マグネシウム・アミドの調製及びその使用
本願は，一般式Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｍｇ −ＮＲ3Ｒ4・ｚＬｉＹ （II）〔Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は，独立に，水素；置換又は無置換のアリール又はヘテロアリール（１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分岐鎖状又は環状の，置換又は無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はそれらのシリル誘導体から選択されるか，Ｒ1とＲ2又はＲ3とＲ4は，一緒に環状又は高分子の構造の一部であり，Ｒ1とＲ2の少なくとも一つ及びＲ3とＲ4の少なくとも一つは水素以外であり；Ｙは，Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；HalＯn（ｎ＝３又は４，Halは，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩから選択される）；ＮＯ3；ＢＦ4；ＰＦ6；水素；一般式ＲXＣＯ2のカルボキシラート；一般式ＯＲXのアルコラート；一般式ＳＲXのチオラート；ＲXＰ（Ｏ）Ｏ2；ＳＣＯＲX；ＳＣＳＲX；ＯnＳＲX（ｎ＝２又は３）；ＮＯn（ｎ＝２又は３）；及びこれらの誘導体からなる群より選ばれ；ＲXは，置換若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分岐鎖状若しくは環状の，置換若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はその誘導体；あるいは水素原子であり，ｚ＞１である。〕の混合Ｍｇ／Ｌｉアミド並びに当該混合Ｍｇ／Ｌｉアミドの調製方法及びこれらアミドの，例えば塩基としての使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は，マグネシウム・アミド，マグネシウム・アミドの調製のための方法，及び，これらアミドの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
芳香族化合物の金属化は，さまざまなアリール誘導体の位置選択的官能基化を可能とすることから，有機合成において最も役立つ変換のうちの１つである。[1]伝統的に，強塩基〔例えばアルキルリチウム（ＲＬｉ）又はリチウムアミド（Ｒ2ＮＬｉ）〕が，この種の脱プロトン化を実行するために，使用されてきた。しかしながら，これらの高い反応性を有する塩基は，反応の結果生じるアリール・リチウム化合物のあまりにも高い反応性のため，しばしば望ましくない副反応を起こす。他の重大な制限は，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液中，室温でのリチウムアミドの低い安定性であり，このことからこれらの試薬は，その場で製造する必要がある。さらに，リチウム塩基による芳香族化合物の脱プロトンは，しばしば非常に低い温度（−９０℃から−７８℃）を必要とし，このことは，これら反応のスケールアップを難しくし，そして，ＴＨＦ／ペンタンのような溶媒混合物の使用を必要とする可能性がある。
【０００３】
もう一つの方法として，マグネシウム・アミド[2]（例えば化合物１〜化合物３又はアミド・ジンケート[3]（４））を使用する方法が開発された（スキーム１を参照）。マグネシウム・アミド（Ｒ2ＮＭｇＣｌ（１））の難溶性は，Ｒ2ＮＭｇＲ’（２）及び（Ｒ2Ｎ）2Ｍｇ（３）のタイプのマグネシウム・アミドの使用を開発したEatonによって改善された。それでもなお，高い確率での変換を達成するためには，通常，相当過剰のマグネシウム・アミド（２〜８当量）の使用が必要となる。このことは，求電子試薬（最高１５当量の求電子試薬が使用さなければならないかもしれない）との更なるクエンチング反応を複雑にする。同様に，次にくるクエンチング反応において，ジアルキル・アミノ・ジンケート（４）は，３．５〜４当量の求電子試薬の使用を必要とする。
【０００４】
【化１】
【０００５】
これら塩基の使用は，このように，その難溶性によって制限されるか，又は，所望の変換を実行するために必要な塩基の量及び求電子試薬の量からみて余り効率的とは言えない。それらの活性や反応性は，非常に低い。
【０００６】
グリニャール試薬の溶解性を増加させるためのリチウム塩の使用は，ＥＰ１５８２５２３で知られている。この出願において， そこに開示された一般式 Ｒ*（ＭｇＸ）n・ＬｉＹで示されるグリニャール試薬の主要な機能は，脂肪族系又は芳香族系のいずれにおいてもハロゲン／マグネシウム交換を実行することである。グリニャール試薬誘導体は，マグネシウム−炭素結合において，”求核性の炭素原子”を提供する。該グリニャール試薬に対しリチウム塩を添加することによって，マグネシエート中間体の形成により，グリニャール試薬の反応性を増加させることができる。これらのグリニャール試薬は，マグネシエート中間体の形成により，より高い反応性及びより高い選択性を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は，高い溶解性とより良い反応性を示す安価なマグネシウム塩基を提供することである。本発明の更なる目的は，高い動力学的活性及び高い選択性を示すマグネシウム塩基を提供することにある。
【０００８】
これらの目的は，独立請求項の特徴によって達成される。好ましい具体例は，従属請求項に記載されている。
【０００９】
意外にも，Ｒ1Ｒ2Ｎ−ＭｇＸ・ｚＬｉＹ（Ｉ）のタイプのマグネシウムとリチウムの混合したアミドが，アミン（Ｒ1Ｒ2ＮＨ）を，ＬｉＹの存在下，グリニャール試薬（Ｒ'ＭｇＸ）と反応させるか，又は溶媒中，Ｒ'ＭｇＸ・ｚＬｉＹと反応させることによって,調製できることが見い出され，ＥＰ１８１０９７４ Ａ１として発行された以前の特許出願において報告された。
【００１０】
【化２】
【００１１】
〔Ｒ1，Ｒ2及びＲ’は，独立に，置換された若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（当該ヘテロアリールは１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分枝鎖状若しくは環状の，置換された若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はそれらの誘導体；及び，Ｒ1及びＲ2に限るが，それらのシリル誘導体；から選ばれる基を表す。Ｒ1及びＲ2のうちの１つは水素原子でもよく，あるいは，Ｒ1及びＲ2は一緒に環状又は高分子構造の一部を構成してもよい。
Ｘ及びＹは，独立に，Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；HalＯn（ここにｎ＝３又は４，Halは，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩから選択される）；ＮＯ3；ＢＦ4；ＰＦ6；水素原子；一般式ＲXＣＯ2のカルボキシラート；一般式ＯＲXのアルコラート；一般式ＳＲXのチオラート；ＲXＰ（Ｏ）Ｏ2；ＳＣＯＲX；ＯnＳＲX（ここにｎ＝２又は３）；又は，ＮＯn（ここにｎ＝２又は３）；及びこれらの誘導体からなる群より選ばれる基を表し，ここに，ＲXは，置換された若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（当該ヘテロアリールは１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分枝鎖状若しくは環状の，置換された若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はその誘導体；又は水素原子を表す。
Ｘ及びＹは，同一でもよく異なっていてもよい。上記の文脈において，ｚ＞０である。〕
【００１２】
式（Ｉ）のアミドは，代わりの方法，すなわち，式Ｒ1Ｒ2ＮＬｉで示されるリチウムアミドを，式ＭｇＸ2又はＭｇＸＹの形のマグネシウム塩と反応させることによっても調製することができる。この反応は，好ましくは，溶媒中実施される。式（Ｉ）の化合物を得るために，該マグネシウム塩及び該リチウムアミドは，ほぼ等モル比率で反応させる。このように，リチウムアミドのマグネシウム塩に対する比率は，通常１：０．８〜１．２，好ましくは１：０．９〜１．１，最も好ましくは１：０．９５〜１．０５の範囲内である。
式（Ｉ）のアミドは，本発明の一部ではない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
さて，本発明者らは，更に，一般式
Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｍｇ −ＮＲ3Ｒ4・ｚＬｉＹ （II）
で示されるマグネシウム・ビスアミドを，調製できることを見出した。この式において，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は，独立に，水素原子；置換された若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（当該ヘテロアリールは１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分枝鎖状若しくは環状の，置換された若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はそれらのシリル誘導体から選択されるものであり，Ｒ1及びＲ2は一緒に，及び／又は，Ｒ3及びＲ4は一緒に，環状の又は高分子の構造の一部であることができ，そしてＲ1及びＲ2の少なくとも一つ並びにＲ3及びＲ4の少なくとも一つは，水素原子以外のものである。
Ｘ及びＹは，独立に，Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；HalＯn（ここに，ｎ＝３又は４，Halは，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩから選択される。）；ＮＯ3；ＢＦ4；ＰＦ6；水素原子；一般式ＲXＣＯ2のカルボキシラート；一般式ＯＲXのアルコラート；一般式ＳＲXのチオラート；ＲXＰ（Ｏ）Ｏ2；ＳＣＯＲX；ＳＣＳＲX；ＯnＳＲX（ここにｎ＝２又は３）；ＮＯn（ここにｎ＝２又は３）；及びこれらの誘導体からなる群より選ばれるものであり；ここにＲXは，置換された若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（かかるヘテロアリールは１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分枝鎖状若しくは環状の，置換された若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はその誘導体；あるいは水素原子である。
上記の式（II）において，ｚ＞０である。式（II）の化合物はいずれも，溶媒付加物をもその範囲に含むものである。
【００１４】
一般式（II）のビスアミドは，式（Ｉ）のモノアミドから調製することができる。Ｒ1Ｒ2Ｎ−ＭｇＸ・ｚＬｉＹをＲ3Ｒ4ＮＬｉと反応させると，式（II）のビスアミドが形成される。この反応は，一般に知られているグリニャール試薬（Ｒ’ＭｇＸ）を，アミン（Ｒ1Ｒ2ＮＨ）の存在下，引き続いてＲ3Ｒ4ＮＬｉと反応させる反応と等しいものである。リチウムは，ＬｉＹの形のリチウム塩として加えてもよく，特に，グリニャール試薬又はモノアミドが，リチウム塩と複合体形成しない場合には尚更である。明らかに，この試薬は，Ｒ1Ｒ2Ｎ−ＭｇＸ・ｚＬｉＹの形のものであってよく，この場合には，リチウム塩は既にモノアミドと一緒に存在している。このようにして，ビスアミドは調製することができ，この場合，これら２つのアミドは異なるものである。しかしながら，これら２つのアミドは同じでもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において，これら２つのアミドは異なるものであり，すなわち，Ｒ1Ｒ2ＮはＲ3Ｒ4Ｎと同じではない。このような混合マグネシウム・リチウムアミドの反応性及び選択性は，２つのアミドのうちの一つに強く依存する。両方のアミドが同一である場合，それらの反応性及び選択性に違いは見られない。しかしながら，双方のアミドが異なる場合，２つのアミドのうちの１つが複合化合物の反応性を担う。そのような場合，２つのアミドの官能基うち，１つは安価でかつ容易に導入できるアミドでよく，そして，他方の官能基は良好な反応性及び選択性から選択することができる。本発明の特に好ましい具体例において，アミドの一方はＴＭＰであり，他方はジイソプロピルアミドである。
【００１６】
以下の説明では，２つのアミドを含んでいるマグネシウム・アミドをビスアミドという。このことは，２つのアミドが異なっている場合もあるという事実に無関係である。後者の場合，すなわち２つのアミドが異なるときには，これらのマグネシウム・アミドは，マグネシウム・ジアミド，又はマグネシウム・ヘテロアミドという場合もある。２つのアミド官能基が同一のときには，マグネシウム・アミドは，ホモアミドと呼ぶこともある。
【００１７】
もう一つの方法として，本ビスアミドは，２つのリチウムアミド（Ｒ1Ｒ2ＮＬｉ及びＲ3Ｒ4ＮＬｉ）を，マグネシウム塩（ＭｇＸ2）と反応させることによって，調製してもよい。両方のリチウムアミドが同一である場合，あるいは，マグネシウム・モノアミドが同じタイプのリチウムアミドと反応する場合には，一般式Ｍｇ（ＮＲ1Ｒ2）2・ｚＬｉＹで示されるビスアミドが生成する。マグネシウム塩（ＭｇＸ2）のより高い溶解性のために，この塩は，例えば，後述するようにその場で調製してもよい。
【００１８】
Ｘは，式（II）中には存在しないが，上記式（II）の化合物の調製において用いられているとおりに，定義される。Ｘは，Ｙと同じ群から選択することができ，Ｙと異なっていても又は同一でもよい。
【００１９】
本発明のビスアミドは，増強された溶解性及び高い反応性を示す。グリニャール試薬（それはハロゲン／マグネシウム交換を実行できる。）とは異なり，本発明のアミドは，多くの官能基，特にハロゲン置換基を許容する塩基である。このことは，本出願のアミドに存在する窒素マグネシウム結合の，グリニャール試薬における炭素マグネシウム結合とは異なる性質に起因する。リチウム塩の存在下におけるグリニャール試薬の反応性の増加は，マグネシエート中間体の形成によるものである。しかしながら，それとは対照的に，本出願に従ってアミドに加えられるリチウム塩は，凝集塊の形成を防止する。この凝集塊の形成は，マグネシウム・アミドに関する背景技術における周知の課題である。結果として，これまでに公知のアミドは，あまり反応性が高くないため，大過剰に使用されなければならない。本発明のアミドは，リチウム塩の存在のため凝集塊として存在しないので，当該アミドはこれまでに公知のアミドに比べ非常に反応性に富みかつ可溶性である。
【００２０】
多くの一般的な溶媒が，本発明において使用できる。原則として，所定のアミン及びグリニャール試薬を溶解できるいかなる溶媒も，出発原料として使用され，生成物が得られる。本発明の好ましい実施態様において，溶媒は，環状，直鎖状又は分枝鎖状のモノ又はポリエーテル，チオエーテル，アミン，ホスフィン及びこれらの誘導体（Ｏ，Ｎ，Ｓ及びＰから選ばれる１又は２以上の追加のヘテロ原子を含む），好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ），２−メチルテトラヒドロフラン，ジブチルエーテル，ジエチルエーテル，tert-ブチルメチルエーテル，ジメトキシエタン，ジオキサン，好ましくは１，４−ジオキサン，トリエチルアミン，エチルジイソプロピルアミン，ジメチルスルフィド，ジブチルスルフィド；環状アミド，好ましくはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ），Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ），Ｎ−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）；１又は２以上の水素原子がハロゲンで置換された環状，直鎖状又は分枝鎖状のアルカン及び／又はアルケン，好ましくはジクロロメタン，１，２−ジクロロエタン，四塩化炭素；尿素誘導体，好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）；芳香族，複素環式芳香族又は脂肪族炭化水素，好ましくはベンゼン，トルエン，キシレン，ピリジン，ペンタン，シクロヘキサン，ヘキサン，ヘプタン；ヘキサメチルフォスフォラストリアミド（ＨＭＰＡ），二硫化炭素；又はこれらの組み合わせから選択される。
【００２１】
式（Ｉ）のアミドの調製のための方法は，本出願の一部ではないが，アミン（Ｒ1Ｒ2ＮＨ）を，ＬｉＹの存在下グリニャール試薬（Ｒ’ＭｇＸ）と反応させることによって，又は，適当な溶媒中でＲ’ＭｇＸ・ｚＬｉＹと反応させることによって，実施することができる。これら原料は，好ましくは室温で，所望の収率を得るのに必要な最小限の時間接触させる。温度は，０℃〜５０℃の間が好ましいが，より高い又はより低い反応温度も適当である。式（II）のビスアミドの調製は，通常，−４０℃〜５０℃の間の温度で実施され，好ましくは，−２０℃〜３０℃の範囲で，最も好ましくは，０℃付近で実施される。しかしながら，当業者は，ルーチンな実験によって，式（Ｉ）又は（II）で示されるアミドの調製のための適切な温度を選択することが可能である。
【００２２】
好ましい別の一実施態様においては，Ｘ及びＹは，独立に，又は，両方とも，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩであり，好ましくはＣｌである。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物の調製は，好ましくは，i-ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ[5]によって達成される。この方法は，i-ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌが市販されていることから，特に好ましい。
【００２４】
一般に，いずれかのリチウム塩の存在下，いかなるグリニャール試薬も，該混合Ｍｇ／Ｌｉ−アミドを調製するために用いることができる。それでもやはり，副生成物や付随的生成物を，反応混合物から容易に除去することができるグリニャール試薬を使用するのが好しい。リチウム塩の存在は，リチウム塩を使用しないホモレプティック（homoleptic）な試薬であるＲＭｇＸ及びＲ2Ｍｇの場合と比較して，当該交換反応を加速する。
【００２５】
第２の側面によれば，本発明は，一般式，
Ｒ1Ｒ2Ｎ−ＭｇＮＲ3Ｒ4・ｚＬｉＹ （II）
〔式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｙ及びｚは，上記のとおりに定義される。〕
で示される混合Ｍｇ／Ｌｉビスアミドに向けられている。これら一般式で示される何れもが，溶媒付加物を含むものであることが理解されるべきである。
【００２６】
本発明の第３の側面は，溶媒に入れられたアミド（II）の溶液に向けられている。かかる溶媒としては，アミドを溶かすことができる適切な溶媒であれば，何れでもよい。特に好ましい溶媒は，上記に列挙されたアミドの調製のための溶媒である。第１の側面との関連で上記されたすべての態様及び特徴は，本発明の第２及び第３の側面にも適用される。
【００２７】
本発明の好ましい一実施態様において，混合アミドを溶解するために用いられるか，又は，混合アミドの溶媒付加物のために用いられる溶媒は，ルイス塩基を含むものである。本出願を理解するにおいてのルイス塩基は，結合軌道に孤立電子対を持つ分子である。本発明のアミドにとって特に好ましいルイス塩基は，ＴＨＦである。他の好ましいルイス塩基は，２−メチルＴＨＦ；ジオキサン；ＴＨＦ及び／又は２−メチルＴＨＦとジオキサンとの混合物；ペンタン及び／又はヘキサンとＴＨＦ及び／又は２−メチルＴＨＦとの混合物；及び，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ジ−n-ブチルエーテル，シクロペンチルメチルエーテル，メチルtert-ブチルエーテル，ＴＨＦ及び２−メチルＴＨＦから選ばれる化合物からなる何れかの混合物から選択することができる。
【００２８】
本発明の好ましい別の一実施態様において，ルイス塩基は，アミド中のＭｇの量に対して，４〜３０当量の量，好ましくは４．５〜２０当量の量，より好ましくは５〜１５当量の量，そして，最も好ましくは５〜１０当量の量で存在する。ルイス塩基がこのように高用量であることにより，安定な混合アミドが容易に生産でき，より長い時間の間，いかなる変質もなしに維持できる。
【００２９】
第４の側面において，本発明は，混合Ｍｇ／Ｌｉアミド（II）の使用に関する。本発明のアミドは，酸性プロトンを除去するために用いることができる。この脱プロトン化された化学種は，続いて求電子試薬によってクエンチできる。求電子試薬としては，原則として，例えば以下の参考文献で引用されているすべてのものを使用することが可能であるが，それられに制限されるものではない。
【００３０】
a)Handbook of Grignard reagents; edited by Gary S. Silverman and Philip E. Rakita (Chemical industries; v. 64).
b)Grignard reagents New Developments; edited by Herman G. Richey, Jr., 2000, John Wiley & Sons Ltd.
c)Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, Band XIII/2a, Metallorganische Verbindungen Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Zn, Cd. 1973.
d)The chemistry of the metal-carbon bond, vol 4. edited by Frank R. Hartley. 1987, John Wiley & Sons.
