【課題】ニューロキニンレセプターのアンタゴニストとして有用な新規化合物を提供すること。
【解決手段】下式の化合物が提供される。ここでi、j=１〜２、n=０〜３、n'=１〜３であり；AおよびA’は、Hまたは一緒になって=O、=Sなどであり；XはO、CO、C(R, R₁)など；R₂、R₃は、H、ハロゲン、置換されていてもよいアルキルなどの種々の所定の基であり、ここでR₁は所定のアルキルである。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロキニンレセプターのアンタゴニストとして有用な化合物の
属に関する。詳細には、これらは、ニューロキニン-１レセプター（NK₁）アンタ
ゴニスト、ニューロキニン-２レセプター（NK₂）アンタゴニスト、およびニュー
ロキニン-３レセプター（NK₃）アンタゴニストであり得る。
【背景技術】
【０００２】
ニューロキニンレセプターは、哺乳動物の神経系および循環系ならびに末梢組
織に見出され、それゆえ、種々の生物学的プロセスに関与する。従って、ニュー
ロキニンレセプターアンタゴニストは、種々の哺乳動物の疾患状態、例えば、喘
息、咳、気管支痙攣、炎症性疾患（関節炎など）、片頭痛、痛覚（nociception
）、および種々の胃腸障害（クローン病など）の治療または予防に有用であるこ
とが期待される。
【０００３】
詳細には、NK₁レセプターは、微小血管漏出および粘液分泌に関与しているこ
とが報告されており、そしてNK₂レセプターは、平滑筋収縮に関連している。こ
のことから、NK₁およびNK₂レセプターアンタゴニストは、喘息の処置および予防
において特に有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、特に喘息などの処置および予防において有用であり得る、ニ
ューロキニンレセプターのアンタゴニストとして有用な新規化合物を提供するこ
とにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下の式の化合物に関する。
【０００６】
【化１１】

【０００７】
ここで、各iおよびjは、１および２からなる群より独立して選択され；
各ｎは、０、１、２および３からなる群より独立して選択され；そして各ｎ’
は、１、２および３からなる群より独立して選択され；
ここで、ＡおよびＡ’はＨであるか、またはＡおよびＡ’は一緒になって＝Ｏ
、＝Ｓ；または＝N-R₄であり；
ＸはＯ、CO、C(R,R₁)、C＝C(R₁, R₈)、NR₁、およびS(0)_e（ここで、eは０、
１、または２である）からなる群より選択され；
ＲはＨ、OR₈、CON(R₈)₂、CN、S(O)_eR₈、SO_eN(R₈)₂、CO₂R₈、およびNR₄COR₈か
らなる群より選択され；
R₁は、Ｈ、(C₁-C₆)-アルキル、(C₃-C₈)-シクロ-アルキル、
【０００８】
【化１２】

【０００９】
からなる群より選択され；
R₂、R₃、R₅、R₆およびR₇は、Ｈ、ハロゲン、(C₁-C₆)-アルキル、CF₃、C₂F₅、O
R₈、COR₈、CO₂R₈、CON(R₈,R₈)、N(R₈,R₈)、N(R₈)COR₈、S(O)_eR₈、OC(O)R₄、OC
(O)N(R₈, R₄)、NR₈CO₂R₄、NR₈(CO)N(R₈,R₈)、R₁₅-フェニル、R₁₅-ベンジル、NO
₂、NR₈SO₂R₄、-S(O)₂N(R₈)₂からなる群より独立して選択され、もしくはR₂およ
びR₃、またはR₅、R₆およびR₇のうちのいずれか２つが隣接した炭素上にある場合
、これらは-O-CH₂-O-基を形成し得；
各R₄は、アルキル、置換されたアルキル、置換されたアリール、および置換さ
れたベンジルからなる群より独立して選択され；
各R₈は、Ｈ，アルキル、置換されたアルキル、置換されたアリール、および置
換されたベンジルからなる群より独立して選択され；
各R₁₅は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシからなる群より独立
して選択され；そして
Ｕは、
【００１０】
【化１３】

【００１１】
であり；
ｎ”は、０、１、２および３からなる群より独立して選択され；
破線は、任意の炭素-炭素結合であり；
R₁₆は、Ｈ、(C₁-C₆)-アルキル、-S(O)₂R₄、COR₈、CO₂R₄、CON(R₈)₂、R₁₅-フェ
ニル、またはR₁₅-ベンジルである。
【００１２】
ここで「置換された」は、Ｈ、(C₁-C₆)アルキル、OCF₃、CF₃、およびC₂F₅から
なる群より選択される置換基により置換されることを意味する。
【００１３】
iが１であり、そしてjが１である式Iの化合物もまた、好ましい。
【００１４】
ｎが１であり、ｎ”が０、１、または２であり、そしてｎ'が１である式Iの化
合物もまた、好ましい。
【００１５】
ｎ、ｎ'、およびｎ”が全て１である式Iの化合物もまた、好ましい。
【００１６】
ｎおよびｎ'が両方とも１であり、そしてｎ”が０である式Iの化合物もまた、
好ましい。
【００１７】
ｎおよびｎ'が両方とも１であり、そしてｎ”が２である式Iの化合物もまた、
好ましい。
【００１８】
ＡおよびＡ'が両方ともＨである式Iの化合物もまた、好ましい。
【００１９】
ＡおよびＡ'が一緒になって＝Ｏである式Iの化合物もまた、好ましい。
【００２０】
ＸがC(R, R₁)である式Iの化合物もまた、好ましい。
【００２１】
RがOR₈、CON(R₈)₂、CN、またはNR₈COR₈である式Iの化合物もまた、好ましい。
【００２２】
ＸがNR₁である式Iの化合物もまた、好ましい。
【００２３】
R₁が
【００２４】
【化１４】

【００２５】
である式Iの化合物もまた、好ましい。
【００２６】
ｎが０または１であり、そしてR₈がＨである式Iの化合物もまた、好ましい。
【００２７】
R₂、R₃、R₅、R₆およびR₇がＨ、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、CF₃、OR₈、COR₈、C
O₂R₈、CONR₈,R₈、またはNR₈,R₈である式Iの化合物もまた、好ましい。
【００２８】
R₁₆がＨまたはアルキルである式Iの化合物もまた、好ましい。
【００２９】
各R₈が、Ｈ、C₁-C₆アルキル、またはR₁₅-フェニルである式Iの化合物もまた、
好ましい。
【００３０】
R₈がＨまたは置換されたアルキルである式Iの化合物もまた、好ましい。
【００３１】
Ｕが、
【００３２】
【化１５】

【００３３】
である式Iの化合物もまた、好ましい。
【００３４】
本発明の典型的な化合物は以下の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩
である：
【００３５】
【化１６】

【００３６】
【化１７】

【００３７】
【化１８】

【００３８】
【化１９】

【００３９】
本発明はまた、ニューロキニン拮抗に有効な量の式Iの化合物、および薬学的
に受容可能なキャリア物質を含有する組成物に関する。本発明はまた、治療的に
有効な量の式Iの化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有す
る薬学的組成物に関する。
【００４０】
本発明はまた、ニューロキニン拮抗に有効な量の式Iの化合物を、それが必要
な哺乳動物に投与する工程を包含する、ニューロキニン拮抗作用を誘導するため
の方法に関する。本発明はまた、喘息およびアレルギーなどの慢性気道疾患；炎
症性腸疾患、乾癬、変形性関節症、および慢性関節リウマチなどの炎症性疾患；
片頭痛；うつ病、精神病、痴呆、およびアルツハイマー病などの中枢神経系疾患
；ダウン症候群；神経障害；多発性硬化症；眼疾患；結膜炎；自己免疫疾患；移
植片拒絶；全身性エリテマトーデス；クローン病および潰瘍性大腸炎などの胃腸
障害；膀胱機能障害；狭心症などの循環器疾患；レーノー病；咳および疼痛を処
置するための方法に関する。詳細には、本発明はまた、このような目的のために
抗喘息に有効な量の式Iの化合物を、このような処置が必要な哺乳動物に投与す
る工程を包含する、喘息を処置するための方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本明細書中用いられる用語アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。炭素原子の数は、指定され得る。例えば、
「C₁-C₆アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化
水素鎖を示す。
【００４２】
用語アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル
を意味する。炭素原子の数は、指定され得る。例えば、「C₂-C₆アルケニル」は
、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニルを示す。
【００４３】
本発明の式Iの化合物中には不斉中心が存在する。従って、式Iの化合物は立体
異性体を含む。全てのこのような異性体の形態およびそれらの混合物は、本発明
の範囲内にある。他に示さない限り、本明細書中に開示された調製法は全ての可
能な構造異性体を含む生成物の分布を生じ得る。しかし、生理学的応答は立体化
学構造によって変化し得ることが理解される。異性体は分別結晶作用、シリカ、
アルミナまたは逆相の担体を用いた分取プレートクロマトグラフィーあるいはカ
ラムクロマトグラフィー、あるいはHPLC（高速液体クロマトグラフィー）などの
従来の手段によって分離され得る。
【００４４】
鏡像異性体は、適切な場合、光学的に純粋な試薬を用いて誘導体または塩を形
成し、次いで上記の方法の１つにより分離することにより、分離され得る。ある
いは、鏡像異性体はキラル担体によるクロマトグラフィーにより分離され得る。
【００４５】
式Iの化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態（例えば、半水和物（hemih
ydrate））を含む溶媒和形態で存在し得る。一般的に、水、エタノールなどのよ
うな薬学的に受容可能な溶媒による溶媒和形態は、本発明の目的のためには、非
溶媒和形態と等価である。
【００４６】
-CH₂NH₂などの塩基性基を有する式Iの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成
する。好ましい薬学的に受容可能な塩は、ほぼ化学量論量の、HCl、HBr、H₂SO₄
またはH₃PO₄などの鉱酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、吉草酸、オレイン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、パラトルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸などの
有機酸を、それぞれ本発明の適切な化合物に添加することによって形成される無
毒の酸付加塩である。
【００４７】
（一般的な調製方法）
本発明の化合物は、以下の一般的な方法のうちの１つにより調製され得る。特
に他に指示がない場合には、以下の構造式の変数は、上記に定義した通りである
。
【００４８】
本発明の化合物は、スキーム１に示されるように適切に置換されたベンズアル
デヒドから、またはスキーム２に示されるように適切に置換されたフェニル酢酸
から、調製され得る。
【００４９】
【化２０】

【００５０】
本発明の化合物の調製方法を、以下のスキームおよび実施例において説明する
。本発明の化合物は、スキーム１に示されるように適切に置換されたベンズアル
デヒドから、またはスキーム２に示されるように適切に置換されたフェニル酢酸
から、調製され得る。
【００５１】
したがって、スキーム１に示されるように、ベンズアルデヒドＡを、エチルア
セトアセテートとともに塩基（例えば、ピペリジンのようなアミン塩基）の存在
下で、適切な溶媒（例えば、エタノールのようなアルコール）中で、J.Indian C
hem.Soc.、1976、53、1122に記載のように縮合して、ビスアセトアセテートＢを得
る。水性アルコール溶媒中の水酸化ナトリウムを用いた強塩基条件下でのＢの加
水分解により、二酸Ｃを得る。次いで、適切な脱水剤（例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドまたはアセチルクロライド）を使用するＣの脱水により、置換
されたグルタル酸無水物Ｄを得る。無水物Ｄをアニリンまたはアリールアルキル
アミンＥとともに適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン溶媒）
中で、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはN,N-ジメチルアミノピリジ
ン（DMAP））存在下で処理し、酸Ｆを得る。Ｆのカルボン酸基を、適切な還元手
順（例えば、対応するイミダゾリドまたは炭素混合無水物（carbonic mixed anh
ydride）による）を使用する還元、ならびに水素化ホウ素ナトリウム水溶液との
処理により、アルコールＧを得る。次いで、アルコールＧを、例えば、塩基（例
えばピリジン）の存在下でのスルホニルハライドとの処理により、対応するハラ
イドまたはスルホネートＨに変換させ得る。所望であれば、次いで中間体Ｈが、
ヘテロ環式アミンＩとともに、適切な溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド
）中で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミン）
の存在下で縮合され得、Ｊを得る。別の実施態様では、アルコールＧは、例えば
、Tetrahedron,1978,34,1651に記載のSwern手順により酸化され得、アルデヒド
Ｋを得る。次いで、アルデヒドＫは、ヘテロ環式アミンＩとともに、還元的アミ
ノ化反応にて、例えば、メタノール中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用し
、脱水剤（例えば、J.Amer.Chem.Soc.,1971,93,2897に記載されたモレキュラー
シーブと同様のモレキュラーシーブ）の存在下で縮合され得、Ｊを得る。Ｊのア
ミド官能性は、例えば、テトラヒドロフラン中でボランジメチルスルフィドを使
用して還元され得、アミンＬを得る。
【００５２】
【化２１】

