メラニン生成抑制剤及び美白化粧料
【課題】メラニン生成抑制剤、及び美白化粧料の提供。
【解決手段】下記一般式（１）で示されるパラドール類縁体、又は該パラドール誘導体を含むギニアショウガ抽出物。
（式中、Ｒは炭素数２〜１２の直鎖飽和アルキル基である。）
【解決手段】下記一般式（１）で示されるパラドール類縁体、又は該パラドール誘導体を含むギニアショウガ抽出物。
（式中、Ｒは炭素数２〜１２の直鎖飽和アルキル基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、紫外線による皮膚の黒化を抑制する美白効果に優れた、安全性の高い美白化粧料に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚に紫外線が曝露されると、それにより皮膚が種々の影響を受ける。その際皮膚内で発生する活性酸素、過酸化脂質等は、炎症を引き起こし、皮膚組織に大きなダメージを与える。これらのダメージは、皮膚の潤いやつや、きめ等を失わせ、更にその影響が真皮に及び、シワ等が形成され光加齢の要因となる。また、皮膚の色調が変化し黒化する原因の一つとして、紫外線により発生する活性酸素や周囲の細胞から放出される種々の因子により、メラノサイトが活性化されチロシナーゼ活性が高まりメラニンが過剰に作られ表皮細胞に受け渡されると考えられている。そして、メラニンはチロシンが酸化されることにより産生され、結果、皮膚の色調は変化し黒化するとされている。
【０００３】
したがって、美白効果を示すためには、メラニン生成を抑制することが肝要である。従来、皮膚の黒化やしみ、そばかすを防ぎ、本来の白い肌を保つためには、コウジ酸、アルブチン、ハイドロキノンモノベンジルエーテル、過酸化水素等を配合した美白化粧料が提案されている。また、紫外線による炎症を抑制するために、ビタミンＣ等が提案されている。
【０００４】
アルブチン、コウジ酸、ハイドロキノンモノベンジルエーテル等を配合すると、若干色黒の肌を淡色化する効果はあるが、望むレベルには達していない。また、紫外線による炎症抑制効果はなく、皮膚の安全性上に問題がある場合がある。ビタミンＣ等では美白効果及び抗炎症効果を有するが、効果の程度及び安定性の面で改善すべき余地があった。この様に、炎症抑制効果、美白効果に優れ、且つ皮膚安全性が高く、十分な保存安定性を有する美白化粧料を得ることは困難を極めている。
【０００５】
ギニアショウガ（aframomun melegueta）は、西アフリカを中心とした熱帯地方に自生し、「マニゲット」又は「グレインオブパラダイス」等の名前で香辛料として利用されている。ギニアショウガは、料理の風味付けやフレーバーとしての利用はなされているが、その抽出物を用いたメラニン生成抑制効果や美白用皮膚外用剤についての検討は何らされていない。
【０００６】
また下記一般式（１）で示されるパラドール類縁体の中でもＲの炭素原子数が７又は９（以下、それぞれ６−パラドール、８−パラドールと記す）の化合物は、上記ギニアショウガの種子抽出物の特定画分に含まれている成分として報告されており、既知物質である（特許文献１）。特許文献１では、他の類縁化合物と共にシロアリ防除剤としての提案もなされているが、メラニン生成抑制効果については何ら記載されておらず、当該効果についてはこれまで何の検討もなされていなかった。また前述のようにパラドール類縁体は特定のショウガ科植物に含まれている成分であり、一般的なショウガ科植物にはほとんど含まれておらず、その有効成分としての提案はなされていなかった。
【化１】
（式中、Ｒは炭素数２〜１２の直鎖飽和アルキル基である。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平１０−１５２４０４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
斯かる状況下、本発明の目的とするところは、紫外線による皮膚の黒化を抑制する美白効果に優れた安全性の高い美白化粧料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、このような状況に鑑み、従来技術の難点を改良せんとして鋭意研究を重ねた結果、ギニアショウガの種子より調製された抽出物、及び該抽出物に含有されるパラドール類縁体が優れたメラニン生成抑制効果を有することを見いだし、安定性及び安全性が高い美白化粧料を提供できるに至った。即ち本願第１の発明は、下記一般式（１）で示されるパラドール類縁体からなるメラニン生成抑制剤にある。
【化２】
（式中、Ｒは炭素数２〜１２の直鎖飽和アルキル基である。）
【００１０】
また本願第２の発明は、ギニアショウガ（aframomum melegueta）の種子より得られる抽出物からなるメラニン生成抑制剤にある。
【００１１】
また本願第３の発明は、下記構造式（２）で示される６−パラドール及び／又は下記構造式（３）で示される８−パラドールからなるメラニン生成抑制剤にある。
【化３】
【化４】
【００１２】
さらに本願第４の発明は、上記のメラニン生成抑制剤を含有することを特徴とする美白化粧料にある。
【発明の効果】
【００１３】
本発明はメラニン色素の産生抑制効果に優れ、皮膚刺激が無い等、安全性に優れた美白化粧料として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明を詳説する。本発明のメラニン生成抑制剤に係る有効成分であるパラドール類縁体は、前述したようにギニアショウガ種子の抽出物に含まれる成分であり、下記一般式（１）で示される化合物のうち、特にＲの炭素原子数が７又は９である「６−パラドール（下記構造式（２））」又は「８−パラドール（下記構造式（３））」が好ましい。本発明で用いるパラドール類縁体は、バニリンとアルキルケトンとの縮合反応により得られる化合物を部分的に水素添加反応することにより得ることができるが（H.D.Locksly et
al，Ｊ.Chem.Soc.[Perkinl]，p3001-3006，1972）、特に合成方法を限定するものではない。
【００１５】
【化５】
（式中、Ｒは炭素数２〜１２の直鎖飽和アルキル基である。）
【化６】
【化７】
【００１６】
ギニアショウガ（aframomum melegueta）の種子の抽出物は、ギニアショウガの種子を抽出材料として、公知の方法により抽出、精製することにより製造することができる。上述したように、ギニアショウガは西アフリカを中心とした熱帯地方に自生し、香辛料として入手が可能である。抽出溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール等の低級アルコール又は含水低級アルコール、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール又は含水多価アルコール、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン等の各種有機溶媒又は含水有機溶媒による抽出が可能である。
【００１７】
ギニアショウガ抽出物は、本発明に係るパラドール類縁体を含有し、該ギニアショウガ
抽出物をそのままメラニン生成抑制剤として利用することができる。この場合、化学合成品を用いるのに比べて安全性の点で優れている。得られた抽出物はそのまま使用しても良いし、必要に応じて、濃縮又は乾固、或いは希釈等の操作により、望ましい形態や性状とすることが可能である。
【００１８】
また得られたギニアショウガ抽出物から、パラドール類縁体を精製することも可能である。精製は、公知の精製手段を用いればよく、例えば６−パラドールを精製するには、シリカゲルクロマトグラフィー等の手法により精製することが可能である。
【００１９】
本発明のメラニン生成抑制剤の有効成分であるパラドール類縁体としては、これらから誘導される化合物類もパラドールに準ずるものとして使用可能である。誘導体としては、アシル化、配糖体化、還元化した誘導体が挙げられる。
【００２０】
本発明に係るパラドール類縁体を、メラニン生成抑制剤として美白化粧料に配合する場合、その配合量は製剤の形態によっても種々異なり一概に規定できるものではないが、例えば、美白化粧料の総量を基準として、０．００１〜１．０質量％（以下、単に％と記する）が好ましく、更には０．０１〜０．１％が好ましい。０．００１％未満の配合量では、本発明の目的とする効果が十分得られない場合があり、１．０％を超えて配合した場合、その増加分に見合った効果の向上が得られない場合があり、好ましくない。
【００２１】
また本発明に係るギニアショウガ（aframomum melegueta）の種子より得られる抽出物を、メラニン生成抑制剤として美白化粧料に配合する場合、その配合量は製剤の形態によっても種々異なり一概に規定できるものではないが、例えば、美白化粧料の総量を基準として、乾燥残分換算で０．０１〜１０．０％が好ましく、更には０．１〜１．０％が好ましい。０．０１％未満の配合量では、本発明の目的とする効果が十分得られない場合があり、１０．０％を超えて配合した場合、その増加分に見合った効果の向上が得られない場合があり、好ましくない。
【００２２】
