新規ジベンゾ［Ｂ，Ｆ］オキセピン−１０−カルボキサミドおよびその薬学的使用
本発明は、式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４）アルキル、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
ＡおよびＢはそれぞれ水素であるか、または一体となって、それらが結合している炭素原子間のもう１つの結合を形成しており、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、ＣＨ（Ｒｅ）ＣＯＮＲａＲｂまたは（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素であるかまたは所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ７−９）ビシクロアルキル、１−アザ−（Ｃ７−９）ビシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されていてよいピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはピペラジニル基を形成しており、
Ｒｅは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２、シアノ、ニトロまたはハロゲンである］
で示される化合物；式Ｉのかかる化合物の製造方法、とりわけベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係する神経障害および血管障害の処置における、医薬としてのそれらの使用、および式Ｉのかかる化合物を含む医薬組成物および組合せに関する。
【化１】
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４）アルキル、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
ＡおよびＢはそれぞれ水素であるか、または一体となって、それらが結合している炭素原子間のもう１つの結合を形成しており、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、ＣＨ（Ｒｅ）ＣＯＮＲａＲｂまたは（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素であるかまたは所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ７−９）ビシクロアルキル、１−アザ−（Ｃ７−９）ビシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されていてよいピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはピペラジニル基を形成しており、
Ｒｅは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２、シアノ、ニトロまたはハロゲンである］
で示される化合物；式Ｉのかかる化合物の製造方法、とりわけベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係する神経障害および血管障害の処置における、医薬としてのそれらの使用、および式Ｉのかかる化合物を含む医薬組成物および組合せに関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボキサミド、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より特には、本発明は、式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４）アルキル、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
ＡおよびＢはそれぞれ水素であるか、または一体となって、それらが結合している炭素原子間のもう１つの結合を形成しており、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、ＣＨ（Ｒｅ）ＣＯＮＲａＲｂまたは（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素であるかまたは所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ７−９）ビシクロアルキル、１−アザ−（Ｃ７−９）ビシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されていてよいピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはピペラジニル基を形成しており、
Ｒｅは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２、シアノ、ニトロまたはハロゲンである］
で示される、遊離塩基または酸付加塩形態の化合物を提供する。
【０００３】
式Ｉの化合物およびそれらの塩に不斉炭素原子が存在するため、前記化合物は、光学活性形態または光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。すべての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【０００４】
化合物、塩などに複数形が用いられるとき、これは単一の化合物、塩なども意味すると解釈する。
ハロゲンとは、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を示す。
【０００５】
上記の非芳香族基の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）スルホニル、シアノ、オキソ、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、所望により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールから選択される。
【０００６】
上記の芳香族またはヘテロ芳香族基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは所望により置換されていてよいアミノから選択される。
【０００７】
アミノ基の置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルまたはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルから選択される１個または２個の基であり得る。
【０００８】
アリールは、好ましくは非置換かまたは、独立して、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルにより一、二または三置換されている芳香族６員環である。それはまた、シクロアルキルまたは付加的芳香族環もしくはヘテロ芳香族環と縮合され得る（例えば、ナフチル基、キノリニル基またはインドリル基を形成する）。
【０００９】
ヘテロアリールは、１、２または３個の原子が、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である、芳香族５または６員環である。ヘテロアリールは、例えば、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピリジル、例えば２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フリルまたはチアジアゾリルである。それはまた、シクロアルキルまたは付加的芳香族環もしくはヘテロ芳香族環と縮合され得る（例えば、キノリニル基、ベンゾイミダゾリル基またはインドリル基を形成する）。
【００１０】
ヘテロシクリルは、１、２または３個の原子が、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である、完全にまたは部分的に飽和した５または１２員環であり、特に、非置換かまたはハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−５）シクロアルキルにより一もしくは二置換されているクロマニルである。
【００１１】
いずれのアルキル基またはアルコキシ基も直鎖または分岐鎖であり、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはｎ−ブチルである。他に特定されていなければ、アルキルとは好ましくは（Ｃ１−４）アルキルである。
【００１２】
シクロアルキルは、好ましくは（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、それは、所望により（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキルにより置換されていてよく、かつフェニル基と環形成(annealed)し、故に、例えば、テトラヒドロナフチル基を形成し得る。
【００１３】
式Ｉにて、以下の意味は、独立して、まとめて、またはいずれかの組合せもしくは下位の組合せが好ましい：
（ａ）ＸはＯであり、
（ｂ）ＹはＣＨであり、
（ｃ）ＡおよびＢは一体となって、それらが結合している炭素原子間のもう１つの結合を形成し、
（ｄ）Ｒ１は水素であり、
（ｅ）Ｒ２は所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいフェニルであり、
（ｆ）ｎは０を示し、
（ｇ）Ｒｅは（Ｃ１−８）アルキルであり、
（ｈ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はすべて水素であり、
（ｉ）ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、（Ｃ１−７）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、ベンジル、フェニル、（Ｃ３−５）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルピペリジニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ７−８）ビシクロアルキル、１−アザ−（Ｃ７−９）ビシクロアルキル；ヒドロキシにより置換された（Ｃ５−６）シクロアルキル；または、非置換かもしくは（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり、
【００１４】
