
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたアルキル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたアルケニル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたアルキニル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたフェニル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたシクロアルキル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換された単環または２環式ヘテロアリール、ａｌｋ1がアルキレン、好ましくはＣＨ2を表し、Ｃｙ1が、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたフェニルを表すか、あるいはＣｙ1が、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたシクロアルキルを表す−ａｌｋ1−Ｃｙ1−を表し、Ｔは、場合によってハロゲン化されたアルキル、場合によってハロゲン化されたアルコキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択されることを特徴とする前記請求項の一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎ＝１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が、水素原子を表し、Ｙが、Ｏを表し、Ｒ5が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、ａｌｋ1が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレンを表し、Ｃｙ1が１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたフェニルを表し、Ｔは請求項７に定義したとおりである−ａｌｋ1−Ｃｙ1−を表し、Ｒ6が、Ｗを表し、Ｘは、ＯまたはＮＨを表し、Ｌが、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレンを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、ＮＨを表し、Ｒ5が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表すことを特徴とする請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、Ｏを表し、Ｒ5が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、およびａｌｋ1が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレンを表し、Ｃｙ1がフェニルを表す−ａｌｋ1−Ｃｙ1を表すことを特徴とする請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、シアノで場合によって置換されたアルキル；トリフルオロメチル、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシで場合によって置換されたフェニル；フェニルが１つまたは複数のハロゲン原子、アルキル、またはアルコキシで置換されているフェニルアルキル；アルキニル；シクロアルキルアルキルを表すことを特徴とする請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１３】
以下から選択された、
【化３】
請求項１に記載の化合物、ならびに薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物。
【請求項１４】
少なくとも１種の薬剤として許容されるビヒクルと併せて、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、および／またはあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体から選択された有効量の少なくとも１種の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１５】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの少なくとも１種の化合物、および／または薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、およびあらゆる割合のそれらの混合物、ならびに場合によって１種または複数の賦形剤および／または補助剤を含む薬剤。
【請求項１６】
脂血症および血糖症を調節する役割におけるＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγイソ型の活性不全によって媒介される疾患または状態を罹患している個体を治療する薬剤を調製するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、および／またはあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【請求項１７】
脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病を予防または治療する薬剤を調製するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、および／またはあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体の請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、式ＩＩの化合物
【化４】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、およびＹは、式Ｉに関して上に定義したとおりであり、Ｇは、−ＸＨを表し、式中、Ｘは、ＳまたはＯ、ＮＨＣＯＣＦ3またはＮＨＲ8であり、Ｒ8は、請求項１で式Ｉに関して定義したとおりであり、Ｚ0は、Ｚの前駆体である基であるか、あるいはＺ0は、Ｚを表し、Ｚは、請求項１で式Ｉに関して定義したとおりであり、Ｚ0およびＧは、フェニル核の２および３位にある、
を塩基の存在下、式ＩＩＩの化合物
Ｇｐ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7 ＩＩＩ
式中、Ｒ7およびＬは、請求項１で式Ｉに関して定義したとおりであり、Ｇｐは、脱離基を表す、
と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１９】
Ｚが、Ｃｙを表し、Ｃｙは、場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリール基を意味する請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、式ＩＶａの化合物
【化５】
式中、Ｄは、−ＮＨＣＯＣＦ3または−Ｘ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7を表し、Ｌ、Ｒ7、Ｙ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびｎは、請求項１で式Ｉに関して定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは臭素またはヨウ素原子を表し、基−ＨａｌおよびＤは、２または３位にある、
を、パラジウム０錯体、および無機または有機塩基の存在下、式Ｖ
ＣｙＢ（ＯＨ）2 （Ｖ）
式中、基Ｃｙは、１つまたは複数の置換基を場合によって有する，
のアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸と反応させることを含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
