免疫グロブリン変異体とその使用法およびその使用
本発明は、ＣＤ２０陽性悪性腫瘍および自己免疫性疾患の治療を目的としたヒト化およびキメラ抗ＣＤ２０抗体を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＤ２０に結合するヒト化抗体、またはその抗原結合フラグメントであって、インビボで霊長類のＢ細胞を枯渇するのに有効な抗体であり、Ｈ鎖の可変領域（ＶＨ）に少なくとも一つの抗ヒトＣＤ２０抗体の配列番号１２のＣＤＲ３配列および実質的なヒト重鎖サブグループＩＩＩ（ＶＨＩＩＩ）のヒトコンセンサスフレームワーク（ＦＲ）残基を含んでなる抗体。
【請求項２】
さらに配列番号１０のＨ鎖ＣＤＲ１配列および配列番号１１のＣＤＲ２配列を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
さらに配列番号４のＬ鎖ＣＤＲ１配列、配列番号５のＣＤＲ２配列、配列番号６のＣＤＲ３配列、および実質的にヒトコンセンサスフレームワーク（ＦＲ）残基であるヒト軽鎖κサブグループＩ（ＶκＩ）を含む、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
配列番号８のＶＨ配列（ｖ１６、図１Ｂに示す）を含む、前記請求項に記載の抗体。
【請求項５】
配列番号２のＶＬ配列（ｖ１６、図１Ａに示す）を含む、請求項４に記載の抗体。
【請求項６】
ＶＨ領域がヒトＩｇＧ鎖定常領域に結合している、請求項３に記載の抗体。
【請求項７】
ヒトＩｇＧがＩｇＧ１またはＩｇＧ３である、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
抗体が、それぞれ配列番号２１および２２の軽鎖および重鎖アミノ酸配列［図６および図７に示す］を有する２Ｈ７．ｖ１６である、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
抗体が、それぞれ配列番号２および２３の軽鎖および重鎖アミノ酸配列［図６および図８に示す］を有する２Ｈ７．ｖ３１である、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
Ｈ鎖にＤ５６ＡとＮ１００ＡおよびＬ鎖にＳ９２Ａのアミノ酸置換基を持つ［ｖ．９６］、請求項５に記載の抗体。
【請求項１１】
さらにＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性を向上するＦｃ領域に少なくとも一つのアミノ酸置換基を含む、前記請求項のいずれかに記載の抗体。
【請求項１２】
アミノ酸置換基が、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａである、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
抗体が配列番号２３［図８に示す］の重鎖アミノ酸配列を有する２Ｈ７．ｖ３１である、請求項１２に記載の抗体。
【請求項１４】
さらにＣＤＣ活性を減弱するＦｃ領域に少なくとも一つのアミノ酸置換基を含む、請求項１ないし１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１５】
少なくとも置換基Ｋ３２２Ａを含む、請求項１４に記載の抗体。
【請求項１６】
抗体が、リツキサンと比較して少なくとも１０倍のＡＤＣＣ活性向上を有する２Ｈ７．ｖ１１４または２Ｈ７．ｖ１１５である、請求項１ないし１０に記載の抗体。
【請求項１７】
霊長類のＢ細胞がヒトおよびカニクイザルのものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項１８】
細胞障害性剤に結合している、前記請求項のいずれかに記載の抗体。
【請求項１９】
細胞障害性剤が放射性同位体または毒素である、請求項１８に記載の抗体。
【請求項２０】
抗体がＣＨＯ細胞で生成される、前記請求項のいずれかに記載の抗体。
【請求項２１】
前記請求項のいずれか一に記載の抗体をコードする単離した核酸。
【請求項２２】
前記請求項のいずれかに記載の抗体をコードする発現ベクター。
【請求項２３】
請求項２１に記載の核酸を含んでなる宿主細胞。
【請求項２４】
前記請求項のいずれか一に記載の抗体を生成する、請求項２３に記載の宿主細胞。
【請求項２５】
ＣＨＯ細胞である、請求項２４に記載の宿主細胞。
【請求項２６】
前記請求項のいずれか一に記載の抗体の生成方法であって、請求項２４に記載の抗体を生成する細胞を培養し、細胞培地から抗体を回収することを含む方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の抗体および担体を含んでなる組成物。
【請求項２８】
抗体が２Ｈ７．ｖ１６であり、担体が薬剤的許容性のある担体である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
容器およびそれに内包される前記請求項のいずれかに記載の抗体を含む組成物を含んでなる製造品。
【請求項３０】
さらに、組成物が非ホジキンリンパ腫の治療に用いることが可能であることを示す梱包挿入物を含んでなる、請求項２９に記載の製造品。
【請求項３１】
インビボでＢ細胞にアポトーシスを引き起こす方法において、前記請求項のいずれかに記載の抗体をＢ細胞に作用させ、それによってＢ細胞を殺すことを含む方法。
【請求項３２】
ＣＤ２０陽性癌の治療方法において、前記請求項いずれかに記載のヒト化ＣＤ２０結合抗体の治療的有効量を癌患者に投与することを含む方法。
【請求項３３】
ＣＤ２０陽性癌がＢ細胞リンパ腫または白血病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＣＤ２０陽性癌が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または白血球優性ホジキン病（ＬＰＨＤ）である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
癌が慢性白血球性白血病またはＳＬＬである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
抗体が、図および表に示すようなアミノ酸配列をそれぞれ持つ２Ｈ７．ｖ１６、ｖ３１、ｖ９６、ｖ１１４、ｖ１１５よりなる群から選択したものである、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
抗体が、図６および図７にそれぞれ示す配列番号２１および２２の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を有する２Ｈ７．ｖ１６である、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３８】
