抗ウイルス剤［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オンの製造法
【課題】本発明は、エンテカビルを製造するための様々な方法を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明は、エンテカビルの製造に有用である様々な中間体、およびそれら中間体の製造法を提供する。本発明はまた、エンテカビルおよびその中間体の単離および精製のための樹脂吸着製法をも提供する。
【解決手段】本発明は、エンテカビルの製造に有用である様々な中間体、およびそれら中間体の製造法を提供する。本発明はまた、エンテカビルおよびその中間体の単離および精製のための樹脂吸着製法をも提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
希釈混合物からエンテカビルまたはエンテカビル中間体を単離する方法であって、ここで、
該希釈混合物はエンテカビルおよび水、またはエンテカビル中間体および他の製造用試薬を含有する混合物を含み、
（ａ）該希釈混合物を疎水性樹脂ベッド上に吸着させ；
（ｂ）該樹脂ベッドを水洗して、塩を除去し；そして、
（ｃ）エンテカビルまたはエンテカビル中間体を該樹脂ベッドから有機溶媒を用いて溶出する、
ことを含む、該方法。
【請求項２】
疎水性樹脂が臭化スチレンベースの樹脂である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式：
【化１】
［式中、
Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｍは、−ＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は共に、水素である］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒａが、フェニルであり；そして、
Ｒｂが、メチルである、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｍが、−ＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６が共に、水素であり；
Ｒａが、フェニルであり；
Ｒｂが、メチルであり；そして、
キラルアミンが、Ｒ,Ｒ−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオールである、
請求項３記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化２】
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）４−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オンを、式ＲｃＲｄ２ＳｉＹで示されるシリル化試薬（式中、ＲｃはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、ＲｄはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＹは脱離基である）およびトリアルキルアミン塩基を用いて処理して、式：
【化３】
で示される化合物を得て；
（ｂ）工程（ａ）由来の生成物を、式ＲａＲｂ２ＳｉＣＨ２Ｘ’（式中、Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｘ’は、クロロ、ブロモまたはヨードである）で示される（ハロメチル）シラン試薬から製造されるグリニャール試薬を用いて処理し、続いてトリメチルシリル化試薬を用いて処理することによって、式：
【化４】
で示される化合物を得て；
（ｃ）式３４で示される化合物をホルミル化して、式：
【化５】
で示される化合物を得て；
（ｄ）式３５で示される化合物を、式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である）で示されるスルホニル化試薬を用いて処理し；
（ｅ）工程（ｄ）の生成物を強塩基と反応させてスルホネート基を脱離して、式：
【化６】
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｆ）式３６で示されるメチレン化合物をヒドリド試薬を用いて選択的に還元して、式：
【化７】
で示されるアリルアルコールを得て；
（ｇ）式３７で示されるアリルアルコールを光延条件下で式：
【化８】
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物と縮合して、式：
【化９】
で示されるメチレン化合物を得て；そして、
（ｈ）式３８で示される化合物を式２１で示される化合物に変換する、
ことを含む、該製造法。
【請求項７】
式：
【化１０】
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化１１】
［式中、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そしてＲｄはＣ１〜Ｃ３アルキルである］
で示されるシクロペンテノンをヨウ素と反応し；
（ｂ）工程（ａ）の生成物のカルボニル基を還元して、式：
【化１２】
で示されるヨード化合物を得て；
（ｃ）式４０で示されるヨード化合物を変換して、式：
【化１３】
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示される化合物を得て；
（ｄ）式４１で示される化合物を式Ｒ２Ｃ（Ｏ）−Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、そして、Ｙは脱離基である）の活性化アシル剤を用いてアシル化して、式：
【化１４】
で示される化合物を得て；
（ｅ）工程（ｄ）の生成物を、式ＲａＲｂ２ＳｉＣＨ２Ｘ’（式中、Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｘ’は、クロロ、ブロモまたはヨードである）で示される（ハロメチル）シラン試薬から製造されるグリニャール試薬を用いて処理して、式：
【化１５】
で示されるエステルを得て；
（ｆ）式４３で示されるエステルをヒドリド試薬を用いて還元して、式：
【化１６】
で示されるアリルアルコールを得て；
（ｇ）式４４で示されるアリルアルコールを酸化剤を用いてエポキシ化して、式：
【化１７】
で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
（ｈ）式４５で示されるシクロペンタンエポキシドを式：
【化１８】
