テトラリン及びインダン誘導体、並びにそれらの使用
５−ＨＴ６及び５−ＨＴ２Ａの選択的アゴニストである、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は式（II）で示される基であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ１及びＸは請求項に定義されたとおりである）で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。また、これら化合物を含む組成物、ならびに中枢神経系の疾病状態及び胃腸管疾患の治療用医薬の製造におけるそれらの使用方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
式Ｉ：
【０００２】
【化６】
【０００３】
（式中、
ｍは、０〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、０、１又は２であり；
Ａｒは、場合により置換されたアリール又は場合により置換された５〜１２員のヘテロアリールであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここでｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、かつＲｅは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、
【０００４】
【化７】
【０００５】
であり；
ｎ及びｒは、各々独立して、１又は２であり：かつ
ｎが２のとき、Ｘは、−ＮＲ３であり、又はｎが１若しくは２のとき、Ｘは、−ＣＨＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素又はメチルである）
で示される置換されたインダン及びテトラリン化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、並びに関連する組成物、医薬の製造のためのそれらの使用、並びにそれらの製造方法に関するものである。
【０００６】
本発明はまた、医薬の製造のための本発明の化合物の使用、及び前述した化合物を含有する医薬組成物をも提供する。
【０００７】
脳内における主要な調節性神経伝達物質としての５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７と称される多数の受容体ファミリーにより仲介される。脳内の５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡの高いレベルに基づき、５−ＨＴ６受容体は、中枢神経系の疾患の病理及び治療に役割を有し得ることが述べられている。より詳細には、５−ＨＴ２−選択的及び５−ＨＴ６選択的リガンドは、所定のＣＮＳ疾患、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、不安症、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、例えば拒食症、過食症及び肥満症等の摂食障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、例えばコカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン系薬剤等の薬物乱用からの離脱（禁断）、統合失調症、並びに、脊髄損傷及び／又は例えば水頭症等の頭部外傷に関連した疾患の治療に潜在的に有用であることが確認されている。これらの化合物はまた、機能性腸障害などの所定の胃腸（ＧＩ）疾患の治療に有用であることも期待される。例えば、B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120, D. R. Sibley et al., MoI. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, AJ. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5,及びA.J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照されたい。
【０００８】
数種の５−ＨＴ６及び５−ＨＴ２Ａ調節因子が開示されているが、５−ＨＴ６受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体又はその両方の調節に有用な化合物は、依然として必要とされている。
【０００９】
本発明は、置換されたキノリノン化合物、関連する組成物、医薬の製造のためのそれらの使用、及びそれらの製造方法を提供する。特定の実施態様において、本発明は、ピペラジニル−置換キノリノン化合物及び関連する医薬組成物、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）疾病及び胃腸管疾患の治療におけるそれらの使用方法を提供する。
【００１０】
本開示に引用した全刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００１１】
別に示さない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用する以下の用語は、以下に提供する定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別に明白に指定しない限り、複数の参照を含むことに留意する必要がある。
【００１２】
「作動薬」は、他の化合物又は受容体部位の活性を高める化合物を指す。
【００１３】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる一価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子からなるアルキル基（即ち、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）を指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００１４】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖状の飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子からなる分岐鎖状の飽和二価炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含む。
【００１５】
「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子からなる直鎖状の不飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子からなる分岐鎖状の不飽和二価炭化水素基を意味し、例えばエテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含む。
【００１６】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、ここでＲは、本明細書で定義したアルキルである。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００１７】
「拮抗薬」は、他の化合物又は受容体部位の作用を低下させるか、又は防止する化合物を指す。
【００１８】
「アリール」は、単環、二環又は三環の芳香族環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により、本明細書に定義するように置換され得る。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラヂニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等を含み、またそれらの部分的水素化誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００１９】
「アリーレン」は、二価のアリール基を意味し、ここでアリールは、本明細書に定義されている。「アリーレン」は、例えば、オルト−、メタ−及びパラ−フェニレン（各々、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン及び１，４−フェニレン）を含み、これらは場合により、本明細書に定義するように置換されてもよい。
【００２０】
交換可能に使用し得る「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、Ｒがアルキレン基であり、Ｒ’が本明細書で定義するアリール基である、基−Ｒ−Ｒ’を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル、及び本発明の化合物の例により記述されるものは、アリールアルキルの例である。
【００２１】
「シクロアルキル」は、単環又は二環からなる飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、場合により、一つ又はそれ以上の置換基で置換され得、ここで、各置換基は、独立して、別に明確に指定しない限り、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含み、また、それらの部分的不飽和誘導体、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニル等を含み、並びに本発明の化合物の例により記述されるものを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００２２】
「シクロアルキルアルキル」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’が本明細書で定義するシクロアルキルである、式−Ｒ−Ｒ’部分を意味する。
【００２３】
「ヘテロアルキル」は、該ヘテロアルキル基の結合地点が炭素原子を介していることを理解した上で、１個、２個又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基に置き換わっている、本明細書に定義するアルキル基を意味し、式中、Ｒａは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０のとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２のとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、該ヘテロアリール基の結合地点が芳香族環上であることを理解した上で、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子からなる単環式又は二環式の一価基を意味する。ヘテロアリール環は、場合により、本明細書に定義するように置換されてもよい。ヘテロアリール部分の例は、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾニル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含み、またそれらの部分的水素化誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない。上記のヘテロアリール部分は、部分的に飽和であってもよい。従って、「ヘテロアリール」は、「イミダゾリニル」、「テトラヒドロピリミジニル」等を含む。
【００２５】
「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリール基を意味し、ここでヘテロアリールは、本明細書に定義されている。「ヘテロアリーレン」は、場合により、本明細書に定義するように置換されてもよい。「ヘテロアリーレン」は、例えば、インドリレン、ピリミジニレン、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含む。
【００２６】
交換可能に使用し得る用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００２７】
「ハロアルキル」は、１個又はそれ以上の水素が、同一又は異なるハロゲンに置き換わっている、本明細書に定義するアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、パーフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含む。
【００２８】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子が、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子が、アルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【００２９】
「ヘテロシクリル」は、１個、２個又は３個若しくは４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込んだ、１〜３個の環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書に定義するように置換されてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含み、またそれらの部分的不飽和誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３０】
「場合により置換された」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロシクリル」に関連して使用された場合、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、フェニル若しくはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ''）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ''は、独立して、水素若しくはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ''）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ''は、独立して、水素若しくはアルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル若しくはフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基で、好ましくは１〜２個の置換基で独立して置換された、アリール、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを意味する。特に好ましい置換基は、ハロであり、尚より好ましくは、Ｃｌ及びＦである。
【００３１】
「脱離基」は、従来、合成有機化学において、それに関連した意味を有する基、即ち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ、並びに本発明の化合物の例により記述されるものを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３２】
「調節因子」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書で定義する作動薬、拮抗薬等を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３３】
「場合による」又は「場合により」は、その後に記載する事象又は状況が発生してもよいが、必ずしも発生する必要はなく、また、該記載は、事象又は状況が発生する場合と、発生しない場合とを含むことを意味する。
【００３４】
「疾病状態」は、任意の疾病、状態、症状又は徴候を意味する。
【００３５】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、その溶媒と共に記載される反応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。反対に特定しない限り、本発明の反応に使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００３６】
「薬学的に許容され得る」は、概して安全で無毒な、及び生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、獣医学的及びヒト医薬への使用に許容されるものを含む。
【００３７】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に定義するように薬学的に許容され得、かつ親化合物の所望の薬理活性を所有する塩を意味する。そのような塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と共に形成された酸付加塩；若しくは例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等の有機酸と共に形成された酸付加塩；あるいは
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンに置き換えられるか；又は有機若しくは無機塩基と配位する際に形成される塩を含む。許容され得る有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容され得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
【００３８】
好ましい薬学的に許容され得る塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【００３９】
薬学的に許容され得る塩への全ての言及は、同一の酸付加塩の、本明細書に定義する溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解するべきである。
【００４０】
本明細書において交換可能に使用され得る用語「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」は、そのプロドラッグが哺乳動物対象に投与された際に、インビボで式Ｉに係わる活性親薬物を放出する任意の化合物を指す。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物に存在する一つ又はそれ以上の官能基を修飾し、該修飾がインビボで切断されて、親化合物を放出し得るように調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物のヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が、インビボで切断されて、各々、遊離のヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生し得る任意の基に結合している式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステル誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン、式Ｉの化合物のケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール及びエノールエステル等を含むが、これらに限定されるわけではない。Bundegaard, H.「Design of Prodrugs」p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)等を参照されたい。
【００４１】
「保護基」又は「保護する基」は、従来の合成化学のそれに関連した意味において、多官能基化合物の一の反応性部位を、他の保護されていない反応性部位で化学反応が選択的に行われ得るように、選択的に遮断する基を意味する。本発明のある工程は、反応関与体に存在する反応性窒素及び／又は酸素原子を遮断する保護基に依存している。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において交換可能に使用され、合成手順中、窒素原子を望ましくない反応から保護することを意図する有機基を指す。例示的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を含むが、これらに限定されるわけではない。当業者は、除去が容易であり、かつ後に続く反応に耐えられる基を選択することができる。
【００４２】
「溶媒和物」は、化学量論的な量、又は化学量論的ではない量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。数種の化合物は、結晶固体状態内に一定のモル比の溶媒分子を捕捉して、溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、水分子の一つ又はそれ以上と物質の一つとが組み合わされて形成され、ここで、水はその分子状態をＨ２Ｏとして維持し、このような組み合わせは、一種又はそれ以上の水和物を形成することができる。
