本発明の非環状ヒドラジンは、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のアンタゴニストおよび／または逆アゴニストであり、ＣＢ１受容体によって介在される疾患の治療、予防および抑制に有用である。本発明の化合物は、精神病、記憶欠落、認識障害、偏頭痛、ニューロパシー、多発性硬化症やギラン・バレー症候群のような神経炎症障害、ウイルス脳炎の炎症性後遺症、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症の治療で中心作用薬として有用である。化合物はまた、物質濫用異常症（禁煙を含む）の治療、肥満症または摂食障害の治療、喘息、便秘、慢性偽腸閉塞および肝硬変の治療に有用である。

【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
マリファナ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ Ｌ．）およびその誘導体は何世紀も前から医学目的および保養目的で使用されてきた。マリファナおよびハシシュの主要活性成分は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）であることが判明している。詳細な研究から、Δ９−ＴＨＣおよびカンナビノイドファミリーの他の構成員の生物作用はＣＢ１およびＣＢ２と命名された２つのＧ−タンパク質結合受容体を介して生じることが解明された。ＣＢ１受容体は主として中枢神経系および末梢神経系に見出され、いくつかの末梢器官にも少しは見出される。ＣＢ２受容体は主としてリンパ系の組織および細胞に見出される。アラキドン酸に由来するカンナビノイド受容体の３つの内因性リガンドが同定されている（アナンダミド、２−アラキドノイルグリセロール、２−アラキドノイルグリセロールエーテル）。各々は、鎮静、低体温、腸静止、抗痛、鎮痛、カタレプシー、制吐および食欲刺激のようなΔ９−ＴＨＣに類似の活性をもつアゴニストである。
【０００２】
現在では摂食障害および／または禁煙を治療する臨床試験で逆アゴニストまたはアンタゴニストとして特性決定された少なくとも２つのＣＢ１モジュレーター、Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−ｌ−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ１４１７１６Ａ）および３−（４−クロロフェニル−Ｎ’−（４−クロロフェニル）スルホニル−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピラゾール−ｌ−カルボキサミド（ＳＬＶ−３１９）が存在する。ヒト用医薬として使用するための適当な薬物動態学的特性および薬力学的特性をもつ強力な低分子量ＣＢ１モジュレーターが依然として要望されている。
【０００３】
米国特許５，６２４，９４１、６，０２８，０８４および６，５０９，３６７、国際公開ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３６およびＷＯ９８／４３６３５および欧州特許ＥＰ−６５８５４６はカンナビノイド受容体に拮抗活性を有している置換ピラゾールを開示している。
【０００４】
別のカンナビノイド受容体変調化合物は、米国特許４，９７３，５８７、５，０１３，８３７、５，０８１，１２２、５，１１２，８２０、５，２９２，７３６、５，５３２，２３７、６，３５５，６３１、６，４７９，４７９および国際公開ＷＯ９７／２９０７９、９８／３７０６１、９９／０２４９９、００／１０９６７、００／１０９６８、０１／５８８６９、０１／６４６３２、０１／６４６３３、０１／６４６３４、０１／７０７００、０２／０７６９４９、０３／０２６６４７、０３／０２６６４８、０３／０２７０６９、０３／０２７０７６、０３／０２７１１４および０３／０７７８４７に開示されている。
【０００５】
本発明の化合物はカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のモジュレーターであり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体によって介在される疾患の治療、予防および抑制に有用である。本発明の化合物はＣＢ１受容体のアンタゴニストまたは逆アゴニストである。本発明はカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体を変調するためのこれらの化合物の使用に関する。従って本発明の化合物は、精神病、記憶欠落、認識障害、偏頭痛、ニューロパシー、多発性硬化症やギラン・バレー症候群のような神経炎症障害、ウイルス脳炎の炎症性後遺症、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症の治療で中心作用薬として有用である。化合物はまた、例えばアヘン剤、アルコール、マリファナおよびニコチンに関連するような物質濫用異常症の治療に有用である。化合物はまた過食を阻害することによって摂食障害の治療に有用であり、その結果として肥満症の治療や左心室肥大のような肥満合併症の治療に有用である。本発明の化合物はまた、便秘および慢性偽腸閉塞の治療に有用であり、喘息および肝硬変の治療にも有用である。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は一般式
【０００７】
【化３】

の置換アラルキルアミン誘導体、その立体異性体、医薬的に許容される塩に関する。これらは、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のモジュレーター、特にアンタゴニストおよび／または逆アゴニストであり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体に介在される疾患の治療、予防または抑制に有用である。本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体に選択的に拮抗するためのこれらの新規な化合物の使用に関する。従って本発明の化合物は、精神病、記憶欠落、認識障害、偏頭痛、ニューロパシー、多発性硬化症やギラン・バレー症候群のような神経炎症障害、ウイルス脳炎の炎症性後遺症、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症の治療で中心作用薬として有用である。化合物はまた、例えばアヘン剤、アルコール、マリファナおよびニコチンに関連するような禁煙を含む物質濫用異常症の治療に有用である。化合物はまた過食に付随する肥満症または摂食障害の治療に有用であり、これらに付随する左心室肥大のような合併症の治療に有用である。本発明の化合物はまた便秘および慢性偽腸閉塞の治療に有用である。化合物はまた肝硬変の治療に有用である。化合物はまた喘息の治療に有用である。
【０００８】
本発明はまた、これらの状態の治療、これらの状態の治療に有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物と現用の市販医薬との併用によるこれらの状態の治療に関する。
【０００９】
本発明はまた、化合物の１つを有効成分として含む医薬配合物に関する。
【００１０】
本発明はさらに本発明の化合物の製造方法に関する。
【００１１】
本発明の方法に使用される化合物は、構造式Ｉ：
【００１２】
【化４】

によって表される化合物または医薬的に許容されるその塩である。
【００１３】
式中の、
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−４アルキル、
（３）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（４）Ｃ_２−４アルケニル、および、
（５）Ｃ_２−４アルキニル
から選択され、
Ｒ^２は、
（１）Ｃ_１−１０アルキル、
（２）Ｃ_２−１０アルケニル、
（３）Ｃ_２−１０アルキニル、
（４）Ｃ_３−１０シクロアルキル、
（５）Ｃ_３−１０シクロアルキルＣ_１−４アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキルＣ_１−４アルキル、
（８）アリール、
（９）アリールＣ_１−１０アルキル、
（１０）アリールＣ_２−８アルケニル、
（１１）ジアリールＣ_１−４アルキル、
（１２）ヘテロアリール、
（１３）ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、
（１４）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
から選択され、
ここにアルキル、アルケニルおよびアルキニルの各々は直鎖状または分枝状で、未置換であるかまたはＲ^ａから独立に選択された１−４個の置換基で置換されており、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は未置換であるかまたはＲ^ｂから独立に選択された１−４個の置換基で置換されており、
Ａｒ^１およびＡｒ^２は独立に、
（１）アリール、および、
（２）ヘテロアリールから選択され、ここに、アリールおよびヘテロアリールは未置換であるかまたはＲ^ｂから独立に置換された１−４個の置換基で置換されており、
Ｒ^ａの各々は、独立に、
（１）−ＯＲ^ｄ、
（２）−ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）ｍＲ^ｄ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＲ^ｄ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ｄ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（７）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
（９）−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（１２）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
（１３）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、
（１４）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（１５）−ＣＦ_３、および、
（１６）−ＯＣＦ_３
から選択され、
Ｒ^ｂの各々は独立に、
（１）Ｒ^ａ、
（２）Ｃ_１−１０アルキル、
（３）オキソ、
（４）アリール、
（５）アリールＣ_１−４アルキル、
（６）ヘテロアリール、および、
（７）ヘテロアリールＣ_１−４から選択され、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−１０アルキル、
（３）Ｃ_２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）ピリジル、
（１１）ピリミジル、
（１２）アリール−Ｃ_１−１０アルキル、および、
（１３）ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキルから選択されるか、または、
Ｒ^ｃとＲ^ｄとが（１つまたは複数の）結合原子と共に、酸素、イオウおよびＮ−Ｒｇから独立に選択された０−２個の追加のヘテロ原子を含有している４−７員の複素環を形成しており、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は未置換であるかまたはＲ^ｈから選択された１−３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｇの各々は独立に、
（１）水素，
（２）Ｃ_１−４アルキル、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ｄ、および
（７）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ^ｃＲ^ｄ
から選択され、
Ｒ^ｈの各々は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ_１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＮＯ_２、
（８）−ＣＦ_３、
（９）−ＣＨＦ_２、および
（１０）−ＯＣＦ_３
から選択され、
ｍは１および２から選択される。
【００１４】
本発明の１つの実施態様では、Ｒ^１が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニルから選択される。
【００１５】
この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ^１が水素、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_２−４アルケニルから選択される。
【００１６】
このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ^１が水素、メチル、エチル、プロピルおよびアリルから選択される。
【００１７】
本発明の別の実施態様では、Ｒ^２がＣ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ_１−１０アルキルから選択され、ここに、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの各々は、直鎖状または分枝状であり、未置換であるかまたはＲ^ａから独立に選択された１、２、３または４個の置換基で置換されており、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、未置換であるかまたはＲ^ｂから独立に選択された１、２、３または４個の置換基で置換されている。
【００１８】
この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ^２がＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ_１−６アルキルから選択され、ここに、アルキルおよびアルケニルの各々は直鎖状または分枝状であり、未置換であるかまたはＲ^ａから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は未置換であるかまたはＲ^ｂから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されている。
【００１９】
このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ^２がＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、フェニルＣ_１−３アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピリジルＣ_１−３アルキルおよびピリミジルＣ_１−３アルキルから選択され、ここに、アルキル部分の各々は直鎖状または分枝状であり、未置換であるかまたはＲ^ａから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されており、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分の各々は、未置換であるかまたはＲ^ｂから選択された１、２または３個の置換基で置換されている。
【００２０】
別のサブクラスでは、Ｒ^２がイソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロペンチル、シクロブチル、アゼチジニル、１−フェニル−プロピルから選択され、ここに、アルキル部分の各々は未置換であるかまたは１または２個のＲ^ａ置換基で置換されており、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたはフェニル部分は未置換であるかまたは１または２個のＲ^ｂ置換基で置換されている。
【００２１】
また別のサブクラスでは、Ｒ^２が
【００２２】
【化５】

から選択される。
【００２３】
本発明のまた別の実施態様では、Ａｒ^１がアリールおよびヘテロアリールから選択され、ここに、アリールおよびヘテロアリールは未置換であるかまたはＲ^ｂから独立に選択された１、２、３または４個の置換基で置換されている。
【００２４】
この実施態様の１つのクラスでは、Ａｒ^１がフェニルおよびピリジルから選択され、ここにフェニルおよびピリジルは未置換であるかまたは１−３個のＲ^ｂ置換基で置換されている。
【００２５】
このクラスの１つのサブクラスでは、Ａｒ^１がフェニルおよびピリジルから選択され、ここにフェニルおよびピリジルは未置換であるかまたはハロゲンおよびシアノから選択された１−３個の置換基で置換されている。
【００２６】
このクラスの別のサブクラスでは、Ａｒ^１が１または２個のＲ^ｂ置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルである。
【００２７】
また別のサブクラスでは、Ａｒ^１がＲ^ｂ置換基でパラ置換されるかまたは未置換のフェニルである。
【００２８】
また別のサブクラスでは、Ａｒ^１がハロゲンまたはシアノによってパラ位で置換されたフェニルである。
【００２９】
追加のサブクラスでは、Ａｒ^１がパラ−クロロフェニルである。
【００３０】
本発明のまた別の実施態様では、Ａｒ^２がアリールおよびヘテロアリールから選択され、ここに、アリールおよびヘテロアリールは未置換であるかまたはＲ^ｂから独立に選択された１−４個の置換基で置換されている。
【００３１】
この実施態様の１つのクラスでは、Ａｒ^２がフェニルおよびピリジルから選択され、ここにフェニルおよびピリジルは未置換であるかまたは１−３個のＲ^ｂ置換基かで置換されている。
【００３２】
このクラスの１つのサブクラスでは、Ａｒ^２がフェニルおよびピリジルから選択され、ここにフェニルおよびピリジルは未置換であるかまたはハロゲンおよびシアノから選択された１−３個の置換基で置換されている。
【００３３】
このクラスの別のサブクラスでは、Ａｒ^２が１または２個のＲ^ｂ置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルである。
【００３４】
また別のサブクラスでは、Ａｒ^２が１個のＲ^ｂ置換基でメタ置換されるかまたは未置換のフェニルである。
【００３５】
また別のサブクラスでは、Ａｒ^２がハロゲンまたはシアノによってメタ位で置換されたフェニルである。
【００３６】
１つの追加サブクラスでは、Ａｒ^２がメタ−クロロフェニルである。
【００３７】
１つの追加サブクラスでは、Ａｒ^２がｍ−クロロフェニル、ｍ−ブロモフェニルおよびｍ−シアノフェニルから選択される。
【００３８】
本発明の１つのクラスでは、Ｒ^ａの各々が独立に、−ＯＲ^ｄ、ハロゲン、シアノおよび−ＣＯ_２Ｒ^ｄから選択される。
【００３９】
このクラスのサブクラスでは、Ｒ^ａの各々が独立に、−ＯＲ^ｄ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮおよびＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３から選択される。
【００４０】
本発明の１つの実施態様では、Ｒ^ｂの各々が独立に、−ＯＲ^ｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ^ｄ、ハロゲン、−ＳＲ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＲ^ｄ、−ＮＨＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、シクロヘテロアルキル、Ｃ_１−１０アルキル、オキソ、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ_１−４アルキルから選択される。
【００４１】
この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ^ｂの各々が独立に、−ＯＲ^ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、シクロヘテロアルキル、Ｃ_１−４アルキル、オキソ、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールから選択される。
【００４２】
１つにサブクラスでは、Ｒ^ｂの各々が独立に、−ＯＲ^ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、シアノ、フェニル、ベンジル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＣＯ_２Ｈおよび−ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３から選択される。
【００４３】
本発明の１つの実施態様では、Ｒ^ｃの各々が独立に、
（１）水素、および、
（２）Ｃ_１−４アルキル
から選択され、
Ｒ^ｄの各々が独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−４アルキル、
（３）Ｃ_２−６アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロアリール、
（１０）フェニル−Ｃ_１−４アルキル、
（１１）ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、
から選択されるか、または、
Ｒ^ｃとＲ^ｄとが（１つまたは複数の）結合原子と共に、酸素、イオウおよびＮ−Ｒｇから独立に選択された０−２個の追加のヘテロ原子を含む４−７員の複素環を形成しており、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は未置換でもよくまたはＲ^ｈから選択された１−３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４４】
この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ^ｃの各々が独立に、水素およびＣ_１−４アルキルから選択され、
Ｒ^ｄの各々は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−５アルキル、
（３）−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、
（４）シクロヘキシル、
（５）シクロペンチル、
（６）シクロプロピル、
（７）シクロブチルメチル、
（８）シクロペンチルメチル、
（９）シクロヘキシルメチル、
（１０）ピロリジニル、
（１１）フェニル、
（１２）チアゾリル、
（１３）ピリジル、
（１４）ピリミジル、
（１５）ベンゾチアゾリル、
（１６）ベンズオキサゾリル、
（１７）トリアゾリル、
（１８）ベンジル、および、
（１９）ピリジル−メチル−から選択されるか、または、
Ｒ^ｃとＲ^ｄとが（１つまたは複数の）結合原子と共にピペリジニル環を形成しており、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は未置換でもよくまたはＲ^ｈから選択された１−３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ^ｃの各々が独立に、
（１）水素、および、
（２）Ｃ_１−４アルキル
から選択され、
Ｒ^ｄの各々が独立に
（１）水素、
（２）フェニル、
（３）ピリジル、および、
（４）ピリミジル
から選択され、ここに，フェニル、ピリジルおよびピリミジルは未置換であるかまたは１または２個のＲ^ｈ置換基で置換されている。
【００４６】
本発明の１つの実施態様では、Ｒｇの各々は独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル．−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ｍＲ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ｄおよび−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ^ｃＲ^ｄから選択される。この実施態様の１つのクラスでは、Ｒｇの各々が、水素、Ｃ_１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルから選択される。
【００４７】
この実施態様に別のクラスでは、Ｒｇの各々が、水素、メチルまたはメチルカルボニルである。
【００４８】
このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒｇの各々が、水素またはメチルである。
【００４９】
本発明の１つの実施態様では、Ｒ^ｈの各々が独立に、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２および−ＯＣＦ_３から選択される。
【００５０】
この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ^ｈの各々が独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２および−ＯＣＦ_３から選択される。
【００５１】
別のクラスでは、Ｒ^ｈの各々が独立に、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２および−ＯＣＦ_３から選択される。
【００５２】
この実施態様のまた別のクラスでは、Ｒ^ｈの各々が独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＣＨ_３、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２および−ＯＣＦ_３から選択される。
【００５３】
このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ^ｈの各々が、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３および−ＣＨＦ２−から選択される。
【００５４】
本発明の１つの実施態様では、ｍが１または２である。
【００５５】
この実施態様の１つのクラスでは、ｍが２である。別のクラスではｍが１である。
【００５６】
本発明の別の実施態様では、構造式ＩＩ：
【００５７】
【化６】

