ベンズイミダゾール誘導体：製造及び医薬適用
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤であるヒドロキサメート化合物に関する。より詳細には、本発明は、ベンズイミダゾール含有化合物及びその製造方法に関する。これらの化合物は、増殖性障害、及び、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の調節不全を伴うか、調節不全に関連するか又は付随する他の疾患の治療用医薬として有用でありうる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ４及びアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、非置換であってもよいし、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ６及びアシルからなる群から独立して選択される一以上の置換基によって置換されていてもよいか、
又はＲ１＝Ｌであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ５及びアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、非置換であってもよいし、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ６及びアシルからなる群から独立して選択される一以上の置換基によって置換されていてもよいか、
又はＲ２＝Ｌであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びアシルからなる群から選択されるか、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムから選択される金属イオンであり、
Ｘ及びＹは同一であるか又は異なっており、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ６ アシル及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｌは、
ａ） Ｌ＝Ｃｙ−Ｌ１−Ｗ−
（式中、
Ｃｙは、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ又はヘテロアリールであり、これらのいずれも、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ６及びアシルからなる群から独立して選択される一以上の置換基で必要に応じ置換されていてもよく、
Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され、これは、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、アシルアミノ及びアルキルアミノからなる群から独立して選択される一以上の置換基で必要に応じ置換されていてもよく、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−からなる群から選択される。）
ｂ） Ｌ＝Ｃｙ−Ｌ１−Ｗ−Ｌ２
（式中、
Ｃｙは、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ又はヘテロアリールであり、これらのいずれも、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキ、−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ５、−ＯＲ６及びアシルからなる群から独立して選択される一以上の置換基で必要に応じ置換されていてもよく、
Ｌ１及びＬ２は、同一であるか又は異なっており、独立してＣ１−Ｃ５アルキルであり、これらは、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アシルアミノ及びアルキルアミノからなる群から独立して選択される一以上の置換基で必要に応じ置換されていてもよく、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−からなる群から選択される。）
ｃ） Ｌ＝Ｃｙ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−
（式中、
Ｃｙは、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ又はヘテロアリールであり、これらのいずれも、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキ、−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ６及びアシルからなる群から独立して選択される一以上の置換基で必要に応じ置換されていてもよく、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−からなる群から選択される。）
ｄ） Ｌ＝Ｌ１−Ｗ−Ｌ２
（Ｌ１及びＬ２は、同一であるか又は異なっており、Ｃ１−Ｃ５アルキルから独立して選択され、これは、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アシルアミノ、アルキルアミノからなる群から独立して選択される一以上の置換基で必要に応じ置換されていてもよく、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−からなる群から選択される。）
からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、同一であるか又は異なっており、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群から独立して選択され、
Ｚは単結合であるか、又は、非置換の又はＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される一以上の置換基で置換されている、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。）
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｚが、５又は６環位に結合されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、５環位に結合されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３＝Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ及びＹ＝Ｈである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４＝Ｈである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは非置換であっても置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−フェニル−エチル、２−カルボキシ−エチル、２−（モルホリン−４−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、プロピル、２，３−ジ−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、３−メトキシ−プロピル、３−イソプロポキシ−