【００４３】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；例えばチンパンジー及び他の類人猿、並びに猿種等の非ヒト霊長類；例えば牛、馬、羊、山羊及び豚等の家畜；例えば兎、犬及び猫等の家庭動物；例えばラット、マウス及びモルモット等の齧歯類を含む実験動物；等を含むが、これらに限定されない任意の哺乳動物のクラスを意味する。非哺乳動物の例は、鳥等を含むが、これに限定されるわけではない。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示さない。
【００４４】
「治療的有効量」は、疾病状態の治療のために対象に投与された場合、その疾病状態を治療するに十分な量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、治療する疾病状態、治療される疾病の重篤さ、対象の年齢及び相対的健康、投与経路及び形態、主治医又は獣医の判断、並びに他の要素に応じて変動するであろう。
【００４５】
用語「上記に定義したもの」及び「本明細書に定義したもの」は、変化するものに関する場合、参照により、変化するものの幅広い定義と、もし存在するならば、好ましい、より好ましい及び最も好ましい定義とを組み込む。
【００４６】
疾病状態を「治療する」又は疾病状態の「治療」は、
（ｉ）疾病状態の予防、即ち、疾病状態に暴露され得るか若しくは罹りやすくなっている被験者における該疾病状態の臨床的症状を進展させないこと、
（ｉｉ）疾病状態の抑制、即ち、疾病状態若しくはその臨床的症状の進展を抑止すること、又は
（ｉｉｉ）疾病状態の軽減、即ち、疾病状態若しくはその臨床的症状を、一時的若しくは永久的に後退させることを含む。
【００４７】
用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、化学反応に関する場合、指定の及び／又は所望の生成物を生成するために、適切な条件下で、二種又はそれ以上の試薬を加え又は混合することを意味する。指定の及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に加えた二種の試薬の組み合わせから直接起こるわけではなく、即ち、混合物中で一種又はそれ以上の中間体が生成し、これが最終的に指定の及び／又は所望の生成物の形成に繋がってもよいことを理解すべきである。
【００４８】
一般に、本願にて使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法を生成するＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅコンピュータ化システムに基づいている。
【００４９】
本明細書に示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。本明細書において、化学構造中の炭素、酸素又は窒素原子上に現れている任意の空の原子価は、水素の存在を示す。
【００５０】
本発明は、式Ｉの化合物を提供する。
【００５１】
本発明の範囲は、存在し得る様々な異性体のみならず、形成され得る異性体の様々な混合物も包含することを理解すべきである。更に、本発明の範囲は、
式Ｉ：
【００５２】
【化８】
【００５３】
（式中、
ｍは、０〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、０、１又は２であり；
Ａｒは、場合により置換されたアリール又は場合により置換された５〜１２員のヘテロアリールであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここでｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、かつＲｅは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、
【００５４】
【化９】
【００５５】
であり、
ｎ及びｒは、各々独立して、１又は２であり：かつ
ｎが２のとき、Ｘは、−ＮＲ３であり、又はｎが１若しくは２のとき、Ｘは、−ＣＨＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素又はメチルである）
で示される化合物の溶媒和物及び塩、又はその薬学的に許容され得る塩も包含する。
【００５６】
式Ｉの数個の実施態様において、ｐは１又は２であり、特定の実施態様において、ｐは２である。多くの実施態様において、ｑは２である。式Ｉの多くの実施態様において、ｎは２であり、特定の実施態様において、Ｘは−ＮＲ３である。多くのそのような実施態様において、ｒは１である。式Ｉの所定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されたアリールであり、より好ましくは、場合により置換されたフェニルである。特定の実施態様において、Ｒ３は水素である一方、別の実施態様において、Ｒ３はメチルである。
【００５７】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ２は：
【００５８】
【化１０】
【００５９】
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に定義したとおりである）
である。
【００６０】
式Ｉの所定の実施態様において、対象化合物は、より詳細には、
式ＩＩ：
【００６１】
【化１１】
【００６２】
（式中、ｍ、ｐ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ３は、本明細書に定義したとおりである）
で示される。
【００６３】
式ＩＩの所定の実施態様において、ｐは１又は２であり、より好ましくは、ｐは２である。式ＩＩの多くの実施態様において、ｑは２である。式ＩＩの所定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されたアリール、より好ましくは場合により置換されたフェニルである。式ＩＩの所定の実施態様において、Ｒ３は水素である一方、別の実施態様において、Ｒ３はメチルである。
【００６４】
所定の実施態様において、本発明の化合物は、より詳細には、
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂ：
【００６５】
【化１２】
【００６６】
（式中、
ｓは、０〜４であり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここでｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、Ｒｅは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はヒドロキシであり；かつ
Ｒ３は、本明細書に定義したとおりである）
で示されてもよい。
【００６７】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの所定の実施態様において、ｓは０〜２であり、かつ各Ｒ６は、独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はＣ１−１２−ハロアルキルである。
【００６８】
好ましい実施態様において、化合物は、式ＩＩＩａの化合物である。そのような実施態様において、Ｒ３は水素であってもよく、又はＲ３はメチルであってもよい。好ましくは、ｓは０又は１であり、かつＲ６は、例えばフルオロ又はクロロ等のハロである。
【００６９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅのいずれかが、アルキルであるか、又はＣ１−１２−アルキル部分を含む場合、そのＣ１−１２−アルキルは、好ましくは低級アルキル、即ちＣ１−６アルキル、より好ましくはＣ１−４−アルキルである。
【００７０】
表１に、本発明による代表的な化合物を、融点又は質量分析値Ｍ＋Ｈと共に示し、また各化合物に関連した実験の例（以下に記載する）を示す。融点は、多くの場合、表１に示すように、対応する付加塩に関して示している。
【００７１】
【表１】
【００７２】
本発明の他の態様は、治療的有効量の少なくとも一種の式（Ｉ）化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含有する組成物を提供する。
【００７３】
本発明の更に他の態様は、対象における中枢神経系（ＣＮＳ）疾病状態の治療用の医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。疾病状態は、例えば、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経疾患、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン病を含んでもよい。
【００７４】
本発明の尚別の局面は、対象における胃腸管疾患用の医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００７５】
本発明の別の局面では、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００７６】
本発明の化合物は、以下に示し、かつ記載する例示的な合成反応スキームに描く様々な方法によって製造され得る。
【００７７】
これら化合物の調製に使用する出発物質及び試薬は、一般に、例えばAldrich Chemical Co.等の販売元から入手し得るか、又は例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley&Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley&Sons: NewYork, 2004, Volumes 1-56等の参考文献に示される手順に従って、当業者に周知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成し得る数個の方法の単なる例示であり、これら合成反応スキームは、多様に変更することができ、該変更は、本願に含まれる開示を参照した当業者に提示されるであろう。
【００７８】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない従来の技術を用いて、単離及び精製し得る。これらの物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて、特徴付けし得る。
【００７９】
特記のない限り、本明細書に記載する反応は、好ましくは不活性雰囲気下で、大気圧にて約−７８〜約１５０℃、より好ましくは約０〜約１２５℃の範囲の、最も好ましくかつ好都合には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃の反応温度で実施する。
【００８０】
下のスキームＡに、本発明の化合物の調製に使用可能な合成手順の一つを説明する。ここで、Ｘ、Ａｒ、ｍ、ｐ、ｑ、ｎ、ｒ及びＲ１は、本明細書に定義したとおりである。インダン及びテトラリンに至る多数の合成経路が公知であり、対象化合物の調製に使用し得、またスキームＡの手順は、単なる典型である。
【００８１】
【化１３】
【００８２】
スキームＡのステップ１において、ケトン化合物ａを還元して、対応するアルコール化合物ｂを与える。ケトン化合物は、例えば、ｑが２でありｐが１であるアリールスルホニルインダノン、ｑが２でありｐが２であるアリールスルホニルテトラリノン、ｑが２でありｐが３であるアリールスルホニルベンゾアゼピノン、又は本発明に従った類似のケトンを含んでもよい。このステップでは、対応するアリールスルファニル（ｑ＝０）及びアリールスルフィニル（ｑ＝１）ケトン化合物を使用してもよい。ケトン化合物ａは、当該技術分野にて周知の多様な技術により調製してもよく、これら化合物を調製する特定の例は、本開示の以下の実験セクションに提示する。ステップ１の還元反応は、弱プロトン性溶媒条件下で、ケトン化合物ａを水素化ホウ素ナトリウムで処理して達成してもよい。
【００８３】
ステップ２において、アルコール化合物ｂを塩素化に付して、塩化ニトリル化合物ｃを提供する。この反応は、無極性溶媒条件下で、塩化チオニルを用いて達成してもよい。
【００８４】
化合物ｄを塩素化合物ｃと反応させることによって、ステップ３でＮ−アルキル化反応を実施して、本発明による式Ｉの化合物である化合物ｅを得る。化合物ｄにおいて、Ｘは、−ＮＲ３−又は−ＣＨＮＲ４Ｒ５であってもよく、ここでＲ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、水素又はメチルであってもよい。Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のいずれかが水素の場合、このステップで、適切な保護及び脱保護戦略を使用してもよい。
【００８５】
スキームＡの手順に関して多数の変更が可能であり、当業者には容易に明らかとなろう。式Ｉの化合物の製造方法に関する特定の詳細は、以下の実施例セクションに記載する。
【００８６】
本発明の化合物は、５−ＨＴ６、５−ＨＴ２Ａ受容体、又はその両方を含む５−ＨＴ受容体に対する選択的親和性を有し、そのようなものとして、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、不安症、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、例えば拒食症、過食症及び肥満症等の摂食障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン系薬剤等の薬物乱用からの離脱（禁断）、統合失調症、並びに、脊髄損傷及び／又は例えば水頭症等の頭部外傷に関連した疾患等の、所定のＣＮＳ疾患の治療に有用であることが期待される。このような化合物はまた、例えば機能性腸障害及び過敏性腸症候群等の所定のＧＩ（胃腸）疾患の治療にも有用であることが期待される。
【００８７】
本発明の化合物の薬効薬理を、当該技術分野にて認められた手順により測定した。５−ＨＴ６受容体及び５−ＨＴ２Ａ受容体における試験化合物の親和性を測定するための、放射性リガンド結合、ＦＬＩＰＲ及び機能的アッセイにおけるインビトロでの技術を、以下に記載する。
【００８８】
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬学的に許容され得る担体、並びに場合により他の治療及び／又は予防成分と共に含有する医薬組成物を含む。
【００８９】
一般に、本発明の化合物は、類似する有用性を有する薬剤の、任意の許容される投与様式による治療的有効量にて投与されるであろう。適切な用量範囲は、例えば治療するべき疾病の重篤さ、対象の年齢及び相対的健康、使用する化合物の効力、投与の経路及び剤形、投与が向けられる適応症、並びに関与する開業医の選択及び経験等の多数の要素に応じて、一般に、一日１〜５００mgであり、好ましくは一日１〜１００mgであり、最も好ましくは一日１〜３０mgである。これらの疾病を治療する当業者の一人は、必要以上の実験を行うことなく、個人的な知識及び本願の開示に依存した上で、所定の疾病のための本発明の化合物の治療的有効量を確定し得るであろう。
【００９０】
一般に、本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、経直腸、鼻腔内、局所、肺内、経膣、又は非経口（筋内、動脈内、くも膜下腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切な医薬製剤として、又は吸入若しくは吸気による投与に適切な形態で、投与されるであろう。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の程度に従って調整され得る簡便な一日用量投与計画による経口である。
【００９１】
本発明の一種又は複数の化合物は、一種又はそれ以上の従来の補助剤、担体又は希釈剤と共に、医薬組成物及び単位用量の形態に形成されてもよい。医薬組成物及び単位剤形は、従来の成分を、更なる活性化合物又は主成分と伴に又は伴にではなく、従来の比率で含有してもよく、また、単位剤形は、意図される用いるべき一日用量範囲に相応した、活性成分の任意の適切な有効量を含有してもよい。医薬組成物は、経口使用のための、例えば錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤等の固体として、若しくは例えば液剤、縣濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは充填カプセル剤等の液体として；又は直腸若しくは経膣投与のための坐剤の剤形で；又は非経口使用のための無菌注射剤の剤形で使用してもよい。従って、錠剤当たり活性成分約１ミリグラム、又は、より幅広く約０．０１〜約１００ミリグラムを含有する製剤は、代表的な適切な単位剤形である。
【００９２】
本発明の化合物は、非常に様々な種類の経口投与用の剤形に製剤化されてもよい。医薬組成物及び剤形は、活性成分として、一種若しくは複数の本発明の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を含有してもよい。薬学的に許容され得る担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入材としても作用し得る一種又はそれ以上の物質であってもよい。散剤において、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、適切な比率で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及び寸法に圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ショ糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含むが、これらに限定されるわけではない。用語「製剤」は、担体としての封入材を伴う活性化合物の製剤を含むことを意図し、活性成分が担体を伴い又は伴わずに、該活性成分に結合した担体により包囲されるカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤及びロゼンジも含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジは、経口投与に適切な固体形態として存在してもよい。
【００９３】
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性縣濁剤を含む液体形態の製剤、又は使用直前に液体形態の製剤に転換されることを意図した固体形態の製剤を含む。乳剤は、例えば、プロピレングリコール水溶液等の溶液中で調製されてもよく、又は例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン若しくはアカシア等の乳化剤を含有してもよい。液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製し得る。水性縣濁剤は、微粉化した活性成分を、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び周知の他の懸濁化剤等の粘性材料と共に、水に分散して調製し得る。液体形態の製剤は、液剤、縣濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【００９４】
本発明の化合物は、非経口投与（例、注射、例えばボーラス注射又は連続注入による）用に製剤化されてもよく、アンプル、薬剤充填済み注射器、小容量注入又は複数用量容器内で、添加された保存剤と共に単位剤形で存在してもよい。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中の縣濁液、溶液又は乳液、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとってもよい。油性若しくは非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、例えば保存剤、湿潤剤、乳化若しくは懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤等の製剤化用薬剤を含有してもよい。代替的に、活性成分は、例えば無菌の無発熱性の水等の適切なビヒクルで使用前に構成されるための、無菌固体の無菌単離により又は溶液の凍結乾燥により得られる粉末形態であってもよい。
【００９５】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮パッチとして表皮に対する局所投与用に製剤化されてもよい。軟膏及びクリームは、例えば適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基材と共に製剤化されてもよい。ローションは、水性又は油性基材と共に製剤化されてもよく、一般に、一種若しくはそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有するであろう。適切な口内局所投与用の製剤は、通常スクロース及びアカシア又はトラガカントである風味付けした基材中に活性薬剤を含有するロゼンジ；例えばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基材中に活性成分を含有するパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含有するマウスウォッシュを含む。