【００３１】
本発明のビスアミドは，高い選択性と高い選択性すなわち同一分子内の他の官能基に対する許容性とを兼ね備える。特に，この効果は，感受性が高い官能基によって置換された芳香族試薬において観察することができる。これらの芳香族化合物又は複素環式芳香族化合物は，脱プロトン化されるには反応性の高い塩基を必要とするが，同時に，かかる塩基は，エステル又はニトリルのような他の官能基に対し許容性を示さなければならない。ベンゾニトリル又は安息香酸エステルは，そのような化合物の例である。これらの芳香族化合物は，ＬＤＡ，ＬｉＨＭＤＳ 又はn-ＢｕＬｉのような通常の塩基によって脱プロトン化されるが，それらの塩基は，当該試薬中の他のいかなる官能基も許容しない。他方，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌのようなマグネシウム・モノアミドは，かかる芳香族試薬を脱プロトン化するには反応性が低過ぎる。その結果，塩基が大過剰に加えられなければならず，そして，過剰の求電子試薬も必要とする。本発明の新規なビスアミドは，高い選択性の下で高い反応性を兼ね備えるので，この課題を解決する。
【００３２】
本発明の好ましい一実施態様は，芳香族化合物及び複素環式化合物の脱プロトンのために，本発明のマグネシウム・ビスアミドを使用することに関する。好ましくは，かかる芳香族化合物又は複素環式化合物は，ホスホロジアミデートによって置換され，より好ましくは，テトラメチルフォスフォロジアミデートによって置換されている。ホスホロジアミデートは，金属化指向基（ＤＭＧ）として使用することができ，芳香族化合物又は複素環式化合物の，他の方法では不可能な置換様式を可能とする。
【００３３】
本発明の最後の側面は，求電子試薬と一般式（II）で示される試薬によって脱プロトン化された基質との反応による生成物に関する。
【００３４】
式（II）で示されるビスアミドに関して，ｚは，好ましくは０．０１〜５，より好ましくはｚ＞１の範囲内であり，ｚは，より好ましくは１〜５，より好ましくは０．５〜２．５，更により好ましくは１．５〜２．５，より一層好ましくは１．８〜２．２，更により一層好ましくは１．９〜２．１，なおより一層好ましくは１．９５〜２．０５の範囲内であり，最も好ましくは約２である。
【００３５】
本発明の発明者らは，驚くべきことに，リチウム塩が，ビスアミドのアミド官能基に対して等しい量で，最も好適に使用されることを見出した。ビスアミドに対して，リチウム塩の量は，最も好ましくは約２であるが，この最適値からの多少の逸脱は，なお許容し得る結果を導くものである。
【００３６】
本発明は，具体的実施例に基づいて，以下に記述されている。特に，i-ＰｒＭｇＣｌが，グリニャール試薬として使われる。しかしながら，本発明はかかる実施例に限定されないことが理解されるべきである。
【００３７】
特に定めのない限り，本明細書において用いられるすべての技術上及び科学上の用語は，本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及されたすべての刊行物及びその他の参考文献は，参照にすることによってそれらの全部が本明細書に組み入れられている。
【００３８】
本明細書で用いられる，「アルキル」，「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は，直鎖状，環状及び分枝鎖状の，置換された及び無置換のＣ1〜Ｃ20の化合物を意味する。これらの化合物の好適な範囲は，低級アルキルについては，Ｃ1〜Ｃ10，好ましくはＣ1〜Ｃ5であり，アルケニル及びアルキニルについては，それぞれ，Ｃ2〜Ｃ10，好ましくはＣ2〜Ｃ5である。「シクロアルキル」の語は，一般に，直鎖状及び分枝鎖状の，置換された及び無置換のＣ3〜Ｃ20のシクロアルカンを意味する。ここで，好適な範囲はＣ3〜Ｃ15，より好ましくはＣ3〜Ｃ8である。
【００３９】
残基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及び／又はＲ4の何れかが置換基によって置換されるときはいつでも，当該置換基は，当業者によって周知の置換基のいずれからからも選択されることができる。当業者は，彼の知識に従い，可能性がある置換基を選択し，また，同一分子内に存在する他の置換基に干渉せず，かつ，起こり得る反応（特に本明細書に記載の反応）に干渉したり妨げたりしないない置換基を選択することができる。可能性がある置換基としては，
−ハロゲン，好ましくはフッ素，塩素，臭素及びヨウ素；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族の炭化水素，特にアルカン，アルキレン，アリーレン，アルキリデン，アリーリデン，ヘテロアリーレン及びヘテロアリーリデン；
−その塩を含むカルボン酸；
−カルボン酸ハライド；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族のカルボン酸エステル；
−アルデヒド；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族のケトン；
−アルコール及びアルコラート（ヒドロキシル基を含む）；
−フェノール類及びフェノラート；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族のエーテル；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族の過酸化物；
−ヒドロペルオキシド；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族のアミド又はアミジン；
−ニトリル；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族のアミン；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族のイミン；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族のスルフィド（チオール基を含む）；
−その塩を含むスルホン酸；
−チオール及びチオーラート；
−その塩を含むホスホン酸；
−その塩を含むホスフィン酸；
−その塩を含む亜リン酸；
−その塩を含む亜ホスフィン酸；
が含まれるが，これらに限定されるものではない。
置換基は，炭素原子，酸素原子，窒素原子，硫黄原子又はリン原子を介して残基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及び／又はＲ4に結合していてもよい。ヘテロアリーレン又は複素環式芳香族化合物のようなヘテロ原子を含むいかなる構造におけるヘテロ原子も，好ましくは，Ｎ，Ｏ，Ｓ及びＰであってよい。
【００４０】
Ｒ1及びＲ2，又は，Ｒ3及びＲ4が環状構造の一部である場合は，Ｒ1及びＲ2は一緒に，又はＲ3及びＲ4は一緒に，アミドの窒素原子と接続して環状二級アミドを形成する二価の，飽和又は不飽和の，直鎖状又は分枝鎖状のアルキル，アルケニル又はアルキニルであることを理解すべきである。この種の環状アミドの具体例は，ＴＭＰＨのアミドである。更に，残基Ｒ1及びＲ2，及び／又はＲ3及びＲ4は，高分子構造の一部であることができる。かかるアミドの窒素原子は，本発明のアミドの形成のため１より多くの窒素原子を含むこともある高分子のバックボーンに，連結している。
【００４１】
本明細書で使用される用語「アリール」とは，置換された又は無置換のＣ4〜Ｃ24のアリールを意味する。「ヘテロアリール」は，Ｂ，Ｏ，Ｎ，Ｓ，Ｓｅ，Ｐのようなヘテロ原子を１又は２以上含む，置換された又は無置換のＣ3〜Ｃ24のアリールを意味する。両方のついて好適な範囲は，Ｃ4〜Ｃ15，より好ましくはＣ4〜Ｃ10であり，ヘテロ原子を含む又は含まないアリール及び縮合アリールを含む。好ましい環サイズは，５つ又は６つの環原子から構成される。
【００４２】
混合マグネシウム及びリチウムアミド（Ｒ1Ｒ2ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（Ｒ1及びＲ2＝i-Ｐｒ，又は，Ｒ1Ｒ2Ｎ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジル））は，i-ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ[4,5]を，それぞれ，ジイソプロピルアミン又は２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＨ）とＴＨＦ中で反応（−２０℃〜−８０℃，０．１〜４８時間）させて調製することができる。その結果生じるＬｉ／Ｍｇ−試薬５ａ（Ｒ1及びＲ2＝i-Ｐｒ）及び５ｂ（Ｒ1Ｒ2Ｎ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジル）は，さまざまな芳香族化合物及び複素環式化合物のマグネシウム化に対する改良された動力学的活性及び位置選択性と共に，ＴＨＦ中で優れた溶解性（それぞれ，０．６Ｍ及び１．２Ｍ）を示すことが判明した。
【００４３】
この増大した反応性及び選択性の概要は，下記のスキーム１ａにおいて見ることができる。ここでは，同じ基質を，モノアミド及びビスアミドと反応させた。それぞれの反応の収率が，当該スキームに記載されている。スキームにおいて，反応矢印の上側に示された塩基は，スキームの右側の欄に示された対応するアミドである。
【００４４】
【化３】
【００４５】
アミド（Ｉ）の活性は，イソキノリンのマグネシウム化に基づいて示すことができる。ジイソプロピルアミドマグネシウムクロリド−リチウムクロリド（５ａ）は，２当量の当該塩基を用いて，２５℃，１２時間の反応の後，結果として，マグネシウム化されたイソキノリン（６）を導く。加ヨウ素分解（Iodolysis）の後，ヨードイソキノリン（７ａ）は，８８％の収率で単離される（スキーム２）。更に一層反応性が高いのは，立体的により障害され凝集のより少ない２，２，６，６−テトラメチルピペリジノマグネシウムクロリド−リチウムクロリド試薬（５ｂ）である。これは，２５℃，２時間以内で，完全なマグネシウム化を導く。注目すべきことに，この塩基は，完全な金属化の達成に，１．１当量を要するのみである。結果として生じるグリニャール試薬（６）は，加ヨウ素分解の後，ヨードイソキノリン（７ａ）を，９６％の収率で提供する（スキーム２及び表１）。
【００４６】
【化４】
【００４７】
試薬をマグネシウム化した後，それをトランスメタル化に付すことができる。例えば，ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（２０モル％）とのトランスメタル化の後，ベンゾイルクロリド（１．２当量）を添加すれば，８６％の収率で，ケトン（７ｂ）が得られる（表１のエントリー２）。
【００４８】
過剰のマグネシウム・アミドの存在は，しばしば，パラジウムで触媒されるクロス−カップリングの実行を妨げる。本発明者らは，５ｂ（１．１当量）による脱プロトン化によって生成する６のようなグリニャール試薬が，速やかにトランスメタル化され対応する亜鉛誘導体になり（ＺｎＣｌ2（１．１当量），０℃，５分間），そして，Ｐｄ(dba)2（５ｍｏｌ％）（dba ＝ジベンジリデンアセトン），Ｐ(2-fur)3 (７ｍｏｌ％) (fur＝フリル)を，４−ヨード安息香酸エチルエステル（１．２当量）と共に用いて，根岸クロスカップリング反応（５０℃，１２時間）を起こさせることにより，アリール化されたキノリン（７ｃ）を８２％の収率で得ることを見出した。この挙動は一般的であり，３−ブロモキノリンは，５ｂで金属化され（１．１当量，−３０℃，０．５時間），結果として，２位がマグネシウム化されたキノリン（８）が得られる（表１のエントリー４及び５）。このように，ヨウ素及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）による８のクエンチング（quenching）は，２つのキノリン（９ａと９ｂ）を，９６〜９３％の収率で提供する。
【００４９】
i-Ｐｒ2ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ａ）及びリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）[8j]による２，６−ジクロロピリジンの脱プロトン化は，３位又は４位がマグネシウム化された２，６−ジクロロピリジンの１：１の混合物を提供するのに対し，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ）の使用は，４位がマグネシウム化されたピリジン（１０）だけを与える。その典型的な求電子試薬（Ｉ2，ＤＭＦ及びＰｈＣＨＯ）との反応は，期待される生成物（１１ａ〜ｃ）を，８４〜９３％の収率で提供する（表１のエントリー６〜８）。興味深いことに，３，５−ジブロモピリジンのＬＤＡによる金属化は，４位で選択的に進行し[6b]，一方，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ，１．１当量，−２０℃，０．５時間）を用いる場合には，３，５−ジブロモピリジンの位置選択的金属化が観察され，ＤＭＦとの反応の後，９５％の収率で，ピリジルアルデヒド（１３）へと導かれる（表１のエントリー９）。
【００５０】
チアゾール，チオフェン，フラン，ベンゾチオフェン又はベンゾチアゾールのような，より酸性のプロトン[7]を有する複素環式化合物のマグネシウム化は，０℃〜２５℃の間で，円滑に進行し，有機マグネシウム誘導体（１４ａ〜ｃ及び１６ａ〜ｂ）を導く。標準的な求電子試薬による捕捉の後，期待される生成物（１５ａ〜ｃ及び１７ａ〜ｂ）が，８１〜９８％の収率で得られる（表１のエントリー１０〜１４）。
【００５１】
ピリミジン誘導体の金属化は，これら複素環式化合物が有機金属試薬を添加する性向を有するため，挑戦的な課題である[8]。本発明者らは，ピリミジン誘導体（１８〜２０）を５ｂ（１．０５当量）のＴＨＦ溶液に−５５℃で約５分間かけて逆添加することにより，対応するマグネシウム化された誘導体（２１〜２３）が，ヨウ素化されたピリミジン（２４〜２６）へと導く加ヨウ素分解実験によって示されるところによれば８３〜９０％の収率で，得られることを見い出した（スキーム３）。
【００５２】
【化５】
【００５３】
混合マグネシウム−リチウムアミド（５ｂ）は，複数の官能基を有する芳香族系の位置選択的金属化にも，十分に適している。例えば，ＴＨＦ中，５５℃での２−フェニルピリジン（２７）と５ｂ（２．０当量）との２４時間の反応は，グリニャール試薬（２８）を与え，このことは，フェニル環がピリジン環に優先して金属化される稀なケースを示している。加ヨウ素分解の後，オルト位がヨウ素化された生成物（２９）が，８０％の収率で得られる。興味深いことに，ブロモジエステル（３０）のような複数の官能基を有する芳香族化合物の金属化も，ＴＨＦ中，塩基（５ｂ）の理論量（１．１当量）を使用するだけで達成され，位置選択的にアリールマグネシウム体（３１）が得られ，これは，加ヨウ素分解を経た後，複数の官能基を有する芳香族誘導体（３２）を８８％の収率で与える。
【００５４】
【化６】
【００５５】
ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの溶液は，その優れた溶解性のため，ＴＨＦ中で，容易に調製することができ，かかる溶液は，２５℃で，６ヵ月以上間安定である。ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの使用は，さまざまな芳香族化合物及び複素環式芳香族化合物の位置選択的官能基化を可能にする。このことは，Ｂｒ／Ｍｇ−交換反応を介して，又は前に報告された金属化手段によっては簡単には入手できない新しいマグネシウム種の入手を可能にする。
【００５６】
残基Ｒ1及び残基Ｒ2は，有機化合物に限られない。Ｒ1及びＲ2は，トリメチルシリルのようなシリル化された化合物でもよい。ビス（トリメチルシリル）アミド（３３）の調製は，ビス（トリメチルシリル）アミンを，i-ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌと室温で反応させることにより，達成できる（スキーム５を参照）。この塩基は，スキーム５から分かるように，例えばシクロヘキサノンのようなケトンを脱プロトン化するために，効率的に用いることができる。
【００５７】
【化７】
【００５８】
グリニャール試薬は，高分子形の塩基を調製するために用いることもできる。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＨ）は，周知の塩基である。それは，対応する混合Ｍｇ／Ｌｉアミド（ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ））を調製するために，用いることができる。この単量体形の塩基は，非常に反応性が高いが，非常に高価でもある。ＴＭＰＨに対応する高分子の塩基は，チマソーブ（chimassorb）９９４であり，その構造はスキーム６に示されている。
【００５９】
【化８】
【００６０】
チマソーブ９９４は，これを室温でi-ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌと反応させることによって，対応する混合Ｍｇ／Ｌｉアミドを調製するために用いることができる（スキーム５を参照）。この塩基（３４）は，脱プロトン化の前後において，ＴＨＦ中安定であり，かつこれに可溶である。この塩基は，高分子形の塩基であるため，反応の完了後，容易に取り除くことができる。チマソーブ９９４は，ＴＭＰより非常に安価であるため，対応する塩基を，削減されたコストで調製することができる。この高分子形の塩基（３４）は，単量体形のＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌよりわずかに低い活性を示すが，にもかかわらず，イソキノリンのような酸性プロトンを有する化合物を脱プロトン化する際に，非常に有効である。対応する具体例を，スキーム７に示す。この高分子形の塩基は，さまざまな基質を脱プロトン化するために用いることができる。例えば，イソキノリンは，塩基（３４）と，室温で反応し，ヨウ素とのクエンチングの後，１−ヨードイソキノリン（７ａ）を提供する。
【００６１】
【化９】
【００６２】
上記具体例は，かかる新規な一般型Ｒ1Ｒ2ＮＭｇＸ・ｚＬｉＹで示される混合Ｍｇ／Ｌｉ−塩基が，マグネシウム・アミドのオリゴマー凝集体を分解するリチウム塩の存在のため，高い動力学的活性を有することを示している。
【００６３】
対称型のビスアミド試薬の一具体例は，（ＴＭＰ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）である。これは，その場で生成されたＭｇＣｌ2を，リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＴＭＰＬｉ）と，ＴＨＦ中０℃で３０分間反応させることによって，調製される（スキーム８を参照）。
【００６４】
【化１０】
【００６５】
加えて，他の対称型のビスアミドは，４０ａの調製と同じ方法を使用して，高収率に調製することができる。以下に示されるすべての実施例（４０ｂ〜４０ｃ）は，４０ａの調製と類似の方法により，９５％超の収率で，調製された（スキーム９）。これらは，シリル置換アミンを含むビスアミドをも含むものである。
【００６６】
【化１１】
【００６７】
芳香族基質についての金属化の実験の比較は，いずれも１．１当量の（ＴＭＰ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）及びＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ）を用いて，同一の条件で，実行された。ビスアミド試薬（ＴＭＰ）2Ｍｇ２ＬｉＣｌは，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌより，非常に優れた反応性を示し，そして，非常に弱い酸性基質を脱プロトン化することさえできた。
【００６８】
スキーム１０は，同一の条件下で，（ＴＭＰ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）及びＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ）を用いて，４つの異なる芳香族物質（４１〜４４）を反応させた具体例を，概観するものである。それぞれの収率は，２つのアミド（４０ａ及び５ｂ）の各々の生成物に対して示されている。この実験は，モノアミドに対し，ビスアミドのさらに優れた反応性を明確に示している。すべての反応は，２５℃の室温で，実施される。
【００６９】
【化１２】
【００７０】
加えて，（ＴＭＰ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌから誘導して得られるグリニヤール中間体は，優れた安定性及びさまざまな基質に対する許容性を示す。さらにまた，それらは，異なる求電子試薬と反応し，対応する官能基化された誘導体を好収率で提供する。実施例は，下記の表２に示されている。
【００７１】
異なる２つのアミド官能基を有する混合マグネシウム塩基（すなわち，Ｒ1Ｒ2ＮとＲ3Ｒ4Ｎが異なるもの）が，対応する同一の２つのアミド官能基を有する対称型の試薬に対して，改善された特性を持っていることも示すことができた。非対称型の試薬（４０ｅ〜４０ｉ）は，それぞれ，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ，i-Ｐｒ2ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ及び（２−エチルヘキシル）2ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ[9]と，対応するリチウム種（それぞれ，１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｂｔ），５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＤＭＢｔ）及びカルバゾール（ＣＢＺ））とから，調製される。（スキーム１１）。
【００７２】
【化１３】
【００７３】
特に，塩基（４０ｅ）は，特別な金属化指向基（ＤＭＧ）を使用する場合に，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ）及び（ＴＭＰ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）より，はるかに高い反応性を提供する。ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌは，０℃，９０分で，４４の完全な金属化を提供し，試薬（４０ａ）は，６０分で，完全な金属化を提供する。これに対し，４０ｅを使用すれば，０℃，わずか１０分で，完全な金属化が提供される。さらにまた，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの１．５当量と比較して，わずか１．３当量の塩基（４０ｅ）が使用されるのみである。更に，４４ａの収率は，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌを使用する場合と比較して，より高いものである（スキーム１２）。
