２−アゼチジノン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物。本発明の化合物は高脂血症状態、アテローム硬化症、アルツハイマー病およびコレステロール関連腫瘍の処置に有用である。

【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、２−アゼチジノン誘導体、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。これらの２−アゼチジノン類はコレステロール吸収阻害活性をもち、したがって高脂血症状態に関連する疾病状態の処置に有用である。したがって、それらはヒトなどの温血動物の処置方法に有用である。本発明は、それらの２−アゼチジノン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物においてコレステロール吸収を阻害するための医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。本発明のさらなる観点は、異脂肪血症状態の処置における本発明の化合物の使用に関する。
【０００２】
アテローム硬化性冠動脈疾患は西洋における死亡および罹患の主因であり、かつヘルスケア財源に対する重大な負担である。高濃度の総コレステロールおよび低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールを伴う高脂血症状態が心血管アテローム硬化性疾患の主要なリスク因子であることは周知である（たとえば、“Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｈｅａｒｔ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｒｉｓｋ； ａ Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ Ｖｉｅｗ”，Ａｓｓｍａｎ Ｇ．，Ｃａｒｍｅｎａ Ｒ． Ｃｕｌｌｅｎ Ｐ． ｅｔ ａｌ；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９９，１００，１９３０−１９３８、および“Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ａ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ”，Ｇｒｕｎｄｙ Ｓ， Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｉ．，Ｂｕｒｋｅ Ｇ．，ｅｔ ａｌ；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９，１００，１１３４−４６）。
【０００３】
血漿コレステロール濃度は、コレステロール代謝の内因性および外因性経路の総合バランスに依存する。内因性経路においては、コレステロールは肝臓および肝臓外組織により合成され、リポタンパク質として循環に進入するか、胆汁中へ分泌される。外因性経路においては、食事源および胆汁源からのコレステロールが腸で吸収され、キロミクロンの成分として循環に進入する。いずれの経路が変化しても、コレステロールの血漿濃度に影響を及ぼすであろう。
【０００４】
しかし、コレステロールが腸から吸収される正確な機序は明らかでない。当初の仮説は、コレステロールが非特異的拡散により腸を横切るというものであった。しかし、より最近の研究は、腸コレステロール吸収に関与する特異的なトランスポーターがあることを示唆している（たとえば、“Ｎｅｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｉｚｚａｔ，Ｎ．Ｎ．，Ｄｅｓｈａｚｅｒ，Ｍ．Ｅ． ａｎｄ Ｌｏｏｓｅ−Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ｄ．Ｓ． ＪＰＥＴ ２９３：３１５−３２０，２０００を参照）。
【０００５】
総コレステロールおよび（ＬＤＬ）コレステロールの減少と冠動脈疾患の症例の減少との明らかな関連が樹立され、幾つかのクラスの医薬を用いて血清コレステロールが管理されている。血漿コレステロールを調節するためのこれらの主要な選択肢には、下記のものが含まれる：（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、たとえばスタチン類、たとえばシンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）およびフルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）などの薬剤により、コレステロールの合成を遮断すること、これは、ＬＤＬ受容体のアップレギュレーションにより血漿からのコレステロール除去をも促進するであろう；（ｉｉ）胆汁酸の排出を増大させ、コレステロールからの胆汁酸の合成を増大させる特定の薬剤および、樹脂、例えばコレスチラミンおよびコレスチポール、のような胆汁酸結合剤のような薬剤により、胆汁酸の再吸収を遮断すること；ならびに（ｉｉｉ）選択的コレステロール吸収阻害薬によりコレステロールの腸への取込みを遮断する。高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）増加薬、たとえばフィブラート類およびニコチン酸類似体も用いられている。
【０００６】
現在の広範な療法薬を用いても、著しい割合の高コレステロール血症集団が目標コレステロールレベルに到達できないか、あるいは薬物相互作用または薬物安全性のため目標レベルに到達するのに必要な長期使用が妨げられている。したがって、より有効でより良好に耐容される他の薬剤の開発が依然として求められている。
【０００７】
そのようなコレステロール吸収阻害活性をもつ化合物は記載されている。たとえば、ＷＯ９３／０２０４８、ＷＯ９４／１７０３８、ＷＯ９５／０８５３２、ＷＯ９５／２６３３４、ＷＯ９５／３５２７７、ＷＯ９６／１６０３７、ＷＯ９６／１９４５０、ＷＯ９７／１６４５５、ＷＯ０２／５００２７、ＷＯ０２／５００６０、ＷＯ０２／５００６８、ＷＯ０２／５００９０、ＷＯ０２／６６４６４、ＷＯ０４／０００８０３、ＷＯ０４／０００８０４、ＷＯ０４／０００８０５、ＷＯ０４／０１９９３、ＷＯ０４／０１０９４８、ＷＯ０４／０４３４５６、ＷＯ０４／０４３４５７、ＷＯ０４／０８１００２、ＷＯ０５／０００３５３、ＷＯ０５／０２１４９５、ＷＯ０５／０２１４９７、ＷＯ０５／０３３１００、ＷＯ０５／０４４２５６、ＷＯ０５／０４４２４８、ＷＯ０５／０６２８２４、ＷＯ０５／０６１４５１、ＷＯ０５／０６１４５２、ＵＳ５７５６４７０、ＵＳ５７６７１１５、ＵＳ２００４０１８０８６０、ＵＳ２００４０１８０８６１、ＵＳ２００５０２６７０４９およびＵＳ ＲＥ３７７２１に記載される化合物を参照されたい。
【０００８】
本発明は、特定の２−アゼチジノン誘導体が驚くべきことにコレステロール吸収を阻害するという発見に基づく。そのような特性は高脂血症状態に関連する疾病状態の処置に有用であると期待される。本発明の化合物は前記出願のいずれにも開示されておらず、本発明者らは驚くべきことに本発明の化合物がヒトなどの温血動物にインビボ投与するのに特に適したものとなる有益かつ有効な代謝および毒性プロフィールをもつことを見いだした。特に本発明のある化合物は低い吸収度をもち、一方ではコレステロール吸収を阻害するそれらの効力を維持する。
【０００９】
したがって、式（Ｉ）で表される化合物：
【００１０】
【化１】

【００１１】
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される：
式中：
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ^２およびＲ^５は、独立して水素、分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはアリールであり；その際、Ｃ_１−６アルキルは１個以上のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アリールＣ_１−６アルコキシ，（Ｃ_１−Ｃ_４）_３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは０〜２である）で置換されていてもよく；その際、アリール基はいずれもハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはシアノから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、水素、アルキル、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルキルＳ−であり；
Ｒ^４は、メチルまたはアリールであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキルであり；
その際、Ｒ^５とＲ^２は２〜７個の炭素原子を含む環を形成していてもよく、Ｒ^６とＲ^２は３〜６個の炭素原子を含む環を形成していてもよく；
ｎは、０または１である。
【００１２】
本発明の１つの観点においては、式（Ｉ２）で表される化合物：
【００１３】
【化２】

【００１４】
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される：
式中：
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ^２およびＲ^５は、独立して水素、分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アリールＣ_１−６アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）_３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは０〜２である）であり；その際、アリール基はいずれもハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはシアノから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、水素、アルキル、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルキルＳ−であり；
Ｒ^４は、メチルまたはアリールであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキルであり；
その際、Ｒ^５とＲ^２は２〜７個の炭素原子を含む環を形成していてもよく、Ｒ^６とＲ^２は３〜６個の炭素原子を含む環を形成していてもよく；
ｎは、０または１である。
その際、可変基は前記に式（Ｉ）で定めたとおりである。式（Ｉ）についてさらに述べることは、後記の方法スキームは別として、式（Ｉ２）にも適用される。
【００１５】
本発明の１つの観点によれば、Ｒ^１は水素である。本発明の１つの観点によれば、Ｒ^２およびＲ^５は、水素または分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはアリールであり；その際、Ｃ_１−６アルキルは１個以上のヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよい。本発明の１つの観点によれば、Ｒ^３はハロである。本発明の１つの観点によれば、Ｒ^３はフッ素である。本発明の１つの観点によれば、Ｒ^６は水素である。本発明の１つの観点によれば、Ｒ^１は水素であり；Ｒ^２およびＲ^５は、水素または分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはアリールであり；その際、Ｃ_１−６アルキルは１個以上のヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく；Ｒ^３およびＲ^６はハロである。
【００１６】
本発明の１つの観点によれば、本発明の化合物は下記の化合物のうちのいずれかから選択される：
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−バリン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−リシン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシルグリシン；および
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシン。
【００１７】
本明細書において用語“アルキル”には直鎖および分枝鎖両方のアルキル基が含まれるが、個々のアルキル基、たとえば“プロピル”という表現は直鎖型のみに特定される。たとえば“Ｃ_１−６アルキル”および“Ｃ_１−４アルキル”にはプロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば“プロピル”という表現は直鎖型のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば’イソプロピル’という表現は分枝鎖型のみに特定される。同様な取決めを他の基にも適用する；たとえば“フェニルＣ_１−６アルキル”には、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。用語“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。
【００１８】
“１以上の”基から任意の置換基を選択する場合、この定義には特定した基のうちの１つから選択される置換基、または特定した基のうちの２以上から選択される置換基がすべて含まれることを理解すべきである。
【００１９】
“Ｃ_３−６シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表わす。
本発明の化合物または本明細書中に開示する他の化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理的に許容できるカチオンを生じる有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２０】
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に開示する他の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して式（Ｉ）で表される化合物を生成するプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）で表される化合物のインビボ加水分解性エステルおよびインビボ加水分解性アミドが含まれる。
【００２１】
カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に開示する他の化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生成する、医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適切な医薬的に許容できるエステルには、Ｃ_１−６アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ_１−６アルキルエステル、たとえば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、たとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ_１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明の化合物のいずれのカルボキシ基においても形成できる。
【００２２】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に開示する他の化合物のインビボ加水分解性エステルには、そのエステルのインビボ加水分解のエステル分解の結果として親ヒドロキシ基を生成する無機エステル、たとえばリン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシのためのインビボ加水分解性エステル形成基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、ジアルキルアミノアセチルならびにカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−または４−位に結合したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００２３】
カルボキシ基を含む式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に開示する他の化合物のインビボ加水分解性アミドは、たとえばＮ−Ｃ_１−６アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−６アルキルアミド、たとえばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドである。
【００２４】
式（Ｉ）で表されるいくつかの化合物はキラル中心および／または幾何異性中心をもつ場合があり（Ｅ−およびＺ−異性体）、本発明はコレステロール吸収阻害活性をもつそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体をすべて含むことを理解すべきである。
【００２５】
本発明は、コレステロール吸収阻害活性をもつ式（Ｉ）で表される化合物の互変異性形のいずれかまたはすべてに関する。
式（Ｉ）で表されるある化合物は溶媒和した形および溶媒和していない形、たとえば水和形で存在しうることも理解すべきである。本発明はコレステロール吸収阻害活性をもつそのような溶媒和形をすべて含むことを理解すべきである。
【００２６】
本発明の好ましい観点は、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩に関するものである。
本発明の他の観点は、下記の工程（可変基は、別途特定しない限り式（Ｉ）で定めたとおりである）を含む、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの製造方法：
本発明の他の観点は、下記の工程（可変基は、別途特定しない限り式（Ｉ）で定めたとおりである）を含む、式（Ｉ２）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの製造方法：
工程１）式（ＩＩ）で表される化合物：
【００２７】
【化３】

