マトリクスメタロプロテイナーゼ−１３のアロステリックアルキン阻害薬とセレコキシブまたはバルデコキシブとの組合せ
本発明は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との組合せを提供する。また、本発明は、ＭＭＰ−１３およびシクロオキシゲナーゼ−２の阻害に反応性の疾患を治療する方法であって、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との本発明の組合せをそのような疾患に苦しむ患者に投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との本発明の組合せ、および薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。また、本発明の組合せを、治療されている疾患に応じて他の医薬品とさらに組み合わせることができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、および式（Ａ）のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、もしくはそのＮ−オキシドを含む組合せ
【化１】
[式中、
Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり（ここで、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノである）、
Ｗ２は、
水素、
トリフルオロメチル、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＮ（Ｈ）、
［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル部分は、同一または異なっている）、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、
フェニル、
ナフチル、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員単環式複素環、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員単環式複素環から選択され、
Ｗ２において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、フェニル基、ナフチル基、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、芳香族複素環基、および非芳香族複素環基は独立して、置換されていないか、同一または異なっていてもよい、ハロ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル部分は、同一または異なっている）、シアノ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４、およびＳＲ４から選択される１〜３個の基により置換されており、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、あるいは
Ｗ２およびＷ１は、一緒になって式Ｗ３＝Ｘ４−Ｎのジラジカル基Ｗ２−Ｗ１を形成していてもよく、
Ｗ３は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｒ５は、
水素、
ＯＲ６、
ＳＲ６、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１個のヘテロ原子である３〜８個の環員を含む飽和複素環、
フェニル、
ナフチル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｗ３において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、飽和複素環基、フェニル基、ナフチル基、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール基、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は独立して、置換されていないか、（ＣＨ２）ｐ−ＯＨまたは（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２により置換されており、
ｐは、０から４までの整数であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ７は、
水素、
ＮＲ８Ｒ９、
ＯＲ８、
ＳＲ８、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１個のヘテロ原子である３〜８個の環員を含む飽和複素環、
フェニル、
ナフチル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっており、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｘ４において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、飽和複素環基、フェニル基、ナフチル基、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール基、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は独立して、置換されていないか、（ＣＨ２）ｐ−ＯＨまたは（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２により置換されており、ｐは、０から４までの整数であり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は互いに独立して、ＮまたはＣ−Ｒであり、
Ｒは、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
ハロ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
ニトロ、
Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ４（ここで、Ｒ４は、上記で定義したとおりである）、
ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、
ｎ１は、０から２までの整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっており、独立して
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される、あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ１０およびＲ１１が結合している窒素原子を含み、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される第二のヘテロ原子を含んでいてもよい５員または６員環を形成していてもよく、ここで、基Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち多くて２個が同時に窒素原子となり、
ｎは、０から８までの整数であり、
Ｚは、Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり、
それぞれのＲ１２およびＲ１３は互いに独立して、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、
［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、同一または異なっている）、
ＯＲ４、
ＳＲ４、および
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４（ここで、Ｒ４は、上記で定義したとおりである）から選択される、あるいは
同一炭素原子上のＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成していてもよく、
Ｚは、２個のＲ１２基が不在で、ｎが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｚは、４個のＲ１２基が不在または、３個のＲ１２基および１個のＲ１３基が不在で、ｎが３〜８の整数である場合、２個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｚは、それぞれ２個のＲ１２およびＲ１３が不在で、ｎが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｚは、それぞれ４個のＲ１２およびＲ１３が不在で、ｎが４〜８の整数である場合、２個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｚにおける１個のＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２に置き換えることができ、
Ａは、
フェニル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員単環式複素環、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員単環、
ナフチル、
５員または６員環から独立して選択される２個の芳香環を含む芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、同一または異なっており、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜６個のヘテロ原子を含む）、
１個の芳香族５員または６員環および１個の非芳香族５員または６員環を含む芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜６個のヘテロ原子を含む）、および
５員または６員環から独立して選択される２個の非芳香環を含む非芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、同一または異なっており、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され、
それぞれのＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
シアノ、
ニトロ、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ＮＲ１０Ｒ１１、
ＯＲ１４、
ＳＲ１４、
Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、
Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、
（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、