【００９６】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化されてもよい。最初に、例えば脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターのような低融点ワックスを融解し、活性成分を例えば撹拌により均質に分散させる。次いで、融解した均質混合物を、都合よいサイズの鋳型に流し込み、冷却させ、固化させる。
【００９７】
本発明の化合物は、経膣投与用に製剤化されてもよい。活性成分に加えて、当該技術分野にて適切であることが周知の担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー等。
【００９８】
本発明の化合物は、鼻腔内投与用に製剤化されてもよい。溶液又は懸濁液は、従来の手段、例えば、点滴器（dropper）、ピペット又はスプレーにより鼻腔へ直接適用される。製剤は、単一又は複数回投与形態で提供されてもよい。点滴器又はピペットの後者の場合、これは患者が適切な、規定容積の溶液又は懸濁液を投与することにより達成し得る。スプレーの場合、これは例えば定量噴霧器により達成し得る。
【００９９】
本発明の化合物は、鼻腔内への投与を含む、特に気道に対してのエアゾル投与用に製剤化されてもよい。化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒径を有するであろう。このような粒径は、例えば微粒子化等の当該技術分野にて周知の手段により得てもよい。活性成分は、例えば、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン等のクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、又は二酸化炭素若しくは他の適切な気体等の適切な噴射剤と共に、加圧パックにて提供される。エアゾルはまた、例えばレシチンのような界面活性剤を都合よく含んでもよい。薬物の投与量は、定量弁により制御してもよい。代替的に、活性成分は、乾燥粉末、例えば、例えば乳糖、澱粉、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の澱粉誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の適切な粉末基材中における化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル若しくは薬包内又はブリスター包装内の単位剤形にて存在してもよく、そこから粉末が吸入器により投与されてもよい。
【０１００】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続若しくは制御放出投与に適した腸溶コーティングと共に調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に製剤化することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であり、また、患者の治療計画に対するコンプライアンスが重大な場合に有利である。経皮送達システム内の化合物は、しばしば皮膚粘着固体支持体に付着される。目的の化合物は、浸透促進剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせ得る。徐放送達システムは、外科手術又は注射により、皮下層内に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム内、又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸内に化合物を封入する。
【０１０１】
医薬製剤は、単位剤形であることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に更に分割される。単位剤形は、例えばパックされた錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末製剤等の、個別の量を含有するパッケージであるパッケージ製剤であり得る。単位剤形はまた、それ自体のカプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはロゼンジであっても、又はパッケージ形態内の適切な任意数のこれらであってもよい。
【０１０２】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania.に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を、以下の実施例に記載する。
【０１０３】
実施例
下記の調製例及び実施例を、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるようにするために示す。これらを、本発明の範囲を制限すると考えるべきではなく、本発明の単なる例示及び代表例として考えるべきである。
【０１０４】
調製例１
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
この調製例に記載の合成手順を、スキームＢに示す方法に従って行った。
【０１０５】
【化１４】
【０１０６】
工程１
４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル
【０１０７】
【化１５】
【０１０８】
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３５mL中の３−フルオロベンズアルデヒド（３５．３８ｇ、２８５．０７mml）の溶液を、メチルアクリラート（２６．２８mL、２５．０３ｇ、２９０．７mmol）及び粉末化ＫＣＮの加熱した（４８℃）溶液にアルゴン下にて加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次に水５００mLに注いだ。この水相をＥｔ２Ｏ ５００mLで２回、ＥｔＯＡｃ ２５０mLで１回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発して、４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル５０．８９ｇ（２４２．２mmol、８４．９３％）を油状物として得た。ＭＳ：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０９】
工程２
４−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸
【０１１０】
【化１６】
【０１１１】
エチレングリコール（１５０mL）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル（２８．２７ｇ、１３４．４９mmol）、ヒドラジン一水和物（２６．１mL、２６．９３ｇ、５３７．９６mmol）及びＫＯＨ（２２．６４ｇ、４０３．４７mmol）の溶液を、アルゴン下で加熱還流し、２時間還流した。反応混合物を冷却し、水１．５Ｌで希釈し、Ｅｔ２Ｏ ５００mLを加え、混合物を６M ＨＣｌを加えて撹拌しながら酸性化し、その後追加のＥｔ２Ｏ ５００mLを加えた。有機層を除去し、水層をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で２回（２５０mL及び５００mL）抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発して、褐色を帯びた油状物を得て、それをヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるシリカゲルを通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、４−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸１８．４４ｇ（１０１．２１mmol、７５．２６％）を油状物として得た。ＭＳ：１８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１２】
工程３
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０１１３】
【化１７】
【０１１４】
メタンスルホン酸（７５mL）及びＰ２Ｏ５の溶液を、８５℃で１５分間撹拌し、その時点で大部分のＰ２Ｏ５が溶解した。追加のメタンスルホン酸１５mLを滴下し、混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水５００mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ ４００mLで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び飽和ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、それをヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるシリカゲルを通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン６．０６ｇ（３６．９１mmol、５３．９７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：１６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
工程４
６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０１１６】
【化１８】
【０１１７】
Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）５０mL中の６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（５．５１ｇ、３３．５６mmol）、ベンゼンチオール（４．０７ｇ、３．７９mL、３６．９２mmol）及びＫ２ＣＯ３（９．２８ｇ、６７．１２mmol）の溶液を、アルゴン下にて８０℃まで加熱し、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水５００mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ ３００mLで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ ２５０mLで２回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して油状物を得て、それをヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるシリカゲルを通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン８．０５ｇ（３１．６５mmol、９４．３１％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１８】
工程５
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０１１９】
【化１９】
【０１２０】
ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（各５０mL）中の６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（８．０５ｇ、３１．６５mmol）の溶液を、室温で撹拌した。ＯＸＯＮＥ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム、７７．８３ｇ、１２６．６０mmol）を水５０mLに溶解し、撹拌反応物に加えた。反応混合物を１５時間撹拌し、次に減圧下で蒸発した。得られた水性残渣を水５００mLで希釈し、ＥｔＯＡｃ ３００mLで３回抽出した。合わせた抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、それをヘキサンを用いるシリカゲル、続いてクロロホルムを用いるシリカゲルを通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体６．５５ｇ（２２．８７mmol、７２．２７％）を得て、それをＥｔＯ２／ヘキサン類から再結晶化した。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２１】
６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを、上記手順を使用して、工程４の３−クロロベンゼンチオールで同様に調製した。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
調製例２
７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
この調製例に記載の合成手順を、スキームＤに示す方法に従って行った。
【０１２３】
【化２０】
【０１２４】
工程１：
４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸
【０１２５】
【化２１】
【０１２６】
フルオロベンゼン（５０mL、５３０mmol）及び三塩化アルミニウム（１５６ｇ、１．１７mol）を、塩化メチレン５００mLに加え、反応混合物を撹拌した。無水コハク酸（５０ｇ、５００mmol）を撹拌した反応混合物に一度に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌを注意深く加えてクエンチし、反応混合物を水５００mLに加えた。水性混合物を塩化メチレン２５０mLで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発して、４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸６２ｇ（３１６mmol、５９．６％）を粗固体として得た。ＭＳ：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
工程２：
４−オキソ−４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸
【０１２８】
【化２２】
【０１２９】
４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（１０．０ｇ、５１mmol）、チオフェノール（５．２ｇ、５１mmol）及び粉末化炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００mmol）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２５mLに加えた。反応混合物を１１０℃まで２時間加熱し、次に冷却し、水２５０mLを加えて希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ １００mLで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発して、４−オキソ−４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸１１ｇ（３８．５mmol、７５．５％）を粗固体として得た。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３０】
工程３：
４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸
【０１３１】
【化２３】
【０１３２】
粉末化亜鉛（６６ｇ）を２％ＨＣｌで洗浄し、６M ＨＣｌ ５０mL中のＨｇＣｌ２（６ｇ）の溶液に加えた。この混合物を５分間激しく振とうし、過剰量の液体をデカントした。次に混合物を６M ＨＣｌ ４５０mL中の４−オキソ−４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸（６．５ｇ、２２．７mmol）の機械的に撹拌した懸濁液に加え、反応混合物を室温で５日間撹拌した。次に混合物をデカントして過剰量のＨＣｌを除去し、水２５０mLを加えてクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ １００mLで３回抽出し、合わせた有機層を減圧下で乾燥して、４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸５．０ｇ（１８．４mmol、８１％）を粗固体として得た。ＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３３】
工程４：
７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０１３４】
【化２４】
【０１３５】
４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸（５．０ｇ、１８．４mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０mLに溶解した。塩化オキサリル（１．８mL、２０mmol）及びＤＭＦ１滴を加え、反応混合物を１時間撹拌し、次に減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を１，２−ジクロロエタン４０mLに溶解し、三塩化アルミニウム（０．８５ｇ、２５mmol）を一度に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、２％ＨＣｌを加えてクエンチした。この水性混合物をＥｔＯＡｃ １００mLで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン２．５４ｇ（１０mmol、５５．５％）をガム状残渣として得た。ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３６】
工程５：
７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０１３７】
【化２５】
【０１３８】
７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ ）をＭｅＯＨ ５０mLに溶解し、室温で撹拌した。ＯＸＯＮＥ（登録商標）（１３．５ｇ、２２mmol）を水１０mLに溶解し、撹拌反応物に加えた。反応混合物を８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発した。得られた水性残渣を水２００mLで希釈し、ＥｔＯＡｃ １００mLで３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して油状物を得て、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン類 １：１を用いるシリカゲルを通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン１．７ｇ（５．９mmol、５９％）を油状物として得た。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
７−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを、上記手順を使用して、工程２の４−フルオロベンゼンチオールで同様に調製した。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
調製例３
５−フェニルスルホニル−インダン−１−オン
この調製例に記載の合成手順を、スキームＥに示す方法に従って行った。
【０１４１】
【化２６】
【０１４２】
工程１：
５−フェニルスルファニル−インダン−１−オン
【０１４３】
【化２７】
【０１４４】
Aldrich Sigma Chemical Co.（カタログ番号 18,566-3）の５−フルオロ−１−インダノンを、実施例１の工程４の手順を使用し、炭酸カリウムの存在下でベンゼンチオールで処理して、５−フェニルスルファニル−インダン−１−オンを得た。ＭＳ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
工程２：
５−フェニルスルホニル−インダン−１−オン
【０１４６】
【化２８】
【０１４７】
５−フェニルスルファニル−インダン−１−オンを、実施例１の工程５の手順を使用し、ＯＸＯＮＥ（商標）で処理して、５−フェニルスルホニル−インダン−１−オンを得た。ＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