【００２８】
を式（ＩＩＩ）で表される化合物：
【００２９】
【化４】

【００３０】
（式中、Ｌは置換可能な基である）と反応させる；
工程２）式（ＩＶ）で表される酸：
【００３１】
【化５】

【００３２】
またはその活性誘導体を式（Ｖ）で表されるアミン：
【００３３】
【化６】

【００３４】
と反応させる；
工程３）式（ＶＩ）で表される酸：
【００３５】
【化７】

【００３６】
またはその活性誘導体を式（ＶＩＩ）で表されるアミン：
【００３７】
【化８】

【００３８】
と反応させる；
工程４）式（ＶＩＩＩ）で表される化合物：
【００３９】
【化９】

【００４０】
を還元する；
工程５）式（ＩＸ）で表される化合物：
【００４１】
【化１０】

【００４２】
を式（Ｘ）の化合物：
【００４３】
【化１１】

【００４４】
（式中、Ｌは置換可能な基である）と反応させる；
工程６）式（ＸＩ）で表される化合物：
【００４５】
【化１２】

【００４６】
（式中、Ｌは置換可能な基である）を式（ＸＩＩ）で表される化合物：
【００４７】
【化１３】

【００４８】
と反応させる；
工程７）式（ＸＩＩＩ）で表される化合物：
【００４９】
【化１４】

【００５０】
（式中、Ｃ（Ｏ）ＯＲ基はエステル基である）を脱エステル化する；
次いで、必要なまたは望ましい場合には：
ｉ）式（Ｉ）で表される化合物を他の式（Ｉ）で表される化合物に変換する；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを形成する；または
ｉｖ）２以上の鏡像異性体を分離する。
【００５１】
Ｌは置換可能な基であり、Ｌに適切な基は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００５２】
Ｃ（Ｏ）ＯＲはエステル基であり、Ｃ（Ｏ）ＯＲに適切な意味はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルである。
本発明に用いる出発物質は、ＥＰ ０ ７９２ ２６４Ｂ１、ＷＯ０５０６２８２４およびＷＯ０５０６１４５２に記載される経路の改変により製造できる。あるいはそれらは下記の反応により製造できる。
【００５３】
方法１）式（ＩＩ）で表されるアルコール類と式（ＩＩＩ）で表される化合物を、塩基、たとえば無機塩基、たとえば炭酸ナトリウム、または有機塩基、たとえばヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇｓ ｂａｓｅ）の存在下で、適切な溶媒、たとえばアセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランの存在下に、０℃から還流までの範囲、好ましくは還流温度またはその付近の温度で反応させることができる。
【００５４】
本発明の他の観点は、下記の工程（可変基は、別途特定しない限り式（Ｉ）で定めたとおりである）を含む、式（Ｉ２）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの製造方法：
工程１）式（ＩＩ２）で表される化合物：
【００５５】
【化１５】