本発明に係る美白化粧料は、一般に皮膚に塗布する形の化粧料の他、入浴剤として用いてもよい。剤型としては、一般に用いられる、水溶液、Ｗ／Ｏ型又はＯ／Ｗ型エマルション、適当な賦形剤等を用いて顆粒剤その他の粉末、錠剤等とすることが考えられ、具体的にはクリーム、乳液、化粧水、パック、ジェル、スティック、シート、パップ等が挙げられる。この皮膚化粧料は、例えば、乳液等の場合、油相及び水相をそれぞれ加熱溶解し、乳化分散して冷却する通常の方法により製造することができる。
【００２３】
また本発明に係る美白化粧料には、既に公知な美白剤であるハイドロキノン、アルブチン、エラグ酸、ビタミンＣ誘導体、カミツレ抽出物、ビフェニル誘導体、４−（４-ヒドロキシフェニル）−２−ブタノール、トラネキサム酸誘導体、リノール酸誘導体、アデノシン誘導体、メトキシサリチル酸誘導体等を適宜組み合わせて配合し、その効果を増強又は補強させる等してもよい。
【００２４】
尚、本発明に係る美白化粧料には、上記の他、ヒアルロン酸、グリセリン、多価アルコール、糖アルコール等の保湿剤、タール系色素、酸化鉄等の着色顔料、パラベン等の防腐剤、脂肪酸セッケン、セチル硫酸ナトリウム、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、テトラアルキルアンモニウム塩等の陽イオン性界面活性剤、ベタイン型、スルホベタイン型、スルホアミノ酸型等の両イオン性界面活性剤、レシチン、リゾフォスファチジルコリン等の天然系界面活性剤、ゼラチン、カゼイン、デンプン、アラビアガム、カラヤガム、グアガム、ローカストビーンガム、ドラガカントガム、クインスシード、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ソーダ等の天然高分子、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース等の半合成高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル及びコーポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ソーダ、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー等の合成高分子、キサンテンガム等の増粘剤、酸化チタン等の顔料、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤等を、本発明の目的を損なわない範囲内で適宜配合することができる。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例、製造例及び比較例に基づいて本発明を詳細に説明する。尚、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
製造例１（ギニアショウガ抽出物の製造）
ギニアショウガ（aframomum melegueta）の乾燥種子１ｋｇをミキサーにて粉砕した後、９５％エタノール４０００ｍＬに浸漬させ２４時間撹拌した。不要物を濾過後、得られた濾液を減圧下にて濃縮し、ギニアショウガ抽出物を５０ｇ得た。抽出物中に含まれるパラドール類縁体を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、ギニアショウガ抽出物は、約１３％の６−パラドールを含んでいた。
【００２７】
製造例２（６−パラドールの合成）
H.D.Lockslyらの方法に従い、バニリン２０ｇにトルエン２０ｍＬ、酢酸１ｍＬ、ジエチルエーテル２０ｍＬ、２−ノナノン１５ｍＬを加え、室温下で撹拌しながら、ピロリジン２０ｍＬを滴下した。２４時間後薄層クロマトグラフィーにて出発物質であるバニリンが消失していることを確認した後、定法に従い有機層を分離した。有機層を減圧下で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（関東化学社製、１００−２１０μｍ、移動相；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて精製し、６−デヒドロパラドールを２０．３ｇ（収率５５％）を単離した。得られた６−デヒドロパラドール８．２ｇを酢酸エチル３０ｍＬに溶解させた後、アルミナ／パラジウム（５％パラジウム）０．５ｇを加えて、水素雰囲気下（常圧）、常温で撹拌した。２４時間後、不要物をセライトによりろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（関東化学社製、１００−２１０μｍ、移動相；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて精製し、６−パラドール７．６４ｇ（収率９３％）を単離した。
【００２８】
合成した６−パラドールは、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）により確認し、以下の結果を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）により次のシグナル［δ（ｐｐｍ）；０．８７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｍ、８Ｈ）、１．５４（Ｂｒ，２Ｈ），２．３６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｔ,Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（Ｓ、３Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）］
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）により次のシグナル［δ（ｐｐｍ）；１４．０、２２．５、２３．７、２９．１、２９．４、３１．２、４３．０、４４．５、５５．７、１１１．１、１１４．３、１２０．６、１３３．０、１４３．８、１４６．４、２１０．７］
【００２９】
製造例３（８−パラドールの合成）
上記製造例２の方法に従い、バニリン１ｇと２−ウンデカノン１．１２ｇから縮合反応、及び水素添加反応を行うことにより８−パラドール０．８ｇを製造した。
【００３０】
合成した８−パラドールは、１３Ｃ−ＮＭＲにより確認した。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４．１,２２．７,２３．８,２９．２,２９．３,２９．４,２９．４,２９．５,３１．９,４３．２,４４．６,５５．９,１１１．１,１１４．３,１２０．８,１３３．１,１４３．９,１４６．５,２１０．７
【００３１】
製造例４（２−パラドールの合成）
上記製造例２の方法に従い、バニリン２ｇと２−ペンタノン１．３ｇから縮合反応、及び水素添加反応を行うことにより２−パラドール０．２ｇを製造した。
【００３２】
合成した２−パラドールは、１３Ｃ−ＮＭＲにより確認した。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１３．７,１７．２,２９．５,４４．６,４５．０,５５．９,５６．１,１１１．１,１１４．４,１２０．８,１３３．１,１４６．５,１５１．８,２１０．６
【００３３】
製造例５（４−パラドールの合成）
上記製造例２の方法に従い、バニリン２ｇと２−ヘプタノン２ｍLから縮合反応、及び水素添加反応を行うことにより４−パラドール１．５ｇを製造した。
【００３４】
合成した４−パラドールは、１３Ｃ−ＮＭＲにより確認した。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１３．９,２２．５,２３．５,２９．６,３１．４,４３．１,４４．６,５５．８,１１１．１,１１４．４,１２０．８,１３３．１,１４３．９,１３６．５,２１０．７
【００３５】
製造例１で得られたギニアショウガ抽出物を、その他の試料は製造例２〜５に準じて製造したパラドール類縁体を用いて、下記のメラニン生成抑制試験を行った。
【００３６】
実施例１（メラニン生成抑制試験）
Ｂ１６メラノーマ細胞を、１０ｖｏｌ％牛胎児血清含有ＭＥＭ培地で、１２穴培養プレートに１×１０４個／ｗｅｌｌとなるように播種し、常法にて２４時間前培養した。前培養後、培地をギニアショウガ抽出物を添加した試験培地に交換し、７２時間培養を行った。試験培地は、上記培地に２ｍｍｏｌ／Ｌとなるようにテオフィリンを添加したものに、ギニアショウガ抽出物を所定濃度配合したものを使用した。培養終了後、細胞を１０ｖｏｌ％トリクロロ酢酸、次いでエタノール／ジエチルエーテル（１：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ））で処理した。処理後、１０ｖｏｌ％ジメチルスルホキシドを含有する１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、溶解液のＯＤ４７５値を測定した。次いで溶解液の総タンパク質量をCoomasie Plus Protein Assay Reagent Kit（ＰＩＥＲＣＥ社製）を用いて定量し、タンパク質量当たりのＯＤ４７５値を算出してメラニン量の指標とした。ギニアショウガ抽出物を配合しない場合を１００として、ギニアショウガ抽出物を添加した場合のメラニン生成抑制率（％）を求めた。