【００５３】
【化２２】

【００５４】
別の合成であるスキーム２においては、フェニル酢酸Ｍを、（例えば、Bioorg
anic Med.Chem.Letts.,1993,3,319に記載のように）アリル酸Ｎに変換し得る。
酸Ｎを、（例えば、Chem.Pharm.Bull.,1981,29,3249に記載のように）Arndt-Eis
tert手順により酸Ｐに同族体化（homologate）し得、そして酸Ｐを、アニリンま
たはアリールアルキルアミンＥとともに縮合してＯ（n=1）を得る。酸Ｐの縮合
は、対応する酸の塩化物を経て達成され得、オキサリルクロライドおよび触媒の
N,N-ジメチルホルムアミド（Ｅがアニリンまたはアリールアルキルアミンである
場合に使用され得る）との処理によりＰから調製され得、そしてＥがアニリンを
表す場合には好ましい方法である。別の手順では、Ｅがアリールアルキルアミン
である場合、Ｐとの縮合は、カルボジイミドの使用により（例えば、ジクロロメ
タン中の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの使用により
）行われ得る。Ｏのアリル基は、例えば、メタノール中のオゾンでの処理により
、酸化的に開裂され得、アルデヒドＫを得る。次いで、アルデヒドＫは、スキー
ム１に示されるように、ヘテロ環式アミンＩとの還元的アミノ化反応に使用され
得、化合物Ｊを得る。
【００５５】
【化２３】