【００５６】
を式（ＩＩＩ）で表される化合物：
【００５７】
【化１６】

【００５８】
（式中、Ｌは置換可能な基である）と反応させる；
工程２）式（ＩＶ２）で表される酸：
【００５９】
【化１７】

【００６０】
またはその活性誘導体を式（Ｖ）で表されるアミン：
【００６１】
【化１８】

【００６２】
と反応させる；
工程３）式（ＶＩ２）で表される酸：
【００６３】
【化１９】

【００６４】
またはその活性誘導体を式（ＶＩＩ）で表されるアミン：
【００６５】
【化２０】

【００６６】
と反応させる；
工程４）式（ＶＩＩＩ２）で表される化合物：
【００６７】
【化２１】

【００６８】
を還元する；
工程５）式（ＩＸ２）で表される化合物：
【００６９】
【化２２】

【００７０】
を式（Ｘ）で表される化合物：
【００７１】
【化２３】

【００７２】
（式中、Ｌは置換可能な基である）と反応させる；
工程６）式（ＸＩ２）で表される化合物：
【００７３】
【化２４】

【００７４】
（式中、Ｌは置換可能な基である）を式（ＸＩＩ）で表される化合物：
【００７５】
【化２５】

【００７６】
と反応させる；
工程７）式（ＸＩＩＩ２）で表される化合物：
【００７７】
【化２６】

【００７８】
（式中、Ｃ（Ｏ）ＯＲ基はエステル基である）を脱エステル化する；
次いで、必要なまたは望ましい場合には：
ｉ）式（Ｉ２）で表される化合物を式（Ｉ２）で表される他の化合物に変換する；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを形成する；または
ｉｖ）２以上の鏡像異性体を分離する。
【００７９】
Ｌは置換可能な基であり、Ｌに適切な基は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００８０】
Ｃ（Ｏ）ＯＲはエステル基であり、Ｃ（Ｏ）ＯＲに適切な意味はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルである。
本発明に用いる出発物質は、ＥＰ ０ ７９２ ２６４Ｂ１、ＷＯ０５０６２８２４およびＷＯに記載される経路の改変により製造できる。あるいはそれらは下記の反応により製造できる。
【００８１】
工程１）式（ＩＩ）または（ＩＩ２）で表されるアルコール類と式（ＩＩＩ）で表される化合物を、塩基、たとえば無機塩基、たとえば炭酸ナトリウム、または有機塩基、たとえばヒューニッヒ塩基の存在下で、適切な溶媒、たとえばアセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランの存在下に、０℃から還流までの範囲、好ましくは還流温度またはその付近の温度で反応させることができる。
【００８２】
工程２）および工程３）：酸とアミンを適切な結合剤の存在下で互いにカップリングさせることができる。当技術分野で既知の標準的なペプチドカップリング試薬、たとえばカルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシル−カルボジイミドを適切なカップリング試薬として、場合により触媒、たとえばジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下で、場合により塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ジ−アルキル−ピリジン、たとえば２，６−ルチジンもしくは２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンの存在下に使用できる。適切な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、−４０〜４０℃の温度で好都合に実施できる。
【００８３】
適切な活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、たとえば酸塩化物、および活性エステル、たとえばペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらのタイプの化合物とアミンの反応は当技術分野で周知であり、たとえばそれらを前記のような塩基の存在下に、および前記のような適切な溶媒中で反応させることができる。この反応は、−４０〜４０℃の温度で好都合に実施できる。
【００８４】
式（ＩＶ）または（ＩＶ２）および（ＶＩ）または（ＶＩ２）で表される酸は、式（ＩＩ）または（ＩＩ２）で表される化合物から、それらと場合により保護された適切な側鎖を工程１）の条件で反応させることにより製造できる。式（Ｖ）および（ＶＩＩ）で表されるアミンは市販化合物であるか、あるいはそれらは文献中に既知であるか、あるいはそれらは当技術分野で既知の標準法により製造できる。
【００８５】
工程４）：式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ２）で表される化合物の還元は、水素化試薬、たとえば水素化ホウ素ナトリウムを用いて、溶媒、たとえばメタノール中において、−２０〜４０℃の温度で実施できる。
【００８６】
式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ２）で表される化合物は、工程１、工程２または工程３の条件、ならびにＥＰ ０ ７９２ ２６４Ｂ１、ＷＯ０５０６２８２４およびＷＯ０５０６１４５２の記載の適切な改変を用いて製造できる。
【００８７】
工程５）および工程６）：これらの化合物を、塩基、たとえば無機塩基、たとえば炭酸ナトリウム、または有機塩基、たとえばヒューニッヒ塩基の存在下で、適切な溶媒、たとえばアセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランの存在下に、０℃から還流までの範囲、好ましくは還流温度またはその付近の温度で、一緒に反応させることができる。
【００８８】
式（ＩＸ）または（ＩＸ２）および（ＸＩ）または（ＸＩ２）で表される化合物は、ＥＰ ０ ７９２ ２６４Ｂ１、ＷＯ０５０６２８２４およびＷＯ０５０６１４５２の記載の適切な改変により製造できる。式（Ｘ）および（ＸＩＩ）の化合物は市販化合物であるか、あるいはそれらは文献中に既知であるか、あるいはそれらは当技術分野で既知の標準法により製造できる。
【００８９】
工程７）：式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＩＩ２）で表されるエステルは、たとえば後記の標準条件下で脱保護できる。たとえばメチルまたはエチルエステルは、メタノール中の水酸化ナトリウムにより室温で脱保護できる。
【００９０】
式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＩＩ２）で表される化合物は、式（Ｉ）または（Ｉ２）で表される化合物の製造について本明細書に記載したいずれかの工程の改変により製造できる。
【００９１】
本明細書に述べるある反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要な／望ましい場合があることも認識されるであろう。保護が必要なまたは望ましい場合の例、および保護のための適した方法は、当業者に既知である。一般的な保護基は標準法に従って使用できる（説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９を参照されたい）。すなわち、反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書中に述べるある反応においてその基を保護することが望ましいであろう。
【００９２】
アミノまたはアルキルアミノ基に適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。前記保護基に対する脱保護条件は、選択する保護基に応じて必然的に異なる。すなわち、たとえばアシル基、たとえばアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえば炭素上のパラジウムなどの触媒での水素化により、またはルイス酸、たとえばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）で処理することにより除去できる。第一級アミノ基に適切な他の保護基はたとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンで、またはヒドラジンで処理することにより除去できる。
【００９３】
ヒドロキシ基に適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルである。前記保護基に対する脱保護条件は、選択する保護基に応じて必然的に異なるであろう。たとえばアシル基、たとえばアルカノイル、またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、すなわち、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいは、アリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえば炭素上のパラジウムなどの触媒で水素化することにより除去できる。
【００９４】
カルボキシ基に適切な保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらは塩基、たとえば水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去でき、あるいはたとえばｔ−ブチル基であり、これはたとえば酸、たとえば有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえば炭素上のパラジウムなどの触媒で水素化することにより除去できる。
【００９５】
保護基は合成のいずれかの段階で、化学技術分野で周知の常法により除去できる。
前記のように、本発明において定める化合物はコレステロール吸収阻害活性をもつ。これらの特性は下記の生物学的試験法を用いて評価することができる。
【００９６】
コレステロール吸収阻害薬のインビボ試験（Ａ）
Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスを通常の固形飼料で飼育し、個別のケージに収容して糞を採集した。マウスを３時間絶食させ、次いでビヒクルまたは化合物を胃管投与（ｇａｖａｇｅｄ）した。３０分後、マウスに放射性標識コレステロールを胃管投与した。この^１４Ｃ−コレステロール胃管投与の６時間後、血液試料を尾から採取し、血漿を調製してコレステロール吸収量を測定した。^１４Ｃ−コレステロール胃管投与の２４時間後、マウスを放血させ、分析のために血漿を調製した。糞を２４時間採集して吸収効率を評価した。
【００９７】
コレステロール吸収阻害薬のインビボ試験（Ｂ）
Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスを通常の固形飼料で飼育し、個別のケージに収容して糞を採集した。マウスを３時間絶食させ、次いでビヒクルまたは化合物を胃管投与した。１〜１０時間後、マウスに放射性標識コレステロールを胃管投与した。この^１４Ｃ−コレステロール胃管投与の６時間後、血液試料を尾から採取し、血漿を調製してコレステロール吸収量を測定した。^１４Ｃ−コレステロール胃管投与の２４時間後、マウスを放血させ、血漿の放射活性を分析した。糞を同様に２４時間採集して、吸収効率を評価した。
【００９８】
参考文献
１．Ｅ．Ａ． Ｋｉｒｋ，Ｇ．Ｌ． Ｍｏｅ，Ｍ．Ｔ． Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ａ． Ｌｅｒｎｍａｒｋ，Ｄ．Ｌ． Ｗｉｌｓｏｎ，Ｒ．Ｃ． ＬｅＢｏｅｕｆ． Ｈｙｐｅｒ− ａｎｄ ｈｙｐｏ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ ｄｉｅｔａｒｙ ｆａｔ ａｎｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｍｏｎｇ ｉｎｂｒｅｄ ｍｉｃｅ: ｓｅａｒｃｈｉｎｇ ｆｏｒ ｌｅｖｅｌ ａｎｄ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｇｅｎｅｓ． Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ． １９９５ ３６：１５２２−１５３２；
２．Ｃ．Ｐ． Ｃａｒｔｅｒ，Ｐ．Ｎ． Ｈｏｗｌｅｓ，Ｄ．Ｙ． Ｈｕｉ． Ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｍｏｎｇ ｉｎｂｒｅｄ ｓｔｒａｉｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ． Ｊ． Ｎｕｔｒ． １９９７ １２７：１３４４−１３４８；
３．Ｃ．Ｄ． Ｊｏｌｌｅｙ，Ｊ．Ｍ． Ｄｉｅｔｓｃｈｙ，Ｓ．Ｄ． Ｔｕｒｌｅｙ． Ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｎ １２９／Ｓｖ ａｎｄ Ｃ５７ＢＬ／６ ｍｉｃｅ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． １９９９ ２７６：Ｇ１１１７−Ｇ１１２４。
【００９９】
０．２μｍｏｌ／ｋｇの実施例６の投与により、^１４Ｃ−コレステロール吸収が９０％阻害された（方法Ａ）。
本発明のさらなる観点によれば、前記に定めた式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１００】
本発明組成物は、経口投与に適切な剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）に適切な剤形、たとえば無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、局所投与に適切な剤形、たとえば軟膏剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適切な剤形、たとえば坐剤であってよい。
【０１０１】
一般に、前記の組成物は常法により通常の賦形剤を用いて製造できる。
式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、普通は温血動物に約０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位量で投与され、これが普通は治療効果のある量を与えるであろう。単位投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、通常はたとえば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有するであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の一日の投与量を用いる。他の観点においては、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の一日の投与量を用いる。本発明の１つの観点において、式（Ｉ）で表される化合物の一日の投与量は１００ｍｇ以下である。しかしながら一日の投与量は、処置されるホスト、特定の投与経路、および処置する疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適投与量はいずれか特定の患者を処置する専門家が決定することができる。
【０１０２】
本発明のさらなる観点によれば、ヒトなどの温血動物の予防処置法または治療処置法に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【０１０３】
本発明者は、本発明に定める化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが有効なコレステロール吸収阻害薬であり、したがって高脂血症状態に関連する疾病状態の処置に有用であることを見いだした。
【０１０４】
したがって本発明のこの観点によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【０１０５】
本発明の他の形態によれば、ヒトなどの温血動物においてコレステロール吸収阻害作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１０６】
本発明の他の形態によれば、ヒトなどの温血動物においてコレステロール吸収阻害作用を発生させる際の、前記に定めた式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１０７】
本明細書中でコレステロール吸収阻害作用またはコレステロール低下作用の発生と述べた場合、適切にはこれはヒトなどの温血動物における高脂血症状態の処置に関する。さらにそれは、ヒトなどの温血動物における異脂肪血症状態および障害、たとえば高脂血症、高トリグリセリド血症、高ベータリポタンパク血症（高ＬＤＬ）、高プレベータリポタンパク血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症および低アルファリポタンパク血症（低ＨＤＬ）の処置に関する。さらにそれは、ヒトなどの温血動物における多様な臨床状態、たとえばアテローム硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓状態、血管機能障害、内皮機能不全、心不全、冠動脈性心疾患、心血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患；心血管組織、たとえば心臓、弁、脈管系、動脈および静脈の炎症；動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂肪条痕、白血病、単球および／またはマクロファージ浸潤、内膜肥厚、内側菲薄化、感染性および外科的外傷、ならびに血管血栓症、卒中および一過性虚血性発作の処置に関する。それはまた、ヒトなどの温血動物におけるアテローム硬化症、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、卒中および一過性虚血性発作の処置に関する。
【０１０８】
このコレステロール吸収阻害作用またはコレステロール低下作用の発生は、アテローム硬化性病変を治療および／または予防する方法、プラーク破裂を予防する方法、ならびに病変退行を促進する方法にも関する。さらにこれは、アテローム硬化性病変における単球−マクロファージ蓄積を阻害する方法、アテローム硬化性病変におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの発現を阻害する方法、アテローム硬化性病変における不安定化を阻害する方法、アテローム硬化性プラーク破裂を予防する方法、ならびに不安定狭心症を処置する方法に関する。
【０１０９】
コレステロール吸収阻害作用またはコレステロール低下作用の発生は、シトステロール血症を処置する方法にも関する。
式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、アルツハイマー病の治療または予防にも有用な可能性がある（たとえばＷＯ０２／０９６４１５を参照）。したがって本発明の他の観点によれば、アルツハイマー病の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【０１１０】
式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、コレステロール関連腫瘍の治療または予防にも有用な可能性がある。したがって本発明のさらなる観点によれば、コレステロール関連腫瘍の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【０１１１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、血管炎症の治療または予防にも有用な可能性がある（たとえばＷＯ０３／０２６６４４を参照）。したがって本発明のさらなる観点によれば、血管炎症の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
【０１１２】
本発明のこの観点のさらなる形態によれば、その必要があるヒトなどの温血動物においてコレステロール吸収阻害作用を発生させる方法であって、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを該動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１１３】
前記に定めたコレステロール吸収阻害活性を唯一の療法として適用することができ、あるいは本発明の化合物のほかに１種類以上の他の物質および／または処置を伴ってもよい。そのような併用処置は、処置の各成分の同時、逐次または個別の投与により達成できる。本発明のこの観点によれば、前記に定めた式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに他の前記に定めたコレステロール吸収阻害物質、および他の抗脂血症薬を含む、高脂血症の併用処置のための医薬製剤が提供される。
【０１１４】
本発明の他の観点によれば、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、コレステロール生合成阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に投与することができる。適切なコレステロール生合成阻害薬には、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬、スクアレン合成阻害薬およびスクアレンエポキシダーゼ阻害薬が含まれる。適切なスクアレン合成阻害薬は、たとえばスクアレスタチン１（ｓｑｕａｌｅｓｔａｔｉｎ １）、ＴＡＫ ４７５およびＷＯ２００５０１２２８４に記載される化合物である。適切なスクアレンエポキシダーゼ阻害薬はＮＢ−５９８である。
【０１１５】
本発明のこの観点においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に投与することができる。適切なＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、当技術分野で周知のスタチン類である。具体的なスタチン類は、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）およびロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。さらに具体的なスタチン類は、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。特定のスタチン類は、アトルバスタチンまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。より特定のスタチン類は、アトルバスタチンカルシウム塩である。さらなる特定のスタチン類は、ロスバスタチンまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。好ましい特定のスタチン類は、ロスバスタチンカルシウム塩である。
【０１１６】
したがって本発明の他の形態においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの組合わせが提供される。
【０１１７】
したがって本発明の他の形態によれば、その必要があるヒトなどの温血動物においてコレステロール低下作用を発生させる方法であって、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとの同時、逐次または個別投与により、該動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１１８】
本発明のさらなる観点によれば、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１１９】
本発明のさらなる観点によれば、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、キットが提供される。
【０１２０】
本発明のさらなる観点によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位投与剤形の、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２単位投与剤形の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および
ｃ）第１および第２剤形を収容するための収容部材。
【０１２１】
本発明のさらなる観点によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位投与剤形の、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤー；
ｂ）第２単位投与剤形の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびに
ｃ）第１および第２剤形を収容するための収容部材。
【０１２２】
本発明の他の形態によれば、コレステロール低下作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１２３】
本発明のさらなる観点によれば、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ（場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）を、有効量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ（場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）の同時、逐次または個別投与により、その療法処置が必要なヒトなどの温血動物に投与することを含む、併用処置が提供される。
【０１２４】
本発明の追加的なさらなる形態によれば、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ（場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）を、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬と同時、逐次または個別に投与することを含む、併用処置が提供される。
【０１２５】
本発明の他の観点においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、回腸胆汁酸（ＩＢＡＴ）阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用するための、ＩＢＡＴ阻害活性をもつ適切な化合物は記載されている。たとえば、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／０７７４９，ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０１／６８０９６、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ０２／５００５１、ＷＯ０３／０１８０２４、ＷＯ０３／０４０１２７、ＷＯ０３／０４３９９２、ＷＯ０３／０６１６０４、ＷＯ０４／０２０４２１、ＷＯ０４／０７６４３０、ＤＥ１９８２５８０４、ＪＰ１０／０７２３７１、ＵＳ５０７０１０３、ＥＰ ２５１ ３１５、ＥＰ ４１７ ７２５、ＥＰ ４８９ ４２３、ＥＰ ５４９ ９６７、ＥＰ ５７３ ８４８、ＥＰ ６２４ ５９３、ＥＰ ６２４ ５９４、ＥＰ ６２４ ５９５、ＥＰ ８６４ ５８２、ＥＰ ８６９ １２１およびＥＰ １ ０７０ ７０３、ＷＯ０３／０２０７１０、ＷＯ０３／０２２８２５、ＷＯ０３／０２２８３０、ＷＯ０３／０２２２８６、ＷＯ０３／０９１２３２、ＷＯ０３／１０６４８２、ならびにＥＰ ５９７ １０７に記載される化合物を参照されたい；これらの特許出願の内容を参照により本明細書に援用する。特に、これらの特許出願の列挙した例を参照により本明細書に援用する。殊に、これらの特許出願のクレーム１を参照により本明細書に援用する。
【０１２６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＩＢＡＴ阻害薬の他の適切なクラスは、ベンゾチエピン類、１，２−ベンゾチアゼピン類、１，４−ベンゾチアゼピン類および１，５−ベンゾチアゼピン類である。更に適切なクラスのＩＢＡＴ阻害薬は、１，２，５−ベンゾチアジアゼピン類である。
【０１２７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための、ＩＢＡＴ阻害活性をもつ特に適切な化合物の１つは、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル ベータ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸である（ＥＰ ８６４ ５８２）。
【０１２８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための、ＩＢＡＴ阻害活性をもつさらに適切な化合物は、Ｓ−８９２１（ＥＰ ５９７ １０７）およびＢＡＲＩ−１７４１である。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための、さらに適切なＩＢＡＴ阻害薬は、下記の化合物である：
【０１２９】
【化２７】