Ｚが、−ＣＨ2−πを表し、式中、πは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃｙ1が請求項１でＣｙに関して定義したとおりであるＣｙ1、またはａｌｋ2がアルキレンを表し、Ｃｙ1が上に定義したとおりである−ａｌｋ2−Ｃｙ1を表す請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、前記方法が、
【化６】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｌ、Ｒ7、およびＤは、請求項１８に定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくはヨウ素または臭素原子を表し、−ＨａｌおよびＤは、２または３位にある式ＩＶａの化合物を、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウムなどのパラジウム錯体の存在下、式ＶＩＩの化合物
（π−ＣＨ2−）ＺｎＢｒ または（π−ＣＨ2）ＺｎＣｌ ＶＩＩ
式中、πは、上に定義したとおりである、
と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２１】
ＹがＮ−ＯＨを表す式Ｉの化合物を調製する方法であって、Ｙ＝Ｏである式Ｉの対応する化合物を、アルカリ金属塩の存在下、ヒドロキシルアミン塩と反応させることを含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
Ｙが、ＣＲ10Ｒ11を表し、式中、Ｒ10およびＲ11は、請求項１に定義したとおりである式Ｉの化合物を調製する方法であって、ＹがＯを表す式Ｉの対応する化合物を、塩基の存在下、式ＩＸの化合物
（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ+ＣＲ10Ｒ11Ｈ，Ｂｒ- ＩＸ
と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２３】
式ＩＩの化合物であって、
【化７】
式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して水素原子、およびメチルなどのＣ1〜Ｃ6アルキル基から選択され、Ｚ0は、Ｉ、Ｂｒ、またはＣ1〜Ｃ10アルキル基を表し、Ｇは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3を表す化合物、薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物。
【請求項２４】
２，２−ジメチル−５−ｎ−ヘキシル−６−ヒドロキシインダン−１−オン、
５−ｎ−ヘキシル−６−ヒドロキシインダン−１−オン、
５−ｎ−ヘキシル−６−メルカプトインダン−１−オン、
５−ヨード−６−メトキシインダン−１−オン、
５−ブロモ−６−アミノインダン−１−オン、
５−ブロモ−６−ヒドロキシインダン−１−オン、
２，２−ジメチル−５−ｎ−ヘキシル−６−メトキシインダン−１−オン、および
５−ブロモ−６−トリフルオロメチルカルボニルアミノインダン−１−オンから選択される請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＶｂ2の化合物であって、
【化８】
式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して水素原子、および−ＣＨ3などのＣ1〜Ｃ6アルキル基から選択され、Ｈａｌ0は、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表し、ＬおよびＲ7は、請求項１に定義したとおりであり、Ｈａｌ0および−Ｏ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7は２または３位にあることが理解される化合物、ならびに薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物。
【請求項２６】
Ｒ1およびＲ2が、水素原子であり、Ｈａｌ0が、臭素またはヨウ素原子を表して２位にあり、−Ｏ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7が３位にある請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＸＸＶＩＩａの化合物であって、
【化９】
式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素原子、または−ＣＨ3などの（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｚ0は、請求項１２で式ＩＩに関して定義したとおりであり、Ｇ0は、ＮＯ2を表す化合物、ならびに薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物。
【請求項２８】
５−ブロモ−６−ニトロインダン−１−オンである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式ＸＸの化合物であって、
【化１０】
式中、Ｑは、Ｃ2〜Ｃ10１−アルキニル、好ましくは１−ヘキシニルを表す化合物、ならびに薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物。
【請求項３０】
５−メトキシ−６−トリフルオロメチルスルホニルオキシインダン−１−オン、
５−メトキシ−６−ブロモインダン−１−オン、および
５−ヒドロキシ−６−ブロモインダン−１−オンから選択される、式Ｉの化合物の調製における中間体化合物。
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
式中、
ｎは、１、２、および３から選択された整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｒ9がＨまたは飽和炭化水素ベース脂肪族基を表すＮ−ＯＲ9、Ｒ10およびＲ11が同一でも異なっていてもよく、Ｈまたは飽和炭化水素ベース脂肪族基を表すＣＲ10Ｒ11を表し、
Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なっていてもよく、Ｈまたは飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表すか、あるいはＲ1およびＲ2は合わせて、場合によって置換された飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を形成し、
基Ｒ3およびＲ4は、同一でも異なっていてもよく、Ｒ1およびＲ2に関して上述した任意の意味を持つか、あるいは
Ｒ1およびＣＲ1Ｒ2にα位の炭素が有する基Ｒ4は、何も表さず、二重結合が、ＣＲ1Ｒ2炭素をα位のＣＲ3Ｒ4炭素と結合するか、あるいは基Ｒ1およびＲ2の１つは、基Ｒ3およびＲ4の１つと共に、場合によって置換された飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を形成し、
基Ｒ5およびＲ6の１つはＷを表し、他方はＺを表し、Ｚは、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環または複素環基、ａｌｋがアルキレン鎖を表し、Ｃｙが場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族複素環または炭素環基を表す基−ａｌｋ−Ｃｙから選択され、
Ｗは、−ＸＬ−ＣＯ2Ｒ7、−Ｘ−Ｌ−Ｔｅｔを表し、式中、ＸおよびＬは、下に定義するとおりであり、Ｔｅｔは、場合によって置換されたテトラゾールを表し、式中、
Ｌは、場合によって置換されている、および／または場合によって置換されたアリーレンによって場合によって中断されている飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース鎖を表し、
Ｘは、Ｏ、Ｒ8がＨ、飽和脂肪族炭化水素ベース基、Ｒ’がＲ7に関して下に示すＨを除く任意の意味を持つ基−ＣＯ−Ｒ’もしくは−ＳＯ2−Ｒ’、または場合によって置換された芳香族炭素環基を表すＮＲ8、あるいはｍが０、１、および２から選択されるＳ（Ｏ）mを表し、