抗体を２７５−３７５ｍｇ／ｍ２の用量範囲で投与する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
さらに、少なくとも一つの化学療法剤を患者に投与することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
癌が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であり、化学療法剤がドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンよりなる群から選択したものである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
自己免疫性疾患の治療方法において、前記請求項のいずれか一つのヒト化ＣＤ２０結合抗体の治療的有効量を自己免疫性疾患患者に投与することを含む方法。
【請求項４２】
自己免疫性疾患が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ウェゲナー肉芽種症、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発神経障害、筋無力症、血管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーグレン症候群、および糸球体腎炎よりなる群から選択したものである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
さらに、患者に第二治療薬を投与することを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
第二治療薬が免疫抑制剤である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
免疫抑制剤がメトトレキセートである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
皮膚筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、ＡＮＣＡ（血管炎下を含む）再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、第ＶＩＩＩ因子欠損症、血友病Ａ、自己免疫性好中球減少症、カストルマン症候群、グッドパスチャー症候群、固形臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＩｇＭ媒介、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、リンパ性間質性肺炎（ＨＩＶ）、閉塞性細気管支炎（非移植性）対ＮＳＩＰ、ギラン-バレー症候群、大血管血管炎、巨細胞（高安）動脈炎、中血管血管炎、川崎病、および結節性多発性動脈炎よりなる群から選択した自己免疫性疾患を治療する方法であって、治療的有効量のＣＤ２０結合抗体またはその機能的フラグメントを罹患患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項４８】
ＣＤ２０結合抗体がリツキサン（登録商標）である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
カニクイザルのＣＤ２０の配列番号： のヌクレオチド配列（図１９に示す）またはこの配列の変性変異型を含んでなる単離した核酸。
【請求項５０】
保存的なアミノ酸置換基を有する配列番号： （図２０に示す）または配列番号： （図２０）のアミノ酸配列を持つポリペプチドをコードする配列を含んでなる単離した核酸。
【請求項５１】
請求項５０に記載の核酸を含んでなるベクター。
【請求項５２】
発現コントロール配列に作用可能に結合している請求項４９に記載の核酸を含む発現ベクターである、請求項５１に記載のベクター。
【請求項５３】
請求項５０に記載の核酸を含んでなる宿主細胞。
【請求項５４】
カニクイザルのＣＤ２０のアミノ酸配列［配列番号 、図２０］を含む単離したポリペプチド。
【請求項５５】
２０ｍｇ／ｍＬのヒト化２Ｈ７抗体、ｐＨ５．８の１０ｍＭヒスチジン硫酸塩、６０ｍｇ／ｍｌのショ糖、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含んでなる液状物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＤ２０に結合するヒト化抗体、またはその抗原結合フラグメントであって、インビボで霊長類のＢ細胞を枯渇するのに有効な抗体であり、Ｈ鎖の可変領域（ＶＨ）に少なくとも一つの抗ヒトＣＤ２０抗体の配列番号１２のＣＤＲ３配列および実質的なヒト重鎖サブグループＩＩＩ（ＶＨＩＩＩ）のヒトコンセンサスフレームワーク（ＦＲ）残基を含んでなる抗体。
【請求項２】
さらに配列番号１０のＨ鎖ＣＤＲ１配列および配列番号１１のＣＤＲ２配列を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
さらに配列番号４のＬ鎖ＣＤＲ１配列、配列番号５のＣＤＲ２配列、配列番号６のＣＤＲ３配列、およびヒト軽鎖κサブグループＩ（ＶκＩ）の実質的なヒトコンセンサスフレームワーク（ＦＲ）残基を含んでなる、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
配列番号８のＶＨ配列を含んでなる、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項５】
配列番号２のＶＬ配列をさらに含んでなる、請求項４に記載の抗体。
【請求項６】
ＶＨ領域がヒトＩｇＧ鎖定常領域に結合している、請求項３に記載の抗体。
【請求項７】
ヒトＩｇＧがＩｇＧ１またはＩｇＧ３である、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
抗体が、それぞれ配列番号２１および２２の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を有する２Ｈ７．ｖ１６である、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
抗体が、それぞれ配列番号２１および２３の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を有する２Ｈ７．ｖ３１である、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
ＶＨのＮ１００がＡに、ＶＬのＭ３２がＬに置換している、請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