の化合物が目的とされる。
【００５８】
“アルキル”、および、アルコキシ、アルカノイルのような“アルキ”という接頭辞を有しているその他の基は直鎖状または分枝状または双方が混在する炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどである。
【００５９】
“アルケニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有しており、直鎖状または分枝状または双方が混在する炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、アリル、イソプロピル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどである。
【００６０】
“アルキニル”は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有しており、直鎖状または分枝状または双方が混在する炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどである。
【００６１】
“シクロアルキル”は、各々が３−１０個の炭素原子を有している単環式、二環式または架橋した飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、などである。
【００６２】
“アリール”は炭素原子だけを含有する単環式または二環式の芳香環を意味する。アリールの例は、フェニル、ナフチルなどである。
【００６３】
“ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有し各々が５−６個の原子を含有している単環式または二環式の芳香環を意味する。ヘテロアリールの例は、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、オキサゾリジニル、などである。ヘテロアリールの１つまたは複数の炭素原子が置換されていてもよい。本発明の１つの実施態様では、ヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルおよびチエニルである。この実施態様の１つのクラスではヘテロアリールがピリジルである。
【００６４】
“シクロヘテロアルキル”は、Ｎ、ＳおよびＯから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有し各々が３−１０個の原子を含有している単環式、二環式または架橋された飽和環を意味する。結合点は炭素または窒素でよい。“シクロヘテロアルキル”の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ジオキサニル、オキサニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、テトラヒドロフラニル、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン（チオモルホリニル）、ヘキサヒドロチエノピリジニル、チエノピリジニル、アザシクロヘプチル、などである。この用語はまた、窒素を介して結合した２−または４−ピリドンまたはＮ−置換−（ｌＨ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）のような部分的に不飽和の非芳香族単環を含む。シクロヘテロアルキル環の環炭素および／または環窒素は置換されていてもよい。
【００６５】
“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００６６】
いずれかの成分または式Ｉに選択要素（例えば、Ｒ^１、Ｒ^ｄなど）が２つ以上存在するとき、各々の要素の定義はそれ以外の要素の定義から独立している。また、置換基および／または選択要素の共存はこのような共存が安定な化合物を与える場合に限って許容される。
【００６７】
本発明の開示に使用した標準的命名法では、指定した側鎖の末端部分を最初に示し次いで隣接の官能基から結合点までの順序で示す。例えば、Ｃ_１−５アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル置換基は、
【００６８】
【化７】

に等価である。
【００６９】
本発明の化合物を選択するときに、化学構造の結合性および安定性に関する公知の原理に適合するように種々の置換基すなわちＲ^１、Ｒ^２などを選択すべきであることは平均的な当業者に明らかであろう。
【００７０】
“置換された”という用語は、記載の置換基による多重置換を含むこととする。多重置換部分が開示されているかまたは特許請求の範囲に記載されているとき、置換化合物は、開示されたかまたは特許請求の範囲に記載された置換部分の１つまたは複数によって独立に置換されることができる。独立に置換されるという表現は、（２つまたはそれ以上の）置換基が同じでもよく異なってもよいことを意味する。
【００７１】
式Ｉの化合物は１つまたは複数の非対称中心を含んでもよく、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生成し得る。本発明は、式Ｉの化合物のこのような異性体形態をすべて含意する。
【００７２】
本文中に記載の化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含有し、異なる指定がなければＥおよびＺの双方の幾何異性体を包含する。
【００７３】
互変異性体は化合物の１つの原子から化合物の別の原子への迅速なプロトンシフトが生じる化合物であると定義される。本文中に記載の化合物のいくつかは異なる水素結合点を有している互変異性体として存在し得る。このような例はケトンであり、そのエノール形はケト−エノール互変異性体として公知である。個々の互変異性体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００７４】
式Ｉの化合物は、例えばＭｅＯＨまたは酢酸エチルまたはそれらの混合物のような適当な溶媒から分別結晶化によって鏡像異性体のジアステレオ異性体対に分割できる。このようにして得られた鏡像異性体対は慣用の手段、例えば、光学活性アミンを分割剤として使用するかまたはキラルＨＰＬＣカラムによって個々の立体異性体に分割できる。
【００７５】
あるいは、既知の立体配置の光学的に純粋な材料または試薬を使用する立体特異的合成によって一般式Ｉの化合物の鏡像異性体を得ることもできる。
【００７６】
さらに、本発明の化合物の結晶質形態のいくつかは、多形相として存在でき、これらも本発明に包含される。更に、本発明の化合物のいくつかは、水または常用の有機溶媒と共に溶媒和物を形成できる。このような溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【００７７】
一般には、本発明の化合物を鏡像異性的に純粋な配合物として投与するのが好ましい。ラセミ混合物は多くの慣用方法のいずれかによって個々の鏡像異性体に分割できる。これらの方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤で誘導体化し次いでクロマトグラフィー分離するか結晶化する方法、ジアステレオマー塩の分別結晶化などがある。
【００７８】
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸のような医薬的に許容される無毒の塩基または酸から製造された塩を表す。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、など、例えば、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩から選択できる。医薬的に許容される無毒の有機塩基から誘導された塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然産生置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、などを含む。“医薬的に許容される塩”という用語はさらに、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、硫酸水素塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、メシラート、ホウ酸塩、メチルブロミド、臭化物、メチルニトレート、エデト酸カルシウム、メチルスルフェート、カムシラート、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシラート、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エディシラート、パモ酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エストール酸塩、パルミチン酸塩、エシラート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、亜酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクラート、ヨウ化物、トシラート、イソチオン酸塩、トリエチヨージド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩などのようなすべての許容される塩を包含する。これらは、溶解度特性または加水分解特性を修飾する剤形で使用されてもよくまたは持続放出配合物もしくはプロドラッグ配合物として使用されてもよい。
【００７９】
本文中に使用した式Ｉの化合物の参照番号はまた医薬的に許容される塩も包含することは理解されよう。
【００８０】
本発明の化合物はＣＢ１受容体のモジュレーターである。より特定的には、構造式Ｉの化合物はＣＢ１受容体のアンタゴニストまたは逆アゴニストである。
【００８１】
“アゴニスト”は、受容体に結合し、収縮、弛緩、分泌、酵素活性の変化などのような内因性調節化合物の作用を模倣する化合物（ホルモン、神経伝達物質または合成化合物）である。“アンタゴニスト”は、固有の調節活性がなく、内因性アゴニストの結合を妨害するかまたはアゴニストの作用を阻害することによってその効果を生じる化合物である。“逆アゴニスト”は、受容体に作用するが特定受容体のアゴニストによる効果の反対の効果を生じる化合物である。
【００８２】
本発明の化合物はＣＢ１受容体のモジュレーターであり、従って、精神病、記憶欠落、認識障害、偏頭痛、ニューロパシー、多発性硬化症やギラン・バレー症候群のような神経炎症障害、ウイルス脳炎の炎症性後遺症、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症の治療で中心作用薬として有用である。化合物はまた、例えばアヘン剤、アルコール、マリファナおよびニコチンのような物質濫用異常症の治療に有用である。化合物はまた過食に付随する肥満症や摂食障害の治療に有用であり、これらに付随する左心室肥大のようなその合併症の治療に有用である。本発明の化合物はまた、便秘および慢性偽腸閉塞の治療に有用である。本発明の化合物は肝硬変の治療に有用である。本発明の化合物は喘息の治療に有用である。
【００８３】
化合物“の投与”または“を投与する”という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療を要する個体に与えることを意味すると理解されたい。
【００８４】
本発明による治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、このような治療または予防を必要とする患者に有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって行う。本発明による予防的投与の必要性は、公知の危険要因から判断する。個々の化合物の有効量は、症例を担当する医師が最終的分析で決定するが、この量は、治療すべき正確な病名、疾患の重篤度、患者が罹患している他の疾患または状態、選択した投与経路、患者に同時に必要な他の薬物および治療のような要因、および、医師の判断によるその他の要因に左右される。
【００８５】
これらの疾患または障害に対する本発明の化合物の有効性は、文献に報告された動物疾患モデルで証明され得る。以下はこのような動物疾患モデルの例である：（ａ）ラットの摂食抑制およびその結果として生じた体重減少（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９８，６３，１１３−１１７）；（ｂ）キヌザルのスウィートフード摂取の減少（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｐｈａｒｍ．１９９８，９，１７９−１８１）；（ｃ）マウスのショ糖およびエタノール摂取の減少（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９７，１３２，１０４−１０６）；（ｄ）ラットの運動活性および位置条件つけの増加（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９８，１３５，３２４−３３２；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０００，１５１：２５−３０）；（ｅ）マウスの自発歩行活性（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７７，５８６−５９４）；（ｆ）マウスのアヘン剤自己投与の減少（Ｓｃｉ．１９９９，２８３，４０１−４０４）；（ｇ）喘息の種々の病期のモデルであるヒツジおよびモルモットの気管支過応答（例えば、Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍら，“α４−Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ ｍｅｄｉａｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌａｔｅ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｓｈｅｅｐ”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３，７７６（１９９３）およびＡ．Ａ．Ｙ．Ｍｉｌｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｐ．Ｐｉｐｅｒ，“Ｒｏｌｅ ｏｆ ＶＬＡ−４ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｉｎ ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ．”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８２，２４３（１９９５））；（ｈ）四塩化炭素によって誘発された進行肝硬変の血管拡張状態の考察（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，７（７），８２７−８３２）；（ｉ）マカクザルのアミトリプチリン誘発便秘は緩下薬の評価に役立つ（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（Ｊａｐａｎ），２０００，２３（５），６５７−９）；（ｊ）小児の慢性偽腸閉塞のニューロパシーおよび小児の慢性偽腸閉塞のニューロパシーに関連した動物モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（Ｅｎｇｌａｎｄ），２００１，１９４（３），２７７−８８）。
【００８６】
予防的または治療的に投与する式Ｉの化合物の用量はもちろん、治療すべき状態の種類および重篤度と具体的な式Ｉの化合物およびその投与経路に従って変更されるであろう。また、個々の患者の年齢、体重および応答に従って変更されるであろう。一般に、１日あたりの用量は、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ−約１００ｍｇの範囲である。例えば、０．０１ｍｇ−約５０ｍｇ／ｋｇ、さらに０．１−１０ｍｇ／ｋｇであり、この量を１回で投与するかまたは分割量を複数回で投与する。また、いくつかの場合にはこれらの範囲外の用量を使用することが必要であろう。
【００８７】
静脈内投与組成物を使用する場合には、適当な用量範囲は、１日に体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ−約１００ｍｇ（例えば０．０１ｍｇ−約５０ｍｇ、さらに０．１ｍｇ−１０ｍｇ）の化合物Ｉである。
【００８８】
経口組成物を使用する場合には、適当な用量範囲は、例えば１日あたり約０．０１ｍｇ−約１０００ｍｇの式Ｉの化合物、好ましくは約０．１ｍｇ−約１０ｍｇ／日である。経口投与の場合、治療される患者の薬用量を症状に応じて調節するために場合によっては組成物を例えば０．０１−１，０００ｍｇ、例えば０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０または１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供する。
【００８９】
本発明の別の目的は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供することである。医薬組成物中の“組成物”という用語は、（１種類または複数の）有効成分と、担体を構成する（１種類または複数の）不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）とを含む製品、並びに、２種以上の成分の組合せ、複合化または凝集、あるいは、１種類または複数の成分の解離、あるいは、１種類または複数の成分の他の種類の反応または相互作用から直接または間接に得られた製品を含意する。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの組成物、（１種類または複数の）追加の有効成分および医薬的に許容される賦形剤を混合することによって製造した組成物を包含する。
【００９０】
哺乳動物、特にヒトまたはイヌもしくはネコのような同伴動物に有効用量の本発明の化合物を与えるためには適当な投与経路のいずれかを使用し得る。例えば、経口、直腸、表在、非経口、眼内、肺内、鼻腔内、などの経路を使用し得る。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル、などである。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物を含むかまたは医薬的に許容されるその塩を含み、また、医薬的に許容される担体および場合によっては他の治療用成分を含有している。“医薬的に許容される”という表現は、担体、稀釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と相溶性でなければならないこと、および、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。組成物は、経口、直腸、表在、非経口（皮下、筋肉内、静脈内を含む）、眼内（眼科用）、肺内（エアロゾル吸入）または鼻腔内投与を含むが、所与のいかなる場合にも最適投与経路は治療される状態の種類および重篤度と有効成分の種類に依存するであろう。これらは単位剤形で提供されるのが便利であり、製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製され得る。
【００９２】
吸入投与のためには、本発明の化合物を加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達するのが便利である。化合物はまた、配合可能な粉末の形態で送達されてもよく、粉末組成物は吹送粉末の吸入デバイスを用いて吸入され得る。好ましい吸入剤デリバリーシステムは、炭化フッ素または炭化水素のような適当な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として配合し得る計測量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、または、追加の賦形剤を使用または不使用で式Ｉの化合物の乾燥粉末として配合し得る乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【００９３】
式Ｉの化合物の適当な表在用配合物は、経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、溶液、軟膏、ジェル、ローション、散布用粉末などである。本発明の化合物を含有している表在用医薬組成物は通常は、約０．００５−５重量％の活性化合物を医薬的に許容されるビヒクルと混合して含んでいる。本発明の化合物を投与するために有用な経皮貼付薬は平均的な当業者によく知られた製品である。経皮デリバリーシステムの形態で投与するためにはもちろん、投与計画期間を通じて薬用量が断続的でなく連続的に投与されるであろう。
【００９４】
実際の使用では、慣用の医薬配合技術に従って有効成分となる式Ｉの化合物を医薬担体と均質混合する。担体は、投与に望ましい製剤の形態次第で多様な形態、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）の形態を有し得る。経口剤形の組成物を調製するためには常用の医薬媒体のいずれかを使用すればよく、例えば懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤の場合には水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤などを使用し、例えば粉末、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微晶質セルロース、稀釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を使用する。固体経口製剤は液体製剤よりも好ましい。投与が容易であるという理由で錠剤およびカプセル剤がもっとも有利な剤形単位であり、この場合には明らかに固体医薬担体が使用される。所望の場合には標準的な水性または非水性技術によって錠剤に剤皮をかけてもよい。
【００９５】
上記に挙げた常用の剤形以外に、式Ｉの化合物を米国特許ＵＳ３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；３，６３０，２００および４，００８，７１９に記載されているような調節放出手段および／またはデリバリーデバイスによって投与してもよい。
【００９６】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分を各々が含有しているカプセル（適時放出配合物および持続放出配合物を含む）、丸剤、カシェ剤、散剤、顆粒剤、または錠剤のような不連続単位として、散剤または顆粒剤として、または、エリキシル剤、チンキ剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エマルション剤のような水性液体、非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、水中油型エマルションもしくは油中水型エマルションとして提供され得る。このような組成物は製薬方法のいずれかによって調製し得るが、すべての方法が１種または複数の必要成分を構成する担体に有効成分を混合する段階を含む。一般に、組成物は、有効成分を液体担体または微砕固体担体または双方担体と均一および均質に混合し、次いで必要な場合には製品を所望の外見に整形することによって調製される。例えば、錠剤は、場合によっては１種または複数の補助成分と共に圧縮または成形することによって調製し得る。圧縮錠剤は、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性稀釈剤、表面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動性形態の有効成分を適当な機械で圧縮することによって調製し得る。成形錠剤は、不活性液体稀釈剤で湿潤させた本発明の粉末状化合物の混合物を適当な機械で成形することによって調製し得る。治療される患者の症状に応じて薬用量を調節するために錠剤、カシェ剤またはカプセルの各々が、約０．０１−１，０００ｍｇ、特に０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３、５、６、１０、１５、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、５００、７５０および１，０００ミリグラムの有効成分を含有するのが望ましい。
【００９７】
本発明の化合物の追加の適当な投与手段は、注射、静脈内濃縮塊または注入、腹腔内、皮下、筋肉内、および、封鎖または非封鎖の表在投与である。
【００９８】
本発明の代表例は上記に記載の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物である。本発明の代表例はまた、上記に記載の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを組合せることによって調製された医薬組成物である。本発明の１つの例は、上記に記載の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを組合せる段階を含む医薬組成物の製造方法である。
【００９９】
用法は、１日用量を１回で投与してもよくまたは１日の合計用量を２回、３回または４回に分割して投与してもよい。さらに、投与すべく選択した個々の化合物の特性に基づいて、もっと少ない頻度、例えば週１回、隔週１回、月１回、などの投与としてもよい。投与頻度が少ないほど、これに対応して１回の投与量はもちろん増えるであろう。
【０１００】
鼻腔経路、経皮経路、直腸または膣内座薬剤または連続静脈内溶液で投与するとき、投与計画期間を通じて投与は断続的でなく連続的であろう。
【０１０１】
以下の表は式Ｉの化合物の代表的な医薬剤形の例である。
【０１０２】
【表１】