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３−ジメチルアミノ−プロピル、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、３−（モルホリン−４−イル）−プロピル、３−（イミダゾール−１−イル）−プロピル、３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、４−ジメチルアミノ−ブチル、５−ヒドロキシ−ペンチル、アリル、ベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは非置換であっても置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、ベンジルアミノ−メチル、ジベンジルアミノ−メチル、［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル、［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル、４−メトキシ−ベンジルアミノ−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアセチルアミノ−メチル、１−アミノ−２−フェニル−エチル、２−ベンジルアミノ−エチル、２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル、２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−（２−フェノキシアセチルアミノ）−エチル、２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル、２−フェニル−エチル、イソプロピル、２−フェニル−プロピル、３−フェニル−プロピル、３−フェノキシ−プロピル、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル、４−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル、イソブチル、シクロヘキシル、オクチル、ベンジル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−３−イル、ベンジルスルファニル及び２−フェニルメタンスルファニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
【化２−１】
【化２−２】
【化２−３】
【化２−４】
【化２−５】
【化２−６】
【化２−７】
【化２−８】
【化２−９】
【化２−１０】
【化２−１１】
【化２−１２】
【化２−１３】
【化２−１４】
【化２−１５】
【化２−１６】
【化２−１７】
【化２−１８】
からなる群から選択される化合物、及びそれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
細胞増殖及び／又は血管新生の混乱によって起こるか、これと関連するか又はこれを伴う障害の治療用の医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
障害が増殖性障害である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
増殖性障害が癌である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量の患者への投与を含む、患者における細胞増殖及び／又は血管新生の混乱によって起こるか、これと関連するか又はこれを伴う障害の治療方法。
【請求項１７】
障害が増殖性障害である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
障害が癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
デアセチラーゼ活性を変更するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
デアセチラーゼ活性がヒストンデアセチラーゼ活性である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
デアセチラーゼ活性がクラスＩヒストンデアセチラーゼ活性である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
ヒストンデアセチラーゼがＨＤＡＣ１である、請求項２０又は２１に記載の使用。
【請求項２３】
ヒストンデアセチラーゼがＨＤＡＣ８である、請求項２０又は２１に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量の患者への投与を含む、患者におけるヒストンデアセチラーゼの阻害によって治療されうる障害の治療方法。
【請求項２５】
障害が、抗増殖性障害（例えば、癌）；ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア、痙性の斜頸及び運動異常、家族性振戦、ジルドラトゥレット症候群、びまん性レビー小体病、進行性核上性麻痺、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性多発性神経障害、網膜色素変性症、遺伝性視神経萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性失調症及びシャイ・ドレーガー症候群を含む神経変性疾患；２型糖尿病を含む代謝性疾患；緑内障、加齢性黄斑変性症、血管新生緑内障を含む眼の変性疾患；関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、ぜんそく、脊椎関節症、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板性疼痛、全身性エリテマトーデスを含む炎症性疾患及び／又は免疫系障害；癌、乾癬、関節リウマチを含む血管新生を伴う疾患；躁うつ病、統合失調症、躁病、うつ病及び認知症を含む精神的障害；心不全、再狭窄及び動脈硬化症を含む循環器疾患；肝線維症、嚢胞性線維症及び血管線維腫を含む線維性疾患；カンジダ・アルビカンスのような真菌感染、細菌感染、単純ヘルペスのようなウイルス感染、マラリアのような原虫感染、−リーシュマニア感染、トリパノソーマ・ブルーセイ感染、トキソプラズマ症及びコクシジウム症を含む感染性疾患、ならびに、サラセミア、貧血及び鎌状赤血球貧血を含む造血性障害からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の有効量の投与を含む、細胞増殖の阻害方法。
【請求項２７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量の患者への投与を含む、患者における神経変性障害の治療方法。
【請求項２８】
神経変性障害がハンチントン病である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量の患者への投与を含む、患者における炎症性疾患及び／又は免疫系障害の治療方法。
【請求項３０】
炎症性疾患及び／又は免疫系障害が関節リウマチである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
炎症性疾患及び／又は免疫系障害が全身性エリテマトーデスである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
一次捕捉抗体又はその一部と二次検出抗体又はその一部との組み合わせを含む酵素免疫測定を用いて、生物学的サンプル中のアセチル化ヒストン濃度を測定する方法。