実施例１
１−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン
この実施例に記載の合成方法を、スキームＥに示す方法に従って行った。
【０１４９】
【化２９】
【０１５０】
工程１
６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
【０１５１】
【化３０】
【０１５２】
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１．３１ｇ、４．６mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、９．３mmol）を、メタノール５０mLに加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に水（２００mL）を反応混合物に加え、白色の結晶が沈殿し、それを濾過により回収し、Ｎ２下で乾燥して、６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール１．２ｇ（４．１６mmol、９０％）を得た。ＭＳ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
工程２
６−ベンゼンスルホニル−１−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
【０１５４】
【化３１】
【０１５５】
６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（０．６５ｇ、２．２６mmol）をトルエン５０mLに溶解し、塩化チオニル１mLを加えた。反応物を１時間還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去して、６−ベンゼンスルホニル−１−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン（０．６ｇ、８６．３％）を粗油状物として得た。ＭＳ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
工程３
４−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１５７】
【化３２】
【０１５８】
６−ベンゼンスルホニル−１−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン（０．６ｇ、１．９６mmol）、ピペラジン １−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６５ｇ、３．５mmol）、ヨウ化ナトリウム（０．１ｇ）及び炭酸カリウム（０．５ｇ）を、アセトニトリル５０mLに加え、反応混合物を１２０時間還流した。反応混合物を冷却し、水２００mLで希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ ２００mLで２回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類 ２０％／８０％で溶離するシリカゲル（中圧クロマトグラフィー）を通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、４−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４ｇ（０．８８mmol、４５％）を油状物として得た。ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５９】
工程４
１−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン
【０１６０】
【化３３】
【０１６１】
４−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、０．８８mmol）をテトラヒドロフラン２０mLに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１０％ＨＣｌ ２０mLを加えた。反応混合物を１時間還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発し、得られた固体をＥｔＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶化して、１−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン０．１７ｇ（０．４７mmol、５３．４％）を塩酸塩として得た。ＭＳ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６２】
工程１の適切なテトラリノン又はインダノン出発物質を工程３の適切な保護アミンと共に使用して、実施例１の手順により調製した更なる化合物を表１に示す。
【０１６３】
実施例２
処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０１６４】
【表２】
【０１６５】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０１６６】
【表３】
【０１６７】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０１６８】
【表４】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０１６９】
【表５】
【０１７０】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０１７１】
【表６】
【０１７２】
成分を一緒に蒸気浴で溶融、混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０１７３】
【表７】
【０１７４】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、全量を約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０１７５】
鼻腔内スプレー製剤
鼻腔内スプレー製剤として、約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有する数種の水性懸濁液を調製する。製剤は、場合により、例えば微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、右旋糖等の不活性成分を含有する。塩酸を加えて、ｐＨを調製してもよい。鼻腔内スプレー製剤は、一般に、作動毎に製剤約５０〜１００マイクロリットルを供給する、鼻用定量噴霧器を介して送達されてもよい。一般的な投与計画は、４〜１２時間毎に２〜４回噴霧を行う。
【０１７６】
実施例３
放射性リガンド結合試験
本実施例では、式Ｉの化合物の、インビトロでの放射性リガンド結合試験について説明する。
【０１７７】
インビトロでの本発明の化合物の結合活性は、以下のように測定された。５−ＨＴ６リガンド親和性の二重測定は、組み換えヒト５−ＨＴ６受容体を安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞由来の細胞膜内の［３Ｈ］ＬＳＤの結合に対して競合させることにより行った。５−ＨＴ２Ａリガンド親和性の二重測定は、組み換えヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を安定的に発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞由来の細胞膜内の［３Ｈ］ケタンセリン（３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノール）エチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）の結合に対して競合させることにより行った。膜は、ＨＥＫ２９３細胞株から、Monsma et al, Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993)に記載されている方法により、ＣＨＯ−Ｋ１細胞株から、Bonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun; 115 (4): 622-8 (1995)に記載されている方法により、調製した。
【０１７８】
５−ＨＴ６受容体における親和性を評価するために、５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＳＯ４、０．５mM ＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸を含有する３７℃でｐＨ７．４のアッセイ緩衝液中で、２５０マイクロリットル反応容積にて、全ての測定を行った。５−ＨＴ２Ａ受容体における親和性を評価するために、５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５mMアスコルビン酸、４mM ＣａＣｌ２を含有する３２℃でｐＨ７．４のアッセイ緩衝液中で、２５０マイクロリットル反応容積にて、全ての測定を行った。
【０１７９】
［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリン（５ｎＭ）、競合リガンド及び膜を入れたアッセイチューブを、振とうしている水浴内で、３７℃で７５分間（５−ＨＴ６に関して）、又は３２℃で６０分間（５−ＨＴ２Ａに関して）、インキュベートして、Ｐａｃｋａｒｄ ９６ウェルセルハーベスタを用いてＰａｃｋａｒｄ ＧＦ−Ｂプレート（０．３％ＰＥＩに予め浸した）上に濾過し、氷冷５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中で３回洗浄した。結合した［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンを、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔを用いて、１分当たりの放射能カウントとして測定した。
【０１８０】
濃度−結合データを、４−パラメータのロジスティック方程式：
【０１８１】
【化３４】
【０１８２】
に適合させて、結合部位からの［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンの置換を定量化した。式中、Ｈｉｌｌは、ヒル勾配であり、［リガンド］は、競合する放射性リガンドの濃度であり、ＩＣ５０は、放射性リガンドの特異的結合の最大値の半分を生成する放射性リガンドの濃度である。特異的結合ウィンドウ（ｗｉｎｄｏｗ）は、Ｂｍａｘと基礎パラメータ間の差異である。
【０１８３】
本実施例の手順を用いて、式Ｉの化合物を試験して、該化合物が、選択的５−ＨＴ６拮抗薬、選択的５−ＨＴ２Ａ拮抗薬又は両方であることを見出した。例えば、化合物１−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４−メチル−ピペラジンは、５−ＨＴ６受容体に対して約ｐＫｉ ９．５２、５−ＨＴ２Ａ受容体に対して約ｐＫｉ ７．７６を示した。
【０１８４】
実施例４
認知の改善
本発明の化合物の認知改善特性は、動物の認知モデル：物体認知課題モデルに存在してもよい。４ヶ月齢の雄のＷｉｓｔａｒラット(チャールズリーバー，オランダ)を用いた。化合物を毎日準備し、生理食塩水に溶解し、３用量にて試験した。投与は、Ｔ１の６０分前に、常にｉ．ｐ．で行った（注射容積１ml／kg）。化合物の注射から３０分後、臭化水素酸スコポラミンを注射した。２つの等しい試験グループを２４匹のラットから作成し、２つの実験により試験した。用量の試験順序は、無作為に決定した。実験は、二重盲検プロトコールを用いて実施した。全部のラットが、各用量条件により１回処置された。物体認知試験を、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, Anewone-trial test for neurobiologies studies of memory in rats.1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59に記載されているように実施した。
【０１８５】
本発明をその特定の実施態様を参照に記載してきたが、当業者は、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を為してもよく、また等価物を置き換えてもよいことを理解するべきである。加えて、本発明の目的とする趣旨及び範囲に対して、特定の状況、材料、物質の組成、工程、工程ステップ（一つ又は複数）を適合させるために、多数の改良を為してもよい。そのような改良の全ては、本明細書に付随する特許請求の範囲内に含まれるものとする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
式Ｉ：
【０００２】
【化６】
【０００３】
（式中、
ｍは、０〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、０、１又は２であり；
Ａｒは、場合により置換されたアリール又は場合により置換された５〜１２員のヘテロアリールであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここでｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、かつＲｅは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、
【０００４】
【化７】
【０００５】
であり；
ｎ及びｒは、各々独立して、１又は２であり：かつ
ｎが２のとき、Ｘは、−ＮＲ３であり、又はｎが１若しくは２のとき、Ｘは、−ＣＨＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素又はメチルである）
で示される置換されたインダン及びテトラリン化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、並びに関連する組成物、医薬の製造のためのそれらの使用、並びにそれらの製造方法に関するものである。
【０００６】
本発明はまた、医薬の製造のための本発明の化合物の使用、及び前述した化合物を含有する医薬組成物をも提供する。
【０００７】
脳内における主要な調節性神経伝達物質としての５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７と称される多数の受容体ファミリーにより仲介される。脳内の５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡの高いレベルに基づき、５−ＨＴ６受容体は、中枢神経系の疾患の病理及び治療に役割を有し得ることが述べられている。より詳細には、５−ＨＴ２−選択的及び５−ＨＴ６選択的リガンドは、所定のＣＮＳ疾患、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、不安症、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、例えば拒食症、過食症及び肥満症等の摂食障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、例えばコカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン系薬剤等の薬物乱用からの離脱（禁断）、統合失調症、並びに、脊髄損傷及び／又は例えば水頭症等の頭部外傷に関連した疾患の治療に潜在的に有用であることが確認されている。これらの化合物はまた、機能性腸障害などの所定の胃腸（ＧＩ）疾患の治療に有用であることも期待される。例えば、B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120, D. R. Sibley et al., MoI. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, AJ. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5,及びA.J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照されたい。
【０００８】
数種の５−ＨＴ６及び５−ＨＴ２Ａ調節因子が開示されているが、５−ＨＴ６受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体又はその両方の調節に有用な化合物は、依然として必要とされている。
【０００９】
本発明は、置換されたキノリノン化合物、関連する組成物、医薬の製造のためのそれらの使用、及びそれらの製造方法を提供する。特定の実施態様において、本発明は、ピペラジニル−置換キノリノン化合物及び関連する医薬組成物、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）疾病及び胃腸管疾患の治療におけるそれらの使用方法を提供する。
【００１０】
本開示に引用した全刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００１１】
別に示さない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用する以下の用語は、以下に提供する定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別に明白に指定しない限り、複数の参照を含むことに留意する必要がある。
【００１２】
「作動薬」は、他の化合物又は受容体部位の活性を高める化合物を指す。
【００１３】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる一価の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子からなるアルキル基（即ち、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）を指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００１４】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖状の飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子からなる分岐鎖状の飽和二価炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含む。
【００１５】
「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子からなる直鎖状の不飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子からなる分岐鎖状の不飽和二価炭化水素基を意味し、例えばエテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含む。
【００１６】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、ここでＲは、本明細書で定義したアルキルである。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００１７】
「拮抗薬」は、他の化合物又は受容体部位の作用を低下させるか、又は防止する化合物を指す。
【００１８】
「アリール」は、単環、二環又は三環の芳香族環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により、本明細書に定義するように置換され得る。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラヂニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等を含み、またそれらの部分的水素化誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００１９】
「アリーレン」は、二価のアリール基を意味し、ここでアリールは、本明細書に定義されている。「アリーレン」は、例えば、オルト−、メタ−及びパラ−フェニレン（各々、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン及び１，４−フェニレン）を含み、これらは場合により、本明細書に定義するように置換されてもよい。
【００２０】
交換可能に使用し得る「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、Ｒがアルキレン基であり、Ｒ’が本明細書で定義するアリール基である、基−Ｒ−Ｒ’を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル、及び本発明の化合物の例により記述されるものは、アリールアルキルの例である。