（ｊ）ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、テトラヒドロナフチル、（Ｃ１−４）アルコキシテトラヒドロナフチル、非置換かまたはハロフェニルにより置換されている（Ｃ３−５）シクロアルキル；ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルにより置換されているクロマニル；または、非置換かまたは（Ｃ５−７）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ハロフェニル、フェノキシフェニル、（Ｃ１−４）アルキルフェニル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ナフチル、ピリジル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはフリルにより一もしくは二置換されている（Ｃ１−４）アルキルである。
【００１５】
特に、本発明は、
Ｘが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４）アルキル、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
ＡおよびＢがそれぞれ水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子間のもう１つの結合を一体となって形成しており、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２が、所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ＣＨ（Ｒｅ）ＣＯＮＲａＲｂまたは（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素であるかまたは所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルであるか、または
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されていてよいピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはピペラジニル基を形成しており、
Ｒｅが、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２、シアノ、ニトロまたはハロゲンである、
式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
Ｘが、Ｏ、ＮＨまたはＣＯであり、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
ＡおよびＢがそれぞれ水素であるか、または一体となって、それらが結合している炭素原子間のもう１つの結合を形成しており、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルであるか、または非置換かもしくはヒドロキシ、アミノまたはハロゲンにより置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、ＣＨ（Ｒｅ）ＣＯＮＲａＲｂまたは（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、
ｎが、０または１であり、
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素、（Ｃ１−７）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、ベンジル、フェニル、（Ｃ３−５）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルピペリジニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ７−８）ビシクロアルキル、１−アザ−（Ｃ７−９）ビシクロアルキル；ヒドロキシにより置換された（Ｃ５−６）シクロアルキル；または、非置換かもしくは（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり、
ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素、テトラヒドロナフチル、（Ｃ１−４）アルコキシテトラヒドロナフチル、非置換かまたはハロフェニルにより置換されている（Ｃ３−５）シクロアルキル；ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルにより置換されているクロマニル；または、非置換かまたは（Ｃ５−７）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ハロフェニル、フェノキシフェニル、（Ｃ１−４）アルキルフェニル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ナフチル、ピリジル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはフリルにより一もしくは二置換されている（Ｃ１−４）アルキであり、
Ｒｅが、（Ｃ１−８）アルキルであり、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素またはハロゲンである、
式Ｉの化合物が好ましい。
【００１７】
さらなる局面にて、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のとおりである］
で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記のとおりである］で示される酸またはその活性型でアシル化し、そうして得られた遊離塩基または酸付加塩形態の式Ｉの化合物を回収する工程を含む方法を提供する。
【００１８】
前記反応は、例えば、実施例に記載のとおりに常套法により行われ得る。
【００１９】
式Ｉの化合物はまた、例えば、実施例に記載のとおりにさらなる常套法により製造され得る。
【００２０】
式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質は、既知であるか、または例えば、実施例に記載のとおりに既知の化合物から出発して常套法により製造され得る。
【００２１】
反応混合物の後処理およびこうして得られた化合物の精製を、既知の方法により行うことができる。
【００２２】
酸付加塩を、既知の方法で遊離塩基から製造することができ、その逆もできる。
【００２３】
光学的に純粋な形態の式Ｉの化合物を、よく知られている方法、例えば、キラルマトリックスでのＨＰＬＣにより対応するラセミ体から得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を用いることができる。
【００２４】
保護基
１個以上の他の官能基が、例えばカルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基であるならば、保護基により出発物質が保護される必要があり得る。用いられる保護基は、前駆体に既に存在していてよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応などの望まれない二次反応に対して関与する官能基を保護するべきである。それらが、それら自体容易に、すなわち、望まれない二次反応なしに、通常、加溶媒分解、還元、光分解によるか、または例えば、生理的状態と類似の条件下、酵素活性によっても除去されるのに役立ち、かつそれらが最終産物に存在しないことは、保護基の特徴である。専門家は、保護基が上記および下記の反応に適することを既知であるか、または容易に確認することができる。
【００２５】
かかる保護基によるかかる官能基の保護、保護基自体、およびそれらの除去反応は、例えば、J. F. W. McOmieの“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greeneの“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981、“The Peptides”; 第３巻(編集: E. GrossおよびJ. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie”(Methods of organic chemistry), Houben Weyl、第４版、第１５巻/I、Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.−D. JakubkeおよびH. Jescheit, “Aminosauuren, Peptide, Proteine”（Amino acid, peptides, proteins）， Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach,and Basel 1982、および、Jochen Lehmannの“Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な参考文献に記載されている。
【００２６】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩（以下、本発明の薬剤と称する）は、インビトロおよび動物にて試験したとき有益な薬理学的特性を示し、故に、医薬として有用である。
【００２７】
本発明の薬剤は、アスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤であって、かかる酵素によるプロセシングに関係する障害の処置に用いられ得る。特に、それらはベータ−セクレターゼを阻害し、それ自体、ベータ−アミロイドの生成、およびその後のオリゴマーおよび繊維への凝集を阻害する。
【００２８】
試験１ ヒトＢＡＣＥの阻害
組み換えＢＡＣＥ（バキュロウイルスにて発現させ、標準的な方法を用いて精製した細胞外ドメイン）を６ｎＭ濃度で、０．１％ＣＨＡＰＳを含む１００ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ４．５中、室温で１時間、様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートする。合成ペプチド基質 Ｍｃａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＮＰ）を、終濃度３μＭまで加え、そして蛍光の増大を、１分間隔で２０分間、マイクロプレート蛍光分光計で３２５ｎｍの励起光および４００ｎｍの放射光にて記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数として、ＢＡＣＥ活性の阻害率から計算する。
【００２９】
試験２ ヒトＢＡＣＥ−２の阻害
組み換えＢＡＣＥ−２（バキュロウイルスにて発現させ、標準的な方法を用いて精製した細胞外ドメイン）を２．５ｎＭ濃度で、０．１％ＣＨＡＰＳを含む１００ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ４．５中、室温で１時間、様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートする。合成ペプチド基質 Ｍｃａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＮＰ）を、終濃度３μＭまで加え、そして蛍光の増大を、１分間隔で２０分間、マイクロプレート蛍光分光計で３２５ｎｍの励起光および４００ｎｍの放射光にて記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数として、ＢＡＣＥ−２活性の阻害率から計算する。