【実施例】
【００５６】
本明細書中に開示される発明は、以下の実施例により例示されるが、開示の範
囲に限定して解釈されるべきではない。当業者にとっては、本発明の範囲内で、
別の機構的経路および類似の構造が明らかである。
【００５７】
実施例１
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-ジフェニル-1-ピペリ
ジンペンタミド
工程Ａ ジエチル-3,4-ジクロロベンザル-ビス-アセトアセテート
95％エタノール（120mL）中の3,4-ジクロロベンズアルデヒド（100g）をエチ
ルアセトアセテート（146mL）で処理し、そして均一な溶液が得られるまで撹拌
した。この溶液をピペリジン（8mL）で処理し、そして18時間放置した。粗生成
物を95％エタノールから再結晶して、標題化合物（230g）を得た。
【００５８】
工程Ｂ 3-(3,4,-ジクロロフェニル）グルタル酸
エタノール（2L）中のジエチル-3,4-ジクロロベンザル-ビス-アセトアセテー
ト（155g）を、50％NaOH（2L）で処理し、そして還流温度にて４時間加熱した。
水（1L）を反応混合物に加え、そして約1.5Lの溶媒を蒸留により除去した。残存
する溶液を氷（1kg）の上に注ぎ、そして十分なHClを加えてpHを１に調整した。
得られた溶液を、EtOAc（3x1.5L）で抽出し、そして合わせた抽出物をMgSO₄で乾
燥し、濾過し、そして濃縮して100gの標題化合物を得た。
【００５９】
工程Ｃ 3-(3,4-ジクロロフェニル）グルタル酸無水物
3-(3,4-ジクロロフェニル）グルタル酸（100g）を、アセチルクロライド（300
mL）で処理し、そして得られた混合物を５時間還流温度で加熱した。次いで、冷
却した反応混合物をトルエンと共沸させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をジエ
チルエーテル（250mL）でスラリー化し、そして濾過して標題化合物（86g）を得
た。
【００６０】
工程Ｄ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベ
ンゼンプロパン酸
０℃のCH₂Cl₂（20mL）中の3-(3,4-ジクロロフェニル）グルタル酸無水物を、N
-メチルアニリン（0.518g）、トリエチルアミン（0.489g）、およびDMAP（微量
）で順に処理した。混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、
そして12時間撹拌した。反応混合物を1N HCl（2x20mL）および水（20mL）で洗浄
した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物（1.2g）を
得た。
【００６１】
工程Ｅ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼ
ンプロパンアミド
EtOAc（25mL）中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-オキソ
エチル]ベンゼンプロパン酸（0.98g）を、CDI（0.653g）およびDMAP（微量）で
処理した。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、50℃で２時間加熱した
。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてH₂O（10mL）中のNaBH₄（0.668g）の溶液
で処理し、室温までゆっくり加温し、そして12時間撹拌した。次いで、反応混合
物をEt₂Oを用いて希釈し、そして1N HCl（20mL）、飽和NaHCO₃（20mL）および水
（20mL）で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
て標題化合物（0.908g）を得た。マススペクトル（CI）：352。
【００６２】
工程Ｆ 3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-N-フ
ェニルベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂（25mL）中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェ
ニルベンゼンプロパンアミド（0.9g）を-5℃から-10℃に冷却し、そしてEt₃N（0
.332g）、およびメタンスルホニルクロライド（0.365g）で順に処理した。２時
間後、反応混合物を水（3×20mL）で洗浄し、そして有機層を分離し、MgSO₄で乾
燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物（1.1g）を得た。
【００６３】
工程Ｇ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-ジフェニル
-1-ピペリジンペンタミド
DMF（10mL）中の3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチ
ル-N-フェニルベンゼンプロパンアミド（1.1g）を、4-フェニル-4-ヒドロキシピ
ペリジン（1.14g）で処理し、そして混合物を60℃にて18時間加熱した。冷却し
た反応混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、そして水相を除去した。水層をEtOAc
（2×100mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（100mL）で洗浄し、MgSO₄で乾
燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルを得た。95:5（CH₂Cl₂:MeOH）を
用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（0.4g）を得た。融
点67〜72℃、マススペクトル（FAB）：513（70％）、511（100％)。
【００６４】
工程Ｈ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプ
ロパンアミド
CH₂Cl₂（80mL）中のオキサリルクロライド（7.74g）を、-78℃のCH₂Cl₂（30mL
）中のDMSO（9.5g）の溶液に、15分にわたって加えた。この混合物を15分間撹拌
し、そこに、3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベン
ゼンプロパンアミド（17.15g）のCH₂Cl₂（50mL）溶液を20分間にわたって加えた
。混合物を30分間撹拌し、次いで、CH₂Cl₂（20mL）中のEt₃N（14.76g）の溶液で
処理し、そしてさらに30分間、-78℃にて撹拌し、その後室温にて1.5時間撹拌し
た。反応混合物を水（100mL）で洗浄し、有機画分を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾
過し、そして減圧下で濃縮してオイル（20g）を得た。5％〜15％EtOAc／Hexを用
いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（15.2g）を得た。
【００６５】
工程Ｉ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-ジフェニル
-1-ピペリジンペンタミド
MeOH（20mL）中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-フェニルベ
ンゼンプロパンアミド（0.43g）を、モレキュラーシーブ3A（2.0g）、4-フェニ
ル-4-ヒドロキシピペリジン HCl（0.34g）、およびNaBH₃CN（0.32g）で順に処理
した。得られた混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物を、celite（登録
商標）パッドを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、10％NH₄OH溶
液とCH₂Cl₂（25mL）との間で分配した。有機層を分離し、そして水層をCH₂Cl₂（
2×25mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下
で濃縮して粗製オイル（0.7g）を得た。1％〜2％MeOH／CH₂Cl₂を用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（0.42g）を得た。マススペクトル
（CI）：524。
【００６６】
実施例２
1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[(メチル)フェニルアミノ]ペンチル]-4-フェニ
ル-4-ピペリジノール
THF（25mL）中のβ-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-ジ
フェニル-1-ピペリジンペンタミド（0.22g）を、BH₃:DMS（0.212mL；10M）で処
理し、18時間還流温度で加熱した。次いで、冷却した反応混合物をMeOH（2.0mL
）で処理し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をEtOH（20mL）に溶
解し、炭酸カリウム（##.#g）で処理し、そして３時間還流温度で加熱した。反
応混合物を減圧下で濃縮し、そしてCH₂Cl₂（20mL）と飽和NaHCO₃溶液（20mL）と
の間で分配した。有機部分を分離し、そして水性部分をCH₂Cl₂（2×20mL）で再
抽出した。合わせた有機部分をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし
て、標題化合物（0.20g）を得た。マススペクトル（FAB）：515。
【００６７】
実施例３
β-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-Ｎ,4-ジフェニ
ル-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ ジエチル-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-ビス-アセトアセテー
ト
95％エタノール（30mL）中のピペロナール（25g）をエチルアセトアセテート
（42.5mL）で処理し、そして均一な溶液が得られるまで撹拌した。ピペリジン（
2.3mL）を加え、そして得られた溶液を18時間撹拌した。濾過により粗生成物を
得、続いて95％エタノールから再結晶して、標題化合物（35g）を得た。
【００６８】
工程Ｂ 3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)グルタル酸
エタノール（300mL）中のジエチル-3,4-メチレンジオキシベンザル-ビス-アセ
トアセテート（30g）を、50％NaOH（300mL）で処理し、そして４時間還流温度で
加熱した。約250mLの溶媒を蒸留により除去した。残存する溶液を０℃まで冷却
し、そして十分なHClを滴下して、pHを１に調整した。得られた溶液を、EtOAc（
3×500mL）で抽出し、そして合わせた抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして
減圧下で濃縮して標題化合物（19g）を白色固体として得た。
【００６９】
工程Ｃ 3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）グルタル酸無水物
3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）グルタル酸（3.2g）を、アセチルクロラ
イド（15mL）で処理し、そして得られた混合物を５時間還流温度で加熱した。次
いで、冷却した反応混合物をトルエン（2×100mL）と共沸させ、そして減圧下で
濃縮した。残渣をジエチルエーテルでスラリー化し、そして濾過して標題化合物
（2.91g）を得た。
【００７０】
工程Ｄ β-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]-1,3-ベンゾジオ
キソール-5-イル-プロパン酸
０℃のCH₂Cl₂（100mL）中の3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）グルタル酸
無水物（2.91g）を、N-メチルアニリン（1.68mL）、トリエチルアミン（2.16mL
）およびDMAP（150mg）で順に処理した。混合物を０℃にて２時間撹拌し、次い
で、室温まで加温し、そして12時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂（300mL）で
希釈し、そして1N HCl（1×150mL）および水（1×150mL）で洗浄した。有機層を
MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物（4.2g）を得た。
【００７１】
工程Ｅ β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェニル-1,3-ベンゾジオキソ
ール-5-イル-プロパンアミド
EtOAc（100mL）中のβ-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]-1,3-
ベンゾジオキソール-5-イル-プロパン酸（4.2g）を、CDI（2.51g）およびDMAP（
146mg）で処理した。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、50℃で２時
間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてH₂O（50mL）中のNaBH₄（2.34
g）の溶液で処理し、室温までゆっくり加温し、そして12時間撹拌した。反応混
合物をEtOAc（200mL）で希釈し、そして1N HCl（1×150mL）、飽和NaHCO₃（1×1
50mL）および水（1×150mL）で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そ
して減圧下で濃縮して粗製化合物をオイルとして得た。0％〜10％MeOH／CH₂Cl₂
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（2.36g）を得た
。マススペクトル（CI）：328。
【００７２】
工程Ｆ β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-フェニル-1,3-ベンゾジオキソール
-5-イル-プロパンアミド
CH₂Cl₂（10mL）中のβ-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェニル-1,3-ベン
ゾジオキソール-5-イル-プロパンアミド（500mg）の溶液を、PDC（570mg）およ
びモレキュラーシーブ（4A、570mg）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。
反応混合物をEtOAc（100mL）ですすいだシリカゲルのパッドを通して濾過し、減
圧下で濃縮してオイルを得た。50％〜75％のEtOAc／ヘキサンを用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーで溶出し、所望の標題化合物（374mg）を得た。
【００７３】
工程Ｇ β-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-
ジフェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH／THF（1:1、10mL）中のβ-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-フェニル-1,3-
ベンゾジオキソール-5-イル-プロパンアミド（370mg）を、モレキュラーシーブ3
A（480mg）、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl（480mg）、およびNaBH₃C
N（72mg）で順に処理した。得られた混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混
合物を水（10mL）でクエンチし、そしてCH₂Cl₂（50mL）で希釈した。有機層を分
離し、そして水層をCH₂Cl₂（３×20mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で
乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製オイルを得た。1％〜2％MeOH／CH
₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（310mg）を
得た。マススペクトル（CI）：487。
【００７４】
実施例４
β-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-ジフェニル-1-ピペ
リジンペンタミド
工程Ａ ジエチル-3,4-ジフルオロベンザル-ビス-アセトアセテート
95％エタノール（20mL）中の3,4-ジフルオロベンズアルデヒド（5g）をエチル
アセトアセテート（18mL）で処理し、均一な溶液が得られるまで撹拌した。ピペ
リジン（1mL）を加え、そして得られた溶液を18時間撹拌した。濾過して粗生成
物を得、続いて95％エタノールから再結晶して、標題化合物（11g）を得た。
【００７５】
工程Ｂ 3-(3,4,-ジフルオロフェニル）グルタル酸
エタノール（150mL）中のジエチル-3,4-ジフルオロベンザル-ビス-アセトアセ
テート（11g）を、50％NaOH（150mL）で処理し、そして４時間還流温度で加熱し
た。約100mLの溶媒を蒸留により除去した。残存する溶液を０℃まで冷却し、そ
して十分なHClを滴下してpHを１に調整した。得られた溶液を、EtOAc（3×300mL
）で抽出し、そして合わせた抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
濃縮して標題化合物（7.4g）を白色固体として得た。
【００７６】
工程Ｃ 3-(3,4-ジフルオロフェニル）グルタル酸無水物
3-(3,4-ジフルオロフェニル）グルタル酸（7.4g）を、アセチルクロライド（5
0mL）で処理し、そして得られた混合物を５時間還流温度で加熱した。次いで、
冷却した反応混合物をトルエン（3×100mL）と共沸させ、そして減圧下で濃縮し
た。残渣をジエチルエーテルでスラリー化し、そして濾過して標題化合物（6.5g
）を得た。
【００７７】
工程Ｄ 3,4-ジフルオロ-β-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]
ベンゼンプロパン酸
０℃のCH₂Cl₂（75mL）中の3-(3,4-ジフルオロフェニル）グルタル酸無水物（3
.61g）を、N-メチルアニリン（2.16mL）、トリエチルアミン（2.78mL）、および
DMAP（195mg）で順に処理した。混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで、室温
まで加温し、そして12時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂（300mL）で希釈し、
そして1N HCl（1×100mL）および水（1×100mL）で洗浄した。有機層をMgSO₄で
乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物（4.3g）を得た。
【００７８】
工程Ｅ 3,4-ジフルオロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベン
ゼンプロパンアミド
EtOAc（100mL）中の3,4-ジフルオロ-β-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-オキ
ソエチル]ベンゼンプロパン酸（4.3g）を、CDI（3.24g）およびDMAP（195mg）で
処理した。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、50℃にて２時間加熱し
た。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてH₂O（50mL）中のNaBH₄（3.02g）の溶
液で処理し、室温までゆっくり加温し、そして12時間撹拌した。反応混合物をEt
OAc（200mL）を用いて希釈し、そして1N HCl（1×100mL）、飽和NaHCO₃（1×100
mL）、および水（1×100mL）で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そ
して減圧下で濃縮して粗製化合物をオイルとして得た。０％〜10％MeOH／CH₂Cl₂
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出して、標題化合物（3.64g）を得
た。マススペクトル（CI）：320。
【００７９】
工程Ｆ 3,4-ジフルオロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼン
プロパミド
CH₂Cl₂（10mL）中のオキサリルクロライド（0.171mL）を、-78℃のCH₂Cl₂中の
DMSO（0.278mL）の溶液に、15分にわたって加えた。この混合物を15分間撹拌し
た。そこに、3,4-ジフルオロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベ
ンゼンプロパンアミド（500mg）のCH₂Cl₂溶液を20分間にわたって加えた。混合
物を30分間撹拌し、次いで、CH₂Cl₂中のEt₃N（0.655mL）の溶液で処理し、そし
て-78℃にてさらに30分間、その後室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を0.1N
HCl（1×50mL）およびブライン（1×50mL）で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルを得た。5％〜15％EtOAc／Hexを用
いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（388mg）を得た。
【００８０】
工程Ｇ β-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-ジフェニ
ル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH／THF（1:1、15mL）中の3,4-ジフルオロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-
N-フェニルベンゼンプロパミド（520mg）を、モレキュラーシーブ3A（700mg）、
4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl（700mg）、およびNaBH₃CN（103mg）で
順に処理した。得られた混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物を水（20
mL）でクエンチし、そしてCH₂Cl₂（50mL）で希釈した。有機層を分離し、そして
水層をCH₂Cl₂（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し
、そして減圧下で濃縮して粗製オイルを得た。1％〜2％MeOH／CH₂Cl₂を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（570mg）を得た。マススペ
クトル（FAB）：479.2498。
【００８１】
実施例５
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N,4-ジフェニル-1-ピペリジンペンタ
ミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[(2-フェニルアミノ)-2-オキソエチル]-ベンゼンプ
ロパン酸
０℃のCH₂Cl₂（100mL）中の3-(3,4-ジクロロフェニル）グルタル酸無水物（5g
、実施例１、工程Ｃ）を、アニリン（2.19mL）、トリエチルアミン（3.3mL）、
およびDMAP（236mg）で順に処理した。混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで
、室温まで加温し、そして12時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂（300mL）で希
釈し、そして1N HCl（1×150mL）および水（1×150mL）で洗浄した。有機層をMg
SO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物（5.4g）を得た。
【００８２】
工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-フェニルベンゼンプロパ
ミド
EtOAc（100mL）中の3,4-ジクロロ-β-[(2-フェニルアミノ)-2-オキソエチル]
ベンゼンプロパン酸（4.5g）を、CDI（2.6g）およびDMAP（156mg）で処理した。
得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、50℃にて２時間加熱した。反応混
合物を-10℃まで冷却し、そしてH₂O（50mL）中のNaBH₄（2.42g）の溶液で処理し
、室温までゆっくり加温し、そして12時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（200mL
）を用いて希釈し、そして1N HCl（1×150mL）、飽和NaHCO₃（1×150mL）、およ
び水（1×150mL）で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下
で濃縮して粗製化合物をオイルとして得た。０％〜10％MeOH／CH₂Cl₂を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーで溶出して、標題化合物（2g）を得た。マススペク
トル（CI）：338。
【００８３】
工程Ｃ 3,4-ジフルオロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-フェニル
ベンゼンプロパミド
CH₂Cl₂中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-フェニルベンゼンプロ
パミド（340mg）を-5℃から-10℃まで冷却し、そしてEt₃N（0.278mL）およびメ
タンスルホニルクロライド（0.097mL）で順に処理した。１時間後、反応混合物
をCH₂Cl₂（75mL）で希釈し、そして飽和NaHCO₃（1×50mL）で洗浄した。有機層
を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して標題化合物（480mg
）を得た。
【００８４】
工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N,4-ジフェニル-1-ピペリ
ジンペンタミド
DMF（5mL）中の3,4-ジフルオロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-フ
ェニルベンゼンプロパンアミド（480mg）を、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジ
ン（177mg）で処理し、そして混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物をE
tOAc（50mL）で希釈し、そして水相を除去した。水層をEtOAcで抽出し、そして
合わせた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃
縮してオイルを得た。95:5（CH₂Cl₂：MeOH）を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーで溶出し、標題化合物（246mg）を得た。マススペクトル（CI）：497。
【００８５】
実施例６
N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-4-フェニル-1
-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-クロロフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]
ベンゼンプロパン酸
０℃のCH₂Cl₂（75mL）中の3-(3,4-ジクロロフェニル）グルタル酸無水物を、4
-クロロアニリン（2.25g）、トリエチルアミン（1.79g）、およびDMAP（微量）
で順に処理した。混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、そ
して12時間撹拌した。反応混合物を1N HCl（3×50mL）および水（50mL）で洗浄
した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物（4.9g）を
得た。
【００８６】
工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-(4-クロロフェニル)ベン
ゼンプロパンアミド
EtOAc（75mL）中の3,4-ジクロロ-β-[2-(4-クロロフェニル)アミノ]-2-オキソ
エチル]ベンゼンプロパン酸（4.0g）を、CDI（2.52g）およびDMAP（微量）で処
理した。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、50℃にて２時間加熱した
。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてH₂O（40mL）中のNaBH₄（2.59g）の溶液
で処理し、室温までゆっくり加温し、そして12時間撹拌した。次いで、反応混合
物をEt₂Oで希釈し、そして1N HCl（100mL）、飽和NaHCO₃（100mL）、および水（
100mL）で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して
、標題化合物（3.81g）を得た。
【００８７】
工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-(4-クロロフ