【００２１】
「シクロアルキル」は、単環又は二環からなる飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、場合により、一つ又はそれ以上の置換基で置換され得、ここで、各置換基は、独立して、別に明確に指定しない限り、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含み、また、それらの部分的不飽和誘導体、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニル等を含み、並びに本発明の化合物の例により記述されるものを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００２２】
「シクロアルキルアルキル」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’が本明細書で定義するシクロアルキルである、式−Ｒ−Ｒ’部分を意味する。
【００２３】
「ヘテロアルキル」は、該ヘテロアルキル基の結合地点が炭素原子を介していることを理解した上で、１個、２個又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基に置き換わっている、本明細書に定義するアルキル基を意味し、式中、Ｒａは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０のとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２のとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、該ヘテロアリール基の結合地点が芳香族環上であることを理解した上で、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子からなる単環式又は二環式の一価基を意味する。ヘテロアリール環は、場合により、本明細書に定義するように置換されてもよい。ヘテロアリール部分の例は、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾニル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含み、またそれらの部分的水素化誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない。上記のヘテロアリール部分は、部分的に飽和であってもよい。従って、「ヘテロアリール」は、「イミダゾリニル」、「テトラヒドロピリミジニル」等を含む。
【００２５】
「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリール基を意味し、ここでヘテロアリールは、本明細書に定義されている。「ヘテロアリーレン」は、場合により、本明細書に定義するように置換されてもよい。「ヘテロアリーレン」は、例えば、インドリレン、ピリミジニレン、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含む。
【００２６】
交換可能に使用し得る用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００２７】
「ハロアルキル」は、１個又はそれ以上の水素が、同一又は異なるハロゲンに置き換わっている、本明細書に定義するアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、パーフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含む。
【００２８】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子が、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子が、アルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【００２９】
「ヘテロシクリル」は、１個、２個又は３個若しくは４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込んだ、１〜３個の環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書に定義するように置換されてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及び本発明の化合物の例により記述されるものを含み、またそれらの部分的不飽和誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３０】
「場合により置換された」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロシクリル」に関連して使用された場合、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、フェニル若しくはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ''）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ''は、独立して、水素若しくはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ''）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ''は、独立して、水素若しくはアルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル若しくはフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基で、好ましくは１〜２個の置換基で独立して置換された、アリール、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを意味する。特に好ましい置換基は、ハロであり、尚より好ましくは、Ｃｌ及びＦである。
【００３１】
「脱離基」は、従来、合成有機化学において、それに関連した意味を有する基、即ち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ、並びに本発明の化合物の例により記述されるものを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３２】
「調節因子」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書で定義する作動薬、拮抗薬等を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３３】
「場合による」又は「場合により」は、その後に記載する事象又は状況が発生してもよいが、必ずしも発生する必要はなく、また、該記載は、事象又は状況が発生する場合と、発生しない場合とを含むことを意味する。
【００３４】
「疾病状態」は、任意の疾病、状態、症状又は徴候を意味する。
【００３５】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、その溶媒と共に記載される反応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。反対に特定しない限り、本発明の反応に使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００３６】
「薬学的に許容され得る」は、概して安全で無毒な、及び生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、獣医学的及びヒト医薬への使用に許容されるものを含む。
【００３７】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に定義するように薬学的に許容され得、かつ親化合物の所望の薬理活性を所有する塩を意味する。そのような塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と共に形成された酸付加塩；若しくは例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等の有機酸と共に形成された酸付加塩；あるいは
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンに置き換えられるか；又は有機若しくは無機塩基と配位する際に形成される塩を含む。許容され得る有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容され得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
【００３８】
好ましい薬学的に許容され得る塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【００３９】
薬学的に許容され得る塩への全ての言及は、同一の酸付加塩の、本明細書に定義する溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解するべきである。
【００４０】
本明細書において交換可能に使用され得る用語「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」は、そのプロドラッグが哺乳動物対象に投与された際に、インビボで式Ｉに係わる活性親薬物を放出する任意の化合物を指す。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物に存在する一つ又はそれ以上の官能基を修飾し、該修飾がインビボで切断されて、親化合物を放出し得るように調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物のヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が、インビボで切断されて、各々、遊離のヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生し得る任意の基に結合している式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステル誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン、式Ｉの化合物のケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール及びエノールエステル等を含むが、これらに限定されるわけではない。Bundegaard, H.「Design of Prodrugs」p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)等を参照されたい。
【００４１】
「保護基」又は「保護する基」は、従来の合成化学のそれに関連した意味において、多官能基化合物の一の反応性部位を、他の保護されていない反応性部位で化学反応が選択的に行われ得るように、選択的に遮断する基を意味する。本発明のある工程は、反応関与体に存在する反応性窒素及び／又は酸素原子を遮断する保護基に依存している。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において交換可能に使用され、合成手順中、窒素原子を望ましくない反応から保護することを意図する有機基を指す。例示的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を含むが、これらに限定されるわけではない。当業者は、除去が容易であり、かつ後に続く反応に耐えられる基を選択することができる。
【００４２】
「溶媒和物」は、化学量論的な量、又は化学量論的ではない量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。数種の化合物は、結晶固体状態内に一定のモル比の溶媒分子を捕捉して、溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、水分子の一つ又はそれ以上と物質の一つとが組み合わされて形成され、ここで、水はその分子状態をＨ２Ｏとして維持し、このような組み合わせは、一種又はそれ以上の水和物を形成することができる。
【００４３】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；例えばチンパンジー及び他の類人猿、並びに猿種等の非ヒト霊長類；例えば牛、馬、羊、山羊及び豚等の家畜；例えば兎、犬及び猫等の家庭動物；例えばラット、マウス及びモルモット等の齧歯類を含む実験動物；等を含むが、これらに限定されない任意の哺乳動物のクラスを意味する。非哺乳動物の例は、鳥等を含むが、これに限定されるわけではない。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示さない。
【００４４】
「治療的有効量」は、疾病状態の治療のために対象に投与された場合、その疾病状態を治療するに十分な量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、治療する疾病状態、治療される疾病の重篤さ、対象の年齢及び相対的健康、投与経路及び形態、主治医又は獣医の判断、並びに他の要素に応じて変動するであろう。
【００４５】
用語「上記に定義したもの」及び「本明細書に定義したもの」は、変化するものに関する場合、参照により、変化するものの幅広い定義と、もし存在するならば、好ましい、より好ましい及び最も好ましい定義とを組み込む。
【００４６】
疾病状態を「治療する」又は疾病状態の「治療」は、
（ｉ）疾病状態の予防、即ち、疾病状態に暴露され得るか若しくは罹りやすくなっている被験者における該疾病状態の臨床的症状を進展させないこと、
（ｉｉ）疾病状態の抑制、即ち、疾病状態若しくはその臨床的症状の進展を抑止すること、又は
（ｉｉｉ）疾病状態の軽減、即ち、疾病状態若しくはその臨床的症状を、一時的若しくは永久的に後退させることを含む。
【００４７】
用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、化学反応に関する場合、指定の及び／又は所望の生成物を生成するために、適切な条件下で、二種又はそれ以上の試薬を加え又は混合することを意味する。指定の及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に加えた二種の試薬の組み合わせから直接起こるわけではなく、即ち、混合物中で一種又はそれ以上の中間体が生成し、これが最終的に指定の及び／又は所望の生成物の形成に繋がってもよいことを理解すべきである。
【００４８】
一般に、本願にて使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法を生成するＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅコンピュータ化システムに基づいている。
【００４９】
本明細書に示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。本明細書において、化学構造中の炭素、酸素又は窒素原子上に現れている任意の空の原子価は、水素の存在を示す。
【００５０】
本発明は、式Ｉの化合物を提供する。
【００５１】
本発明の範囲は、存在し得る様々な異性体のみならず、形成され得る異性体の様々な混合物も包含することを理解すべきである。更に、本発明の範囲は、
式Ｉ：
【００５２】
【化８】
【００５３】
（式中、
ｍは、０〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、０、１又は２であり；
Ａｒは、場合により置換されたアリール又は場合により置換された５〜１２員のヘテロアリールであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここでｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、かつＲｅは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、
【００５４】
【化９】
【００５５】
であり、
ｎ及びｒは、各々独立して、１又は２であり：かつ
ｎが２のとき、Ｘは、−ＮＲ３であり、又はｎが１若しくは２のとき、Ｘは、−ＣＨＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素又はメチルである）
で示される化合物の溶媒和物及び塩、又はその薬学的に許容され得る塩も包含する。
【００５６】
式Ｉの数個の実施態様において、ｐは１又は２であり、特定の実施態様において、ｐは２である。多くの実施態様において、ｑは２である。式Ｉの多くの実施態様において、ｎは２であり、特定の実施態様において、Ｘは−ＮＲ３である。多くのそのような実施態様において、ｒは１である。式Ｉの所定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されたアリールであり、より好ましくは、場合により置換されたフェニルである。特定の実施態様において、Ｒ３は水素である一方、別の実施態様において、Ｒ３はメチルである。
【００５７】
式Ｉの所定の実施態様において、Ｒ２は：
【００５８】
【化１０】
【００５９】
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に定義したとおりである）
である。
【００６０】
式Ｉの所定の実施態様において、対象化合物は、より詳細には、
式ＩＩ：
【００６１】
【化１１】
【００６２】
（式中、ｍ、ｐ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ３は、本明細書に定義したとおりである）
で示される。
【００６３】
式ＩＩの所定の実施態様において、ｐは１又は２であり、より好ましくは、ｐは２である。式ＩＩの多くの実施態様において、ｑは２である。式ＩＩの所定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されたアリール、より好ましくは場合により置換されたフェニルである。式ＩＩの所定の実施態様において、Ｒ３は水素である一方、別の実施態様において、Ｒ３はメチルである。
【００６４】
所定の実施態様において、本発明の化合物は、より詳細には、
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂ：
【００６５】
【化１２】
【００６６】
（式中、
ｓは、０〜４であり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここでｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、Ｒｅは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はヒドロキシであり；かつ
Ｒ３は、本明細書に定義したとおりである）
で示されてもよい。
【００６７】
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの所定の実施態様において、ｓは０〜２であり、かつ各Ｒ６は、独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はＣ１−１２−ハロアルキルである。
【００６８】
好ましい実施態様において、化合物は、式ＩＩＩａの化合物である。そのような実施態様において、Ｒ３は水素であってもよく、又はＲ３はメチルであってもよい。好ましくは、ｓは０又は１であり、かつＲ６は、例えばフルオロ又はクロロ等のハロである。
【００６９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅのいずれかが、アルキルであるか、又はＣ１−１２−アルキル部分を含む場合、そのＣ１−１２−アルキルは、好ましくは低級アルキル、即ちＣ１−６アルキル、より好ましくはＣ１−４−アルキルである。
【００７０】
表１に、本発明による代表的な化合物を、融点又は質量分析値Ｍ＋Ｈと共に示し、また各化合物に関連した実験の例（以下に記載する）を示す。融点は、多くの場合、表１に示すように、対応する付加塩に関して示している。
【００７１】
【表１】
【００７２】
本発明の他の態様は、治療的有効量の少なくとも一種の式（Ｉ）化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含有する組成物を提供する。
【００７３】
本発明の更に他の態様は、対象における中枢神経系（ＣＮＳ）疾病状態の治療用の医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。疾病状態は、例えば、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経疾患、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン病を含んでもよい。