【００３０】
試験３ ヒトカテプシンＤの阻害
組み換えカテプシンＤ（バキュロウイルスにてプロカテプシンＤとして発現させ、標準的な方法を用いて精製し、そしてギ酸ナトリウム緩衝液 ｐＨ３．７中でインキュベートすることにより活性化したもの）を、１００ｍＭギ酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ３．１中、室温で１時間、様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートする。合成ペプチド基質 Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ＤＮＰ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を、終濃度２μＭまで加え、そして蛍光の増大を、１分間隔で２０分間、マイクロプレート蛍光分光計にて３２５ｎｍの励起光および４００ｎｍの放射光にて記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数として、カテプシンＤ活性の阻害率から計算する。
【００３１】
試験４ アミロイドペプチド１−４０の細胞内放出の阻害
チャイニーズハムスターの卵巣細胞を、アミロイド前駆体タンパク質の遺伝子で形質転換する。細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレート中８０００細胞／ウェルの密度でプレートし、そして１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ細胞培養培地にて２４時間培養する。試験化合物を様々な濃度で細胞に加え、そして細胞を試験化合物の存在下で２４時間培養する。上清を集め、アミロイドペプチド１−４０の濃度を、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いて測定する。前記化合物の有効性を、試験化合物濃度の関数として、アミロイドペプチド放出の阻害率から計算する。
【００３２】
上に示した試験の少なくとも１つにて、本発明の薬剤は、２０μＭより低い濃度で活性を示す。
【００３３】
従って、本発明の薬剤は、例えば、アルツハイマー病などの神経変性疾患、ダウン症候群、記憶および認識障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血などの、ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係する神経障害および血管障害の処置および／または予防に有用である。
【００３４】
本発明の薬剤のいくつかは、ＢＡＣＥ２（ベータ−部位ＡＰＰ−切断酵素２）またはカテプシンＤ(ＣａｔｈＤ)（ペプシン型アスパルチルプロテアーゼの密接な相同体）も阻害する。ＢＡＣＥ２およびＣａｔｈＤ発現と、腫瘍細胞のより高い腫瘍形成能および転移能との相関関係により、かかる阻害剤は、腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制に有用である。
【００３５】
上に示した適応症に関して、適当な投与量とはもちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与方法、ならびに処置される状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物における満足のいく結果は、動物体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１００、好ましくは約１〜約５０ｍｇの日用量で得られることが示される。より大きな哺乳動物、例えばヒトでは、指示される日用量は、例えば、一日に４回までの分割投与形態または持続放出形態で都合良く投与される本発明の薬剤を約１０〜約２０００、好ましくは約１０〜約２００ｍｇの範囲である。
【００３６】
本発明の薬剤は、いかなる都合の良い経路によっても投与され得、特に経腸的に、好ましくは、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で経口的に、または例えば、注射剤または懸濁剤の形態で非経腸的に投与され得る。
【００３７】
上記に従い、本発明はまた、例えばベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係する神経障害および血管障害の処置のための、医薬としての使用を目的とした本発明の薬剤を提供する。
【００３８】
本発明はさらに、少なくとも１個の薬学的な担体または希釈剤と共に本発明の薬剤を含む医薬組成物を提供する。かかる組成物を、常套的な方法にて製造することができる。単一用量形態には、例えば、約１〜約１０００、好ましくは約１〜約５００ｍｇの本発明の薬剤が含まれる。
【００３９】
本発明の薬剤は、上記の状態の処置にて、単独または効果的な他の薬剤との組合せで投与され得る。かかる他の薬剤は、とりわけ、例えば、商標Ａｒｉｃｅｐｔ（商標）で市販されている形態の塩酸ドネペジル、例えば商標Ｅｘｅｌｏｎ（商標）で市販されている形態のリバスチグミン（rivastigmine）、および例えば商標Ｒｅｍｉｎｙｌ（商標）で市販されている形態のガランタミン臭化水素酸塩から選択され得る。
【００４０】
上記の活性薬剤の構造は、標準的概論“The Merck Index”の現行版、または例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）のデータベースから明らかにされ得る。その対応する内容は、参照により本明細書中に含まれる。
【００４１】
前記医薬組成物は、単一用量形態であり得、故にそれぞれの単一用量は、適した薬学的な担体または希釈剤との混合剤中に、所定の量の２個の成分を含むことができる。あるいは、前記組合せは、例えば２個の活性薬剤の同時または個別投与に好適なパックまたはディスペンサー装置などの、２個の成分を別々に含むパッケージの形態であり得、ここでこれらの薬剤は、別々に配置される。用いる組合せパートナーが、単一薬剤として市販されている形態で用いられるとき、その投与量および投与方法は、本明細書中に他に記載がない場合、本明細書に記載の有益な効果を生じるために、それぞれの市販薬剤の添付文書に供される情報に従って行うことができる。
【００４２】
さらに、本発明は、ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係するいずれかの神経障害および血管障害を処置するための医薬の製造を目的とした、本発明の薬剤の使用を提供する。
【００４３】
さらなる局面にて、本発明は、ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係するいずれかの神経障害および血管障害の処置方法であって、治療的有効量の本発明の薬剤をかかる処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、研究用試薬としても商業的に有用である。
【００４４】
実施例
以下の実施例は、本発明を説明する。
略語：
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＰＵ Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素
ＥＤＣｌ １−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ｍｉｎ 分
Ｍｐ 融点
ＭＳ 質量分析
Ｒｆ 保持因子（ＴＬＣ）
ｒｔ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００４５】
温度を、摂氏温度で測定する。他に表示がなければ、反応を室温で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造を、例えば、微量分析および分光学的特性（例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）などの標準的な分析方法により確認する。
【００４６】
実施例１：１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ペンチル］−アミド
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１５時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（Engelhard 4505、４０ｍｇ）と共にｒｔで水素化する（５ａｔｍ Ｈ２）。その触媒を、ろ過により除去し、溶媒を蒸発させる。残渣を、シリカ（Flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／メタノール ８５／１５）のクロマトグラフを行い、次にＤＣＭ／エーテル／ヘキサンから再結晶し、白色固体として２つのジアステレオマーのラセミ体１／１混合物を得る（１４０ｍｇ）。
MS (LC/MS): 553 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, C2D2Cl4): 7.45−7.0 (m. 9H), 6.77−6.60 (m, 3H), 5.7−5.52 (m, 2H), 5.32 (br s, 1H), 4.1−3.9 (m, 2H), 3.6−3.35 (m, 3H), 3.3−3.15 (m, 2H), 3.0−2.5 (m, 2H), 2.55−2.45 (m, 1H), 1.65−1.25 (m, 5H), 1.14 (t, 3H), 1.0−0.95 (m, 3H)
出発物質を、以下に記載のとおりに製造することができる：
【００４７】
ａ）［１−ベンゼンスルホニル−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル１５５ｍｌ中、（３−ベンジルオキシ−フェニル）−アセトアルデヒド（２０．６ｇ、９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１０．７ｇ、９１ｍｍｏｌ、１等量）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１８．３ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．２等量）およびギ酸（５．２ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ、１．５等量）の懸濁液を、８０℃で４時間撹拌する。室温まで冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃに溶解する。溶液を重炭酸塩および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させる。残渣（３７．３ｇ）を、さらなる精製なしに次の工程に用いる。