ェニル)ベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂（60mL）中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-(4-クロロフェ
ニル)ベンゼンプロパンアミド（3.5g）を-5℃から-10℃まで冷却し、そしてEt₃N
（1.19g）、およびメタンスルホニルクロライド（1.35g）で順に処理した。２時
間後、反応混合物を水（3×50mL）で洗浄し、そして有機層を分離し、MgSO₄で乾
燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して標題化合物（3.8g）を得た。
【００８８】
工程Ｄ N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-4-
フェニル-1-ピペリジンペンタミド
DMF（50mL）中の3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-フェ
ニルベンゼンプロパンアミド（3.8g）を、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン
（3.74g）で処理し、そして混合物を60℃にて18時間加熱した。冷却した反応混
合物をEtOAc（100mL）および水（100mL）で希釈し、そして水相を除去した。水
層をEtOAc（2×100mL）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を水（100mL）で洗
浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルを得た。5％MeOH
：CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（1.2g）
を得た。マススペクトル（FAB）：386。
【００８９】
実施例７
1-[5-(4-クロロフェニル)アミノ]-3-(3,4-ジクロロフェニル)ペンチル]-4-フェ
ニル-4-ピペリジノール
実施例２の手順に従い、N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4
-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジン-ペンタミドから標題化合物を調製した。
マススペクトル（FAB）：517。
【００９０】
実施例８
4-ヒドロキシ-N-メチル-N,β,4-トリフェニル-1-ピペリジンペンタンアミド
工程Ａ 3-フェニルグルタル酸無水物
CH₂Cl₂(800mL)中の3-フェニルグルタル酸(100g)をCH₂Cl₂(400mL)中のジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(104g)で30分かけて処理した。得られた混合物を、48時
間、周囲温度で撹拌した。次いで、この反応混合物をヘキサン(800mL)で希釈し
、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル／ヘキ
サンから結晶化して、表題化合物(53g)を得た。
【００９１】
工程Ｂ β-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル］ベンゼンプロパ
ン酸
０℃のCH₂Cl₂(100mL)中の3-フェニルグルタル酸無水物(8.0g)を、N-メチルア
ニリン(5.63g)、トリエチルアミン(5.32g)およびDMAP(1.0g)で順に処理した。こ
の混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温し、そして12時間撹拌し
た。この反応混合物を1N HCl(２×50mL)および水(100mL)で洗浄した。有機層をM
gSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(11.5g)を得た。
【００９２】
工程Ｃ β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンア
ミド
EtOAc(225mL)中のβ-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼン
プロパン酸(11.5g)を、CDI(11.68g)およびDMAP(1.0g)で処理した。得られた溶液
を、15分間室温で撹拌し、次いで50℃で２時間加熱した。この反応混合物を、０
℃まで冷却し、そしてNaBH₄(9.74g)のH₂O(150mL)溶液で処理し、ゆっくりと室温
まで加温し、12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、Et₂Oで希釈し、そし
て1NHCl(100mL)、飽和NaHCO₃(100mL)および水(100mL)で洗浄した。有機相をMgS
O₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(10.4g)を得た。
【００９３】
工程Ｄ β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼ
ンプロパンアミド
CH₂Cl₂(100mL)中のβ-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロ
パンアミド(5.0g)を、-５℃〜-10℃まで冷却し、Et₃N(2.23g)、およびメタンス
ルホニルクロライド(2.53g)で順に処理した。２時間後、この反応混合物を水(３
×50mL)で洗浄し、そして有機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮して、表題化合物(6.4g)を得た。
【００９４】
工程Ｅ 4-ヒドロキシ-N-メチル-N,β,4-トリフェニル-1-ピペリジンペンタン
アミド
DMF(10mL)中のβ-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベン
ゼンプロパンアミド(2.0g)を、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン(1.44g)で処
理し、そしてこの混合物を60℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc(
100mL)および水(100mL)で希釈し、水相を取り除いた。この水層をEtOAc(２×100
mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を、水(100mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾
過し、減圧下で濃縮して、オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより
、表題化合物(0.8g)を得た。マススペクトル(FAB):443。
【００９５】
実施例９ 1-[5-[(フェニル)メチルアミノ]-3-フェニルペンチル]-4-フェニル-4
-ピペリジノール
表題化合物を、実施例２の手順に従って4-ヒドロキシ-N-メチル-N,β,4-トリフ
ェニル-1-ピペリジンペンタンアミドから調製した。マススペクトル(CI):429。
【００９６】
実施例１０ N-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-β,4-ジフェニル-1
-ピペリジンペンタンアミド
工程Ａ β-[2-[(4-クロロフェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼン
プロパン酸
０℃のCH₂Cl₂(25mL)中の3-フェニルグルタル酸無水物(2.0g)を、4-クロロ-N-メ
チルアニリン(1.86g)、トリエチルアミン(1.33g)およびDMAP(微量)で順に処理し
た。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温し、12時間撹拌した。反
応混合物を1N HCl(２×50mL)および水(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥
し、濾過し、濃縮して、表題化合物(2.7g)を得た。
【００９７】
工程Ｂ N-(4-クロロフェニル)-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルベンゼン
プロパンアミド
EtOAc(25mL)中のβ-[2-[(4-クロロフェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベ
ンゼンプロパン酸(1.3g)を、CDI(0.957g)およびDMAP(微量)で処理した。得られ
た溶液を室温で15分間撹拌し、次いで50℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃
まで冷却し、そしてNaBH₄(0.983g)のH₂O(15mL)溶液で処理し、室温までゆっくり
と加温し、12時間撹拌した。次いで反応混合物を、Et₂Oで希釈し、1N HCl(20mL)
、飽和NaHCO₃(20mL)、および水(20mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾
過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(1.25g)を得た。
【００９８】
工程Ｃ N-(4-クロロフェニル)-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メ
チルベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(25mL)中のN-(4-クロロフェニル)-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルベ
ンゼンプロパンアミド(1.25g)を、-５℃〜-10℃まで冷却し、そして、Et₃N(0.49
7g)およびメタンスルホニルクロライド(0.563g)で順に処理した。２時間後、反
応混合物を水(３×25mL)、飽和NaHCO₃(20mL)で洗浄し、有機層を分離し、MgSO₄
で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(1.44g)を得た。
【００９９】
工程Ｄ N-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-β,4-ジフェニル-1-
ピペリジンペンタンアミド
DMF(10mL)中のN-(4-クロロフェニル)-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-
メチルベンゼンプロパンアミド(1.44g)を、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン
(1.61g)で処理し、そして混合物を80℃で２時間加熱した。この冷却した反応混
合物をEtOAc(50mL)および水(50mL)で希釈し、そしてこの水相を取り除いた。こ
の水層をEtOAc(２×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を水(50mL)で洗浄し、M
gSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オイルを得た。10％MeOH:CH₂Cl₂で
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(0.7g)を得た。マス
スペクトル(FAB):477。
【０１００】
実施例１１
1-[5-[(4-クロロフェニル)メチルアミノ]-3-フェニルペンチル]-4-フェニル-4-
ピペリジノール
表題化合物を、実施例２の手順に従ってN-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-
N-メチル-β,4-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンアミドから調製した。マスス
ペクトル(FAB):463.3。
【０１０１】
実施例１２
4-(アセチルアミノ)-N-メチル-N,β,4-トリフェニル-1-ピペリジンペンタンアミ
ド
表題化合物を、実施例８の工程Ｅと類似の手順において、4-アセチルアミノ-4
-フェニルピペリジン塩酸塩を用いて、（実施例８の工程Ｄからの）β-(2-メタ
ンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンアミドから
調製した。マススペクトル(FAB):484.4。
【０１０２】
実施例１３
4-(アセチルアミノ)-N-(4-クロロフェニル)-N-メチル-β,4-ジフェニル-1-ピペ
リジンペンタンアミド
表題化合物を、実施例１０の工程Ｄと同様の手順において、4-アセチルアミノ
-4-フェニルピペリジン塩酸塩を用いて、(実施例１０の工程Ｃからの）N-(4-ク
ロロフェニル)-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-ベンゼンプロ
パンアミドから調製した。マススペクトル(FAB):518.3。
【０１０３】
実施例１４
N-メチル-N,β-ジフェニル-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジンペンタンアミド
表題化合物を、実施例８の工程Ｅと同様の手順を用いて、(実施例８の工程Ｄ
からの）β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼン
プロパンアミドから調製した。マススペクトル(FAB):441.1。
【０１０４】
実施例１５
N-(4-クロロフェニル)-N-メチル-b-フェニル-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジン
ペンタミド
表題化合物を、実施例１０の工程Ｄと同様の手順において、4-ベンジルピペリ
ジンを用いて、(実施例１０の工程Ｃからの）N-(4-クロロフェニル)-β-(2-メタ
ンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミドから調製した。
マススペクトル(FAB):475.2。
【０１０５】
実施例１６
N-メチル-N,β-ジフェニル-4-(フェニルメチル)-1-ピペラジンペンタンアミド
表題化合物を、実施例８の工程Ｅと同様の手順において、N-フェニルメチルピ
ペリジンを用いて、(実施例８の工程Ｄからの）β-(2-メタンスルホニルオキシ
エチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンアミドから調製した。マススペ
クトル(FAB):442.1。
【０１０６】
実施例１７
N-(4-クロロフェニル)-N-メチル-β-フェニル-4-(フェニルメチル)-1-ピペラジ
ンペンタンアミド
表題化合物を、実施例１０の工程Ｄと同様の手順において、N-フェニルメチル
ピペラジンを用いて、(実施例１０の工程Ｃからの）N-(4-クロロフェニル)-β-(
2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミドから調製
した。マススペクトル(FAB):476.3。
【０１０７】
実施例１８
β-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メチル-N-フェニル-2-イ
ソキノリンペンタミド
MeOH(35mL)中の(実施例１の工程Ｈからの）3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル
)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンアミド(0.53g)を、モレキュラーシーブ
３Ａ(5.5g)、イソキノリンHCl(0.33g)およびNaBH₃CN(0.4g)で順に処理した。得
られた混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を、セライト(商標)のパッド
で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、10％NH₄OH溶液とCH₂Cl₂(25mL)との間で
分配した。有機層を分離し、そして水層をCH₂Cl₂(２×25mL)で抽出した。合わせ
た有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗オイル(0.7g)を得た
。２％MeOH/CH₂Cl₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合
物(0.27g)を得た。マススペクトル(FAB):467。
【０１０８】
実施例１９
3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メチル-N-フェニル-2-イソ
キノリンペンタナミン
表題化合物を、実施例２の手順に従って、β-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,
4-テトラヒドロ-N-メチル-N-フェニル-2-イソキノリンペンタミドから調製した
。マススペクトル(FAB):453。
【０１０９】
実施例２０
β-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-N-フ
ェニル-スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4',-ピペリジン]-1'-ペンタミド
表題化合物を、実施例１８と同様の手順において、3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-
4-オキソ-スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4'-ピペリジン]HClを用いて、（実施例
１の工程Ｈからの）3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-フェニルベ
ンゼンプロパンアミドから調製した。マススペクトル(FAB):581。
【０１１０】
実施例２１
1'-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(メチルフェニルアミノ)ペンチル]-3,4-ジヒ
ドロ-6-メトキシ-スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4',-ピペリド]-4-オール
表題化合物を、実施例２の手順に従って、β-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジ
ヒドロ-6-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-N-フェニル-スピロ[2H-1-ベンゾピラン-
2,4',-ピペリジン]-1'ペンタミドから調製した。マススペクトル(FAB):569。
【０１１１】
実施例２２
β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-オキソ-N-フェニル-1-ピペリジンペン
タミド
表題化合物を、（実施例１の工程Ｈからの）3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチ
ル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパミドから調製した。マススペクトル(FA
B):433.1457。
【０１１２】
実施例２３
β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-N-フェニル-4-(フェニルメチル)-1-ピペ
リジンペンタミド
表題化合物を、実施例１８と同様の手順を用いて、（実施例１の工程Ｈからの
）3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンア
ミドから調製した。マススペクトル(FAB):509。
【０１１３】
実施例２４
N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-
フェニル-1-ピペリジンペンタンアミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-クロロフェニル)メチルアミノ]-2-オキソエ
チル]ベンゼンプロパン酸
０℃でCH₂Cl₂(150mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(10.0g)
を、4-クロロ-N-メチルアニリン(6.8g)、トリエチルアミン(4.87g)およびDMAP(0
.5g)で順に処理した。混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温し、
12時間撹拌した。この反応混合物を、1N HCl(３×100mL)および水(100mL)で洗浄
した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(14.9g)を得た。
【０１１４】
工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-(4-クロロフェニル)-N-メ
チルベンゼンプロパンアミド
EtOAc(270mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-クロロフェニル)メチルアミノ]-2-
オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(14.9g)を、CDI(9.1g)およびDMAP(微量)で処
理した。得られた溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで50℃で２時間加熱した。
この反応混合物を、０℃まで冷却し、そしてNaBH₄(9.32g)のH₂O(140mL)溶液で処
理し、ゆっくりと室温まで加温し、12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を
Et₂Oで希釈し、そして1N HCl(３×100mL)、飽和NaHCO₃(250mL)および水(250mL)
で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(
12.64g)を得た。
【０１１５】
工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-(4-クロロフ
ェニル)-N-メチルベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(40mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-(4-クロロフェニ
ル)-N-メチルベンゼンプロパンアミド(2.1g)を、-５℃〜-10℃まで冷却し、Et₃N
(0.69g)、およびメタンスルホニルクロライド(0.78g)で順に処理した。２時間後
、この反応混合物を水(３×50mL)で洗浄し、そして有機層を分離し、MgSO₄で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(2.3g)を得た。
【０１１６】
工程Ｄ N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-
メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタンアミド
DMF(10mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル
-N-フェニルベンゼンプロパンアミド(1.6g)を、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリ
ジン(0.61g)およびK₂CO₃(0.476g)で処理した。この混合物を周囲温度で撹拌し、
次いでEtOAc(100mL)で希釈し、そしてH₂O(２×100mL)で洗浄した。有機抽出液を
MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オイルを得た。95:5(CH₂Cl₂:MeOH)
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(0.56g)を得た。
マススペクトル(FAB):545.3。
【０１１７】
実施例２５
1-[5[(4-クロロフェニル)(メチル)アミノ]-3-[3,4-ジクロロフェニル]-ペンチル
]-4-フェニル-4-ピペリジノール
表題化合物を、実施例２の手順に従って、N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジ
クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタンア
ミドから調製した。マススペクトル(FAB):531.1。
【０１１８】
実施例２６
N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-オキソ-1-ピペ
リジンペンタンアミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-(2-ブロモエチル)-N-メチル-N-(4-クロロフェニル)
ベンゼンプロパンアミド
THF(50mL)中の(実施例２７の工程Ｃからの)3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホ
ニルオキシエチル)-N-メチル-N-(4-クロロフェニル)ベンゼンプロパンアミド(6.
3g)を、炭酸リチウム(2.0g)および臭化リチウム(2.34g)で処理した。混合物を、
還流温度で２時間加熱した。冷却した反応混合物をCH₂Cl₂(100mL)で希釈し、そ
してH₂O(２×100mL)で洗浄した。有機抽出液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮して、表題化合物(5.6g)を黄色オイルとして得た。
【０１１９】
工程Ｂ N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-オキ
ソ-1-ピペリジンペンタンアミド
DMF(60mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-ブロモエチル)-N-メチル-N-(4-クロロフェ
ニル)ベンゼンプロパンアミド(4.6g)を、4-ピペリドン塩酸塩一水和物(3.94g)お
よびK₂CO₃(5.3g)で処理した。混合物を、周囲温度で120時間激しく撹拌した。こ
の反応混合物をH₂O(100mL)に注ぎ、EtOAc(２×100mL)で抽出した。有機抽出液を
MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オイルを得た。95:5(CH₂Cl₂:MeOH)
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(2.25g)を得た。
マススペクトル(FAB):467.1。
【０１２０】
実施例２７
N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-(フェニルメチ
ル)-1-ピペリジンペンタンアミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-クロロフェニル)メチルアミノ]-2-オキソエ
チル]ベンゼンプロパン酸
０℃でCH₂Cl₂(100mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(5.0g)
を、4-クロロ-N-メチルアニリン(2.92mL)、トリエチルアミン(3.36mL)およびDMA
P(0.24g)で順に処理した。混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温
し、12時間撹拌した。この反応混合物を、1N HCl(２×100mL)および水(２×100m
L)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(6.63g)
を得た。
【０１２１】
工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(4-クロロフェ
ニル)-ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(75mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-クロロフェニル)メチルアミノ]-2-
オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(4.0g)を、CDI(2.43g)およびDMAP(0.122g)で
処理した。得られた溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで50℃で１時間加熱した
。この反応混合物を、０℃まで冷却し、そしてNaBH₄(2.45g)のH₂O(50mL)溶液で
処理し、ゆっくりと室温まで加温し、12時間撹拌した。次いで、この反応混合物
をEtOAc(100mL)で希釈し、そしてH₂O(100mL)、1N HCl(100mL)、および飽和NaHCO
₃(100mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表
題化合物(3.69g)を得た。
【０１２２】
工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-N-(4
-クロロフェニル)ベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(4-ク
ロロフェニル)-ベンゼンプロパンアミド(3.6g)を、-５℃〜-10℃まで冷却し、Et
₃N(1.62mL)、およびメタンスルホニルクロライド(0.9mL)で順に処理した。２時
間後、この反応混合物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、そして有機層を
分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(4.3g)を得た
。
【０１２３】
工程Ｄ N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-(フ
ェニルメチル)-1-ピペリジンペンタンアミド
DMF(10mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル
-N-(4-クロロフェニル)ベンゼンプロパンアミド(1.6g)を、4-フェニル-4-ヒドロ