【０１０３】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有効である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善に使用される他の薬剤と併用し得る。このような他の薬剤は、それらの常用の経路および量で式Ｉの化合物と同時または順次に投与され得る。式Ｉの化合物を１種または複数の他の薬剤と同時に使用するときは、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬剤を含有している医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種または複数の他の有効成分も含有しているものを包含する。式Ｉの化合物と併用し得る他の有効成分の非限定例は、抗精神病薬、認識増進薬、抗偏頭痛薬、抗喘息薬、抗炎症薬、不安寛解薬、抗パーキンソン薬、抗癲癇薬、食欲減退薬、セロトニン再吸収インヒビター、他の抗肥満薬、ならびに、抗糖尿病薬、脂質降下薬、降圧薬であり、これらは別個に投与してもよくまたは同一医薬組成物として投与してもよい。
【０１０４】
本発明はまた、ＣＢ１受容体モジュレーター介在疾患の治療または予防方法を提供する。該方法は、ＣＢ１受容体モジュレーター介在疾患の治療を要する患者または該疾患が発症する危険のある患者に、総合して有効な軽減を与えるそれぞれの量のＣＢ１受容体モジュレーターと１種または複数の有効成分とを投与する段階を含む。
【０１０５】
本発明の別の目的によれば、ＣＢ１受容体モジュレーターと１種類または複数の有効成分とを少なくとも１種類の医薬的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１０６】
従って、本発明の別の目的によれば、ＣＢ１受容体モジュレーター介在疾患の治療または予防用医薬を製造するためのＣＢ１受容体モジュレーターと１種類または複数の有効成分との使用が提案される。本発明の追加目的または代替目的によれば、ＣＢ１受容体モジュレーター介在疾患の予防または治療に同時的、個別的または順次的に使用するための組合せ製剤としてＣＢ１受容体モジュレーターと１種類または複数の有効成分とを含む製品が提供される。このような組合せ製剤は例えばツインパックの形態でよい。
【０１０７】
肥満症、神経性過食症、強迫摂食障害のような摂食障害を治療および予防するために本発明の化合物を他の食欲減退薬と併用し得ることは理解されよう。
【０１０８】
本発明はまた、このような治療を要する患者に総合して有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物と食欲減退薬とを投与する段階を含む摂食障害の治療または予防方法を提供する。
【０１０９】
本発明の化合物と併用するための適当な食欲減退薬の非限定例は、アミノレックス、アンフェクローラル、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロホレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フエンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミンと医薬的に許容されるそれらの塩である。
【０１１０】
食欲減薬の１つの非限定クラスは、ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えば、クロルフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミンと医薬的に許容されるそれらの塩である。
【０１１１】
１つの実施態様は、本発明の化合物とフェンフルラミン、デクスフェンフルラミンおよび医薬的に許容されるそれらの塩から選択されたハロゲン化アンフェタミン誘導体との組合せを含む。
【０１１２】
本発明はまた、総合して有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物と肥満症および肥満関連状態との治療に有用な他の薬剤とを、治療を要する患者に投与する段階を含む肥満症の治療または予防方法を提供する。
【０１１３】
本発明の化合物と併用するための適当な抗肥満薬の非限定例は、
（ａ）抗糖尿病薬、（１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）；ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）；トログリタゾン；リボグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、Ｒ４８３およびＬＹ−３００５１２など、および、国際特許ＷＯ９７／１０８１３、９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、９７／２７８４７、０３／０００６８５、および０３／０２７１１２に開示された化合物、および、ＳＰＰＡＲＭＳ（選択的ＰＰＡＲガンマモジュレーター）例えばＴ１３１（Ａｍｇｅｎ）、ＦＫ６１４（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ネトグリタゾンおよびメタグリダセン；（２）ビグアニド、例えば、ブホルミン；メトホルミン；およびフェンホルミンなど；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター、例えば、ＩＳＩＳ １１３７１５、Ａ−４０１６７４、Ａ−３６４５０４、ＩＤＤ−３、ＩＤＤ ２８４６、ＫＰ−４００４６、ＫＲ６１６３９、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、Ｃ７、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８６８３９、ＯＣ２９７９６、ＴＴＰ−２７７ＢＣ１、および、国際特許ＷＯ０４／０４１７９９、０４／０５０６４６、０２／２６７０７、０２／２６７４３、０４／０９２１４６、０３／０４８１４０、０４／０８９９１８、０３／００２５６９、０４／０６５３８７、０４／１２７５７０および米国特許ＵＳ２００４／１６７１８３に開示された薬剤；（４）スルホニルウレア、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピチド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；およびトルブタミドなど；（５）メグリチニド、例えば、レパグリニド、メチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）およびナテグリニドなど；（６）アルファグルコシドヒドロラーゼインヒビター、例えば、アカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；およびＭＯＲ １４など；（７）アルファ−アミラーゼインヒビター、例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡｌ−３６８８など；（８）インスリン分泌促進薬、例えば、リノグリリド、ナテグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ミチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ＩＤ１１０１ Ａ−４１６６など；（９）脂肪酸酸化インヒビター、例えば、クロモキシルおよびエトモキシルなど；（１０）Ａ２アンタゴニスト、例えば、ミダグリゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサン；イアロキサン；およびフルパロキサンなど；（１１）インスリンまたはインスリン模擬物質、例えば、ｂｉｏｔａ、ＬＰ−１００、ノバラピッド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（遅効および超遅効）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−Ｉ（１７−３６）、ＧＬＰ−Ｉ（７３−７）（インスリントロピン）；ＧＬＰ−Ｉ（７−３６）−ＮＨ２）エキセナチド／エキセジン−４、エキセナチドＬＡＲ、リナグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ １１３１、ＢＩＭ５１０７７、ＣＳ ８７２、ＴＨＯ３１８、ＢＡＹ−６９４３２６、ＧＰ０１０、ＡＬＢＵＧＯＮ（アルブミンに融合したＧＬＰ−Ｉ）、ＨＧＸ−００７（Ｅｐａｃアゴニスト）、Ｓ−２３５２１、および、国際特許ＷＯ０４／０２２００４、ＷＯ０４／３７８５９に開示された化合物など；（１２）ノンチアゾリジンジオン、例えば、ＪＴ−５０１およびファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）など；（１３）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えば、ＡＶＥ ０８４７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＢＭ ６４２、ＬＲ−９０、ＬＹ５１０９１９、ＭＫ−０７６７、ＯＮＯ ５１２９、ＳＢ ２１９９９４、ＴＡＫ−５５９、ＴＡＫ−６５４、６７７９５４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｅ−３０３０（Ｅｉｓａｉ）、ＬＹ５１０９２９（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＫ１０９（Ａｓａｈｉ）、ＤＲＦ２６５５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＤＲＦ８３５１（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＭＣ３００２（Ｍａｘｏｃｏｒｅ）、ＴＹ５１５０１（ＴｏａＥｉｙｏ）、ナベグリタザール、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザール（ＧＡＬＩＤＡ）、レグリタザール（ＪＴＴ−５０１）、チグリタザール、および、国際特許ＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、ＷＯ０３／０３３４５３に開示された化合物；および（１４）他のインスリン感受性薬剤；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）ＧＬＫモジュレーター、例えば、ＰＳＮ１０５、ＲＯ ２８１６７５、ＲＯ ２７４３７５、および、国際特許ＷＯ ０３／０１５７７４、ＷＯ ０３／０００２６２、ＷＯ ０３／０５５４８２、ＷＯ ０４／０４６１３９、ＷＯ ０４／０４５６１４、ＷＯ ０４／０６３１７９、ＷＯ ０４／０６３１９４、ＷＯ ０４／０５０６４５に開示された化合物など；（１７）レチノイドモジュレーター、例えば、国際特許ＷＯ ０３／０００２４９に開示された化合物；（１８）ＧＳＫ３ベータ／ＧＳＫ３インヒビター、例えば、４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−ｌＨ−イミダゾール−５−イル］ピリジン、ＣＴ２１０２２、ＣＴ２００２６、ＣＴ−９８０２３、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ−６７５２３６、ＣＰ−７０９４９、ＸＤ４２４１、および、国際特許ＷＯ ０３／０３７８６９、０３／０３８７７、０３／０３７８９１、０３／０２４４４７、０５／０００１９２、０５／０１９２１８に開示された化合物など；（１９）グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）インヒビター、例えば、ＡＶＥ ５６８８、ＰＳＮ ３５７、ＧＰｉ−８７９、国際特許ＷＯ ０３／０３７８６４、ＷＯ ０３／０９１２１３、ＷＯ ０４／０９２１５８、ＷＯ ０５／０１３９７５、ＷＯ ０５／０１３９８１、米国特許ＵＳ ２００４／０２２０２２９および日本特許ＪＰ ２００４−１９６７０２に開示された化合物など；（２０）ＡＴＰ消費促進剤、例えば国際特許ＷＯ ０３／００７９９０に開示された化合物；（２１）ＰＰＡＲγアゴニストとＡＶＡＮＤＡＭＥＴのようなメトホルミンとの固定配合物；（２２）ＰＰＡＲ汎アゴニスト、例えば、ＧＳＫ ６７７９５４；（２３）ＳＮＯＲＦ ５５とも呼ばれるＧＰＲ４０（Ｇ−タンパク質結合受容体４０）、例えば、ＢＧ ７００、および、国際特許ＷＯ ０４／０４１２６６、０４／０２２５５１、０３／０９９７９３に開示された化合物；（２４）ＧＰＲｌ１９（ＲＵＰ３；ＳＮＯＲＦ ２５とも呼ばれる）、例えば、ＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ ００７、ＳＮＯＲＦ ２５；（２５）アデノシン受容体２Ｂアンタゴニスト、例えば、ＡＴＬ−６１８、ＡＴ１−８０２、Ｅ３０８０など；（２６）カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼインヒビター、例えば、ＳＴ １３２７およびＳＴ １３２６など；（２７）フルクトース１，６−ビスホスファターゼインヒビター、例えば、ＣＳ−９１７、ＭＢ７８０３など；（２８）グルカゴンアンタゴニスト、例えば、ＡＴ７７０７７、ＢＡＹ ６９４３２６、ＧＷ ４１２３Ｘ、ＮＮ２５０１、および、国際特許ＷＯ ０３／０６４４０４、ＷＯ ０５／００７８１、米国特許ＵＳ ２００４／０２０９９２８、ＵＳ ２００４／０２９９４３に開示された化合物など；（３０）グルコース−６−ホスファーゼインヒビター；（３１）ホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）インヒビター；（３２）ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）活性化物質；（３３）ＲＸＲアゴニスト、例えば、ＭＣ１０３６、ＣＳ０００１８、ＪＮＪ １０１６６８０６、および、国際特許ＷＯ ０４／０８９９１６、米国特許ＵＳ ６７５９５４６に開示された化合物など；（３４）ＳＧＬＴインヒビター、例えば、ＡＶＥ ２２６８、ＫＧＴ １２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ ３９４７１８；（３５）ＢＬＸ−１００２；
（ｂ）脂質降下剤、例えば、（１）胆汁酸封鎖剤、例えば、コレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアルキルアミノ誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ^（Ｒ）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ^（Ｒ）；およびＱｕｅｓｔｒａｎ^（Ｒ）など；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えば、アトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）など、特にシンバスタチン；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビター；（４）コレステロール吸収インヒビター、例えば、ＦＭＶＰ４（Ｆｏｒｂｅｓ Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＫＴ６−９７１（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＦＭ−ＶＡ１２（Ｆｏｒｂｅｓ Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＦＭ−ＶＰ−２４（Ｆｏｒｂｅｓ Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、スタノールエステル、ベータシトステロール、ステロールグリコシド例えばチケシド；および、アゼチジン例えばエゼチミベ、および、国際特許ＷＯ０４／００５２４７に開示された化合物など；（５）アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、例えば、アバシミベ、エフルシミベ、パクチミベ（ＫＹ５０５）、ＳＭＰ ７９７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、ＳＭ３２５０４（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、および、国際特許ＷＯ ０３／０９１２１６に開示された化合物など；（６）ＣＥＴＰインヒビター、例えば、ＪＴＴ ７０５（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、トルセトラピブ、ＣＰ ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣ ５９１、ＳＣ ７９５など；（７）スクアレンシンターゼインヒビター；（８）抗酸化剤、例えば、プロブコールなど；（９）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェムカベンおよびジェムフィブロジル、ＧＷ ７６４７、ＢＭ １７０７４４（Ｋｏｗａ）、ＬＹ５１８６７４（Ｌｉｌｌｙ）、ＧＷ５９０７３５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＫＲＰ−１０１（Ｋｙｏｒｉｎ）、ＤＲＦ１０９４５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＮＳ−２２０／Ｒ１５９３（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ／Ｒｏｃｈｅ、ＳＴ１９２９（Ｓｉｇｍａ Ｔａｕ）ＭＣ３００１／ＭＣ３００４（ＭａｘｏＣｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ジェムカベンカルシウム、他のフィブル酸誘導体、例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ^（Ｒ）、Ｌｏｐｉｄ^（Ｒ）およびＴｒｉｃｏｒ^（Ｒ）、および、米国特許ＵＳ６，５４８，５３８に開示された化合物など；（１０）ＦＸＲ受容体モジュレーター、例えば、ＧＷ ４０６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＲ １０３９１２、ＱＲＸ４０１、ＬＮ−６６９１（Ｌｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、および、国際特許ＷＯ ０２／０６４１２５、ＷＯ ０４／０４５５１１に開示された化合物など；（１１）ＬＸＲ受容体モジュレーター、例えば、ＧＷ ３９６５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ９０１３１３７およびＸＴＣＯ１７９６２８（Ｘ−Ｃｅｐｔｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｓａｎｙｏ）、および国際特許ＷＯ ０３／０３１４０８、ＷＯ ０３／０６３７９６、ＷＯ ０４／０７２０４１に開示された化合物など；（１２）リポタンパク質合成インヒビター、例えば、ナイアシン；（１３）レニンアンギオテンシン系インヒビター；（１４）ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、例えば、国際特許ＷＯ ０３／０２４３９５に開示された化合物；（１５）胆汁酸再吸着インヒビター、例えば、ＢＡＲＩ １４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６など；および、胆汁酸封鎖剤、例えば、コレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬ／ＣＨＯＬＥＳＴＡＧＥＬ）、（１６）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、ＧＷ ５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ、ＧＳＫ）、ＧＷ ５９０７３５、ＧＷ−０７４２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ６５９（Ａｍｇｅｎ／Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＬＹ９３４（Ｌｉｌｌｙ）、ＮＮＣ６１００５０（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、および、国際特許ＷＯ９７／２８１４９、ＷＯ ０１／７９１９７、ＷＯ ０２／１４２９１、ＷＯ ０２／４６１５４、ＷＯ ０２／４６１７６、ＷＯ ０２／０７６９５７、ＷＯ ０３／０１６２９１、ＷＯ ０３／０３３４９３、ＷＯ ０３／０３５６０３、ＷＯ ０３／０７２１００、ＷＯ ０３／０９７６０７、ＷＯ ０４／００５２５３、ＷＯ ０４／００７４３９、および、日本特許ＪＰ１０２３７０４９に開示された化合物など；（１７）トリグリセリド合成インヒビター；（１８）ミクロソームトリグリセリド運搬（ＭＴＴＰ）インヒビター、例えば、インプリタミピド、ＬＡＢ６８７、ＪＴＴ１３０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＣＰ３４６０８６、および、国際特許ＷＯ ０３／０７２５３２に開示された化合物など；（１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキシダーゼインヒビター；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘発物質；（２２）血小板凝集インヒビター；（２３）５−ＬＯまたはＦＬＡＰインヒビター；および（２４）ナイアシン受容体アゴニスト、例えば、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト；（２５）ＰＰＡＲモジュレーター、例えば、国際特許ＷＯ ０１／２５１８１、ＷＯ ０１／７９１５０、ＷＯ ０２／７９１６２、ＷＯ ０２／０８１４２８、ＷＯ ０３／０１６２６５、ＷＯ ０３／０３３４５３に開示された化合物；（２６）国際特許ＷＯ ０３／０３９５３５に開示さているようなナイアシン結合クロム；（２７）国際特許ＷＯ ０３／０４０１１４に開示されているような置換酸誘導体；（２８）ＨＤＬ浸剤、例えば、ＬＵＶ／ＥＴＣ−５８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＰＯ−Ａｌ Ｍｉｌａｎｏ／ＥＴＣ２１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＴＣ−６４２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＳＩＳ３０１０１２、Ｄ４Ｆ（Ｂｒｕｉｎ Ｐｈａｒｍａ）、合成トライマーＡｐｏＡｌ、泡沫細胞にターゲットするＢｉｏｒａｌ Ａｐｏ Ａｌなど；（２９）ＥＢＡＴインヒビター、例えば、ＢＡＲＩ１４３／ＨＭＲ１４５Ａ／ＨＭＲ１４５３（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、ＰＨＡ３８４６４０Ｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓ８９２１（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ＡＺＤ７８０６（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）、ＡＫ１０５（Ａｓａｈ Ｋａｓｅｉ）など；（３０）Ｌｐ−ＰＬＡ２インヒビター、例えば、ＳＢ４８０８４８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６５９０３２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６７７１１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）など；（３１）脂質組成に影響を与える他の薬剤、例えば、ＥＴＣ１００１／ＥＳＰ３１０１５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＳＰ−５５０１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧＩ１０６７（ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＣ３０５６（Ａｍｙｌｉｎ）、ＡＺＤ４６１９（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）；および、
（ｃ）降圧薬、例えば、（１）利尿薬、例えば、チアジド、クロルサリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミドおよびヒドロクロロチアジド；係蹄利尿薬、例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；カルシウム保持薬、アミロリドおよびトリアムテレン；および、アルデステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、エピレノンなど；（２）ベータ−アドレナリン作動性ブロッカー、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボポンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロールおよびチモロールなど；（３）カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イソラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンおよびベラパミルなど；（４）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリルなど；（５）中性エンドペプチダーゼインヒビター、例えばオマパトリラト、カドキサトリルおよびエカドトリル、フォシドトリル、サンパトリラト、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など；（６）エンドテリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、Ａ３０８１６５およびＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張薬、例えば、ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコールなど；（８）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プロトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、および、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８ＫおよびＲＮＨ６２７０など；（９）α／βアドレナリン作動性ブロッカー、例えば、ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなど；（１０）アルファ１ブロッカー、例えば、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナファトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ １６４およびＸＥＮ０１０など；（１１）アルファ２アゴニスト、例えば、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジンおよびグアノベンズなど；および、（１２）アルドステロンインヒビターなど；および