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩と反応させて、式
【化１９】
で示される化合物を得て；
（ｉ）式４６で示される化合物を式：
【化２０】
で示されるメチレン化合物に変換し；
（ｊ）式４７で示される化合物を、シリル部分のプロト脱シリル化に有効である酸または塩基を用いて処理し；そして、
（ｋ）工程（ｊ）の生成物を酸化して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項８】
式：
【化２１】
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化２２】
で示されるホモキラルな二環式ラクトンをパラホルムアルデヒド、酢酸および硫酸を用いて処理して、式：
【化２３】
で示されるジアセテートを得て；
（ｂ）工程（ａ）のジアセテート生成物をアルコール溶媒中で塩基を用いて処理してアセテート保護基を除去して、式：
【化２４】
で示される化合物を得て；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を式ＲｃＲｄ２ＳｉＹ（式中、Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、Ｒｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＹは脱離基である）で示されるシリル化試薬を用いて処理して、式：
【化２５】
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）の生成物を強い非求核性塩基および（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジンを用いて処理して、式：
【化２６】
で示される化合物を得て；
（ｅ）工程（ｄ）由来の生成物のラクトン部分をヒドリド試薬を用いて還元して、式：
【化２７】
で示される化合物を得て；
（ｆ）工程（ｅ）由来の生成物を酸化剤を用いて切断して、式：
【化２８】
で示される化合物を得て；
（ｇ）工程（ｆ）由来の生成物をヒドリド試薬を用いて還元して、式：
【化２９】
で示されるジオールを得て；
（ｈ）工程（ｇ）由来の生成物の第１級アルコールを、式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である）で示される試薬を用いて選択的にスルホニル化し；
（ｉ）工程（ｈ）由来の生成物の第２級アルコールを、式Ｒ２Ｃ（Ｏ）−Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、そしてＹは脱離基である）で示されるアシル化剤を用いてアシル化して、式：
【化３０】
で示される化合物を得て；
（ｊ）工程（ｉ）由来の生成物を強塩基を用いて処理して、脱離およびカルボン酸エステルの加水分解を有効として、式：
【化３１】
で示される化合物を得て；
（ｋ）工程（ｊ）由来の生成物を式：
【化３２】
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物と光延条件下で縮合して、式：
【化３３】
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｌ）式５７で示されるメチレン化合物のシリルエーテル保護基を除去して；そして、
（ｍ）該６−Ｘ基を加水分解して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項９】
式：
【化３４】
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化３５】
で示される化合物を還元して、式：
【化３６】
［式中、
Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そしてＲｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルである］
で示されるラクトールを得て；
（ｂ）工程（ａ）のラクトール生成物をフリーラジカル酸化によってヨウ素化して、式：
【化３７】
で示されるヨウ化物化合物を得て；
（ｃ）工程（ｂ）由来の生成物を強塩基を用いて処理して、式：
【化３８】
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を式：
【化３９】
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物と光延条件下で縮合して、式：
【化４０】
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｅ）式５７で示されるメチレン化合物のシリルエーテル保護基を除去し；そして、
（ｆ）該６−Ｘ基を加水分解して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項１０】
式：
【化４１】
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化４２】
で示される化合物を、式ＲｃＲｄ２ＳｉＹ（式中、Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、Ｒｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＹは脱離基である］
で示される化合物を用いてシリル化して、式：
【化４３】
で示される化合物を得て；
（ｂ）工程（ａ）由来の生成物を、ベンジル保護基を除去するのに十分な条件下で還元して、式：
【化４４】
で示される化合物を得て；
（ｃ）工程（ｂ）由来の生成物のアルコール部分を、式ＳＯ２Ｒ３（式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたは置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である）で示されるスルホネートエステルに変換して、式：
【化４５】
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を強塩基を用いてＲ３ＳＯ３Ｈの脱離を有効として、式：
【化４６】
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｅ）工程（ｄ）由来の生成物を１,３−ジチアンのリチウム塩を用いて処理して、式：
【化４７】
で示される化合物を得て；
（ｆ）式８７で示される化合物のジチオアセタール部分を加水分解し；そして、
（ｇ）工程（ｆ）の生成物をヒドリド試薬を用いて処理して、式：