MS (LC/MS): 490 [M＋Na]
【００４８】
ｂ）［（Ｓ＊）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（Ｓ＊）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５Ｈ−フラン−２−オン（１１．２ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ、２等量）のＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）を、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（市販の２Ｍ ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液 ８０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ、２等量）のＴＨＦ（１８０ｍｌ）溶液にゆっくりと加える。混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌し、その後、［１−ベンゼンスルホニル−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７．３ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍｌ）を同じ温度で加える。−７８℃でさらに４５分撹拌後、重炭酸塩水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解する。有機層を重炭酸塩および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の蒸発により残渣を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１〜７／３を用いてシリカのクロマトグラフィーにより精製する。産物をエーテル／ヘキサンから再結晶し、白色の結晶として産物を得る（１１．１ｇ）。
MS (LC/MS): 432 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.45−7.2 (m, 7H), 6.9−6.85 (m, 3H), 6.06 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.90 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.20 (q, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 1.38 (s, 9H)
【００４９】
ｃ）［（Ｓ＊）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（Ｓ＊）−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｓ＊）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（Ｓ＊）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、１時間、触媒としてのＰｔ／Ｃ（５％Engelhard 4709、２．３ｇ）と共にＴＨＦ（５５０ｍｌ）中で室温にて水素化する（１ａｔｍ Ｈ２）。触媒をろ過により除去し、ろ液を蒸発させる。シリカのクロマトグラフィーにより精製し（Flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５５／４５に４０分かけて）、黄色油として産物を得る（１０．４ｇ）。
MS (LC/MS): 434 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.45−7.2 (m, 6H), 6.9−6.8 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.00 (q, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.6−2.45 (m, 2H), 2.15−2.1 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
【００５０】
ｄ）［（Ｓ＊）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｓ＊）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（Ｓ＊）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３５ｍｌ）およびＤＭＰＵ（５ｍｌ、４２ｍｍｏｌ、１．５等量）に、−７８℃で、リチウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミド（１Ｍ ＴＨＦ溶液５５ｍｌ、５５ｍｍｏｌ、２等量）を滴下する。−７８℃でさらに４５分撹拌後、ヨウ化メチルを滴下し、混合物を−７８℃でさらに３時間撹拌する。プロピオン酸（１０．３ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ、５等量）を加え、その後水（１０ｍｌ）を加える。０℃まで温めた後、１０％クエン酸溶液（７２ｍｌ）を加える。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、重炭酸塩、０．１Ｎ亜硫酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させる。シリカのクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１〜４／１）、その後、エーテル／ヘキサンから再結晶して白色の結晶を得る（８．１４ｇ）。
MS (LC/MS): 448 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.45−7.2 (m, 6H), 6.9−6.8 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.00 (q, 1H), 2.93−2.85 (m, 2H), 2.74−2.68 (m, 1H), 2.41−2.34 (m, 1H), 1.89−1.82 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (d, 3H)
【００５１】
ｅ）［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｓ＊）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、ブチルアミン（２００ｍｌ）に溶解し、９０℃の加熱浴中、１８時間撹拌する。ブチルアミンを蒸発させ、残渣をＤＣＭ／エーテル／ヘキサンから再結晶し、白色の結晶を得る（４．４２ｇ）。
MS (LC/MS): 521 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.45−7.15 (m, 6H), 6.9−6.8 (m, 3H), 5.91 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.89 (d, 1H), 3.7−3.6 (m, 2H), 3.3−3.1 (m, 2H), 2.9−2.85 (m, 2H), 2.6−2.5 (m, 1H), 1.75−1.6 (m, 2H), 1.5−1.25 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.12 (d, 3H), 0.92 (t, 3H)
【００５２】
ｆ）（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル−塩化アンモニウム
［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１４ｍｌ）に溶解し、７５分間ｒｔで撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、白色泡状物を得る（５３５ｍｇ）。
MS (LC/MS): 421 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.45−7.30 (m, 6H), 6.89−6.75 (m, 3H), 6.03 (br s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.41−3.38 (m, 1H), 3.30−3.16 (m, 2H), 2.95−2.85 (m, 2H), 2.68−2.50 (m, 2H), 1.89 (dt, 1H), 1.53−1.44 (m, 3H), 1.40−1.27 (m, 2H), 1.18 (d, 3H), 0.92 (t, 3H)
【００５３】
ｇ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル−塩化アンモニウム（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（１３８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＥＤＣＩ（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５等量）、ＨＯＢｔ
（７８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２等量）およびトリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ、３等量）をＤＣＭ（１２ｍｌ）に溶解し、３日間ｒｔで撹拌する。ＥｔＯＡｃを加える。０．５Ｎ ＨＣｌ、塩水、重炭酸塩で洗浄後、再び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残渣を一滴のメタノールでＤＣＭ／エーテル／ヘキサンから再結晶し、白色固体を得る（２４０ｍｇ）。
MS (LC/MS): 641 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, C2D2Cl4, 90℃): 7.5−7.1 (m, 15H), 7.0−6.9 (m, 3H), 6.18 (d, 1H), 5.7 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.38 (q, 1H), 3.92−3.83 (m, 2H), 3.33−3.23 (m, 2H), 3.12−3.03 (m, 2H), 2.65− 2.6 (m, 1H), 1.87−1.75 (m, 2H), 1.57−1.50 (m, 2H), 1.45−1.35 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 0.97 (t, 3H)