（ＣＨ２）ｋＮＲ１０Ｒ１１、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＮＲ１０Ｒ１１、
（ＣＨ２）ｋＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、および
Ｘ６−Ｒ１６から選択され、
Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、上記で定義したとおりであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なっていてもよく、独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘ６は、単結合、−ＣＨ２−、ＯまたはＳ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ１６は、
フェニル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員単環式複素環、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員単環式複素環から選択され、
Ｒ１６において、それぞれのフェニル基、芳香族５員または６員複素環基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、および非芳香族５員または６員複素環基は独立して、置換されていないか、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、同一または異なっていてもよい）から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、
ｑは、０から７までの整数であり、
Ｒ１は、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、および
（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニルから選択される基であり、
Ｒ１において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、および（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基は独立して、置換されていないか、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、同一または異なっていてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、ＳＲ４（ここで、Ｒ４は、上記で定義したとおりである）、および式（１）の基から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、
【化２】
ｍは、０から８までの整数であり、
Ｙは、ＣＲ１８Ｒ１９であり、
それぞれのＲ１８およびＲ１９は互いに独立して、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
フェニル、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、
［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、同一または異なっていてもよい）、
ＯＲ４、
ＳＲ４、および
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４から選択され、
Ｒ４は、上記で定義したとおりであり、
Ｙは、２個のＲ１８基が不在で、ｍが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｙは、４個のＲ１８基が不在または、３個のＲ１８基および１個のＲ１９基が不在で、ｍが３〜８の整数である場合、２個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｙは、それぞれ２個のＲ１８およびＲ１９が不在で、ｍが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｙは、それぞれ４個のＲ１８およびＲ１９が不在で、ｍが４〜８の整数である場合、２個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｙにおける１個のＣ（Ｒ１８）（Ｒ１９）基は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２に置き換えることができ、
Ｂは、
フェニル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員単環式複素環、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員単環、
ナフチル、
５員または６員環から独立して選択される２個の芳香環を含む芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、同一または異なっており、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜６個のヘテロ原子を含む）、
１個の芳香族５員または６員環および１個の非芳香族５員または６員環を含む芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜６個のヘテロ原子を含む）、および
５員または６員環から独立して選択される２個の非芳香環を含む非芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、同一または異なっており、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む）から選択される基であり、
ｒは、０から７までの整数であり、
それぞれのＲ１７は、同一または異なっていてもよく、独立して
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
シアノ、
ニトロ、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ＮＲ１０Ｒ１１、
ＯＲ１４、
ＳＲ１４、
Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、
Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、
（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、
（ＣＨ２）ｋＮＲ１０Ｒ１１、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＮＲ１０Ｒ１１、
（ＣＨ２）ｋＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、および
Ｘ６−Ｒ１６から選択され、
Ｘ５、ｋ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ６、およびＲ１６は、上記で定義したとおりである。]
【請求項２】
Ｗ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ１は、Ｏであり、
Ｒ１は、式（１）の基であり、
【化３】
式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ１７、ｍ、およびｒは、請求項１において式（Ａ）について定義したとおりである請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
式（Ａ）の化合物は、下記化合物、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−ベンジル−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−｛７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［５−オキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル］−安息香酸、および
４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸
または薬学的に許容できるそれらの塩、もしくはそれらのＮ−オキシドから選択される請求項１に記載の組合せ。
【請求項４】
式（Ａ）の化合物は、下記化合物
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−ベンジル−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−｛７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［５−オキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル］−安息香酸、および
４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸
から選択される請求項１に記載の組合せ。
【請求項５】
バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩の組合せ、ならびに薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
治療を必要とする哺乳動物において軟骨損傷を治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【請求項７】
治療を必要とする哺乳動物において炎症を治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【請求項８】
治療を必要とする哺乳動物において変形性関節症を治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【請求項９】
治療を必要とする哺乳動物において関節リウマチを治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【請求項１０】
治療を必要とする哺乳動物において疼痛を治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【請求項１】
バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、および式（Ａ）のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、もしくはそのＮ−オキシドを含む組合せ
【化１】
[式中、
Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり（ここで、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノである）、