ＶＨのＤ５６およびＮ１００と、ＶＬのＳ２のすべてがＡに置換している、請求項５に記載の抗体。
【請求項１２】
ＶＬにＭ３２Ｌ置換をさらに含んでなる、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａのアミノ酸置換を含んでなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を有する、請求項１２に記載の抗体。
【請求項１４】
Ｆｃ領域がＥ３５６ＤおよびＭ３５８Ｌのアミノ酸置換をさらに含んでなる、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性を向上させるＦｃ領域の少なくとも一つのアミノ酸置換をさらに含んでなる、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１６】
アミノ酸置換が、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａである、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
Ｆｃ領域内のアミノ酸置換がＣＤＣ活性を改善する、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１８】
アミノ酸置換が、Ｋ３２６ＡまたはＫ３２６Ｗである、請求項１７に記載の抗体。
【請求項１９】
ＦｃがＫ３２６Ａのアミノ酸置換をさらに含んでなる、請求項１３に記載の抗体。
【請求項２０】
ＣＤＣ活性を減弱させるＦｃ領域の少なくとも一つのアミノ酸置換をさらに含んでなる、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２１】
少なくともＫ３２２Ａの置換を含んでなる、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２２】
抗体が、リツキシマブと比較して少なくとも１０倍のＡＤＣＣ活性向上を示す、請求項１、１３、および１４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２３】
霊長類のＢ細胞がヒトおよびカニクイザルのものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項２４】
ＶＬにそれぞれ配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでなるヒト化ＣＤ２０結合抗体。
【請求項２５】
ＶＬにＭ３２ＬおよびＳ９２Ａのアミノ酸置換をさらに含んでなる請求項２４に記載の抗体。
【請求項２６】
Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａのアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含んでなる、請求項２５に記載の抗体。
【請求項２７】
Ｓ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４ＡおよびＫ３２６Ａのアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含んでなるヒト化ＣＤ２０結合抗体。
【請求項２８】
細胞障害性剤に結合している、請求項１ないし２７のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２９】
細胞障害性剤が放射性同位体または毒素である、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３０】
抗体がＣＨＯ細胞で生成される、請求項１ないし２９のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３１】
請求項１ないし３０のいずれか一項に記載の抗体と担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３２】
抗体が２Ｈ７．ｖ１６であり、担体が薬理学的許容性のある担体である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
容器とそれに収容された医薬組成物を含んでなる製造品において、組成物が請求項１ないし３０のいずれか一項に記載の抗体を含んでなる製造品。
【請求項３４】
組成物が非ホジキンリンパ腫の治療に用いることが可能であることを示す梱包挿入物をさらに含んでなる、請求項３３に記載の製造品。
【請求項３５】
Ｂ細胞を殺すためにインビボでＢ細胞にアポトーシスを引き起こすための薬剤において、請求項１ないし２３および２８ないし３０のいずれか一項に記載の抗体を含んでなる薬剤。
【請求項３６】
癌患者のＣＤ２０陽性癌の治療のための医薬であって、治療的有効量の請求項１ないし３０のいずれか一項に記載のヒト化ＣＤ２０結合抗体を含んでなる医薬。
【請求項３７】
ＣＤ２０陽性癌がＢ細胞リンパ腫または白血病である、請求項３６に記載の医薬。
【請求項３８】
ＣＤ２０陽性癌が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または白血球優性ホジキン病（ＬＰＨＤ）である、請求項３７に記載の医薬。
【請求項３９】
癌が慢性白血球性白血病またはＳＬＬである、請求項３６に記載の医薬。
【請求項４０】
抗体が、図および表に示すようなアミノ酸配列をそれぞれ含んでなる２Ｈ７．ｖ１６、ｖ３１、ｖ７５、ｖ９６、ｖ１１４、ｖ１１５およびｖ１３８よりなる群から選択したものである、請求項３８または３９に記載の医薬。
【請求項４１】
抗体が、それぞれ配列番号２１および２２の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を含んでなる２Ｈ７．ｖ１６である、請求項４０に記載の医薬。
【請求項４２】
抗体にして約２７５−３７５ｍｇ／ｍ２の用量範囲で投与される、請求項３７に記載の医薬。
【請求項４３】
抗体にして約２５０−約５００ｍｇ／ｍ２の用量範囲で投与される、請求項３７に記載の医薬。
【請求項４４】
一用量当たり３７５ｍｇ／ｍ２の抗体が少なくとも２回患者に投与される、請求項４１に記載の医薬。
【請求項４５】
２回の用量が２週間の間隔をおいて投与される、請求項４４に記載の医薬。
【請求項４６】
請求項３６ないし４５のいずれか一項に記載の医薬および少なくとも一の化学療法剤を含んでなる混合治療薬であり、該医薬および該化学療法剤が連続してまたは同時に投与される混合治療薬。
【請求項４７】
癌が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であり、化学療法剤がドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾロン、およびＣＨＯＰよりなる群から選択したものである、請求項４６に記載の混合治療薬。
