【課題】パーキンソン病治療用医薬品としての用途への、ＮＵＲＲ−１活性化剤としてのインドール誘導体の使用。
【解決手段】本発明は、インドール由来の化合物、特に治療上有用な化合物に関する。該化合物は、ｉ）式（Ｉ）：
［化１］


（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、及びＣｙは請求項１で定義された通りである）で表される化合物、及び、ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩から選択される。本発明は、神経変性疾患、特にパーキンソン病の治療のために医薬分野で用いられる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のｉ）及びｉｉ）から選択される、治療活性成分として使用される化合物：
ｉ）式（Ｉ）：
【化１】

（式中、
Ｃｙは、フェニル基、又は、５〜６員環ヘテロ芳香族基であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、原子数４〜６の複素環式基、−ＳＣＨ_３基、−ＯＣＦ_３基、−ＮＨ_２基、−ＮＨＲ基、又は−ＮＲ_２基であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４のアルコキシ基であり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、若しくはヒドロキシル基であるか、又は、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合した炭素原子と共に、炭素数３〜６のシクロアルキル基、エチレン基（Ｃ＝ＣＨ_２）、若しくはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
Ｒ７は、−ＣＯＯＲ基、カルボン酸の生物学的等価性基、又は−ＣＮ基であり；
Ｒ８は、
・炭素数１〜６のアルキル基、又は
・１個、２個、若しくは３個の同一の若しくは異なる置換基で置換された、又は非置換のアリール基、ヘテロアリール基、環式基、又は複素環式基であって、前記置換基が、ハロゲン原子；全部若しくは一部がハロゲン化されていても、又はヒドロキシル化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基；フェノキシ基；炭素数３〜６の環式基；ハロゲン原子及び炭素数１〜４のアルキル基から選択される１〜２個の同一の若しくは異なる置換基で置換された、又は非置換のアリール基及びヘテロアリール基、特にフェニル基及びピラゾリル基；ＳＣＨＦ_２基；並びにアシル−モルホリン基から選択されるものであり；
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；
Ｒは、水素原子、又は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分枝アルキル基である）
で表される化合物、並びに
ｉｉ）前記式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記式（Ｉ）において、
Ｃｙは、式：
【化２】

（式中、Ａは、水素原子で一置換された炭素原子、又は、窒素原子である）で表される基、又は、１〜２個のヘテロ原子を有する５員環ヘテロ芳香族基であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、原子数４〜６の複素環式基、又は−ＯＣＦ_３基であり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、ヒドロキシル基、又は炭素数１〜４のアルコキシ基であり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、若しくはヒドロキシル基であるか、又は、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合した炭素原子と共に、エチレン基若しくはカルボニル基を形成し；
Ｒ７は、−ＣＯＯＲ基、カルボン酸の生物学的等価性基、又は−ＣＮ基であり；
Ｒ８は、
・炭素数１〜６のアルキル基、又は
・１個、２個、若しくは３個の同一の若しくは異なる置換基で置換された、又は非置換のアリール基、ヘテロアリール基、環式基、又は複素環式基であって、前記置換基が、ハロゲン原子；全部若しくは一部がハロゲン化されていても、又はヒドロキシル化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基；フェノキシ基；炭素数３〜６の環式基；ハロゲン原子及び炭素数１〜４のアルキル基から選択される１〜２個の同一の若しくは異なる置換基で置換された、又は非置換のアリール基及びヘテロアリール基、特にフェニル基及びピラゾリル基；ＳＣＨＦ_２基；並びにアシル−モルホリン基から選択されるものであり；
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；
Ｒは、水素原子、又は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分枝アルキル基である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ８は、
・炭素数１〜６のアルキル基、
・１〜２個の同一の又は異なる置換基で置換されたフェニル基であって、前記置換基が、ハロゲン原子；全部若しくは一部がハロゲン化されていても、又はヒドロキシル化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基；フェノキシ基；炭素数３〜６の環式基；ハロゲン原子及び炭素数１〜４のアルキル基から選択される１〜２個の同一の若しくは異なる置換基で置換された、又は非置換のアリール基及びヘテロアリール基、特にフェニル基及びピラゾリル基；ＳＣＨＦ_２基；並びにアシル−モルホリン基から選択されるもの、
・ナフチル基；フェニル基で置換された、若しくは非置換のチエニル基；炭素数１〜４のアルコキシ基、フェノキシ基、及び６員複素環式基、特にモルホリニル基、から選択される置換基で置換された、若しくは非置換のピリジニル基；ベンゾフラニル基；メチル基で置換されたジヒドロベンゾオキサジノン基、
・１〜４個の炭素数１〜４のアルキル基で置換された、若しくは非置換のテトラヒドロナフチル基；炭素数１〜４のアルキル基で置換された、若しくは非置換のジヒドロベンゾジオキシニル基；炭素数１〜４のアルキル基で置換された、若しくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニル基；ジヒドロベンゾジオキセピニル基；ピペリジニル基；１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換された、若しくは非置換のジヒドロベンゾフラニル基；又は、１〜２個の炭素数１〜４のアルキル基で置換された、若しくは非置換のジヒドロベンゾピラニル基
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ１は、水素原子、塩素原子、臭素原子、−ＣＦ_３基、−ＯＣＦ_３基、−ＯＣＨ_３基、−Ｃ（ＣＨ_３）_３基、又はピロリジニル基であり；
Ｒ２は、水素原子である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ３は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、メチル基、又はメトキシ基であり；
Ｒ４は、水素原子又はフッ素原子である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ８は、Ｃ_３〜Ｃ_４分枝アルキル基で置換されたフェニル基である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ９は、水素原子、フッ素原子、又はメチル基である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、若しくはヒドロキシル基であるか、又は、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合した炭素原子と共に、エチレン基若しくはカルボニル基を形成する、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ７は、置換されていてもよいイソオキサゾロン基；オキサジアゾロン基；置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基；又は置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル基である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）において、
Ｃｙは、フェニル核、ピリジル核、フラニル核、チエニル核、ピロリル核、又はチアゾリル核である、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）において、
Ｒ１は、塩素原子、−ＣＦ_３基、又は−ＯＣＦ_３基であり；
Ｒ２は、水素原子であり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチル基であり；
Ｒ４は、水素原子であり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、若しくはヒドロキシル基であるか、又は、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合した炭素原子と共に、エチレン基若しくはカルボニル基を形成し；
Ｒ８は、Ｃ_３〜Ｃ_４分枝アルキル基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ９は、水素原子又はメチル基である、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）において、
Ｃｙは、式：
【化３】