Ｗ２は、
水素、
トリフルオロメチル、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＮ（Ｈ）、
［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル部分は、同一または異なっている）、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、
フェニル、
ナフチル、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員単環式複素環、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員単環式複素環から選択され、
Ｗ２において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、フェニル基、ナフチル基、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、芳香族複素環基、および非芳香族複素環基は独立して、置換されていないか、同一または異なっていてもよい、ハロ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル部分は、同一または異なっている）、シアノ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４、およびＳＲ４から選択される１〜３個の基により置換されており、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、あるいは
Ｗ２およびＷ１は、一緒になって式Ｗ３＝Ｘ４−Ｎのジラジカル基Ｗ２−Ｗ１を形成していてもよく、
Ｗ３は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｒ５は、
水素、
ＯＲ６、
ＳＲ６、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１個のヘテロ原子である３〜８個の環員を含む飽和複素環、
フェニル、
ナフチル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｗ３において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、飽和複素環基、フェニル基、ナフチル基、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール基、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は独立して、置換されていないか、（ＣＨ２）ｐ−ＯＨまたは（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２により置換されており、
ｐは、０から４までの整数であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ７は、
水素、
ＮＲ８Ｒ９、
ＯＲ８、
ＳＲ８、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１個のヘテロ原子である３〜８個の環員を含む飽和複素環、
フェニル、
ナフチル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっており、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｘ４において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、飽和複素環基、フェニル基、ナフチル基、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール基、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は独立して、置換されていないか、（ＣＨ２）ｐ−ＯＨまたは（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２により置換されており、ｐは、０から４までの整数であり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は互いに独立して、ＮまたはＣ−Ｒであり、
Ｒは、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
ハロ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
ニトロ、
Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ４（ここで、Ｒ４は、上記で定義したとおりである）、
ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、
ｎ１は、０から２までの整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっており、独立して
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される、あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ１０およびＲ１１が結合している窒素原子を含み、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される第二のヘテロ原子を含んでいてもよい５員または６員環を形成していてもよく、ここで、基Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち多くて２個が同時に窒素原子となり、
ｎは、０から８までの整数であり、
Ｚは、Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり、
それぞれのＲ１２およびＲ１３は互いに独立して、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、
［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、同一または異なっている）、
ＯＲ４、
ＳＲ４、および
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４（ここで、Ｒ４は、上記で定義したとおりである）から選択される、あるいは
同一炭素原子上のＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成していてもよく、
Ｚは、２個のＲ１２基が不在で、ｎが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｚは、４個のＲ１２基が不在または、３個のＲ１２基および１個のＲ１３基が不在で、ｎが３〜８の整数である場合、２個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｚは、それぞれ２個のＲ１２およびＲ１３が不在で、ｎが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｚは、それぞれ４個のＲ１２およびＲ１３が不在で、ｎが４〜８の整数である場合、２個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｚにおける１個のＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２に置き換えることができ、
Ａは、
フェニル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員単環式複素環、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員単環、
ナフチル、
５員または６員環から独立して選択される２個の芳香環を含む芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、同一または異なっており、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜６個のヘテロ原子を含む）、
１個の芳香族５員または６員環および１個の非芳香族５員または６員環を含む芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜６個のヘテロ原子を含む）、および
５員または６員環から独立して選択される２個の非芳香環を含む非芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、同一または異なっており、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され、
それぞれのＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
シアノ、
ニトロ、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ＮＲ１０Ｒ１１、
ＯＲ１４、
ＳＲ１４、
Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、
Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、
（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、
（ＣＨ２）ｋＮＲ１０Ｒ１１、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＮＲ１０Ｒ１１、
（ＣＨ２）ｋＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、および
Ｘ６−Ｒ１６から選択され、
Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、上記で定義したとおりであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なっていてもよく、独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘ６は、単結合、−ＣＨ２−、ＯまたはＳ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ１６は、
フェニル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員単環式複素環、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員単環式複素環から選択され、