【請求項３３】
一次捕捉抗体が、抗Ｈ３モノクローナル抗体、抗アセチル化Ｈ３ポリクローナル抗体、ヤギ抗Ｈ３ポリクローナル抗体、ヤギ抗アセチル化Ｈ３ポリクローナル抗体及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
二次検出抗体が、抗Ｈ３モノクローナル抗体、抗アセチル化Ｈ３ポリクローナル抗体、ヤギ抗Ｈ３ポリクローナル抗体、ヤギ抗アセチル化Ｈ３ポリクローナル抗体及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
一次捕捉抗体がマウス抗Ｈ３モノクローナル抗体であり、二次検出抗体がラット抗アセチル化Ｈ３ポリクローナル抗体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
細胞におけるヒストンデアセチラーゼ阻害剤の薬理効果を同定する方法であって、
ａ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤で処理された細胞を提供する工程と、
ｂ）請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法によって、細胞中のアセチル化ヒストン濃度を測定する工程と、
ｃ）該アセチル化ヒストン濃度と、コントロールサンプルのアセチル化ヒストン濃度とを比較する工程と
を含む、方法。
【請求項３７】
コントロールサンプルが、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤によって処理されていない細胞に由来する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
細胞が腫瘍細胞である、請求項３６又は３７に記載の方法。
【請求項３９】
被験体におけるヒストンデアセチラーゼ阻害剤の薬理効果を同定する方法であって、
ａ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤で処理された被験体から生物学的サンプルを得る工程と、
ｂ）請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法によって、生物学的サンプル中のアセチル化ヒストン濃度を測定する工程と、
ｃ）該アセチル化ヒストン濃度と、コントロールサンプルのアセチル化ヒストン濃度とを比較する工程と
を含む、方法。
【請求項４０】
コントロールサンプルが、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤によって処理されていない被験体由来の生物学的サンプルである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
生物学的サンプルが、組織、血液、血清、血漿、尿、唾液及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２〜３５又は３９〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項３６又は請求項３７に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ４及びアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、非置換であってもよいし、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ６及びアシルからなる群から独立して選択される一以上の置換基によって置換されていてもよいか、
又はＲ１＝Ｌであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ５及びアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、非置換であってもよいし、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ６及びアシルからなる群から独立して選択される一以上の置換基によって置換されていてもよいか、
又はＲ２＝Ｌであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びアシルからなる群から選択されるか、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムから選択される金属イオンであり、
Ｘ及びＹは同一であるか又は異なっており、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ６ アシル及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選択され、
各Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群から選択され、
各Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｌは、
ａ） Ｌ＝Ｃｙ−Ｌ１−Ｗ−
（式中、
Ｃｙは、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ又はヘテロアリールであり、これらのいずれも、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ６及びアシルからなる群から独立して選択される一以上の置換基で必要に応じ置換されていてもよく、
Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され、これは、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルコキシ、アシルアミノ及びアルキルアミノからなる群から独立して選択される一以上の置換基で必要に応じ置換されていてもよく、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−からなる群から選択される。）
ｂ） Ｌ＝Ｃｙ−Ｌ１−Ｗ−Ｌ２
（式中、
Ｃｙは、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ又はヘテロアリールであり、これらのいずれも、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキ、−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ５、−ＯＲ６及びアシルからなる群から独立して選択される一以上の置換基で必要に応じ置換されていてもよく、
Ｌ１及びＬ２は、同一であるか又は異なっており、独立してＣ１−Ｃ５アルキルであり、これらは、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アシルアミノ及びアルキルアミノからなる群から独立して選択される一以上の置換基で必要に応じ置換されていてもよく、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−からなる群から選択される。）
ｃ） Ｌ＝Ｃｙ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−
（式中、
Ｃｙは、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ又はヘテロアリールであり、これらのいずれも、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、−アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキ、−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ６及びアシルからなる群から独立して選択される一以上の置換基で必要に応じ置換されていてもよく、