（ｄ）抗肥満薬、例えば、（１）５ＨＴ（セロトニン）輸送体インヒビター、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリンおよびイミプラミン、および、国際特許ＷＯ ０３／００６６３に開示された化合物、並びに、セロトニン／ノルアドレナリン再吸収インヒビター、例えば、シブトラミン（ＭＥＲＩＤＩＡ／ＲＥＤＵＣＴＥＬ）、および、ドーパミン吸収インヒビター／ノルエピネフリン吸収インヒビター、例えば、ラダファキシン塩酸塩、３５３１６２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）など；（２）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体インヒビター、例えば、ＧＷ ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラムおよびノミフエンシン；（３）ＣＢｌ（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば、リモナバント（ＡＣＣＯＭＰＬＩＡ Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＶＥ１６２５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＡＹ ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、ＳＬＶ ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＳＬＶ３２６（Ｓｏｌｖａｙ）、ＣＰ９４５５９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ−６７７６（Ｅｓｔｅｖｅ）、０１６９１（Ｏｒｇａｎｉｘ）、ＯＲＧ１４４８１（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＶＥＲ２４３４３（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、ＮＥＳＳ０３２７（Ｕｎｉｖ ｏｆ Ｓａｓｓａｒｉ／Ｕｎｉｖ ｏｆ Ｃａｇｌｉａｒｉ）、および、米国特許ＵＳ４，９７３，５８７、５，０１３，８３７、５，０８１，１２２、５，１１２，８２０、５，２９２，７３６、５，５３２，２３７、５，６２４，９４１、６，０２８，０８４および６，５０９３６７；および国際特許ＷＯ ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ ０１／０９１２０、ＷＯ ０１／５８８６９、ＷＯ ０１／６４６３２、ＷＯ ０１／６４６３３、ＷＯ ０１／６４６３４、ＷＯ ０１／７０７００、ＷＯ ０１／９６３３０、ＷＯ ０２／０７６９４９、ＷＯ ０３／００６００７、ＷＯ ０３／００７８８７、ＷＯ ０３／０２０２１７、ＷＯ ０３／０２６６４７、ＷＯ ０３／０２６６４８、ＷＯ ０３／０２７０６９、ＷＯ ０３／０２７０７６、ＷＯ ０３／０２７１１４、ＷＯ ０３／０３７３３２、ＷＯ ０３／０４０１０７、ＷＯ ０４／０９６７６３、ＷＯ ０４／１１１０３９、ＷＯ ０４／１１１０３３、ＷＯ ０４／１１１０３４、ＷＯ ０４／１１１０３８、ＷＯ ０４／０１３１２０、ＷＯ ０５／０００３０１、ＷＯ ０５／０１６２８６、ＷＯ ０５／０６６１２６および欧州特許ＥＰ−６５８５４６に開示された化合物など；（４）ｇｈｒｅｌｉｎアゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＢＶＴ８１−９７（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＲＣ１２９１（Ｒｅｊｕｖｅｎｏｎ）、ＳＲＤ−０４６７７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、アシル化ｇｈｒｅｌｉｎ（ＴｈｅｒａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および、国際特許ＷＯ ０１／８７３３５、ＷＯ ０２／０８２５０、ＷＯ ０５／０１２３３１に開示された化合物など；（５）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル Ｎ−（４−ペンテニル）カーバメート）、クロベンプロピット、ヨードフエンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）およびＡ３３１４４０、および、国際特許ＷＯ ０２／１５９０５に開示された化合物；および、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カーバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ、Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ、Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体および近縁化合物（Ｓａｓｓｅ、Ａ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ、Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：８３−６（２０００））、および、プロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ、Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））、および、ヒスタミンＨ３受容体モジュレーター、例えば、国際特許ＷＯ ０３／０２４９２８およびＷＯ ０３／０２４９２９に開示された化合物；（６）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、Ｔ７１（Ｔａｋｅｄａ／Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧＮ−６０８４５０、ＡＭＧＮ−５０３７９６（Ａｍｇｅｎ）、８５６４６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ａ２２４９４０（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ７９８（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＴＣ０１７５／ＡＲ２２４３４９（Ａｒｅｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ８０３４３０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｉｎｅ）、ＮＢＩ−ＩＡ（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＧＸ−Ｉ（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、ＳＮＡＰ９８４７（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、Ｔ−２２６２９３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＰＩ−１３６１−１７（Ｓａｉｔａｍａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ／Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｉｒｖｉｎｅ）、および、国際特許ＷＯ ０１／２１１６９、ＷＯ ０１／８２９２５、ＷＯ ０１／８７８３４、ＷＯ ０２／０５１８０９、ＷＯ ０２／０６２４５、ＷＯ ０２／０７６９２９、ＷＯ ０２／０７６９４７、ＷＯ ０２／０４４３３、ＷＯ ０２／５１８０９、ＷＯ ０２／０８３１３４、ＷＯ ０２／０９４７９９、ＷＯ ０３／００４０２７、ＷＯ ０３／１３５７４、ＷＯ ０３／１５７６９、ＷＯ ０３／０２８６４１、ＷＯ ０３／０３５６２４、ＷＯ ０３／０３３４７６、ＷＯ ０３／０３３４８０、ＷＯ ０４／００４６１１、ＷＯ ０４／００４７２６、ＷＯ ０４／０１１４３８、ＷＯ ０４／０２８４５９、ＷＯ ０４／０３４７０２、ＷＯ ０４／０３９７６４、ＷＯ ０４／０５２８４８、ＷＯ ０４／０８７６８０；および日本特許出願ＪＰ １３２２６２６９、ＪＰ １４３７０５９、ＪＰ２００４３１５５１１に開示された化合物など；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（８）ＮＰＹｌ（ニューロペプチドＹ Ｙ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＭＳ２０５７４９、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＢＯ ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａ；および、米国特許ＵＳ６，００１，８３６；および、国際特許ＷＯ ９６／１４３０７、ＷＯ ０１／２３３８７、ＷＯ ９９／５１６００、ＷＯ ０１／８５６９０、ＷＯ ０１／８５０９８、ＷＯ ０１／８５１７３およびＷＯ ０１／８９５２８に開示された化合物；（９）ＮＰＹ５（ニューロペプチドＹ Ｙ５）アンタゴニスト、例えば、１５２，８０４、Ｓ２３６７（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、Ｅ−６９９９（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５，２０８；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、Ｃ−７５（Ｆａｓｇｅｎ）ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ，Ｓ２３６７（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ＪＣＦ−１０４およびＨ４０９／２２；および、米国特許ＵＳ６，１４０，３５４、６，１９１，１６０、６，２５８，８３７、６，３１３，２９８、６，３２６，３７５、６，３２９，３９５、６，３３５，３４５、６，３３７，３３２、６，３２９，３９５および６，３４０，６８３；および欧州特許ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０およびフランス特許ＦＲ２５２３８４；および、国際公開ＷＯ ９７／１９６８２、ＷＯ ９７／２０８２０、ＷＯ ９７／２０８２１、ＷＯ ９７／２０８２２、ＷＯ ９７／２０８２３、ＷＯ ９８／２７０６３、ＷＯ ００／１０７４０９、ＷＯ ００／１８５７１４、ＷＯ ００／１８５７３０、ＷＯ ００／６４８８０、ＷＯ ００／６８１９７、ＷＯ ００／６９８４９、ＷＯ ０１／０９１２０、ＷＯ ０１／１４３７６、ＷＯ ０１／８５７１４、ＷＯ ０１／８５７３０、ＷＯ ０１／０７４０９、ＷＯ ０１／０２３７９、ＷＯ ０１／０２３７９、ＷＯ ０１／２３３８８、ＷＯ ０１／２３３８９、ＷＯ ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ ０１／６２７３８、ＷＯ ０１／０９１２０、ＷＯ ０２／２０４８８、ＷＯ ０２／２２５９２、ＷＯ ０２／４８１５２、ＷＯ ０２／４９６４８、ＷＯ ０２／０５１８０６、ＷＯ ０２／０９４７８９、ＷＯ ０３／００９８４５、ＷＯ ０３／０１４０８３、ＷＯ ０３／０２２８４９、ＷＯ ０３／０２８７２６、ＷＯ ０５／０１４５９２、ＷＯ ０５／０１４９３；および、Ｎｏｒｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示された化合物；（１０）レプチン、例えば、組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；（１１）レプチン誘導体、例えば、米国特許ＵＳ５，５５２，５２４；５，５５２，５２３；５，５５２，５２２；５，５２１，２８３；および国際特許ＷＯ ９６／２３５１３；ＷＯ ９６／２３５１４；ＷＯ ９６／２３５１５；ＷＯ ９６／２３５１６；ＷＯ ９６／２３５１７；ＷＯ ９６／２３５１８；ＷＯ ９６／２３５１９；およびＷＯ ９６／２３５２０に開示された化合物；（１２）オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ^（Ｒ））、３−メトキシナルトレソン、ナロキソンおよびナルトレキソン；および、国際特許ＷＯ ００／２１５０９に開示された化合物；（１３）オレキシンアンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；および国際特許ＷＯ ０１／９６３０２、０１／６８６０９、０２／４４１７２、０２／５１２３２、０２／５１８３８、０２／０８９８００、０２／０９０３５５、０３／０２３５６１、０３／０３２９９１、０３／０３７８４７、０４／００４７３３、０４／０２６８６６、０４／０４１７９１、０４／０８５４０３に開示された化合物など；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（１５）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ １５８４９、ＧＩ １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ− ７１６２３、ＰＤ１７０２９２、ＰＤ １４９１６４、ＳＲ１４６１３１、ＳＲ１２５１８０、ブタビンジド、および米国特許ＵＳ５，７３９，１０６に開示された化合物；（１６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子、例えば、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）；ブタビンジド；およびＰＤ１７０，２９２、ＰＤ １４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；および、国際特許ＷＯ ９４／０９１３４、ＷＯ ９８／２２１２８およびＷＯ ９９／４３８１３に開示された化合物；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質受容体）アゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５５、および、米国特許ＵＳ６３５８９５１、米国特許出願２００２／０４９１９６および２００２／０２２６３７；および国際特許ＷＯ ０１／５６５９２およびＷＯ ０２／３２８８８に開示された化合物；（１９）５ＨＴ
２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えば、ＡＰＤ３５４６／ＡＲ１０Ａ（Ａｒｅｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＴＨ８８６５１（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＡＴＨ８８７４０（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＢＶＴ９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫ）、ＤＰＣＡ３７２１５（ＢＭＳ）、ＩＫ２６４；ＬＹ４４８１００（Ｌｉｌｌｙ）、ＰＮＵ ２２３９４；ＷＡＹ ４７０（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ６２９（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ１６１５０３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、Ｒ−１０６５、ＶＲ１０６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ／Ｒｏｃｈｅ） ＹＭ ３４８；および、米国特許ＵＳ３，９１４，２５０；および国際公開０１／６６５４８、０２／３６５９６、０２／４８１２４、０２／１０１６９、０２／４４１５２；０２／５１８４４、０２／４０４５６、０２／４０４５７、０３／０５７６９８、０５／０００８４９に開示された化合物など；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト；（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＣＨＩＲ９１５（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＭＥ−１０１４２（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＮＢＩ７２４３２（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＮＣ ７０−６１９（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＴＴＰ２４３５（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、および、国際公開ＷＯ ９９／６４００２、００／７４６７９、０１／９９１７５２、０１／０１２５１９２、０１／５２８８０、０１／７４８４４、０１／７０７０８、０１／７０３３７、０１／９１７５２、０１／０１０８４２、０２／０５９０９５、０２／０５９１０７、０２／０５９１０８、０２／０５９１１７、０２／０６２７６６、０２／０６９０９５、０２／１２１６６、０２／１１７１５、０２／１２１７８、０２／１５９０９、０２／３８５４４、０２／０６８３８７、０２／０６８３８８、０２／０６７８６９、０２／０８１４３０、０３／０６６０４、０３／００７９４９、０３／００９８４７、０３／００９８５０、０３／０１３５０９、０３／０３１４１０、０３／０９４９１８、０４／０２８４５３、０４／０４８３４５、０４／０５０６１０、０４／０７５８２３、０４／０８３２０８、０４／０８９９５１、０５／０００３３９、および、欧州特許ＥＰ １４６００６９、および、米国特許ＵＳ ２００５０４９２６９、および、日本特許ＪＰ２００５０４２８３９に開示された化合物など；（２２）モノアミン再吸収インヒビター、例えば、シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ^（Ｒ）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ^（Ｒ））およびそれらの塩、および、米国特許ＵＳ４，７４６，６８０、４，８０６，５７０および５，４３６，２７２および米国特許公告２００２／０００６９６４、および、国際特許ＷＯ ０１／２７０６８およびＷＯ ０１／６２３４１に開示された化合物；（２３）セロトニン再吸収インヒビター、例えば、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、および、米国特許ＵＳ６，３６５，６３３および国際特許ＷＯ ０１／２７０６０およびＷＯ ０１／１６２３４１に開示された化合物；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト；（２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ^（Ｒ））；（２６）植物性薬用化合物５７（ＣＰ ６４４，６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）インヒビター；（２８）β３（ベータアドレナリン作動性受容体３）アゴニスト、例えば、ラフェベルグロン／ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＲＣ１０８７（Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ ４２７３５３（ソラベグロン塩酸塩）、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（Ｎｉｓｓｈｉｎ Ｋｙｏｒｉｎ）、ＬＹ−３７７６０４（Ｌｉｌｌｙ）、ＫＴ０７９２４（Ｋｉｓｓｅｉ）、ＳＲ ５９１１９Ａ、および、米国特許ＵＳ５，７０５，５１５、ＵＳ５，４５１，６７７；および国際特許ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ ０１／７４７８２、ＷＯ ０２／３２８９７、ＷＯ ０３／０１４１１３、ＷＯ ０３／０１６２７６、ＷＯ ０３／０１６３０７、ＷＯ ０３／０２４９４８、ＷＯ ０３／０２４９５３、ＷＯ ０３／０３７８８１、ＷＯ ０４／１０８６７４に開示された化合物など；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）インヒビター；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）インヒビター；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）インヒビター、例えば、セルレニンおよびＣ７５；（３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）インヒビター、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト、ならびに、国際特許ＷＯ ０３／０３７４３２、ＷＯ ０３／０３７８９９に開示された化合物；（３３）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、および、国際特許ＷＯ ０２／１５８４５；および日本特許出願ＪＰ ２０００２５６１９０に開示された化合物；（３４）ＵＣＰ−１（非結合タンパク質１）、２または３活性化物質、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、およびレチノイン酸；および、国際特許ＷＯ ９９／００１２３に開示された化合物；（３５）アシルエストロゲン、例えば、ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ、Ｍ．ら、Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９：２０２−９（２００１）に開示されたオレオイルエストロン；（３６）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＰ４７２５５５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＫＢ ３３０５、および、国際特許ＷＯ ０４／０００８６９、ＷＯ ０４／０７５８６４に開示された化合物など；（３７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）インヒビター、例えば、ＢＶＴ ３４９８（ＡＭＧ ３３１）、ＢＶＴ ２７３３、３−（ｌ−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−ｌ，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アニュレーン、および、国際特許ＷＯ ０１／９００９１、０１／９００９０、０１／９００９２、０２／０７２０８４、０４／０１１４１０、０４／０３３４２７、０４／０４１２６４、０４／０２７０４７、０４／０５６７４４、０４／０６５３５１、０４／０８９４１５、０４／０３７２５１に開示された化合物など；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）インヒビター；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）インヒビター、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、サキサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ ０１７７、ＳＤＺ ２７４−４４４、ＧＳＫ ８２３０９３、Ｅ ３０２４、ＳＹＲ ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ １６２３６９、ＧＲＣ ８２００、Ｋ５７９、ＮＮ７２０１、ＣＲ １４０２３、ＰＨＸ １００４、ＰＨＸ １１４９、ＰＴ−６３０、ＳＫ−０４０３；および、国際特許ＷＯ ０２／０８３１２８、ＷＯ ０２／０６２７６４、ＷＯ ０２／１４２７１、ＷＯ ０３／０００１８０、ＷＯ ０３／０００１８１、ＷＯ ０３／０００２５０、ＷＯ ０３／００２５３０、ＷＯ ０３／００２５３１、ＷＯ ０３／００２５５３、ＷＯ ０３／００２５９３、ＷＯ ０３／００４４９８、ＷＯ ０３／００４４９６、ＷＯ ０３／００５７６６、ＷＯ ０３／０１７９３６、ＷＯ ０３／０２４９４２、ＷＯ ０３／０２４９６５、ＷＯ ０３／０３３５２４、ＷＯ ０３／０５５８８１、ＷＯ ０３／０５７１４４、ＷＯ ０３／０３７３２７、ＷＯ ０４／０４１７９５、ＷＯ ０４／０７１４５４、ＷＯ ０４／０２１４８７０、ＷＯ ０４／０４１２７３、ＷＯ ０４／０４１８２０、ＷＯ ０４／０５０６５８、ＷＯ ０４／０４６１０６、ＷＯ ０４／０６７５０９、ＷＯ ０４／０４８５３２、ＷＯ ０４／０９９１８５、ＷＯ ０４／１０８７３０、ＷＯ ０５／００９９５６、ＷＯ ０４／０９８０６、ＷＯ ０５／０２３７６２、米国特許ＵＳ ２００５／０４３２９２および欧州特許ＥＰ １ ２５８ ４７６に開示された化合物；（４０）リパーゼインヒビター、例えば、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット／ＸＥＮＩＣＡＬ）、ＡＴＬ９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ／Ｔａｋｅｄａ）、ＧＴ３８９２５５（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｐｅｐｔｉｍｍｕｎｅ）Ｔｒｉｔｏｎ ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、ティーサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢおよびＲＨＣ ８０２６７、および、国際特許ＷＯ ０１／７７０９４、ＷＯ ０４／１１１００４および米国特許ＵＳ４，５９８，０８９、４，４５２，８１３、５，５１２，５６５、５，３９１，５７１、５，６０２，１５１、４，４０５，６４４、４，１８９，４３８および４，２４２，４５３に開示された化合物など；（４１）脂肪酸輸送体インヒビター；（４２）ジカルボキシレート輸送体インヒビター；（４３）グルコース輸送体インヒビター；および、（４４）ホスフェート輸送体インヒビター；（４５）食欲減退二環化合物、例えば、１４２６（Ａｖｅｎｔｉｓ）および１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ）、および、国際特許ＷＯ ００／１８７４９、ＷＯ ０１／３２６３８、ＷＯ ０１／６２７４６、ＷＯ ０１／６２７４７およびＷＯ ０３／０１５７６９に開示された化合物；（４６）ペプチドＹＹおよびＰＹＹアゴニスト、例えば、ＰＹＹ３３６（Ｎａｓｔｅｃｈ／Ｍｅｒｃｋ）、ＡＣ１６２３５２（ＩＣ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｃｕｒｉｓ／Ａｍｙｌｉｎ）、ＴＭ３０３３５／ＴＭ３０３３８（７ＴＭ Ｐｈａｒｍａ）、ＰＹＹ３３６（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＰＥＧ付加ペプチドＹＹ３−３６、国際特許ＷＯ ０３／０２６５９１、０４／０８９２７９に開示された化合物など；（４７）脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリトロジオール、ウルソール酸、ウバオール、ベチューリン酸、ベチューリンなど、および、国際特許ＷＯ ０３／０１１２６７に開示された化合物；（４８）転写因子モジュレーター、例えば、国際特許ＷＯ ０３／０２６５７６に開示された化合物；（４９）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター、例えば、国際特許ＷＯ ９７／１９９５２、ＷＯ ００／１５８２６、ＷＯ ００／１５７９０、米国特許ＵＳ ２００３００９２０４１に開示された化合物など；（５０）脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、（５１）Ｍｃ１ｒ（メラノコルチン１受容体モジュレーター、例えば、ＬＫ−１８４（Ｐｒｏｃｔｏｒ ＆ Ｇａｍｂｌｅ）など；（５２）５ＨＴ６アンタゴニスト、例えば、ＢＶＴ７４３１６（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＢＶＴ５１８２ｃ（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、Ｅ−６７９５（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｅ−６８１４（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＳＢ３９９８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＢ２７１０４６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＲＯ−０４６７
９０（Ｒｏｃｈｅ）など；（５３）脂肪酸輸送タンパク質４（ＦＡＴＰ４）；（５４）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）インヒビター、例えば、ＣＰ６４０１８６、ＣＰ６１０４３１、ＣＰ６４０１８８（Ｐｆｉｚｅｒ）；（５５）Ｃ−末端増殖ホルモンフラグメント、例えば、ＡＯＤ９６０４（Ｍｏｎａｓｈ Ｕｎｉｖ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など；（５６）オキシントモジューリン；（５７）ニューロペプチドＦＦ受容体アンタゴニスト、例えば国際特許ＷＯ ０４／０８３２１８に開示された化合物など；（５８）アミリンアゴニスト、例えば、Ｓｙｍｌｉｎ／プラムリンチド／ＡＣ１３７（Ａｍｙｌｉｎ）；（５９）Ｈｏｏｄｉａおよびｔｒｉｃｈｏｃａｕｌｏｎ抽出物；（６０）ＢＶＴ７４７１３およびその他の腸脂質食欲抑制剤；（６１）ドーパミンアゴニスト、例えば、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；（６２）ゾニサミドなど（ＺＯＮＥＧＲＡＮ／Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｅｌａｎ）など。
【０１１４】
本発明の化合物と併用できる具体的なＮＰＹ５アゴニストは、以下の化合物から成るグループから選択される：３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１、１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、および、医薬的に許容されるそれらの塩およびエステル。
【０１１５】
本発明の化合物と併用できる具体的なＤＰ−ＩＶインヒビターは、以下の化合物から成るグループから選択される：
【０１１６】
【化８】