【請求項４８】
自己免疫疾患患者の治療のための医薬であって、治療的有効量の請求項１ないし３０のいずれか一項に記載のヒト化ＣＤ２０結合抗体を含んでなる医薬。
【請求項４９】
自己免疫性疾患が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、潰瘍性大腸炎、ウェゲナー肉芽種症、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発神経障害、筋無力症、血管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーグレン症候群、および糸球体腎炎よりなる群から選択したものである、請求項４８に記載の医薬。
【請求項５０】
自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項４９に記載の医薬。
【請求項５１】
患者が中程度から重度の関節リウマチ患者であり、少なくとも一の疾患修飾性抗リウマチ薬治療が効かなくなった患者である、請求項５０に記載の医薬。
【請求項５２】
第二治療薬をさらに含んでなる、請求項４８ないし５１のいずれか一項に記載の混合治療薬。
【請求項５３】
第二治療薬が免疫抑制剤である、請求項５２に記載の混合治療薬。
【請求項５４】
免疫抑制剤がメトトレキセートである、請求項５３に記載の混合治療薬。
【請求項５５】
ヒト化ＣＤ２０結合抗体が２Ｈ７．ｖ１６である、請求項５０に記載の医薬。
【請求項５６】
抗体にして２×１０ｍｇ、２×５０ｍｇ、２×２００ｍｇ、２×５００ｍｇから選択した用量で投与される、請求項５５に記載の医薬。
【請求項５７】
静脈内注射により投与される、請求項５５または５６に記載の医薬。
【請求項５８】
皮膚筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、ＡＮＣＡ（血管炎下を含む）再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、第ＶＩＩＩ因子欠損症、血友病Ａ、自己免疫性好中球減少症、カストルマン症候群、グッドパスチャー症候群、固形臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＩｇＭ媒介、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、リンパ性間質性肺炎（ＨＩＶ）、閉塞性細気管支炎（非移植性）対ＮＳＩＰ、ギラン-バレー症候群、大血管血管炎、巨細胞（高安）動脈炎、中血管血管炎、川崎病、および結節性多発性動脈炎よりなる群から選択した自己免疫性疾患を治療するための医薬において、治療的有効量のＣＤ２０結合抗体またはその機能的フラグメントを含んでなる医薬。
【請求項５９】
ＣＤ２０結合抗体がリツキシマブである、請求項５８に記載の医薬。
【請求項６０】
請求項１ないし２１のいずれか一項に記載の抗体をコードする単離した核酸。
【請求項６１】
請求項１ないし２１のいずれか一項に記載の抗体をコードする発現ベクター。
【請求項６２】
請求項６０に記載の核酸を含んでなる宿主細胞。
【請求項６３】
２Ｈ７．ｖ１６、ｖ３１、ｖ７５、ｖ１１４、ｖ１１５、ｖ１１６、およびｖ１３８より選択したヒト化２Ｈ７抗体を生成する、請求項６２に記載の宿主細胞。
【請求項６４】
ＣＨＯ細胞である、請求項６３に記載の宿主細胞。
【請求項６５】
２Ｈ７．ｖ１６、ｖ３１、ｖ７５、ｖ１１４、ｖ１１５、ｖ１１６、およびｖ１３８より選択したヒト化２Ｈ７抗体を生成する方法であって、抗体を生成する細胞を培養して細胞培養物から抗体を回収する方法。
【請求項６６】
カニクイザルのＣＤ２０の配列番号２４のヌクレオチド配列または該配列の変性変異型を含んでなる単離した核酸。
【請求項６７】
配列番号２５または保存的なアミノ酸置換基を有する配列番号２５のアミノ酸配列を持つポリペプチドをコードする配列を含んでなる単離した核酸。
【請求項６８】
請求項６７に記載の核酸を含んでなるベクター。
【請求項６９】
発現コントロール配列に作用可能に結合している請求項６７に記載の核酸を含む発現ベクターである、請求項６８に記載のベクター。
【請求項７０】
請求項６７に記載の核酸を含んでなる宿主細胞。
【請求項７１】
カニクイザルのＣＤ２０の配列番号２５のアミノ酸配列を含んでなる単離したポリペプチド。
【請求項７２】
２０ｍｇ／ｍＬのヒト化２Ｈ７抗体、ｐＨ５．８の１０ｍＭヒスチジン硫酸塩、６０ｍｇ／ｍｌのショ糖、および０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含んでなる液体医薬製剤。
【請求項７３】
抗体がそれぞれ配列番号２１および２２の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を有する、請求項７２に記載の液体医薬製剤。
【請求項７４】
ヒト患者の関節リウマチ（ＲＡ）を治療するための医薬において、２×５０ｍｇ、２×２００ｍｇ、および２×５００ｍｇからなる群から選択した用量でＣＤ２０抗体を含んでなる医薬。
【請求項７５】
用量が２×５０ｍｇである、請求項７４に記載の医薬。
【請求項７６】
用量が２×２００ｍｇである、請求項７４に記載の医薬。
【請求項７７】
用量が２×５００ｍｇである、請求項７４に記載の医薬。
【請求項７８】
ＣＤ２０抗体がヒト化抗体である、請求項７４に記載の医薬。
【請求項７９】
ＣＤ２０抗体がヒト化２Ｈ７抗体である、請求項７４に記載の医薬。
【請求項８０】
ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、請求項７４に記載の医薬。
【請求項８１】
ＲＡが中程度から重度のＲＡである、請求項７４に記載の医薬。
【請求項１】
ヒトＣＤ２０に結合するヒト化抗体、またはその抗原結合フラグメントであって、インビボで霊長類のＢ細胞を枯渇するのに有効な抗体であり、Ｈ鎖の可変領域（ＶＨ）に少なくとも一つの抗ヒトＣＤ２０抗体の配列番号１２のＣＤＲ３配列および実質的なヒト重鎖サブグループＩＩＩ（ＶＨＩＩＩ）のヒトコンセンサスフレームワーク（ＦＲ）残基を含んでなる抗体。
【請求項２】
さらに配列番号１０のＨ鎖ＣＤＲ１配列および配列番号１１のＣＤＲ２配列を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
さらに配列番号４のＬ鎖ＣＤＲ１配列、配列番号５のＣＤＲ２配列、配列番号６のＣＤＲ３配列、および実質的にヒトコンセンサスフレームワーク（ＦＲ）残基であるヒト軽鎖κサブグループＩ（ＶκＩ）を含む、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