ｍは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−からなる群から選択される。）
ｄ） Ｌ＝Ｌ１−Ｗ−Ｌ２
（Ｌ１及びＬ２は、同一であるか又は異なっており、Ｃ１−Ｃ５アルキルから独立して選択され、これは、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アシルアミノ、アルキルアミノからなる群から独立して選択される一以上の置換基で必要に応じ置換されていてもよく、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−からなる群から選択される。）
からなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、同一であるか又は異なっており、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群から独立して選択され、
Ｚは単結合であるか、又は、非置換の又はＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される一以上の置換基で置換されている、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。）
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｚが、５又は６環位に結合されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、５環位に結合されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３＝Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ及びＹ＝Ｈである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４＝Ｈである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは非置換であっても置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−フェニル−エチル、２−カルボキシ−エチル、２−（モルホリン−４−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、２−ジエチルアミノ−エチル、プロピル、２，３−ジ−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、３−メトキシ−プロピル、３−イソプロポキシ−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、３−ジメチルアミノ−プロピル、３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、３−（モルホリン−４−イル）−プロピル、３−（イミダゾール−１−イル）−プロピル、３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル、４−ジメチルアミノ−ブチル、５−ヒドロキシ−ペンチル、アリル、ベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは非置換であっても置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、ベンジルアミノ−メチル、ジベンジルアミノ−メチル、［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル、［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル、４−メトキシ−ベンジルアミノ−メチル、ベンジルオキシ−メチル、フェニルアセチルアミノ−メチル、１−アミノ−２−フェニル−エチル、２−ベンジルアミノ−エチル、２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル、２−（ピリジン−３−イル）エチル、２−（２−フェノキシアセチルアミノ）−エチル、２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル、２−フェニル−エチル、イソプロピル、２−フェニル−プロピル、３−フェニル−プロピル、３−フェノキシ−プロピル、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル、４−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル、イソブチル、シクロヘキシル、オクチル、ベンジル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、チオフェン−３−イル、ベンジルスルファニル及び２−フェニルメタンスルファニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
【化２−１】
【化２−２】
【化２−３】
【化２−４】
【化２−５】
【化２−６】
【化２−７】
【化２−８】
【化２−９】
【化２−１０】
【化２−１１】
【化２−１２】
【化２−１３】
【化２−１４】
【化２−１５】
【化２−１６】
【化２−１７】
【化２−１８】
からなる群から選択される化合物、及びそれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
細胞増殖及び／又は血管新生の混乱によって起こるか、これと関連するか又はこれを伴う障害の治療用の医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
障害が増殖性障害である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
増殖性障害が癌である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量の患者への投与を含む、患者における細胞増殖及び／又は血管新生の混乱によって起こるか、これと関連するか又はこれを伴う障害の治療方法。
【請求項１７】
障害が増殖性障害である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
障害が癌である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
デアセチラーゼ活性を変更するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
デアセチラーゼ活性がヒストンデアセチラーゼ活性である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
デアセチラーゼ活性がクラスＩヒストンデアセチラーゼ活性である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
ヒストンデアセチラーゼがＨＤＡＣ１である、請求項２０又は２１に記載の使用。
【請求項２３】
ヒストンデアセチラーゼがＨＤＡＣ８である、請求項２０又は２１に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量の患者への投与を含む、患者におけるヒストンデアセチラーゼの阻害によって治療されうる障害の治療方法。