【００３７】
（結果）
結果を表１に示す。本発明のギニアショウガ抽出物又はパラドール類縁体は、濃度依存的で顕著なメラニン生成抑制効果を示した。特に、ギニアショウガ抽出物、６−パラドール、８−パラドールは、非常に高いメラニン生成抑制効果を有することが分かった。
【００３８】
［表１］
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
濃度 メラニン生成
被験試料 （μｇ／ｍＬ） 抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ギニアショウガ抽出物（製造例１） １ １１
３ ３１
１０ ５８
３０ １００
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
６−パラドール（製造例２） １ １６
３ １８
１０ ８１
３０ １００
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
８−パラドール（製造例３） １ ３
３ ６４
１０ １００
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
２−パラドール（製造例４） ３ ５
１０ ２６
３０ ３５
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
４−パラドール（製造例５） ３ １２
１０ ３９
３０ ８０
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００３９】
後記の実施例及び比較例において実施した美白実用試験の方法は次の通りである。
【００４０】
（美白実用試験方法）
夏期の太陽光に３時間（１日１．５時間で２日間）曝された被験者２０名の前腕屈側部の皮膚を試験部位として、左前腕屈側部皮膚には太陽光に曝された日より試料を、右前腕屈側部皮膚には試料を含まないベースを朝夕それぞれ１回ずつ１３週間連続塗布した。塗布期間中における皮膚刺激性、並びに連用塗布前後における美白効果について専門判定員により評価した。尚、美白効果の評価結果ついては、ベース塗布部より試料塗布部において美白効果が確認された被験者の人数として示した。
【００４１】
実施例２、比較例１（スキンローション）
下記表２の原料組成にてスキンローションを以下に従って調製し、前記美白実用試験を実施した。
【００４２】
・調製法
Ｂ成分をＣ成分中に、均一に溶解した後、Ａ成分とＣ成分を均一に混合攪拌、分散し次いで容器に充填した。
【００４３】
［表２］
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
原料成分 配合量（質量％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（Ａ）
エタノール １０．０
モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン ５．０
フェノキシエタノール ０．１
香料 ０．０５
（Ｂ）
表３に記載
（Ｃ）
グリセリン ５．０
キサンタンガム ０．１
ヒドロキシエチルセルロース ０．１
精製水 残 量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００４４】
［表３］
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
配合量 美白効果
（Ｂ）成分 （質量％） 評価結果（人）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例２ ギニアショウガ抽出物（製造例１） １．０ １３
比較例１ アルブチン ３．０ ６
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００４５】
・特性
専門判定員による美白効果の評価結果を表３に記載した。表３から明らかなように、本発明のギニアショウガ抽出物を配合した実施例２のスキンローションは、従来公知の美白成分であるアルブチンを配合した比較例１のスキンローションと比較して、美白化粧料として非常に優れた結果を示した。また、実施例２のスキンローションにおいては皮膚刺激反応又は皮膚感作反応を示した被験者はいなかった。
【００４６】
実施例３、比較例２（スキンクリーム）
下記表４の原料組成にて、スキンクリームを以下に従って調製し、前記美白実用試験を実施した。
【００４７】
・調製法
表４に記載のＡ成分とＢ成分を混合したものとを、それぞれ均一に加熱溶解して温度を８０℃にする。次いで、これにＣ成分を注入乳化した後、攪拌しながら３０℃まで冷却した。
【００４８】
［表４］
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
原料成分 配合量（質量％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（Ａ）
グリセリンモノステアレート ２．０
ミツロウ １．０
モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン ６．０
ワセリン ４．０
流動パラフィン １２．０
（Ｂ）
表５に記載
（Ｃ）
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム １．０
カラギーナン ０．３
メチルパラベン ０．１
精製水 残 量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００４９】
［表５］
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
配合量 美白効果
（Ｂ）成分 （質量％） 評価結果（人）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例３ ６−パラドール（製造例２） ０．５ １８
比較例２ アルブチン ３．０ ４
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００５０】
・特性
専門判定員による美白効果の評価結果を表５に記載した。表５から明らかなように、６−パラドールを配合した実施例３のスキンクリームは、従来公知の美白成分であるアルブチンを配合した比較例２のスキンクリームと比較して、美白化粧料として非常に優れた結果を示した。また、実施例３のスキンクリームにおいては皮膚刺激反応又は皮膚感作反応を示した被験者はいなかった。
【００５１】
実施例４（クリーム）
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原料成分 配合量（質量％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ステアリン酸 １．０
モノイソステアリン酸グリセリン ２．０
ベヘニルアルコール ２．０
サラシミツロウ １．０
ミリスチン酸イソセチル １．０
イソステアリン酸ソルビタン １．０
パルミチン酸レチニル ０．１
水素添加レシチン ０．１
ユビデカレノン ０．０３
フィトステロール ０．１
植物スクワラン ５．０
水素添加ポリデセン ５．０
炭酸ジカプリル ５．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
濃グリセリン ５．０
Ｎ−アセチルグルコサミン ０．１
アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム ０．２
γ−アミノ酪酸 ０．１
Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ナトリウム ０．２
グリチルリチン酸モノアンモニウム ０．１
エーデルワイスエキス（注１） ０．２
酵母エキス（注２） ０．２
アルキル変性カルボキシビニルポリマー ０．０５
ニコチン酸アミド ０．１
クレアチン ０．２
塩化カルニチン ０．１
火棘（注３） ０．１
ギニアショウガ抽出物（製造例１） １．０
８−パラドール（製造例３） ０．１
精製水 残 量
（注１）エーデルワイスエキスＧＣ（ペンタファーム社製）
（注２）ディスムチンＢＴＪ（ペンタファーム社製）
（注３）火棘抽出液（サントリー社製）
【００５２】
実施例５（クリーム）
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原料成分 配合量（質量％）
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イソステアリン酸 １．０
モノイソステアリン酸グリセリン ２．０
ベヘニルアルコール ２．０
サラシミツロウ １．０
ミリスチン酸イソセチル １．０
イソステアリン酸ソルビタン １．０
パルミチン酸レチニル ０．１
水素添加レシチン ０．１
ユビデカレノン ０．０３
フィトステロール ０．１
植物スクワラン ５．０
炭酸ジカプリル ５．０