配列番号８のＶＨ配列（ｖ１６、図１Ｂに示す）を含む、前記請求項に記載の抗体。
【請求項５】
配列番号２のＶＬ配列（ｖ１６、図１Ａに示す）を含む、請求項４に記載の抗体。
【請求項６】
ＶＨ領域がヒトＩｇＧ鎖定常領域に結合している、請求項３に記載の抗体。
【請求項７】
ヒトＩｇＧがＩｇＧ１またはＩｇＧ３である、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
抗体が、それぞれ配列番号２１および２２の軽鎖および重鎖アミノ酸配列［図６および図７に示す］を有する２Ｈ７．ｖ１６である、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
抗体が、それぞれ配列番号２および２３の軽鎖および重鎖アミノ酸配列［図６および図８に示す］を有する２Ｈ７．ｖ３１である、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
Ｈ鎖にＤ５６ＡとＮ１００ＡおよびＬ鎖にＳ９２Ａのアミノ酸置換基を持つ［ｖ．９６］、請求項５に記載の抗体。
【請求項１１】
さらにＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性を向上するＦｃ領域に少なくとも一つのアミノ酸置換基を含む、前記請求項のいずれかに記載の抗体。
【請求項１２】
アミノ酸置換基が、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａである、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
抗体が配列番号２３［図８に示す］の重鎖アミノ酸配列を有する２Ｈ７．ｖ３１である、請求項１２に記載の抗体。
【請求項１４】
さらにＣＤＣ活性を減弱するＦｃ領域に少なくとも一つのアミノ酸置換基を含む、請求項１ないし１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１５】
少なくとも置換基Ｋ３２２Ａを含む、請求項１４に記載の抗体。
【請求項１６】
抗体が、リツキサンと比較して少なくとも１０倍のＡＤＣＣ活性向上を有する２Ｈ７．ｖ１１４または２Ｈ７．ｖ１１５である、請求項１ないし１０に記載の抗体。
【請求項１７】
霊長類のＢ細胞がヒトおよびカニクイザルのものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項１８】
細胞障害性剤に結合している、前記請求項のいずれかに記載の抗体。
【請求項１９】
細胞障害性剤が放射性同位体または毒素である、請求項１８に記載の抗体。
【請求項２０】
抗体がＣＨＯ細胞で生成される、前記請求項のいずれかに記載の抗体。
【請求項２１】
前記請求項のいずれか一に記載の抗体をコードする単離した核酸。
【請求項２２】
前記請求項のいずれかに記載の抗体をコードする発現ベクター。
【請求項２３】
請求項２１に記載の核酸を含んでなる宿主細胞。
【請求項２４】
前記請求項のいずれか一に記載の抗体を生成する、請求項２３に記載の宿主細胞。
【請求項２５】
ＣＨＯ細胞である、請求項２４に記載の宿主細胞。
【請求項２６】
前記請求項のいずれか一に記載の抗体の生成方法であって、請求項２４に記載の抗体を生成する細胞を培養し、細胞培地から抗体を回収することを含む方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の抗体および担体を含んでなる組成物。
【請求項２８】
抗体が２Ｈ７．ｖ１６であり、担体が薬剤的許容性のある担体である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
容器およびそれに内包される前記請求項のいずれかに記載の抗体を含む組成物を含んでなる製造品。
【請求項３０】
さらに、組成物が非ホジキンリンパ腫の治療に用いることが可能であることを示す梱包挿入物を含んでなる、請求項２９に記載の製造品。
【請求項３１】
インビボでＢ細胞にアポトーシスを引き起こす方法において、前記請求項のいずれかに記載の抗体をＢ細胞に作用させ、それによってＢ細胞を殺すことを含む方法。
【請求項３２】
ＣＤ２０陽性癌の治療方法において、前記請求項いずれかに記載のヒト化ＣＤ２０結合抗体の治療的有効量を癌患者に投与することを含む方法。
【請求項３３】
ＣＤ２０陽性癌がＢ細胞リンパ腫または白血病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＣＤ２０陽性癌が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または白血球優性ホジキン病（ＬＰＨＤ）である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
癌が慢性白血球性白血病またはＳＬＬである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
抗体が、図および表に示すようなアミノ酸配列をそれぞれ持つ２Ｈ７．ｖ１６、ｖ３１、ｖ９６、ｖ１１４、ｖ１１５よりなる群から選択したものである、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
抗体が、図６および図７にそれぞれ示す配列番号２１および２２の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を有する２Ｈ７．ｖ１６である、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３８】
抗体を２７５−３７５ｍｇ／ｍ２の用量範囲で投与する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
さらに、少なくとも一つの化学療法剤を患者に投与することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
癌が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であり、化学療法剤がドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンよりなる群から選択したものである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
自己免疫性疾患の治療方法において、前記請求項のいずれか一つのヒト化ＣＤ２０結合抗体の治療的有効量を自己免疫性疾患患者に投与することを含む方法。
【請求項４２】