Ｒ7は、Ｈ、飽和または不飽和脂肪族炭化水素ベース基、場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族炭素環基、場合によって置換された飽和、不飽和、および／または芳香族複素環基を表す化合物、ならびに薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が、独立して水素原子およびアルキルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、１または２を表すことを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ7が、Ｈまたはアルキルを表すことを特徴とする前記請求項の一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、−Ｘ−Ｌ−Ｔｅｔを表し、式中、Ｔｅｔは、場合によって置換されたテトラゾリルを表すことを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが、アルキレン、アルケニレン、または−ａｌｋ0−Ａｒ0−を表し、式中、ａｌｋ0は、アルキレンを表し、Ａｒ0は、場合によって置換されたフェニレンを表すことを特徴とする前記請求項の一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、以下の式を表すことを特徴とする
【化２】
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたアルキル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたアルケニル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたアルキニル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたフェニル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたシクロアルキル、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換された単環または２環式ヘテロアリール、ａｌｋ1がアルキレン、好ましくはＣＨ2を表し、Ｃｙ1が、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたフェニルを表すか、あるいはＣｙ1が、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたシクロアルキルを表す−ａｌｋ1−Ｃｙ1−を表し、Ｔは、場合によってハロゲン化されたアルキル、場合によってハロゲン化されたアルコキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択されることを特徴とする前記請求項の一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎ＝１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が、水素原子を表し、Ｙが、Ｏを表し、Ｒ5が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、ａｌｋ1が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレンを表し、Ｃｙ1が１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されたフェニルを表し、Ｔは請求項７に定義したとおりである−ａｌｋ1−Ｃｙ1−を表し、Ｒ6が、Ｗを表し、Ｘは、ＯまたはＮＨを表し、Ｌが、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレンを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、ＮＨを表し、Ｒ5が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを表すことを特徴とする請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、Ｏを表し、Ｒ5が、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、およびａｌｋ1が（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレンを表し、Ｃｙ1がフェニルを表す−ａｌｋ1−Ｃｙ1を表すことを特徴とする請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、シアノで場合によって置換されたアルキル；トリフルオロメチル、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシで場合によって置換されたフェニル；フェニルが１つまたは複数のハロゲン原子、アルキル、またはアルコキシで置換されているフェニルアルキル；アルキニル；シクロアルキルアルキルを表すことを特徴とする請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１３】
以下から選択された、
【化３】
請求項１に記載の化合物、ならびに薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物。
【請求項１４】
少なくとも１種の薬剤として許容されるビヒクルと併せて、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、および／またはあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体から選択された有効量の少なくとも１種の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１５】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの少なくとも１種の化合物、および／または薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、およびあらゆる割合のそれらの混合物、ならびに場合によって１種または複数の賦形剤および／または補助剤を含む薬剤。
【請求項１６】
脂血症および血糖症を調節する役割におけるＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγイソ型の活性不全によって媒介される疾患または状態を罹患している個体を治療する薬剤を調製するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、および／またはあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体の使用。
【請求項１７】
脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病を予防または治療する薬剤を調製するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、および／またはあらゆる割合のそれらの混合物を含む、薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体の請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、式ＩＩの化合物
【化４】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、およびＹは、式Ｉに関して上に定義したとおりであり、Ｇは、−ＸＨを表し、式中、Ｘは、ＳまたはＯ、ＮＨＣＯＣＦ3またはＮＨＲ8であり、Ｒ8は、請求項１で式Ｉに関して定義したとおりであり、Ｚ0は、Ｚの前駆体である基であるか、あるいはＺ0は、Ｚを表し、Ｚは、請求項１で式Ｉに関して定義したとおりであり、Ｚ0およびＧは、フェニル核の２および３位にある、
を塩基の存在下、式ＩＩＩの化合物
Ｇｐ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7 ＩＩＩ
式中、Ｒ7およびＬは、請求項１で式Ｉに関して定義したとおりであり、Ｇｐは、脱離基を表す、