【化４８】
で示される化合物を得て；
（ｈ）式８８で示される化合物を式Ｒ２Ｃ（Ｏ）−Ｙ（式中、Ｙは脱離基であり、そしてＲ２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールである）で示される化合物を用いてアシル化して、式：
【化４９】
で示される化合物を得て；
（ｉ）工程（ｈ）由来の生成物を式：
【化５０】
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物と光延条件下で縮合して、式：
【化５１】
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｊ）式９０で示されるメチレン化合物からアシルエステル保護基を除去し；そして、
（ｋ）該Ｘ基を加水分解して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項１１】
式：
【化５２】
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化５３】
［式中、
ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルであり、そして、Ｒ’はベンジル、フェニル部分上で置換されたベンジル（ここで、該置換基はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）、ＲｃＲｄ２Ｓｉ（式中、Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そして、Ｒｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルである）である］
で示されるエステルを、ヒドリド試薬を用いて還元して；
（ｂ）工程（ａ）由来の生成物をホモキラルな酒石酸ジエステル、ヒドロペルオキシド、および金属触媒を用いて不斉エポキシ化して、式：
【化５４】
で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を式：
【化５５】
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、ＩまたはＢｎＯである］
で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩を用いて処理して、式：
【化５６】
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）の隣接ジオール生成物をアルケンに変換して、式：
【化５７】
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｅ）式１９で示される化合物のＸ基を加水分解して、式：
【化５８】
で示されるメチレン化合物を得て；そして、
（ｆ）該ベンジルエーテル保護基を除去して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項１２】
式：
【化５９】
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示されるエステルの製造法であって、
（ａ）式：
【化６０】
で示されるジオールを無水物を用いてアセチル化して、式：
【化６１】
で示されるジアセテートを得て；
（ｂ）工程（ｃ）由来の生成物を加水分解酵素を用いて加水分解して、式：
【化６２】
で示される化合物を得て；
（ｃ）工程（ｂ）由来の生成物をフェニルスルホニルニトロメタンとカップリングさせて、式：
【化６３】
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物をベンジルハライドを用いてアルキル化して、式：
【化６４】
で示される化合物を得て；
（ｅ）工程（ｄ）由来の生成物を式：
【化６５】
で示されるエステルに変換して；そして、
（ｆ）式６で示されるエステルを塩基性条件下で異性化して、式７で示されるエステルを得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項１３】
式：
【化６６】
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示されるエステルの製造法であって、
（ａ）式：
【化６７】
で示されるジオールを、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアセテートエステルおよび加水分解酵素を用いて不斉アセチル化して、式：
【化６８】
で示される化合物を得て；
（ｂ）工程（ａ）由来の生成物をアシル化して、式：
【化６９】
［式中、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である］
で示される炭酸アルキルを得て；
（ｃ）工程（ｂ）由来の生成物を、フェニルスルホニルニトロメタンとカップリングして、式：
【化７０】
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を塩基を用いて加水分解して、式：
【化７１】
で示される化合物を得て；
（ｅ）工程（ｄ）由来の生成物を、強い非求核性塩基の存在下でベンジルハライドを用いてアルキル化して、式：
【化７２】
で示される化合物を得て；
（ｆ）工程（ｅ）由来の生成物を式：
【化７３】
で示されるエステルに変換し；そして、
（ｇ）式６で示されるエステルを塩基性条件下で異性化して、式７で示されるエステルを得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項１４】
式：
【化７４】
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示されるエステルの製造法であって、
（ａ）式：
【化７５】
で示されるシクロペンタンエポキシドを強い非求核性塩基と反応させて、式：
【化７６】
で示されるアリルアルコールを得て；
（ｂ）工程（ａ）由来の生成物をアシル化して、式：
【化７７】
［式中、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である］
で示される炭酸アルキルエステルを得て；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物をフェニルスルホニルニトロメタンとカップリングして、式：
【化７８】
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を、式：
【化７９】
で示される酸に変換し；
（ｅ）工程（ｄ）由来の生成物を、式：