【００５４】
実施例２：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ペンチル］−アミド
［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ）を、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液に溶解し、７５分間ｒｔで撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄し、泡状物を得る。泡状物をＤＣＭに再溶解し、重炭酸塩（４．２５ｍｌ、１０％水溶液）およびジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸塩化物［ＤＣＭ４ｍｌ中、３０分間、ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（１０３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１等量）、塩化オキサリル（０．０３７ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１等量）を一滴のＤＭＦと共に撹拌することによりインサイチュウで製造される］のＤＣＭ溶液の混合物に加える。前記の２層系を、２時間ｒｔでよく撹拌する。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ、塩水、重炭酸塩で洗浄し、再び塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて残渣を得、それをシリカのクロマトグラフィーにより精製する（Flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／メタノール ９／１）。ＤＣＭ／エーテル／ヘキサンから再結晶し、１４０ｍｇの白色固体を得る。
MS (LC/MS): 551 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, C2D2Cl4): 74−7.1 (m, 10H), 7.07 (t, 1H), 6.85−6.80 (m, 4H), 6.45 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4. 32 (q, 1H), 3.82−3.78 (m, 1H), 3.3−3.15 (m, 2H), 3.03−2.97 (m, 2H), 2.65−2.58 (m, 1H), 1.9−1.6 (m, 2H), 1.5−1.4 (m, 2H), 1.438−1.28 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 0.90 (t, 3H)
出発物質を以下に記載のとおりに製造することができる：
【００５５】
ａ）［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、２時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（Engelhard 4505、６０ｍｇ）と共にｒｔにて水素化する（５ａｔｍ Ｈ２）。触媒をろ過により除去し、蒸発後、残渣をシリカのクロマトグラフィーにより精製し（Flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／メタノール ８５／１５）、白色泡状物を得る（１８４ｍｇ）。
MS (LC/MS): 431 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.44 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.74−6.7 (m, 2H), 6.11 (t, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.72−3.58 (m, 2H), 3.3−3.1 (m, 2H), 2.9−2.75 (m, 2H), 2.60−2.50 (m, 1H), 1.75−1.60 (m, 2H), 1.45−1.25 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.11 (d, 3H), 0.90 (t, 3H)
【００５６】
実施例３：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ペンチル］−アミド
表題化合物を、ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ペンチル］−アミドと同様の方法により、（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから得る。
MS (LC/MS): 551 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.3−7.0 (m, 12H), 6.94 (t, 1H), 6.83−6.74 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 4.22 (q, 1H), 3.83−3.76 (m, 1H), 3.3−3.15 (m, 2H), 3.0−2.9 (m, 2H), 2.75−2.65 (m, 1H), 1.75−1.6 (m, 2H), 1.50−1.43 (m, 2H), 1.35−1.25 (m, 3H), 1.17 (d, 3H), 0.88 (t, 3H)
出発物質を以下に記載のとおりに製造することができる：
【００５７】
［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（Ｓ）−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（１．３４ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ、１．５等量）に溶解する。ＴＨＦ中リチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液（１４．１ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ、２等量）を−７８℃で４０分かけて加え、混合物をさらに２０分間撹拌する。ヨウ化メチル（０．８８ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ、２等量）を滴下し、混合物を−７８℃でさらに３時間撹拌し、その後、プロピオン酸（２．６９ｍｌ、３６ｍｍｏｌ、５等量）および水を加える。ｒｔまで温めた後、混合物を１０％クエン酸（５０ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を重炭酸塩および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗産物をシリカのクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８／２〜７／３）、その後、ヘキサン／ＤＣＭから再結晶し、２．２ｇの白色固体を得る。
MS (LC/MS): 448 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.45−7.28 (m, 5H), 7.13 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.48 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 2.90−2.80 (m, 2H), 2.78−65 (m, 1H), 2.43−2.33 (m, 1H), 1.90−1.80 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (t, 3H)
【００５８】
実施例４：７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−イソブチル−ペンチル）−アミド
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−イソブチル−ペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍｌ）に溶解する。１時間ｒｔで撹拌後、溶媒を除去し、残渣を真空乾燥させる。残渣をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、そして７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＥＤＣｌ（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５等量）およびトリエチルアミン（０．０７７ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ、３等量）を加える。混合物をｒｔで一晩撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、重炭酸塩および塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。シリカのクロマトグラフィー（Flashmaster、ＤＣＭ／メタノール １００％−＞９０％）により精製し、ＤＣＭ／ヘキサンから結晶化し、白色の結晶として産物を得る（５０ｍｇ）。
MS (LC/MS): 535/537 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.49 (s, 1H), 7.38−7.26 (m, 4H), 7.21−7.16 (m, 3H), 6.10 (d, 1H), 5.84 (t, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.2−4.1 (m, 1H), 3.82−3.74 (m, 1H), 3.24 (q, 2H), 2.66−2.58 (m, 1H), 1.75 (t, 2H), 1.72−1.59 (m, 2H), 1.51−1.26 (m, 5H), 1.25 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.89 (t, 3H)
以下の化合物を同様の方法により得る：
【００５９】
実施例５：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−イソブチル−ペンチル）−アミド