および医薬的に許容されるその塩。式Ｉの化合物を７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンと併用するのが特に有利である。
【０１１７】
“肥満”は体脂肪過多の状態である。現行の肥満の定義はボディ・マス指数（ＢＭＩ）を基準としており、これは、体重を身長（メートル）の二乗で除算した値である（ｋｇ／ｍ^２）。“肥満”は、他の点では健康であるがボディ・マス指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ^２以上の患者の状態、または、少なくとも１つの病気に罹っておりＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ^２以上の患者の状態を表す。“肥満患者”は、他の点では健康であるがボディ・マス指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ^２以上の患者、または、少なくとも１つの病気に罹っておりＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ^２以上の患者を表す。“肥満危険患者”は、他の点では健康であるがＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ^２から３０ｋｇ／ｍ^２未満までの患者、または、少なくとも１つの病気に罹っておりＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ^２から２７ｋｇ／ｍ^２未満までの患者を表す。
【０１１８】
アジア人ではもっと低いボディ・マス指数（ＢＭＩ）で肥満に付随する危険が増大する。日本を含めたアジア諸国では“肥満”は、減量を必要とするかまたは減量によって改善される少なくとも１つの肥満誘発疾患または肥満関連疾患にかかっているＢＭＩ２５ｋｇ／ｍ^２以上の患者の状態を表す。日本を含めたアジア諸国では“肥満患者”は、減量を必要とするかまたは減量によって改善される少なくとも１つの肥満誘発疾患または肥満関連疾患に罹っているＢＭＩ２５ｋｇ／ｍ^２以上の患者を表す。アジア諸国では、“肥満危険患者”は、２３ｋｇ／ｍ^２よりも大きく２５ｋｇ／ｍ^２よりも小さいＢＭＩをもつ患者を表す。
【０１１９】
本文中に使用した“肥満”という用語は、上記の肥満の定義をすべて含意する。
【０１２０】
肥満誘発疾患または肥満関連疾患の非限定例を以下に挙げる：糖尿病、インスリン非依存性２型真性糖尿病、耐糖性低下、空腹時ブドウ糖低下、インスリン抵抗性症候群、異常脂質血症、高血圧、過尿酸尿症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピクウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓、一過性虚血発作、整形外科的障害、変形性関節炎、腰痛症、月経異常および不妊。肥満に伴う病気のサブセットは、高血圧、高脂血血症、異常脂肪血症、ブドウ糖不耐性、心血管疾患、睡眠時無呼吸、真性糖尿病およびその他の肥満関連状態である。
【０１２１】
（肥満および肥満関連障害）の“治療”は、肥満患者の体重を減量または維持するための本発明の化合物の投与を意味する。治療の１つの帰結は、本発明の化合物の投与直前の患者の体重に比べた肥満患者の体重の減少であろう。治療の別の帰結は、食事療法、運動または薬物治療の結果としてそれまでに減量した体重が戻ることの防止であろう。治療の別の帰結は、肥満関連疾患の発症および／または重篤化の抑制であろう。治療の適正な結果として、食物の全摂取量の減少または炭水化物や脂肪のような食事の特定成分の摂取量の減少を含む患者の食物またはカロリーの摂取量が減少し、および／または、栄養分の吸収阻害、および／または、代謝率低下の阻害が生じ、また、減量が必要な患者では体重減少が生じる。治療の結果として、および、代謝率低下の阻害に代替または追加して、代謝率増加のような代謝率の変更が生じ、および／または、体重が減少したときに通常は見られる代謝抵抗性が抑制される。
【０１２２】
（肥満および肥満関連障害）の“予防”は、肥満危険患者の体重を減量または維持するための本発明の化合物の投与を意味する。予防の１つの帰結は、本発明の化合物の投与直前の患者の体重に比べた肥満危険患者の体重の減少であろう。予防の別の帰結は、食事療法、運動または薬物治療の結果としてそれまでに減量した体重が戻ることの防止であろう。予防の別の帰結は、肥満危険患者の肥満の開始前に投与するならば肥満の発症の防止であろう。予防の別の帰結は、肥満危険患者の肥満の開始前に投与するならば肥満関連疾患の発症および／または重篤化の抑制であろう。また、既に肥満した患者に治療を開始するならば、このような治療は、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、骨関節炎、皮膚科疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症を非限定例とするような肥満関連障害の発症、進行または重篤化を予防するであろう。
【０１２３】
本文中の肥満関連疾患は、肥満に付随するかまたは肥満を原因とするかまたは肥満の結果として生じる疾患である。肥満関連疾患の例は、過食、食欲亢進症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度およびインスリン抵抗性の向上、異常脂質血症、高脂質血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心拍および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー・ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損患者、正常変異体不足体質（ｎｏｒｍａｌ ｖａｒｉａｎｔ ｓｈｏｒｔ ｓｔａｔｕｒｅ）、ターナー症候群、および、代謝活性の低下またはその他の病的状態であり、例えば、急性リンパ芽球白血病の小児では全無脂肪重量のパーセンテージとして表される安静時エネルギー消費の減少を示す。肥満関連疾患の別の例は、Ｘ症候群として知られた代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、不妊症、男性の性機能不全症、女性の多毛症のような性機能および生殖機能の不全、胃食道逆流のような肥満関連胃腸の運動障害、肥満低換気症候群（ピクウィック症候群）のような呼吸障害、心血管障害、全身脈管系炎症のような炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、背下部疼痛、胆嚢病、痛風および腎臓癌である。本発明の化合物はまた、左心室肥大の危険のような肥満症の副作用の危険の抑制にも有効である。
【０１２４】
本文中に使用した“糖尿病”という用語は、インスリン依存性真性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病としても知られる）、および、ＩＩ型糖尿病としても知られるインスリン非依存性真性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ）の双方を含む。Ｉ型糖尿病またはインスリン依存性真性糖尿病は、ブドウ糖利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対量欠如の結果として生じる。ＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（すなわち、インスリン非依存性真性糖尿病）は、インスリンレベルが正常な場合にもしばしば生じ、また、インスリンレベルが高い場合にも生じるので、組織がインスリンに適正に反応する能力を失った結果であると考えられる。また、ＩＩ型糖尿病の殆どが肥満である。本発明の化合物は、Ｉ型およびＩＩ型の双方の糖尿病の治療に有用である。化合物はＩＩ型糖尿病の治療に特に有効である。本発明の化合物はまた、妊娠性真性糖尿病の治療および／または予防に有用である。
【０１２５】
偏頭痛を治療または予防するためには本発明の化合物をエルゴタミンまたは５−ＨＴ_１アゴニストのような他の抗偏頭痛薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタンまたはリザトリプタンと併用し得ることは理解されよう。
【０１２６】
抑鬱または不安の治療には本発明の化合物を他の抗欝薬または抗不安薬と併用し得ることが理解されよう。
【０１２７】
抗欝薬の適当なクラスは、ノルエピネフリン再吸収インヒビター、選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリンの再吸収インヒビター（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニストおよび非定型抗欝薬である。
【０１２８】
適当なノルエピネフリン再吸収インヒビターは、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系である。第三級アミン三環系の適例は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミンおよび医薬的に許容されるそれらの塩である。第二級アミン三環系の適例は、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンおよび医薬的に許容されるそれらの塩である。選択的セロトニン再吸収インヒビターの適例は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、イミプラミン、セルトラリンおよび医薬的に許容されるそれらの塩である。適当なモノアミンオキシダーゼインヒビターは、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレジリンおよび医薬的に許容されるそれらの塩である。モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビターの適例は、モクロベミドおよび医薬的に許容されるその塩である。本発明に使用するための適当なセロトニンおよびノルアドレナリンの再吸収インヒビターは、ベンラファキシンおよび医薬的に許容されるその塩である。
【０１２９】
適当なＣＲＦアンタゴニストは、国際特許明細書ＷＯ ９４／１３６４３、ＷＯ ９４／１３６４４、ＷＯ ９４／１３６６１、ＷＯ ９４／１３６７６およびＷＯ ９４／１３６７７に記載された化合物である。
【０１３０】
さらに、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストは本発明のＣＢ１受容体モジュレーターと有利に併用し得る。本発明に有用なＮＫ−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許ＵＳ５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９；欧州特許公開ＥＰ ０ ３６０ ３９０、０ ３９４９８９、０４２８ ４３４、０４２９ ３６６、０４３０７７１、０４３６３３４、０４４３ １３２、０４８２５３９、０４９８ ０６９、０４９９ ３１３、０ ５１２ ９０１、０ ５１２ ９０２、０ ５１４ ２７３、０ ５１４ ２７４、０ ５１４ ２７５、０ ５１４ ２７６、０ ５１５ ６８１、０ ５１７ ５８９、０ ５２０ ５５５、０ ５２２ ８０８、０ ５２８ ４９５、０ ５３２ ４５６、０ ５３３ ２８０、０ ５３６ ８１７、０ ５４５ ４７８、０ ５５８ １５６、０ ５７７ ３９４、０ ５８５ ９１３、０ ５９０ １５２、０ ５９９ ５３８、０ ６１０７９３、０ ６３４ ４０２、 ０ ６８６ ６２９、 ０ ６９３ ４８９、 ０ ６９４ ５３５、０ ６９９ ６５５、０ ６９９ ６７４、０ ７０７ ００６、０ ７０８ １０１、０ ７０９ ３７５、０ ７０９ ３７６、０ ７１４ ８９１、０ ７２３ ９５９、０ ７３３ ６３２および０ ７７６ ８９３；国際特許公開ＷＯ ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、９７／２１７０２、９７／４９７１０、９８／２４４３８−９８／２４４４１、９８／２４４４２−９８／２４４４５、０２／１６３４３および０２／１６３４４；および、英国特許公開２ ２６６ ５２９、２ ２６８ ９３１、２ ２６９ １７０、２ ２６９ ５９０、２ ２７１ ７７４、２ ２９２ １４４、２ ２９３ １６８、２ ２９３ １６９および２ ３０２ ６８９に記載されている。
【０１３１】
本発明に有用な具体的なＮＫ−１アンタゴニストは：［（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；オペルピタント；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；Ｒ０６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ２４６９７７；ＳＳＲ２４００６００；Ｔ２３２８；およびＴ２７６３；または医薬的に許容されるそれらの塩である。
【０１３２】
適当な非定型抗欝薬は、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、ビロキサジンおよび医薬的に許容されるそれらの塩である。
【０１３３】
抗不安薬の適当なクラスは、ベンゾジアゼピンおよび５−ＨＴ_１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ_１Ａ部分アゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストである。
【０１３４】
適当なベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、プラゼパムおよび医薬的に許容されるそれらの塩である。
【０１３５】
適当な５−ＨＴ_１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストは例えば５−ＨＴ_１Ａ受容体部分アゴニスト、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、イプサピロンおよび医薬的に許容されるそれらの塩である。
【０１３６】
適当なコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストについては本文中で前述した。
【０１３７】
本文中に使用した“物質濫用異常症”という用語は、生理学的依存性を伴ったり伴わなかったりする物質依存または物質濫用を意味する。これらの異常症に関連する物質は、アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、マリファナ、ニコチン、オピオイド、フェンシクラジン（またはフェンシクラジン様化合物）、鎮静−催眠剤またはベンゾジアゼピンおよび他の（または未知の）物質およびこれらのすべての組合せである。
【０１３８】
“物質濫用異常症”という用語は、知覚的障害を伴うかまたは伴わないアルコール禁断、アルコール禁断譫妄、アンフェタミン禁断、コカイン禁断、ニコチン禁断、オピオイド禁断、知覚的障害を伴うかまたは伴わない鎮静剤、催眠剤または不安寛解剤の禁断、鎮静剤、催眠剤または不安寛解剤の禁断譫妄のような薬物禁断異常症、および、他の物質に起因する禁断症状を含む。ニコチン禁断の治療は禁煙に付随する症候群の治療も含むことは理解されよう。
【０１３９】
その他の“物質濫用異常症”は、禁断中に発症する物質誘発不安障害、禁断中に発症する物質誘発情緒障害、禁断中に発症する物質誘発睡眠障害を含む。
【０１４０】
より特定的には、構造式Ｉの化合物は、タバコ消費の停止を支援するために有用であり、また、ニコチン依存およびニコチン禁断を治療するために有用である。式Ｉの化合物は、喫煙者のようなニコチン消費者の全面的または部分的な禁煙を成功させる。さらに、禁断症状を軽減し、禁煙に一般的に付随する体重増加を抑制または阻止する。禁煙のためには、式Ｉの化合物をバレニクリンまたはモノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）のようなニコチンアゴニストもしくはニコチン部分アゴニスト、または、禁煙の支援に有効な他の有効成分、例えば、ブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリンのような抗欝剤またはブスピロン、クロニジンのような不安寛解剤と併用するとよい。
【０１４１】
慣用の抗精神病薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組合せが躁病の治療効果を増進することは理解されよう。このような組合せは、躁病エピソードを治療するために迅速に作用を開始すると期待され、従って“必要基剤として”処方できる。さらにこのような組合せは、抗精神病薬の薬効を低下させることなく抗精神病薬の用量を減少することができるので、有害な副作用の危険を最小に抑制できる。このような組合せのまた別の利点は、ＣＢ１受容体モジュレーターの作用があるので、急性ジストニー、ジスキネジア、アカシジアおよび振戦のような抗精神病薬によって引き起こされる有害な副作用を抑制または防止できることである。
【０１４２】
従って、本発明の別の目的によれば、躁病の治療または予防用医薬を製造するためのＣＢ１受容体モジレーターと抗精神病薬との使用が提案される。
【０１４３】
本発明はまた、躁病の治療または予防方法を提供する。該方法は、このような治療を要するかまたは躁病を発症する危険のある患者に、総合して有効な軽減を達成するそれぞれの量のＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とを投与する段階を含む。
【０１４４】
本発明の別の目的によれば、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とを少なくとも１種類の医薬的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１４５】
ＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とが躁病を治療または予防するために同時的、個別的または順次的に使用される組合せ製剤の形態を有し得ることは理解されよう。このような組合せ製剤は例えばツインパックの形態でよい。
【０１４６】
従って本発明の追加または代替実施態様によれば、躁病を治療または予防するために同時的、個別的または順次的に使用できる組合せ製剤としてＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とを含む製品が提供される。
【０１４７】
“組合せ”という用語は、化合物を別々の剤形で提供し順次的に投与する場合も含む。従って例えば、抗精神病薬を錠剤として投与し、次いで適当な時間内にＣＢ１受容体モジュレーターを錠剤のような経口剤形または即時に溶解する経口剤形として投与してもよい。“即時に溶解する経口配合物”という表現は、患者の舌に載せると約１０秒以内に溶解する経口デリバリー形態を意味する。
【０１４８】
軽躁病を治療または予防するためにＣＢ１受容体モジュレーターを抗精神病薬と併用することも本発明の範囲に包含される。
【０１４９】
慣用の抗精神病薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組合せが統合失調障害の治療効果を増進することは理解されよう。このような組合せは、統合失調症状の治療作用を迅速に開始すると期待され、従って“必要基剤として”処方できる。さらにこのような組合せは、抗精神病薬の薬効を低下させることなくＣＮＳ薬の用量を減少することができるので、有害な副作用の危険を最小に抑制できる。このような組合せのまた別の利点は、ＣＢ１受容体モジュレーターの作用があるので、急性ジストニー、ジスキネジア、アカシジアおよび振戦のような抗精神病薬によって引き起こされる有害な副作用が抑制または防止できることである。
【０１５０】
本文中に使用した“統合失調障害”という用語は、妄想性統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症および残遺統合失調症；統合失調症型障害；分裂情緒的異常症；妄想性異常症；暫定精神異常症；共有精神異常症；物質誘発精神異常症；特定されない精神異常症を含む。統合失調障害に付随するその他の状態でよく見られるものは自傷行為（例えば、レッシュ・ナイハン症候群）および自殺挙動である。
【０１５１】
ＣＢ１受容体モジュレーターと併用できる適当な抗精神病薬は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロロンクラスの抗精神病薬である。フェノチアジンの適例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンである。チオキサンテンの適例は、クロルプロチキセンおよびチエチキセンである。ジベンズアゼピンの適例は、クロザピンおよびオランザピンである。ブチロフェノンの一例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロロンの一例はモリンドロンである。他の抗精神病薬には、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンがある。ＣＢ１受容体モジュレーターと併用するときの抗精神病薬は医薬的に許容される塩の形態、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシラート、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩、モリンドン塩酸塩である。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは非塩形態で使用されるのが普通である。
【０１５２】
ＣＢ１受容体モジュレーターと併用できる別のクラスの抗精神病薬は、ドーパミン受容体アンタゴニスト、特に、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４ドーパミン受容体アンタゴニスト、および、ムスカリニックｍ１受容体アゴニストである。Ｄ３ドーパミン受容体アンタゴニストの一例は化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａである。Ｄ４ドーパミン受容体アンタゴニストの一例は化合物ＰＮＵ−１０１３８７である。ムスカリニックｍ１受容体アゴニストの一例はキサノメリンである。
【０１５３】
ＣＢ１受容体モジュレーターと併用できる別のクラスの抗精神病薬は、５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニストである。その例はＭＤＬ １００９０７およびファナンセリンである。同じくＣＢ１受容体モジュレーターと併用できるのは、セロトニンドーパミンアンタゴニスト（ＳＤＡ）であり、これらは５−ＨＴ_２Ａおよびドーパミンの双方の受容体のアンタゴニスト活性を有すると考えられる。これらの例はオランザピンおよびジペラシドンである。
【０１５４】
さらにまた、ＮＫ−１受容体アンタゴニストは本発明のＣＢ１受容体モジュレーターと有利に併用できる。本発明に使用するためのＮＫ−１受容体アンタゴニストは上述の化合物のクラスから選択される。
【０１５５】
慣用の抗喘息薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組合せが喘息の治療効果を増進すること、喘息の治療または予防に使用できること、該方法が、かかる治療を必要とする患者に、総合して有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物と抗喘息薬とを投与する段階を含むことは理解されよう。従って本発明の別の目的によれば、喘息の治療または予防用医薬を製造するためのＣＢ１受容体モジュレーターと抗喘息薬との使用が提案される。
【０１５６】
本発明の化合物と併用できる適当な抗喘息薬の非限定例は、（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、ナタリズマブ、および、米国特許ＵＳ ５，５１０，３３２、国際特許ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ９６／３１２０６に記載の化合物；（ｂ）ステロイドおよびコルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾン；（ｃ）抗ヒスタミン（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、など；（ｄ）非ステロイド系抗喘息薬、例えば、β２−アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール、エピネフリンおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロミド、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカストおよびＳＫＢ−１０６，２０３）、および、ロイコトリエン生合成インヒビター（例えば、ジロイトンおよびＢＡＹ−１００５）；（ｅ）抗コリン作動薬、例えば、ムスカリニックアンタゴニスト（例えばイプラトロピウムブロミドおよびアトロピン）；および（ｆ）ケモカイン受容体のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−３；および、医薬的に許容されるそれらの塩。
【０１５７】
慣用の抗便秘薬とＣＢ１受容体モジュレーターの組合せが便秘または慢性の偽腸閉塞の治療効果を増進させること、便秘または慢性の偽腸閉塞の治療または予防用医薬の製造に使用できることは理解されよう。
【０１５８】
本発明はまた、便秘の治療または予防方法を提供する。該方法は、かかる治療を必要とする患者に、総合して有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物と抗喘息薬とを投与する段階を含む。
【０１５９】
本発明の化合物と併用できる適当な抗便秘薬の非限定例は、浸透薬、緩下薬、洗浄性緩下薬（または湿潤剤）、膨張剤および刺激剤、および、医薬的に許容されるそれらの塩である。浸透薬のクラスの非限定例は、ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシウム、ホスフェート、スルフェートおよび医薬的に許容されるそれらの塩である。緩下薬および洗浄性緩下薬のクラスの非限定例は、マグネシウム、ドクサートナトリウム、および、医薬的に許容されるそれらの塩である。膨張剤のクラスの非限定例は、プシリウム、メチルセルロース、カルシウムポリカルボフィル、および、医薬的に許容されるそれらの塩である。刺激剤のクラスの非限定例は、アントラキノンおよびフェノールフタレイン、および、医薬的に許容されるそれらの塩である。
【０１６０】
慣用の抗硬変薬とＣＢ１受容体モジュレーターの組合せが肝硬変の治療効果を増進させること、これらを肝硬変の治療または予防用医薬の製造に使用できることは理解されよう。
【０１６１】
本発明はまた、肝硬変の治療または予防方法を提供する。該方法は、かかる治療を必要とする患者に、総合して有効な軽減を与えるそれぞれの量の本発明の化合物と抗硬変薬とを投与する段階を含む。
【０１６２】
本発明の化合物と併用できる適当な抗硬変薬の非限定例は、コルチコステロイド、ペニシラミン、コルチシン、インターフェロン−γ、２−オキソグルタレートアナローグ、プロスタグランジンアナローグおよびその他の抗炎症薬、および、抗代謝薬、例えば、アザチオプリン、メトトレキセート、レフルナミド、インドメタシン、ナプロキセンおよび６−メルカプトプリン、および、医薬的に許容されるそれらの塩である。
【０１６３】
本発明の治療方法は、他のＣＢ受容体またはＧ−タンパク質結合受容体に優先してＣＢ１受容体に選択的に拮抗作用を示す無毒の治療有効量の本発明の化合物をかかる治療が必要な患者に投与することによって、ＣＢ１受容体を変調し、ＣＢ１受容体介在疾患を治療する方法を含む。
【０１６４】
“治療有効量”という用語は、治療される組織、系、動物またはヒト体内で研究者、獣医師、内科医または他の医師が求める生物学的または医学的応答を誘発するような構造式Ｉの化合物の量を意味する。上記応答には治療される障害の症状の緩和が含まれる。本発明の新規な治療方法は、当業者に公知の障害に対する治療方法である。“哺乳動物”という用語はヒトおよびイヌやネコのような同伴動物を含む。
【０１６５】
式Ｉの化合物対第二有効成分の重量比は変更してもよく、各成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、各成分の有効用量を使用する。従って、例えば式Ｉの化合物をβ−３アゴニストと組合せるとき、式Ｉの化合物対β−３アゴニストの重量比は一般には約１０００：１−約１：１０００、好ましくは約２００：１−約１：２００であろう。式Ｉの化合物と他の有効成分との組合せも一般的に上記の範囲内であろうが、どの場合にも各有効成分の有効用量を使用しなければならない。
【０１６６】
以下の反応スキームおよび実施例に略号を使用した。Ａｃ：アセチル；ａｑ．：水性；ＡＰＩ−ＥＳ：大気圧イオン化エレクトロスプレー（質量スペクトル用語）；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩；ＥＰＡ：エチレンポリアクリルアミド（プラスチック）；Ｅｔ：エチル；ｇ：グラム；ｈ：時；Ｈｅｘ：ヘキサン；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ／ＭＳ：高圧液体クロマトグラフィー／質量スペクトル；ｉｎ ｖａｃｕｏ：回転蒸発；ＩＰＡＣまたはＩＰＡｃ：イソプロピルアセテート；ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジド；ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＬＣ／ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量スペクトル；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；Ｍ：モル；Ｍｅ：メチル；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｉｎ：分；ｍＬ：ミリリットル；ｍｍｏｌ：ミリモル；ＭＳまたはｍｓ：質量スペクトル；ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド；Ｎ：規定；ＮａＢＨ_３ＣＮ：シアノホウ水素化ナトリウム；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３：トリアセトキシホウ水素化ナトリウム；ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＰｈＨ：ベンゼン；ＰｔＯ_２：二酸化白金；ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｒｈ_２（ＯＡｃ）_４：酢酸ロジウム（ＩＩ）；Ｒｔ：保持時間；ｒｔまたはＲＴ：室温；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ−ＣＮ：トリメチルシリルシアニド。
【０１６７】
本発明の化合物は、以下のスキームに示す反応を文献で公知または実験手順に例示した他の標準操作と共に使用することによって製造し得る。従って、以下の代表的スキームは表に示した化合物または例示目的で使用した何らかの特定置換基によって限定されない。スキームに示した置換基の番号は特許請求の範囲に使用した番号とは必ずしも相関していない。また、明瞭にするという観点からしばしば、前記に定義した式Ｉの化合物の定義で許容される多数置換基の代りに化合物に結合した単一置換基を示している。
【０１６８】
本発明を例示するために、以下のスキームおよび実施例を記載する。これらの実施例は本発明を限定するものではない。これらは本発明を実施するための１つの方法を示唆するだけである。当業者は、彼らには明らかな本発明を実施する別の方法を容易に想到できるであろう。しかしながら、それらの方法もまた本発明の範囲内に包含されると考えるべきである。
【０１６９】
【化９】

