ヘテロシクリル置換抗高コレステロール血症化合物
式１
【化１】
［式中、Ｒ１２は、ヒドロキシル化アルキル基であり、Ｒ９は、複素環を含む］のコレステロール吸収阻害剤及びその薬学的に許容される塩を提供する。この化合物は、血漿コレステロールレベル、特にＬＤＬコレステロールを低下させ、アテローム性動脈硬化症を治療し、アテローム硬化性疾患事象を予防するのに有用である。
【化１】
［式中、Ｒ１２は、ヒドロキシル化アルキル基であり、Ｒ９は、複素環を含む］のコレステロール吸収阻害剤及びその薬学的に許容される塩を提供する。この化合物は、血漿コレステロールレベル、特にＬＤＬコレステロールを低下させ、アテローム性動脈硬化症を治療し、アテローム硬化性疾患事象を予防するのに有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ａｒ１は、アリール及びＲ４置換アリールからなる群より選択され；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−及び−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−からなる群より選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、単糖残基、二糖残基、三糖残基及び四糖残基からなる群より選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及びアリールからなる群より選択されるか、又はＲ及びＲ１が一緒になってオキソであり；
Ｒ２は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８及び−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及びアリールからなる群より選択されるか、又はＲ２及びＲ３が一緒になってオキソであり；
ｑ及びｒは、それぞれ独立して、０及び１から選択される整数であり、ただしｑ及びｒの少なくとも１つは１であり；
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、ただしｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒの合計は、１、２、３、４、５又は６であり；
ｔは０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ４は、それぞれの出現時に独立して、−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、−ＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びフルオロからなる群より選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれの出現時に独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール及びアリール置換Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、−Ｃ１−６アルキル、アリール及びアリール置換Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙ、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０−６アルキル−Ｈｅｔｃｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ０−６アルキル−Ｈｅｔｃｙ及び−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔｃｙからなる群より選択され；
Ｈｅｔｃｙは、以下からなる群より選択され：
（ａ）１〜４個のＮ、０〜１個のＳ、及び０〜１個のＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員の芳香族又は部分不飽和複素環であって、ここで該複素環は、Ｒ１４でモノ又はジ置換されていてもよく；
（ｂ）１〜３個のＮヘテロ原子を含む６員の芳香族複素環であって、ここで該複素環は、Ｒ１４でモノ又はジ置換されていてもよく；そして
（ｃ）１〜３個のＮ、０〜１個のＯ、及び０〜１個のＳ（Ｏ）ｔから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員の飽和複素環であって、ここで該複素環は、Ｒ１４でモノ又はジ置換されていてもよく；
Ｒ１０ａは、−ＯＨ、フェニル及び１〜３個のフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、並びに−ＯＨ、フェニル及び１〜３個のフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、−Ｈ、並びに−ＯＨ、フェニル及び１〜３個のフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ１−１５アルキル、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ２−１５アルケニル、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ２−１５アルキニル、及び−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該シクロアルキル環の各炭素は、−ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ１３は、−Ｈ及び−ＯＨからなる群より選択され；そして
Ｒ１４は、それぞれの出現時に独立して、Ｒ１０ａ、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｒ１０ａ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｒ１０ａ、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＯＨ及びオキソからなる群より選択される］
で示される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ９が、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙ、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔｃｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔｃｙ及び−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔｃｙからなる群より選択され、そしてＲ１４が、それぞれの出現時に独立して、Ｒ１０ａ、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｒ１０ａ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｒ１０ａ、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ及びオキソからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９が、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ１−８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９が、−Ｃ２−３ｎ−アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ３−８アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２が、−（ＣＨ２）２−３−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ｒが０であり、ｍが０であり、ｑが１であり、ｎが１であり、そしてｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
構造式Ｉａ
【化２】
を有する請求項６に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ９が、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ１−８アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が、−Ｃ２−３ｎ−アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ３−８アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２が、−（ＣＨ２）２−３−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
構造式Ｉｂ
【化３】
を有する、請求項７に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ９が、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ１−８アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が、−Ｃ２−３ｎ−アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ３−８アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２が、−（ＣＨ２）２−３−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）プロピル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［２，３，４，５−テトラヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［１，２，３，４−テトラヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［４，５−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［３，４，５，６−テトラヒドロキシ−３，５−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［３，４，５，６−テトラヒドロキシ−３，５−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
２−［２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛５−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−ヒドロキシフェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−ヒドロキシフェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
３−［２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−［２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニトリル；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル｝フェニル）アゼチジン−２−オン；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
次の構造式：
【化４】
【化５−１】
【化５−２】
【化５−３】
【化５−４】
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を、血漿ＬＤＬ−コレステロールレベルの低下治療が必要な患者に投与することを含む、血漿ＬＤＬ−コレステロールレベルを低下させる方法。
【請求項１８】
治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を、脂質修飾剤、抗糖尿病剤及び抗肥満剤から選択される少なくとも１つの追加の活性薬剤の治療に有効な量と組み合わせて、治療が必要な患者に投与することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
予防に有効な量の請求項１に記載の化合物を、アテローム硬化性疾患の危険にさらされている患者に投与することを含む、アテローム硬化性疾患事象を有する危険を低減する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含み、場合により脂質修飾剤、抗糖尿病剤及び抗肥満剤から選択される少なくとも１つの追加の活性薬剤を含む薬学的組成物。
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ａｒ１は、アリール及びＲ４置換アリールからなる群より選択され；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−及び−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−からなる群より選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、単糖残基、二糖残基、三糖残基及び四糖残基からなる群より選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及びアリールからなる群より選択されるか、又はＲ及びＲ１が一緒になってオキソであり；