【００７４】
【化１４】
【００７５】
（ＴＭＰ）Ｍｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌから誘導される調節中間体は，優れた安定性及びさまざまな基質に対する許容性を示す。それらは，ヨウ素のような求電子試薬によって捕捉され，対応する官能基化された誘導体を，良い収率で提供することができる。実施例は，表３に示されている。
【００７６】
本発明の化合物は，アリール又はヘテロアリール上のホスホロジアミデート基との関係でも用いることができる。この効果は，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフォスフォロジアミデート（（Ｍｅ2Ｎ）2Ｐ（Ｏ）Ｏ）基について，以下で示されているが，この特定の基に限定されるものではない。他の金属化指向基も，当業者であれば直ちに認識することができるので，使用することができ，特に，他のホスホロジアミデート基を使用することができる。
【００７７】
オルト位指向性の金属化は，さまざまな芳香族化合物及び複素環式化合物の官能基化のための重要な方法である。さまざまなＤＭＧ（金属化指向基）が，効率的なリチウム化を達成するために使われてきた。ＤＭＧは，主にキレート化（エントロピー効果）により，速くかつオルト位選択的な金属化を可能とする。さらに，極性のあるＤＭＧは，金属塩基に電子密度を移転し，それらの金属化力を増加させる可能性がある。近年，マグネシエート塩基は，芳香族化合物の官能基化にとって，構造的にも合成的にも，非常に興味のあるものであることが判明してきた。
【００７８】
上記のとおり，ＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌのような混合Ｌｉ，Ｍｇ−塩基は，卓越した官能基適合性と共に，さまざまな芳香族化合物及び複素環式化合物の円滑な金属化を可能とする，非常に活性が高くかつ可溶性の高いマグネシウム塩基である。驚くべきことに，本発明者らは，ＤＭＧであるＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフォスフォロジアミデート（（Ｍｅ2Ｎ）2Ｐ（Ｏ）Ｏ）が，マグネシウム化への非常に強い指向基であり，そして，それは芳香族基質に存在する他の置換基の効果を退けてしまうことができるものであることを見出した。指向性のリチウム化（これは，フライズ型の転位を避けるため通常−１０５℃で実行されなければならない。）とは対照的に，ＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌによるマグネシウム化は，テトラメチルフォスフォロジアミデート基のアニオン性の移動なしに，０℃であっても起こる。このことは，例えば秩序立ったメタ位又はパラ位官能基化のような，新しいタイプの官能基化を許容するであろう（スキーム１３）。
【００７９】
【化１５】
【００８０】
こうして，本発明者らは，官能基（ＦＧ）をパラ位又はメタ位のいずれかに有する，一連の芳香族ホスホロジアミデート（それぞれ，タイプ６０又はタイプ６１）が，ＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）により，効率的なマグネシウム化を受けて，求電子試薬の添加の後，それぞれ，タイプ６２及びタイプ６３の生成物になることを見出した。ＯＰ（Ｏ）（ＮＭｅ2）2基が求核試薬（ｎｕ）で置換されることにより，以下に示されるとおり，メタ位とパラ位，及び，パラ位とメタ位で二官能基化された，タイプ６４及び６５の分子が得られる（スキーム１３及び表４）。ＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）を用いた基質６１及び６２のマグネシウム化は，シアノ置換ホスホロジアミデート（６０ａ）及びエステル置換ホスホロジアミデート（６１ａ）につき，０℃，数時間以内で，円滑に進行する（エントリー１〜３，１０〜１３）。
【００８１】
ハロゲンで置換された出発原料（６０ｂ，６０ｃ及び６０ｄ；エントリー４〜９）について，並びにトリフルオロメチルで置換されたホスホロジアミデート６１ｂ（エントリー１４）についても，より低い温度（−４０〜−５０℃）が，最適な結果へと導いた。一般に，芳香族化合物の金属化の位置選択性は，電子的及び／又は立体的な効果の組合せによって支配されている。しかしながら，テトラメチルフォスフォロジアミデート基は，有機合成における最も強い供与体のうちのひとつであり，Ｍｇ−Ｎ結合を，塩基に酸塩の性質を与えながら活性化する（スキーム１４）。
【００８２】
【化１６】
【００８３】
この電子的効果は，塩基の金属化の力を増加させるので，マグネシウム化の達成のために，更なるキレート化や誘起効果は必要でない。通常，このホスホロジアミデートが引き金となるマグネシウム化は，芳香環の立体的により障害の少ない位置で優先して起き，それにより秩序だったメタ位の金属化を促す。しかしながら，本発明者らは，官能基の１つとして臭素，塩素及びフッ素を有している，メタ位が置換された基質の場合，金属化の位置選択性が，これらハロゲンによる競合する指向効果によって影響を受けるのを認めた。酸塩化物，ＴｓＣＮ，アリルハライド，アルデヒド又は芳香族ヨウ素化合物のようなさまざまな求電子試薬がマグネシウム有機金属中間体と反応し，７２〜９０％の収率で所望の製品を提供する（表４）。アリル化反応及びアシル化反応の場合，酸塩化物，ＴｓＣＮ又はアリルハライドの添加前に，アリールマグネシウム化学種が，ＺｎＣｌ2（１．２当量）及びＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（０．５〜１．３当量）でトランスメタル化されるとき，最善の結果が得られた（エントリー２〜４，７，８及び１２）。
【００８４】
同様に，Ｐｄ（dba）2（２ｍｏｌ％）及びＰ（２−fur）3（４ｍｏｌ％）の存在下，アリールヨウ化物での根岸クロスカップリングは，ＺｎＣｌ2でのグリニャール試薬のトランスメタル化の後，うまく実行された（エントリー１，５，６及び１３）。メタ，メタ’位における二重の官能基化も達成された。こうして，ＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（１．１当量）でのニトリル（６０ａ）の処理（０℃，４時間），そしてこれに続く第一銅で触媒されるt-ＢｕＣＯＣｌとの反応によって，８１％の収率で，ケトン（６２ａ）が得られる。同じ反応手順（−６０℃，０．５時間の金属化）を適用することによって，ケトン（６２ａ）は，７７％の収率で，ジケトン（６６ａ）に変換された。更にまた，臭素で置換された，及び塩素で置換されたホスホロジアミデート（６０ｂ及び６０ｄ）の二重官能基化は，良好な全体収率で，高度に官能基化されたホスホロジアミデート（６６ｂ及び６６ｃ）の調製へと導き，ＯＰ（Ｏ）（ＮＭｅ2）2基の高い指向性を示した（スキーム１５）。
【００８５】
【化１７】
【００８６】
タイプ６２及びタイプ６３の官能基化されたアリールホスホロジアミデートの更なる処置は，これらの中間体を，ノナフレート（nonaflates）又はトリフレート（triflates）のような誘導化フッ化スルホナートに変換することによって，最もよく成し遂げられた。このように，マイクロ波の助けを借りた水性エタノール中でのギ酸によるアリールホスホロジアミデート（６２ｂ及び６２ｃ）の脱保護（１２０℃，３０分）は，多官能性のフェノールを提供し，それらのフェノールは，その後のＣ4Ｆ9ＳＯ2Ｆとの反応（ＮａＨ，Ｅｔ2Ｏ，２５℃，１２時間）の後，７１％の収率で，対応するノナフレート（６７ａ及び６７ｂ）を単離することを可能にした（スキーム）。ノナフレート（６７ａ）のアリール亜鉛試薬（６９）とのニッケルで触媒されたクロス−カップリングは，９０％の収率で，ビフェニル（６８ａ）をもたらした。他方，Ｐｄ（ＰＰｈ3）4の触媒量の存在下，ジメチルアミン−ボラン複合体との６７ｂの反応は，９４％の収率で，還元された誘導体（６８ｂ）を与えた。同様に，アリールホスホロジアミデート（６３ｂ）は，ジエステル（６８ｃ）及びケトエステル（６８ｄ）に，それぞれ，７４％及び９５％の収率で，うまく変換された。このことは，この反応手順が，効率的な官能基化も金属化指向基の除去も可能とすることを示した（スキーム１６）。
【００８７】
【化１８】
【００８８】
要約すると，この方法は，強力なＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ塩基（４０ａ）を，強い金属化指向基としてのホスホロジアミデート（−ＯＰ（Ｏ）（ＮＭｅ2）2）と組み合わせて用いて，マグネシウム化を実行することにより，芳香族化合物の新たな官能基化パターンを可能にする。この方法論は，従来の合成戦略では容易に到達できないメタ位，パラ位の及びメタ，メタ'位の多官能基化された様々な芳香族化合物の一般的な調製を可能とする。生物学的活性分子の合成への適用は，この方法によって可能となるように思われる。
【００８９】
上記に挙げられた具体例から解るように，新規な混合Ｍｇ／Ｌｉ−塩基は，有機化合物の脱プロトン化に，非常に有効である。この脱プロトン化は，種々の溶媒中で行うことができ，好ましくは−９０℃と１００℃の間の温度で実施することができる。更に，有効な脱プロトン化反応であるため，本発明のアミドは，脱プロトン化されるプロトン当たり，好ましくは０．９〜５当量，より好ましくは，１〜２当量，及び最も好ましくは，１．１〜１．５当量の使用を必要とするだけである。
【００９０】
かかる新規な塩基，それは溶解性が高くかつ副産物が後続の反応をさまだげないものであるが，これを用いることによって，多くの新しい生成物を得ることができ，あるいは，既知の反応経路がより効率的になる。当業者は，この新規なＭｇ／Ｌｉ−塩基の利点を容易に理解でき，かかる塩基を，様々な化学反応に使用することが可能であろう。
【００９１】
以下に，実施例を挙げて，本発明を説明する。しかしながら，これら実施例は，説明の目的で挙げられているのみであって，特許請求の範囲によって決定される本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００９２】
実験の部：
試薬ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ）の調製：
マグネティック・スターラー及び隔壁を備え，乾燥しかつアルゴンで通気した２５０ｍＬフラスコに，新たに滴定されたi-ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１００ｍＬ，ＴＨＦ中１．２Ｍ，１２０ｍｍｏｌ）を入れた。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＨ）（１９．８ｇ，１２６ｍｍｏｌ，１．０５当量）を，室温で滴下した。反応混合物を，ガス評価が完了するまで（およそ２４時間），室温で撹拌した。
【００９３】
１−ヨードイソキノリン（７ａ）の調製：
マグネティック・スターラー及び隔壁を備え，乾燥しかつアルゴンで通気した１０ｍＬフラスコに，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｍＬ，ＴＨＦ中１．２Ｍ，６．０ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のイソキノリン（７０３ｍｇ，５．４５ｍｍｏｌ）を，室温で滴下して加えた。加えている間に，反応混合物が赤くなり，そして，２時間後金属化が完了した（反応液の一部をＩ2のＴＨＦ溶液でクエンチしてＧＣ分析することによってチェックしたところ，９８％超が変換されていた。）。Ｉ2のＴＨＦ溶液（６ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ，６．０ｍｍｏｌ）を，−２０℃でゆっくり加えた。反応混合物を，飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。水相を，エーテルで抽出し（４ｘ１０ｍｌ），硫酸ナトリウムで乾燥して，減圧下濃縮した。粗残渣を，フィルター・カラム・クロマトグラフィ（ジクロロメタン／ペンタン）によって精製し，１−ヨードイソキノリン（７ａ；１．３３ｍｇ，９６％）を，わずかに黄色の結晶（ｍｐ＝７４〜７６℃）として得た。
【００９４】
下記表１に掲載された生成物は，１−ヨードイソキノリン（７ａ）の調製に従って，製造することができる。
【００９５】
【表１】
【００９６】
[a]塩化リチウム及びＴＭＰＨを化合して，グリニャール試薬とした。[b]ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ，１．１当量）による脱プロトンのための反応条件。[c]分析的に純粋な生成物の単離収量。[d]ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（０．２当量）によるトランスメタル化が実施された。
【００９７】
（ＴＭＰ）2Ｍｇ２ＬｉＣｌ（４０ａ）の調製：
削状マグネシウム（１５ｍｍｏｌ）を，アルゴンで通気したシュレンク・フラスコ（Schlenk flask）に入れ，そして，ＴＨＦ（３０ｍｌ）を加えた。１，２−ジクロロエタン（１６ｍｍｏｌ）を滴下し，そして，反応物を，すべてのマグネシウムが消費されるまで，約２時間撹拌した。アルゴンで通気した他のシュレンク・フラスコに，２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＨ）（３０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）を入れた。この溶液を−４０℃に冷やし，そして，n-ＢｕＬｉ（３０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。添加の後，反応混合物を０℃まで暖め，同じ温度で３０分間撹拌した。ＭｇＣｌ2溶液を，カニューレを介してＴＭＰＬｉ溶液に移し，そして，反応混合物を，０℃で３０分間撹拌し，それから室温まで暖めて，さらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し，その後，塩類が完全に溶解するまで撹拌しながら，ＴＨＦを加えた。新しい（ＴＭＰ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ溶液を，使用の前に，０℃で，４−（フェニルアゾ）−ジフェニルアミンを指標として安息香酸に対して滴定した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．６ｍｏｌ／ｌであった。
【００９８】
（ＰＩＲ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ｂ）の調製：
４０ａに従って，ＴＨＦ中，ピロリジン（ＰＩＲ）（３０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（３０ｍｍｏｌ），削状マグネシウム（１５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１６ｍｍｏｌ）から，調製した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．６５ｍｏｌ／ｌであった。
【００９９】
（i-Ｐｒ）2ＮＭｇ・２ＬｉＣｌ（４０ｃ）の調製：
４０ａに従って，ＴＨＦ中，ジイソプロピルアミン（３０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（３０ｍｍｏｌ），削状マグネシウム（１５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１６ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．８４ｍｏｌ／ｌであった。
【０１００】
（ＨＭＤＳ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ｄ）の調製：
４０ａに従って，ＴＨＦ中，１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）（３０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（３０ｍｍｏｌ），削状マグネシウム（１５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１６ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．８６ ｍｏｌ／Ｌであった。
【０１０１】
（ＴＭＰ）Ｍｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌ（４０ｅ）の調製：
マグネティック・スターラーチップ及び隔壁を備え，炎で乾燥し，アルゴンで通気した５０ｍｌのシュレンク試験管に，ベンゾトリアゾール（Ｂｔ）（１．１９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた。この溶液を，−４０℃に冷やし，そして，n-ＢｕＬｉ（３．６２ｍｌ，ヘキサン中２．７６Ｍ，１０．０ｍｍｏｌ）を，滴下により添加した。ただちに，白い沈殿物が形成された。添加の終了後，得られた懸濁液を−４０℃で３０分間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し，その後，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（８．９３ｍｌ，ＴＨＦ中１．１２Ｍ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。白色の固形物が完全に溶解した後に，ＴＨＦを，減圧下で除去した。得られた褐色がかったゲルに，ＴＨＦを，塩類が完全に溶解するまで撹拌しながら加えた。この調製したばかりの（ＴＭＰ）Ｍｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌ溶液を，室温で，４−（フェニルアゾ）−ジフェニルアミンを指標として安息香酸に対して滴定した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．３５モル／ｌであった。
【０１０２】
（ＴＭＰ）Ｍｇ（ＤＭＢｔ）・２ＬｉＣｌ（４０ｆ）の調製：
４０ｅに従って，ＴＨＦ中，５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（１０ｍｍｏｌ）及びＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１０ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．３３ｍｏｌ／ｌであった。
【０１０３】
（ＴＭＰ）Ｍｇ（ＣＢＺ）・２ＬｉＣｌ（４０ｇ）の調製：
４０ｅに従って，ＴＨＦ中，９Ｈ−カルバゾール（１０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（１０ｍｍｏｌ），ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１０ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＨＦ中の平均濃度が，０．３３モル／ｌであった。
【０１０４】
（i-Ｐｒ2Ｎ）Ｍｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌ（４０ｈ）の調製：
４０ｅに従って，ＴＨＦ中，ベンゾトリアゾール（１０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（１０ｍｍｏｌ）及び（i-Ｐｒ2Ｎ）ＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（１０ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．２４ｍｏｌ／ｌであった。
【０１０５】
（２−エチルヘキシル）2ＮＭｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌ（４０ｉ）の調製：
４０ｅに従って，ＴＨＦ中，ベンゾトリアゾール（１０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（１０ｍｍｏｌ）及び（２−エチルヘキシル）2ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１０ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．２３モル／ｌであった。
【０１０６】
（i-Ｐｒ（Ｎ）t-Ｂｕ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ｊ）の調製：
４０ａに従って，ＴＨＦ中，イソプロピル（tert-ブチル）アミン（３０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（３０ｍｍｏｌ），削状マグネシウム（１５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１６ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．８０ｍｏｌ／Ｌであった。
【０１０７】
（i-Ｐｒ（Ｎ）ｃ−Ｈｅｘ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ｋ）の調製：
４０ａに従って，ＴＨＦ中，イソプロピル（シクロヘキシル）アミン（３０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（３０ｍｍｏｌ），削状マグネシウム（１５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１６ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＨＦ中の平均濃度が，０，６０ｍｏｌ／Ｌであった。（３７０）
【０１０８】
（ＴＭＰ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌによる官能基化された芳香族炭化水素のマグネシウム化：