キシピペリジン(1.14g)およびK₂CO₃(0.476g)で処理した。この混合物を60℃で18
時間加熱した。冷却した反応混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、そしてH₂O(２×
100mL)で洗浄した。有機抽出液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、
オイルを得た。95:5(CH₂Cl₂:MeOH)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに
より、表題化合物(0.56g)を得た。M.p.67〜72°、マススペクトル(CI):543。
【０１２４】
実施例２８
N-(4-クロロフェニル)-γ-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-(フェニルメチ
ル)-1-ピペリジンペンタナミン
表題化合物を、実施例２の手順を用いて、N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジ
クロロフェニル)-N-メチル-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジンペンタンアミドか
ら調製した。マススペクトル(CI):529。
【０１２５】
実施例２９
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(4-メトキシフェニル)-4
-フェニル-1-ピペリジンペンタンアミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-メトキシフェニル)メチルアミノ]-2-オキソ
エチル]ベンゼンプロパン酸
０℃でCH₂Cl₂(100mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(5.0g)
を、4-メトキシ-N-メチルアニリン(3.3g)、トリエチルアミン(3.36mL)およびDMA
P(0.24g)で順に処理した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温し
、12時間撹拌した。この反応混合物を、1N HCl(100mL)および水(２×100mL)で洗
浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(7.3g)を得た
。
【０１２６】
工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(4-メトキシフ
ェニル)-ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(125mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-メトキシフェニル)メチルアミノ]-
2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(7.2g)を、CDI(4.4g)およびDMAP(0.22g)で
処理した。得られた溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで50℃で１時間加熱した
。この反応混合物を、０℃まで冷却し、そしてNaBH₄(4.46g)のH₂O(75mL)溶液で
処理し、ゆっくりと室温まで加温し、12時間撹拌した。次いで、この反応混合物
をEtOAc(100mL)で希釈し、そしてH₂O(100mL)、1N HCl(100mL)、およびH₂O(100mL
)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オイルを得
た。60〜100％EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより
、表題化合物(5.43g)を得た。
【０１２７】
工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-N-(4
-メトキシフェニル)ベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(50mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(4-メ
トキシフェニル)-ベンゼンプロパンアミド(2.0g)を、-５℃〜-10℃まで冷却し、
Et₃N(0.911mL)、およびメタンスルホニルクロライド(0.64mL)で順に処理した。
２時間後、この反応混合物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、そして有機
層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(2.56g)を
得た。
【０１２８】
工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-N-(4-メトキシ
フェニル)-4-フェニル-1-ピペリジンペンタンアミド
DMF(20mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル
-N-(4-メトキシフェニル)ベンゼンプロパンアミド(4.2g)を、4-フェニル-4-ヒド
ロキシピペリジン(1.53g)およびK₂CO₃(1.19g)で処理した。この混合物を60℃で1
8時間加熱した。冷却した反応混合物を、EtOAc(200mL)で希釈し、そしてH₂O(３
×150mL)で洗浄した。有機抽出液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して
、オイルを得た。90:10(CH₂Cl₂:MeOH)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー
により、表題化合物(0.58g)を得た。マススペクトル(CI):541。
【０１２９】
実施例３０
N-[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル]-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒ
ドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミ
ノ]-2-オキソエチル]-ベンゼンプロパン酸
０℃でCH₂Cl₂(300mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(10g、
実施例１の工程Ｃ)を、3,5-ビス-(トリフルオロメチル)アニリン(7.5mL)、トリ
エチルアミン(6.7mL)およびDMAP(470mg)で順に処理した。混合物を０℃で２時間
撹拌し、次いで室温まで加温し、12時間撹拌した。この反応混合物を、CH₂Cl₂(5
00mL)で希釈し、1N HCl(１×200mL)および水(１×200mL)で洗浄した。有機層をM
gSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(18g)を得た。
【０１３０】
工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)メチ
ルアミノ]-2-オキソエチル]-ベンゼンプロパン酸
水素化ナトリウム(2.16g、95％)を、THF(100mL)に懸濁し、０℃まで冷却した
。THF(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル
)メチルアミノ]-2-オキソエチル]-ベンゼンプロパン酸(18g)を滴下した。添加後
、混合物を室温まで加温し、12時間撹拌した。次いで、混合物を１時間加熱還流
した。この混合物を、室温まで冷却し、そしてヨウ化メチル(2.6mL)を滴下した
。得られた混合物を、24時間加熱還流した。０℃まで冷却し、H₂O(100mL)で注意
深くクエンチした。EtOAc(３×200mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。０〜50％MeOH/CH₂Cl₂で溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(8.5g)を得た。
【０１３１】
工程Ｃ N-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジクロロ-β-(2-ヒ
ドロキシエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニ
ル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]-ベンゼンプロパン酸(7.8g)を、CDI(3.16g)
およびDMAP(190mg)で処理した。得られた溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで5
0℃で２時間加熱した。この反応混合物を、０℃まで冷却し、そしてNaBH₄(2.95g
)のH₂O(50mL)溶液で処理し、ゆっくりと室温まで加温し、12時間撹拌した。この
反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、そして1N HCl(１×200mL)、飽和NaHCO₃(１
×200mL)および水(１×200mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減
圧下で濃縮して、粗化合物をオイルとして得た。０〜10％MeOH/CH₂Cl₂で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(６g)を得た。マススペク
トル(CI):488。
【０１３２】
工程Ｄ N-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジクロロ-β-(2-オ
キソエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパミド
CH₂Cl₂(20mL)中のN-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジクロロ-
β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミド(1.3g)とモレキュ
ラーシーブ(4A、624mg)との混合物を、TPAP(47mg)および4-メチルモルホリン-N-
オキシド(624mg)で処理し、そして室温で２時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc
(100mL)でリンスしたシリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮してオイルを
得た。50〜75％EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより
、所望の表題化合物(810mg)を得た。
【０１３３】
工程Ｅ N-[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル]-β-(3,4-ジクロロフェ
ニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH/THF(1:1,20mL)中のN-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジク
ロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパミド(810mg)を、モレキュ
ラーシーブ3A(534mg)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジンHCl(534mg)およびNa
BH₃CN(104mg)で順に処理した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。この反
応混合物を水(20mL)でクエンチし、そしてCH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分
離し、水層をCH₂Cl₂(３×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、
濾過し、減圧下で濃縮して、粗オイルを得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂で溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(700mg)を得た。マススペク
トル(FAB):647.1663。
【０１３４】
実施例３１
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチル-4
-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-メトキシフェニル)アミノ]-2-オキソエチル
]ベンゼンプロパン酸
０℃でCH₂Cl₂(150mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(10g、
実施例１の工程Ｃ)を、o-アニシジン(６mL)、トリエチルアミン(6.7mL)およびDM
AP(440mg)で順に処理した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温
し、12時間撹拌した。この反応混合物を、CH₂Cl₂(500mL)で希釈し、1N HCl(１×
200mL)および水(１×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮
して、表題化合物(14g)を得た。
【０１３５】
工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-メトキシフェニル)メチルアミノ]-2-オキソ
エチル]-ベンゼンプロパン酸
水素化ナトリウム(1.94g、95％)を、THF(100mL)に懸濁し、０℃まで冷却した
。THF(150mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-メトキシフェニル)アミノ]-2-オキソ
エチル]-ベンゼンプロパン酸(14g)を滴下した。添加後、混合物を室温まで加温
し、12時間撹拌した。次いで、混合物を１時間加熱還流した。この混合物を室温
まで冷却し、そしてヨウ化メチル(2.40mL)を滴下した。得られた混合物を、24時
間加熱還流した。０℃まで冷却し、H₂O(100mL)で注意深くクエンチした。EtOAc(
３×200mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮して、粗生成物を得た。０〜50％MeOH/CH₂Cl₂で溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーにより、表題化合物(10g)を得た。
【０１３６】
工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-(2-メトキシフェニル)-N-
メチルベンゼンプロパンアミド
EtOAc(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-メトキシフェニル)メチルアミノ]-
2-オキソエチル]-ベンゼンプロパン酸(7.8g)を、CDI(3.16g)およびDMAP(190mg)
で処理した。得られた溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで50℃で２時間加熱し
た。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてNaBH₄(2.95g)のH₂O(50mL)溶液で
処理し、ゆっくりと室温まで加温し、12時間撹拌した。この反応混合物を、EtOA
c(300mL)で希釈し、そして1N HCl(１×200mL)、飽和NaHCO₃(１×200mL)および水
(１×200mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、
粗化合物をオイルとして得た。０〜10％MeOH/CH₂Cl₂で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーにより、表題化合物(８g)を得た。マススペクトル(CI):382。
【０１３７】
工程Ｄ 3,4-ジクロロ-β-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチル-(2-オキソエチ
ル)-ベンゼンプロパミド
オキサリルクロライド(1.14mL)のCH₂Cl₂(50mL)溶液を、-78℃まで冷却し、こ
れにDMSO(1.85mL)を15分以上かけて滴下した。この混合物を15分間撹拌した。こ
れに3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチル
ベンゼンプロパンアミド(1.0g)のCH₂Cl₂(10mL)溶液を20分かけて滴下した。混合
物を30分間撹拌し、次いでEt₃N(7.3mL)で処理して、さらに-78℃で30分間、続い
て室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH₂Cl₂(100mL)で希釈
した。有機画分を分離し、1N HCl(１×50mL)、飽和NaHCO₃(１×50mL)およびブラ
イン(１×50mL)で順に洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オ
イルを得た。５〜15％EtOAc/Hexで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、表題化合物(950mg)を得た。
【０１３８】
工程Ｅ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシフェニル)-
N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH/THF(1:1,20mL)中の3,4-ジクロロ-β-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチル-
(2-オキソエチル)-ベンゼンプロパミド(950mg)を、モレキュラーシーブ3A(800mg
)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジンHCl(800mg)およびNaBH₃CN(156mg)で順に
処理した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を水(20mL)
でクエンチし、そしてCH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂
(３×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で
濃縮して、粗オイルを得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂で溶出するシリカゲルクロマ
トグラフィーにより、表題化合物(720mg)を得た。マススペクトル(CI):541。
【０１３９】
実施例３２
1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1
-オキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
工程Ａ β-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-δ-オキソ-キノ
リンペンタン酸
CH₂Cl₂(300mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(10g、実施例
１、工程Ｃ)を、０℃で、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(5.6mL)、トリエチルア
ミン(6.3mL)およびDMAP(472mg)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間攪拌
し、次いで室温まで加温し、12時間攪拌した。反応混合物をCH₂Cl₂(500mL)で希
釈し、1N HCl(1×200mL)および水(1×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥
し、濾過し、そして濃縮して標題化合物(14.3g)を得た。
【０１４０】
工程Ｂ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソペンチル]-1,2
,3,4-テトラヒドロキノリン
EtOAc(300mL)中のβ-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-δ-オキ
ソ-キノリンペンタン酸(14.3g)を、CDI(7.42g)およびDMAP(450mg)で処理した。
得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で２時間加熱した。反応混合物
を０℃まで冷却し、H₂O(100mL)中のNaBH₄(5.5g)溶液で処理し、室温まで徐々に
加温し、そして12時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、1N HCl(1
×200mL)、飽和NaHCO₃(1×200mL)および水(1×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO
₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルとして粗製化合物を得た。
０〜10％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化
合物(11.5g)を得た。マススペクトル(CI)：378。
【０１４１】
工程Ｃ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジオキソペンチル]-1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン
CH₂Cl₂(30mL)中の塩化オキサリル(1.15mL)溶液を-78℃まで冷却し、次いでDMS
O(1.87mL)を15分かけて滴下した。混合物を15分間攪拌した。次いで1-[3-(3,4-
ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキ
ノリン(1.0g)のCH₂Cl₂(30mL)溶液を、20分かけて加えた。混合物を30分間攪拌し
、次いでEt₃N(7.4mL)で処理し、-78℃で30分間、続いて室温で1.5時間さらに攪
拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH₂Cl₂(100mL)で希釈した。有機画分を
分離し、1N HCl(1×50mL)、飽和NaHCO₃(1×50mL)およびブライン(1×50mL)で順
に洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルを得た。５
〜15％EtOAc/Hexを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(
900mg)を得た。
【０１４２】
工程Ｅ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペ
リジニル)-1-オキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
MeOH/THF(1:1、20mL)中の1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジオキソペンチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(900mg)を、モレキュラーシーブ3A(767mg)、
4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(767mg)およびNaBH₃CN(150mg)で順に処
理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)でクエ
ンチし、CH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(3×50mL)で
抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して
粗製のオイルを得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーで溶出し、標題化合物(750mg)を得た。マススペクトル(FAB)：537.2081。
【０１４３】
実施例３３
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-N-(フェニルメ
チル)-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(フェニルメチル)メチルアミノ]-2-オキソエチ
ル]ベンゼンプロパン酸
CH₂Cl₂(100mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(5.0g)を、０
℃で、N-メチル-N-(フェニルメチル)アミン(3.0mL)、トリエチルアミン(3.36mL)
およびDMAP(0.26)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで室
温まで加温し、12時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(100mL)および水(2×100mL
)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物(6.9
g)を得た。
【０１４４】
工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(フェニルメチ
ル)ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(150mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(フェニルメチル)メチルアミノ]-2-オ
キソエチル]ベンゼンプロパン酸(6.9g)を、CDI(4.4g)およびDMAP(0.22g)で処理
した。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で１時間加熱した。反応
混合物を０℃まで冷却し、H₂O(75mL)中のNaBH₄(4.46g)溶液で処理し、室温まで
徐々に加温し、そして12時間攪拌した。次いで反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈
し、1NHCl(250mL)、水(250mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧
下で濃縮して標題化合物(6.29g)を得た。
【０１４５】
工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-(フェニルメチル)ベ
ンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(10mL)中の塩化オキサリル(1.11mL)溶液を、CH₂Cl₂(75mL)中のDMSO(1.8
mL)溶液(-78℃)に15分かけて加えた。混合物を15分間攪拌し、次いで3,4-ジクロ
ロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(フェニルメチル)ベンゼンプロパンア
ミド(3.72g)のCH₂Cl₂(20mL)溶液を滴下した。混合物を30分間攪拌し、次いでCH₂
Cl₂(10mL)中のEt₃N(4.24mL)溶液で処理し、-78℃でさらに30分間攪拌し、一晩か
けて室温まで加温した。反応混合物を水(100mL)で洗浄し、有機画分を分離し、M
gSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイル(4.3g)を得た。1:1/EtOA
c:Hexを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(3.09g)を得
た。
【０１４６】
工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-N-(
フェニルメチル)-1-ピペリジンペンタミド
MeOH(10mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-(フェニルメ
チル)ベンゼンプロパンアミド(1.21g)を、モレキュラーシーブ3A(0.5g)、4-フェ
ニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(0.92g)およびNaBH₃CN(0.88g)で順に処理した
。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃溶液(10mL)
で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をH₂O(50mL)とCH₂Cl₂(100mL)とで分配した。
有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して標題化合物
(0.77g)を得た。マススペクトル(CI)：525。
【０１４７】
実施例３４
1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[メチル(フェニルメチル)アミノ]ペンチル]-4-
フェニル-4-ピペリジノール
実施例２の手順に従って、β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチ
ル-4-フェニル-N-(フェニルメチル)-1-ピペリジンペンタミドから標題化合物を
調製した。マススペクトル(FAB)：511.4。
【０１４８】
実施例３５
2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1
-オキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
工程Ａ β-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-δ-オキソ-イソ
キノリンペンタン酸
CH₂Cl₂(300mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(10g、実施例