【００７４】
本発明の尚別の局面は、対象における胃腸管疾患用の医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００７５】
本発明の別の局面では、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００７６】
本発明の化合物は、以下に示し、かつ記載する例示的な合成反応スキームに描く様々な方法によって製造され得る。
【００７７】
これら化合物の調製に使用する出発物質及び試薬は、一般に、例えばAldrich Chemical Co.等の販売元から入手し得るか、又は例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley&Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley&Sons: NewYork, 2004, Volumes 1-56等の参考文献に示される手順に従って、当業者に周知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成し得る数個の方法の単なる例示であり、これら合成反応スキームは、多様に変更することができ、該変更は、本願に含まれる開示を参照した当業者に提示されるであろう。
【００７８】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない従来の技術を用いて、単離及び精製し得る。これらの物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて、特徴付けし得る。
【００７９】
特記のない限り、本明細書に記載する反応は、好ましくは不活性雰囲気下で、大気圧にて約−７８〜約１５０℃、より好ましくは約０〜約１２５℃の範囲の、最も好ましくかつ好都合には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃の反応温度で実施する。
【００８０】
下のスキームＡに、本発明の化合物の調製に使用可能な合成手順の一つを説明する。ここで、Ｘ、Ａｒ、ｍ、ｐ、ｑ、ｎ、ｒ及びＲ１は、本明細書に定義したとおりである。インダン及びテトラリンに至る多数の合成経路が公知であり、対象化合物の調製に使用し得、またスキームＡの手順は、単なる典型である。
【００８１】
【化１３】
【００８２】
スキームＡのステップ１において、ケトン化合物ａを還元して、対応するアルコール化合物ｂを与える。ケトン化合物は、例えば、ｑが２でありｐが１であるアリールスルホニルインダノン、ｑが２でありｐが２であるアリールスルホニルテトラリノン、ｑが２でありｐが３であるアリールスルホニルベンゾアゼピノン、又は本発明に従った類似のケトンを含んでもよい。このステップでは、対応するアリールスルファニル（ｑ＝０）及びアリールスルフィニル（ｑ＝１）ケトン化合物を使用してもよい。ケトン化合物ａは、当該技術分野にて周知の多様な技術により調製してもよく、これら化合物を調製する特定の例は、本開示の以下の実験セクションに提示する。ステップ１の還元反応は、弱プロトン性溶媒条件下で、ケトン化合物ａを水素化ホウ素ナトリウムで処理して達成してもよい。
【００８３】
ステップ２において、アルコール化合物ｂを塩素化に付して、塩化ニトリル化合物ｃを提供する。この反応は、無極性溶媒条件下で、塩化チオニルを用いて達成してもよい。
【００８４】
化合物ｄを塩素化合物ｃと反応させることによって、ステップ３でＮ−アルキル化反応を実施して、本発明による式Ｉの化合物である化合物ｅを得る。化合物ｄにおいて、Ｘは、−ＮＲ３−又は−ＣＨＮＲ４Ｒ５であってもよく、ここでＲ３、Ｒ４及びＲ５は、各々、水素又はメチルであってもよい。Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のいずれかが水素の場合、このステップで、適切な保護及び脱保護戦略を使用してもよい。
【００８５】
スキームＡの手順に関して多数の変更が可能であり、当業者には容易に明らかとなろう。式Ｉの化合物の製造方法に関する特定の詳細は、以下の実施例セクションに記載する。
【００８６】
本発明の化合物は、５−ＨＴ６、５−ＨＴ２Ａ受容体、又はその両方を含む５−ＨＴ受容体に対する選択的親和性を有し、そのようなものとして、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、不安症、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、例えば拒食症、過食症及び肥満症等の摂食障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン系薬剤等の薬物乱用からの離脱（禁断）、統合失調症、並びに、脊髄損傷及び／又は例えば水頭症等の頭部外傷に関連した疾患等の、所定のＣＮＳ疾患の治療に有用であることが期待される。このような化合物はまた、例えば機能性腸障害及び過敏性腸症候群等の所定のＧＩ（胃腸）疾患の治療にも有用であることが期待される。
【００８７】
本発明の化合物の薬効薬理を、当該技術分野にて認められた手順により測定した。５−ＨＴ６受容体及び５−ＨＴ２Ａ受容体における試験化合物の親和性を測定するための、放射性リガンド結合、ＦＬＩＰＲ及び機能的アッセイにおけるインビトロでの技術を、以下に記載する。
【００８８】
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬学的に許容され得る担体、並びに場合により他の治療及び／又は予防成分と共に含有する医薬組成物を含む。
【００８９】
一般に、本発明の化合物は、類似する有用性を有する薬剤の、任意の許容される投与様式による治療的有効量にて投与されるであろう。適切な用量範囲は、例えば治療するべき疾病の重篤さ、対象の年齢及び相対的健康、使用する化合物の効力、投与の経路及び剤形、投与が向けられる適応症、並びに関与する開業医の選択及び経験等の多数の要素に応じて、一般に、一日１〜５００mgであり、好ましくは一日１〜１００mgであり、最も好ましくは一日１〜３０mgである。これらの疾病を治療する当業者の一人は、必要以上の実験を行うことなく、個人的な知識及び本願の開示に依存した上で、所定の疾病のための本発明の化合物の治療的有効量を確定し得るであろう。
【００９０】
一般に、本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、経直腸、鼻腔内、局所、肺内、経膣、又は非経口（筋内、動脈内、くも膜下腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切な医薬製剤として、又は吸入若しくは吸気による投与に適切な形態で、投与されるであろう。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の程度に従って調整され得る簡便な一日用量投与計画による経口である。
【００９１】
本発明の一種又は複数の化合物は、一種又はそれ以上の従来の補助剤、担体又は希釈剤と共に、医薬組成物及び単位用量の形態に形成されてもよい。医薬組成物及び単位剤形は、従来の成分を、更なる活性化合物又は主成分と伴に又は伴にではなく、従来の比率で含有してもよく、また、単位剤形は、意図される用いるべき一日用量範囲に相応した、活性成分の任意の適切な有効量を含有してもよい。医薬組成物は、経口使用のための、例えば錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤等の固体として、若しくは例えば液剤、縣濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは充填カプセル剤等の液体として；又は直腸若しくは経膣投与のための坐剤の剤形で；又は非経口使用のための無菌注射剤の剤形で使用してもよい。従って、錠剤当たり活性成分約１ミリグラム、又は、より幅広く約０．０１〜約１００ミリグラムを含有する製剤は、代表的な適切な単位剤形である。
【００９２】
本発明の化合物は、非常に様々な種類の経口投与用の剤形に製剤化されてもよい。医薬組成物及び剤形は、活性成分として、一種若しくは複数の本発明の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を含有してもよい。薬学的に許容され得る担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入材としても作用し得る一種又はそれ以上の物質であってもよい。散剤において、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、適切な比率で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及び寸法に圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ショ糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含むが、これらに限定されるわけではない。用語「製剤」は、担体としての封入材を伴う活性化合物の製剤を含むことを意図し、活性成分が担体を伴い又は伴わずに、該活性成分に結合した担体により包囲されるカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤及びロゼンジも含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジは、経口投与に適切な固体形態として存在してもよい。
【００９３】
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性縣濁剤を含む液体形態の製剤、又は使用直前に液体形態の製剤に転換されることを意図した固体形態の製剤を含む。乳剤は、例えば、プロピレングリコール水溶液等の溶液中で調製されてもよく、又は例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン若しくはアカシア等の乳化剤を含有してもよい。液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製し得る。水性縣濁剤は、微粉化した活性成分を、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び周知の他の懸濁化剤等の粘性材料と共に、水に分散して調製し得る。液体形態の製剤は、液剤、縣濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【００９４】
本発明の化合物は、非経口投与（例、注射、例えばボーラス注射又は連続注入による）用に製剤化されてもよく、アンプル、薬剤充填済み注射器、小容量注入又は複数用量容器内で、添加された保存剤と共に単位剤形で存在してもよい。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中の縣濁液、溶液又は乳液、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとってもよい。油性若しくは非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、例えば保存剤、湿潤剤、乳化若しくは懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤等の製剤化用薬剤を含有してもよい。代替的に、活性成分は、例えば無菌の無発熱性の水等の適切なビヒクルで使用前に構成されるための、無菌固体の無菌単離により又は溶液の凍結乾燥により得られる粉末形態であってもよい。
【００９５】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮パッチとして表皮に対する局所投与用に製剤化されてもよい。軟膏及びクリームは、例えば適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基材と共に製剤化されてもよい。ローションは、水性又は油性基材と共に製剤化されてもよく、一般に、一種若しくはそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有するであろう。適切な口内局所投与用の製剤は、通常スクロース及びアカシア又はトラガカントである風味付けした基材中に活性薬剤を含有するロゼンジ；例えばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基材中に活性成分を含有するパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含有するマウスウォッシュを含む。
【００９６】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化されてもよい。最初に、例えば脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターのような低融点ワックスを融解し、活性成分を例えば撹拌により均質に分散させる。次いで、融解した均質混合物を、都合よいサイズの鋳型に流し込み、冷却させ、固化させる。
【００９７】
本発明の化合物は、経膣投与用に製剤化されてもよい。活性成分に加えて、当該技術分野にて適切であることが周知の担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー等。
【００９８】
本発明の化合物は、鼻腔内投与用に製剤化されてもよい。溶液又は懸濁液は、従来の手段、例えば、点滴器（dropper）、ピペット又はスプレーにより鼻腔へ直接適用される。製剤は、単一又は複数回投与形態で提供されてもよい。点滴器又はピペットの後者の場合、これは患者が適切な、規定容積の溶液又は懸濁液を投与することにより達成し得る。スプレーの場合、これは例えば定量噴霧器により達成し得る。
【００９９】
本発明の化合物は、鼻腔内への投与を含む、特に気道に対してのエアゾル投与用に製剤化されてもよい。化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒径を有するであろう。このような粒径は、例えば微粒子化等の当該技術分野にて周知の手段により得てもよい。活性成分は、例えば、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン等のクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、又は二酸化炭素若しくは他の適切な気体等の適切な噴射剤と共に、加圧パックにて提供される。エアゾルはまた、例えばレシチンのような界面活性剤を都合よく含んでもよい。薬物の投与量は、定量弁により制御してもよい。代替的に、活性成分は、乾燥粉末、例えば、例えば乳糖、澱粉、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の澱粉誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の適切な粉末基材中における化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル若しくは薬包内又はブリスター包装内の単位剤形にて存在してもよく、そこから粉末が吸入器により投与されてもよい。
【０１００】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続若しくは制御放出投与に適した腸溶コーティングと共に調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に製剤化することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であり、また、患者の治療計画に対するコンプライアンスが重大な場合に有利である。経皮送達システム内の化合物は、しばしば皮膚粘着固体支持体に付着される。目的の化合物は、浸透促進剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせ得る。徐放送達システムは、外科手術又は注射により、皮下層内に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム内、又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸内に化合物を封入する。
【０１０１】
医薬製剤は、単位剤形であることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に更に分割される。単位剤形は、例えばパックされた錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末製剤等の、個別の量を含有するパッケージであるパッケージ製剤であり得る。単位剤形はまた、それ自体のカプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはロゼンジであっても、又はパッケージ形態内の適切な任意数のこれらであってもよい。
【０１０２】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania.に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を、以下の実施例に記載する。
【０１０３】
実施例
下記の調製例及び実施例を、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるようにするために示す。これらを、本発明の範囲を制限すると考えるべきではなく、本発明の単なる例示及び代表例として考えるべきである。
【０１０４】
調製例１
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
この調製例に記載の合成手順を、スキームＢに示す方法に従って行った。
【０１０５】
【化１４】
【０１０６】
工程１
４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル
【０１０７】
【化１５】
【０１０８】
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３５mL中の３−フルオロベンズアルデヒド（３５．３８ｇ、２８５．０７mml）の溶液を、メチルアクリラート（２６．２８mL、２５．０３ｇ、２９０．７mmol）及び粉末化ＫＣＮの加熱した（４８℃）溶液にアルゴン下にて加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次に水５００mLに注いだ。この水相をＥｔ２Ｏ ５００mLで２回、ＥｔＯＡｃ ２５０mLで１回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発して、４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル５０．８９ｇ（２４２．２mmol、８４．９３％）を油状物として得た。ＭＳ：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０９】
工程２
４−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸
【０１１０】
【化１６】
【０１１１】
エチレングリコール（１５０mL）中の４−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル（２８．２７ｇ、１３４．４９mmol）、ヒドラジン一水和物（２６．１mL、２６．９３ｇ、５３７．９６mmol）及びＫＯＨ（２２．６４ｇ、４０３．４７mmol）の溶液を、アルゴン下で加熱還流し、２時間還流した。反応混合物を冷却し、水１．５Ｌで希釈し、Ｅｔ２Ｏ ５００mLを加え、混合物を６M ＨＣｌを加えて撹拌しながら酸性化し、その後追加のＥｔ２Ｏ ５００mLを加えた。有機層を除去し、水層をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で２回（２５０mL及び５００mL）抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発して、褐色を帯びた油状物を得て、それをヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるシリカゲルを通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、４−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸１８．４４ｇ（１０１．２１mmol、７５．２６％）を油状物として得た。ＭＳ：１８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１２】
工程３
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０１１３】
【化１７】
【０１１４】