４−ヨードベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジtert-ブチルエステル（５１ａ）の調製
マグネティック・スターラーチップ及び隔壁を備え，乾燥しかつ窒素ガスを通気した１０ｍｌのシュレンク・フラスコに，イソフタル酸ジtert-ブチルエステル（２７８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を充填した。０℃に冷却した後，調製したばかりの（ＴＭＰ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ溶液（ＴＨＦ中，０．６ｍｏｌ／ｌ，１．８３ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を滴下し，反応混合物を，同じ温度で撹拌した。金属化の完了（２時間）は，反応液の一部をヨウ素の乾燥エーテル溶液でクエンチしてＧＣ−分析することにより，チェックした。次いで，乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したヨウ素（５０８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を０℃で加え，得られた混合物を，室温にまで暖めた。１時間撹拌した後に，反応混合物を，飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし，エーテルで抽出し（３×２０ｍｌ），硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過の後，溶媒を減圧下除去した。フラッシュ−クロマトグラフィ（ｎ−ペンタン／ジエチルエーテル，１０：１）での精製により，黄色油状物として，化合物５１ａ（３８０ｍｇ，９４％）を得た。
【０１０９】
下記の表２に掲載された生成物は，４−ヨードベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジtert-ブチルエステル（５１ａ）の調製に従って，当該表に示す対応する温度及び反応時間を使用することにより，製造することができる。
【０１１０】
【表２−１】
【０１１１】
【表２−２】
【０１１２】
[a]ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌによるトランスメタル化が実行された。[b]ＺｎＣｌ2によるトランスメタル化の後，パラジウムで触媒されたクロス−カップリングにより得られた。
【０１１３】
官能基化された芳香族炭化水素の（ＴＭＰ）Ｍｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌでのマグネシウム化：
３−｛［ビス（ジメチルアミノ）ホスホリル］オキシ｝−２−ヨード安息香酸エチルエステル（４４ａ）の調製。
マグネティック・スターラーチップ及び隔壁を備え，乾燥しかつ窒素ガスを通気した２５ｍｌのシュレンク・フラスコに，乾燥ＴＨＦ３ｍｌ中の３−｛［ビス（ジメチルアミノ）ホスホリル］オキシ｝安息香酸エチルエステル（４４）（３００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を入れた。０℃に冷却した後，新たに調製した（ＴＭＰ）Ｍｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌ溶液（４．３３ｍｌ，ＴＨＦ中０．３Ｍ，１．３ｍｍｏｌ）を滴下にて加え，反応混合物を，同じ温度で撹拌した。金属化の完成（１０分）は，反応物の一部をヨウ素の乾燥ＴＨＦ溶液によってクエンチしたもののＧＣ−分析によってチェックした。次いで，乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したヨウ素（５０８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え，得られた混合物を室温にまで暖めた。１時間撹拌した後，反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし，エーテルで抽出し（３ｘ２０ｍｌ），硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後，溶媒を減圧下除去した。溶離液として酢酸エチルを使用したフラッシュ−クロマトグラフィでの精製により，３−｛［ビス（ジメチルアミノ）ホスホリル］オキシ｝−２−ヨード安息香酸エチルエステル（４４ａ）（３３２ｍｇ，７８％）を，黄色油状物として得た。
【０１１４】
下記の表３に掲載された生成物は，３−｛［ビス（ジメチルアミノ）ホスホリル］オキシ｝−２−ヨード安息香酸エチルエステル（４４ａ）の調製に従って，表中に示された対応する温度及び反応時間を使用して，製造することができる。
【０１１５】
【表３】
【０１１６】
ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌからの，試薬ＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）の調製
乾燥しかつアルゴンガスを通気したシュレンク試験管の中で，２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＨ；５．０７ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を，ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液を，−４０℃まで冷やし，n-ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４Ｍ，１２．５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を，滴下にて添加した。添加の終了後，反応混合物を０℃にまで暖め，当該温度で30分間攪拌した。このＬｉＴＭＰ溶液に，新たに滴定したＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ）（ＴＨＦ中１Ｍ，３０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下して加え，反応混合物を０℃で３０分間撹拌し，２５℃まで暖めて１ｈ撹拌した。次いで溶媒を，減圧下，加熱することなく除去し，黄色がかった固体を得た。新たに蒸留したＴＨＦを，塩類の完全な溶解が観察されるまで，勢いよく撹拌しつつゆっくりと加えた。この調製したばかりのＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ溶液を，使用の前に，０℃で，４−（フェニルアゾ）−ジフェニルアミンを指標として安息香酸で滴定した。濃度は，ＴＨＦ中０．６Ｍであった。
【０１１７】
５−クロロ−４’−メトキシビフェン−２−イル Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミドフォスフェート（６２ｃ）の合成
乾燥しかつアルゴンガスを通気したシュレンク試験管中で，アリール・ホスホロジアミデート（６０ｄ）（２．６２ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を，ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し，−４０℃にまで冷却し，ＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ，１４．７ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を，−４０℃で１．５時間撹拌した。金属化の完了は，反応物の一部を乾燥ＴＨＦ中のヨウ素によってクエンチしたもののＧＣ−分析によって，確認した。ＺｎＣｌ2の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，９．６ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え，得られた混合物を，１５分間攪拌した。Ｐｄ（dba）2（８８ｍｇ，２ｍｏｌ％）及びＰ（２−fur）3（７２ｍｇ，４ｍｏｌ％）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を加え，更に４−ヨードアニソール（２．０６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を加え，この反応混合物を，室温にまで暖めた。１２時間撹拌した後，反応混合物を，飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）でクエンチし，そして，ジエチルエーテルで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機層を合わせ，食塩水で洗浄し，硫酸マグネシムで乾燥し，濾過し，減圧下濃縮した。シリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィ（酢酸エチル）での精製により，オレンジ色の油状物として，６２ｃ（２．７８ｇ，収率９０％）を得た。
【０１１８】
【表４−１】
【０１１９】
【表４−２】
【０１２０】
[a]分析的に純粋な生成物の単離収量。
[b]ＺｎＣｌ2（１．１当量）及びＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（０．５〜１．３当量）によるトランスメタル化が実行された。
[c]ＺｎＣｌ2（１．１当量）によるトランスメタル化の後，パラジウムで触媒されたクロスカップリングによって得られた。
【０１２１】
参照文献及び注記：
[1] a) M. Schlosser, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 376-393. b) A. Turck, N. Ple, F. Mongin, G. Queguiner, Tetrahedron 2001, 57, 4489-4505. c) F. Mongin, G. Queguiner, Tetrahedron 2001, 57, 4059-4090 d) M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2001, 21, 3975-3984. e) D. M. Hodgson, C. D. Bray, N. D. Kindon, Org. Lett. 2005, 7, 2305-2308. f) J-C. Plaquevent, T. Perrard, D. Cahard, Chem. Eur. J. 2002, 8, 3300-3307. g) C. -C. Chang, M. S. Ameerunisha, Coord. Chem. Rev. 1999, 189, 199-278. h) J. Clayden, Organolithiums: Selectivity for Synthesis. Editor(s): J. E. Baldwin, R. M. Williams 2002, Publisher: Elsevier. i) F. Leroux, M. Schlosser, E. Zohar, I. Marek, The preparation of organolithium reagents and intermediates Editor(s): Rappoport, Zvi; Marek, Ilan. Chemistry of Organolithium Compounds 2004, 1, 435-493. Publisher: John Wiley & Sons Ltd. j) K. W. Henderson, W. J. Kerr, Chem.-A Eur. J. 2001, 7(16), 3430-3437. k) K. W. Henderson, W. J. Kerr, J. H. Moir, Tetrahedron 2002, 58(23), 4573-4587. l) M. C. Whisler, S. MacNeil, V. Snieckus, P. Beak, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43(17), 2206-2225. m) G. Queguiner, F. Marsais, V. Snieckus, J. Epsztajn, Adv. in Het. Chem. 1991, 52, 187-304. n) M. Veith, S. Wieczorek, K. Fries, V. Huch, Z. Anorg. Allg. Chem. 2000, 626(5), 1237-1245.
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【技術分野】
【０００１】
本出願は，マグネシウム・アミド，マグネシウム・アミドの調製のための方法，及び，これらアミドの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
芳香族化合物の金属化は，さまざまなアリール誘導体の位置選択的官能基化を可能とすることから，有機合成において最も役立つ変換のうちの１つである。[1]伝統的に，強塩基〔例えばアルキルリチウム（ＲＬｉ）又はリチウムアミド（Ｒ2ＮＬｉ）〕が，この種の脱プロトン化を実行するために，使用されてきた。しかしながら，これらの高い反応性を有する塩基は，反応の結果生じるアリール・リチウム化合物のあまりにも高い反応性のため，しばしば望ましくない副反応を起こす。他の重大な制限は，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液中，室温でのリチウムアミドの低い安定性であり，このことからこれらの試薬は，その場で製造する必要がある。さらに，リチウム塩基による芳香族化合物の脱プロトンは，しばしば非常に低い温度（−９０℃から−７８℃）を必要とし，このことは，これら反応のスケールアップを難しくし，そして，ＴＨＦ／ペンタンのような溶媒混合物の使用を必要とする可能性がある。
【０００３】
もう一つの方法として，マグネシウム・アミド[2]（例えば化合物１〜化合物３又はアミド・ジンケート[3]（４））を使用する方法が開発された（スキーム１を参照）。マグネシウム・アミド（Ｒ2ＮＭｇＣｌ（１））の難溶性は，Ｒ2ＮＭｇＲ’（２）及び（Ｒ2Ｎ）2Ｍｇ（３）のタイプのマグネシウム・アミドの使用を開発したEatonによって改善された。それでもなお，高い確率での変換を達成するためには，通常，相当過剰のマグネシウム・アミド（２〜８当量）の使用が必要となる。このことは，求電子試薬（最高１５当量の求電子試薬が使用さなければならないかもしれない）との更なるクエンチング反応を複雑にする。同様に，次にくるクエンチング反応において，ジアルキル・アミノ・ジンケート（４）は，３．５〜４当量の求電子試薬の使用を必要とする。
【０００４】
【化１】
【０００５】
これら塩基の使用は，このように，その難溶性によって制限されるか，又は，所望の変換を実行するために必要な塩基の量及び求電子試薬の量からみて余り効率的とは言えない。それらの活性や反応性は，非常に低い。
【０００６】
グリニャール試薬の溶解性を増加させるためのリチウム塩の使用は，ＥＰ１５８２５２３で知られている。この出願において， そこに開示された一般式 Ｒ*（ＭｇＸ）n・ＬｉＹで示されるグリニャール試薬の主要な機能は，脂肪族系又は芳香族系のいずれにおいてもハロゲン／マグネシウム交換を実行することである。グリニャール試薬誘導体は，マグネシウム−炭素結合において，”求核性の炭素原子”を提供する。該グリニャール試薬に対しリチウム塩を添加することによって，マグネシエート中間体の形成により，グリニャール試薬の反応性を増加させることができる。これらのグリニャール試薬は，マグネシエート中間体の形成により，より高い反応性及びより高い選択性を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は，高い溶解性とより良い反応性を示す安価なマグネシウム塩基を提供することである。本発明の更なる目的は，高い動力学的活性及び高い選択性を示すマグネシウム塩基を提供することにある。
【０００８】
これらの目的は，独立請求項の特徴によって達成される。好ましい具体例は，従属請求項に記載されている。
【０００９】
意外にも，Ｒ1Ｒ2Ｎ−ＭｇＸ・ｚＬｉＹ（Ｉ）のタイプのマグネシウムとリチウムの混合したアミドが，アミン（Ｒ1Ｒ2ＮＨ）を，ＬｉＹの存在下，グリニャール試薬（Ｒ'ＭｇＸ）と反応させるか，又は溶媒中，Ｒ'ＭｇＸ・ｚＬｉＹと反応させることによって,調製できることが見い出され，ＥＰ１８１０９７４ Ａ１として発行された以前の特許出願において報告された。
【００１０】
【化２】
【００１１】
〔Ｒ1，Ｒ2及びＲ’は，独立に，置換された若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（当該ヘテロアリールは１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分枝鎖状若しくは環状の，置換された若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はそれらの誘導体；及び，Ｒ1及びＲ2に限るが，それらのシリル誘導体；から選ばれる基を表す。Ｒ1及びＲ2のうちの１つは水素原子でもよく，あるいは，Ｒ1及びＲ2は一緒に環状又は高分子構造の一部を構成してもよい。
Ｘ及びＹは，独立に，Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；HalＯn（ここにｎ＝３又は４，Halは，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩから選択される）；ＮＯ3；ＢＦ4；ＰＦ6；水素原子；一般式ＲXＣＯ2のカルボキシラート；一般式ＯＲXのアルコラート；一般式ＳＲXのチオラート；ＲXＰ（Ｏ）Ｏ2；ＳＣＯＲX；ＯnＳＲX（ここにｎ＝２又は３）；又は，ＮＯn（ここにｎ＝２又は３）；及びこれらの誘導体からなる群より選ばれる基を表し，ここに，ＲXは，置換された若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（当該ヘテロアリールは１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分枝鎖状若しくは環状の，置換された若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はその誘導体；又は水素原子を表す。
Ｘ及びＹは，同一でもよく異なっていてもよい。上記の文脈において，ｚ＞０である。〕
【００１２】
式（Ｉ）のアミドは，代わりの方法，すなわち，式Ｒ1Ｒ2ＮＬｉで示されるリチウムアミドを，式ＭｇＸ2又はＭｇＸＹの形のマグネシウム塩と反応させることによっても調製することができる。この反応は，好ましくは，溶媒中実施される。式（Ｉ）の化合物を得るために，該マグネシウム塩及び該リチウムアミドは，ほぼ等モル比率で反応させる。このように，リチウムアミドのマグネシウム塩に対する比率は，通常１：０．８〜１．２，好ましくは１：０．９〜１．１，最も好ましくは１：０．９５〜１．０５の範囲内である。
式（Ｉ）のアミドは，本発明の一部ではない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
さて，本発明者らは，更に，一般式
Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｍｇ −ＮＲ3Ｒ4・ｚＬｉＹ （II）
で示されるマグネシウム・ビスアミドを，調製できることを見出した。この式において，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は，独立に，水素原子；置換された若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（当該ヘテロアリールは１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分枝鎖状若しくは環状の，置換された若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はそれらのシリル誘導体から選択されるものであり，Ｒ1及びＲ2は一緒に，及び／又は，Ｒ3及びＲ4は一緒に，環状の又は高分子の構造の一部であることができ，そしてＲ1及びＲ2の少なくとも一つ並びにＲ3及びＲ4の少なくとも一つは，水素原子以外のものである。
Ｘ及びＹは，独立に，Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；HalＯn（ここに，ｎ＝３又は４，Halは，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩから選択される。）；ＮＯ3；ＢＦ4；ＰＦ6；水素原子；一般式ＲXＣＯ2のカルボキシラート；一般式ＯＲXのアルコラート；一般式ＳＲXのチオラート；ＲXＰ（Ｏ）Ｏ2；ＳＣＯＲX；ＳＣＳＲX；ＯnＳＲX（ここにｎ＝２又は３）；ＮＯn（ここにｎ＝２又は３）；及びこれらの誘導体からなる群より選ばれるものであり；ここにＲXは，置換された若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（かかるヘテロアリールは１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分枝鎖状若しくは環状の，置換された若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はその誘導体；あるいは水素原子である。
上記の式（II）において，ｚ＞０である。式（II）の化合物はいずれも，溶媒付加物をもその範囲に含むものである。
【００１４】
一般式（II）のビスアミドは，式（Ｉ）のモノアミドから調製することができる。Ｒ1Ｒ2Ｎ−ＭｇＸ・ｚＬｉＹをＲ3Ｒ4ＮＬｉと反応させると，式（II）のビスアミドが形成される。この反応は，一般に知られているグリニャール試薬（Ｒ’ＭｇＸ）を，アミン（Ｒ1Ｒ2ＮＨ）の存在下，引き続いてＲ3Ｒ4ＮＬｉと反応させる反応と等しいものである。リチウムは，ＬｉＹの形のリチウム塩として加えてもよく，特に，グリニャール試薬又はモノアミドが，リチウム塩と複合体形成しない場合には尚更である。明らかに，この試薬は，Ｒ1Ｒ2Ｎ−ＭｇＸ・ｚＬｉＹの形のものであってよく，この場合には，リチウム塩は既にモノアミドと一緒に存在している。このようにして，ビスアミドは調製することができ，この場合，これら２つのアミドは異なるものである。しかしながら，これら２つのアミドは同じでもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の好ましい実施態様において，これら２つのアミドは異なるものであり，すなわち，Ｒ1Ｒ2ＮはＲ3Ｒ4Ｎと同じではない。このような混合マグネシウム・リチウムアミドの反応性及び選択性は，２つのアミドのうちの一つに強く依存する。両方のアミドが同一である場合，それらの反応性及び選択性に違いは見られない。しかしながら，双方のアミドが異なる場合，２つのアミドのうちの１つが複合化合物の反応性を担う。そのような場合，２つのアミドの官能基うち，１つは安価でかつ容易に導入できるアミドでよく，そして，他方の官能基は良好な反応性及び選択性から選択することができる。本発明の特に好ましい具体例において，アミドの一方はＴＭＰであり，他方はジイソプロピルアミドである。