【０１３０】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ０２／５００５１の例１〜１２０のいずれか、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択され、例１〜１２０の化合物を参照により本明細書に援用する。ＷＯ０２／５００５１のクレーム１〜１５も参照により本明細書に援用する。ＷＯ０２／５００５１から選択される、本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、下記のいずれかから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛（Ｒ）−１−［Ｎ”−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（（エトキシ）（メチル）ホスホリル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（ヒドロキシ）（メチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−メチルチオ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（エチル）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−｛２−［（メチル）（ヒドロキシ）ホスホリル］エチル｝カルバモイル）−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［（Ｒ）−Ｎ’−（２−メチルスルフィニル−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メトキシ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【０１３１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ０３／０２０７１０の例１〜４４のいずれか、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択され、例１〜４４の化合物を参照により本明細書に援用する。ＷＯ０３／０２０７１０のクレーム１〜１０も参照により本明細書に援用する。ＷＯ０３／０２０７１０から選択される、本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、下記のいずれかから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（ヒドロキシカルバモイル−メチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−a−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−a−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−a−｛Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メトキシエチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−アミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（ピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−a−［Ｎ’−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【０１３２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ０３／０２２８２５の例１〜７のいずれか一つ、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択され、例１〜７の化合物を参照により本明細書に援用する。ＷＯ０３／０２２８２５のクレーム１〜８も参照により本明細書に援用する。ＷＯ０３／０２２８２５から選択される、本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、下記のいずれかから選択される：
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３（Ｓ）−３−ブチル−３−エチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−ブロモ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン アンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３−（Ｓ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｓ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン ジエチルアミン塩；および
１，１−ジオキソ−３−（Ｒ）−３−エチル−３−ブチル−５−（Ｒ）−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン ジエチルアミン塩；
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【０１３３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ０３／０２２８３０の例１〜４のいずれか一つ、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択され、例１〜４の化合物を参照により本明細書に援用する。ＷＯ０３／０２２８３０のクレーム１〜８も参照により本明細書に援用する。ＷＯ０３／０２２８３０から選択される、本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、下記のいずれかから選択される：
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン アンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［α−（カルボキシ）−２−フルオロベンジル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；および
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［１−（カルボキシ）−１−（チエン−２−イル）メチル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【０１３４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ０３／０２２２８６の例１〜３９のいずれか一つ、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択され、例１〜３９の化合物を参照により本明細書に援用する。ＷＯ０３／０２２２８６のクレーム１〜１０も参照により本明細書に援用する。ＷＯ０３／０２２２８６から選択される、本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、下記のいずれか一つから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【０１３５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ０３／０９１２３２の例１〜７のいずれか一つ、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグから選択され、例１〜７の化合物を参照により本明細書に援用する。ＷＯ０３／０９１２３２のクレーム１〜１０も参照により本明細書に援用する。ＷＯ０３／０９１２３２から選択される、本発明の化合物と組み合わせて使用するための特定のＩＢＡＴ阻害薬は、下記のいずれか一つから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−α−｛Ｎ−［１−（Ｒ）−２−（Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロプ−２−イル］カルバモイル｝−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−｛Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ−｛２−（Ｓ）−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ピロリジン−１−イルカルボニルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ−［２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−４−（Ｓ）−５−（Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【０１３６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための、ＩＢＡＴ阻害性をもつさらに適切な化合物は、ＷＯ０３／１０６４８２に開示されている。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための、前記の構造をもつ適切なＩＢＡＴ阻害薬は、下記のいずれか一つから選択される：
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルスルフィニルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メシルエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルチオプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルスルホニルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メシルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【０１３７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するためのさらに適切なＩＢＡＴ阻害薬は、ＷＯ０４／０７６４３０に開示されているものである。
本発明の特定の観点において、ＩＢＡＴ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、ＩＢＡＴ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩である。
【０１３８】
したがって本発明の他の形態においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＩＢＡＴ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの組合わせが提供される。
【０１３９】
したがって本発明の他の形態によれば、その必要があるヒトなどの温血動物においてコレステロール低下作用を発生させる方法であって、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効量のＩＢＡＴ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとの同時、逐次または個別投与により、該動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１４０】
本発明のさらなる観点によれば、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＩＢＡＴ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１４１】
本発明のさらなる観点によれば、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＩＢＡＴ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、キットが提供される。
【０１４２】
本発明のさらなる観点によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位投与剤形の、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２単位投与剤形の、ＩＢＡＴ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および
ｃ）第１および第２剤形を収容するための収容部材。
【０１４３】
本発明のさらなる観点によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位投与剤形の、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤー；
ｂ）第２単位投与剤形の、ＩＢＡＴ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびに
ｃ）第１および第２剤形を収容するための収容部材。
【０１４４】
本発明の他の形態によれば、ヒトなどの温血動物においてコレステロール低下作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＩＢＡＴ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１４５】
本発明のさらなる観点によれば、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ（場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）を、有効量のＩＢＡＴ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ（場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）の同時、逐次または個別投与により、その療法処置が必要なヒトなどの温血動物に投与することを含む、併用処置が提供される。
【０１４６】
本発明のさらなる観点によれば、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ（場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）を、有効量のＩＢＡＴ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ（場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）の同時、逐次または個別投与により、その療法処置が必要なヒトなどの温血動物に投与することを含む、併用処置が提供される。
【０１４７】
本発明の他の観点においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、それらの溶媒和物、もしくは該塩の溶媒和物を、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）調節薬と共に投与することができる。ＰＰＡＲ調節薬には、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。適切なＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニスト、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、当技術分野で周知である。これらには、下記に記載される化合物が含まれる：ＷＯ０１／１２１８７，ＷＯ０１／１２６１２，ＷＯ９９／６２８７０，ＷＯ９９／６２８７２，ＷＯ９９／６２８７１，ＷＯ９８／５７９４１，ＷＯ０１／４０１７０，ＷＯ０４／０００７９０，ＷＯ０４／０００２９５，ＷＯ０４／０００２９４，ＷＯ０３／０５１８２２，ＷＯ０３／０５１８２１，ＷＯ０２／０９６８６３，ＷＯ０４／０５６７４８，ＷＯ０３／０５１８２６，ＷＯ０２／０８５８４４，ＷＯ０１／４０１７２，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９６，３９，６６５，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（５），６２３−６３４（特に、６３４頁に挙げられた特許出願に記載された化合物）、およびＪ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０００，４３，５２７；これらをすべて参照により本明細書に援用する。特に、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストは下記のものを表わす：ムラグリタザル（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＢＭＳ２９８５８５）、リボグリタゾン（ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＣＳ−０１１）、ネトグリタゾン（ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）、バラグリタゾン（ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＤＲＦ−２５９３、ＮＮ−２３４４）、クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）（Ａｔｒｏｍｉｄ−Ｓ（登録商標））、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブラート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）（Ｏｒａｌｉｐｉｎ（登録商標））、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）（Ｌｏｐｉｄ（登録商標））、シプロフィブラート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）（Ｃｉｐｒｏｌ（登録商標））、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（Ａｃｔｏｓ（登録商標））、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、ＡＶＥ−０８４７、ＡＶＥ−８１３４、ＣＬＸ−０９２１、ＤＲＦ−１０９４５、ＤＲＦ−４８３２、Ｅ−３０３０、Ｋ−１１１、ＫＲＰ−１０１、ＬＢＭ−６４２（オキセグリタザル（ｏｘｅｇｌｉｔａｚａｒ））、ＬＹ−５１８６７４、ＬＹ−６７４、ナベグリタザル（ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）（ＬＹ−８１８）、ＬＹ−９２９、６４１５９７、ＧＷ−５９０７３５、ＧＷ−６７７９５４、ＧＷ−５０１５１６、メタグリダサン（ｍｅｔａｇｌｉｄａｓａｎ）（ＭＢＸ−１０２）、ＭＢＸ−２０４４、ＯＮＯ−５１２９、ＰＬＸ−２０４、Ｒ−４８３（ＢＭ１３１２５８）、Ｒ−１１９７０２、Ｔ−１３１（ＡＭＧ−１３１）、ＴＡＫ−５５９またはＴＡＫ−６５４。特に、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストは、テサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）（（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニル−オキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸）およびその医薬的に許容できる塩類を表わす。
【０１４８】
たとえば、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸（テサグリタザル）およびその医薬的に許容できる塩類を表わす。
【０１４９】
したがって本発明の他の形態においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびにＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマアゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの組合わせが提供される。
【０１５０】
したがって本発明の他の形態によれば、その必要があるヒトなどの温血動物においてコレステロール低下作用を発生させる方法であって、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効量のＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとの同時、逐次または個別投与により、該動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１５１】
本発明のさらなる観点によれば、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびにＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１５２】
本発明のさらなる観点によれば、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびにＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、キットが提供される。
【０１５３】
本発明のさらなる観点によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位投与剤形の、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ｂ）第２単位投与剤形の、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；および
ｃ）第１および第２剤形を収容するための収容部材。
【０１５４】
本発明のさらなる観点によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位投与剤形の、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤー；
ｂ）第２単位投与剤形の、ＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびに
ｃ）第１および第２剤形を収容するための収容部材。
【０１５５】
本発明の他の形態によれば、ヒトなどの温血動物においてコレステロール低下作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびにＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１５６】
本発明のさらなる観点によれば、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ（場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）を、有効量のＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマおよび／またはデルタアゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ（場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）の同時、逐次または個別投与により、その療法処置が必要なヒトなどの温血動物に投与することを含む、併用処置が提供される。
【０１５７】
本発明の他の観点においては、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ（場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）を、受容体ＨＭ７４Ａ（ニコチン酸受容体）に対するアゴニストの同時、逐次または個別投与によりに投与することを含む、併用処置が提供される。ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストはニコチン酸誘導体であってもよい。本明細書中で用いる“ニコチン酸誘導体”は、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物を意味する。ニコチン酸誘導体の例には、ニコチン酸、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ）、ニコフラノース（ｎｉｃｏｆｕｒａｎｏｓｅ）、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）およびアシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）が含まれる。
【０１５８】
ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストは、ＷＯ−２００５０１６８６７およびＷＯ−２００５０１６８７０に記載されるアントラニル酸誘導体であってもよい。
他のニコチン酸受容体アゴニストは、たとえばＷＯ２００５０１１６７７、ＷＯ２００４０３２９２８およびＷＯ２００４０３３４３１に記載される化合物である。
【０１５９】
したがって本発明の他の形態においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＨＭ７４Ａ受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの組合わせが提供される。
【０１６０】
したがって本発明の他の形態によれば、その必要があるヒトなどの温血動物においてコレステロール低下作用を発生させる方法であって、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効量のＨＭ７４Ａ受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとの同時、逐次または個別投与により、該動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１６１】
本発明のさらなる観点によれば、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびＨＭ７４Ａ受容体アゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１６２】
本発明の他の観点においては、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ（場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）を、コレステロール逆輸送仲介物質、すなわちペプチド（アポＡ−１模倣ペプチド）または低分子のコレステロール逆輸送仲介物質、たとえばＣｉｒｃ． ２００２；１０５：２９０、Ｃｉｒｃ． ２００４．１０９：３２１５、Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ２００４，１５：６４５またはＷＯ２００４０９４４７１に記載されるものの同時、逐次または個別投与により投与することを含む、併用処置が提供される。
【０１６３】
本発明の他の観点においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは該塩の溶媒和物を、たとえば下記の抗肥満症化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に投与することができる：膵リパーゼ阻害薬、たとえばオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（ＥＰ １２９，７４８）または食欲（満足感）制御物質、たとえばシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（ＧＢ２，１８４，１２２およびＵＳ４，９２９，６２９）、カンナビノイド１（ＣＢ１）アンタゴニストもしくはインバースアゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、たとえばリモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（ＥＰ６５６３５４）、およびＷＯ０１／７０７００に記載のもの、あるいはメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニストまたはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、たとえばＷＯ０４／００４７２６に記載のもの。
【０１６４】
本発明の他の形態によれば、ヒトなどの温血動物においてコレステロール低下作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびニコチン酸誘導体またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１６５】
本発明の他の観点においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、胆汁酸捕捉薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に投与することができる。適切な胆汁酸捕捉薬には、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール（ｃｈｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）および塩酸コセベラム（ｃｏｓｅｖｅｌａｍ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）が含まれる。
【０１６６】
したがって本発明の他の形態においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および胆汁酸捕捉薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの組合わせが提供される。
【０１６７】
したがって本発明の他の形態によれば、その必要があるヒトなどの温血動物においてコレステロール低下作用を発生させる方法であって、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効量の胆汁酸捕捉薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとの同時、逐次または個別投与により、該動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１６８】
本発明のさらなる観点によれば、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および胆汁酸捕捉薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１６９】
本発明の他の形態によれば、ヒトなどの温血動物においてコレステロール低下作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、および胆汁酸捕捉薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１７０】
本発明の他の観点においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは該塩の溶媒和物を、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、たとえばＪＴＴ−７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）（ＣＰ−５２９４１４）、Ｂａｙ１９４７８９、およびＷＯ０５０３３０８２またはＷＯ００／３８７２５、７頁２２行〜１０頁１７行に参照および記載されるもの（これらを参照により本明細書に援用する）と共に投与することができる。
【０１７１】
本発明の他の観点においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは該塩の溶媒和物を、アシル補酵素Ａ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、たとえばパクチミベ（ｐａｃｔｉｍｉｂｅ）（ＣＳ−５０５）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）（Ｆ−１２５１１）およびＳＭＰ−７９７、アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）またはＫ６０４と共に投与することができる。
【０１７２】
本発明のさらに他の観点においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物を、核内受容体、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の調節薬、たとえばＧＷ−４０６４およびＩＮＴ−７４７またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと共に投与することができる。
【０１７３】
本発明の他の観点においては、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは該塩の溶媒和物を、フィトステロール化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、たとえばスタノール類と共に投与することができる。フィトステロール類似体の例はＦＭ−ＶＰ４である。
【０１７４】
本発明の他の観点においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは該塩の溶媒和物を、メタボリックシンドロームまたは２型糖尿病およびその関連合併症のための他の療法と共に投与することができる；これらにはビグアニド薬、たとえばメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）およびブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、インスリン（合成インスリン類似体アミリン（ａｍｙｌｉｎ））および経口抗高血糖症薬（これらは食事グルコース調節薬とアルファ−グルコシダーゼ阻害薬に分けられる）が含まれる。アルファ−グルコシダーゼ阻害薬の例は、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）またはボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）またはミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）である。食事グルコース調節薬の例は、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）またはナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）である。