メタンスルホン酸（７５mL）及びＰ２Ｏ５の溶液を、８５℃で１５分間撹拌し、その時点で大部分のＰ２Ｏ５が溶解した。追加のメタンスルホン酸１５mLを滴下し、混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水５００mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ ４００mLで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び飽和ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、それをヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるシリカゲルを通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン６．０６ｇ（３６．９１mmol、５３．９７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：１６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
工程４
６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０１１６】
【化１８】
【０１１７】
Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）５０mL中の６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（５．５１ｇ、３３．５６mmol）、ベンゼンチオール（４．０７ｇ、３．７９mL、３６．９２mmol）及びＫ２ＣＯ３（９．２８ｇ、６７．１２mmol）の溶液を、アルゴン下にて８０℃まで加熱し、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水５００mLに注ぎ、ＥｔＯＡｃ ３００mLで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ ２５０mLで２回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して油状物を得て、それをヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いるシリカゲルを通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン８．０５ｇ（３１．６５mmol、９４．３１％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１８】
工程５
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０１１９】
【化１９】
【０１２０】
ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（各５０mL）中の６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（８．０５ｇ、３１．６５mmol）の溶液を、室温で撹拌した。ＯＸＯＮＥ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム、７７．８３ｇ、１２６．６０mmol）を水５０mLに溶解し、撹拌反応物に加えた。反応混合物を１５時間撹拌し、次に減圧下で蒸発した。得られた水性残渣を水５００mLで希釈し、ＥｔＯＡｃ ３００mLで３回抽出した。合わせた抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、それをヘキサンを用いるシリカゲル、続いてクロロホルムを用いるシリカゲルを通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体６．５５ｇ（２２．８７mmol、７２．２７％）を得て、それをＥｔＯ２／ヘキサン類から再結晶化した。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２１】
６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを、上記手順を使用して、工程４の３−クロロベンゼンチオールで同様に調製した。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
調製例２
７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
この調製例に記載の合成手順を、スキームＤに示す方法に従って行った。
【０１２３】
【化２０】
【０１２４】
工程１：
４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸
【０１２５】
【化２１】
【０１２６】
フルオロベンゼン（５０mL、５３０mmol）及び三塩化アルミニウム（１５６ｇ、１．１７mol）を、塩化メチレン５００mLに加え、反応混合物を撹拌した。無水コハク酸（５０ｇ、５００mmol）を撹拌した反応混合物に一度に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌを注意深く加えてクエンチし、反応混合物を水５００mLに加えた。水性混合物を塩化メチレン２５０mLで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発して、４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸６２ｇ（３１６mmol、５９．６％）を粗固体として得た。ＭＳ：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
工程２：
４−オキソ−４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸
【０１２８】
【化２２】
【０１２９】
４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（１０．０ｇ、５１mmol）、チオフェノール（５．２ｇ、５１mmol）及び粉末化炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００mmol）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２５mLに加えた。反応混合物を１１０℃まで２時間加熱し、次に冷却し、水２５０mLを加えて希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ １００mLで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発して、４−オキソ−４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸１１ｇ（３８．５mmol、７５．５％）を粗固体として得た。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３０】
工程３：
４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸
【０１３１】
【化２３】
【０１３２】
粉末化亜鉛（６６ｇ）を２％ＨＣｌで洗浄し、６M ＨＣｌ ５０mL中のＨｇＣｌ２（６ｇ）の溶液に加えた。この混合物を５分間激しく振とうし、過剰量の液体をデカントした。次に混合物を６M ＨＣｌ ４５０mL中の４−オキソ−４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸（６．５ｇ、２２．７mmol）の機械的に撹拌した懸濁液に加え、反応混合物を室温で５日間撹拌した。次に混合物をデカントして過剰量のＨＣｌを除去し、水２５０mLを加えてクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ １００mLで３回抽出し、合わせた有機層を減圧下で乾燥して、４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸５．０ｇ（１８．４mmol、８１％）を粗固体として得た。ＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３３】
工程４：
７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０１３４】
【化２４】
【０１３５】
４−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−酪酸（５．０ｇ、１８．４mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０mLに溶解した。塩化オキサリル（１．８mL、２０mmol）及びＤＭＦ１滴を加え、反応混合物を１時間撹拌し、次に減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を１，２−ジクロロエタン４０mLに溶解し、三塩化アルミニウム（０．８５ｇ、２５mmol）を一度に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、２％ＨＣｌを加えてクエンチした。この水性混合物をＥｔＯＡｃ １００mLで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン２．５４ｇ（１０mmol、５５．５％）をガム状残渣として得た。ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３６】
工程５：
７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０１３７】
【化２５】
【０１３８】
７−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ ）をＭｅＯＨ ５０mLに溶解し、室温で撹拌した。ＯＸＯＮＥ（登録商標）（１３．５ｇ、２２mmol）を水１０mLに溶解し、撹拌反応物に加えた。反応混合物を８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発した。得られた水性残渣を水２００mLで希釈し、ＥｔＯＡｃ １００mLで３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して油状物を得て、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン類 １：１を用いるシリカゲルを通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、７−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン１．７ｇ（５．９mmol、５９％）を油状物として得た。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
７−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを、上記手順を使用して、工程２の４−フルオロベンゼンチオールで同様に調製した。ＭＳ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
調製例３
５−フェニルスルホニル−インダン−１−オン
この調製例に記載の合成手順を、スキームＥに示す方法に従って行った。
【０１４１】
【化２６】
【０１４２】
工程１：
５−フェニルスルファニル−インダン−１−オン
【０１４３】
【化２７】
【０１４４】
Aldrich Sigma Chemical Co.（カタログ番号 18,566-3）の５−フルオロ−１−インダノンを、実施例１の工程４の手順を使用し、炭酸カリウムの存在下でベンゼンチオールで処理して、５−フェニルスルファニル−インダン−１−オンを得た。ＭＳ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
工程２：
５−フェニルスルホニル−インダン−１−オン
【０１４６】
【化２８】
【０１４７】
５−フェニルスルファニル−インダン−１−オンを、実施例１の工程５の手順を使用し、ＯＸＯＮＥ（商標）で処理して、５−フェニルスルホニル−インダン−１−オンを得た。ＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
実施例１
１−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン
この実施例に記載の合成方法を、スキームＥに示す方法に従って行った。
【０１４９】
【化２９】
【０１５０】
工程１
６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
【０１５１】
【化３０】
【０１５２】
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１．３１ｇ、４．６mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、９．３mmol）を、メタノール５０mLに加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に水（２００mL）を反応混合物に加え、白色の結晶が沈殿し、それを濾過により回収し、Ｎ２下で乾燥して、６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール１．２ｇ（４．１６mmol、９０％）を得た。ＭＳ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
工程２
６−ベンゼンスルホニル−１−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
【０１５４】
【化３１】
【０１５５】
６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（０．６５ｇ、２．２６mmol）をトルエン５０mLに溶解し、塩化チオニル１mLを加えた。反応物を１時間還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去して、６−ベンゼンスルホニル−１−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン（０．６ｇ、８６．３％）を粗油状物として得た。ＭＳ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
工程３
４−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１５７】
【化３２】
【０１５８】
６−ベンゼンスルホニル−１−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン（０．６ｇ、１．９６mmol）、ピペラジン １−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．６５ｇ、３．５mmol）、ヨウ化ナトリウム（０．１ｇ）及び炭酸カリウム（０．５ｇ）を、アセトニトリル５０mLに加え、反応混合物を１２０時間還流した。反応混合物を冷却し、水２００mLで希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ ２００mLで２回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類 ２０％／８０％で溶離するシリカゲル（中圧クロマトグラフィー）を通して溶離した。溶媒を減圧下で除去して、４−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４ｇ（０．８８mmol、４５％）を油状物として得た。ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５９】
工程４
１−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン
【０１６０】
【化３３】
【０１６１】
４−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、０．８８mmol）をテトラヒドロフラン２０mLに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１０％ＨＣｌ ２０mLを加えた。反応混合物を１時間還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発し、得られた固体をＥｔＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶化して、１−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン０．１７ｇ（０．４７mmol、５３．４％）を塩酸塩として得た。ＭＳ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６２】
工程１の適切なテトラリノン又はインダノン出発物質を工程３の適切な保護アミンと共に使用して、実施例１の手順により調製した更なる化合物を表１に示す。
【０１６３】
実施例２
処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０１６４】
【表２】
【０１６５】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０１６６】
【表３】
【０１６７】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０１６８】
【表４】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０１６９】
【表５】
【０１７０】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０１７１】
【表６】
【０１７２】
成分を一緒に蒸気浴で溶融、混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０１７３】
【表７】
【０１７４】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、全量を約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０１７５】
鼻腔内スプレー製剤
鼻腔内スプレー製剤として、約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有する数種の水性懸濁液を調製する。製剤は、場合により、例えば微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、右旋糖等の不活性成分を含有する。塩酸を加えて、ｐＨを調製してもよい。鼻腔内スプレー製剤は、一般に、作動毎に製剤約５０〜１００マイクロリットルを供給する、鼻用定量噴霧器を介して送達されてもよい。一般的な投与計画は、４〜１２時間毎に２〜４回噴霧を行う。
【０１７６】
実施例３
放射性リガンド結合試験
本実施例では、式Ｉの化合物の、インビトロでの放射性リガンド結合試験について説明する。
【０１７７】
インビトロでの本発明の化合物の結合活性は、以下のように測定された。５−ＨＴ６リガンド親和性の二重測定は、組み換えヒト５−ＨＴ６受容体を安定的に発現しているＨＥＫ２９３細胞由来の細胞膜内の［３Ｈ］ＬＳＤの結合に対して競合させることにより行った。５−ＨＴ２Ａリガンド親和性の二重測定は、組み換えヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を安定的に発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞由来の細胞膜内の［３Ｈ］ケタンセリン（３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノール）エチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）の結合に対して競合させることにより行った。膜は、ＨＥＫ２９３細胞株から、Monsma et al, Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993)に記載されている方法により、ＣＨＯ−Ｋ１細胞株から、Bonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun; 115 (4): 622-8 (1995)に記載されている方法により、調製した。
【０１７８】
５−ＨＴ６受容体における親和性を評価するために、５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＳＯ４、０．５mM ＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸を含有する３７℃でｐＨ７．４のアッセイ緩衝液中で、２５０マイクロリットル反応容積にて、全ての測定を行った。５−ＨＴ２Ａ受容体における親和性を評価するために、５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５mMアスコルビン酸、４mM ＣａＣｌ２を含有する３２℃でｐＨ７．４のアッセイ緩衝液中で、２５０マイクロリットル反応容積にて、全ての測定を行った。