【００１６】
以下の説明では，２つのアミドを含んでいるマグネシウム・アミドをビスアミドという。このことは，２つのアミドが異なっている場合もあるという事実に無関係である。後者の場合，すなわち２つのアミドが異なるときには，これらのマグネシウム・アミドは，マグネシウム・ジアミド，又はマグネシウム・ヘテロアミドという場合もある。２つのアミド官能基が同一のときには，マグネシウム・アミドは，ホモアミドと呼ぶこともある。
【００１７】
もう一つの方法として，本ビスアミドは，２つのリチウムアミド（Ｒ1Ｒ2ＮＬｉ及びＲ3Ｒ4ＮＬｉ）を，マグネシウム塩（ＭｇＸ2）と反応させることによって，調製してもよい。両方のリチウムアミドが同一である場合，あるいは，マグネシウム・モノアミドが同じタイプのリチウムアミドと反応する場合には，一般式Ｍｇ（ＮＲ1Ｒ2）2・ｚＬｉＹで示されるビスアミドが生成する。マグネシウム塩（ＭｇＸ2）のより高い溶解性のために，この塩は，例えば，後述するようにその場で調製してもよい。
【００１８】
Ｘは，式（II）中には存在しないが，上記式（II）の化合物の調製において用いられているとおりに，定義される。Ｘは，Ｙと同じ群から選択することができ，Ｙと異なっていても又は同一でもよい。
【００１９】
本発明のビスアミドは，増強された溶解性及び高い反応性を示す。グリニャール試薬（それはハロゲン／マグネシウム交換を実行できる。）とは異なり，本発明のアミドは，多くの官能基，特にハロゲン置換基を許容する塩基である。このことは，本出願のアミドに存在する窒素マグネシウム結合の，グリニャール試薬における炭素マグネシウム結合とは異なる性質に起因する。リチウム塩の存在下におけるグリニャール試薬の反応性の増加は，マグネシエート中間体の形成によるものである。しかしながら，それとは対照的に，本出願に従ってアミドに加えられるリチウム塩は，凝集塊の形成を防止する。この凝集塊の形成は，マグネシウム・アミドに関する背景技術における周知の課題である。結果として，これまでに公知のアミドは，あまり反応性が高くないため，大過剰に使用されなければならない。本発明のアミドは，リチウム塩の存在のため凝集塊として存在しないので，当該アミドはこれまでに公知のアミドに比べ非常に反応性に富みかつ可溶性である。
【００２０】
多くの一般的な溶媒が，本発明において使用できる。原則として，所定のアミン及びグリニャール試薬を溶解できるいかなる溶媒も，出発原料として使用され，生成物が得られる。本発明の好ましい実施態様において，溶媒は，環状，直鎖状又は分枝鎖状のモノ又はポリエーテル，チオエーテル，アミン，ホスフィン及びこれらの誘導体（Ｏ，Ｎ，Ｓ及びＰから選ばれる１又は２以上の追加のヘテロ原子を含む），好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ），２−メチルテトラヒドロフラン，ジブチルエーテル，ジエチルエーテル，tert-ブチルメチルエーテル，ジメトキシエタン，ジオキサン，好ましくは１，４−ジオキサン，トリエチルアミン，エチルジイソプロピルアミン，ジメチルスルフィド，ジブチルスルフィド；環状アミド，好ましくはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ），Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ），Ｎ−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）；１又は２以上の水素原子がハロゲンで置換された環状，直鎖状又は分枝鎖状のアルカン及び／又はアルケン，好ましくはジクロロメタン，１，２−ジクロロエタン，四塩化炭素；尿素誘導体，好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）；芳香族，複素環式芳香族又は脂肪族炭化水素，好ましくはベンゼン，トルエン，キシレン，ピリジン，ペンタン，シクロヘキサン，ヘキサン，ヘプタン；ヘキサメチルフォスフォラストリアミド（ＨＭＰＡ），二硫化炭素；又はこれらの組み合わせから選択される。
【００２１】
式（Ｉ）のアミドの調製のための方法は，本出願の一部ではないが，アミン（Ｒ1Ｒ2ＮＨ）を，ＬｉＹの存在下グリニャール試薬（Ｒ’ＭｇＸ）と反応させることによって，又は，適当な溶媒中でＲ’ＭｇＸ・ｚＬｉＹと反応させることによって，実施することができる。これら原料は，好ましくは室温で，所望の収率を得るのに必要な最小限の時間接触させる。温度は，０℃〜５０℃の間が好ましいが，より高い又はより低い反応温度も適当である。式（II）のビスアミドの調製は，通常，−４０℃〜５０℃の間の温度で実施され，好ましくは，−２０℃〜３０℃の範囲で，最も好ましくは，０℃付近で実施される。しかしながら，当業者は，ルーチンな実験によって，式（Ｉ）又は（II）で示されるアミドの調製のための適切な温度を選択することが可能である。
【００２２】
好ましい別の一実施態様においては，Ｘ及びＹは，独立に，又は，両方とも，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩであり，好ましくはＣｌである。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物の調製は，好ましくは，i-ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ[5]によって達成される。この方法は，i-ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌが市販されていることから，特に好ましい。
【００２４】
一般に，いずれかのリチウム塩の存在下，いかなるグリニャール試薬も，該混合Ｍｇ／Ｌｉ−アミドを調製するために用いることができる。それでもやはり，副生成物や付随的生成物を，反応混合物から容易に除去することができるグリニャール試薬を使用するのが好しい。リチウム塩の存在は，リチウム塩を使用しないホモレプティック（homoleptic）な試薬であるＲＭｇＸ及びＲ2Ｍｇの場合と比較して，当該交換反応を加速する。
【００２５】
第２の側面によれば，本発明は，一般式，
Ｒ1Ｒ2Ｎ−ＭｇＮＲ3Ｒ4・ｚＬｉＹ （II）
〔式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｙ及びｚは，上記のとおりに定義される。〕
で示される混合Ｍｇ／Ｌｉビスアミドに向けられている。これら一般式で示される何れもが，溶媒付加物を含むものであることが理解されるべきである。
【００２６】
本発明の第３の側面は，溶媒に入れられたアミド（II）の溶液に向けられている。かかる溶媒としては，アミドを溶かすことができる適切な溶媒であれば，何れでもよい。特に好ましい溶媒は，上記に列挙されたアミドの調製のための溶媒である。第１の側面との関連で上記されたすべての態様及び特徴は，本発明の第２及び第３の側面にも適用される。
【００２７】
本発明の好ましい一実施態様において，混合アミドを溶解するために用いられるか，又は，混合アミドの溶媒付加物のために用いられる溶媒は，ルイス塩基を含むものである。本出願を理解するにおいてのルイス塩基は，結合軌道に孤立電子対を持つ分子である。本発明のアミドにとって特に好ましいルイス塩基は，ＴＨＦである。他の好ましいルイス塩基は，２−メチルＴＨＦ；ジオキサン；ＴＨＦ及び／又は２−メチルＴＨＦとジオキサンとの混合物；ペンタン及び／又はヘキサンとＴＨＦ及び／又は２−メチルＴＨＦとの混合物；及び，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ジ−n-ブチルエーテル，シクロペンチルメチルエーテル，メチルtert-ブチルエーテル，ＴＨＦ及び２−メチルＴＨＦから選ばれる化合物からなる何れかの混合物から選択することができる。
【００２８】
本発明の好ましい別の一実施態様において，ルイス塩基は，アミド中のＭｇの量に対して，４〜３０当量の量，好ましくは４．５〜２０当量の量，より好ましくは５〜１５当量の量，そして，最も好ましくは５〜１０当量の量で存在する。ルイス塩基がこのように高用量であることにより，安定な混合アミドが容易に生産でき，より長い時間の間，いかなる変質もなしに維持できる。
【００２９】
第４の側面において，本発明は，混合Ｍｇ／Ｌｉアミド（II）の使用に関する。本発明のアミドは，酸性プロトンを除去するために用いることができる。この脱プロトン化された化学種は，続いて求電子試薬によってクエンチできる。求電子試薬としては，原則として，例えば以下の参考文献で引用されているすべてのものを使用することが可能であるが，それられに制限されるものではない。
【００３０】
a)Handbook of Grignard reagents; edited by Gary S. Silverman and Philip E. Rakita (Chemical industries; v. 64).
b)Grignard reagents New Developments; edited by Herman G. Richey, Jr., 2000, John Wiley & Sons Ltd.
c)Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, Band XIII/2a, Metallorganische Verbindungen Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Zn, Cd. 1973.
d)The chemistry of the metal-carbon bond, vol 4. edited by Frank R. Hartley. 1987, John Wiley & Sons.
【００３１】
本発明のビスアミドは，高い選択性と高い選択性すなわち同一分子内の他の官能基に対する許容性とを兼ね備える。特に，この効果は，感受性が高い官能基によって置換された芳香族試薬において観察することができる。これらの芳香族化合物又は複素環式芳香族化合物は，脱プロトン化されるには反応性の高い塩基を必要とするが，同時に，かかる塩基は，エステル又はニトリルのような他の官能基に対し許容性を示さなければならない。ベンゾニトリル又は安息香酸エステルは，そのような化合物の例である。これらの芳香族化合物は，ＬＤＡ，ＬｉＨＭＤＳ 又はn-ＢｕＬｉのような通常の塩基によって脱プロトン化されるが，それらの塩基は，当該試薬中の他のいかなる官能基も許容しない。他方，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌのようなマグネシウム・モノアミドは，かかる芳香族試薬を脱プロトン化するには反応性が低過ぎる。その結果，塩基が大過剰に加えられなければならず，そして，過剰の求電子試薬も必要とする。本発明の新規なビスアミドは，高い選択性の下で高い反応性を兼ね備えるので，この課題を解決する。
【００３２】
本発明の好ましい一実施態様は，芳香族化合物及び複素環式化合物の脱プロトンのために，本発明のマグネシウム・ビスアミドを使用することに関する。好ましくは，かかる芳香族化合物又は複素環式化合物は，ホスホロジアミデートによって置換され，より好ましくは，テトラメチルフォスフォロジアミデートによって置換されている。ホスホロジアミデートは，金属化指向基（ＤＭＧ）として使用することができ，芳香族化合物又は複素環式化合物の，他の方法では不可能な置換様式を可能とする。
【００３３】
本発明の最後の側面は，求電子試薬と一般式（II）で示される試薬によって脱プロトン化された基質との反応による生成物に関する。
【００３４】
式（II）で示されるビスアミドに関して，ｚは，好ましくは０．０１〜５，より好ましくはｚ＞１の範囲内であり，ｚは，より好ましくは１〜５，より好ましくは０．５〜２．５，更により好ましくは１．５〜２．５，より一層好ましくは１．８〜２．２，更により一層好ましくは１．９〜２．１，なおより一層好ましくは１．９５〜２．０５の範囲内であり，最も好ましくは約２である。
【００３５】
本発明の発明者らは，驚くべきことに，リチウム塩が，ビスアミドのアミド官能基に対して等しい量で，最も好適に使用されることを見出した。ビスアミドに対して，リチウム塩の量は，最も好ましくは約２であるが，この最適値からの多少の逸脱は，なお許容し得る結果を導くものである。
【００３６】
本発明は，具体的実施例に基づいて，以下に記述されている。特に，i-ＰｒＭｇＣｌが，グリニャール試薬として使われる。しかしながら，本発明はかかる実施例に限定されないことが理解されるべきである。
【００３７】
特に定めのない限り，本明細書において用いられるすべての技術上及び科学上の用語は，本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及されたすべての刊行物及びその他の参考文献は，参照にすることによってそれらの全部が本明細書に組み入れられている。
【００３８】
本明細書で用いられる，「アルキル」，「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は，直鎖状，環状及び分枝鎖状の，置換された及び無置換のＣ1〜Ｃ20の化合物を意味する。これらの化合物の好適な範囲は，低級アルキルについては，Ｃ1〜Ｃ10，好ましくはＣ1〜Ｃ5であり，アルケニル及びアルキニルについては，それぞれ，Ｃ2〜Ｃ10，好ましくはＣ2〜Ｃ5である。「シクロアルキル」の語は，一般に，直鎖状及び分枝鎖状の，置換された及び無置換のＣ3〜Ｃ20のシクロアルカンを意味する。ここで，好適な範囲はＣ3〜Ｃ15，より好ましくはＣ3〜Ｃ8である。
【００３９】
残基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及び／又はＲ4の何れかが置換基によって置換されるときはいつでも，当該置換基は，当業者によって周知の置換基のいずれからからも選択されることができる。当業者は，彼の知識に従い，可能性がある置換基を選択し，また，同一分子内に存在する他の置換基に干渉せず，かつ，起こり得る反応（特に本明細書に記載の反応）に干渉したり妨げたりしないない置換基を選択することができる。可能性がある置換基としては，
−ハロゲン，好ましくはフッ素，塩素，臭素及びヨウ素；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族の炭化水素，特にアルカン，アルキレン，アリーレン，アルキリデン，アリーリデン，ヘテロアリーレン及びヘテロアリーリデン；
−その塩を含むカルボン酸；
−カルボン酸ハライド；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族のカルボン酸エステル；
−アルデヒド；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族のケトン；
−アルコール及びアルコラート（ヒドロキシル基を含む）；
−フェノール類及びフェノラート；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族のエーテル；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族の過酸化物；
−ヒドロペルオキシド；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族のアミド又はアミジン；
−ニトリル；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族のアミン；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族のイミン；
−脂肪族，脂環式，芳香族又は複素環式芳香族のスルフィド（チオール基を含む）；
−その塩を含むスルホン酸；
−チオール及びチオーラート；
−その塩を含むホスホン酸；
−その塩を含むホスフィン酸；
−その塩を含む亜リン酸；
−その塩を含む亜ホスフィン酸；
が含まれるが，これらに限定されるものではない。
置換基は，炭素原子，酸素原子，窒素原子，硫黄原子又はリン原子を介して残基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及び／又はＲ4に結合していてもよい。ヘテロアリーレン又は複素環式芳香族化合物のようなヘテロ原子を含むいかなる構造におけるヘテロ原子も，好ましくは，Ｎ，Ｏ，Ｓ及びＰであってよい。
【００４０】
Ｒ1及びＲ2，又は，Ｒ3及びＲ4が環状構造の一部である場合は，Ｒ1及びＲ2は一緒に，又はＲ3及びＲ4は一緒に，アミドの窒素原子と接続して環状二級アミドを形成する二価の，飽和又は不飽和の，直鎖状又は分枝鎖状のアルキル，アルケニル又はアルキニルであることを理解すべきである。この種の環状アミドの具体例は，ＴＭＰＨのアミドである。更に，残基Ｒ1及びＲ2，及び／又はＲ3及びＲ4は，高分子構造の一部であることができる。かかるアミドの窒素原子は，本発明のアミドの形成のため１より多くの窒素原子を含むこともある高分子のバックボーンに，連結している。
【００４１】
本明細書で使用される用語「アリール」とは，置換された又は無置換のＣ4〜Ｃ24のアリールを意味する。「ヘテロアリール」は，Ｂ，Ｏ，Ｎ，Ｓ，Ｓｅ，Ｐのようなヘテロ原子を１又は２以上含む，置換された又は無置換のＣ3〜Ｃ24のアリールを意味する。両方のついて好適な範囲は，Ｃ4〜Ｃ15，より好ましくはＣ4〜Ｃ10であり，ヘテロ原子を含む又は含まないアリール及び縮合アリールを含む。好ましい環サイズは，５つ又は６つの環原子から構成される。
【００４２】
混合マグネシウム及びリチウムアミド（Ｒ1Ｒ2ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（Ｒ1及びＲ2＝i-Ｐｒ，又は，Ｒ1Ｒ2Ｎ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジル））は，i-ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ[4,5]を，それぞれ，ジイソプロピルアミン又は２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＨ）とＴＨＦ中で反応（−２０℃〜−８０℃，０．１〜４８時間）させて調製することができる。その結果生じるＬｉ／Ｍｇ−試薬５ａ（Ｒ1及びＲ2＝i-Ｐｒ）及び５ｂ（Ｒ1Ｒ2Ｎ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジル）は，さまざまな芳香族化合物及び複素環式化合物のマグネシウム化に対する改良された動力学的活性及び位置選択性と共に，ＴＨＦ中で優れた溶解性（それぞれ，０．６Ｍ及び１．２Ｍ）を示すことが判明した。
【００４３】
この増大した反応性及び選択性の概要は，下記のスキーム１ａにおいて見ることができる。ここでは，同じ基質を，モノアミド及びビスアミドと反応させた。それぞれの反応の収率が，当該スキームに記載されている。スキームにおいて，反応矢印の上側に示された塩基は，スキームの右側の欄に示された対応するアミドである。
【００４４】
【化３】
【００４５】
アミド（Ｉ）の活性は，イソキノリンのマグネシウム化に基づいて示すことができる。ジイソプロピルアミドマグネシウムクロリド−リチウムクロリド（５ａ）は，２当量の当該塩基を用いて，２５℃，１２時間の反応の後，結果として，マグネシウム化されたイソキノリン（６）を導く。加ヨウ素分解（Iodolysis）の後，ヨードイソキノリン（７ａ）は，８８％の収率で単離される（スキーム２）。更に一層反応性が高いのは，立体的により障害され凝集のより少ない２，２，６，６−テトラメチルピペリジノマグネシウムクロリド−リチウムクロリド試薬（５ｂ）である。これは，２５℃，２時間以内で，完全なマグネシウム化を導く。注目すべきことに，この塩基は，完全な金属化の達成に，１．１当量を要するのみである。結果として生じるグリニャール試薬（６）は，加ヨウ素分解の後，ヨードイソキノリン（７ａ）を，９６％の収率で提供する（スキーム２及び表１）。
【００４６】
【化４】
【００４７】
試薬をマグネシウム化した後，それをトランスメタル化に付すことができる。例えば，ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（２０モル％）とのトランスメタル化の後，ベンゾイルクロリド（１．２当量）を添加すれば，８６％の収率で，ケトン（７ｂ）が得られる（表１のエントリー２）。
【００４８】
過剰のマグネシウム・アミドの存在は，しばしば，パラジウムで触媒されるクロス−カップリングの実行を妨げる。本発明者らは，５ｂ（１．１当量）による脱プロトン化によって生成する６のようなグリニャール試薬が，速やかにトランスメタル化され対応する亜鉛誘導体になり（ＺｎＣｌ2（１．１当量），０℃，５分間），そして，Ｐｄ(dba)2（５ｍｏｌ％）（dba ＝ジベンジリデンアセトン），Ｐ(2-fur)3 (７ｍｏｌ％) (fur＝フリル)を，４−ヨード安息香酸エチルエステル（１．２当量）と共に用いて，根岸クロスカップリング反応（５０℃，１２時間）を起こさせることにより，アリール化されたキノリン（７ｃ）を８２％の収率で得ることを見出した。この挙動は一般的であり，３−ブロモキノリンは，５ｂで金属化され（１．１当量，−３０℃，０．５時間），結果として，２位がマグネシウム化されたキノリン（８）が得られる（表１のエントリー４及び５）。このように，ヨウ素及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）による８のクエンチング（quenching）は，２つのキノリン（９ａと９ｂ）を，９６〜９３％の収率で提供する。
【００４９】