【０１７５】
本発明の他の観点においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは該塩の溶媒和物を、スルホニル尿素、たとえばグリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）（グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ））、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリコピラミド（ｇｌｙｃｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、カルブタミド（ｃａｒｂｕｔａｍｉｄｅ）、グリボヌリド（ｇｌｉｂｏｎｕｒｉｄｅ）、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄ）、グリブチアゾール（ｇｌｙｂｕｔｈｉａｚｏｌｅ）、グリブゾール（ｇｌｉｂｕｚｏｌｅ）、グリヘキサミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリミジン（ｇｌｙｍｉｄｉｎｅ）、グリピナミド（ｇｌｙｐｉｎａｍｉｄｅ）、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）、トルシラミド（ｔｏｌｃｙｌａｍｉｄｅ）およびトラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）と共に投与することができる。好ましくは、スルホニル尿素はグリメピリドまたはグリベンクラミド（グリブリド）である。より好ましくは、スルホニル尿素はグリメピリドである。したがって本発明は、本発明の化合物をこのパラグラフに記載した１、２またはそれ以上の既存の療法薬と併せて投与することを含む。２型糖尿病およびその関連合併症の処置のための他の既存の療法薬の投与量は、当技術分野で既知であって、規制組織、たとえばＦＤＡにより使用のために承認されたものであり、ＦＤＡが発行したオレンジブック（ＯｒａｎｇｅＢｏｏｋ）中にある。あるいは、組合わせにより生じる有益性の結果として、より少ない投与量で使用できる。
【０１７６】
本発明のさらに他の観点によれば、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ（場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）を、グループＸから選択される１以上の下記の薬剤またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ（場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に）の同時、逐次または個別投与により、その療法処置が必要なヒトなどの温血動物に投与することを含む、併用処置が提供される：
・抗高血圧症化合物（たとえばアルチアジド（ａｌｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベンズチアジド（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｉｄｅ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シクロチアジド（ｃｙｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、塩酸デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ジレバロール（ｄｉｌｅｖａｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メシル酸ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ホシノプリルナトリウム（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸グアンファシン（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メチイドーパ（ｍｅｔｈｙｉｄｏｐａ）、コハク酸メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、塩酸モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、マレイン酸モナテピル（ｍｏｎａｔｅｐｉｌ ｍａｌｅａｔｅ）、塩酸ペランセリン（ｐｅｌａｎｓｅｒｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸フェノキシベンゼミン（ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｅｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プリミドロール（ｐｒｉｍｉｄｏｌｏｌ）、塩酸キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、キナプリラート（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、塩酸テラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、カンデサルタンシレキセチル（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、ベシル酸アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｂｅｓｙｌａｔｅ）、メシル酸アムロジピンおよび塩酸ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））；
・アンギオテンシン変換酵素阻害薬（たとえばアラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）、アラトリオプリル（ａｌａｔｒｉｏｐｒｉｌ）、アルチオプリルカルシウム（ａｌｔｉｏｐｒｉｌ ｃａｌｃｉｕｍ）、アンコベニン（ａｎｃｏｖｅｎｉｎ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラート（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌａｔ）、ベンゾイルカプトプリル（ｂｅｎｚｏｙｌｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、シラザプリラート（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌａｔ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、デラプリル−ジ酸（ｄｅｌａｐｒｉｌ−ｄｉａｃｉｄ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリラート（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、エナプリル（ｅｎａｐｒｉｌ）、エピカプトプリル（ｅｐｉｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ホロキシミチン（ｆｏｒｏｘｙｍｉｔｈｉｎｅ）、ホスフェノプリル（ｆｏｓｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホセノプリル（ｆｏｓｅｎｏｐｒｉｌ）、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラート（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌａｔ）、ホシノプリル酸（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌｉｃ ａｃｉｄ）、グリコプリル（ｇｌｙｃｏｐｒｉｌ）、ヘモルフィン−４（ｈｅｍｏｒｐｈｉｎ−４）、イドラプリル（ｉｄｒａｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、インドラプリル（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、インドラプリラート（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌａｔ）、リベンザプリル（ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、リシウミンＡ（ｌｙｃｉｕｍｉｎＡ）、リシウミンＢ（ｌｙｃｉｕｍｉｎＢ）、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、モエキシプリラート（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌａｔ）、モベルチプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）、ムラセインＡ（ｍｕｒａｃｅｉｎ Ａ）、ムラセインＢ（ｍｕｒａｃｅｉｎＢ）、ムラセインＣ（ｍｕｒａｃｅｉｎＣ）、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリラート（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌａｔ）、ピバロプリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）、ピボプリル（ｐｉｖｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、塩酸キナプリル、キナプリラート（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ラミプリラート（ｒａｍｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、塩酸スピラプリル、スピラプリラート（ｓｐｉｒａｐｒｉｌａｔ）、スピロプリル（ｓｐｉｒｏｐｒｉｌ）、塩酸スピロプリル、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）、塩酸テモカプリル、テプロチド（ｔｅｐｒｏｔｉｄｅ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、トランドラプリラート（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌａｔ）、ウチバプリル（ｕｔｉｂａｐｒｉｌ）、ザビシプリル（ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌ）、ザビシプリラート（ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌａｔ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）およびゾフェノプリラート（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌａｔ））；
・アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（たとえばカンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、カンデサルタンシレキセチル（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）およびエプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ））；
・アドレナリン遮断薬（たとえばトシル酸ブレチリウム（ｂｒｅｔｙｌｉｕｍ ｔｏｓｙｌａｔｅ）、メシル酸ジヒドロエルゴタミン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、メシル酸フェントラミン（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、酒石酸ソリペルチン（ｓｏｌｙｐｅｒｔｉｎｅ ｔａｒｔｒａｔｅ）、塩酸ゾレルチン（ｚｏｌｅｒｔｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）または塩酸ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））；アルファアドレナリン遮断薬（たとえば塩酸フェンスピリド（ｆｅｎｓｐｉｒｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ラベタロール、プロロキサン（ｐｒｏｒｏｘａｎ）および塩酸アルフゾシン（ａｌｆｕｚｏｓｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））；ベータアドレナリン遮断薬（たとえばアセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、塩酸ブノロール（ｂｕｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸セタモロール（ｃｅｔａｍｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸シクロプロロール（ｃｉｃｌｏｐｒｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸デクスプロプラノロール（ｄｅｘｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ジアセトロール（ｄｉａｃｅｔｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ジレバロール（ｄｉｌｅｖａｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸エキサプロロール（ｅｘａｐｒｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸フレストロール（ｆｌｅｓｔｏｌｏｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、塩酸ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸レボベタキソロール（ｌｅｖｏｂｅｔａｘｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸レボブノロール（ｌｅｖｏｂｕｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸メタロール（ｍｅｔａｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、酒石酸メトプロロール、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、プラクトロール（ｐｒａｃｔｏｌｏｌ）、塩酸プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、マレイン酸チモロール、塩酸チプレノロール（ｔｉｐｒｅｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、トラモロール（ｔｏｌａｍｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、フマル酸ビソプロロールおよびネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ））；または混合アルファ／ベータアドレナリン遮断薬；
・アドレナリン刺激薬（たとえばクロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）およびメチルドーパ（ｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ）の組合わせ製剤、メチイドーパヒドロクロロチアジド（ｍｅｔｈｙｉｄｏｐａ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）およびメチルドーパ、塩酸クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クロニジンの組合わせ製剤、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）および塩酸クロニジンおよび塩酸グアンファシン（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の組合わせ製剤）；
・チャンネル遮断薬、たとえばカルシウムチャンネル遮断薬（たとえばマレイン酸クレンチアゼム（ｃｌｅｎｔｉａｚｅｍ ｍａｌｅａｔｅ）、ベシル酸アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｂｅｓｙｌａｔｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、塩酸テルジピン（ｔｅｌｕｄｉｐｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ベルフォスジル（ｂｅｌｆｏｓｄｉｌ）、塩酸ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）またはホステジル（ｆｏｓｔｅｄｉｌ））；
・利尿薬（たとえばヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）およびスピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）の組合わせ製剤、ならびにヒドロクロロチアジドおよびトリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎｅ）の組合わせ製剤）；
・抗狭心症薬（たとえばベシル酸アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ ｂｅｓｙｌａｔｅ）、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ブトプロジン（ｂｕｔｏｐｒｏｚｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、マレイン酸シネパゼット（ｃｉｎｅｐａｚｅｔ ｍａｌｅａｔｅ）、コハク酸メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、モルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）、マレイン酸モナテピル（ｍｏｎａｔｅｐｉｌ ｍａｌｅａｔｅ）、プリミドロール（ｐｒｉｍｉｄｏｌｏｌ）、塩酸ラノラジン（ｒａｎｏｌａｚｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｏｒｉｄｅ）、トシフェン（ｔｏｓｉｆｅｎ）または塩酸ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））；
・血管拡張薬、たとえば冠血管拡張薬（たとえばホステジル（ｆｏｓｔｅｄｉｌ）、塩酸アザクロルジン（ａｚａｃｌｏｒｚｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸クロモナル（ｃｈｒｏｍｏｎａｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クロニトレート（ｃｌｏｎｉｔｒａｔｅ）、塩酸ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジピリダモール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）、ドロペニラミン（ｄｒｏｐｒｅｎｉｌａｍｉｎｅ）、四硝酸エリトリチル（ｅｒｙｔｈｒｉｔｙｌ ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、二硝酸イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、一硝酸イソソルビド、リドフラジン（ｌｉｄｏｆｌａｚｉｎｅ）、塩酸ミオフラジン（ｍｉｏｆｌａｚｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ミキシジン（ｍｉｘｉｄｉｎｅ）、モルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）、ニコランジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ペントリニトロール（ｐｅｎｔｒｉｎｉｔｒｏｌ）、マレイン酸ペルヘキシリン（ｐｅｒｈｅｘｉｌｉｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）、プレニラミン（ｐｒｅｎｙｌａｍｉｎｅ）、硝酸プロパチル（ｐｒｏｐａｔｙｌ ｎｉｔｒａｔｅ）、塩酸テロジリン（ｔｅｒｏｄｉｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、トラモロール（ｔｏｌａｍｏｌｏｌ）およびベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ））；
・抗凝固薬（アルガトロバン（ａｒｇａｔｒｏｂａｎ）、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）、デシルジン（ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ）、ジクマロール（ｄｉｃｕｍａｒｏｌ）、イヤポレートナトリウム（Ｉｙａｐｏｌａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、メシル酸ナファモスタット（ｎａｆａｍｏｓｔａｔ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、フェンプロクモン（ｐｈｅｎｐｒｏｃｏｕｍｏｎ）、チンザパリンナトリウム（ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）およびワルファリンナトリウム（ｗａｒｆａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）から選択される）；
・抗血栓薬（たとえば塩酸アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）、ダナパロイドナトリウム（ｄａｎａｐａｒｏｉｄ ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸ダゾキシベン（ｄａｚｏｘｉｂｅｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸エフェガトラン（ｅｆｅｇａｔｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、エノキサパリンナトリウム（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）、フルレトフェン（ｆｌｕｒｅｔｏｆｅｎ）、イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ）、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン（ｌａｍｉｆｉｂａｎ）、塩酸ロトラフィバン（ｌｏｔｒａｆｉｂａｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ナプサガトラン（ｎａｐｓａｇａｔｒａｎ）、酢酸オルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸ロキシフィバン（ｒｏｘｉｆｉｂａｎ ａｃｅｔａｔｅ）、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）、チンザパリンナトリウム（ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）、トリフェナグレル（ｔｒｉｆｅｎａｇｒｅｌ）、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）およびゾリモマブアリトクス（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ））；
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（たとえば酢酸ロキシフィバン（ｒｏｘｉｆｉｂａｎ ａｃｅｔａｔｅ）、フラダフィバン（ｆｒａｄａｆｉｂａｎ）、オルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ）、塩酸ロトラフィバン（ｌｏｔｒａｆｉｂａｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）、キセミロフィバン（ｘｅｍｉｌｏｆｉｂａｎ）、モノクローナル抗体７Ｅ３およびシブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ））；
・血小板阻害薬（たとえばシロステゾール（ｃｉｌｏｓｔｅｚｏｌ）、二硫酸クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、エポプロステノール（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、エポプロステノールナトリウム、塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、メフェナメート（ｍｅｆｅｎａｍａｔｅ）、ドロキシカム（ｄｒｏｘｉｃａｍ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、スルフィンピリダゾン（ｓｕｌｆｉｎｐｙｒａｚｏｎｅ）およびピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ジピリダモール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ））；
・血小板凝集阻害薬（たとえばアカデシン（ａｃａｄｅｓｉｎｅ）、ベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム（ｃｉｐｒｏｓｔｅｎｅ ｃａｌｃｉｕｍ）、イテジグレル（ｉｔｅｚｉｇｒｅｌ）、リファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ）、塩酸ロトラフィバン（ｌｏｔｒａｆｉｂａｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、酢酸オルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ ａｃｅｔａｔｅ）、オキサグレレート（ｏｘａｇｒｅｌａｔｅ）、フラダフィバン（ｆｒａｄａｆｉｂａｎ）、オルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ）、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）およびキセミロフィバン（ｘｅｍｉｌｏｆｉｂａｎ））；
・血流改善薬（たとえばペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ））；
・リポタンパク質関連凝固阻害薬；
・ＶＩＩａ因子阻害薬；
・Ｘａ因子阻害薬；
・低分子量ヘパリン類（たとえばエノキサパリン（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）、ナルドロパリン（ｎａｒｄｒｏｐａｒｉｎ）、ダルテパリン（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ）、セルトロパリン（ｃｅｒｔｒｏｐａｒｉｎ）、パルナパリン（ｐａｒｎａｐａｒｉｎ）、レビパリン（ｒｅｖｉｐａｒｉｎ）およびチンザパリン（ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ））；
・肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト、たとえばＧＷ−３９６５、ならびにＷＯ００２２４６３２、ＷＯ００１０３７０５、ＷＯ０２０９０３７５およびＷＯ０００５４７５９に記載のもの（これら４つの出願のクレーム１および列挙した例を参照により本明細書に援用する）；
・ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害薬、たとえばイムプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、ＣＰ−３４６０８６、ＪＴＴ−１３０、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７、ならびにＷＯ０５／０２１４８６，ＷＯ０３００４０２０、ＷＯ０３００２５３３、ＷＯ０２０８３６５８およびＷＯ００２４２２９１に記載のもの（これら４つの出願のクレーム１および列挙した例を参照により本明細書に援用する）；
・アポＡ１発現誘導薬、たとえばＷＯ２００５０３２５５９に記載のもの。
【０１７７】
したがって本発明の他の形態においては、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびグループＸからの化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの組合わせが提供される。
【０１７８】
したがって本発明の他の形態によれば、その必要があるヒトなどの温血動物においてコレステロール低下作用を発生させる方法であって、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有効量のグループＸからの化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとの同時、逐次または個別投与により、該動物に投与することを含む方法が提供される。
【０１７９】
本発明の他の観点によれば、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびグループＸからの化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１８０】
本発明の他の形態によれば、ヒトなどの温血動物においてコレステロール低下作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、およびグループＸからの化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【０１８１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、療法用医薬におけるそれらの使用のほかに、新規療法薬の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物においてコレステロール吸収阻害薬の作用を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１８２】
前記の他の医薬組成物、方法、手法、使用および医薬製造の形態にも、本明細書に記載する本発明の化合物の別態様および好ましい態様を適用する。
実施例
本発明を以下の限定ではない実施例により説明する。本発明には熟練した化学者に既知の標準法およびこれらの実施例に記載するものと類似の技術を適宜使用できる。実施例において、別途記載しない限り：
（ｉ）エバポレーションは真空中でのロータリーエバポレーションにより実施され、ワークアップ処理は乾燥剤などの残留固体を濾過により除去した後に実施された；
（ｉｉ）別途記載しない限り、すべての反応を不活性雰囲気下に、典型的に１８〜２５℃の周囲温度で、ＨＰＬＣグレードの溶媒を用いて無水条件下で実施した；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、シリカゲル４０〜６３μｍ（Ｍｅｒｃｋ）により実施された；
（ｉｖ）収量は説明のために示したにすぎず、必ずしも達成可能な最大ではない；
（ｖ）式（Ｉ）で表される最終生成物の構造を一般に核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析法により確認した；核磁気共鳴化学シフト値は、ジュウテリウム化ＣＤＣｌ_３（別途記載しない限り）中においてデルタ尺度で測定された（テトラメチルシランから下方のｐｐｍ）；別途記載しない限りプロトンデータを示す；スペクトルをＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ｐｌｕｓ−４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ｐｌｕｓ−６００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ−５００ＭＨｚ分光計により記録し、別途記載しない限りデータを４００ＭＨｚで記録した；ピーク多重度を下記に従って示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重の二重項；ｔ，三重項；ｔｔ，三重の三重項；ｑ，四重項；ｔｑ，三重の四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，幅広；ＡＢｑ，ＡＢ四重項；ＡＢｄ，ＡＢ二重項，ＡＢｄｄ，二重のＡＢ二重項；ｄＡＢｑ，二重のＡＢ四重項；
質量スペクトルを下記のいずれかの計測器により記録した：ＬＣＴ、ＱＴＯＦ、ＺＱ質量分析計、すべてＷａｔｅｒｓ。
【０１８３】
（Ｖｉ）ＬＣ−ＭＳ：
分離は、Ｓｙｎｅｒｇｉ ＭＡＸ−ＲＰ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）Ｃ１２ ３×５０ｍｍ ４μｍを接続したＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＭｏｄｕｌｅｓまたはＷａｔｅｒｓ １５２５ポンプ、勾配溶離、で行った。
【０１８４】
試料をＷａｔｅｒｓ ２７００ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒにより注入した。
移動相：
５％から９５％までのアセトニトリルの一般勾配を適用した。
【０１８５】
１０ｍＭ酢酸アンモニウムまたは５ｍＭギ酸アンモニウム／５ｍＭギ酸を含有する緩衝液を用いた。
質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェースを備えたＷａｔｅｒｓ ＺＱ２０００またはＷａｔｅｒｓ ＺＭＤを用い、プラスおよびマイナスイオン化モードに切り換えて記録された。ＵＶスペクトルはＡｇｌｅｎｔ １１００ ＰＤＡまたはＷａｔｅｒｓ ２９９６ ＤＡＤにより収集し、蒸発光散乱（ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）（ＥＬＳ）信号はＳｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ５５または７５により収集された。