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
１，３−ブチレングリコール １０．０
濃グリセリン ５．０
Ｎ−アセチルグルコサミン ０．１
アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム ０．２
γ−アミノ酪酸 ０．１
Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ナトリウム ０．２
グリチルリチン酸モノアンモニウム ０．１
エーデルワイスエキス ０．２
酵母エキス（注２） ０．２
アルキル変性カルボキシビニルポリマー ０．０５
ニコチン酸アミド ０．１
クレアチン ０．２
塩化カルニチン ０．１
アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム ０．１
ディオスコリアコンポジタエキス（注４） ０．１
ニワトコエキス（注５） ０．１
６−パラドール（製造例２） １．０
４−パラドール（製造例５） ０．０１
精製水 残 量
（注４）ディオスコリアコンポジタ根エキス（三井化学社製）
（注５）ニワトコ抽出液ＢＧ（丸善製薬社製）
【００５３】
実施例６〜８（サンスクリーン）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
原料成分 配合量（質量％）
実施例６ 実施例７ 実施例８
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−ジオクチルエーテル ２２．０ １５．０ １０．０
共変性シリコン（注６） ２．０ ２．０ ２．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル − − ０．５
硬化油 − − ０．１
メチルフェニルポリシロキサン − ３．０ −
マカデミアナッツ脂肪酸フィトステリル − − ２．０
酸化チタン ５．０ − ４．０
酸化亜鉛 ５．０ − ４．０
メトキシケイ皮酸エチルヘキシル １０．０ １０．０ １０．０
ギニアショウガ抽出物（製造例１） ０．５ ０．５ ０．５
フェノキシエタノール ０．３ ０．３ ０．３
塩化マグネシウム １．０ １．０ １．０
１，３−ブチレングリコール ５．０ ５．０ ５．０
ローヤルゼリーエキス（注７） １．０ １．０ １．０
アロエ抽出物（注８） ０．１ ０．１ ０．１
オウバクエキス（注９） ０．５ ０．５ ０．５
酵母エキス（注２） １．０ １．０ １．０
精製水 残 量 残 量 残 量
（注６）ゴールドシュミット社製 ＡＢＩＬ ＥＭ９０
（注７）アピ社製 ローヤルゼリー
（注８）丸善製薬社製 アロエ抽出ゲルＢＧ
（注９）丸善製薬社製 オウバク抽出液Ｊ
【００５４】
実施例９〜１１（美容液）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−原料成分 配合量（質量％）
実施例９ 実施例１０ 実施例１１−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−共変性シリコン（注６） ２．０ ２．０ ２．０
ＰＯＥ変性シリコン分散液（注１０） − ２．０ −
スクワラン − − １０．０
デカメチルシクロペンタシロキサン １５．０ ２０．０ １０．０
メチルポリシロキサン（１００ｃｓ） ５．０ ２．０ ３．０
長鎖分岐脂肪酸コレステリル（注１１） − − ２．０
シリコンエラストマー分散液（注１２） ５．０ ２．０ −
ギニアショウガ抽出物（製造例１） ０．０１ ０．１ ０．５
パラオキシ安息香酸メチルエステル ０．０５ ０．０５ ０．０５
塩化ナトリウム １．０ １．０ １．０
ジプロピレングリコール ５．０ ５．０ ５．０
濃グリセリン ５．０ ５．０ ５．０
ラフィノース １．０ １．０ １．０
混合異性化糖（注１３） １．０ １．０ １．０
甘草抽出物（注１４） ０．１ ０．１ ０．１
Ｎ−メチル−Ｌ−セリン ０．５ ０．５ ０．５
精製水 残 量 残 量 残 量
（注１０）東レ・ダウコーニングシリコーン社製 シリコンＢＹ２２−００８
（注１１）日本精化社製 ＹＯＦＣＯ ＣＬＥ−ＮＨ
（注１２）東レ・ダウコーニングシリコーン社製 トレフィル
（注１３）ペンタファーム社製 ＰＥＮＴＡＶＩＴＩＮ
（注１４）カンゾウ抽出液 丸善製薬社製
【００５５】
実施例１２〜１４（化粧水）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−原料成分 配合量（質量％）
実施例１２ 実施例１３ 実施例１４−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−６−パラドール（製造例２） １．０ ０．１ ０．０１
フェノキシエタノール ０．２ ０．２ ０．２
１，３−ブチレングリコール ０．１ ０．３ ０．３
ジプロピレングリコール ５．０ − ５．０
ラフィノース − ５．０ ５．０
ヒアルロン酸ジメチルシラノール液（注１５）０．１ ０．１ ０．１
ＭＰＣポリマー（注１６） ０．１ ０．１ ０．１
エタノール − − １．０
ペクチン − − ０．０５
キサンタンガム − − ０．０１
クエン酸ナトリウム ０．０５ ０．０５ ０．０５
スギナ抽出物（注１７） ０．１ ０．１ ０．１
ジイソプロピルアミンジクロロアセテート ０．２ ０．２ ０．２
酢酸ｄｌ−α−トコフェロール ０．１ ０．１ ０．１
γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸 ０．２ ０．２ ０．２
ヒアルロン酸ナトリウム ０．００１ ０．００１ ０．００１グリチルリチン酸ジカリウム ０．２ ０．２ ０．２
ペンタペプチド−３（注１８） ０．０５ ０．０５ ０．０５
デカルボキシカルノシン塩酸塩 ０．０５ ０．０５ ０．０５
香料 ０．０２ ０．０２ ０．０２
精製水 残 量 残 量 残 量
（注１５）ＤＳＨＣ−Ｎ ＥＸＹＭＯＬ社製
（注１６）リピデュアＰＭＢ 日本油脂社製
（注１７）スギナ抽出液 丸善製薬社製
（注１８）ＭＡＴＲＩＸＹＬ クローダジャパン社製
【００５６】
実施例１５（乳液）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
原料成分 配合量（質量％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
メチルフェニルポリシロキサン（注１９） ３．０
炭酸ジカプリル １．０
オリーブ油 １．０
メドフォーム油 ０．１
モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン ０．５
ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール ０．０１
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ２．０
シア脂（注２０） ０．０１
テトライソパルミチン酸アスコルビル ０．１
Ｎ−アセチルグルコサミン ０．０２
酵母エキス（注２） ３．０
１，３−ブチレングリコール ３．０
ソルビトール液 ３．０
ポリエチレングリコール１０００ １．０
カルボキシビニルポリマー ０．１
ギニアショウガ抽出物 （製造例１） ０．０１
８−パラドール （製造例３） ０．０１
２−パラドール （製造例４） ０．０１
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
シロキクラゲ多糖（注２１） ０．０５
エデト酸ナトリウム ０．０２
水酸化カリウム ０．０５
キサンタンガム ０．０５
ポリアクリル酸アミド（注２２） ０．０１
精製水 残 量
（注１９）コスメサーブＷＰ−５８ＭＰ 大日本化成社製
（注２０）クロピュアＳＢ クローダジャパン社製
（注２１）Ｔｒｅｍｏｉｓｔ−ＴＰ 日本精化社製
（注２２）コスメディアＳＰ コグニス社製
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明のメラニン生成抑制剤は、メラニン生成抑制効果に優れ、美白を目的とする各種美白化粧料に適用でき、剤型的には例えばローション類、乳液類、クリーム類、パック類等とすることが可能で、皮膚の美容の面から非常に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、紫外線による皮膚の黒化を抑制する美白効果に優れた、安全性の高い美白化粧料に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚に紫外線が曝露されると、それにより皮膚が種々の影響を受ける。その際皮膚内で発生する活性酸素、過酸化脂質等は、炎症を引き起こし、皮膚組織に大きなダメージを与える。これらのダメージは、皮膚の潤いやつや、きめ等を失わせ、更にその影響が真皮に及び、シワ等が形成され光加齢の要因となる。また、皮膚の色調が変化し黒化する原因の一つとして、紫外線により発生する活性酸素や周囲の細胞から放出される種々の因子により、メラノサイトが活性化されチロシナーゼ活性が高まりメラニンが過剰に作られ表皮細胞に受け渡されると考えられている。そして、メラニンはチロシンが酸化されることにより産生され、結果、皮膚の色調は変化し黒化するとされている。