（式中、Ａは、水素原子で一置換された炭素原子、又は、窒素原子である）で表される基、又は、フラニル基、チエニル基、若しくはピロリル基であり；
Ｒ１は、塩素原子、−ＣＦ_３基、又は−ＯＣＦ_３基であり；
Ｒ２は、水素原子であり；
Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、メチル基、又はメトキシ基であり；
Ｒ４は、水素原子であり；
Ｒ５及びＲ６は、水素原子であり；
Ｒ８は、Ｃ_３〜Ｃ_４分枝アルキル基で置換されたフェニル基；ジヒドロベンゾジオキシニル基；又は、炭素数１〜４のアルキル基で置換された、若しくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニル基であり；
Ｒ９は、水素原子又はメチル基である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
４−［［１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］安息香酸、
４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］安息香酸、
６−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ヒドロキシメチル］−３−ピリジンカルボン酸、
４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−３−フルオロ−安息香酸、
５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル］スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−フラン−２−カルボン酸、
４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル］スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−チオフェン−２−カルボン酸、
５−［［１−［［４−（１−メチルエチル）−フェニル］スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−チオフェン−２−カルボン酸、
４−［［１−［［４−（１−メチルエチル）−フェニル］スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−チオフェン−２−カルボン酸、
５−［［１−［［４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−チオフェン−２−カルボン酸、
４−［［１−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−チオフェン−２−カルボン酸、
５−［［１−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−フラン−２−カルボン酸、
５−［［１−［［４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−フラン−３−カルボン酸、
４−｛［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル］スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル−カルボン酸の（１，１−ジメチルエチル）エステル、
２−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル］−スルホニル］−３−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−チアゾール−４−カルボン酸のエチルエステル、
２−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル］スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−チアゾール−４−カルボン酸のエチルエステル、
４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロ）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］安息香酸のメチルエステル、
４−［［１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］安息香酸、
４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−安息香酸のメチルエステル、
４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−安息香酸、
４−［［［１−［３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル］−５−（クロロ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］安息香酸のメチルエステル、
４−［［［１−［３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル］−５−（クロロ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］安息香酸、
４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−安息香酸、
５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル］スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メチル］−チオフェン−２−カルボン酸のメチルエステル、
３−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル］スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−４−フルオロ−安息香酸、
３−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル］スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−５−フルオロ−安息香酸、
３−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル］スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−６−メトキシ−安息香酸、
３−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル］スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−４−クロロ−６−フルオロ−安息香酸、
３−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル］スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−５−ピリジンカルボン酸、
４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル］スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−２−クロロ−安息香酸、
３−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）−フェニル］スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−６−フルオロ−安息香酸、
３−［［１−［［４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−スルホニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−６−フルオロ−安息香酸、
４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］フルオロ−メチル］安息香酸、
４−［１−［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−ベンジル、及び
Ｎ−［４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］ベンジル］−メタンスルホンアミド；並びに、
これらの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
神経変性疾患の治療及び／又は予防において治療活性成分として使用される、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
パーキンソン病の治療及び／又は予防において治療活性成分として使用される、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
治療活性成分として請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を少なくとも１つ含み、且つ、薬学的に許容される賦形剤を少なくとも１つ含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬品、特に、神経変性疾患、特にパーキンソン病の治療及び／又は予防を目的とした医薬品を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
以下の化合物を除く、請求項１〜１３のいずれか一項で定義された式（Ｉ）に対応する化合物又はその薬学的に許容される塩：
・２−［［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸、
・２−［［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸、
・２−［［６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸、
・４−［［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸、
・３−［［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−４−ピリジンカルボン酸、
・４−［［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸、
・２−［［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−安息香酸、
・３−［［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−４−ピリジンカルボン酸、
・４−［１−ヒドロキシ−１−［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］エチル］−３−ピリジンカルボン酸、
・４−［１−［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］エチル］−３−ピリジンカルボン酸、
・４−［［３−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸のメチルエステル、
・５−［ヒドロキシ［５−（メチルチオ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−２−フランカルボン酸のエチルエステル、
・５−［［５−（メチルチオ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル］−２−フランカルボン酸のエチルエステル、
・４−［［３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸、及び
・４−［［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インデン−２−イル］カルボニル］−ベンゾニトリル。

【図１】

【図２】

【公表番号】特表２０１３−５０４５４８（Ｐ２０１３−５０４５４８Ａ）
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２８４３０（Ｐ２０１２−５２８４３０）
【出願日】平成２２年９月１０日（２０１０．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５１８８４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３００６８
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（５９６１６０８９４）ラボラトワール　フルニエ　エス・アー (16)
【Ｆターム（参考）】