【請求項２５】
障害が、抗増殖性障害（例えば、癌）；ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア、痙性の斜頸及び運動異常、家族性振戦、ジルドラトゥレット症候群、びまん性レビー小体病、進行性核上性麻痺、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性多発性神経障害、網膜色素変性症、遺伝性視神経萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性失調症及びシャイ・ドレーガー症候群を含む神経変性疾患；２型糖尿病を含む代謝性疾患；緑内障、加齢性黄斑変性症、血管新生緑内障を含む眼の変性疾患；関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、ぜんそく、脊椎関節症、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板性疼痛、全身性エリテマトーデスを含む炎症性疾患及び／又は免疫系障害；癌、乾癬、関節リウマチを含む血管新生を伴う疾患；躁うつ病、統合失調症、躁病、うつ病及び認知症を含む精神的障害；心不全、再狭窄及び動脈硬化症を含む循環器疾患；肝線維症、嚢胞性線維症及び血管線維腫を含む線維性疾患；カンジダ・アルビカンスのような真菌感染、細菌感染、単純ヘルペスのようなウイルス感染、マラリアのような原虫感染、−リーシュマニア感染、トリパノソーマ・ブルーセイ感染、トキソプラズマ症及びコクシジウム症を含む感染性疾患、ならびに、サラセミア、貧血及び鎌状赤血球貧血を含む造血性障害からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の有効量の投与を含む、細胞増殖の阻害方法。
【請求項２７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量の患者への投与を含む、患者における神経変性障害の治療方法。
【請求項２８】
神経変性障害がハンチントン病である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量の患者への投与を含む、患者における炎症性疾患及び／又は免疫系障害の治療方法。
【請求項３０】
炎症性疾患及び／又は免疫系障害が関節リウマチである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
炎症性疾患及び／又は免疫系障害が全身性エリテマトーデスである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
一次捕捉抗体又はその一部と二次検出抗体又はその一部との組み合わせを含む酵素免疫測定を用いて、生物学的サンプル中のアセチル化ヒストン濃度を測定する方法。
【請求項３３】
一次捕捉抗体が、抗Ｈ３モノクローナル抗体、抗アセチル化Ｈ３ポリクローナル抗体、ヤギ抗Ｈ３ポリクローナル抗体、ヤギ抗アセチル化Ｈ３ポリクローナル抗体及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
二次検出抗体が、抗Ｈ３モノクローナル抗体、抗アセチル化Ｈ３ポリクローナル抗体、ヤギ抗Ｈ３ポリクローナル抗体、ヤギ抗アセチル化Ｈ３ポリクローナル抗体及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
一次捕捉抗体がマウス抗Ｈ３モノクローナル抗体であり、二次検出抗体がラット抗アセチル化Ｈ３ポリクローナル抗体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
細胞におけるヒストンデアセチラーゼ阻害剤の薬理効果を同定する方法であって、
ａ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤で処理された細胞を提供する工程と、
ｂ）請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法によって、細胞中のアセチル化ヒストン濃度を測定する工程と、
ｃ）該アセチル化ヒストン濃度と、コントロールサンプルのアセチル化ヒストン濃度とを比較する工程と
を含む、方法。
【請求項３７】
コントロールサンプルが、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤によって処理されていない細胞に由来する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
細胞が腫瘍細胞である、請求項３６又は３７に記載の方法。
【請求項３９】
被験体におけるヒストンデアセチラーゼ阻害剤の薬理効果を同定する方法であって、
ａ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤で処理された被験体から生物学的サンプルを得る工程と、
ｂ）請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法によって、生物学的サンプル中のアセチル化ヒストン濃度を測定する工程と、
ｃ）該アセチル化ヒストン濃度と、コントロールサンプルのアセチル化ヒストン濃度とを比較する工程と
を含む、方法。
【請求項４０】
コントロールサンプルが、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤によって処理されていない被験体由来の生物学的サンプルである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
生物学的サンプルが、組織、血液、血清、血漿、尿、唾液及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２〜３５又は３９〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を含む、請求項３６又は請求項３７に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５０５９４２（Ｐ２００７−５０５９４２Ａ）
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２７９４８（Ｐ２００６−５２７９４８）
【出願日】平成１６年９月２１日（２００４．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＧ２００４／０００３０７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４４７
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【出願人】（５０６０９６３４９）エス＊バイオ プライベート リミティッド (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月２１日（２００４．９．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＧ２００４／０００３０７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４４７
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【出願人】（５０６０９６３４９）エス＊バイオ プライベート リミティッド (10)
【Ｆターム（参考）】
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