自己免疫性疾患が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ウェゲナー肉芽種症、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発神経障害、筋無力症、血管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーグレン症候群、および糸球体腎炎よりなる群から選択したものである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
さらに、患者に第二治療薬を投与することを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
第二治療薬が免疫抑制剤である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
免疫抑制剤がメトトレキセートである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
皮膚筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、ＡＮＣＡ（血管炎下を含む）再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、第ＶＩＩＩ因子欠損症、血友病Ａ、自己免疫性好中球減少症、カストルマン症候群、グッドパスチャー症候群、固形臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＩｇＭ媒介、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、リンパ性間質性肺炎（ＨＩＶ）、閉塞性細気管支炎（非移植性）対ＮＳＩＰ、ギラン-バレー症候群、大血管血管炎、巨細胞（高安）動脈炎、中血管血管炎、川崎病、および結節性多発性動脈炎よりなる群から選択した自己免疫性疾患を治療する方法であって、治療的有効量のＣＤ２０結合抗体またはその機能的フラグメントを罹患患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項４８】
ＣＤ２０結合抗体がリツキサン（登録商標）である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
カニクイザルのＣＤ２０の配列番号： のヌクレオチド配列（図１９に示す）またはこの配列の変性変異型を含んでなる単離した核酸。
【請求項５０】
保存的なアミノ酸置換基を有する配列番号： （図２０に示す）または配列番号： （図２０）のアミノ酸配列を持つポリペプチドをコードする配列を含んでなる単離した核酸。
【請求項５１】
請求項５０に記載の核酸を含んでなるベクター。
【請求項５２】
発現コントロール配列に作用可能に結合している請求項４９に記載の核酸を含む発現ベクターである、請求項５１に記載のベクター。
【請求項５３】
請求項５０に記載の核酸を含んでなる宿主細胞。
【請求項５４】
カニクイザルのＣＤ２０のアミノ酸配列［配列番号 、図２０］を含む単離したポリペプチド。
【請求項５５】
２０ｍｇ／ｍＬのヒト化２Ｈ７抗体、ｐＨ５．８の１０ｍＭヒスチジン硫酸塩、６０ｍｇ／ｍｌのショ糖、０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含んでなる液状物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＤ２０に結合するヒト化抗体、またはその抗原結合フラグメントであって、インビボで霊長類のＢ細胞を枯渇するのに有効な抗体であり、Ｈ鎖の可変領域（ＶＨ）に少なくとも一つの抗ヒトＣＤ２０抗体の配列番号１２のＣＤＲ３配列および実質的なヒト重鎖サブグループＩＩＩ（ＶＨＩＩＩ）のヒトコンセンサスフレームワーク（ＦＲ）残基を含んでなる抗体。
【請求項２】
さらに配列番号１０のＨ鎖ＣＤＲ１配列および配列番号１１のＣＤＲ２配列を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
さらに配列番号４のＬ鎖ＣＤＲ１配列、配列番号５のＣＤＲ２配列、配列番号６のＣＤＲ３配列、およびヒト軽鎖κサブグループＩ（ＶκＩ）の実質的なヒトコンセンサスフレームワーク（ＦＲ）残基を含んでなる、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
配列番号８のＶＨ配列を含んでなる、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項５】
配列番号２のＶＬ配列をさらに含んでなる、請求項４に記載の抗体。
【請求項６】
ＶＨ領域がヒトＩｇＧ鎖定常領域に結合している、請求項３に記載の抗体。
【請求項７】
ヒトＩｇＧがＩｇＧ１またはＩｇＧ３である、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
抗体が、それぞれ配列番号２１および２２の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を有する２Ｈ７．ｖ１６である、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
抗体が、それぞれ配列番号２１および２３の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を有する２Ｈ７．ｖ３１である、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
ＶＨのＮ１００がＡに、ＶＬのＭ３２がＬに置換している、請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
ＶＨのＤ５６およびＮ１００と、ＶＬのＳ２のすべてがＡに置換している、請求項５に記載の抗体。
【請求項１２】
ＶＬにＭ３２Ｌ置換をさらに含んでなる、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａのアミノ酸置換を含んでなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を有する、請求項１２に記載の抗体。
【請求項１４】
Ｆｃ領域がＥ３５６ＤおよびＭ３５８Ｌのアミノ酸置換をさらに含んでなる、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１５】
ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ活性を向上させるＦｃ領域の少なくとも一つのアミノ酸置換をさらに含んでなる、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１６】