【化８０】
で示されるエステルに変換し；そして、
（ｆ）工程（ｅ）由来の生成物を塩基性条件下で異性化して、式７で示されるエステルを得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項１５】
式：
【化８１】
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルであり；Ｒ’は、ベンジルまたはフェニル部分上で置換されたベンジル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＲｃＲｄ２Ｓｉ（式中、ＲｃはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そして、ＲｄはＣ１〜Ｃ３アルキルである）である］
で示されるエステルの製造法であって、
（ａ）式：
【化８２】
で示されるアリルアルコールを酸化剤を用いて酸化して、式：
【化８３】
で示されるシクロペンテノンを得て；
（ｂ）式８０で示されるシクロペンテノンを水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルリチウムを用いて還元し；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物をトリフレート化試薬を用いてスルホニル化して、式：
【化８４】
で示される化合物を得て；そして、
（ｄ）式８１で示される化合物のトリフレート部分をアルコキシカルボニル部分に変換して、式７で示されるエステルを得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項１６】
式：
【化８５】
［式中、
Ｒ１はベンジルまたはＲｃＲｄ２Ｓｉ−（式中、ＲｃはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そして、ＲｄはＣ１〜Ｃ３アルキルである）である］
で示される、化合物。
【請求項１７】
式：
【化８６】
［式中、
Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；そして、
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである］
で示される、化合物。
【請求項１８】
式：
【化８７】
［式中、
Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；そして、
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである］
で示される、化合物。
【請求項１９】
式：
【化８８】
［式中、
Ｚ１およびＺ２は共にＲｃＲｄ２ＳｉＯ−であり、そしてＺ３はヒドロキシであるか、あるいは、
Ｚ１およびＺ２は共にヒドロキシであり、そしてＺ３はＲｃＲｄ２ＳｉＯ−であり；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；そして、
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである］
で示される、化合物。
【請求項１】
希釈混合物からエンテカビルまたはエンテカビル中間体を単離する方法であって、ここで、
該希釈混合物はエンテカビルおよび水、またはエンテカビル中間体および他の製造用試薬を含有する混合物を含み、
（ａ）該希釈混合物を疎水性樹脂ベッド上に吸着させ；
（ｂ）該樹脂ベッドを水洗して、塩を除去し；そして、
（ｃ）エンテカビルまたはエンテカビル中間体を該樹脂ベッドから有機溶媒を用いて溶出する、
ことを含む、該方法。
【請求項２】
疎水性樹脂が臭化スチレンベースの樹脂である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式：
【化１】
［式中、
Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｍは、−ＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６は共に、水素である］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒａが、フェニルであり；そして、
Ｒｂが、メチルである、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｍが、−ＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ５およびＲ６が共に、水素であり；
Ｒａが、フェニルであり；
Ｒｂが、メチルであり；そして、
キラルアミンが、Ｒ,Ｒ−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオールである、
請求項３記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化２】
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）４−（Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オンを、式ＲｃＲｄ２ＳｉＹで示されるシリル化試薬（式中、ＲｃはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、ＲｄはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＹは脱離基である）およびトリアルキルアミン塩基を用いて処理して、式：
【化３】
で示される化合物を得て；
（ｂ）工程（ａ）由来の生成物を、式ＲａＲｂ２ＳｉＣＨ２Ｘ’（式中、Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｘ’は、クロロ、ブロモまたはヨードである）で示される（ハロメチル）シラン試薬から製造されるグリニャール試薬を用いて処理し、続いてトリメチルシリル化試薬を用いて処理することによって、式：
【化４】
で示される化合物を得て；
（ｃ）式３４で示される化合物をホルミル化して、式：
【化５】
で示される化合物を得て；
（ｄ）式３５で示される化合物を、式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である）で示されるスルホニル化試薬を用いて処理し；
（ｅ）工程（ｄ）の生成物を強塩基と反応させてスルホネート基を脱離して、式：
【化６】
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｆ）式３６で示されるメチレン化合物をヒドリド試薬を用いて選択的に還元して、式：