【０００３】
したがって、美白効果を示すためには、メラニン生成を抑制することが肝要である。従来、皮膚の黒化やしみ、そばかすを防ぎ、本来の白い肌を保つためには、コウジ酸、アルブチン、ハイドロキノンモノベンジルエーテル、過酸化水素等を配合した美白化粧料が提案されている。また、紫外線による炎症を抑制するために、ビタミンＣ等が提案されている。
【０００４】
アルブチン、コウジ酸、ハイドロキノンモノベンジルエーテル等を配合すると、若干色黒の肌を淡色化する効果はあるが、望むレベルには達していない。また、紫外線による炎症抑制効果はなく、皮膚の安全性上に問題がある場合がある。ビタミンＣ等では美白効果及び抗炎症効果を有するが、効果の程度及び安定性の面で改善すべき余地があった。この様に、炎症抑制効果、美白効果に優れ、且つ皮膚安全性が高く、十分な保存安定性を有する美白化粧料を得ることは困難を極めている。
【０００５】
ギニアショウガ（aframomun melegueta）は、西アフリカを中心とした熱帯地方に自生し、「マニゲット」又は「グレインオブパラダイス」等の名前で香辛料として利用されている。ギニアショウガは、料理の風味付けやフレーバーとしての利用はなされているが、その抽出物を用いたメラニン生成抑制効果や美白用皮膚外用剤についての検討は何らされていない。
【０００６】
また下記一般式（１）で示されるパラドール類縁体の中でもＲの炭素原子数が７又は９（以下、それぞれ６−パラドール、８−パラドールと記す）の化合物は、上記ギニアショウガの種子抽出物の特定画分に含まれている成分として報告されており、既知物質である（特許文献１）。特許文献１では、他の類縁化合物と共にシロアリ防除剤としての提案もなされているが、メラニン生成抑制効果については何ら記載されておらず、当該効果についてはこれまで何の検討もなされていなかった。また前述のようにパラドール類縁体は特定のショウガ科植物に含まれている成分であり、一般的なショウガ科植物にはほとんど含まれておらず、その有効成分としての提案はなされていなかった。
【化１】
（式中、Ｒは炭素数２〜１２の直鎖飽和アルキル基である。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平１０−１５２４０４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
斯かる状況下、本発明の目的とするところは、紫外線による皮膚の黒化を抑制する美白効果に優れた安全性の高い美白化粧料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、このような状況に鑑み、従来技術の難点を改良せんとして鋭意研究を重ねた結果、ギニアショウガの種子より調製された抽出物、及び該抽出物に含有されるパラドール類縁体が優れたメラニン生成抑制効果を有することを見いだし、安定性及び安全性が高い美白化粧料を提供できるに至った。即ち本願第１の発明は、下記一般式（１）で示されるパラドール類縁体からなるメラニン生成抑制剤にある。
【化２】
（式中、Ｒは炭素数２〜１２の直鎖飽和アルキル基である。）
【００１０】
また本願第２の発明は、ギニアショウガ（aframomum melegueta）の種子より得られる抽出物からなるメラニン生成抑制剤にある。
【００１１】
また本願第３の発明は、下記構造式（２）で示される６−パラドール及び／又は下記構造式（３）で示される８−パラドールからなるメラニン生成抑制剤にある。
【化３】
【化４】
【００１２】
さらに本願第４の発明は、上記のメラニン生成抑制剤を含有することを特徴とする美白化粧料にある。
【発明の効果】
【００１３】
本発明はメラニン色素の産生抑制効果に優れ、皮膚刺激が無い等、安全性に優れた美白化粧料として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明を詳説する。本発明のメラニン生成抑制剤に係る有効成分であるパラドール類縁体は、前述したようにギニアショウガ種子の抽出物に含まれる成分であり、下記一般式（１）で示される化合物のうち、特にＲの炭素原子数が７又は９である「６−パラドール（下記構造式（２））」又は「８−パラドール（下記構造式（３））」が好ましい。本発明で用いるパラドール類縁体は、バニリンとアルキルケトンとの縮合反応により得られる化合物を部分的に水素添加反応することにより得ることができるが（H.D.Locksly et
al，Ｊ.Chem.Soc.[Perkinl]，p3001-3006，1972）、特に合成方法を限定するものではない。
【００１５】
【化５】
（式中、Ｒは炭素数２〜１２の直鎖飽和アルキル基である。）
【化６】
【化７】
【００１６】
ギニアショウガ（aframomum melegueta）の種子の抽出物は、ギニアショウガの種子を抽出材料として、公知の方法により抽出、精製することにより製造することができる。上述したように、ギニアショウガは西アフリカを中心とした熱帯地方に自生し、香辛料として入手が可能である。抽出溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール等の低級アルコール又は含水低級アルコール、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール又は含水多価アルコール、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン等の各種有機溶媒又は含水有機溶媒による抽出が可能である。
【００１７】
ギニアショウガ抽出物は、本発明に係るパラドール類縁体を含有し、該ギニアショウガ
抽出物をそのままメラニン生成抑制剤として利用することができる。この場合、化学合成品を用いるのに比べて安全性の点で優れている。得られた抽出物はそのまま使用しても良いし、必要に応じて、濃縮又は乾固、或いは希釈等の操作により、望ましい形態や性状とすることが可能である。
【００１８】
また得られたギニアショウガ抽出物から、パラドール類縁体を精製することも可能である。精製は、公知の精製手段を用いればよく、例えば６−パラドールを精製するには、シリカゲルクロマトグラフィー等の手法により精製することが可能である。
【００１９】
本発明のメラニン生成抑制剤の有効成分であるパラドール類縁体としては、これらから誘導される化合物類もパラドールに準ずるものとして使用可能である。誘導体としては、アシル化、配糖体化、還元化した誘導体が挙げられる。
【００２０】
本発明に係るパラドール類縁体を、メラニン生成抑制剤として美白化粧料に配合する場合、その配合量は製剤の形態によっても種々異なり一概に規定できるものではないが、例えば、美白化粧料の総量を基準として、０．００１〜１．０質量％（以下、単に％と記する）が好ましく、更には０．０１〜０．１％が好ましい。０．００１％未満の配合量では、本発明の目的とする効果が十分得られない場合があり、１．０％を超えて配合した場合、その増加分に見合った効果の向上が得られない場合があり、好ましくない。
【００２１】
また本発明に係るギニアショウガ（aframomum melegueta）の種子より得られる抽出物を、メラニン生成抑制剤として美白化粧料に配合する場合、その配合量は製剤の形態によっても種々異なり一概に規定できるものではないが、例えば、美白化粧料の総量を基準として、乾燥残分換算で０．０１〜１０．０％が好ましく、更には０．１〜１．０％が好ましい。０．０１％未満の配合量では、本発明の目的とする効果が十分得られない場合があり、１０．０％を超えて配合した場合、その増加分に見合った効果の向上が得られない場合があり、好ましくない。
【００２２】
本発明に係る美白化粧料は、一般に皮膚に塗布する形の化粧料の他、入浴剤として用いてもよい。剤型としては、一般に用いられる、水溶液、Ｗ／Ｏ型又はＯ／Ｗ型エマルション、適当な賦形剤等を用いて顆粒剤その他の粉末、錠剤等とすることが考えられ、具体的にはクリーム、乳液、化粧水、パック、ジェル、スティック、シート、パップ等が挙げられる。この皮膚化粧料は、例えば、乳液等の場合、油相及び水相をそれぞれ加熱溶解し、乳化分散して冷却する通常の方法により製造することができる。
【００２３】
また本発明に係る美白化粧料には、既に公知な美白剤であるハイドロキノン、アルブチン、エラグ酸、ビタミンＣ誘導体、カミツレ抽出物、ビフェニル誘導体、４−（４-ヒドロキシフェニル）−２−ブタノール、トラネキサム酸誘導体、リノール酸誘導体、アデノシン誘導体、メトキシサリチル酸誘導体等を適宜組み合わせて配合し、その効果を増強又は補強させる等してもよい。
【００２４】