アミノ酸置換が、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａである、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
Ｆｃ領域内のアミノ酸置換がＣＤＣ活性を改善する、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１８】
アミノ酸置換が、Ｋ３２６ＡまたはＫ３２６Ｗである、請求項１７に記載の抗体。
【請求項１９】
ＦｃがＫ３２６Ａのアミノ酸置換をさらに含んでなる、請求項１３に記載の抗体。
【請求項２０】
ＣＤＣ活性を減弱させるＦｃ領域の少なくとも一つのアミノ酸置換をさらに含んでなる、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２１】
少なくともＫ３２２Ａの置換を含んでなる、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２２】
抗体が、リツキシマブと比較して少なくとも１０倍のＡＤＣＣ活性向上を示す、請求項１、１３、および１４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２３】
霊長類のＢ細胞がヒトおよびカニクイザルのものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項２４】
ＶＬにそれぞれ配列番号４、配列番号５、および配列番号６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含んでなるヒト化ＣＤ２０結合抗体。
【請求項２５】
ＶＬにＭ３２ＬおよびＳ９２Ａのアミノ酸置換をさらに含んでなる請求項２４に記載の抗体。
【請求項２６】
Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａのアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含んでなる、請求項２５に記載の抗体。
【請求項２７】
Ｓ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４ＡおよびＫ３２６Ａのアミノ酸置換を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含んでなるヒト化ＣＤ２０結合抗体。
【請求項２８】
細胞障害性剤に結合している、請求項１ないし２７のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項２９】
細胞障害性剤が放射性同位体または毒素である、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３０】
抗体がＣＨＯ細胞で生成される、請求項１ないし２９のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項３１】
請求項１ないし３０のいずれか一項に記載の抗体と担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３２】
抗体が２Ｈ７．ｖ１６であり、担体が薬理学的許容性のある担体である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
容器とそれに収容された医薬組成物を含んでなる製造品において、組成物が請求項１ないし３０のいずれか一項に記載の抗体を含んでなる製造品。
【請求項３４】
組成物が非ホジキンリンパ腫の治療に用いることが可能であることを示す梱包挿入物をさらに含んでなる、請求項３３に記載の製造品。
【請求項３５】
Ｂ細胞を殺すためにインビボでＢ細胞にアポトーシスを引き起こすための薬剤において、請求項１ないし２３および２８ないし３０のいずれか一項に記載の抗体を含んでなる薬剤。
【請求項３６】
癌患者のＣＤ２０陽性癌の治療のための医薬であって、治療的有効量の請求項１ないし３０のいずれか一項に記載のヒト化ＣＤ２０結合抗体を含んでなる医薬。
【請求項３７】
ＣＤ２０陽性癌がＢ細胞リンパ腫または白血病である、請求項３６に記載の医薬。
【請求項３８】
ＣＤ２０陽性癌が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または白血球優性ホジキン病（ＬＰＨＤ）である、請求項３７に記載の医薬。
【請求項３９】
癌が慢性白血球性白血病またはＳＬＬである、請求項３６に記載の医薬。
【請求項４０】
抗体が、図および表に示すようなアミノ酸配列をそれぞれ含んでなる２Ｈ７．ｖ１６、ｖ３１、ｖ７５、ｖ９６、ｖ１１４、ｖ１１５およびｖ１３８よりなる群から選択したものである、請求項３８または３９に記載の医薬。
【請求項４１】
抗体が、それぞれ配列番号２１および２２の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を含んでなる２Ｈ７．ｖ１６である、請求項４０に記載の医薬。
【請求項４２】
抗体にして約２７５−３７５ｍｇ／ｍ２の用量範囲で投与される、請求項３７に記載の医薬。
【請求項４３】
抗体にして約２５０−約５００ｍｇ／ｍ２の用量範囲で投与される、請求項３７に記載の医薬。
【請求項４４】
一用量当たり３７５ｍｇ／ｍ２の抗体が少なくとも２回患者に投与される、請求項４１に記載の医薬。
【請求項４５】
２回の用量が２週間の間隔をおいて投与される、請求項４４に記載の医薬。
【請求項４６】
請求項３６ないし４５のいずれか一項に記載の医薬および少なくとも一の化学療法剤を含んでなる混合治療薬であり、該医薬および該化学療法剤が連続してまたは同時に投与される混合治療薬。
【請求項４７】
癌が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であり、化学療法剤がドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾロン、およびＣＨＯＰよりなる群から選択したものである、請求項４６に記載の混合治療薬。
【請求項４８】
自己免疫疾患患者の治療のための医薬であって、治療的有効量の請求項１ないし３０のいずれか一項に記載のヒト化ＣＤ２０結合抗体を含んでなる医薬。
【請求項４９】
自己免疫性疾患が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、潰瘍性大腸炎、ウェゲナー肉芽種症、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、ＩｇＡ腎症、ＩｇＭ多発神経障害、筋無力症、血管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーグレン症候群、および糸球体腎炎よりなる群から選択したものである、請求項４８に記載の医薬。
【請求項５０】