１、工程Ｃ)を、０℃で、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(6.0mL)、トリエチ
ルアミン(6.7mL)およびDMAP(472mg)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間
攪拌し、次いで室温まで加温し、12時間攪拌した。反応混合物をCH₂Cl₂(500mL)
で希釈し、1N HCl(1×200mL)および水(1×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で
乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物(14g)を得た。
【０１４９】
工程Ｂ 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソペンチル]-1,2
,3,4-テトラヒドロイソキノリン
EtOAc(300mL)中のβ-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-δ-オキ
ソ-イソキノリンペンタン酸(14g)を、CDI(7.25g)およびDMAP(440mg)で処理した
。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で２時間加熱した。反応混合
物を０℃まで冷却し、H₂O(150mL)中のNaBH₄(6.7g)溶液で処理し、室温まで徐々
に加温し、そして12時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、1N HCl
(1×200mL)、飽和NaHCO₃(1×200mL)および水(1×200mL)で洗浄した。有機層をMg
SO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルとして粗製化合物を得た
。０〜10％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題
化合物(12.4g)を得た。マススペクトル(CI)：378。
【０１５０】
工程Ｃ 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジオキソペンチル]-1,2,3,4-テト
ラヒドロイソキノリン
CH₂Cl₂(20mL)中の塩化オキサリル(0.460mL)溶液を-78℃まで冷却し、次いでDM
SO(0.749mL)を15分かけて滴下した。混合物を15分間攪拌した。次いで2-[3-(3,4
-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリン(1.0g)のCH₂Cl₂(10mL)溶液を、20分かけて加えた。混合物を30分間攪
拌し、次いでEt₃N(3mL)で処理し、-78℃で30分間、続いて室温で1.5時間さらに
攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH₂Cl₂(100mL)で希釈した。有機画分
を分離し、1N HCl(1×50mL)、飽和NaHCO₃(1×50mL)およびブライン(1×50mL)で
順に洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルを得た。
５〜15％EtOAc/Hexを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合
物(800mg)を得た。
【０１５１】
工程Ｄ 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペ
リジニル)-1-オキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
MeOH/THF(1:1、20mL)中の2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジオキソペンチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(800mg)を、モレキュラーシーブ3A(900m
g)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(900mg)およびNaBH₃CN(130mg)で順
に処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で
クエンチし、CH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(3×50mL
)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
て粗製のオイルを得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーで溶出し、標題化合物(810mg)を得た。マススペクトル(FAB)：537.2075。
【０１５２】
実施例３６
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-
メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3-メトキシフェニル)メチル]メチルアミノ]-
2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸
CH₂Cl₂(100mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(6.7g)を、０
℃で、N-メチル-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]アミン(4.7g)、トリエチルア
ミン(3.27g)およびDMAP(0.32)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間攪拌
し、次いで室温まで加温し、20時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(75mL)および
水(2×75mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題
化合物(10.5g)を得た。
【０１５３】
工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-[(3-メトキシフ
ェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(150mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3-メトキシフェニル)メチル]メチル
アミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(10.5g)を、CDI(6.22g)およびDMAP
(0.3g)で処理した。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で１時間加
熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、H₂O(75mL)中のNaBH₄(6.3g)溶液で処理し
、室温まで徐々に加温し、そして12時間攪拌した。次いで反応混合物をEtOAc(25
0mL)で希釈し、1N HCl(250mL)、水(250mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、
そして減圧下で濃縮して粗製のオイル(13g)を得た。５％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(9.35g)を得た。
【０１５４】
工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-[(3-メトキシフェニ
ル)メチル]ベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(100mL)中の塩化オキサリル(3.23g)溶液を、CH₂Cl₂(20mL)中のDMSO(4.1
4g)の溶液(-78℃)に15分かけて加えた。この混合物を15分間攪拌し、次いで3,4-
ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]ベンゼン
プロパンアミド(8.4g)のCH₂Cl₂(30mL)溶液を滴下した。混合物を30分間攪拌し、
次いでCH₂Cl₂(30mL)中のEt₃N(6.43g)溶液で処理し、-78℃でさらに30分間攪拌し
、室温まで加温した。反応混合物を水(100mL)で洗浄し、有機画分を分離し、MgS
O₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイル(11g)を得た。10％EtOAc/C
H₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(7.75g)を得
た。
【０１５５】
工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(3-メトキシフェニル)
メチル]-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-[(3-メトキ
シフェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド(1.23g)を、モレキュラーシーブ3A(
4g)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(0.87g)およびNaBH₃CN(0.83g)で
順に処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHC
O₃溶液(10mL)で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をH₂O(50mL)とCH₂Cl₂(100mL)と
で分配した。有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
てオイル(1.8g)を得た。５％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーで溶出し、標題化合物(0.77g)を得た。マススペクトル(FAB)：555。
【０１５６】
実施例３７
1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[[3(メトキシフェニル)メチル]メチルアミノ]
ペンチル]-4-フェニル-4-ピペリジノール
実施例２の手順に従って、β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(3-
メトキシフェニル)メチル]-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミドから
標題化合物を調製した。マススペクトル(FAB)：541。
【０１５７】
実施例３８
N-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-β-(3,4-ジクロロフェニ
ル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニルメチ
ル]メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸
CH₂Cl₂(50mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(3.1g、実施例
１、工程Ｃ)を、０℃で、3,5-ビス-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(3.4g)
、トリエチルアミン(1.83mL)およびDMAP(150mg)で順に処理した。この混合物を
０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで加温し、12時間攪拌した。反応混合物をCH
₂Cl₂(200mL)で希釈し、1N HCl(1×100mL)および水(1×100mL)で洗浄した。有機
層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物(6.1g)を得た。
【０１５８】
工程Ｂ N-[[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3,4-ジクロロ
-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(75mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェ
ニルメチル]メチルアミノ]-2-オキソエチル]-ベンゼンプロパン酸(6.1g)を、CDI
(2.43g)およびDMAP(150mg)で処理した。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次
いで50℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、H₂O(30mL)中のNaBH₄
(1.8g)溶液で処理し、室温まで徐々に加温し、そして12時間攪拌した。反応混合
物をEtOAc(150mL)で希釈し、1N HCl(1×100mL)、飽和NaHCO₃(1×100mL)および水
(1×100mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮
してオイルとして粗製化合物を得た。０〜10％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲル
クロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(5.7g)を得た。マススペクトル(FAB)
：502.0791。
【０１５９】
工程Ｃ N-[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニルメチル]-3,4-ジクロロ-
β-(2-オキソエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(20mL)中のN-[[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3,4-
ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミド(1.0g)と
モレキュラーシーブ(4A、460mg)との混合物を、TPAP(36mg)および4-メチルモル
ホリン-N-オキシド(460mg)で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、シ
リカゲルのパッドで濾過し、EtOAc(100mL)ですすぎ、そして減圧下で濃縮してオ
イルを得た。50〜75％EtOAc／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー
で溶出し、所望の標題化合物(615mg)を得た。
【０１６０】
工程Ｄ N-[[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-β-(3,4-ジク
ロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH/THF(1:1、15mL)中のN-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジ
クロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミド(615mg)を、モ
レキュラーシーブ3A(525mg)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(525mg)
およびNaBH₃CN(104mg)で順に処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した
。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、CH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分離
し、水層をCH₂Cl₂(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、そして減圧下で濃縮して粗製のオイルを得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂を用い
るシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(500mg)を得た。マスス
ペクトル(FAB)：661.1811。
【０１６１】
実施例３９
β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(3,5-ジメトキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキ
シ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3,5-ジメトキシフェニル)メチル]メチルアミ
ノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸
CH₂Cl₂(60mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(6.45g)を、０
℃で、N-メチル-N-[(3,5-ジメトキシフェニル)メチル]アミン(5.4g)、トリエチ
ルアミン(3.14g)およびDMAP(0.3g)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間
攪拌し、次いで室温まで加温し、20時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(100mL)
および水(2×100mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮
して標題化合物(11.0g)を得た。
【０１６２】
工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-[(3,5-ジメトキ
シフェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(150mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3,5-ジメトキシフェニル)メチル]メ
チルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(11.0g)を、CDI(6.08g)および
DMAP(0.3g)で処理した。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で１時
間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、H₂O(50mL)中のNaBH₄(6.2g)溶液で処
理し、室温まで徐々に加温し、そして12時間攪拌した。次いで反応混合物をEtOA
c(250mL)で希釈し、1N HCl(250mL)、水(250mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過
し、そして減圧下で濃縮して粗製のオイル(13g)を得た。2.5％MeOH/CH₂Cl₂を用
いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(9.1g)を得た。
【０１６３】
工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-[(3,5-ジメトキシフ
ェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(125mL)中の塩化オキサリル(3.2g)溶液を-78℃まで冷却し、CH₂Cl₂(20m
L)中のDMSO(4.12g)の溶液で15分かけて処理した。この混合物を15分間攪拌し、
次いで3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-[(3,5-ジメトキシフェニル)メ
チル]ベンゼンプロパンアミド(9.0g)のCH₂Cl₂(30mL)溶液を滴下した。混合物を3
0分間攪拌し、次いでCH₂Cl₂(25mL)中のEt₃N(6.4g)溶液で処理し、-78℃でさらに
30分間攪拌し、次いで室温まで加温した。反応混合物を水(125mL)で洗浄し、有
機画分を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイル(12g)
を得た。10％EtOAc/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標
題化合物(8.2g)を得た。
【０１６４】
工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(3,5-ジメトキシフェニル)メチル]-4
-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH(75mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-[(3,5-ジメト
キシフェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド(1.5g)を、モレキュラーシーブ3A
(5g)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(0.98g)およびNaBH₃CN(0.94g)で
順に処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHC
O₃溶液(10mL)で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をH₂O(50mL)とCH₂Cl₂(100mL)と
で分配した。有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
てオイル(2.1g)を得た。５％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーで溶出し、標題化合物(1.2g)を得た。マススペクトル(FAB)：585。
【０１６５】
実施例４０
β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-4-ヒ
ドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]メ
チルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸
CH₂Cl₂(150mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(4.15g)を、０
℃で、N-メチル-N-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミン(3.25g)、
トリエチルアミン(2.0g)およびDMAP(0.2g)で順に処理した。この混合物を０℃で
２時間攪拌し、次いで室温まで加温し、20時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(7
5mL)および水(2×75mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃
縮して標題化合物(7.3g)を得た。
【０１６６】
工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-[(3-フルオロ-4
-メトキシフェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(150mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メ
チル]メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(7.3g)を、CDI(4.15g)
およびN,N-ジメチルアミノピリジン(0.21g)で処理した。得られた溶液を室温で1
5分間攪拌し、次いで50℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、H₂O
(70mL)中のNaBH₄(4.2g)溶液で処理し、室温まで徐々に加温し、そして12時間攪
拌した。次いで反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、1N HCl(250mL)、水(250mL)
で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製のオイル(12g)
を得た。2.5％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標
題化合物(6.35g)を得た。
【０１６７】
工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-[(3-メトキシフェニ
ル)メチル]ベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(100mL)中の塩化オキサリル(1.44g)を-78℃まで冷却し、CH₂Cl₂(20mL)
中のDMSO(1.84g)溶液で15分かけて処理した。この混合物を15分間攪拌し、次い
で3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル
)メチル]ベンゼンプロパンアミド(3.9g)のCH₂Cl₂(30mL)溶液を滴下した。混合物
を30分間攪拌し、次いでCH₂Cl₂(20mL)中のEt₃N(2.85g)溶液で処理し、-78℃でさ
らに30分間攪拌し、室温まで加温した。反応混合物を水(100mL)で洗浄し、有機
画分を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイル(5.0g)
を得た。10％EtOAc/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標
題化合物(3.6g)を得た。
【０１６８】
工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メ
チル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH(50mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-[(3-フルオロ
-4-メトキシフェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド(1.05g)を、モレキュラー
シーブ3A(3g)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(0.71g)およびNaBH₃CN(
0.67g)で順に処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を
飽和NaHCO₃溶液(10mL)で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をH₂O(50mL)とCH₂Cl₂(
100mL)とで分配した。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下
で濃縮してオイル(1.2g)を得た。５％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマト
グラフィーで溶出し、標題化合物(0.92g)を得た。マススペクトル(FAB)：573。
【０１６９】
実施例４１
1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1
-オキソペンチル]-1H-インドール
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[[2-[1-(インドーリニル)]]-2-オキソエチル]ベン
ゼンプロパン酸
CH₂Cl₂(150mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(10g、実施例
１、工程Ｃ)を、０℃で、インドール(5.6g)、トリエチルアミン(6.7mL)およびDM
AP(440mg)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで
加温し、12時間攪拌した。反応混合物をCH₂Cl₂(200mL)で希釈し、1N HCl(1×100
mL)および水(1×100mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃
縮して標題化合物(14g)を得た。
【０１７０】
工程Ｂ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソペンチル]-1H-
インドール
EtOAc(300mL)中の3,4-ジクロロ-β-[[2-[1-(インドーリニル)]]-2-オキソエチ
ル]ベンゼンプロパン酸(14g)を、CDI(12.5g)およびDMAP(470mg)で処理した。得
られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で２時間加熱した。反応混合物を
０℃まで冷却し、H₂O(100mL)中のNaBH₄(7.3g)溶液で処理し、室温まで徐々に加
温し、そして12時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、1N HCl(1×
200mL)、飽和NaHCO₃(1×200mL)および水(1×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄
で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルとして粗製化合物を得た。０
〜10％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合
物(5.5g)を得た。
【０１７１】
工程Ｃ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジオキソペンチル]-1H-インドー
ル
CH₂Cl₂(40mL)中の1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソペン
チル]-1H-インドール(4.25g)とモレキュラーシーブ(4A、2.75g)との混合物を、T