Ｒ２は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８及び−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及びアリールからなる群より選択されるか、又はＲ２及びＲ３が一緒になってオキソであり；
ｑ及びｒは、それぞれ独立して、０及び１から選択される整数であり、ただしｑ及びｒの少なくとも１つは１であり；
ｍ、ｎ及びｐは、それぞれ独立して、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、ただしｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒの合計は、１、２、３、４、５又は６であり；
ｔは０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ４は、それぞれの出現時に独立して、−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−ＯＲ５、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ８、−ＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６及びフルオロからなる群より選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれの出現時に独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール及びアリール置換Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、−Ｃ１−６アルキル、アリール及びアリール置換Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙ、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０−６アルキル−Ｈｅｔｃｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ０−６アルキル−Ｈｅｔｃｙ及び−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔｃｙからなる群より選択され；
Ｈｅｔｃｙは、以下からなる群より選択され：
（ａ）１〜４個のＮ、０〜１個のＳ、及び０〜１個のＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員の芳香族又は部分不飽和複素環であって、ここで該複素環は、Ｒ１４でモノ又はジ置換されていてもよく；
（ｂ）１〜３個のＮヘテロ原子を含む６員の芳香族複素環であって、ここで該複素環は、Ｒ１４でモノ又はジ置換されていてもよく；そして
（ｃ）１〜３個のＮ、０〜１個のＯ、及び０〜１個のＳ（Ｏ）ｔから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員の飽和複素環であって、ここで該複素環は、Ｒ１４でモノ又はジ置換されていてもよく；
Ｒ１０ａは、−ＯＨ、フェニル及び１〜３個のフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１０は、−Ｈ、並びに−ＯＨ、フェニル及び１〜３個のフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、−Ｈ、並びに−ＯＨ、フェニル及び１〜３個のフルオロからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ１−１５アルキル、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ２−１５アルケニル、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ２−１５アルキニル、及び−Ｃ１−３アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該シクロアルキル環の各炭素は、−ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ１３は、−Ｈ及び−ＯＨからなる群より選択され；そして
Ｒ１４は、それぞれの出現時に独立して、Ｒ１０ａ、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｒ１０ａ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｒ１０ａ、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＯＨ及びオキソからなる群より選択される］
で示される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ９が、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙ、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔｃｙ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキル−Ｈｅｔｃｙ及び−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔｃｙからなる群より選択され、そしてＲ１４が、それぞれの出現時に独立して、Ｒ１０ａ、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯＯＲ１０、−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１−３アルキル−ＳＯ２−Ｒ１０ａ、−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｒ１０ａ、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＨ及びオキソからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９が、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ１−８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９が、−Ｃ２−３ｎ−アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ３−８アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２が、−（ＣＨ２）２−３−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ｒが０であり、ｍが０であり、ｑが１であり、ｎが１であり、そしてｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
構造式Ｉａ
【化２】
を有する請求項６に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ９が、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ１−８アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が、−Ｃ２−３ｎ−アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ３−８アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２が、−（ＣＨ２）２−３−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
構造式Ｉｂ
【化３】
を有する、請求項７に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ９が、−Ｃ１−８アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ１−８アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が、−Ｃ２−３ｎ−アルキル−Ｈｅｔｃｙであり、そしてＲ１２が、−ＯＨでモノ又はポリ置換された−Ｃ３−８アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２が、−（ＣＨ２）２−３−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［３−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）プロピル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［２，３，４，５−テトラヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［１，２，３，４−テトラヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［４，５−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［３，４，５，６−テトラヒドロキシ−３，５−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−｛４−［３，４，５，６−テトラヒドロキシ−３，５−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキシル］フェニル｝−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
２−［２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛５−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−ヒドロキシフェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］−２−ヒドロキシフェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］−１−｛４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝アゼチジン−２−オン；
３−［２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
３−［２−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニトリル；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［３，４−ジヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル］フェニル｝−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル｝フェニル）アゼチジン−２−オン；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
次の構造式：
【化４】
【化５−１】
【化５−２】
【化５−３】
【化５−４】
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を、血漿ＬＤＬ−コレステロールレベルの低下治療が必要な患者に投与することを含む、血漿ＬＤＬ−コレステロールレベルを低下させる方法。
【請求項１８】
治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を、脂質修飾剤、抗糖尿病剤及び抗肥満剤から選択される少なくとも１つの追加の活性薬剤の治療に有効な量と組み合わせて、治療が必要な患者に投与することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
予防に有効な量の請求項１に記載の化合物を、アテローム硬化性疾患の危険にさらされている患者に投与することを含む、アテローム硬化性疾患事象を有する危険を低減する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含み、場合により脂質修飾剤、抗糖尿病剤及び抗肥満剤から選択される少なくとも１つの追加の活性薬剤を含む薬学的組成物。
【公表番号】特表２０１０−５０９２１６（Ｐ２０１０−５０９２１６Ａ）
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３５２９２（Ｐ２００９−５３５２９２）
【出願日】平成１９年１０月３０日（２００７．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２８９５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５７３３６
【国際公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月３０日（２００７．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２８９５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５７３３６
【国際公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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