自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項４９に記載の医薬。
【請求項５１】
患者が中程度から重度の関節リウマチ患者であり、少なくとも一の疾患修飾性抗リウマチ薬治療が効かなくなった患者である、請求項５０に記載の医薬。
【請求項５２】
第二治療薬をさらに含んでなる、請求項４８ないし５１のいずれか一項に記載の混合治療薬。
【請求項５３】
第二治療薬が免疫抑制剤である、請求項５２に記載の混合治療薬。
【請求項５４】
免疫抑制剤がメトトレキセートである、請求項５３に記載の混合治療薬。
【請求項５５】
ヒト化ＣＤ２０結合抗体が２Ｈ７．ｖ１６である、請求項５０に記載の医薬。
【請求項５６】
抗体にして２×１０ｍｇ、２×５０ｍｇ、２×２００ｍｇ、２×５００ｍｇから選択した用量で投与される、請求項５５に記載の医薬。
【請求項５７】
静脈内注射により投与される、請求項５５または５６に記載の医薬。
【請求項５８】
皮膚筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、ＡＮＣＡ（血管炎下を含む）再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、第ＶＩＩＩ因子欠損症、血友病Ａ、自己免疫性好中球減少症、カストルマン症候群、グッドパスチャー症候群、固形臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ＩｇＭ媒介、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、リンパ性間質性肺炎（ＨＩＶ）、閉塞性細気管支炎（非移植性）対ＮＳＩＰ、ギラン-バレー症候群、大血管血管炎、巨細胞（高安）動脈炎、中血管血管炎、川崎病、および結節性多発性動脈炎よりなる群から選択した自己免疫性疾患を治療するための医薬において、治療的有効量のＣＤ２０結合抗体またはその機能的フラグメントを含んでなる医薬。
【請求項５９】
ＣＤ２０結合抗体がリツキシマブである、請求項５８に記載の医薬。
【請求項６０】
請求項１ないし２１のいずれか一項に記載の抗体をコードする単離した核酸。
【請求項６１】
請求項１ないし２１のいずれか一項に記載の抗体をコードする発現ベクター。
【請求項６２】
請求項６０に記載の核酸を含んでなる宿主細胞。
【請求項６３】
２Ｈ７．ｖ１６、ｖ３１、ｖ７５、ｖ１１４、ｖ１１５、ｖ１１６、およびｖ１３８より選択したヒト化２Ｈ７抗体を生成する、請求項６２に記載の宿主細胞。
【請求項６４】
ＣＨＯ細胞である、請求項６３に記載の宿主細胞。
【請求項６５】
２Ｈ７．ｖ１６、ｖ３１、ｖ７５、ｖ１１４、ｖ１１５、ｖ１１６、およびｖ１３８より選択したヒト化２Ｈ７抗体を生成する方法であって、抗体を生成する細胞を培養して細胞培養物から抗体を回収する方法。
【請求項６６】
カニクイザルのＣＤ２０の配列番号２４のヌクレオチド配列または該配列の変性変異型を含んでなる単離した核酸。
【請求項６７】
配列番号２５または保存的なアミノ酸置換基を有する配列番号２５のアミノ酸配列を持つポリペプチドをコードする配列を含んでなる単離した核酸。
【請求項６８】
請求項６７に記載の核酸を含んでなるベクター。
【請求項６９】
発現コントロール配列に作用可能に結合している請求項６７に記載の核酸を含む発現ベクターである、請求項６８に記載のベクター。
【請求項７０】
請求項６７に記載の核酸を含んでなる宿主細胞。
【請求項７１】
カニクイザルのＣＤ２０の配列番号２５のアミノ酸配列を含んでなる単離したポリペプチド。
【請求項７２】
２０ｍｇ／ｍＬのヒト化２Ｈ７抗体、ｐＨ５．８の１０ｍＭヒスチジン硫酸塩、６０ｍｇ／ｍｌのショ糖、および０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含んでなる液体医薬製剤。
【請求項７３】
抗体がそれぞれ配列番号２１および２２の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を有する、請求項７２に記載の液体医薬製剤。
【請求項７４】
ヒト患者の関節リウマチ（ＲＡ）を治療するための医薬において、２×５０ｍｇ、２×２００ｍｇ、および２×５００ｍｇからなる群から選択した用量でＣＤ２０抗体を含んでなる医薬。
【請求項７５】
用量が２×５０ｍｇである、請求項７４に記載の医薬。
【請求項７６】
用量が２×２００ｍｇである、請求項７４に記載の医薬。
【請求項７７】
用量が２×５００ｍｇである、請求項７４に記載の医薬。
【請求項７８】
ＣＤ２０抗体がヒト化抗体である、請求項７４に記載の医薬。
【請求項７９】
ＣＤ２０抗体がヒト化２Ｈ７抗体である、請求項７４に記載の医薬。
【請求項８０】
ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、請求項７４に記載の医薬。
【請求項８１】
ＲＡが中程度から重度のＲＡである、請求項７４に記載の医薬。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図２Ｅ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図３Ｅ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図２Ｅ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図３Ｅ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【公表番号】特表２００６−５１７３９９（Ｐ２００６−５１７３９９Ａ）
【公表日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０２６３９（Ｐ２００５−５０２６３９）
【出願日】平成１５年１２月１６日（２００３．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４０４２６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６３１２
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月１６日（２００３．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４０４２６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６３１２
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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