PAP(50mg)および4-メチルモルホリン-N-オキシド(2.75mg)で処理し、室温で２時
間攪拌した。反応混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、EtOAc(100mL)ですすぎ
、そして減圧下で濃縮してオイルを得た。50〜75％EtOAc／ヘキサンを用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーで溶出し、所望の標題化合物(930mg)を得た。
【０１７２】
工程Ｄ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペ
リジニル)-1-オキソペンチル]-1H-インドール
MeOH/THF(1:1、30mL)中の1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジオキソペンチ
ル]-1H-インドール(740mg)を、モレキュラーシーブ3A(880mg)、4-フェニル-4-ヒ
ドロキシピペリジン HCl(880mg)およびNaBH₃CN(130mg)で順に処理した。得られ
た混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、CH₂Cl₂
(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(3×50mL)で抽出した。合わ
せた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製のオイルを
得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、
標題化合物(600mg)を得た。マススペクトル(CI)：521。
【０１７３】
実施例４２
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]-N-
メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[[(2-メトキシフェニル)メチル]メチルアミノ]-
2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸
CH₂Cl₂(80mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(5.9g)を、０℃
で、N-メチル-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]アミン(3.8g)、トリエチルアミ
ン(3.5mL)およびDMAP(278mg)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間攪拌し
、次いで室温まで加温し、20時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(1×100mL)およ
びブライン(1×100mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃
縮して標題化合物(9.3g)を得た。
【０１７４】
工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-[(2-メトキシフ
ェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[[(2-メトキシフェニル)メチル]メチル
アミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(9.3g)を、CDI(4.62g)およびDMAP(
345mg)で処理した。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で１時間加
熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、H₂O(50mL)中のNaBH₄(3.45g)溶液で処理
し、室温まで徐々に加温し、そして12時間攪拌した。次いで反応混合物をEtOAc(
250mL)で希釈し、1N HCl(1×100mL)、水(1×100mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、
濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製のオイル(13g)を得た。５％MeOH/CH₂Cl₂を
用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(8.7g)を得た。マス
スペクトル(FAB):396.1124。
【０１７５】
工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-[(2-メトキシフェニ
ル)メチル]ベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(30mL)中の塩化オキサリル(1.43mL)溶液を-78℃まで冷却し、次いでDMS
O(2.32mL)を15分かけて滴下した。混合物を15分間攪拌した。次いで3,4-ジクロ
ロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]ベンゼ
ンプロパンアミド(1.3g)のCH₂Cl₂(20mL)溶液を20分かけて加えた。混合物を30分
間攪拌し、次いでEt₃N(9.2mL)で処理し、-78℃で30分間、続いて室温で1.5時間
さらに攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH₂Cl₂(100mL)で希釈した。有
機画分を分離し、1N HCl(1×50mL)、飽和NaHCO₃(1×50mL)およびブライン(1×50
mL)で順に洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルを得
た。50〜100％EtOAc/Hexを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題
化合物(950mg)を得た。
【０１７６】
工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(2-メトキシフェニル)
メチル]-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH/THF(30mL、1:1)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-[(2
-メトキシフェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド(950mg)を、モレキュラーシ
ーブ3A(770mg)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(770mg)およびNaBH₃CN
(150mg)で順に処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物
を水(20mL)でクエンチし、CH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をCH
₂Cl₂(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減
圧下で濃縮して粗製のオイルを得た。５％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロ
マトグラフィーで溶出し、標題化合物(720mg)を得た。マススペクトル(FAB)：55
5.2181。
【０１７７】
実施例４３
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-N-(2-フェニル
エチル)-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-フェニルエチル)メチルアミノ]-2-オキソエ
チル]ベンゼンプロパン酸
CH₂Cl₂(50mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(3.4g)を、０℃
で、N-メチルフェネチルアミン(2.4mL)、トリエチルアミン(2.3mL)およびDMAP(1
62mg)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで加温
し、20時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(1×100mL)およびブライン(1×100mL)
で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物(4.6g
)を得た。
【０１７８】
工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(2-フェネチル)
ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(75mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-フェネチル)メチルアミノ]-2-オキ
ソエチル]ベンゼンプロパン酸(4.6g)を、CDI(2.6g)およびDMAP(162mg)で処理し
た。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で１時間加熱した。反応混
合物を０℃まで冷却し、H₂O(30mL)中のNaBH₄(2.5g)溶液で処理し、室温まで徐々
に加温し、そして12時間攪拌した。次いで反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、
1N HCl(1×100mL)、水(1×100mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減
圧下で濃縮して粗製のオイル(5g)を得た。2.5％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲル
クロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(3.5g)を得た。マススペクトル(FAB)
：380.1177。
【０１７９】
工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-(2-フェネチル)ベン
ゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(25mL)中の塩化オキサリル(1.25mL)溶液を-78℃まで冷却し、次いでDMS
O(2.03mL)を15分かけて滴下した。この混合物を15分間攪拌した。次いで3,4-ジ
クロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(2-フェネチル)ベンゼンプロパン
アミド(1.1g)のCH₂Cl₂(25mL)溶液を20分かけて加えた。混合物を30分間攪拌し、
次いでEt₃N(9.2mL)で処理し、-78℃で30分間、続いて室温で1.5時間さらに攪拌
した。反応混合物を水でクエンチし、CH₂Cl₂(100mL)で希釈した。有機画分を分
離し、1N HCl(1×50mL)、飽和NaHCO₃(1×50mL)およびブライン(1×50mL)で順に
洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルを得た。50〜1
00％EtOAc/Hexを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(90
0mg)を得た。
【０１８０】
工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-(2-フェネチル)-N-メチ
ル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH/THF(30mL、1:1)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-(2-
フェネチル)ベンゼンプロパンアミド(900mg)を、モレキュラーシーブ3A(800mg)
、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(760mg)およびNaBH₃CN(150mg)で順に
処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)でク
エンチし、CH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(3×50mL)
で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
て粗製のオイルを得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーで溶出し、標題化合物(680mg)を得た。マススペクトル(FAB)：539.2222。
【０１８１】
式(I)の化合物のインビトロおよびインビボでの活性は、以下の手順により決
定され得る。
【０１８２】
（NK₁活性を同定するためのインビトロにおける手順）
被験化合物を、単離したモルモット精管において、NK₁アゴニストであるサブ
スタンスＰの活性を阻害する能力について評価する。新鮮な切断した精管を雄性
ハートレー系モルモット（230〜350g）から取り出し、そして37℃に加温したKre
b's Henseleit溶液を含有する25mlの組織槽中で吊り下げ、そして95％O₂および
５％CO₂で常に曝気する。組織を0.5gに調整し、そして30分間、平衡化させる。
精管を、組織の最大能力の80％収縮を生じる強度で、電場刺激（Grass S48 Stim
ulator）に60秒毎に曝露する。全ての応答は、Grass力変位トランスデューサー
（FT03）およびHarvard電子レコーダーにより、等尺的に記録する。サブスタン
スＰはモルモット精管の電場刺激誘導性収縮を阻害する。対になっていない研究
では、全ての組織（コントロールまたは薬物処理）を、累積濃度のサブスタンス
Ｐ（１×10^-10M〜７×10^-7M）に曝露する。単一の対数濃度の被験化合物を、別
々の組織に与え、そしてサブスタンスＰ濃度応答曲線を作製する前に30分間平衡
化させる。各薬物アッセイについて、各コントロールおよび個々の薬物濃度に対
して少なくとも５つの別個の組織を用いる。
【０１８３】
サブスタンスＰの阻害は、濃度応答曲線の右方向へのシフトにより証明される
。これらのシフトを用いて、pA₂値を決定する。pA₂値は、選択された応答を誘導
するために、２倍のアゴニストの使用が必要な阻害剤のモル濃度の対数の負の値
として定義される。この値は、アンタゴニストの相対的な有効性を決定するため
に用いられる。
【０１８４】
（単離したハムスター気管のNK₂アッセイ）
NK₂モノレセプターアッセイを提供するような、ニューロキニンアゴニストに
対するハムスター気管応答の一般的な方法論および特徴付けは、C.A. Maggiら、
Eur. J. Pharmacol. 166 (1989) 435およびJ. L. Ellisら、J. Pharm. Exp. The
r. 267 (1993) 95に見出される。
【０１８５】
連続的な等尺性の張力のモニタリングを、Graphtec Linearcorder Model WR 3
310に組み込んだBuxco Electronicsのプレアンプリファイアーに接続したGrass
FT-03力変位トランスデューサーを用いて達成する。
【０１８６】
雄性チャールズリバーLAK:LVG(SYR)ハムスター（給餌時体重（fed weight）10
0〜200g）を、頭部を激しく強打することにより気絶させ、角膜反射の喪失を確
実にする。このハムスターを開胸により屠殺し、そして心臓を切除する。頸部気
管のセグメントを室温のKrebs緩衝液（pH7.4）に取り出し、95％O₂-５％CO₂ガス
で曝気し、そして付着している組織を取り除く。セグメントを２つの３〜４mm長
さのリング状セグメントに切断する。気管リングをトランスデューサーから吊り
下げ、そしてステンレススチールフックおよび６-０絹糸を用いて15.0mlの水で
被覆した器官槽中にしっかり固定する。槽をKrebs緩衝液（pH7.4）で満たし、37
℃で維持し、そして95％O₂-５％CO₂ガスで連続的に曝気する。気管リングを1.0g
の初期張力下に配置し、そして４回の１μM NKAチャレンジでの90分の平衡期間
、20分間隔での洗浄、回復サイクルを与える。30分のビヒクル前処理の後、増加
用量のNKAの累積添加（３nM〜1μM最終濃度、添加の間５分間隔）を行う。最終
のNKA応答の後、15分の洗浄、および回復期間を与える。被験化合物またはビヒ
クルでの30分間の前処理の後、増加用量のNKAの累積添加（３nM〜必要ならば10
μM最終濃度、添加の間５分間隔）を行う。最終のNKA応答の後、１mMカルバコー
ルのチャレンジを行い、各組織の最大張力応答を得る。
【０１８７】
NKAに対する組織の応答は、ベースラインを越える正方向のペンの変位として
記録され、そして標準重量との比較によりグラム張力に変換される。応答は、最
大の組織張力の％として標準化される。コントロールおよび処理したNKA用量応
答から、NKAに対するED₅₀を計算し、そして比較する。１μMのスクリーニング濃
度でアゴニスト用量比２以上を生じる（すなわち、pA_2≧=6.0）被験化合物が活
性体（active）と考えられる。見かけのpA₂推定値が計算できるように、活性体
についてさらなる用量応答データを得る。データが十分な場合は、pA₂は、Furch
gott（ここで、pA₂＝-Log K_iである、R.F. Furchgott, Pharm. Rev.7[1995]183
）によって記載されたようなK_iの推定によって、またはShildプロット分析（O.
ArunlakshanaおよびH.O. Shild, Br. J. Phrmacol. 14[1959]48）のいずれかに
よって計算される。
【０１８８】
（モルモットにおけるサブスタンスＰ誘導性気道微小血管漏出に対するNK₁アン
タゴニストの効果）
体重400〜650gの雄性ハートレー系モルモットにおいて研究を行う。動物に飼
料および水を自由に摂取させる。動物をジアルウレタン（0.1 g/mlジアリルバル
ビツル酸、0.4 g/mlエチル尿素および0.4 g/mlウレタンを含有する）の腹腔内注
入により麻酔する。喉頭の直ぐ下で気管にカニューレ挿入し、そして動物をHarv
ardローデントレスピレーターで換気する（V_T=４ml、f=45呼吸/分）。頸静脈に
薬物の注入のためにカニューレ挿入する。
【０１８９】
気道微小血管漏出（AML）を測定するために、エバンスブルー色素技術（Danko
, G.ら、Pharmacol. Commun., 1, 203-209, 1992）を用いる。エバンスブルー（
30 mg/kg）を静脈内注入し、１分後、サブスタンスＰ（10μg/kg）の静脈内注入
を行う。５分後、開胸し、そして先を鈍くした13ゲージの針を大動脈中に通す。
右心房内に切り込みをいれ、そして大動脈カテーテルを通じて100 mlの生理食塩
水を流すことにより血液を放出させる。肺および気管をひとまとめにして取り出
し、次いで気管および気管支を濾紙で水分を吸い取って乾かし、そして計量する
。ストッパーを付けたチューブ内の２mlホルムアミド中で、37℃で18時間、組織
をインキュベートすることによりエバンスブルーを抽出する。色素のホルムアミ
ド抽出物の吸光度を620 nmで測定する。色素の量を、ホルムアミド中0.5〜10μg
/mlの範囲のエバンスブルーの標準曲線から補間法により計算する。色素濃度を
組織の湿重量１mg当たりの色素ngとして表す。被験化合物は、シクロデキストラ
ンビヒクル中に懸濁させ、そしてサブスタンスＰ注入５分前に静脈内注入した。
【０１９０】
（インビボにおけるNK₂活性の測定）
飼料および水を自由に摂取させた雄性ハートレー系モルモット（400〜500g）
を、0.9ml/kgジアルウレタン（0.1g/mlジアリルバルビツル酸、0.4 g/mlエチ
ル尿素および0.4 g/mlウレタンを含有する）の腹腔内注入により麻酔する。麻酔
の外科的水準（surgical plane）の誘導の後、気管、食道および頸部静脈のカニ
ューレを差し込み、それぞれ機械的呼吸、食道圧の測定および薬物投与を容易に
する。
【０１９１】
モルモットを全身プレチスモグラフ内に配置し、そしてプレチスモグラフ壁の
排出口にカテーテルを連結する。気流を差圧トランスデューサー（Validyne, No
rthridge CA, モデルMP45-1, 範囲±２cmH₂O）を用いて測定する。この装置は、
プレチスモグラフ壁内の１インチの穴を覆う針金のメッシュスクリーンを横切る
圧力を測定する。気流のシグナルは、体積に比例したシグナルに電気的に積分さ
れる。肺内外圧差は、差圧トランスデューサー（Validyne, Northridge CA, モ
デルMP45-1,範囲±20 cmH₂O ）を用いて気管と食道との間の圧力の差として測
定する。体積、気流および肺内外圧差シグナルを肺解析コンピューター（Buxco
Electronics, Sharon, CT, モデル６）を用いてモニターし、そして肺抵抗（R_L
）および動肺コンプライアンス（C_Dyn）の導出のために用いる。
【０１９２】
（NKAによる気管支収縮）
静脈内注入用量のNKAを増加させて、半対数（half log）（0.01〜３μg/kg）
間隔で投与し、各用量間で肺力学をベースラインに回復させる。気管支収縮のピ
ークは各用量のアゴニストの後30秒内に生じる。用量応答を、C_Dynがベースライ
ンから80〜90％に減少した時に停止する。NKAに対する１つの用量応答を各動物
について行う。被験化合物を、シクロデキストランビヒクル中に懸濁し、そして
NKA用量応答の開始５分前に静脈内注入する。
【０１９３】
各動物に対して、対数用量のアゴニストに対するR_Lの増加またはC_Dynの減少の
割合をプロットすることにより、NKAの用量応答曲線を描く。ベースラインの値
から100％までR_Lを上昇させるか（R_L100）、または40％までC_Dynを減少させる（
C_Dyn40）NKAの用量を、用量応答曲線の対数直線補間法により得る。
【０１９４】
（ニューロキニンレセプター結合アッセイ）
ヒトニューロキニン２（NK₂）レセプターのヒトニューロキニン１（NK₁）に対
するコード領域を用いてトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（CH
O）細胞を、10％ウシ胎児血清、0.1 mM非必須アミノ酸、２mMグルタミン、100単
位/mlのペニシリンおよびストレプトマイシン、および１ml当たり0.8 mgのG418
を補充したDulbeccoの最小必須培地で、37℃で、５％CO₂を含有する加湿した雰
囲気中で増殖させる。
【０１９５】
細胞をリン酸緩衝生理食塩水中に５mM EDTAを含有する無菌溶液を用いてT-175
フラスコから引き離す。細胞を遠心分離によって回収し、そして40℃で５分間、
RPMI培地中で洗浄する。ペレットを１μMホスホラミドンおよび４μg/mlキモス
タチンを含有するTris-HCl（pH7.4）中に30×10⁶細胞/mlの細胞密度で再懸濁す
る。次いで、懸濁物をBrinkman Polytron（目盛り５）中で30〜45秒間ホモゲナ
イズする。ホモゲネートを４℃で５分間、800×ｇで遠心分離し、壊れていない
細胞および核を収集する。上清を、Sorvall RC5Cで、４℃で30分間、19,000 rpm
（44,00×ｇ）で遠心分離する。ペレットを再懸濁し、アリコートをタンパク質
測定（BCA）のために取り去り、そして再度洗浄する。得られたペレットを-80℃
に保存する。
【０１９６】
レセプター結合をアッセイするため、50μlの[³H]-サブスタンスＰ（9-Sar, 1
1-Met[02]）（比活性41 Ci/mmol）（Dupont-NEN）（NK-1アッセイに対して0.8 n
M）または[³H]-ニューロキニンＡ（比活性114 Ci/mmol）（Zenca）（NK-2アッセ
イに対して1.0 nM）を、緩衝液（１mM MnCl₂および0.2％ウシ血清アルブミンを
含有する50 mM Tris-HCl(pH7.4)）、ならびにDMSOまたは被験化合物のいずれか
を含むチューブに添加する。結合を、ヒトNK-1またはNK-2レセプターを含有する
100μlの膜（10〜20μg）の添加（最終容量200μl）により開始する。室温での4
0分の後、0.3％ポリエチレンイミンに予め浸したWhatman GF/Cフィルター上で迅
速に濾過することにより、反応を停止する。フィルターを３mlの50mM Tris-HCl
（pH7.4）で２回洗浄する。フィルターに６mlのReady-Safe液体シンチレーショ
ンカクテルを加え、そしてLKB 1219 RackBetaカウンターで液体シンチレーショ
ン分光測定法により定量する。非特異的結合を、１μMのCP-99994（NK₁）または
１μMのSR-48968（NK₂）（両者はSchering-Plough Research Instituteの化学部
門により合成された）のいずれかの添加により、決定する。競合結合曲線からIC
₅₀値を決定し、そして実験的に決定した値（NK₁レセプターに対して0.8 nM、NK₂
レセプターに対して2.4 nM）を用いて、ChengおよびPrusoffに従い、K_i値を決定
する。
【０１９７】
上記の試験手順を用いて、式Iの代表的な化合物について以下のデータを得た
。
【０１９８】
本発明の全ての化合物について、NK₁結合は１μMの濃度で約７〜97％阻害の範
囲にある。本発明の全ての化合物について、NK₂結合は１μMの濃度で約０〜90％
阻害の範囲にある。本発明の特定の化合物について、NK₂結合は１μMの濃度で０
％と低いが、この化合物はより高濃度でNK₂結合阻害活性を有し得ることが、理
解されるべきである。
【０１９９】
上記のニューロキニンレセプター結合アッセイにおける本発明の代表的な化合
物の活性は以下の通りである：
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-ジフェニル-1-ピペ
リジンペンタミド
結合；NK₁ K_i=150 nM; NK₂ K_i=5.2 nM
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-N-(フェニル
メチル)-1-ピペリジンペンタミド
結合；NK₁ K_i=6.8 nM; NK₂ K_i=108 nM
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]-
N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
結合；NK₁ K_i=12 nM; NK₂ K_i=215 nM
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]-
N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
結合；NK₁ K_i=7.5 nM; NK₂ K_i=33 nM
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-N-(2-フェニ
ルエチル)-1-ピペリジンペンタミド
結合；NK₁ K_i=70 nM; NK₂ K_i=46 nM。
【０２００】
化合物のK_iは、化合物がNK₁またはNK₂のいずれかに対して50％の阻害を生じる
濃度である。50％よりも高いNK₁の阻害を有する本発明の化合物に対しては、NK₁
に対するK_i'を決定した。このような化合物のNK₁に対するK_i'は、約6.8 nM〜約2
15 nMの範囲内に入った。
【０２０１】
50％よりも高いNK₂の阻害を有する本発明の化合物に対しては、NK₂に対するK_i
'を決定した。このような化合物のNK₂に対するK_i'は、約5.2 nM〜約215 nMの範
囲内に入った。
【０２０２】
式Iの化合物が、NK₁およびNK₂アンタゴニスト活性を異なる程度に示すことが
認識される。すなわち、特定の化合物は強力なNK₁アンタゴニスト活性を有する
が、NK₂アンタゴニスト活性はより弱い。他の化合物は強力なNK₂アンタゴニスト
活性を有するが、NK₁アンタゴニスト活性はより弱い。ほぼ等しい能力を有する
化合物が好ましいが、臨床的に適当であれば、等しいNK₁/NK₂アンタゴニスト活
性を有さない化合物の使用もまた、本発明の範囲の中にある。
【０２０３】
式Iの化合物はNK₁およびNK₂レセプターの両方のアンタゴニストであることが
見出されており、それゆえ、NK₁およびNK₂レセプターの活性により発生するか、
または悪化する疾患状態を処置するために有用である。
【０２０４】
本発明はまた、式Iの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬
学的組成物に関する。本発明の化合物はカプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁
剤または水剤のような従来の経口剤形で、あるいは、水剤、懸濁剤、または再構
成のための散剤のような注入可能な剤形で投与され得る。薬学的組成物は従来の
賦形剤および添加剤を用いて周知の処方技術により調製され得る。薬学的に受容
可能な賦形剤および添加剤は、無毒かつ化学的に適合性の充填剤、結合剤、崩壊
剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑剤、矯味剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などを
含む。
【０２０５】
喘息、咳、気管支痙攣、炎症性疾患、片頭痛、痛覚、および胃腸疾患を処置す
るための式Iの化合物の日毎の用量は、１日当たり約0.1mg〜約20mg/kg体重であ
り、好ましくは約0.5mg〜約15mg/kgであり、より好ましくは0.5mg〜約5mg/kgで
ある。従って、70 kgの平均体重に対して、用量範囲は１日当たり薬物約１mg〜
約1500mgであり、好ましくは約50mg〜約100 mgであり、単回用量または２〜４
回の分割用量で投与される。しかし、厳密な用量は担当の臨床医によって決定さ
れ、そして投与される化合物の潜在能力、ならびに患者の年齢、体重、疾患状態
、および応答に依存する。
【０２０６】
（発明の効果）
本発明によれば、ニューロキニンレセプターのアンタゴニストとして有用な新
規化合物が提供される。
【０２０７】
本発明は、式（I）の化合物に関する。ここで、Ｘ、i、ｊ、ｎ、ｎ'、Ａ、Ａ'
、R₂、R₃、およびＵは、本明細書中に記載の通りである。本発明の化合物は、NK
₁またはNK₂またはNK₃レセプターアンタゴニストであり、そしてそれ自体、喘息
などの疾患の処置に有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物であって、
【化１】