尚、本発明に係る美白化粧料には、上記の他、ヒアルロン酸、グリセリン、多価アルコール、糖アルコール等の保湿剤、タール系色素、酸化鉄等の着色顔料、パラベン等の防腐剤、脂肪酸セッケン、セチル硫酸ナトリウム、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、テトラアルキルアンモニウム塩等の陽イオン性界面活性剤、ベタイン型、スルホベタイン型、スルホアミノ酸型等の両イオン性界面活性剤、レシチン、リゾフォスファチジルコリン等の天然系界面活性剤、ゼラチン、カゼイン、デンプン、アラビアガム、カラヤガム、グアガム、ローカストビーンガム、ドラガカントガム、クインスシード、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ソーダ等の天然高分子、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース等の半合成高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル及びコーポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ソーダ、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー等の合成高分子、キサンテンガム等の増粘剤、酸化チタン等の顔料、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤等を、本発明の目的を損なわない範囲内で適宜配合することができる。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例、製造例及び比較例に基づいて本発明を詳細に説明する。尚、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
製造例１（ギニアショウガ抽出物の製造）
ギニアショウガ（aframomum melegueta）の乾燥種子１ｋｇをミキサーにて粉砕した後、９５％エタノール４０００ｍＬに浸漬させ２４時間撹拌した。不要物を濾過後、得られた濾液を減圧下にて濃縮し、ギニアショウガ抽出物を５０ｇ得た。抽出物中に含まれるパラドール類縁体を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、ギニアショウガ抽出物は、約１３％の６−パラドールを含んでいた。
【００２７】
製造例２（６−パラドールの合成）
H.D.Lockslyらの方法に従い、バニリン２０ｇにトルエン２０ｍＬ、酢酸１ｍＬ、ジエチルエーテル２０ｍＬ、２−ノナノン１５ｍＬを加え、室温下で撹拌しながら、ピロリジン２０ｍＬを滴下した。２４時間後薄層クロマトグラフィーにて出発物質であるバニリンが消失していることを確認した後、定法に従い有機層を分離した。有機層を減圧下で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（関東化学社製、１００−２１０μｍ、移動相；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて精製し、６−デヒドロパラドールを２０．３ｇ（収率５５％）を単離した。得られた６−デヒドロパラドール８．２ｇを酢酸エチル３０ｍＬに溶解させた後、アルミナ／パラジウム（５％パラジウム）０．５ｇを加えて、水素雰囲気下（常圧）、常温で撹拌した。２４時間後、不要物をセライトによりろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（関東化学社製、１００−２１０μｍ、移動相；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて精製し、６−パラドール７．６４ｇ（収率９３％）を単離した。
【００２８】
合成した６−パラドールは、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）により確認し、以下の結果を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）により次のシグナル［δ（ｐｐｍ）；０．８７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｍ、８Ｈ）、１．５４（Ｂｒ，２Ｈ），２．３６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｔ,Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（Ｓ、３Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）］
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）により次のシグナル［δ（ｐｐｍ）；１４．０、２２．５、２３．７、２９．１、２９．４、３１．２、４３．０、４４．５、５５．７、１１１．１、１１４．３、１２０．６、１３３．０、１４３．８、１４６．４、２１０．７］
【００２９】
製造例３（８−パラドールの合成）
上記製造例２の方法に従い、バニリン１ｇと２−ウンデカノン１．１２ｇから縮合反応、及び水素添加反応を行うことにより８−パラドール０．８ｇを製造した。
【００３０】
合成した８−パラドールは、１３Ｃ−ＮＭＲにより確認した。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１４．１,２２．７,２３．８,２９．２,２９．３,２９．４,２９．４,２９．５,３１．９,４３．２,４４．６,５５．９,１１１．１,１１４．３,１２０．８,１３３．１,１４３．９,１４６．５,２１０．７
【００３１】
製造例４（２−パラドールの合成）
上記製造例２の方法に従い、バニリン２ｇと２−ペンタノン１．３ｇから縮合反応、及び水素添加反応を行うことにより２−パラドール０．２ｇを製造した。
【００３２】
合成した２−パラドールは、１３Ｃ−ＮＭＲにより確認した。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１３．７,１７．２,２９．５,４４．６,４５．０,５５．９,５６．１,１１１．１,１１４．４,１２０．８,１３３．１,１４６．５,１５１．８,２１０．６
【００３３】
製造例５（４−パラドールの合成）
上記製造例２の方法に従い、バニリン２ｇと２−ヘプタノン２ｍLから縮合反応、及び水素添加反応を行うことにより４−パラドール１．５ｇを製造した。
【００３４】
合成した４−パラドールは、１３Ｃ−ＮＭＲにより確認した。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１３．９,２２．５,２３．５,２９．６,３１．４,４３．１,４４．６,５５．８,１１１．１,１１４．４,１２０．８,１３３．１,１４３．９,１３６．５,２１０．７
【００３５】
製造例１で得られたギニアショウガ抽出物を、その他の試料は製造例２〜５に準じて製造したパラドール類縁体を用いて、下記のメラニン生成抑制試験を行った。
【００３６】
実施例１（メラニン生成抑制試験）
Ｂ１６メラノーマ細胞を、１０ｖｏｌ％牛胎児血清含有ＭＥＭ培地で、１２穴培養プレートに１×１０４個／ｗｅｌｌとなるように播種し、常法にて２４時間前培養した。前培養後、培地をギニアショウガ抽出物を添加した試験培地に交換し、７２時間培養を行った。試験培地は、上記培地に２ｍｍｏｌ／Ｌとなるようにテオフィリンを添加したものに、ギニアショウガ抽出物を所定濃度配合したものを使用した。培養終了後、細胞を１０ｖｏｌ％トリクロロ酢酸、次いでエタノール／ジエチルエーテル（１：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ））で処理した。処理後、１０ｖｏｌ％ジメチルスルホキシドを含有する１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、溶解液のＯＤ４７５値を測定した。次いで溶解液の総タンパク質量をCoomasie Plus Protein Assay Reagent Kit（ＰＩＥＲＣＥ社製）を用いて定量し、タンパク質量当たりのＯＤ４７５値を算出してメラニン量の指標とした。ギニアショウガ抽出物を配合しない場合を１００として、ギニアショウガ抽出物を添加した場合のメラニン生成抑制率（％）を求めた。
【００３７】
（結果）
結果を表１に示す。本発明のギニアショウガ抽出物又はパラドール類縁体は、濃度依存的で顕著なメラニン生成抑制効果を示した。特に、ギニアショウガ抽出物、６−パラドール、８−パラドールは、非常に高いメラニン生成抑制効果を有することが分かった。
【００３８】
［表１］
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
濃度 メラニン生成
被験試料 （μｇ／ｍＬ） 抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ギニアショウガ抽出物（製造例１） １ １１
３ ３１
１０ ５８
３０ １００
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
６−パラドール（製造例２） １ １６
３ １８
１０ ８１
３０ １００
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
８−パラドール（製造例３） １ ３
３ ６４
１０ １００
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
２−パラドール（製造例４） ３ ５