MS (LC/MS): 501 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.56 (s, 1H), 7.39−7.14 (m, 8H), 6.10 (d, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.2.4.1 (m, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.8−3.7 (m, 1H), 3.24 (q, 2H), 2.65−2.58 (m, 1H), 1.78−1.6 (m, 4H), 1.51−1.25 (m, 5H), 1.24 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.89 (t, 3H)
【００６０】
実施例６：７−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−イソブチル−ペンチル）−アミド
MS (LC/MS): 581/583 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39−7.16 (m, 6H), 6.10 (d, 1H), 5.88 (br s, 1H), 4.17−4.11 (m, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.24 (q, 2H), 2.67−2.59 (m, 1H), 1.85 (br s, 1H), 1.77−1.6 (m, 4H), 1.51−1.2 (m, 5H), 1.25 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.90 (t, 3H)
【００６１】
実施例７：１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−イソブチル−ペンチル）−アミド
MS (LC/MS): 535/537 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.82 (s, 1H), 7.42−7.37 (m, 2H), 7.29−7.19 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.94 (br s, 1H), 4.18−4.12 (m, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.27−3.21 (m, 2H), 2.64 (q, 1H), 1.8−1.6 (m, 5H), 1.52−1.2 (m, 5H), 1.25 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.89 (t, 3H)
【００６２】
実施例８：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
この産物を、実施例１の工程１ｆ、１ｇおよび１ｅと同様の方法により［（Ｓ＊）−２−（フェニル）−１−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する。
Ｍｐ：１８８−１９１℃
MS (LC/MS): 535 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.40 (s, 1H), 7.38−7.10 (m, 13H), 6.95 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.38 (ddd, 1H), 3.82 (td, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.08 (d, 2H), 3.0 (qd, 1H), 2.75−2.70 (m, 1H), 1.80−1.70 (m, 2H), 1.50−1.40 (m, 2H), 1.40 −1.22 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 0.93 (t, 3H)
以下の化合物を同様の方法により得る：
【００６３】
実施例９：７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（１−ベンジル−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル）−アミド
MS (EI＋): 547 [M＋H]
Ｍｐ：１５３−１５５℃
【００６４】
実施例１０：５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１０−カルボン酸（１−ベンジル−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル）−アミド
MS (EI＋): 512 [M＋H]
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): デルタ＝7.30−7.0 (m, 7H); 6.90, 6.75 (2t, 2H); 6.68, 6.64, 6.52 (3d, 3H); 6.20 (m, 2H); 4.34 (m, 1H); 3.72 (br s, 1H); 3.18 (m, CH2); 2.97 (d, CH2); 2.55 (m, 1H); 2.02 (br s, NH); 1.64, 1.40, 1.30 (3m, 3CH2); 1.11 (d, CH3); 0.85 (t, CH3)
【００６５】
実施例１１：５−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−カルボン酸（１−ベンジル−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル）−アミド
MS (EI＋): 525 [M＋H]
Ｍｐ：２２９−２３０℃
【００６６】
実施例１２：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．４８
MS (LC/MS): 537 [M＋Na]
【００６７】
実施例１３：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．５１
MS (LC/MS): 563 [M＋Na]
【００６８】
実施例１４：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：１７８−１８０℃
MS (LC/MS): 549 [M＋Na]
【００６９】
実施例１５：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−アミノ−ベンジル）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
（４−｛（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−ブチルカルバモイル−２−［（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−ヘキシル｝−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１５ｍｇ）の存在下、２２℃にてエタノール（２ｍｌ）中２０時間、１ａｔｍ Ｈ２で水素化する。溶液をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させる。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中２％エチルアミン）により、所望の産物（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、３８％）を無色のろう状物として得る。
MS (LC/MS): 550 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, d6−DMSO): 8.15 6.50 (m, 15H), 4.80 (s, 2H), 4.15−3.80 (m, 2H), 3.21−2.70 (m, 6H), 1.80−1.50 (m, 2H), 1.42 −1.18 (m, 4H), 1.05 (d, 3H), 0.91 (t, 3H)
【００７０】
出発物質を以下のとおりに製造することができる：
（４−｛（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−ブチルカルバモイル−２−［（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−ヘキシル｝−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル
この化合物を、実施例１の工程ａ−ｄおよび実施例８に記載の方法により［４−（２−オキソ−エチル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステルから得る。
【００７１】
実施例１６：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［４−ブチルカルバモイル−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、ブチルアミン２ｍｌに溶解し、１６時間撹拌する。溶液を真空で濃縮し、そして残った固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶する。収量２７ｍｇ（４８％）。
Ｍｐ：１７４−１７６℃
MS (LC/MS): 571 [M＋Na]
【００７２】
出発物質を以下のとおりに製造することができる：
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−アミド
この化合物を、実施例１の工程ａ−ｄおよび実施例８に記載の方法により（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトアルデヒドから得る。
【００７３】
実施例１７：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［４−ブチルカルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ）を、ブチルアミン２ｍｌに溶解し、１６時間撹拌する。溶液を真空下に濃縮し、残った固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶する。収量２５ｍｇ（４８％）。
Ｍｐ：２０４−２０７℃
MS (LC/MS): 553 [M＋Na]
出発物質を以下に記載のとおりに製造することができる：
【００７４】
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−アミド
この化合物を、実施例１の工程ａ−ｄおよび実施例８に記載の方法により（３−フルオロ−フェニル）−アセトアルデヒドから得る。
【００７５】
以下の化合物を、以下の一般的方法により行われる最後の工程のラクトン開裂を除いて、実施例８と同様の方法で得る：
【００７６】