【０１７０】
スキーム１では、適宜置換したヒドロラジンＡをカルボン酸Ｂと標準的アミン結合形成条件下で反応させて、カルボン酸ヒドラジドＣとする。本発明を例示するために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は本発明を限定するものではない。これらは本発明を実施するための１つの方法を示唆するだけである。しかしながら、これらの方法もまた本発明の範囲内に包含されると考えるべきである。
【０１７１】
一般的手順。ＬＣ／ＭＳ分析は、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ ４．６×５０ｍｍカラムを利用するＡＧＩＬＥＮＴ １１００シリーズＨＰＬＣに結合したＭＩＣＲＯＭＡＳＳ ＺＭＤ質量分析計を使用し、１０−９５％Ｂで４．５分超、次いで９５％Ｂで０．５分の溶媒勾配を用い２．５ｍＬ／分で溶出させることによって行った：溶媒Ａ＝水中に０．０６％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中に０．０５％のＴＦＡ。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは指定通りにＣＤＣｌ_３またはＣＤ_３ＯＤ中で５００ＭＨｚ ＶＡＲＩＡＮ分光計で得られた。化学シフトは溶媒ピークを参照として使用してδで示し、結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で示す。
【０１７２】
（参考実施例１）
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］ヒドラジン
段階Ａ Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］アミン
１００ｍＬのベンゼン中の３−クロロベンジルアルデヒド（４．３ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）の溶液に５ｇの４Ａモレキュラーシーブおよびメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、９５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌後、モレキュラーシーブを濾過によって除去し、濾液を濃縮すると粗イミンが得られた。これを，１００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、４−クロロベンジルマグネシウムクロリド（Ｅｔ_２Ｏ中に０．２５Ｍ、１６８ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）をカニューレによって−１０℃で添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌで反応停止させ、２ＮのＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、標題化合物が得られたので、それ以上精製しないで次段階で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８０（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．５ｍｉｎ）。
【０１７３】
段階Ｂ Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］アミン
１４０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の段階ＡのＮ−メチル−Ｎ−［ｌ−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）］エチルアミンとＮ−クロロスクシンイミド（１０ｇ，７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ_２水溶液（１４０ｍＬの水中に１０．５ｇ，１５２ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３４．７ｇ，１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌後、層を分離し、有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），５．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
段階Ｃ Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］ヒドラジン
ジクロロメタン／ジエチルエーテル（５００ｍＬ、４／１ ｖ／ｖ）の混合物にＴｉＣｌ_４（１９．５２ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）およびマグネシウム粉末（４．３３ｇ、１７８ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。室温で２時間撹拌後、１００ｍＬのエーテル中のＮ−ニトロソ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］アミン化合物（段階Ｂ、１１ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、希ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ／濃ＨＣｌ、４０：１ ｖ／ｖ）を添加した。さらに２時間撹拌後、得られた紫色溶液を２ＮのＮａＯＨの添加によってアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。ヘキサン中の３０−６０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３２−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、３．６１（ｄｄ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．６ｍｉｎ）。
【０１７５】
（参考実施例２）
Ｎ−メチルＮ−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］ヒドラジン
段階Ａの３−クロロベンジルアルデヒドに代えて３−ブロモベンジルアルデヒドを使用し、参考実施例１の記載と同じ手順によって標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．０ｍｉｎ）。
【０１７６】
（参考実施例３）
Ｎ−エチル−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］ヒドラジン
段階Ａ Ｎ−エチル−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］アミン
５０ｍＬのベンゼン中の３−クロロベンジルアルデヒド（４２．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に５ｇの４Åモレキュラーシーブおよびエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した、反応混合物を室温で一夜撹拌後、濾過によってモレキュラーシーブを除去し、濾液を濃縮すると、粗イミンが得られた。これを６０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。４−クロロベンジルマグネシウムクロリド（Ｅｔ_２Ｏ中に０．２５Ｍ、１２０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、２ＮのＮａＯＨでアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、標題化合物が得られたので、それ以上精製しないで次段階で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｄｄ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）。
【０１７７】
段階Ｂ Ｎ−ニトロソ−Ｎ−エチル−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］アミン
７０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の段階ＡのＮ−エチル−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）］エチルアミンおよびＮ−クロロスクシンイミド（５．３４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ_２水溶液（５．５２ｇ、８０ｍｍｏｌのＮａＮＯ_２、７０ｍＬの水中）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１８．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間撹拌後、層を分離し、有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。ヘキサン中の０−１５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、５．６２（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄｄ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、１Ｈ）、０．７２（ｔ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２３（（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．２ｍｉｎ）。
【０１７８】
段階Ｃ Ｎ−エチル−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］ヒドラジン
ジクロロメタン／ジエチルエーテル（２５０ｍＬ、４／１ ｖ／ｖ）の混合物にＴｉＣｌ_４（８．７ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）およびマグネシウム粉末（１．９２ｇ、７９ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。反応混合物を２時間撹拌後、５０ｍＬのジエチルエーテル中の段階ＢのＮ−ニトロソ−Ｎ−エチル−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］アミン（５．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、希ＨＣｌを添加した。さらに１時間撹拌後、得られた紫色溶液を２ＮのＮａＯＨの添加によってアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。ヘキサン中の２０−５０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｓ、４Ｈ）、４．４１（ｄｄ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄ、１Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）。
【０１７９】
（参考実施例４）
Ｎ−アリル−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］ヒドラジン
段階Ａ Ｎ−アリル−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］アミン
１００ｍＬのベンゼン中の３−クロロベンジルアルデヒド（３．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ） の溶液に８ｇの４Åモレキュラーシーブおよびアリルアミン（１１．３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌後、濾過によってモレキュラーシーブを除去し、濾液を濃縮すると、粗イミンが得られた。これを１００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、４−クロロベンジルマグネシウムクロリド（Ｅｔ_２Ｏ中に０．２５Ｍ、１８０ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、２ＮのＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると標題化合物が得られたので、それ以上精製しないで次段階で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．９８ （ｄ、２Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）。
【０１８０】
段階Ｂ Ｎ−ニトロソ−Ｎ−アリル−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］アミン
１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の段階ＡのＮ−アリル−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）］エチルアミンおよびＮ−クロロスクシンイミド（８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＮＯ_２水溶液（８．２８ｇ、１２０ｍｍｏｌのＮａＮＯ_２、１００ｍＬの水中）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２７．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌後、層を分離し、有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。ヘキサン中の０−１５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ），５．５８（ｄｄ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３５（（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．３ｍｉｎ）。
【０１８１】
段階Ｃ Ｎ−アリル−Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］ヒドラジン
ジクロロメタン／ジエチルエーテル（２５０ｍＬ、４／１ ｖ／ｖ）の混合物にＴｉＣｌ_４（８．７ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）およびマグネシウム粉末（１．９２ｇ、７９ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。反応混合物を２時間撹拌後、５０ｍＬのエーテル中の段階ＢのＮ−ニトロソ−Ｎ−アリル−Ｎ−［ｌ−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］アミン（５．３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、希ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ／濃ＨＣｌ、４０：１ ｖ／ｖ）を添加した。さらに１時間撹拌後、得られた紫色溶液を２ＮのＮａＯＨの添加によってアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。ヘキサン中の２０−３０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ），６．９８（ｄ、２Ｈ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．４ｍｉｎ）。
【０１８２】
（参考実施例５）
２−（２−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
段階Ａ ２−（２−フルオロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
アセトン（１００ｍＬ）中の２−フルオロフェノール（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール（７．９ｇ，４５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（７．１ｇ、０．１８ｍｏｌ）を添加し、緩やかな還流を維持するために水浴を定期的に加えた。還流が静まった後、反応混合物をさらに１時間撹拌した。回転蒸発器で揮発性材料を除去し、残渣をエーテル（１００ｍＬ）、ヘキサン（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に分配した。水層を分離し、濃塩酸で酸性化し（ｐＨ＝２）、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると、標題化合物が得られた。それ以上精製しないで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１５−７．０５（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１９９（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３ｍｉｎ）。
【０１８３】
参考実施例６および７の酸は、２−フルオロフェノールの代わりに適宜置換したフェノールを使用し、参考実施例５に記載の手順で製造した。
【０１８４】
（参考実施例６）
２−（３−クロロフェニルオキシ）−２−メチル］プロピオン酸
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）。
【０１８５】
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２１５（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．７ ｍｉｎ）。
【０１８６】
（参考実施例７）
２−（３，５−ジクロロフェニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．０５（ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）。
【０１８７】
（参考実施例８）
２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタン酸
段階Ａ ベンジル ２−（２−ピリジルオキシ）プロピオネート
１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２−ヒドロキシピリジン（２．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ベンジルラクテート（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２ｇ、４７ｍｍｏｌ）の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート（７．８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に昇温させ４時間維持した。得られた混合物をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、２０ｇのシリカゲルで濃縮した。材料をシリカゲルカラムに充填し、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出させると標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ），５．３０（ｑ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．３ｍｉｎ）。
【０１８８】
段階Ｂ ベンジル ２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタノエート
１０ｍＬの無水ＴＨＦ中のベンジル ２−（２−ピリジルオキシ）プロピオネート（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびエチルヨージド（１．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中に１Ｍ、９．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した（トルエン中のカリウムヘキサメチルジシラジドを使用しても同様の結果が得られる）。反応混合物を室温に昇温させ２時間維持し、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、５．０８（ＡＢｑ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．８ｍｉｎ）。
【０１８９】
段階Ｃ ２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタン酸
５０ｍＬのＭｅＯＨ中のベンジル２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルブタノエート（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および１０％の炭素に付けたパラジウム（５０ｍｇ）の混合物を脱ガスし、バルーンを使用して水素を充填した。室温で一夜撹拌後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ珪藻土で濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮乾固すると標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１９６（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．８ｍｉｎ）。
【０１９０】
（参考実施例９）
２−（２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
段階Ｂのエチルヨージドおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドの代わりにそれぞれメチルヨージドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドを使用し参考実施例８に記載の手順に従って標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．５ｍｉｎ）。
【０１９１】
（参考実施例１０）
２−メチル２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａ エチル ２−メチル２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオネート
５０ｍＬのアセトニトリル中の５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）、エチル ２−ブロモイソブチレート（５．７ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一夜加熱した。回転蒸発器で濃縮することによって揮発性材料を除去し、残渣を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．４１ｍｉｎ）。
【０１９２】
段階Ｂ ２−メチル２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
１５ｍＬのアセトニトリルおよび１５ｍＬの水に入れたエチル ２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシプロピオネートおよび水酸化ナトリウム（０．８５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一夜加熱した。回転蒸発器で濃縮することによって揮発性材料を除去し、残渣を２Ｍの塩酸（１００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると、標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０２ （ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ− ＭＳ：ｍ／ｅ２１６（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３３ｍｉｎ）。
【０１９３】
（参考実施例１１）
２−メチル２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａの５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンの代わりに５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリジンを使用し、参考実施例１０に記載の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．６ｍｉｎ）。
【０１９４】
（参考実施例１２）
２−メチル２−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａの５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンの代わりに６−メチル−２−ヒドロキシピリジンを使用し、参考実施例１０に記載の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．５１（ｔ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１９６（Ｍ＋Ｈ）^＋（１．３ｍｉｎ）。
【０１９５】
（参考実施例１３）
２−メチル２−（２−ピリミジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａの５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンの代わりに２−ヒドロキシピリミジンを使用し、参考実施例１０に記載の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．５３（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、６Ｈ）。
【０１９６】
（参考実施例１４）
２−メチル２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａの５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンの代わりに４−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリミジンを使用し、参考実施例１０に記載の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）。
【０１９７】
（参考実施例１５）
２−メチル２−（６−トリフルオロメチル−４−ピリミジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａの５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンの代わりに６−トリフルオロメチル−４ヒドロキシピリミジンを使用し、参考実施例１０に記載の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ：δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．１ｍｉｎ）。
【０１９８】
（参考実施例１６）
２−メチル２−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
５−メチル−２−ヒドロキシピリジンを出発材料とし参考実施例１０に記載の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１９６（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．３ｍｉｎ）。
【０１９９】
（参考実施例１７）
２−メチル−２−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａ メチル ２−メチル−２−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）プロピオネート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の２−メチル−２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシプロピオン酸（参考実施例１１、１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中に２Ｍ）を液が黄色を維持するまで添加した。室温で１５分間撹拌後、反応混合物を濃縮乾固すると、粗メチルエステルが得られたので、それ以上精製しないで使用した。すなわち、粗メチルエステルをアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（０．４５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、トリブチルスズクロリド（０．１０ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱ガスし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（１０％重量、２．２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２回脱ガスした。８０℃で一夜加熱後、反応混合物を室温に冷却し、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣカラムに充填し、アセトニトリル中２０−１００％の水で溶出させると、標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）。
【０２００】
段階Ｂ ２−メチル２−（５−シアノ−２−ピリジルオキシプロピオン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）に入れたメチル ２−メチル−２−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）プロピオネート（１２ｍｇ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ）を添加した。室温で一夜撹拌後、反応混合物を１Ｎの塩酸で酸性化し、得られた混合物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ），１．６４（ｓ、６Ｈ）。
【０２０１】
（参考実施例１８）
２−メチル−２−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａ ベンジル ２−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）プロピオネート
５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ベンジルラクテート（３．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に昇温させ一夜維持した。得られた混合物をシリカゲルカラムに充填し、ヘキサン中の０−２５％ＥｔＯＡｃで溶出させると、標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、５．２４（ｑ、１Ｈ）、５．１６（ＡＢｑ、２Ｈ）、１．５５（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７６（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．６ｍｉｎ）。
【０２０２】
段階Ｂ ベンジル ２−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオネート
４０ｍＬの無水ＴＨＦ中のベンジル ２−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）プロピオネート（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびメチルヨージド（３．３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中に０．５Ｍ、３２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に昇温させ３時間維持し、飽和アンモニウムクロリド（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、ヘキサン中の０−２０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．７ｍｉｎ）。
【０２０３】
段階Ｃ ２−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
２０ｍＬのＭｅＯＨ中のベンジル ２−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロピオネート（２．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および炭素に付けた１０％パラジウム（０．２６ｍｇ）の混合物を脱ガスし、バルーンを使用して水素を充填した。室温で３時間撹拌後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ珪藻土で濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮乾固すると標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２００（Ｍ＋Ｈ）^＋（２．６ｍｉｎ）。
【０２０４】
（参考実施例１９）
２−メチル２−（４−メチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａの５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジンの代わりに４−メチル−２−ヒドロキシピリジンを使用し参考実施例１７に記載の手順で２−メチル２−（４−メチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．８８（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）。
【０２０５】
（参考実施例２０）
２−メチル２−（５−ジフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
段階Ａ ４−クロロ−３−ピリジンカルボキサルデヒド
エーテル（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨードピリジン（１８ｇ、７５ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中に１．７Ｍ、６０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌後、ＤＭＦ（１１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に昇温させ３０分維持し、氷（２００ｇ）、濃塩酸（２０ｍＬ）およびエーテル（２００ｍＬ）の撹拌混合物に注いだ。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。ヘキサン／ジクロロメタン（１：１）中の０−１０％エーテルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）。
【０２０６】
段階Ｂ ４−クロロ−３−ジフルオロメチルピリジン
１５ｍＬのジクロロメタン中の４−クロロ−３−ピリジンカルボキサルデヒド（３．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、（ジメチルアミノ）三フッ化イオウ（１５ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に昇温させ一夜維持した。氷（１００ｇ）と亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）との混合物に慎重に移し入れることによって反応停止させた。生成物をエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出し、集めた抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。ヘキサン中の０−１０％エーテルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｔ、１Ｈ）。
【０２０７】
段階Ｃ ２−メチル２−（５−ジフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸
参考実施例１５に記載の手順を以下のように変更して４−クロロ−３−ジフルオロメチルピリジン（３．０ｇ）から標題化合物（１．６ｇ）を製造した。エステル中間体をヘキサン中の０−１０％エーテルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。メタノール／テトラヒドロフラン／水中の水酸化リチウムによってエステルを加水分解して標題化合物とした。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｔ、１Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）。
【０２０８】
（参考実施例２１）
１−メチルシクロブタンカルボン酸
段階Ａ エチル １−メチルシクロブタンカルボン酸
２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のエチルシクロブタンカルボキシレート（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびメチルヨージド（２．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中に０．５Ｍ、２３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温して一夜維持した。飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応停止させた後、得られた混合物を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると、標題化合物が得られたので、それ以上精製しないで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ４．１２（ｑ，２Ｈ）、２．５−１．８（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。
【０２０９】
段階Ｂ １−メチルシクロブタンカルボン酸
水（１０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル １−メチルシクロブタンカルボキシレート（段階Ａ、１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に加熱して２日間維持した。室温に冷却後、２Ｍの塩酸でｐＨ＝２にして反応停止させ、得られた混合物を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると、標題化合物が得られたので、それ以上精製しないで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．５−１．８（ｍ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０２１０】
（参考実施例２２）
１−エチルシクロブタンカルボン酸
メチルヨージドの代わりにエチルヨージドを使用し参考実施例９の記載と同じ手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．８１（ｑ、２Ｈ）、０．８４（ｔ、３Ｈ）。
【０２１１】
（参考実施例２３）
１−プロピルシクロブタンカルボン酸
メチルヨージドの代わりにプロピルヨージドを使用し参考実施例９の記載と同じ手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．４６−２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【０２１２】
（参考実施例２４）
１−イソプロピルシクロブタンカルボン酸
段階Ａの メチルヨージドの代わりにイソプロピルヨージドを使用し、ジメチルスルホキシドおよび水に入れた水酸化カリウムの代わりにジオキサンおよび水に入れた水酸化リチウムを使用し参考実施例９の記載と同じ手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．７−１．７（ｍ、７Ｈ）、０．９３（ｄ、６Ｈ）。
【０２１３】
（参考実施例２５）
１−ベンジルシクロブタンカルボン酸
メチルヨージドの代わりにベンジルブロミドを使用し参考実施例９の記載と同じ手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．２６−７．１４（ｍ、５Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）、２．４２−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ、２Ｈ）。
【０２１４】
（参考実施例２６）
１−フェニルシクロブタンカルボン酸
水（５０ｍＬ）および濃塩酸（５０ｍＬ）中の１−フェニルシクロブタンカルボニトリル（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。室温に冷却後、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル溶液を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。水性抽出物を濃塩酸（ｐＨ＝２）で中和し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると、標題化合物が白色固体として得られた（０．０６ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４０−７．１８（ｍ、５Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０２１５】
（参考実施例２７）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エチルアゼチジン−３−カルボン酸
段階Ａ メチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−カルボキシレート
メタノール（１０ｍＬ）およびメチレンクロリド（１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−カルボン酸（０．９０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中に２Ｍ、４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を液が黄色に維持されるまで添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、濃縮乾固すると、標題化合物が得られたので、それ以上精製しないで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ４．１５（ｄ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｄ、２Ｈ）、１．９４（ｑ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６６（Ｍ＋Ｎａ）^＋。
【０２１６】
段階Ｂ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−エチルアゼチジン−３−カルボン酸
シクロブタンカルボキシレートの代わりにメチル１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−カルボキシレートを使用し参考実施例１０に記載の手順で標題化合物を製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ４．１２（ｄ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、２Ｈ）、１．８２（ｑ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【０２１７】
（実施例１）
【０２１８】
【化１０】