【化７】
で示されるアリルアルコールを得て；
（ｇ）式３７で示されるアリルアルコールを光延条件下で式：
【化８】
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物と縮合して、式：
【化９】
で示されるメチレン化合物を得て；そして、
（ｈ）式３８で示される化合物を式２１で示される化合物に変換する、
ことを含む、該製造法。
【請求項７】
式：
【化１０】
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化１１】
［式中、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そしてＲｄはＣ１〜Ｃ３アルキルである］
で示されるシクロペンテノンをヨウ素と反応し；
（ｂ）工程（ａ）の生成物のカルボニル基を還元して、式：
【化１２】
で示されるヨード化合物を得て；
（ｃ）式４０で示されるヨード化合物を変換して、式：
【化１３】
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示される化合物を得て；
（ｄ）式４１で示される化合物を式Ｒ２Ｃ（Ｏ）−Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、そして、Ｙは脱離基である）の活性化アシル剤を用いてアシル化して、式：
【化１４】
で示される化合物を得て；
（ｅ）工程（ｄ）の生成物を、式ＲａＲｂ２ＳｉＣＨ２Ｘ’（式中、Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして、Ｘ’は、クロロ、ブロモまたはヨードである）で示される（ハロメチル）シラン試薬から製造されるグリニャール試薬を用いて処理して、式：
【化１５】
で示されるエステルを得て；
（ｆ）式４３で示されるエステルをヒドリド試薬を用いて還元して、式：
【化１６】
で示されるアリルアルコールを得て；
（ｇ）式４４で示されるアリルアルコールを酸化剤を用いてエポキシ化して、式：
【化１７】
で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
（ｈ）式４５で示されるシクロペンタンエポキシドを式：
【化１８】
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩と反応させて、式
【化１９】
で示される化合物を得て；
（ｉ）式４６で示される化合物を式：
【化２０】
で示されるメチレン化合物に変換し；
（ｊ）式４７で示される化合物を、シリル部分のプロト脱シリル化に有効である酸または塩基を用いて処理し；そして、
（ｋ）工程（ｊ）の生成物を酸化して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項８】
式：
【化２１】
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化２２】
で示されるホモキラルな二環式ラクトンをパラホルムアルデヒド、酢酸および硫酸を用いて処理して、式：
【化２３】
で示されるジアセテートを得て；
（ｂ）工程（ａ）のジアセテート生成物をアルコール溶媒中で塩基を用いて処理してアセテート保護基を除去して、式：
【化２４】
で示される化合物を得て；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を式ＲｃＲｄ２ＳｉＹ（式中、Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、Ｒｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＹは脱離基である）で示されるシリル化試薬を用いて処理して、式：
【化２５】
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）の生成物を強い非求核性塩基および（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジンを用いて処理して、式：
【化２６】
で示される化合物を得て；
（ｅ）工程（ｄ）由来の生成物のラクトン部分をヒドリド試薬を用いて還元して、式：
【化２７】
で示される化合物を得て；
（ｆ）工程（ｅ）由来の生成物を酸化剤を用いて切断して、式：
【化２８】
で示される化合物を得て；
（ｇ）工程（ｆ）由来の生成物をヒドリド試薬を用いて還元して、式：
【化２９】
で示されるジオールを得て；
（ｈ）工程（ｇ）由来の生成物の第１級アルコールを、式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である）で示される試薬を用いて選択的にスルホニル化し；
（ｉ）工程（ｈ）由来の生成物の第２級アルコールを、式Ｒ２Ｃ（Ｏ）−Ｙ（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり、そしてＹは脱離基である）で示されるアシル化剤を用いてアシル化して、式：
【化３０】
で示される化合物を得て；
（ｊ）工程（ｉ）由来の生成物を強塩基を用いて処理して、脱離およびカルボン酸エステルの加水分解を有効として、式：
【化３１】
で示される化合物を得て；
（ｋ）工程（ｊ）由来の生成物を式：
【化３２】
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物と光延条件下で縮合して、式：
【化３３】
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｌ）式５７で示されるメチレン化合物のシリルエーテル保護基を除去して；そして、
（ｍ）該６−Ｘ基を加水分解して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項９】
式：
【化３４】
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化３５】
で示される化合物を還元して、式：
【化３６】
［式中、
Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そしてＲｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルである］
で示されるラクトールを得て；
（ｂ）工程（ａ）のラクトール生成物をフリーラジカル酸化によってヨウ素化して、式：
【化３７】
で示されるヨウ化物化合物を得て；
（ｃ）工程（ｂ）由来の生成物を強塩基を用いて処理して、式：
【化３８】