ここで、各ｉおよびｊが、１および２からなる群より独立して選択され；
各ｎが、０、１、２および３からなる群より独立して選択され；そして各ｎ’が、１、２および３からなる群より独立して選択され；
ここで、ＡおよびＡ’は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ；または＝Ｎ−Ｒ_４であり； ＸがＯ、ＣＯ、Ｃ（Ｒ，Ｒ_１）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ_１，Ｒ_８）、ＮＲ_１、およびＳ（Ｏ）_ｅ（ここで、ｅは０、１、または２である）からなる群より選択され；
ＲがＨ、ＯＲ_８、ＣＯＮ（Ｒ_８）_２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_ｅＲ_８、ＳＯ_ｅＮ（Ｒ_８）_２、ＣＯ_２Ｒ_８、およびＮＲ_４ＣＯＲ_８からなる群より選択され；
Ｒ_１が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロ−アルキル、
【化２】

からなる群より選択され；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＯＲ_８、ＣＯＲ_８、ＣＯ_２Ｒ_８、ＣＯＮ（Ｒ_８，Ｒ_８）、Ｎ（Ｒ_８，Ｒ_８）、Ｎ（Ｒ_８）ＣＯＲ_８、Ｓ（Ｏ）_ｅＲ_８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_４、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_８，Ｒ_４）、ＮＲ_８ＣＯ_２Ｒ_４、ＮＲ_８（ＣＯ）Ｎ（Ｒ_８，Ｒ_８）、Ｒ_１５−フェニル、Ｒ_１５−ベンジル、ＮＯ_２、ＮＲ_８ＳＯ_２Ｒ_４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_８）_２からなる群より独立して選択され、もしくはＲ_２およびＲ_３、またはＲ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちのいずれか２つが隣接した炭素上にある場合、これらは−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−基を形成し得；
各Ｒ_４が、アルキル、置換されたアルキル、および置換されたベンジルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ_８が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ_１５−フェニル、および置換されたベンジルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ_１５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシからなる群より独立して選択され；
そして
Ｕが、
【化３】

であり；
ｎ”が、０、１、２および３からなる群より独立して選択され；
破線は、任意の炭素−炭素結合であり；
Ｒ_１６が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_４、ＣＯＲ_８、ＣＯ_２Ｒ_４であり、ここでＲ_４は、Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ_８）_２、Ｒ_１５−フェニル、およびＲ_１５−ベンジルのいずれでもなく；
ここで「置換された」は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＯＣＦ_３、ＣＦ_３、およびＣ_２Ｆ_５からなる群より選択される置換基により置換されることを意味する、化合物。
【請求項２】
【化４】





からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
ニューロキニン拮抗に有効な量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア物質を含有する、組成物。

【公開番号】特開２００７−３１４５５４（Ｐ２００７−３１４５５４Ａ）
【公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１８５０８１（Ｐ２００７−１８５０８１）
【出願日】平成１９年７月１３日（２００７．７．１３）
【分割の表示】特願平９−５１９０１の分割
【原出願日】平成９年３月６日（１９９７．３．６）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り　１９９６年１２月１２日発行の「国際公開パンフレット」に発表
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング　コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】