【０２１９】
Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−｛２−メチル−２−［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパノイル｝ヒドラジド
４ｍＬのジクロロメタン中のＮ−メチル−Ｎ−［ｌ−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］ヒドラジン（参考実施例１、２９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）プロピオン酸（参考実施例１１、２９９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｙＢｏｐ（１．０４ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３２９ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一夜撹拌後、、反応混合物をシリカカラムに充填し、ヘキサン中の２０−３０％ＥｔＯＡｃで溶出させると、標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ），７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５２６（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．２ｍｉｎ）。
【０２２０】
上記の材料をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムで溶出させることによって２つの純粋な鏡像異性体に分割した。
遅く溶出する異性体：保持時間８．９分（流速＝０．７５ｍＬ／分、ヘキサン中に７％ＥｔＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５２６（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．２ｍｉｎ）。
早く溶出する異性体：保持時間６．６分（流速＝０．７５ｍＬ／分、ヘキサン中に７％ＥｔＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５２６（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．２ｍｉｎ）。
【０２２１】
実施例２−１３の化合物（表１）は参考実施例２−４のヒドラジンおよび参考実施例または市販ソースの適切なカルボン酸を出発材料として実施例１に記載の手順に従って製造した。
【０２２２】
【表５】


【０２２３】
（実施例１５）
【０２２４】
【化１１】

【０２２５】
Ｎ’−［１−（３−シアノフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−｛２−メチル−２−［（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパノイル｝ヒドラジド
Ｎ’−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−メチル−＿Ｎ−｛２−メチル−２−［（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパノイル｝ヒドラジド（実施例２、１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（８．６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、および、１８−クラウン−６（４６．２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を５ｍＬ容の丸底フラスコに充填し、これに２ｍＬの無水１，４−ジオキサン、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０１ｍｇ，０．０８７５ｍｍｏｌ）を順次に添加した。１００℃で一夜撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水洗した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮すると粗生成物が得られたので、ヘキサン中の２０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカカラムによって精製すると標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ），７．００（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、２Ｈ）、３．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１７（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．９ｍｉｎ）。
【０２２６】
上記の材料をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムで溶出することによって純粋な鏡像異性体に分割した。
早く溶出する異性体：保持時間８．４分（流速０．７５ｍｌ／分、ヘキサン中に８％ＥｔＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、２Ｈ）、３．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ５１７（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．９ｍｉｎ）。
遅く溶出する異性体：保持時間１０．４分（流速０．７５ｍｌ／分、８ヘキサン中に８％ＥｔＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、２Ｈ）、３．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１７（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．９ｍｉｎ）。
【０２２７】
（実施例１６）
【０２２８】
【化１２】