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を式：
【化３９】
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物と光延条件下で縮合して、式：
【化４０】
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｅ）式５７で示されるメチレン化合物のシリルエーテル保護基を除去し；そして、
（ｆ）該６−Ｘ基を加水分解して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項１０】
式：
【化４１】
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化４２】
で示される化合物を、式ＲｃＲｄ２ＳｉＹ（式中、Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、Ｒｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＹは脱離基である］
で示される化合物を用いてシリル化して、式：
【化４３】
で示される化合物を得て；
（ｂ）工程（ａ）由来の生成物を、ベンジル保護基を除去するのに十分な条件下で還元して、式：
【化４４】
で示される化合物を得て；
（ｃ）工程（ｂ）由来の生成物のアルコール部分を、式ＳＯ２Ｒ３（式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたは置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である）で示されるスルホネートエステルに変換して、式：
【化４５】
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を強塩基を用いてＲ３ＳＯ３Ｈの脱離を有効として、式：
【化４６】
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｅ）工程（ｄ）由来の生成物を１,３−ジチアンのリチウム塩を用いて処理して、式：
【化４７】
で示される化合物を得て；
（ｆ）式８７で示される化合物のジチオアセタール部分を加水分解し；そして、
（ｇ）工程（ｆ）の生成物をヒドリド試薬を用いて処理して、式：
【化４８】
で示される化合物を得て；
（ｈ）式８８で示される化合物を式Ｒ２Ｃ（Ｏ）−Ｙ（式中、Ｙは脱離基であり、そしてＲ２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールである）で示される化合物を用いてアシル化して、式：
【化４９】
で示される化合物を得て；
（ｉ）工程（ｈ）由来の生成物を式：
【化５０】
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｉまたはベンジルオキシである］
で示されるプリン化合物と光延条件下で縮合して、式：
【化５１】
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｊ）式９０で示されるメチレン化合物からアシルエステル保護基を除去し；そして、
（ｋ）該Ｘ基を加水分解して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項１１】
式：
【化５２】
で示されるエンテカビルの製造法であって、
（ａ）式：
【化５３】
［式中、
ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルであり、そして、Ｒ’はベンジル、フェニル部分上で置換されたベンジル（ここで、該置換基はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）、ＲｃＲｄ２Ｓｉ（式中、Ｒｃは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そして、Ｒｄは直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルである）である］
で示されるエステルを、ヒドリド試薬を用いて還元して；
（ｂ）工程（ａ）由来の生成物をホモキラルな酒石酸ジエステル、ヒドロペルオキシド、および金属触媒を用いて不斉エポキシ化して、式：
【化５４】
で示されるシクロペンタンエポキシドを得て；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を式：
【化５５】
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、ＩまたはＢｎＯである］
で示されるプリン化合物のアルカリ金属塩を用いて処理して、式：
【化５６】
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）の隣接ジオール生成物をアルケンに変換して、式：
【化５７】
で示されるメチレン化合物を得て；
（ｅ）式１９で示される化合物のＸ基を加水分解して、式：
【化５８】
で示されるメチレン化合物を得て；そして、
（ｆ）該ベンジルエーテル保護基を除去して、式２１で示される化合物を得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項１２】
式：
【化５９】
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示されるエステルの製造法であって、
（ａ）式：
【化６０】
で示されるジオールを無水物を用いてアセチル化して、式：
【化６１】
で示されるジアセテートを得て；
（ｂ）工程（ｃ）由来の生成物を加水分解酵素を用いて加水分解して、式：
【化６２】
で示される化合物を得て；
（ｃ）工程（ｂ）由来の生成物をフェニルスルホニルニトロメタンとカップリングさせて、式：
【化６３】
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物をベンジルハライドを用いてアルキル化して、式：
【化６４】
で示される化合物を得て；
（ｅ）工程（ｄ）由来の生成物を式：
【化６５】
で示されるエステルに変換して；そして、
（ｆ）式６で示されるエステルを塩基性条件下で異性化して、式７で示されるエステルを得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項１３】
式：
【化６６】
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示されるエステルの製造法であって、
（ａ）式：
【化６７】