１０ ２６
３０ ３５
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
４−パラドール（製造例５） ３ １２
１０ ３９
３０ ８０
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００３９】
後記の実施例及び比較例において実施した美白実用試験の方法は次の通りである。
【００４０】
（美白実用試験方法）
夏期の太陽光に３時間（１日１．５時間で２日間）曝された被験者２０名の前腕屈側部の皮膚を試験部位として、左前腕屈側部皮膚には太陽光に曝された日より試料を、右前腕屈側部皮膚には試料を含まないベースを朝夕それぞれ１回ずつ１３週間連続塗布した。塗布期間中における皮膚刺激性、並びに連用塗布前後における美白効果について専門判定員により評価した。尚、美白効果の評価結果ついては、ベース塗布部より試料塗布部において美白効果が確認された被験者の人数として示した。
【００４１】
実施例２、比較例１（スキンローション）
下記表２の原料組成にてスキンローションを以下に従って調製し、前記美白実用試験を実施した。
【００４２】
・調製法
Ｂ成分をＣ成分中に、均一に溶解した後、Ａ成分とＣ成分を均一に混合攪拌、分散し次いで容器に充填した。
【００４３】
［表２］
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
原料成分 配合量（質量％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（Ａ）
エタノール １０．０
モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン ５．０
フェノキシエタノール ０．１
香料 ０．０５
（Ｂ）
表３に記載
（Ｃ）
グリセリン ５．０
キサンタンガム ０．１
ヒドロキシエチルセルロース ０．１
精製水 残 量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００４４】
［表３］
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
配合量 美白効果
（Ｂ）成分 （質量％） 評価結果（人）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例２ ギニアショウガ抽出物（製造例１） １．０ １３
比較例１ アルブチン ３．０ ６
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００４５】
・特性
専門判定員による美白効果の評価結果を表３に記載した。表３から明らかなように、本発明のギニアショウガ抽出物を配合した実施例２のスキンローションは、従来公知の美白成分であるアルブチンを配合した比較例１のスキンローションと比較して、美白化粧料として非常に優れた結果を示した。また、実施例２のスキンローションにおいては皮膚刺激反応又は皮膚感作反応を示した被験者はいなかった。
【００４６】
実施例３、比較例２（スキンクリーム）
下記表４の原料組成にて、スキンクリームを以下に従って調製し、前記美白実用試験を実施した。
【００４７】
・調製法
表４に記載のＡ成分とＢ成分を混合したものとを、それぞれ均一に加熱溶解して温度を８０℃にする。次いで、これにＣ成分を注入乳化した後、攪拌しながら３０℃まで冷却した。
【００４８】
［表４］
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
原料成分 配合量（質量％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（Ａ）
グリセリンモノステアレート ２．０
ミツロウ １．０
モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン ６．０
ワセリン ４．０
流動パラフィン １２．０
（Ｂ）
表５に記載
（Ｃ）
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム １．０
カラギーナン ０．３
メチルパラベン ０．１
精製水 残 量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００４９】
［表５］
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
配合量 美白効果
（Ｂ）成分 （質量％） 評価結果（人）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例３ ６−パラドール（製造例２） ０．５ １８
比較例２ アルブチン ３．０ ４
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００５０】
・特性
専門判定員による美白効果の評価結果を表５に記載した。表５から明らかなように、６−パラドールを配合した実施例３のスキンクリームは、従来公知の美白成分であるアルブチンを配合した比較例２のスキンクリームと比較して、美白化粧料として非常に優れた結果を示した。また、実施例３のスキンクリームにおいては皮膚刺激反応又は皮膚感作反応を示した被験者はいなかった。
【００５１】
実施例４（クリーム）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
原料成分 配合量（質量％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ステアリン酸 １．０
モノイソステアリン酸グリセリン ２．０
ベヘニルアルコール ２．０
サラシミツロウ １．０
ミリスチン酸イソセチル １．０
イソステアリン酸ソルビタン １．０
パルミチン酸レチニル ０．１
水素添加レシチン ０．１
ユビデカレノン ０．０３
フィトステロール ０．１
植物スクワラン ５．０
水素添加ポリデセン ５．０
炭酸ジカプリル ５．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
濃グリセリン ５．０
Ｎ−アセチルグルコサミン ０．１
アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム ０．２
γ−アミノ酪酸 ０．１
Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ナトリウム ０．２
グリチルリチン酸モノアンモニウム ０．１
エーデルワイスエキス（注１） ０．２
酵母エキス（注２） ０．２
アルキル変性カルボキシビニルポリマー ０．０５
ニコチン酸アミド ０．１
クレアチン ０．２
塩化カルニチン ０．１
火棘（注３） ０．１
ギニアショウガ抽出物（製造例１） １．０
８−パラドール（製造例３） ０．１
精製水 残 量
（注１）エーデルワイスエキスＧＣ（ペンタファーム社製）
（注２）ディスムチンＢＴＪ（ペンタファーム社製）
（注３）火棘抽出液（サントリー社製）
【００５２】
実施例５（クリーム）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
原料成分 配合量（質量％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
イソステアリン酸 １．０
モノイソステアリン酸グリセリン ２．０
ベヘニルアルコール ２．０
サラシミツロウ １．０
ミリスチン酸イソセチル １．０
イソステアリン酸ソルビタン １．０
パルミチン酸レチニル ０．１
水素添加レシチン ０．１
ユビデカレノン ０．０３
フィトステロール ０．１
植物スクワラン ５．０
炭酸ジカプリル ５．０
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
１，３−ブチレングリコール １０．０
濃グリセリン ５．０
Ｎ−アセチルグルコサミン ０．１
アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム ０．２
γ−アミノ酪酸 ０．１
Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ナトリウム ０．２
グリチルリチン酸モノアンモニウム ０．１
エーデルワイスエキス ０．２
酵母エキス（注２） ０．２
アルキル変性カルボキシビニルポリマー ０．０５
ニコチン酸アミド ０．１
クレアチン ０．２
塩化カルニチン ０．１
アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム ０．１
ディオスコリアコンポジタエキス（注４） ０．１
ニワトコエキス（注５） ０．１
６−パラドール（製造例２） １．０
４−パラドール（製造例５） ０．０１
精製水 残 量
（注４）ディオスコリアコンポジタ根エキス（三井化学社製）
（注５）ニワトコ抽出液ＢＧ（丸善製薬社製）
【００５３】
実施例６〜８（サンスクリーン）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
原料成分 配合量（質量％）