i-Ｐｒ2ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ａ）及びリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）[8j]による２，６−ジクロロピリジンの脱プロトン化は，３位又は４位がマグネシウム化された２，６−ジクロロピリジンの１：１の混合物を提供するのに対し，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ）の使用は，４位がマグネシウム化されたピリジン（１０）だけを与える。その典型的な求電子試薬（Ｉ2，ＤＭＦ及びＰｈＣＨＯ）との反応は，期待される生成物（１１ａ〜ｃ）を，８４〜９３％の収率で提供する（表１のエントリー６〜８）。興味深いことに，３，５−ジブロモピリジンのＬＤＡによる金属化は，４位で選択的に進行し[6b]，一方，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ，１．１当量，−２０℃，０．５時間）を用いる場合には，３，５−ジブロモピリジンの位置選択的金属化が観察され，ＤＭＦとの反応の後，９５％の収率で，ピリジルアルデヒド（１３）へと導かれる（表１のエントリー９）。
【００５０】
チアゾール，チオフェン，フラン，ベンゾチオフェン又はベンゾチアゾールのような，より酸性のプロトン[7]を有する複素環式化合物のマグネシウム化は，０℃〜２５℃の間で，円滑に進行し，有機マグネシウム誘導体（１４ａ〜ｃ及び１６ａ〜ｂ）を導く。標準的な求電子試薬による捕捉の後，期待される生成物（１５ａ〜ｃ及び１７ａ〜ｂ）が，８１〜９８％の収率で得られる（表１のエントリー１０〜１４）。
【００５１】
ピリミジン誘導体の金属化は，これら複素環式化合物が有機金属試薬を添加する性向を有するため，挑戦的な課題である[8]。本発明者らは，ピリミジン誘導体（１８〜２０）を５ｂ（１．０５当量）のＴＨＦ溶液に−５５℃で約５分間かけて逆添加することにより，対応するマグネシウム化された誘導体（２１〜２３）が，ヨウ素化されたピリミジン（２４〜２６）へと導く加ヨウ素分解実験によって示されるところによれば８３〜９０％の収率で，得られることを見い出した（スキーム３）。
【００５２】
【化５】
【００５３】
混合マグネシウム−リチウムアミド（５ｂ）は，複数の官能基を有する芳香族系の位置選択的金属化にも，十分に適している。例えば，ＴＨＦ中，５５℃での２−フェニルピリジン（２７）と５ｂ（２．０当量）との２４時間の反応は，グリニャール試薬（２８）を与え，このことは，フェニル環がピリジン環に優先して金属化される稀なケースを示している。加ヨウ素分解の後，オルト位がヨウ素化された生成物（２９）が，８０％の収率で得られる。興味深いことに，ブロモジエステル（３０）のような複数の官能基を有する芳香族化合物の金属化も，ＴＨＦ中，塩基（５ｂ）の理論量（１．１当量）を使用するだけで達成され，位置選択的にアリールマグネシウム体（３１）が得られ，これは，加ヨウ素分解を経た後，複数の官能基を有する芳香族誘導体（３２）を８８％の収率で与える。
【００５４】
【化６】
【００５５】
ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの溶液は，その優れた溶解性のため，ＴＨＦ中で，容易に調製することができ，かかる溶液は，２５℃で，６ヵ月以上間安定である。ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの使用は，さまざまな芳香族化合物及び複素環式芳香族化合物の位置選択的官能基化を可能にする。このことは，Ｂｒ／Ｍｇ−交換反応を介して，又は前に報告された金属化手段によっては簡単には入手できない新しいマグネシウム種の入手を可能にする。
【００５６】
残基Ｒ1及び残基Ｒ2は，有機化合物に限られない。Ｒ1及びＲ2は，トリメチルシリルのようなシリル化された化合物でもよい。ビス（トリメチルシリル）アミド（３３）の調製は，ビス（トリメチルシリル）アミンを，i-ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌと室温で反応させることにより，達成できる（スキーム５を参照）。この塩基は，スキーム５から分かるように，例えばシクロヘキサノンのようなケトンを脱プロトン化するために，効率的に用いることができる。
【００５７】
【化７】
【００５８】
グリニャール試薬は，高分子形の塩基を調製するために用いることもできる。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＨ）は，周知の塩基である。それは，対応する混合Ｍｇ／Ｌｉアミド（ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ））を調製するために，用いることができる。この単量体形の塩基は，非常に反応性が高いが，非常に高価でもある。ＴＭＰＨに対応する高分子の塩基は，チマソーブ（chimassorb）９９４であり，その構造はスキーム６に示されている。
【００５９】
【化８】
【００６０】
チマソーブ９９４は，これを室温でi-ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌと反応させることによって，対応する混合Ｍｇ／Ｌｉアミドを調製するために用いることができる（スキーム５を参照）。この塩基（３４）は，脱プロトン化の前後において，ＴＨＦ中安定であり，かつこれに可溶である。この塩基は，高分子形の塩基であるため，反応の完了後，容易に取り除くことができる。チマソーブ９９４は，ＴＭＰより非常に安価であるため，対応する塩基を，削減されたコストで調製することができる。この高分子形の塩基（３４）は，単量体形のＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌよりわずかに低い活性を示すが，にもかかわらず，イソキノリンのような酸性プロトンを有する化合物を脱プロトン化する際に，非常に有効である。対応する具体例を，スキーム７に示す。この高分子形の塩基は，さまざまな基質を脱プロトン化するために用いることができる。例えば，イソキノリンは，塩基（３４）と，室温で反応し，ヨウ素とのクエンチングの後，１−ヨードイソキノリン（７ａ）を提供する。
【００６１】
【化９】
【００６２】
上記具体例は，かかる新規な一般型Ｒ1Ｒ2ＮＭｇＸ・ｚＬｉＹで示される混合Ｍｇ／Ｌｉ−塩基が，マグネシウム・アミドのオリゴマー凝集体を分解するリチウム塩の存在のため，高い動力学的活性を有することを示している。
【００６３】
対称型のビスアミド試薬の一具体例は，（ＴＭＰ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）である。これは，その場で生成されたＭｇＣｌ2を，リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＴＭＰＬｉ）と，ＴＨＦ中０℃で３０分間反応させることによって，調製される（スキーム８を参照）。
【００６４】
【化１０】
【００６５】
加えて，他の対称型のビスアミドは，４０ａの調製と同じ方法を使用して，高収率に調製することができる。以下に示されるすべての実施例（４０ｂ〜４０ｃ）は，４０ａの調製と類似の方法により，９５％超の収率で，調製された（スキーム９）。これらは，シリル置換アミンを含むビスアミドをも含むものである。
【００６６】
【化１１】
【００６７】
芳香族基質についての金属化の実験の比較は，いずれも１．１当量の（ＴＭＰ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）及びＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ）を用いて，同一の条件で，実行された。ビスアミド試薬（ＴＭＰ）2Ｍｇ２ＬｉＣｌは，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌより，非常に優れた反応性を示し，そして，非常に弱い酸性基質を脱プロトン化することさえできた。
【００６８】
スキーム１０は，同一の条件下で，（ＴＭＰ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）及びＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ）を用いて，４つの異なる芳香族物質（４１〜４４）を反応させた具体例を，概観するものである。それぞれの収率は，２つのアミド（４０ａ及び５ｂ）の各々の生成物に対して示されている。この実験は，モノアミドに対し，ビスアミドのさらに優れた反応性を明確に示している。すべての反応は，２５℃の室温で，実施される。
【００６９】
【化１２】
【００７０】
加えて，（ＴＭＰ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌから誘導して得られるグリニヤール中間体は，優れた安定性及びさまざまな基質に対する許容性を示す。さらにまた，それらは，異なる求電子試薬と反応し，対応する官能基化された誘導体を好収率で提供する。実施例は，下記の表２に示されている。
【００７１】
異なる２つのアミド官能基を有する混合マグネシウム塩基（すなわち，Ｒ1Ｒ2ＮとＲ3Ｒ4Ｎが異なるもの）が，対応する同一の２つのアミド官能基を有する対称型の試薬に対して，改善された特性を持っていることも示すことができた。非対称型の試薬（４０ｅ〜４０ｉ）は，それぞれ，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ，i-Ｐｒ2ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ及び（２−エチルヘキシル）2ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ[9]と，対応するリチウム種（それぞれ，１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｂｔ），５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＤＭＢｔ）及びカルバゾール（ＣＢＺ））とから，調製される。（スキーム１１）。
【００７２】
【化１３】
【００７３】
特に，塩基（４０ｅ）は，特別な金属化指向基（ＤＭＧ）を使用する場合に，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ）及び（ＴＭＰ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）より，はるかに高い反応性を提供する。ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌは，０℃，９０分で，４４の完全な金属化を提供し，試薬（４０ａ）は，６０分で，完全な金属化を提供する。これに対し，４０ｅを使用すれば，０℃，わずか１０分で，完全な金属化が提供される。さらにまた，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの１．５当量と比較して，わずか１．３当量の塩基（４０ｅ）が使用されるのみである。更に，４４ａの収率は，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌを使用する場合と比較して，より高いものである（スキーム１２）。
【００７４】
【化１４】
【００７５】
（ＴＭＰ）Ｍｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌから誘導される調節中間体は，優れた安定性及びさまざまな基質に対する許容性を示す。それらは，ヨウ素のような求電子試薬によって捕捉され，対応する官能基化された誘導体を，良い収率で提供することができる。実施例は，表３に示されている。
【００７６】
本発明の化合物は，アリール又はヘテロアリール上のホスホロジアミデート基との関係でも用いることができる。この効果は，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフォスフォロジアミデート（（Ｍｅ2Ｎ）2Ｐ（Ｏ）Ｏ）基について，以下で示されているが，この特定の基に限定されるものではない。他の金属化指向基も，当業者であれば直ちに認識することができるので，使用することができ，特に，他のホスホロジアミデート基を使用することができる。
【００７７】
オルト位指向性の金属化は，さまざまな芳香族化合物及び複素環式化合物の官能基化のための重要な方法である。さまざまなＤＭＧ（金属化指向基）が，効率的なリチウム化を達成するために使われてきた。ＤＭＧは，主にキレート化（エントロピー効果）により，速くかつオルト位選択的な金属化を可能とする。さらに，極性のあるＤＭＧは，金属塩基に電子密度を移転し，それらの金属化力を増加させる可能性がある。近年，マグネシエート塩基は，芳香族化合物の官能基化にとって，構造的にも合成的にも，非常に興味のあるものであることが判明してきた。
【００７８】
上記のとおり，ＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌのような混合Ｌｉ，Ｍｇ−塩基は，卓越した官能基適合性と共に，さまざまな芳香族化合物及び複素環式化合物の円滑な金属化を可能とする，非常に活性が高くかつ可溶性の高いマグネシウム塩基である。驚くべきことに，本発明者らは，ＤＭＧであるＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフォスフォロジアミデート（（Ｍｅ2Ｎ）2Ｐ（Ｏ）Ｏ）が，マグネシウム化への非常に強い指向基であり，そして，それは芳香族基質に存在する他の置換基の効果を退けてしまうことができるものであることを見出した。指向性のリチウム化（これは，フライズ型の転位を避けるため通常−１０５℃で実行されなければならない。）とは対照的に，ＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌによるマグネシウム化は，テトラメチルフォスフォロジアミデート基のアニオン性の移動なしに，０℃であっても起こる。このことは，例えば秩序立ったメタ位又はパラ位官能基化のような，新しいタイプの官能基化を許容するであろう（スキーム１３）。
【００７９】
【化１５】
【００８０】
こうして，本発明者らは，官能基（ＦＧ）をパラ位又はメタ位のいずれかに有する，一連の芳香族ホスホロジアミデート（それぞれ，タイプ６０又はタイプ６１）が，ＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）により，効率的なマグネシウム化を受けて，求電子試薬の添加の後，それぞれ，タイプ６２及びタイプ６３の生成物になることを見出した。ＯＰ（Ｏ）（ＮＭｅ2）2基が求核試薬（ｎｕ）で置換されることにより，以下に示されるとおり，メタ位とパラ位，及び，パラ位とメタ位で二官能基化された，タイプ６４及び６５の分子が得られる（スキーム１３及び表４）。ＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）を用いた基質６１及び６２のマグネシウム化は，シアノ置換ホスホロジアミデート（６０ａ）及びエステル置換ホスホロジアミデート（６１ａ）につき，０℃，数時間以内で，円滑に進行する（エントリー１〜３，１０〜１３）。
【００８１】
ハロゲンで置換された出発原料（６０ｂ，６０ｃ及び６０ｄ；エントリー４〜９）について，並びにトリフルオロメチルで置換されたホスホロジアミデート６１ｂ（エントリー１４）についても，より低い温度（−４０〜−５０℃）が，最適な結果へと導いた。一般に，芳香族化合物の金属化の位置選択性は，電子的及び／又は立体的な効果の組合せによって支配されている。しかしながら，テトラメチルフォスフォロジアミデート基は，有機合成における最も強い供与体のうちのひとつであり，Ｍｇ−Ｎ結合を，塩基に酸塩の性質を与えながら活性化する（スキーム１４）。
【００８２】
【化１６】
【００８３】
この電子的効果は，塩基の金属化の力を増加させるので，マグネシウム化の達成のために，更なるキレート化や誘起効果は必要でない。通常，このホスホロジアミデートが引き金となるマグネシウム化は，芳香環の立体的により障害の少ない位置で優先して起き，それにより秩序だったメタ位の金属化を促す。しかしながら，本発明者らは，官能基の１つとして臭素，塩素及びフッ素を有している，メタ位が置換された基質の場合，金属化の位置選択性が，これらハロゲンによる競合する指向効果によって影響を受けるのを認めた。酸塩化物，ＴｓＣＮ，アリルハライド，アルデヒド又は芳香族ヨウ素化合物のようなさまざまな求電子試薬がマグネシウム有機金属中間体と反応し，７２〜９０％の収率で所望の製品を提供する（表４）。アリル化反応及びアシル化反応の場合，酸塩化物，ＴｓＣＮ又はアリルハライドの添加前に，アリールマグネシウム化学種が，ＺｎＣｌ2（１．２当量）及びＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（０．５〜１．３当量）でトランスメタル化されるとき，最善の結果が得られた（エントリー２〜４，７，８及び１２）。
【００８４】
同様に，Ｐｄ（dba）2（２ｍｏｌ％）及びＰ（２−fur）3（４ｍｏｌ％）の存在下，アリールヨウ化物での根岸クロスカップリングは，ＺｎＣｌ2でのグリニャール試薬のトランスメタル化の後，うまく実行された（エントリー１，５，６及び１３）。メタ，メタ’位における二重の官能基化も達成された。こうして，ＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（１．１当量）でのニトリル（６０ａ）の処理（０℃，４時間），そしてこれに続く第一銅で触媒されるt-ＢｕＣＯＣｌとの反応によって，８１％の収率で，ケトン（６２ａ）が得られる。同じ反応手順（−６０℃，０．５時間の金属化）を適用することによって，ケトン（６２ａ）は，７７％の収率で，ジケトン（６６ａ）に変換された。更にまた，臭素で置換された，及び塩素で置換されたホスホロジアミデート（６０ｂ及び６０ｄ）の二重官能基化は，良好な全体収率で，高度に官能基化されたホスホロジアミデート（６６ｂ及び６６ｃ）の調製へと導き，ＯＰ（Ｏ）（ＮＭｅ2）2基の高い指向性を示した（スキーム１５）。
【００８５】
【化１７】
【００８６】
タイプ６２及びタイプ６３の官能基化されたアリールホスホロジアミデートの更なる処置は，これらの中間体を，ノナフレート（nonaflates）又はトリフレート（triflates）のような誘導化フッ化スルホナートに変換することによって，最もよく成し遂げられた。このように，マイクロ波の助けを借りた水性エタノール中でのギ酸によるアリールホスホロジアミデート（６２ｂ及び６２ｃ）の脱保護（１２０℃，３０分）は，多官能性のフェノールを提供し，それらのフェノールは，その後のＣ4Ｆ9ＳＯ2Ｆとの反応（ＮａＨ，Ｅｔ2Ｏ，２５℃，１２時間）の後，７１％の収率で，対応するノナフレート（６７ａ及び６７ｂ）を単離することを可能にした（スキーム）。ノナフレート（６７ａ）のアリール亜鉛試薬（６９）とのニッケルで触媒されたクロス−カップリングは，９０％の収率で，ビフェニル（６８ａ）をもたらした。他方，Ｐｄ（ＰＰｈ3）4の触媒量の存在下，ジメチルアミン−ボラン複合体との６７ｂの反応は，９４％の収率で，還元された誘導体（６８ｂ）を与えた。同様に，アリールホスホロジアミデート（６３ｂ）は，ジエステル（６８ｃ）及びケトエステル（６８ｄ）に，それぞれ，７４％及び９５％の収率で，うまく変換された。このことは，この反応手順が，効率的な官能基化も金属化指向基の除去も可能とすることを示した（スキーム１６）。
【００８７】
【化１８】
【００８８】
要約すると，この方法は，強力なＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ塩基（４０ａ）を，強い金属化指向基としてのホスホロジアミデート（−ＯＰ（Ｏ）（ＮＭｅ2）2）と組み合わせて用いて，マグネシウム化を実行することにより，芳香族化合物の新たな官能基化パターンを可能にする。この方法論は，従来の合成戦略では容易に到達できないメタ位，パラ位の及びメタ，メタ'位の多官能基化された様々な芳香族化合物の一般的な調製を可能とする。生物学的活性分子の合成への適用は，この方法によって可能となるように思われる。
【００８９】
上記に挙げられた具体例から解るように，新規な混合Ｍｇ／Ｌｉ−塩基は，有機化合物の脱プロトン化に，非常に有効である。この脱プロトン化は，種々の溶媒中で行うことができ，好ましくは−９０℃と１００℃の間の温度で実施することができる。更に，有効な脱プロトン化反応であるため，本発明のアミドは，脱プロトン化されるプロトン当たり，好ましくは０．９〜５当量，より好ましくは，１〜２当量，及び最も好ましくは，１．１〜１．５当量の使用を必要とするだけである。
【００９０】
かかる新規な塩基，それは溶解性が高くかつ副産物が後続の反応をさまだげないものであるが，これを用いることによって，多くの新しい生成物を得ることができ，あるいは，既知の反応経路がより効率的になる。当業者は，この新規なＭｇ／Ｌｉ−塩基の利点を容易に理解でき，かかる塩基を，様々な化学反応に使用することが可能であろう。
【００９１】
以下に，実施例を挙げて，本発明を説明する。しかしながら，これら実施例は，説明の目的で挙げられているのみであって，特許請求の範囲によって決定される本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００９２】
実験の部：
試薬ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ）の調製：
マグネティック・スターラー及び隔壁を備え，乾燥しかつアルゴンで通気した２５０ｍＬフラスコに，新たに滴定されたi-ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１００ｍＬ，ＴＨＦ中１．２Ｍ，１２０ｍｍｏｌ）を入れた。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＨ）（１９．８ｇ，１２６ｍｍｏｌ，１．０５当量）を，室温で滴下した。反応混合物を，ガス評価が完了するまで（およそ２４時間），室温で撹拌した。
【００９３】
１−ヨードイソキノリン（７ａ）の調製：
マグネティック・スターラー及び隔壁を備え，乾燥しかつアルゴンで通気した１０ｍＬフラスコに，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｍＬ，ＴＨＦ中１．２Ｍ，６．０ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のイソキノリン（７０３ｍｇ，５．４５ｍｍｏｌ）を，室温で滴下して加えた。加えている間に，反応混合物が赤くなり，そして，２時間後金属化が完了した（反応液の一部をＩ2のＴＨＦ溶液でクエンチしてＧＣ分析することによってチェックしたところ，９８％超が変換されていた。）。Ｉ2のＴＨＦ溶液（６ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ，６．０ｍｍｏｌ）を，−２０℃でゆっくり加えた。反応混合物を，飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。水相を，エーテルで抽出し（４ｘ１０ｍｌ），硫酸ナトリウムで乾燥して，減圧下濃縮した。粗残渣を，フィルター・カラム・クロマトグラフィ（ジクロロメタン／ペンタン）によって精製し，１−ヨードイソキノリン（７ａ；１．３３ｍｇ，９６％）を，わずかに黄色の結晶（ｍｐ＝７４〜７６℃）として得た。