【０２２９】
Ｎ’−［１−（３−シアノフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−フェニルブタノイル］ヒドラジド
Ｎ’−［ｌ−（３−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−フェニルブタノイル］ヒドラジドのそれぞれの異性体（実施例６および７）から実施例１５に記載の手順に従って標題化合物を製造した。早く溶出する異性体：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．８ｍｉｎ）。遅く溶出する異性体：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）^＋（３．８ｍｉｎ）。
【０２３０】
（実施例１７）
【０２３１】
【化１３】

【０２３２】
Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−プロピル−Ｎ−｛２−メチル−２−［５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル｝ヒドラジド
Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−アリル−Ｎ−｛２−メチル−２−［５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパノイル｝ヒドラジド（実施例１１、１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４ｍＬのＥｔＯＡｃ、０．５ｍＬのＥｔＯＨ、およびＰｔＯ_２（１５ｍｇ）の混合物をＨ_２バルーン下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。ヘキサン中の１０−３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカカラムでフラッシュカラムクロマトグラフイーによって残渣を精製すると標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２０−６．８０（ｍ、９Ｈ）、３．３７（ｍ、３Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｔ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５５４（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．６ｍｉｎ）。
【０２３３】
（実施例１８）
【０２３４】
【化１４】

【０２３５】
Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル−Ｎ−｛２−メチル−２−［５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル］ヒドラジド
２ｍＬのジクロロメタン中のＮ’−［ｌ−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−アリル−Ｎ−｛２−メチル−２−［５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパノイル｝ヒドラジド（実施例１１、１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物にフェニルシラン（０．０６６ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌後、トリエチルアミン（２ｍＬ）で反応停止させ、得られた混合物をシリカカラムに充填しヘキサン中の１０−４０％ＥｔＯＡｃで溶出させると標題化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２３（ｂｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ），７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、３Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋（４．５ｍｉｎ）。
【０２３６】
（生物学的実施例１）
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）結合アッセイ
結合親和性の定量は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｆｅｌｄｅｒら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：４４３−４５０、１９９５）で発現された組換えヒトＣＢ１受容体に基づいて行う。全アッセイ用量を２５０μＬとする（２４０μＬのＣＢ１受容体膜溶液＋５μＬの被験化合物溶液＋５μＬの［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０溶液）。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０の最終濃度は０．６ｎＭである。結合バッファは、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．５ｍｇ／ｍＬの無脂肪ウシ血清アルブミンおよびプロテアーゼインヒビター（Ｃａｔ＃Ｐ８３４０、Ｓｉｇｍａ製）を含有している。結合反応を開始させるために、５μＬのラジオリガンド溶液を加え、混合物をシェーカーに載せて緩やかに撹拌しながら３０℃で１．５時間インキュベートする。９６ウェルのハーベスターを使用し、０．０５％ポリエチレンイミンに予浸したＧＦ／Ｃフィルターで濾過することによって結合を終了させる。シンチレーションカウンターを使用して結合ラジオラベルを定量する。種々の化合物に対する見掛け結合親和性をＩＣ_５０値から計算する（ＤｅＢｌａｓｉら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １０：２２７−２２９、１９８９）。
【０２３７】
ＣＨＯ細胞中で発現された組換えヒトＣＢ２受容体を使用し同様の手順でＣＢ２受容体の結合アッセイを行う。
【０２３８】
上記アッセイで試験した実施例１−１８の化合物は２マイクロモル未満のＩＣ_５０値を有していることが知見された。
【０２３９】
選択的ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト化合物は、ＣＢ２結合アッセイでＣＢ１アッセイの１００倍以上のＩＣ_５０値を示す。
【０２４０】
（生物学的実施例２）
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）機能活性アッセイ
ＣＢ１受容体の機能活性化はＣＨＯ細胞（Ｆｅｌｄｅｒら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：４４３−４５０、１９９５）で発現された組換えヒトＣＢ１受容体に基づく。被験化合物のアゴニスト活性または逆アゴニスト活性を定量するために、５０μＬのＣＢ１−ＣＨＯ細胞懸濁液を被験化合物と混合し、０．３４ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチンおよび５．１μＭのｆｏｒｓｋｏｌｉｎを含有している７０μＬのアッセイバッファとを９６−ウェルプレートで混合する。アッセイバッファは、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを補充したアールの平衡塩類溶液から成る。
【０２４１】
混合物を室温で３０分間インキュベートし、３０μｌ／ウェルの０．５ＭのＨＣｌを加えて反応停止させる。Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ ＦｌａｓｈｐｌａｔｅおよびｃＡＭＰラジオイムノアッセイキットを使用して細胞内ｃＡＭＰ全レベルを定量する。
【０２４２】
被験化合物のアンタゴニスト活性を定量するためには、反応混合物に、０．５ｎＭのアゴニストＣＰ５５９４０も含有させ、ＣＰ５５９４０効果の逆転を定量する。あるいは、ＣＰ５５９４０の一連の用量応答曲線を、各用量応答曲線における被験化合物の濃度を増加させながら作成する。
【０２４３】
ＣＨＯ細胞中で発現された組換えヒトＣＢ２受容体を使用し同様の手順でＣＢ２受容体の機能アッセイを行う。
【０２４４】
本発明のＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト化合物は一般にＣＢ１機能アッセイで１マイクロモル未満のＥＣ_５０値を有している。また、選択的ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニストは一般にＣＢ２機能アッセイで１マイクロモルを上回るＥＣ_５０値を有している。
【０２４５】
（生物学的実施例３）
ラットまたはマウスの短期的摂食試験：一般手順
これらの試験では成体のラットまたはマウスを使用する。飼育箱の条件（湿度および温度の管理、２４時間のうち１２時間の昼光）に少なくとも２日間馴化させた後、齧歯類のケージから餌を撤去する。実験化合物またはそれらのビヒクルを、経口、腹腔内、皮下または静脈内経路で投与した後、既知量の餌をケージに戻す。化合物の投与から餌を戻すまでの最適間隔は化合物の半減期に基づく。この半減期は化合物の脳内濃度が最大になる時間に基づく。残っている餌を定期的に数回測定する。測定から測定までの時間に摂取した餌の量を体重１グラムあたりの摂取グラムとして摂食量を計算し、化合物の食欲抑制効果をビヒクルの効果に比較する。これらの実験ではマウスまたはラットの多くの系統、また、数種類の齧歯類標準食を使用できる。
【０２４６】
（生物学的実施例４）
ラットまたはマウスの長期的体重減少試験：一般手順
これらの試験には成体のラットまたはマウスを使用する。離乳時または離乳直後から対照食餌よりも高い割合の脂肪およびショ糖を含有する食餌だけを与えることによってラットまたはマウスを肥満させる。常用のラット系はＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで飼育したスプレーグ・ドーリーである。いくつかのマウス系を使用し得るが、ｃ５７Ｂｌ／６マウスは他の系統よりも肥満症になり易く高インスリン血症になり易い。肥満症の誘発に使用した常食は、：Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２２６６Ｂ（３２％脂肪）またはＤ１２４５１（４５％脂肪）およびＢｉｏＳｅｒｖ Ｓ３２８２（６０％脂肪）である。齧歯類が対照食餌のラットよりも有意に体重が増え体脂肪の割合が高くなるまでこれらの食餌を与えるが、この期間はしばしば９週間である。齧歯類に実験化合物またはそれらのビヒクルを、経口、腹腔内、皮下または静脈内の経路で注射（１−４回／日）または連続注入する。食物摂取量と体重とを毎日またはもっと高頻度で測定する。測定から測定までの時間に摂取した餌の量を体重１グラムあたりの摂取グラムとして摂食量を計算し、化合物の食欲抑制および体重減少効果をビヒクルの効果に比較する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】

［式中、Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−４アルキル、
（３）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（４）Ｃ_２−４アルケニル、および、
（５）Ｃ_２−４アルキニル
から選択され、
Ｒ^２は、
（１）Ｃ_１−１０アルキル、
（２）Ｃ_２−１０アルケニル、
（３）Ｃ_２−１０アルキニル、
（４）Ｃ_３−１０シクロアルキル、
（５）Ｃ_３−１０シクロアルキルＣ_１−４アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキルＣ_１−４アルキル、
（８）アリール、
（９）アリールＣ_１−１０アルキル、
（１０）アリールＣ_２−８アルケニル、
（１１）ジアリールＣ_１−４アルキル、
（１２）ヘテロアリール、
（１３）ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、
（１４）ＮＲ^ｃＲ^ｄ
から選択され、ここにアルキル、アルケニルおよびアルキニルの各々は直鎖状または分枝状で、未置換であるかまたはＲ^ａから独立に選択された１−４個の置換基で置換されており、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は未置換であるかまたはＲ^ｂから独立に選択された１−４個の置換基で置換されており、
Ａｒ^１およびＡｒ^２は独立に、
（１）アリール、および、
（２）ヘテロアリールから選択され、ここに、アリールおよびヘテロアリールは未置換であるかまたはＲ^ｂから独立に置換された１−４個の置換基で置換されており、
Ｒ^ａの各々は、独立に、
（１）−ＯＲ^ｄ、
（２）−ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）ｍＲ^ｄ、
（３）ハロゲン、
（４）−ＳＲ^ｄ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ｄ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（７）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
（９）−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（１２）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
（１３）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、
（１４）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（１５）−ＣＦ_３および
（１６）−ＯＣＦ_３
から選択され、
Ｒ^ｂの各々は独立に、
（１）Ｒ^ａ、
（２）Ｃ_１−１０アルキル、
（３）オキソ、
（４）アリール、
（５）アリールＣ_１−４アルキル、
（６）ヘテロアリールおよび
（７）ヘテロアリールＣ_１−４から選択され、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−１０アルキル、
（３）Ｃ_２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）ピリジル、
（１１）ピリミジル、
（１２）アリール−Ｃ_１−１０アルキルおよび
（１３）ヘテロアリール−Ｃ_１−１０アルキルから選択されるか、または、
Ｒ^ｃとＲ^ｄとが（１つまたは複数の）結合原子と共に、酸素、イオウおよびＮ−Ｒｇから独立に選択された０−２個の追加のヘテロ原子を含有している４−７員の複素環を形成しており、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄの各々は未置換であるかまたはＲ^ｈから選択された１−３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｇの各々は独立に、
（１）水素，
（２）Ｃ_１−４アルキル、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ｄおよび
（７）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、
Ｒ^ｈの各々は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ_１−４アルキル、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ_１−４アルキル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＮＯ_２、
（８）−ＣＦ_３、
（９）−ＣＨＦ_２および
（１０）−ＯＣＦ_３から選択され、
ｍは１および２から選択される］の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａｒ^１がフェニルおよびピリジルから選択され、ここにフェニルおよびピリジルは未置換であるかまたは１−３個のＲ^ｂ置換基から選択され、
Ａｒ^２がフェニルおよびピリジルから選択され、ここにフェニルおよびピリジルが未置換であるかまたは１−３個のＲ^ｂ置換基から選択される請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ａｒ^１がパラ−クロロフェニルであり、Ａｒ^２がｍ−クロロフェニル、ｍ−ブロモフェニルおよびｍ−シアノフェニルから選択される請求項２に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ^１が、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）プロピル、および、
（５）アリル
から選択される請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ^２が、
（１）Ｃ_１−８アルキル、
（２）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（３）シクロヘテロアルキル、
（４）フェニル、
（５）フェニルＣ_１−３アルキル、
（６）ピリジル、
（７）ピリミジル、
（８）ピリジルＣ_１−３アルキル、および、
（９）ピリミジルＣ_１−３アルキルから選択され、各アルキル部分が直鎖状または分枝状であり、未置換であるかまたはＲ^ａから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール部分の各々は未置換であるかまたはＲ^ｂから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、Ｒ^ｂの各々は独立に、
（１）−ＯＲ^ｄ、
（２）ハロゲン、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ_３、
（５）−ＯＣＦ_３、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ_１−４アルキル、
（８）オキソ、
（９）フェニル、
（１０）ベンジル、および、
（１１）ヘテロアリールから選択され、
Ｒ^ｄの各々は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−５アルキル、
（３）−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、
（４）シクロヘキシル、
（５）シクロペンチル、
（６）シクロプロピル、
（７）シクロブチルメチル、
（８）シクロペンチルメチル、
（９）シクロヘキシルメチル、
（１０）ピロリジニル、
（１１）フェニル、
（１２）チアゾリル、
（１３）ピリジル、
（１４）ピリミジル、
（１５）ベンゾチアゾリル、
（１６）ベンズオキサゾリル、
（１７）トリアゾリル、
（１８） ベンジル、および、
（１９）ピリジル−メチル−から選択され、ここにＲ^ｄの各々は未置換であるかまたはＲ^ｈから選択された１−３個の置換基で置換されており、Ｒ^ｈの各々は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）メチル、
（３）メトキシ、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ_１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ_３、
（７）−ＣＨＦ_２および
（８）−ＯＣＦ_３
から選択される請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ^２が
【化２】

から選択され、
Ｒ^ｄの各々が独立に
（１）水素、
（２）フェニル、
（３）ピリジル、および、
（４）ピリミジル
から選択され、ここに，フェニル、ピリジルおよびピリミジルは未置換であるかまたは１または２個のＲ^ｈ置換基で置換されており、Ｒｇの各々は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−４アルキル
から選択される請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
（１）Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−｛２−メチル−２−［５−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパノイル｝ヒドラジド；
（２）Ｎ’−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−｛２−メチル−２−［５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパノイル｝ヒドラジド；
（３）Ｎ’−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−（１−フェニルシクロペンタンカルボキシル）ヒドラジド；
（４）Ｎ’−［１−（３−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−フェニルブタノイル］ヒドラジド；
（５）Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−フェニルブタノイル］ヒドラジド；
（６）Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−｛２−［５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］ブタノイル｝ヒドラジド；
（７）Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−アリル−Ｎ−｛２−メチル−２−［５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパノイル｝ヒドラジド；
８）Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパノイル）ヒドラジド；
（９）Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパノイル）ヒドラジド；
（１０）Ｎ’−［１−（３−シアノフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−｛２−メチル−２−［（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパノイル｝ヒドラジド；
（１１）Ｎ’−［１−（３−シアノフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−フェニルブタノイル］ヒドラジド；
（１２）Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−プロピル−Ｎ−｛２−メチル−２−［５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパノイル｝ヒドラジド；および
（１３）Ｎ’−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−｛２−メチル−２−［５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］プロパノイル｝ヒドラジド；から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
カンナビノイド−１受容体に介在される疾患の治療に有用な医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
カンナビノイド−１受容体に介在される疾患が、精神病、記憶欠落、認識障害、偏頭痛、ニューロパシー、神経炎症障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、アヘン剤、アルコール、マリファナ、およびニコチンに関連する物質濫用異常症、便秘、慢性偽腸閉塞、肝硬変、喘息、肥満症またはその他の過食に付随する摂食障害から選択される請求項１２に記載の使用。
【請求項１０】
肥満症の治療に有用な医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
カンナビノイド−１受容体に介在される疾患の治療に有用な医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
カンナビノイド受容体に介在される疾患が、精神病、記憶欠落、認識障害、偏頭痛、ニューロパシー、神経炎症障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、アヘン剤、アルコール、マリファナ、およびニコチンに関連する物質濫用異常症、便秘、慢性偽腸閉塞、肝硬変、喘息、肥満症またはその他の過食に付随する摂食障害から選択される請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
肥満症の治療に有用な医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
肥満症の危険がある人の肥満症の予防に有用な医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項１６】
さらにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
さらに、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンまたは医薬的に許容されるその塩を含む請求項１５に記載の組成物。

【公表番号】特表２００８−５１５８９２（Ｐ２００８−５１５８９２Ａ）
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３５７３４（Ｐ２００７−５３５７３４）
【出願日】平成１７年１０月３日（２００５．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３５５６０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４１７９７
【国際公開日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ　＆　ＣＯＭＰＡＮＹ　ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】