【０１７９】
［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリン（５ｎＭ）、競合リガンド及び膜を入れたアッセイチューブを、振とうしている水浴内で、３７℃で７５分間（５−ＨＴ６に関して）、又は３２℃で６０分間（５−ＨＴ２Ａに関して）、インキュベートして、Ｐａｃｋａｒｄ ９６ウェルセルハーベスタを用いてＰａｃｋａｒｄ ＧＦ−Ｂプレート（０．３％ＰＥＩに予め浸した）上に濾過し、氷冷５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中で３回洗浄した。結合した［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンを、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔを用いて、１分当たりの放射能カウントとして測定した。
【０１８０】
濃度−結合データを、４−パラメータのロジスティック方程式：
【０１８１】
【化３４】
【０１８２】
に適合させて、結合部位からの［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンの置換を定量化した。式中、Ｈｉｌｌは、ヒル勾配であり、［リガンド］は、競合する放射性リガンドの濃度であり、ＩＣ５０は、放射性リガンドの特異的結合の最大値の半分を生成する放射性リガンドの濃度である。特異的結合ウィンドウ（ｗｉｎｄｏｗ）は、Ｂｍａｘと基礎パラメータ間の差異である。
【０１８３】
本実施例の手順を用いて、式Ｉの化合物を試験して、該化合物が、選択的５−ＨＴ６拮抗薬、選択的５−ＨＴ２Ａ拮抗薬又は両方であることを見出した。例えば、化合物１−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４−メチル−ピペラジンは、５−ＨＴ６受容体に対して約ｐＫｉ ９．５２、５−ＨＴ２Ａ受容体に対して約ｐＫｉ ７．７６を示した。
【０１８４】
実施例４
認知の改善
本発明の化合物の認知改善特性は、動物の認知モデル：物体認知課題モデルに存在してもよい。４ヶ月齢の雄のＷｉｓｔａｒラット(チャールズリーバー，オランダ)を用いた。化合物を毎日準備し、生理食塩水に溶解し、３用量にて試験した。投与は、Ｔ１の６０分前に、常にｉ．ｐ．で行った（注射容積１ml／kg）。化合物の注射から３０分後、臭化水素酸スコポラミンを注射した。２つの等しい試験グループを２４匹のラットから作成し、２つの実験により試験した。用量の試験順序は、無作為に決定した。実験は、二重盲検プロトコールを用いて実施した。全部のラットが、各用量条件により１回処置された。物体認知試験を、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, Anewone-trial test for neurobiologies studies of memory in rats.1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59に記載されているように実施した。
【０１８５】
本発明をその特定の実施態様を参照に記載してきたが、当業者は、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を為してもよく、また等価物を置き換えてもよいことを理解するべきである。加えて、本発明の目的とする趣旨及び範囲に対して、特定の状況、材料、物質の組成、工程、工程ステップ（一つ又は複数）を適合させるために、多数の改良を為してもよい。そのような改良の全ては、本明細書に付随する特許請求の範囲内に含まれるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、
ｍは、０〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、０、１又は２であり；
Ａｒは、場合により置換されたアリール又は場合により置換された５〜１２員のヘテロアリールであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここでｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、かつＲｅは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、
【化２】
であり、
ｎ及びｒは、各々独立して、１又は２であり：かつ
ｎが２のとき、Ｘは、−ＮＲ３であり、又はｎが１若しくは２のとき、Ｘは、−ＣＨＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素又はメチルである）
で示される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
ｐが、１又は２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｑが、２である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、２である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−ＮＲ３である、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
ｒが、１である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、場合により置換されたアリールである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、場合により置換されたフェニルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、メチルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が：
【化３】
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立した存在において、水素又はメチルである）
である、請求項５記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、
式ＩＩ：
【化４】
（式中、ｍ、ｐ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ３は、請求項１に列挙したとおりである）
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ｐが、１又は２である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ｑが、２である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、場合により置換されたアリールである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、場合により置換されたフェニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、水素である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、メチルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂ：
【化５】
（式中、
ｓは、０〜４であり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここでｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、Ｒｅは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はヒドロキシであり；かつ
Ｒ３は、請求項１に列挙したとおりである）
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
ｓが、０〜２であり、かつ各Ｒ６が、独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はＣ１−１２−ハロアルキルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、式ＩＩＩａで示される化合物である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、水素である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、メチルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
ｓが、０又は１であり、かつＲ６が、ハロである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、
１−（５−ベンゼンスルホニル−インダン−１−イル）−ピペラジン；
１−（５−ベンゼンスルホニル−インダン−１−イル）−ピロリジン−３−イルアミン；
１−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−インダン−１−イル］−ピペラジン；
１−［５−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−インダン−１−イル］−ピペラジン；
１−［５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−インダン−１−イル］−ピペラジン；
１−［５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−インダン−１−イル］−ピペリジン−４−イルアミン；
１−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン；
１−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン；
１−［６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピペラジン；
１−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−４−イルアミン；及び
１−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４−メチル−ピペラジン
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
治療的有効量の請求項１の化合物を、薬学的に許容され得る担体との混合物で含有する医薬組成物。
【請求項２７】
中枢神経系の疾病状態の治療に有用な医薬の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２８】
中枢神経系の疾病状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経疾患、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害及びハンチントン病から選択される、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
胃腸管疾患の治療に有用な医薬の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３０】
上記に記載したような発明。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、
ｍは、０〜３であり；
ｐは、１〜３であり；
ｑは、０、１又は２であり；
Ａｒは、場合により置換されたアリール又は場合により置換された５〜１２員のヘテロアリールであり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここでｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、かつＲｅは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、
【化２】
であり、
ｎ及びｒは、各々独立して、１又は２であり：かつ
ｎが２のとき、Ｘは、−ＮＲ３であり、又はｎが１若しくは２のとき、Ｘは、−ＣＨＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素又はメチルである）
で示される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
ｐが、１又は２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｑが、２である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、２である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−ＮＲ３である、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
ｒが、１である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、場合により置換されたアリールである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、場合により置換されたフェニルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、メチルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が：
【化３】
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立した存在において、水素又はメチルである）
である、請求項５記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、
式ＩＩ：
【化４】
（式中、ｍ、ｐ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ３は、請求項１に列挙したとおりである）
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ｐが、１又は２である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ｑが、２である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、場合により置換されたアリールである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、場合により置換されたフェニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、水素である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、メチルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、
式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂ：
【化５】
（式中、
ｓは、０〜４であり；
各Ｒ６は、独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−ヘテロアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅであり、ここでｔは、０〜２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素又はＣ１−１２−アルキルであり、Ｒｅは、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はヒドロキシであり；かつ
Ｒ３は、請求項１に列挙したとおりである）
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
ｓが、０〜２であり、かつ各Ｒ６が、独立して、ハロ、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ又はＣ１−１２−ハロアルキルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、式ＩＩＩａで示される化合物である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、水素である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、メチルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
ｓが、０又は１であり、かつＲ６が、ハロである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、
１−（５−ベンゼンスルホニル−インダン−１−イル）−ピペラジン；
１−（５−ベンゼンスルホニル−インダン−１−イル）−ピロリジン−３−イルアミン；
１−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−インダン−１−イル］−ピペラジン；
１−［５−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−インダン−１−イル］−ピペラジン；
１−［５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−インダン−１−イル］−ピペラジン；
１−［５−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−インダン−１−イル］−ピペリジン−４−イルアミン；
１−（７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン；
１−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン；
１−［６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ピペラジン；
１−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−４−イルアミン；及び
１−（６−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４−メチル−ピペラジン
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
治療的有効量の請求項１の化合物を、薬学的に許容され得る担体との混合物で含有する医薬組成物。
【請求項２７】
中枢神経系の疾病状態の治療に有用な医薬の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２８】
中枢神経系の疾病状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経疾患、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害及びハンチントン病から選択される、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
胃腸管疾患の治療に有用な医薬の製造のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３０】
上記に記載したような発明。
【公表番号】特表２００８−５２４２７４（Ｐ２００８−５２４２７４Ａ）
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４７２５３（Ｐ２００７−５４７２５３）
【出願日】平成１７年１２月１２日（２００５．１２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３２９０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６６７４５
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１２日（２００５．１２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３２９０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６６７４５
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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