【００９４】
下記表１に掲載された生成物は，１−ヨードイソキノリン（７ａ）の調製に従って，製造することができる。
【００９５】
【表１】
【００９６】
[a]塩化リチウム及びＴＭＰＨを化合して，グリニャール試薬とした。[b]ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ，１．１当量）による脱プロトンのための反応条件。[c]分析的に純粋な生成物の単離収量。[d]ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（０．２当量）によるトランスメタル化が実施された。
【００９７】
（ＴＭＰ）2Ｍｇ２ＬｉＣｌ（４０ａ）の調製：
削状マグネシウム（１５ｍｍｏｌ）を，アルゴンで通気したシュレンク・フラスコ（Schlenk flask）に入れ，そして，ＴＨＦ（３０ｍｌ）を加えた。１，２−ジクロロエタン（１６ｍｍｏｌ）を滴下し，そして，反応物を，すべてのマグネシウムが消費されるまで，約２時間撹拌した。アルゴンで通気した他のシュレンク・フラスコに，２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＨ）（３０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）を入れた。この溶液を−４０℃に冷やし，そして，n-ＢｕＬｉ（３０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。添加の後，反応混合物を０℃まで暖め，同じ温度で３０分間撹拌した。ＭｇＣｌ2溶液を，カニューレを介してＴＭＰＬｉ溶液に移し，そして，反応混合物を，０℃で３０分間撹拌し，それから室温まで暖めて，さらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し，その後，塩類が完全に溶解するまで撹拌しながら，ＴＨＦを加えた。新しい（ＴＭＰ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ溶液を，使用の前に，０℃で，４−（フェニルアゾ）−ジフェニルアミンを指標として安息香酸に対して滴定した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．６ｍｏｌ／ｌであった。
【００９８】
（ＰＩＲ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ｂ）の調製：
４０ａに従って，ＴＨＦ中，ピロリジン（ＰＩＲ）（３０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（３０ｍｍｏｌ），削状マグネシウム（１５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１６ｍｍｏｌ）から，調製した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．６５ｍｏｌ／ｌであった。
【００９９】
（i-Ｐｒ）2ＮＭｇ・２ＬｉＣｌ（４０ｃ）の調製：
４０ａに従って，ＴＨＦ中，ジイソプロピルアミン（３０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（３０ｍｍｏｌ），削状マグネシウム（１５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１６ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．８４ｍｏｌ／ｌであった。
【０１００】
（ＨＭＤＳ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ｄ）の調製：
４０ａに従って，ＴＨＦ中，１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）（３０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（３０ｍｍｏｌ），削状マグネシウム（１５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１６ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．８６ ｍｏｌ／Ｌであった。
【０１０１】
（ＴＭＰ）Ｍｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌ（４０ｅ）の調製：
マグネティック・スターラーチップ及び隔壁を備え，炎で乾燥し，アルゴンで通気した５０ｍｌのシュレンク試験管に，ベンゾトリアゾール（Ｂｔ）（１．１９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた。この溶液を，−４０℃に冷やし，そして，n-ＢｕＬｉ（３．６２ｍｌ，ヘキサン中２．７６Ｍ，１０．０ｍｍｏｌ）を，滴下により添加した。ただちに，白い沈殿物が形成された。添加の終了後，得られた懸濁液を−４０℃で３０分間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し，その後，ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（８．９３ｍｌ，ＴＨＦ中１．１２Ｍ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。白色の固形物が完全に溶解した後に，ＴＨＦを，減圧下で除去した。得られた褐色がかったゲルに，ＴＨＦを，塩類が完全に溶解するまで撹拌しながら加えた。この調製したばかりの（ＴＭＰ）Ｍｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌ溶液を，室温で，４−（フェニルアゾ）−ジフェニルアミンを指標として安息香酸に対して滴定した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．３５モル／ｌであった。
【０１０２】
（ＴＭＰ）Ｍｇ（ＤＭＢｔ）・２ＬｉＣｌ（４０ｆ）の調製：
４０ｅに従って，ＴＨＦ中，５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（１０ｍｍｏｌ）及びＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１０ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．３３ｍｏｌ／ｌであった。
【０１０３】
（ＴＭＰ）Ｍｇ（ＣＢＺ）・２ＬｉＣｌ（４０ｇ）の調製：
４０ｅに従って，ＴＨＦ中，９Ｈ−カルバゾール（１０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（１０ｍｍｏｌ），ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１０ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＨＦ中の平均濃度が，０．３３モル／ｌであった。
【０１０４】
（i-Ｐｒ2Ｎ）Ｍｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌ（４０ｈ）の調製：
４０ｅに従って，ＴＨＦ中，ベンゾトリアゾール（１０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（１０ｍｍｏｌ）及び（i-Ｐｒ2Ｎ）ＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（１０ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．２４ｍｏｌ／ｌであった。
【０１０５】
（２−エチルヘキシル）2ＮＭｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌ（４０ｉ）の調製：
４０ｅに従って，ＴＨＦ中，ベンゾトリアゾール（１０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（１０ｍｍｏｌ）及び（２−エチルヘキシル）2ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１０ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．２３モル／ｌであった。
【０１０６】
（i-Ｐｒ（Ｎ）t-Ｂｕ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ｊ）の調製：
４０ａに従って，ＴＨＦ中，イソプロピル（tert-ブチル）アミン（３０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（３０ｍｍｏｌ），削状マグネシウム（１５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１６ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＨＦ中の平均濃度は，０．８０ｍｏｌ／Ｌであった。
【０１０７】
（i-Ｐｒ（Ｎ）ｃ−Ｈｅｘ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ｋ）の調製：
４０ａに従って，ＴＨＦ中，イソプロピル（シクロヘキシル）アミン（３０ｍｍｏｌ），n-ＢｕＬｉ（３０ｍｍｏｌ），削状マグネシウム（１５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１６ｍｍｏｌ）から調製した。ＴＨＦ中の平均濃度が，０，６０ｍｏｌ／Ｌであった。（３７０）
【０１０８】
（ＴＭＰ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌによる官能基化された芳香族炭化水素のマグネシウム化：
４−ヨードベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジtert-ブチルエステル（５１ａ）の調製
マグネティック・スターラーチップ及び隔壁を備え，乾燥しかつ窒素ガスを通気した１０ｍｌのシュレンク・フラスコに，イソフタル酸ジtert-ブチルエステル（２７８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を充填した。０℃に冷却した後，調製したばかりの（ＴＭＰ）2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ溶液（ＴＨＦ中，０．６ｍｏｌ／ｌ，１．８３ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を滴下し，反応混合物を，同じ温度で撹拌した。金属化の完了（２時間）は，反応液の一部をヨウ素の乾燥エーテル溶液でクエンチしてＧＣ−分析することにより，チェックした。次いで，乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したヨウ素（５０８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を０℃で加え，得られた混合物を，室温にまで暖めた。１時間撹拌した後に，反応混合物を，飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし，エーテルで抽出し（３×２０ｍｌ），硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過の後，溶媒を減圧下除去した。フラッシュ−クロマトグラフィ（ｎ−ペンタン／ジエチルエーテル，１０：１）での精製により，黄色油状物として，化合物５１ａ（３８０ｍｇ，９４％）を得た。
【０１０９】
下記の表２に掲載された生成物は，４−ヨードベンゼン−１，３−ジカルボン酸ジtert-ブチルエステル（５１ａ）の調製に従って，当該表に示す対応する温度及び反応時間を使用することにより，製造することができる。
【０１１０】
【表２−１】
【０１１１】
【表２−２】
【０１１２】
[a]ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌによるトランスメタル化が実行された。[b]ＺｎＣｌ2によるトランスメタル化の後，パラジウムで触媒されたクロス−カップリングにより得られた。
【０１１３】
官能基化された芳香族炭化水素の（ＴＭＰ）Ｍｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌでのマグネシウム化：
３−｛［ビス（ジメチルアミノ）ホスホリル］オキシ｝−２−ヨード安息香酸エチルエステル（４４ａ）の調製。
マグネティック・スターラーチップ及び隔壁を備え，乾燥しかつ窒素ガスを通気した２５ｍｌのシュレンク・フラスコに，乾燥ＴＨＦ３ｍｌ中の３−｛［ビス（ジメチルアミノ）ホスホリル］オキシ｝安息香酸エチルエステル（４４）（３００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を入れた。０℃に冷却した後，新たに調製した（ＴＭＰ）Ｍｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌ溶液（４．３３ｍｌ，ＴＨＦ中０．３Ｍ，１．３ｍｍｏｌ）を滴下にて加え，反応混合物を，同じ温度で撹拌した。金属化の完成（１０分）は，反応物の一部をヨウ素の乾燥ＴＨＦ溶液によってクエンチしたもののＧＣ−分析によってチェックした。次いで，乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したヨウ素（５０８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え，得られた混合物を室温にまで暖めた。１時間撹拌した後，反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし，エーテルで抽出し（３ｘ２０ｍｌ），硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後，溶媒を減圧下除去した。溶離液として酢酸エチルを使用したフラッシュ−クロマトグラフィでの精製により，３−｛［ビス（ジメチルアミノ）ホスホリル］オキシ｝−２−ヨード安息香酸エチルエステル（４４ａ）（３３２ｍｇ，７８％）を，黄色油状物として得た。
【０１１４】
下記の表３に掲載された生成物は，３−｛［ビス（ジメチルアミノ）ホスホリル］オキシ｝−２−ヨード安息香酸エチルエステル（４４ａ）の調製に従って，表中に示された対応する温度及び反応時間を使用して，製造することができる。
【０１１５】
【表３】
【０１１６】
ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌからの，試薬ＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）の調製
乾燥しかつアルゴンガスを通気したシュレンク試験管の中で，２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＨ；５．０７ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を，ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液を，−４０℃まで冷やし，n-ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４Ｍ，１２．５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を，滴下にて添加した。添加の終了後，反応混合物を０℃にまで暖め，当該温度で30分間攪拌した。このＬｉＴＭＰ溶液に，新たに滴定したＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ）（ＴＨＦ中１Ｍ，３０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下して加え，反応混合物を０℃で３０分間撹拌し，２５℃まで暖めて１ｈ撹拌した。次いで溶媒を，減圧下，加熱することなく除去し，黄色がかった固体を得た。新たに蒸留したＴＨＦを，塩類の完全な溶解が観察されるまで，勢いよく撹拌しつつゆっくりと加えた。この調製したばかりのＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ溶液を，使用の前に，０℃で，４−（フェニルアゾ）−ジフェニルアミンを指標として安息香酸で滴定した。濃度は，ＴＨＦ中０．６Ｍであった。
【０１１７】
５−クロロ−４’−メトキシビフェン−２−イル Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミドフォスフェート（６２ｃ）の合成
乾燥しかつアルゴンガスを通気したシュレンク試験管中で，アリール・ホスホロジアミデート（６０ｄ）（２．６２ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を，ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し，−４０℃にまで冷却し，ＴＭＰ2Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ，１４．７ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を，−４０℃で１．５時間撹拌した。金属化の完了は，反応物の一部を乾燥ＴＨＦ中のヨウ素によってクエンチしたもののＧＣ−分析によって，確認した。ＺｎＣｌ2の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，９．６ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え，得られた混合物を，１５分間攪拌した。Ｐｄ（dba）2（８８ｍｇ，２ｍｏｌ％）及びＰ（２−fur）3（７２ｍｇ，４ｍｏｌ％）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を加え，更に４−ヨードアニソール（２．０６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を加え，この反応混合物を，室温にまで暖めた。１２時間撹拌した後，反応混合物を，飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）でクエンチし，そして，ジエチルエーテルで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機層を合わせ，食塩水で洗浄し，硫酸マグネシムで乾燥し，濾過し，減圧下濃縮した。シリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィ（酢酸エチル）での精製により，オレンジ色の油状物として，６２ｃ（２．７８ｇ，収率９０％）を得た。
【０１１８】
【表４−１】
【０１１９】
【表４−２】
【０１２０】
[a]分析的に純粋な生成物の単離収量。
[b]ＺｎＣｌ2（１．１当量）及びＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（０．５〜１．３当量）によるトランスメタル化が実行された。
[c]ＺｎＣｌ2（１．１当量）によるトランスメタル化の後，パラジウムで触媒されたクロスカップリングによって得られた。
【０１２１】
参照文献及び注記：
[1] a) M. Schlosser, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 376-393. b) A. Turck, N. Ple, F. Mongin, G. Queguiner, Tetrahedron 2001, 57, 4489-4505. c) F. Mongin, G. Queguiner, Tetrahedron 2001, 57, 4059-4090 d) M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2001, 21, 3975-3984. e) D. M. Hodgson, C. D. Bray, N. D. Kindon, Org. Lett. 2005, 7, 2305-2308. f) J-C. Plaquevent, T. Perrard, D. Cahard, Chem. Eur. J. 2002, 8, 3300-3307. g) C. -C. Chang, M. S. Ameerunisha, Coord. Chem. Rev. 1999, 189, 199-278. h) J. Clayden, Organolithiums: Selectivity for Synthesis. Editor(s): J. E. Baldwin, R. M. Williams 2002, Publisher: Elsevier. i) F. Leroux, M. Schlosser, E. Zohar, I. Marek, The preparation of organolithium reagents and intermediates Editor(s): Rappoport, Zvi; Marek, Ilan. Chemistry of Organolithium Compounds 2004, 1, 435-493. Publisher: John Wiley & Sons Ltd. j) K. W. Henderson, W. J. Kerr, Chem.-A Eur. J. 2001, 7(16), 3430-3437. k) K. W. Henderson, W. J. Kerr, J. H. Moir, Tetrahedron 2002, 58(23), 4573-4587. l) M. C. Whisler, S. MacNeil, V. Snieckus, P. Beak, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43(17), 2206-2225. m) G. Queguiner, F. Marsais, V. Snieckus, J. Epsztajn, Adv. in Het. Chem. 1991, 52, 187-304. n) M. Veith, S. Wieczorek, K. Fries, V. Huch, Z. Anorg. Allg. Chem. 2000, 626(5), 1237-1245.