と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１９】
Ｚが、Ｃｙを表し、Ｃｙは、場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリール基を意味する請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、式ＩＶａの化合物
【化５】
式中、Ｄは、−ＮＨＣＯＣＦ3または−Ｘ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7を表し、Ｌ、Ｒ7、Ｙ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびｎは、請求項１で式Ｉに関して定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは臭素またはヨウ素原子を表し、基−ＨａｌおよびＤは、２または３位にある、
を、パラジウム０錯体、および無機または有機塩基の存在下、式Ｖ
ＣｙＢ（ＯＨ）2 （Ｖ）
式中、基Ｃｙは、１つまたは複数の置換基を場合によって有する，
のアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸と反応させることを含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
Ｚが、−ＣＨ2−πを表し、式中、πは、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃｙ1が請求項１でＣｙに関して定義したとおりであるＣｙ1、またはａｌｋ2がアルキレンを表し、Ｃｙ1が上に定義したとおりである−ａｌｋ2−Ｃｙ1を表す請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、前記方法が、
【化６】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ｙ、Ｘ、Ｌ、Ｒ7、およびＤは、請求項１８に定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくはヨウ素または臭素原子を表し、−ＨａｌおよびＤは、２または３位にある式ＩＶａの化合物を、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウムなどのパラジウム錯体の存在下、式ＶＩＩの化合物
（π−ＣＨ2−）ＺｎＢｒ または（π−ＣＨ2）ＺｎＣｌ ＶＩＩ
式中、πは、上に定義したとおりである、
と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２１】
ＹがＮ−ＯＨを表す式Ｉの化合物を調製する方法であって、Ｙ＝Ｏである式Ｉの対応する化合物を、アルカリ金属塩の存在下、ヒドロキシルアミン塩と反応させることを含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
Ｙが、ＣＲ10Ｒ11を表し、式中、Ｒ10およびＲ11は、請求項１に定義したとおりである式Ｉの化合物を調製する方法であって、ＹがＯを表す式Ｉの対応する化合物を、塩基の存在下、式ＩＸの化合物
（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ+ＣＲ10Ｒ11Ｈ，Ｂｒ- ＩＸ
と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２３】
式ＩＩの化合物であって、
【化７】
式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して水素原子、およびメチルなどのＣ1〜Ｃ6アルキル基から選択され、Ｚ0は、Ｉ、Ｂｒ、またはＣ1〜Ｃ10アルキル基を表し、Ｇは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3を表す化合物、薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物。
【請求項２４】
２，２−ジメチル−５−ｎ−ヘキシル−６−ヒドロキシインダン−１−オン、
５−ｎ−ヘキシル−６−ヒドロキシインダン−１−オン、
５−ｎ−ヘキシル−６−メルカプトインダン−１−オン、
５−ヨード−６−メトキシインダン−１−オン、
５−ブロモ−６−アミノインダン−１−オン、
５−ブロモ−６−ヒドロキシインダン−１−オン、
２，２−ジメチル−５−ｎ−ヘキシル−６−メトキシインダン−１−オン、および
５−ブロモ−６−トリフルオロメチルカルボニルアミノインダン−１−オンから選択される請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＶｂ2の化合物であって、
【化８】
式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して水素原子、および−ＣＨ3などのＣ1〜Ｃ6アルキル基から選択され、Ｈａｌ0は、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表し、ＬおよびＲ7は、請求項１に定義したとおりであり、Ｈａｌ0および−Ｏ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7は２または３位にあることが理解される化合物、ならびに薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物。
【請求項２６】
Ｒ1およびＲ2が、水素原子であり、Ｈａｌ0が、臭素またはヨウ素原子を表して２位にあり、−Ｏ−Ｌ−ＣＯ2Ｒ7が３位にある請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＸＸＶＩＩａの化合物であって、
【化９】
式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素原子、または−ＣＨ3などの（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｚ0は、請求項１２で式ＩＩに関して定義したとおりであり、Ｇ0は、ＮＯ2を表す化合物、ならびに薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物。
【請求項２８】
５−ブロモ−６−ニトロインダン−１−オンである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式ＸＸの化合物であって、
【化１０】
式中、Ｑは、Ｃ2〜Ｃ10１−アルキニル、好ましくは１−ヘキシニルを表す化合物、ならびに薬剤として許容されるそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる割合のそれらの混合物。
【請求項３０】
５−メトキシ−６−トリフルオロメチルスルホニルオキシインダン−１−オン、
５−メトキシ−６−ブロモインダン−１−オン、および
５−ヒドロキシ−６−ブロモインダン−１−オンから選択される、式Ｉの化合物の調製における中間体化合物。
【公表番号】特表２００６−５１３２４２（Ｐ２００６−５１３２４２Ａ）
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６５９８０（Ｐ２００４−５６５９８０）
【出願日】平成１５年１２月１６日（２００３．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４２９６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６３１４８
【国際公開日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月１６日（２００３．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４２９６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６３１４８
【国際公開日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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