で示されるジオールを、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアセテートエステルおよび加水分解酵素を用いて不斉アセチル化して、式：
【化６８】
で示される化合物を得て；
（ｂ）工程（ａ）由来の生成物をアシル化して、式：
【化６９】
［式中、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である］
で示される炭酸アルキルを得て；
（ｃ）工程（ｂ）由来の生成物を、フェニルスルホニルニトロメタンとカップリングして、式：
【化７０】
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を塩基を用いて加水分解して、式：
【化７１】
で示される化合物を得て；
（ｅ）工程（ｄ）由来の生成物を、強い非求核性塩基の存在下でベンジルハライドを用いてアルキル化して、式：
【化７２】
で示される化合物を得て；
（ｆ）工程（ｅ）由来の生成物を式：
【化７３】
で示されるエステルに変換し；そして、
（ｇ）式６で示されるエステルを塩基性条件下で異性化して、式７で示されるエステルを得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項１４】
式：
【化７４】
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである］
で示されるエステルの製造法であって、
（ａ）式：
【化７５】
で示されるシクロペンタンエポキシドを強い非求核性塩基と反応させて、式：
【化７６】
で示されるアリルアルコールを得て；
（ｂ）工程（ａ）由来の生成物をアシル化して、式：
【化７７】
［式中、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニルまたは置換フェニル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである）である］
で示される炭酸アルキルエステルを得て；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物をフェニルスルホニルニトロメタンとカップリングして、式：
【化７８】
で示される化合物を得て；
（ｄ）工程（ｃ）由来の生成物を、式：
【化７９】
で示される酸に変換し；
（ｅ）工程（ｄ）由来の生成物を、式：
【化８０】
で示されるエステルに変換し；そして、
（ｆ）工程（ｅ）由来の生成物を塩基性条件下で異性化して、式７で示されるエステルを得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項１５】
式：
【化８１】
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルであり；Ｒ’は、ベンジルまたはフェニル部分上で置換されたベンジル（ここで、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＲｃＲｄ２Ｓｉ（式中、ＲｃはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そして、ＲｄはＣ１〜Ｃ３アルキルである）である］
で示されるエステルの製造法であって、
（ａ）式：
【化８２】
で示されるアリルアルコールを酸化剤を用いて酸化して、式：
【化８３】
で示されるシクロペンテノンを得て；
（ｂ）式８０で示されるシクロペンテノンを水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルリチウムを用いて還元し；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物をトリフレート化試薬を用いてスルホニル化して、式：
【化８４】
で示される化合物を得て；そして、
（ｄ）式８１で示される化合物のトリフレート部分をアルコキシカルボニル部分に変換して、式７で示されるエステルを得る、
ことを含む、該製造法。
【請求項１６】
式：
【化８５】
［式中、
Ｒ１はベンジルまたはＲｃＲｄ２Ｓｉ−（式中、ＲｃはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、そして、ＲｄはＣ１〜Ｃ３アルキルである）である］
で示される、化合物。
【請求項１７】
式：
【化８６】
［式中、
Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；そして、
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである］
で示される、化合物。
【請求項１８】
式：
【化８７】
［式中、
Ｒａは、アリル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシフェニルであり；
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；そして、
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである］
で示される、化合物。
【請求項１９】
式：
【化８８】
［式中、
Ｚ１およびＺ２は共にＲｃＲｄ２ＳｉＯ−であり、そしてＺ３はヒドロキシであるか、あるいは、
Ｚ１およびＺ２は共にヒドロキシであり、そしてＺ３はＲｃＲｄ２ＳｉＯ−であり；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；そして、
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである］
で示される、化合物。
【公開番号】特開２０１０−２２２３６５（Ｐ２０１０−２２２３６５Ａ）
【公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１２０５８９（Ｐ２０１０−１２０５８９）
【出願日】平成２２年５月２６日（２０１０．５．２６）
【分割の表示】特願２００４−５５８７３０（Ｐ２００４−５５８７３０）の分割
【原出願日】平成１５年１２月１０日（２００３．１２．１０）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２６日（２０１０．５．２６）
【分割の表示】特願２００４−５５８７３０（Ｐ２００４−５５８７３０）の分割
【原出願日】平成１５年１２月１０日（２００３．１２．１０）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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