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[9] (2-Ethyl-hexyl)2NMgCl.LiCl is prepared by reacting bis(2-ethylhexyl)amine with i Pr2NMgCl.LiCl in THF at room temperature for 48h. For a general procedure see A.≡Krasovskiy, V. Krasovskaya, P. Knochel, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2958-2961.
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｍｇ −ＮＲ3Ｒ4・ｚＬｉＹ （II）
〔式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は，独立に，水素原子；置換された若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（当該ヘテロアリールは１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分枝鎖状若しくは環状の，置換された若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はそれらのシリル誘導体から選択されるものであるか，Ｒ1及びＲ2は一緒に，又はＲ3及びＲ4は一緒に，環状の又は高分子の構造の一部であることができ，ここにＲ1及びＲ2の少なくとも一つ及びＲ3及びＲ4の少なくとも一つは，水素原子以外のものであり，
Ｙは，Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；HalＯn（ここにｎ＝３又は４，Halは，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩから選択される。）；ＮＯ3；ＢＦ4；ＰＦ6；水素原子；一般式ＲXＣＯ2のカルボキシラート；一般式ＯＲXのアルコラート；一般式ＳＲXのチオラート；ＲXＰ（Ｏ）Ｏ2；ＳＣＯＲX；ＳＣＳＲX；ＯnＳＲX（ここにｎ＝２又は３）；ＮＯn（ここにｎ＝２又は３）；及びこれらの誘導体からなる群より選ばれるものであり；
ここにＲXは，１又は２以上のヘテロ原子を含む置換された若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（当該ヘテロアリールは１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分枝鎖状若しくは環状の，置換された若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はそれらの誘導体；あるいは水素原子であり，
ｚ＞１である。〕で示される試薬又はその溶媒付加物。
【請求項２】
溶媒に入れた請求項１の試薬の溶液。
【請求項３】
溶媒が，環状，直鎖状又は分枝鎖状のモノ又はポリエーテル，チオエーテル，アミン，ホスフィン及びこれらの，Ｏ，Ｎ，Ｓ及びＰから選ばれる１又は２以上の追加のヘテロ原子を含む誘導体，好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ），２−メチルテトラヒドロフラン，ジブチルエーテル，ジエチルエーテル，tert-ブチルメチルエーテル，ジメトキシエタン，ジオキサン，好ましくは１，４−ジオキサン，トリエチルアミン，エチルジイソプロピルアミン，ジメチルスルフィド，ジブチルスルフィド；環状アミド，好ましくはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ），Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ），Ｎ−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）；１又は２以上の水素原子がハロゲンで置換された環状，直鎖状又は分枝鎖状のアルカン及び／又はアルケン，好ましくはジクロロメタン，１，２−ジクロロエタン，四塩化炭素；尿素誘導体，好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）；芳香族，複素環式芳香族又は脂肪族炭化水素，好ましくはベンゼン，トルエン，キシレン，ピリジン，ペンタン，シクロヘキサン，ヘキサン，ヘプタン；ヘキサメチルフォスフォラストリアミド（ＨＭＰＡ），二硫化炭素；又はこれらの組み合わせから選択されるものである，請求項２の溶液。
【請求項４】
求電子試薬との反応における，請求項１の試薬の使用。
【請求項５】
安定化された又は安定化されていない状態のカルボアニオンを形成することができる何れかの基質の脱プロトン化のための，請求項１の試薬の使用。
【請求項６】
第１級若しくは第２級アミンを，溶媒中，リチウム塩存在下でグリニャール試薬と反応させるか，若しくはリチウム塩と錯体形成させたグリニャール試薬と反応させること，又は，第１級若しくは第２級リチウムアミドを，溶媒中，マグネシウム塩と反応させることを含んでなる，混合Ｍｇ／Ｌｉアミドの調製方法。
【請求項７】
一般式
Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｍｇ −ＮＲ3Ｒ4・ｚＬｉＹ （II）
〔式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は，独立に，水素原子；置換された若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（当該ヘテロアリールは１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分枝鎖状若しくは環状の，置換された若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はそれらのシリル誘導体から選択されるものであるか，Ｒ1及びＲ2は一緒に，又はＲ3及びＲ4は一緒に，環状の又は高分子の構造の一部であることができ，ここにＲ1及びＲ2の少なくとも一つ及びＲ3及びＲ4の少なくとも一つは，水素原子以外のものであり，
Ｙは，Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；HalＯn（ここにｎ＝３又は４，Halは，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩから選択される。）；ＮＯ3；ＢＦ4；ＰＦ6；水素原子；一般式ＲXＣＯ2のカルボキシラート；一般式ＯＲXのアルコラート；一般式ＳＲXのチオラート；ＲXＰ（Ｏ）Ｏ2；ＳＣＯＲX；ＳＣＳＲX；ＯnＳＲX（ここにｎ＝２又は３）；ＮＯn（ここにｎ＝２又は３）；及びこれらの誘導体からなる群より選ばれるものであり；
ここにＲXは，１又は２以上のヘテロ原子を含む置換された若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（当該ヘテロアリールは１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分枝鎖状若しくは環状の，置換された若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はそれらの誘導体；あるいは水素原子であり，
ｚ＞１である。〕で示される試薬の調製方法であって，
溶媒中Ｒ1Ｒ2Ｎ−ＭｇＸ又はＲ1Ｒ2Ｎ−ＭｇＸ・ｚＬｉＹをＲ3Ｒ4ＮＬｉと反応させること，又はＲ1Ｒ2ＮＬｉ及びＲ3Ｒ4ＮＬｉをＭｇＸ2と反応させることを含んでなるものである，調製方法。
【請求項８】
Ｘ及びＹが，独立に又は双方とも，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩ（好ましくはＣｌ）である，請求項７の方法。
【請求項９】
ｚが，１〜５の範囲（好ましくは１．５〜２．５，より好ましくは１．８〜２．２，より一層好ましくは１．９〜２．１，なおより一層好ましくは１．９５〜２．０５の範囲，最も好ましくは約２）である，請求項７又は８の方法。
【請求項１０】
グリニャール試薬Ｒ’ＭｇＸ・ｚＬｉＹが，i-ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌである，請求項７〜９の何れかの方法。
【請求項１１】
溶媒が，環状，直鎖状又は分枝鎖状のモノ又はポリエーテル，チオエーテル，アミン，ホスフィン及びこれらの，Ｏ，Ｎ，Ｓ及びＰから選ばれる１又は２以上の追加のヘテロ原子を含む誘導体，好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ），２−メチルテトラヒドロフラン，ジブチルエーテル，ジエチルエーテル，tert-ブチルメチルエーテル，ジメトキシエタン，ジオキサン，好ましくは１，４−ジオキサン，トリエチルアミン，エチルジイソプロピルアミン，ジメチルスルフィド，ジブチルスルフィド；環状アミド，好ましくはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ），Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ），Ｎ−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）；１又は２以上の水素原子がハロゲンで置換された環状，直鎖状又は分枝鎖状のアルカン及び／又はアルケン，好ましくはジクロロメタン，１，２−ジクロロエタン，四塩化炭素；尿素誘導体，好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）；芳香族，複素環式芳香族又は脂肪族炭化水素，好ましくはベンゼン，トルエン，キシレン，ピリジン，ペンタン，シクロヘキサン，ヘキサン，ヘプタン；ヘキサメチルフォスフォラストリアミド（ＨＭＰＡ），二硫化炭素；又はこれらの組み合わせから選択されるものである，請求項７〜１０の何れかの方法。
【請求項１】
一般式
Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｍｇ −ＮＲ3Ｒ4・ｚＬｉＹ （II）
〔式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は，独立に，水素原子；置換された若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（当該ヘテロアリールは１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分枝鎖状若しくは環状の，置換された若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はそれらのシリル誘導体から選択されるものであるか，Ｒ1及びＲ2は一緒に，又はＲ3及びＲ4は一緒に，環状の又は高分子の構造の一部であることができ，ここにＲ1及びＲ2の少なくとも一つ及びＲ3及びＲ4の少なくとも一つは，水素原子以外のものであり，
Ｙは，Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；HalＯn（ここにｎ＝３又は４，Halは，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩから選択される。）；ＮＯ3；ＢＦ4；ＰＦ6；水素原子；一般式ＲXＣＯ2のカルボキシラート；一般式ＯＲXのアルコラート；一般式ＳＲXのチオラート；ＲXＰ（Ｏ）Ｏ2；ＳＣＯＲX；ＳＣＳＲX；ＯnＳＲX（ここにｎ＝２又は３）；ＮＯn（ここにｎ＝２又は３）；及びこれらの誘導体からなる群より選ばれるものであり；
ここにＲXは，１又は２以上のヘテロ原子を含む置換された若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（当該ヘテロアリールは１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分枝鎖状若しくは環状の，置換された若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はそれらの誘導体；あるいは水素原子であり，
ｚ＞１である。〕で示される試薬又はその溶媒付加物。
【請求項２】
溶媒に入れた請求項１の試薬の溶液。
【請求項３】
溶媒が，環状，直鎖状又は分枝鎖状のモノ又はポリエーテル，チオエーテル，アミン，ホスフィン及びこれらの，Ｏ，Ｎ，Ｓ及びＰから選ばれる１又は２以上の追加のヘテロ原子を含む誘導体，好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ），２−メチルテトラヒドロフラン，ジブチルエーテル，ジエチルエーテル，tert-ブチルメチルエーテル，ジメトキシエタン，ジオキサン，好ましくは１，４−ジオキサン，トリエチルアミン，エチルジイソプロピルアミン，ジメチルスルフィド，ジブチルスルフィド；環状アミド，好ましくはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ），Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ），Ｎ−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）；１又は２以上の水素原子がハロゲンで置換された環状，直鎖状又は分枝鎖状のアルカン及び／又はアルケン，好ましくはジクロロメタン，１，２−ジクロロエタン，四塩化炭素；尿素誘導体，好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）；芳香族，複素環式芳香族又は脂肪族炭化水素，好ましくはベンゼン，トルエン，キシレン，ピリジン，ペンタン，シクロヘキサン，ヘキサン，ヘプタン；ヘキサメチルフォスフォラストリアミド（ＨＭＰＡ），二硫化炭素；又はこれらの組み合わせから選択されるものである，請求項２の溶液。
【請求項４】
求電子試薬との反応における，請求項１の試薬の使用。
【請求項５】
安定化された又は安定化されていない状態のカルボアニオンを形成することができる何れかの基質の脱プロトン化のための，請求項１の試薬の使用。
【請求項６】
第１級若しくは第２級アミンを，溶媒中，リチウム塩存在下でグリニャール試薬と反応させるか，若しくはリチウム塩と錯体形成させたグリニャール試薬と反応させること，又は，第１級若しくは第２級リチウムアミドを，溶媒中，マグネシウム塩と反応させることを含んでなる，混合Ｍｇ／Ｌｉアミドの調製方法。
【請求項７】
一般式
Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｍｇ −ＮＲ3Ｒ4・ｚＬｉＹ （II）
〔式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は，独立に，水素原子；置換された若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（当該ヘテロアリールは１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分枝鎖状若しくは環状の，置換された若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はそれらのシリル誘導体から選択されるものであるか，Ｒ1及びＲ2は一緒に，又はＲ3及びＲ4は一緒に，環状の又は高分子の構造の一部であることができ，ここにＲ1及びＲ2の少なくとも一つ及びＲ3及びＲ4の少なくとも一つは，水素原子以外のものであり，
Ｙは，Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；HalＯn（ここにｎ＝３又は４，Halは，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩから選択される。）；ＮＯ3；ＢＦ4；ＰＦ6；水素原子；一般式ＲXＣＯ2のカルボキシラート；一般式ＯＲXのアルコラート；一般式ＳＲXのチオラート；ＲXＰ（Ｏ）Ｏ2；ＳＣＯＲX；ＳＣＳＲX；ＯnＳＲX（ここにｎ＝２又は３）；ＮＯn（ここにｎ＝２又は３）；及びこれらの誘導体からなる群より選ばれるものであり；
ここにＲXは，１又は２以上のヘテロ原子を含む置換された若しくは無置換のアリール又はヘテロアリール（当該ヘテロアリールは１又は２以上のヘテロ原子を含む）；直鎖状，分枝鎖状若しくは環状の，置換された若しくは無置換のアルキル，アルケニル，アルキニル又はそれらの誘導体；あるいは水素原子であり，
ｚ＞１である。〕で示される試薬の調製方法であって，
溶媒中Ｒ1Ｒ2Ｎ−ＭｇＸ又はＲ1Ｒ2Ｎ−ＭｇＸ・ｚＬｉＹをＲ3Ｒ4ＮＬｉと反応させること，又はＲ1Ｒ2ＮＬｉ及びＲ3Ｒ4ＮＬｉをＭｇＸ2と反応させることを含んでなるものである，調製方法。
【請求項８】
Ｘ及びＹが，独立に又は双方とも，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩ（好ましくはＣｌ）である，請求項７の方法。
【請求項９】
ｚが，１〜５の範囲（好ましくは１．５〜２．５，より好ましくは１．８〜２．２，より一層好ましくは１．９〜２．１，なおより一層好ましくは１．９５〜２．０５の範囲，最も好ましくは約２）である，請求項７又は８の方法。
【請求項１０】
グリニャール試薬Ｒ’ＭｇＸ・ｚＬｉＹが，i-ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌである，請求項７〜９の何れかの方法。
【請求項１１】
溶媒が，環状，直鎖状又は分枝鎖状のモノ又はポリエーテル，チオエーテル，アミン，ホスフィン及びこれらの，Ｏ，Ｎ，Ｓ及びＰから選ばれる１又は２以上の追加のヘテロ原子を含む誘導体，好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ），２−メチルテトラヒドロフラン，ジブチルエーテル，ジエチルエーテル，tert-ブチルメチルエーテル，ジメトキシエタン，ジオキサン，好ましくは１，４−ジオキサン，トリエチルアミン，エチルジイソプロピルアミン，ジメチルスルフィド，ジブチルスルフィド；環状アミド，好ましくはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ），Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ），Ｎ−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）；１又は２以上の水素原子がハロゲンで置換された環状，直鎖状又は分枝鎖状のアルカン及び／又はアルケン，好ましくはジクロロメタン，１，２−ジクロロエタン，四塩化炭素；尿素誘導体，好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）；芳香族，複素環式芳香族又は脂肪族炭化水素，好ましくはベンゼン，トルエン，キシレン，ピリジン，ペンタン，シクロヘキサン，ヘキサン，ヘプタン；ヘキサメチルフォスフォラストリアミド（ＨＭＰＡ），二硫化炭素；又はこれらの組み合わせから選択されるものである，請求項７〜１０の何れかの方法。
【公表番号】特表２０１０−５１６６４９（Ｐ２０１０−５１６６４９Ａ）
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４５８８４（Ｐ２００９−５４５８８４）
【出願日】平成２０年１月４日（２００８．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５００６６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８７０５７
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０５１２１５４５）ルードヴィッヒ・マクシミリアンス・ウニベルジテート ミュンヘン (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月４日（２００８．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５００６６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８７０５７
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０５１２１５４５）ルードヴィッヒ・マクシミリアンス・ウニベルジテート ミュンヘン (5)
【Ｆターム（参考）】
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