【０１８６】
データの収集および評価はＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを用いて行われた；
厳密な質量データはＬＣＴまたはＱＴＯＦ ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）を用い、ロイシンエンケファリン（ｍ／ｚ ５５６．２７７１）をロック質量（ｌｏｃｋ ｍａｓｓ）として測定された。別途記載しない限り、示した質量イオンは（ＭＨ^＋）である。
【０１８７】
本文にそれ以上の詳細を明記しない限り、分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｐｒｅｐ ＬＣ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｃｒｏｍａｓｉｌ Ｃ_８、７μｍ（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ）により、適切な組成のＭｅＣＮおよび脱イオン水で調製された１０ｍＭ酢酸アンモニウムを移動相として実施された；
（ｖｉｉ）中間体は一般には完全には特性解明せず、純度を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）、ＭＳまたはＮＭＲ分析により評価した；
（ｖｉｉｉ）溶液を乾燥させる場合、硫酸ナトリウムを乾燥剤とした；および
（ｉｘ）前記または後記において下記の略号を用いた：−
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＢＴＵ ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＭｅＣＮ アセトニトリル；
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＢＳＡ Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド；および
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド；
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン；
ＴＥＡ トリエチルアミン；
ＤＢＮ １，５−ジアザビシクロ−［４，３，０］−ノン−５−エン。
【０１８８】
実施例
実施例１
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（１６．７ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）（方法１）を、酢酸（１ｍｌ）に溶解した。水（０．１００ｍｌ）およびＬｉＣｌ（５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。酢酸をトルエンと共エバポレートさせた。残留物を調製用ＨＰＬＣによりＣ８カラム、ＵＶ ２３５／２８５ｎｍで精製した。０．１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液中２０〜６０％の勾配のＭｅＣＮを溶離剤として用いた。純粋な画分を採集し、一部のＭｅＣＮを減圧下で除去した。残留物を凍結乾燥して、表題化合物を得た。Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：０．７３−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｂ，１Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，７Ｈ），２．９３（ｄ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｂｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｂｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｂ，１Ｈ），７．９４（ｂ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ）．Ｍ／ｚ：８０９（Ｍ＋１）および８０７（Ｍ−１）。
【０１８９】
実施例２
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−バリン
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（１９．４ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（９μｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ、乾燥）中における撹拌溶液に、ＴＢＴＵ（１２ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。グリシル−Ｄ−バリン塩酸塩（８．０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは表題化合物のＴＢＤＭＳ−エーテルが形成されたことを示した；Ｍ／ｚ：８６８．６８（Ｍ−１）。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。反応物をＫＨＳＯ_４（２Ｍ）で酸性にし、ｐＨ約３とした。相を分離し、有機相を濃縮した。残留物を酢酸（１ｍｌ）に溶解した。水（１００μｌ）およびＬｉＣｌ（５１．４ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を週末にわたって撹拌した。酢酸をトルエンと共エバポレートさせた。残留物を調製用ＨＰＬＣによりＣ８カラム、ＵＶ２３５／２８５ｎｍで精製した。０．１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液中２０〜８０％の勾配のＭｅＣＮを溶離剤として用いた。純粋な画分を採集し、大部分のＭｅＣＮを減圧下で除去した。残留物を水およびＤＣＭで希釈した。それをＫＨＳＯ_４（２Ｍ）で酸性にし、ｐＨ３とした。相を分離し、有機相を相分離器に通した。有機相を濃縮し、残留物をＭｅＣＮおよび水に溶解した。凍結乾燥後、表題化合物を得た。Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：０．８４（ｄ，３Ｈ），０．８６（ｄ，３Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，２Ｈ），４．１２−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｂｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｔ，１Ｈ），１２．６５（ｂ，１Ｈ）．Ｍ／ｚ：７５３．５２（Ｍ−１）。
【０１９０】
実施例３
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（１９．４ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（９μｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ，乾燥）中における撹拌溶液に、ＴＢＴＵ（１３．０ｍ，０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン（７．１ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは表題化合物のＴＢＤＭＳ−エーテルが形成されたことを示した；Ｍ／ｚ：８８１．６５（Ｍ−１）。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液をＫＨＳＯ_４（２Ｍ）で酸性にし、ｐＨ３とした。相を分離し、有機相を濃縮した。残留物を酢酸（１ｍｌ）に溶解した。水（１００μｌ）およびＬｉＣｌ（６３ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を週末にわたって撹拌した。酢酸をトルエンと共エバポレートさせた。残留物を調製用ＨＰＬＣによりＣ８カラム、ＵＶ２３５／２８５ｎｍで精製した。０．１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液中２０〜６０％の勾配のＭｅＣＮを溶離剤として用いた。純粋な画分を採集し、大部分のＭｅＣＮを減圧下で除去した。残留物を凍結乾燥して表題化合物を得た。Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：０．８９（ｓ，９Ｈ），２．９２（ｄ，２Ｈ），２．９７（ｓ，８Ｈ），３．８２（ｄ．２Ｈ），３．９８−４．０７（ｂ，３Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｔ，１），５．０９（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｂ，１Ｈ），７．８１（ｂ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ）．Ｍ／ｚ：７６９．３９（Ｍ＋１）および７６７．５８（Ｍ−１）。
【０１９１】
実施例４
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−リシン
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｎ^６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシン（方法２）（２１．９，０．０２２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）に溶解した。四硝酸セリウム（４＋）−硝酸（１：２）ジアンモニエート（２５．１ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）および水（５０μｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で６時間３０分間加熱し、週末にわたって室温に放置した。この溶液を調製用ＨＰＬＣによりＣ８カラム、ＵＶ２３５／２８５ｎｍで精製した。０．１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液中１０〜９０％の勾配のＭｅＣＮを溶離剤として用いた。大部分のＭｅＣＮを減圧下で除去し、残留物を凍結乾燥して、表題化合物を黄色固体として得た。Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．１３−１．６６（ｍ，６Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｔ，１Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｂ，１Ｈ），８．４２（ｔ，１Ｈ）．Ｍ／ｚ：７８２．５８（Ｍ−１）および７８４．４２（Ｍ＋１）。
【０１９２】
実施例５
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシルグリシン
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（方法８）（１９．４ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）（９．７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍｌ，乾燥）に溶解した。メチルグリシルグリシネート塩酸塩（３．１ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、続いてＮ−メチルモルホリン（４μｌ，０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＢＴＵ（５．８ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより表題化合物のメチルエステルおよびＴＢＤＭＳ−エーテルの形成が確認された；Ｍ／ｚ：８３９．５８（Ｍ−１）。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＣＮ（１ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（４０μｌ，０．２８７ｍｍｏｌ）、水（１０μｌ）およびＬｉＣｌ（２３．６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を週末にわたって撹拌した。ＬＣ−ＭＳは加水分解が完了して表題化合物のＴＢＤＭＳ−エーテルが得られたことを示した；Ｍ／ｚ：８２７．３２（Ｍ＋１）および８２５．５６（Ｍ−１）。溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を酢酸（１ｍｌ）に溶解し、水（１００μｌ）およびＬｉＣｌ（２７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間３０分間撹拌した。さらにＬｉＣｌ（３０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および水（４０μｌ）を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。酢酸をトルエンと共エバポレートさせ、残留物を調製用ＨＰＬＣによりＣ８カラムで精製した。０．１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液中２０〜６０％の勾配のＭｅＣＮを溶離剤として用いた。純粋な画分を採集し、大部分のＭｅＣＮを減圧下で除去した。残留物を凍結乾燥して表題化合物を得た。２．９１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ２Ｈ），３．７４（ｄ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．４７（ｂ，１Ｈ），８．３７（ｔ，１Ｈ）．
Ｍ／ｚ：７１３．３３（Ｍ＋１）および７１１．４５（Ｍ−１）。
【０１９３】
実施例６
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシン
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（方法８）（１９．４ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）（１９．０ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。メチルグリシネート塩酸塩（４．１ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６μｌ，０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。ＴＢＴＵ（９．５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＬＣ−ＭＳにより表題化合物のメチルエステルおよびＴＢＤＭＳ−エーテルの形成が確認された；Ｍ／ｚ：７８２．５５（Ｍ−１）。残留物をＭｅＣＮ（１ｍｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（２７μｌ，０．１９ｍｍｏｌ）、水（７μｌ）およびＬｉＣｌ（２４．８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３５℃で一夜撹拌した。さらにトリエチルアミン（１５μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）および水（１５μｌ）を添加し、反応混合物を３５℃で５時間撹拌した。さらにＭｅＣＮ（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。混合物を調製用ＨＰＬＣによりＣ８カラム、ＵＶ２３５／２８５ｎｍで精製した。０．１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液中２０〜８５％の勾配のＭｅＣＮを溶離剤として用いた。大部分のＭｅＣＮを減圧下で除去し、残留物を酸性にしてｐＨ３とし、ＤＣＭから抽出した。相を分離し、有機相を相分離器に通した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水およびＭｅＣＮに溶解し、凍結乾燥した。ＬＣ−ＭＳにより表題化合物のＴＢＤＭＳ−エーテルの形成が確認された；Ｍ／ｚ：７６８．６０（Ｍ−１）。残留物を酢酸（１ｍｌ）に溶解した。水（１００μｌ）およびＬｉＣｌ（２７．６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。酢酸をトルエンと共エバポレートさせた。残留物を調製用ＨＰＬＣによりＣ８カラムで精製した。０．１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液中２０〜７５％の勾配のＭｅＣＮを溶離剤として用いた。大部分のＭｅＣＮを減圧下で除去し、残留物を凍結乾燥して表題化合物を得た。Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）２．９３（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．７２８（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．７９（ｂ，１Ｈ）．Ｍ／ｚ：６５４．４３（Ｍ−１）。
【０１９４】
出発物質の製造
方法１
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（方法８）（２５．１ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ，乾燥）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（１３μｌ，１２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で５分間撹拌した。ＴＢＴＵ（２０．１ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（１２．５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を調製用ＨＰＬＣによりＣ８カラムで精製した。０．１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液中１０〜１００％の勾配のＭｅＣＮを溶離剤として用いた。大部分のＭｅＣＮを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、凍結乾燥して表題化合物を得た。Ｍ／ｚ：９２１（Ｍ−１）。
【０１９５】
方法２
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｎ^６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシン
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（方法８）（１５．１ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ，乾燥）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（７μｌ，０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で５分間撹拌した。ＴＢＴＵ（１０．８ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同一条件で１時間撹拌した。グリシル−Ｎ^６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−リシン（１０．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を調製用ＨＰＬＣによりＣ８カラムで精製した。０．１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液中１０〜１００％の勾配のＭｅＣＮを溶離剤として用いた。純粋な画分を採集し、大部分のＭｅＣＮを減圧下で除去した。残留物を凍結乾燥して表題化合物を得た。Ｍ／ｚ：９９６．７４（Ｍ−１）。
【０１９６】
方法３
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシン
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸（１９．０ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。メチルグリシネート塩酸塩（４．１ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６μｌ，０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。ＴＢＴＵ（９．５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。表題化合物のメチルエステルの形成が確認された；Ｍ／ｚ：７８２．５５（Ｍ−１）。残留物をＭｅＣＮ（１ｍｌ）に懸濁した。トリエチルアミン（２７μｌ，０．１９ｍｍｏｌ）、水（７μｌ）およびＬｉＣｌ（２４．８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３５℃で一夜撹拌した。さらにトリエチルアミン（１５μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）および水（１５μｌ）を添加し、反応混合物を３５℃で５時間撹拌した。ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を調製用ＨＰＬＣによりＣ８カラムで精製した。０．１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液中２０〜８５％の勾配のＭｅＣＮを溶離剤として用いた。大部分のＭｅＣＮを減圧下で除去し、残留物をＫＨＳＯ_４（２Ｍ）で酸性にしてｐＨ３とし、ＤＣＭから抽出した。相を分離し、有機相を相分離器に通した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水およびＭｅＣＮで希釈し、凍結乾燥して表題化合物を得た。Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）０．００（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｔ，１Ｈ），５．３０８（ｄ，１Ｈ），７．１８（２Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，６Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），８．５２（ｔ，１Ｈ）．Ｍ／ｚ：７６８．６０（Ｍ−１）。
【０１９７】
方法４
グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２．０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．０ｇ，３１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解した。ＴＢＴＵ（４．１ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン（２．１ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を分液ろうとに移し、次いで水／酢酸溶液（５％酢酸１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残留物をギ酸（２０ｍｌ）に溶解し、混合物を４０℃で一夜撹拌した。ギ酸を減圧下で除去した。残留物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いでアセトン（２５ｍｌ）中において室温で１時間撹拌した。固体物質を濾別し、アセトン（２０ｍｌ）で洗浄した。表題化合物が得られた；
^１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ）：０．８−１．９（ｍ，１３Ｈ），３．９−４．１（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０１９８】
方法５
メチル（４−｛（Ｅ）−［（４−ヨードフェニル）イミノ］メチル｝フェノキシ）アセテート
メチル（４−ホルミルフェノキシ）アセテート（８．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのトルエンに溶解し、ｐ−ヨードアニリン（９．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置で一夜還流した。反応混合物を減圧下で一部エバポレートさせた。メタノールをこの懸濁液に添加し、混合物を数分間撹拌した。沈殿を濾別し、メタノールで洗浄し、減圧下で一夜乾燥して表題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．８３（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１９９】
方法６
メチル｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセテート
メチル（４−｛（Ｅ）−［（４−ヨードフェニル）イミノ］メチル｝フェノキシ）アセテート（７．０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を、乾燥した２５０ｍｌ容の三つ口フラスコに不活性雰囲気下で装入し、１００ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解した。Ｅｔ_３Ｎ（５．５ｍｌ，３９．５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（４．２ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝酢酸（５．４ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解し、前記溶液に７〜８時間かけて徐々に添加した。混合物を一夜撹拌し、５０ｍｌのＤＣＭで希釈した。ＨＣｌ（１Ｍ，１００ｍｌ）を添加し、続いて水相のｐＨが８〜９になるまでＮａＨＣＯ_３（５％）を添加した。有機相を０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４、ブラインで、中性ｐＨになるまで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ：ヘプタン（４：１）に溶解し、１／４から１／１までの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離剤とする、短いＳｉＯ_２カラムを用いて濾過した。濃縮すると１０．６５ｇが得られた。この混合物をＣ８カラム（５００×５０ｍｍ）で、０．１Ｍ酢酸アンモニウム中２０〜１００％の勾配のＭｅＣＮを溶離剤とする調製用ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を濃縮して７．１３ｇのトランスジアステレオマー混合物を得た；Ｍ／ｚ：７２０．２（Ｍ−１）。このジアステレオマー混合物をヘプタン／ＴＨＦ（８０／２０）を移動相とするＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラム（４．６×２５０ｍｍ）上でのＨＰＬＣにより分離した。２番目に溶出するジアステレオマーを採集し、この溶液を濃縮して表題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），３．００（ｄｄｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．８４−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．９７−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ）。
【０２００】
方法７
メチル｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセテート
メチル｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−ヨードフェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセテート（５００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）およびＮ−プロプ−２−イン−１−イルメタンスルホンアミド（１５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌの水および４ｍｌのＭｅＣＮ中で混合した。Ｋ_２ＣＯ_３（２２０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４０ｍｇ，５ｍｏｌ％）およびＣｕＩ（１３ｍｇ，１０モル％）を添加した。この溶液を５０℃で２時間、周囲温度で一夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および２Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて２％ＮａＨＣＯ_３、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た。Ｍ／ｚ：７２５．３（Ｍ−１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：−０．１８（ｓ，３Ｈ），−０．０４（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），２．８５−３．０２（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｄ，２Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｄｄ，１Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２５（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，６Ｈ）。
【０２０１】
方法８
｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝酢酸
メチル｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセテート（５３０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＭｅＣＮに溶解した。水（０．２ｍｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．０ｍｌ，７．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（６３０ｍｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３５℃で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと０．３Ｍ ＫＨＳＯ_４の間で抽出した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせてブライン（２×）で洗浄し、濃縮した。褐色の残留物を、０．１Ｍ酢酸アンモニウム中２０〜６０％の勾配のＭｅＣＮを溶離剤とするＣ８カラム（１５０×３０ｍｍ）上の調製用ＨＰＬＣにより精製した。表題化合物１７０ｍｇ（３３％）をわずかに褐色の固体として得た。Ｍ／ｚ：７１１．２（Ｍ−１）．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：−０．１８（ｓ，３Ｈ），−０．０４（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄ，２Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．８８−４．９４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），１２．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２０２】
方法９
グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン トリフルオロアセテート
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（０．４５０ｇ，２．５６９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．３０ｇ，１２．８４ｍｍｏｌ）の３０℃の溶液に、ＴＢＴＵ（０．９９ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．３０３ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、水（１ｍｌ）の添加により反応をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を０．１Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液中の０〜４０％ＣＨ_３ＣＮを溶離剤として用いて調製用ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を採集し、濃縮した。残留物にＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（３ｍｌ）を添加した。３０分後、対応するアミノ酸への完全変換が得られた。反応混合物を濃縮して目的化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ_３）_２ＳＯ），４００ＭＨｚ］δ：０．９４（ｓ，９Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，３Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）。
【０２０３】
本発明は特定の態様に限定されないので、これらの例を本発明の範囲内で改変しうることは当業者に認識されるであろう。
吸収
式（Ｉ）で表される化合物の吸収をＣａｃｏ−２細胞モデルにおいて試験した（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９８９，９６，７３６）。
【０２０４】
【表１】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物：
【化１】

またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ
［式中：
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ^２およびＲ^５は、独立して水素、分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはアリールであり；その際、Ｃ_１−６アルキルは１個以上のヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アリールＣ_１−６アルコキシ，（Ｃ_１−Ｃ_４）_３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは０〜２である）で置換されていてもよく；および、その際、アリール基はいずれもハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはシアノから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、水素、アルキル、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルキルＳ−であり；
Ｒ^４は、メチルまたはアリールであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキルであり；
その際、Ｒ^５とＲ^２は２〜７個の炭素原子を含む環を形成していてもよく、そしてＲ^６とＲ^２は３〜６個の炭素原子を含む環を形成していてもよく；
ｎ＝０または１である］。
【請求項２】
式（Ｉ２）で表される化合物：
【化２】

またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ
［式中：
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ^２およびＲ^５は、独立して水素、分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、アリールＣ_１−６アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）_３Ｓｉ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ_１−６アルキルＳ（Ｏ）_ａ（ａは０〜２である）であり；および、その際、アリール基はいずれもハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはシアノから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、水素、アルキル、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルキルＳ−であり；
Ｒ^４は、メチルまたはアリールであり；
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキルであり；
その際、Ｒ^５とＲ^２は２〜７個の炭素原子を含む環を形成していてもよく、そして、その際、Ｒ^６とＲ^２は３〜６個の炭素原子を含む環を形成していてもよく；
ｎ＝０または１である］。
【請求項３】
Ｒ^１は水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ^２およびＲ^５は、水素または分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはアリールであり；その際、Ｃ_１−６アルキルは１個以上のヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ^３はハロである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ^３はフッ素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ^６は水素である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２およびＲ^５は、水素または分枝鎖もしくは非分枝鎖Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはアリールであり；その際、Ｃ_１−６アルキルは１個以上のヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく；
Ｒ^３はハロであり；および
Ｒ^６は水素である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
下記のものから選択される１以上の化合物：
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−バリン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−３−メチル−Ｄ−バリン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシル−Ｄ−リシン；
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシルグリシン；および
Ｎ−（｛４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］チオ｝−１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロプ−１−イン−１−イル｝フェニル）−４−オキソアゼチジン−２−イル］フェノキシ｝アセチル）グリシン。
【請求項１０】
高脂血症状態を治療または予防する方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物をその必要がある哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１１】
アテローム硬化症を治療または予防する方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物をその必要がある哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１２】
アルツハイマー病を治療または予防する方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物をその必要がある哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１３】
コレステロール関連腫瘍を治療または予防する方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物をその必要がある哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤および／またはキャリヤーとの混合物中に含む医薬製剤。
【請求項１５】
式（Ｉ）または（Ｉ２）で表される化合物とＰＰＡＲアルファおよび／またはガンマアゴニストの組合わせ。
【請求項１６】
式（Ｉ）または（Ｉ２）で表される化合物とＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬の組合わせ。
【請求項１７】
下記の工程（可変基は、別途特定しない限り式（Ｉ）で定めたとおりである）を含む、
式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの製造方法：
工程１）式（ＩＩ）で表される化合物：
【化３】