実施例６ 実施例７ 実施例８
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−ジオクチルエーテル ２２．０ １５．０ １０．０
共変性シリコン（注６） ２．０ ２．０ ２．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル − − ０．５
硬化油 − − ０．１
メチルフェニルポリシロキサン − ３．０ −
マカデミアナッツ脂肪酸フィトステリル − − ２．０
酸化チタン ５．０ − ４．０
酸化亜鉛 ５．０ − ４．０
メトキシケイ皮酸エチルヘキシル １０．０ １０．０ １０．０
ギニアショウガ抽出物（製造例１） ０．５ ０．５ ０．５
フェノキシエタノール ０．３ ０．３ ０．３
塩化マグネシウム １．０ １．０ １．０
１，３−ブチレングリコール ５．０ ５．０ ５．０
ローヤルゼリーエキス（注７） １．０ １．０ １．０
アロエ抽出物（注８） ０．１ ０．１ ０．１
オウバクエキス（注９） ０．５ ０．５ ０．５
酵母エキス（注２） １．０ １．０ １．０
精製水 残 量 残 量 残 量
（注６）ゴールドシュミット社製 ＡＢＩＬ ＥＭ９０
（注７）アピ社製 ローヤルゼリー
（注８）丸善製薬社製 アロエ抽出ゲルＢＧ
（注９）丸善製薬社製 オウバク抽出液Ｊ
【００５４】
実施例９〜１１（美容液）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−原料成分 配合量（質量％）
実施例９ 実施例１０ 実施例１１−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−共変性シリコン（注６） ２．０ ２．０ ２．０
ＰＯＥ変性シリコン分散液（注１０） − ２．０ −
スクワラン − − １０．０
デカメチルシクロペンタシロキサン １５．０ ２０．０ １０．０
メチルポリシロキサン（１００ｃｓ） ５．０ ２．０ ３．０
長鎖分岐脂肪酸コレステリル（注１１） − − ２．０
シリコンエラストマー分散液（注１２） ５．０ ２．０ −
ギニアショウガ抽出物（製造例１） ０．０１ ０．１ ０．５
パラオキシ安息香酸メチルエステル ０．０５ ０．０５ ０．０５
塩化ナトリウム １．０ １．０ １．０
ジプロピレングリコール ５．０ ５．０ ５．０
濃グリセリン ５．０ ５．０ ５．０
ラフィノース １．０ １．０ １．０
混合異性化糖（注１３） １．０ １．０ １．０
甘草抽出物（注１４） ０．１ ０．１ ０．１
Ｎ−メチル−Ｌ−セリン ０．５ ０．５ ０．５
精製水 残 量 残 量 残 量
（注１０）東レ・ダウコーニングシリコーン社製 シリコンＢＹ２２−００８
（注１１）日本精化社製 ＹＯＦＣＯ ＣＬＥ−ＮＨ
（注１２）東レ・ダウコーニングシリコーン社製 トレフィル
（注１３）ペンタファーム社製 ＰＥＮＴＡＶＩＴＩＮ
（注１４）カンゾウ抽出液 丸善製薬社製
【００５５】
実施例１２〜１４（化粧水）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−原料成分 配合量（質量％）
実施例１２ 実施例１３ 実施例１４−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−６−パラドール（製造例２） １．０ ０．１ ０．０１
フェノキシエタノール ０．２ ０．２ ０．２
１，３−ブチレングリコール ０．１ ０．３ ０．３
ジプロピレングリコール ５．０ − ５．０
ラフィノース − ５．０ ５．０
ヒアルロン酸ジメチルシラノール液（注１５）０．１ ０．１ ０．１
ＭＰＣポリマー（注１６） ０．１ ０．１ ０．１
エタノール − − １．０
ペクチン − − ０．０５
キサンタンガム − − ０．０１
クエン酸ナトリウム ０．０５ ０．０５ ０．０５
スギナ抽出物（注１７） ０．１ ０．１ ０．１
ジイソプロピルアミンジクロロアセテート ０．２ ０．２ ０．２
酢酸ｄｌ−α−トコフェロール ０．１ ０．１ ０．１
γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸 ０．２ ０．２ ０．２
ヒアルロン酸ナトリウム ０．００１ ０．００１ ０．００１グリチルリチン酸ジカリウム ０．２ ０．２ ０．２
ペンタペプチド−３（注１８） ０．０５ ０．０５ ０．０５
デカルボキシカルノシン塩酸塩 ０．０５ ０．０５ ０．０５
香料 ０．０２ ０．０２ ０．０２
精製水 残 量 残 量 残 量
（注１５）ＤＳＨＣ−Ｎ ＥＸＹＭＯＬ社製
（注１６）リピデュアＰＭＢ 日本油脂社製
（注１７）スギナ抽出液 丸善製薬社製
（注１８）ＭＡＴＲＩＸＹＬ クローダジャパン社製
【００５６】
実施例１５（乳液）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
原料成分 配合量（質量％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
メチルフェニルポリシロキサン（注１９） ３．０
炭酸ジカプリル １．０
オリーブ油 １．０
メドフォーム油 ０．１
モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン ０．５
ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール ０．０１
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ２．０
シア脂（注２０） ０．０１
テトライソパルミチン酸アスコルビル ０．１
Ｎ−アセチルグルコサミン ０．０２
酵母エキス（注２） ３．０
１，３−ブチレングリコール ３．０
ソルビトール液 ３．０
ポリエチレングリコール１０００ １．０
カルボキシビニルポリマー ０．１
ギニアショウガ抽出物 （製造例１） ０．０１
８−パラドール （製造例３） ０．０１
２−パラドール （製造例４） ０．０１
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
シロキクラゲ多糖（注２１） ０．０５
エデト酸ナトリウム ０．０２
水酸化カリウム ０．０５
キサンタンガム ０．０５
ポリアクリル酸アミド（注２２） ０．０１
精製水 残 量
（注１９）コスメサーブＷＰ−５８ＭＰ 大日本化成社製
（注２０）クロピュアＳＢ クローダジャパン社製
（注２１）Ｔｒｅｍｏｉｓｔ−ＴＰ 日本精化社製
（注２２）コスメディアＳＰ コグニス社製
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明のメラニン生成抑制剤は、メラニン生成抑制効果に優れ、美白を目的とする各種美白化粧料に適用でき、剤型的には例えばローション類、乳液類、クリーム類、パック類等とすることが可能で、皮膚の美容の面から非常に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるパラドール類縁体からなるメラニン生成抑制剤。
【化１】
（式中、Ｒは炭素数２〜１２の直鎖飽和アルキル基である。）
【請求項２】
ギニアショウガ（aframomun melegueta）の種子より得られる抽出物からなるメラニン生成抑制剤。
【請求項３】
下記構造式（２）で示される６−パラドール及び／又は下記構造式（３）で示される８−パラドールからなるメラニン生成抑制剤。
【化２】
【化３】
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載のメラニン生成抑制剤を含有することを特徴とする美白化粧料。
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるパラドール類縁体からなるメラニン生成抑制剤。
【化１】
（式中、Ｒは炭素数２〜１２の直鎖飽和アルキル基である。）
【請求項２】
ギニアショウガ（aframomun melegueta）の種子より得られる抽出物からなるメラニン生成抑制剤。
【請求項３】
下記構造式（２）で示される６−パラドール及び／又は下記構造式（３）で示される８−パラドールからなるメラニン生成抑制剤。
【化２】
【化３】
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載のメラニン生成抑制剤を含有することを特徴とする美白化粧料。
【公開番号】特開２００９−１９６９８０（Ｐ２００９−１９６９８０Ａ）
【公開日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−６２１７（Ｐ２００９−６２１７）
【出願日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（００００００９１８）花王株式会社 (8,290)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（００００００９１８）花王株式会社 (8,290)
【Ｆターム（参考）】
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