Ｒ１６において、それぞれのフェニル基、芳香族５員または６員複素環基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、および非芳香族５員または６員複素環基は独立して、置換されていないか、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、同一または異なっていてもよい）から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、
ｑは、０から７までの整数であり、
Ｒ１は、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、および
（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニルから選択される基であり、
Ｒ１において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、および（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基は独立して、置換されていないか、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、同一または異なっていてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、ＳＲ４（ここで、Ｒ４は、上記で定義したとおりである）、および式（１）の基から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、
【化２】
ｍは、０から８までの整数であり、
Ｙは、ＣＲ１８Ｒ１９であり、
それぞれのＲ１８およびＲ１９は互いに独立して、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
フェニル、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、
［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、同一または異なっていてもよい）、
ＯＲ４、
ＳＲ４、および
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４から選択され、
Ｒ４は、上記で定義したとおりであり、
Ｙは、２個のＲ１８基が不在で、ｍが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｙは、４個のＲ１８基が不在または、３個のＲ１８基および１個のＲ１９基が不在で、ｍが３〜８の整数である場合、２個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｙは、それぞれ２個のＲ１８およびＲ１９が不在で、ｍが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｙは、それぞれ４個のＲ１８およびＲ１９が不在で、ｍが４〜８の整数である場合、２個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｙにおける１個のＣ（Ｒ１８）（Ｒ１９）基は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２に置き換えることができ、
Ｂは、
フェニル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員単環式複素環、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員単環、
ナフチル、
５員または６員環から独立して選択される２個の芳香環を含む芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、同一または異なっており、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜６個のヘテロ原子を含む）、
１個の芳香族５員または６員環および１個の非芳香族５員または６員環を含む芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜６個のヘテロ原子を含む）、および
５員または６員環から独立して選択される２個の非芳香環を含む非芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、同一または異なっており、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む）から選択される基であり、
ｒは、０から７までの整数であり、
それぞれのＲ１７は、同一または異なっていてもよく、独立して
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
シアノ、
ニトロ、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ＮＲ１０Ｒ１１、
ＯＲ１４、
ＳＲ１４、
Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、
Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、
（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、
（ＣＨ２）ｋＮＲ１０Ｒ１１、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＮＲ１０Ｒ１１、
（ＣＨ２）ｋＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、および
Ｘ６−Ｒ１６から選択され、
Ｘ５、ｋ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ６、およびＲ１６は、上記で定義したとおりである。]
【請求項２】
Ｗ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ１は、Ｏであり、
Ｒ１は、式（１）の基であり、
【化３】
式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ１７、ｍ、およびｒは、請求項１において式（Ａ）について定義したとおりである請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
式（Ａ）の化合物は、下記化合物、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−ベンジル−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−｛７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［５−オキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル］−安息香酸、および
４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸
または薬学的に許容できるそれらの塩、もしくはそれらのＮ−オキシドから選択される請求項１に記載の組合せ。
【請求項４】
式（Ａ）の化合物は、下記化合物
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−ベンジル−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−｛７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［５−オキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル］−安息香酸、および
４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸
から選択される請求項１に記載の組合せ。
【請求項５】
バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩の組合せ、ならびに薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
治療を必要とする哺乳動物において軟骨損傷を治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【請求項７】
治療を必要とする哺乳動物において炎症を治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【請求項８】
治療を必要とする哺乳動物において変形性関節症を治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【請求項９】
治療を必要とする哺乳動物において関節リウマチを治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【請求項１０】
治療を必要とする哺乳動物において疼痛を治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【公表番号】特表２００６−５０２１１４（Ｐ２００６−５０２１１４Ａ）
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５２１０１７（Ｐ２００４−５２１０１７）
【出願日】平成１５年７月７日（２００３．７．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００３１５４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／００６９１４
【国際公開日】平成１６年１月２２日（２００４．１．２２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ
【出願人】（３９１０１１３０８）ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー (37)
【氏名又は名称原語表記】ＷＡＲＮＥＲ−ＬＡＭＢＥＲＴ ＣＯＭＰＡＮＹＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年７月７日（２００３．７．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００３１５４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／００６９１４
【国際公開日】平成１６年１月２２日（２００４．１．２２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ
【出願人】（３９１０１１３０８）ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー (37)
【氏名又は名称原語表記】ＷＡＲＮＥＲ−ＬＡＭＢＥＲＴ ＣＯＭＰＡＮＹＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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