を式（ＩＩＩ）で表される化合物：
【化４】

（式中、Ｌは置換可能な基である）と反応させる；
工程２）式（ＩＶ）で表される酸：
【化５】

またはその活性誘導体を式（Ｖ）で表されるアミン：
【化６】

と反応させる；
工程３）式（ＶＩ）で表される酸：
【化７】

またはその活性誘導体を式（ＶＩＩ）で表されるアミン：
【化８】

と反応させる；
工程４）式（ＶＩＩＩ）で表される化合物：
【化９】

を還元する；
工程５）式（ＩＸ）で表される化合物：
【化１０】

を式（Ｘ）の化合物：
【化１１】

（式中、Ｌは置換可能な基である）と反応させる；
工程６）式（ＸＩ）で表される化合物：
【化１２】

（式中、Ｌは置換可能な基である）を式（ＸＩＩ）で表される化合物：
【化１３】

と反応させる；
工程７）式（ＸＩＩＩ）で表される化合物：
【化１４】

（式中、Ｃ（Ｏ）ＯＲ基はエステル基である）を脱エステル化する；
次いで、必要なまたは望ましい場合には：
ｉ）式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される他の化合物に変換する；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを形成する；または
ｉｖ）２以上の鏡像異性体を分離する。

【公表番号】特表２００９−５３８２７７（Ｐ２００９−５３８２７７Ａ）
【公表日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０７６２８（Ｐ２００９−５０７６２８）
【出願日】平成１９年４月２５日（２００７．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００７／０００４００
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２６３５８
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ　アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】