３−プロペニル−２−ビニル−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸［１Ｓ−（４Ｒ−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２Ｓ−フェニル−エチル］−アミド（０．１ｍｍｏｌ）および脂肪族アミン（１０等量、１ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン溶液（２ｍｌ）を、１１０℃で１８時間撹拌する。得られた混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、そして０．１Ｎ ＨＣｌ（２×３ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（２×３ｍｌ）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、所望の産物を得る。
【００７７】
実施例１８：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：２１３−２１７℃
MS (LC/MS): 577 [M＋Na]
【００７８】
実施例１９：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−ベンジルカルバモイル−ペンチル）］−アミド
Ｍｐ：２０４−２０６℃
MS (LC/MS): 569 [M＋Na]
【００７９】
実施例２０：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ペンチル｝］−アミド
Ｍｐ：１９４−１９７℃
MS (LC/MS): 570 [M＋Na]
【００８０】
実施例２１：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：２５１−２５６℃
MS (LC/MS): 563 [M＋Na]
【００８１】
実施例２２：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：２０６−２１１℃
MS (LC/MS): 576 [M＋Na]
【００８２】
実施例２３：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．２３
MS (LC/MS): 573 [M＋Na]
【００８３】
実施例２４：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．２５
MS (LC/MS): 547 [M＋Na]
【００８４】
以下の化合物を、以下の一般的方法により行われる最後の工程のラクトン開裂を除いて、実施例８と同様の方法で得る：
【００８５】
トリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン溶液、２ｍｍｏｌ、２０等量）を、芳香族アミン（１ｍｍｏｌ、１０等量）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に２０分かけて加える。２５℃で４５分間、得られた混合物を撹拌後、３−プロペニル−２−ビニル−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸［１Ｓ−（４Ｒ−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２Ｓ−フェニル−エチル］−アミド（０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）を１５分かけて加える。得られた反応混合物を、３．５時間還流し、その後、０℃まで冷却する。その後、塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）を加え、次にＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を加える。この溶液を、０．１Ｎ ＨＣｌ（２×３ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（２×３ｍｌ）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、所望の産物を得る。
【００８６】
実施例２５：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−フェニルカルバモイル−ペンチル）］−アミド
Ｍｐ：１９１−１９６℃
MS (LC/MS): 555 [M＋Na]
【００８７】
実施例２６：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：１２６−１３０℃
MS (ESI＋): 534 [M＋H]
【００８８】
実施例２７：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：１８６−１９４℃
MS (LC/MS): 534 [M＋H]、556 [M＋Na]
【００８９】
実施例２８：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：１９７−２００℃
MS (LC/MS): 534 [M＋H]、556 [M＋Na]
【００９０】
実施例２９：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：１２１−１２６℃
MS (ESI＋): 524 [M＋H]、541 (M＋NH4)
【００９１】
実施例３０：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：１７２−１７６℃
MS (LC/MS): 537 [M＋H]、559 [M＋Na]
【００９２】
実施例３１：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．４５
MS (LC/MS): 560 [M＋Na]
【００９３】
実施例３２：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルカルバモイル）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−ペンチル］−アミド
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝５／１）：０．１
MS (LC/MS): 588 [M＋Na]
【００９４】
実施例３３：（１０Ｒ＊）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−（１−ベンジル−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル）−アミドおよび（１０Ｓ＊）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−（１−ベンジル−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル）−アミド
これらの産物を、工程１ｆおよび１ｇと同様の方法により、［（Ｓ＊）−２−（フェニル）−１−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸を用いて製造し、続いて工程１ｅと同様の方法によりジアステレオマーの分離を行う（結晶化）。
（１０Ｒ＊）異性体： MS (LC/MS): 515 [M＋H]
（１０Ｓ＊）異性体： MS (LC/MS): 515 [M＋H]
【００９５】
実施例３４：（Ｓ）−１−（５−オキサ−２−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−カルボン酸）［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル）］−アミド
この産物を、実施例１の工程１ｆ、１ｇおよび１ｅと同様の方法により［（Ｓ＊）−２−（フェニル）−１−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−オキサ−２−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−カルボン酸から製造する。
MS (LC/MS): 514 536 [M＋Na]
Ｒｆ：（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）：０．１
【００９６】
５−オキサ−２−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−カルボン酸を、以下に記載のとおりに製造することができる：
【００９７】
ａ）４−フェノキシ−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（３５ｍｌ）中、４−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（１．１ｇ）、フェノール（２．４１ｇ、４等量）、炭酸カリウム（３．５５ｇ、４等量）、銅（４００ｍｇ）およびヨウ化銅（４００ｍｇ）の懸濁液を、７０℃で１５時間撹拌する。混合物をｒｔまで冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた粗産物を、シリカ（Flashmaster、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、純粋な産物を得る（４１０ｍｇ、２８％）。
MS (ESI＋): 230 [M＋H]
Ｒｆ：（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３）：０．２
【００９８】
ｂ）（４−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール
４−フェノキシ−ニコチン酸メチルエステル（３５２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（４ｍｌ）に０℃でＬＡＨ（５４ｍｇ、１等量）を加える。０℃で５分後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、その後、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させ、純粋な産物を得る（２７０ｍｇ、９４％）。
MS (ESI＋): 202 [M＋H]
Ｒｆ：（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／１）：０．１５
【００９９】
ｃ）４−フェノキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド
（４−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール（２７０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）に、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess−Martin periodinane）（１．１４ｇ、２等量）およびピリジン（２．１６ｍｌ、２０等量）を加える。反応混合物をｒｔで１時間撹拌後、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え、その溶液をＤＣＭで抽出する（３×１５ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして粗産物をシリカ（Flashmaster、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、純粋なアルデヒドを得る（２３８ｍｇ、８９％）。
MS (ESI＋): 200 [M＋H]
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): デルタ＝10.65 (s, 1H); 9.05 (s, 1H); 8.58 (d, 1H); 7.58 (t, 2H); 7.49 (t, 1H); 7.21 (s, 1H); 6.98 (s, 1H); 6.70 (d, 1H)
【０１００】
ｄ）５−オキサ−２−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−カルボン酸
無水酢酸（１ｍｌ）中、４−フェノキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ）、馬尿酸（４５ｍｇ、１等量）および酢酸ナトリウム（２５ｍｇ、１．２等量）の混合物を、８０℃で１時間温め、その後、水（０．２ｍｌ）を加える。８０℃でさらに１時間後、溶液をｒｔまで冷まし、そして濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）および酢酸（０．２ｍｌ）を加える。ｒｔで１時間後、濃硫酸を加え、溶液を１５０℃で一晩撹拌し、ｒｔまで冷まし、そして氷冷した水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）に注ぎ、ｐＨ６に合わせる。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×１０ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして粗産物を結晶化し、純粋な５−オキサ−２−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−カルボン酸を得る（３５ｍｇ、５８％）。
MS (ESI−): 238 [M−H]
MS (ESI＋): 240 [M＋H]
【０１０１】
実施例３５：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド ５２６ｍｇのｔｅｒｔ．ブチル（Ｓ−（Ｒ，Ｒ）（−）−（１−オキシラニル−２−フェニルエチル）−カルバメートおよび１．２５ｍｌの３−メチルベンジルアミンのエタノール溶液５ｍｌを、５０℃で３時間温める。溶媒を蒸発させ、そしてＦＣ（ＤＣＭ／メタノール ９：１）により精製し、６７８ｍｇの［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体として得る。この物質を、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液２０ｍｌに懸濁し、２０時間撹拌する。懸濁物をろ過し、固体をＤＣＭで洗浄し、１Ｍ 水酸化ナトリウム１０ｍｌに溶解し、そしてＤＣＭで２回抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を真空乾燥させ、そして粗物質をさらなる精製なしに用いる。８０ｍｇの粗（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−メチル−ベンジルアミノ）−４−フェニル−ブタン−２−オール、７６ｍｇのジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸、１０６ｍｇのＴＢＴＵおよび１８５μｌのＮＭＭのＤＣＭ溶液６ｍｌを、ｒｔで２０分間撹拌する。溶液を４０ｍｌのＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸塩溶液、飽和塩水、０．１Ｍ ＨＣｌおよび最後に飽和重炭酸塩で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去後、産物をＦＣ（ＤＣＭ／メタノール ９５：５）により精製し、９８ｍｇのジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミドを得た。
MS (ESI＋): 505 [M＋]
Ｒｆ：０．１３（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．１３
【０１０２】
実施例３６：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，３−ジフェニル−プロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
エタノール１ｍｌ中、８０ｍｇのｔｅｒｔ．ブチル（Ｓ−（Ｒ，Ｒ）（−）−（１−オキシラニル−２−フェニルエチル）−カルバメートおよび７２ｍｇの３，３−ジフェニルプロピルアミンの混合物を、５０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、１６４ｍｇの粗野な産物（［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，３−ジフェニル−プロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を得る。この粗物質を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液０．８ｍｌと共にｒｔにて３時間処理する。蒸発乾固後、粗物質（１９３ｍｇ）を、４ｍｌのＤＣＭ中、７８ｍｇのジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸、１７３ｍｇのＨＢＴＵおよび０．２ｍｌのヒューニッヒ塩基と共にｒｔで１２時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、分離ＨＰＬＣにより精製する（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８カラムにて、水、０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル、８０／２０〜０／１０の０．１％ＴＦＡの勾配）。含有画分を凍結乾燥させ、１３０ｍｇのジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，３−ジフェニル−プロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩を得る。
MS (ESI＋): 595 [M＋H]
Ｒｆ：０．７（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．７
【０１０３】
以下の化合物を、実施例３５または３６に記載の方法により合成する。
【０１０４】
実施例３７：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−（ベンジル−フェネチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 595 [M＋]
Ｒｆ：０．１（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）：０．１
【０１０５】
実施例３８：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 482 [M＋]
Ｒｆ：０．４２（ＤＣＭ／メタノール＝９／１）：０．４２
【０１０６】
実施例３９：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 521 [M＋]
Ｒｆ：０．０６（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）０．０６
【０１０７】
実施例４０：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（ベンジル−フェネチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 595 [M＋]
Ｒｆ：０．１１（ＤＣＭ／メタノール＝９８／２）：０．１１
【０１０８】
実施例４１：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピル］−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 519 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．５９
【０１０９】
実施例４２：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（ビフェニル−３−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 567 [M＋]
Ｒｆ：０．１５（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．１５
【０１１０】
実施例４３：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 583 [M＋]
Ｒｆ：０．１（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．１
【０１１１】
実施例４４：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 575 [M＋]
Ｒｆ：０．０７（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．０７
【０１１２】
実施例４５：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−ベンジル−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 547 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．８１
【０１１３】
実施例４６：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ブチルアミノ）−プロピル］−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 533 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．５２
【０１１４】
実施例４７：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−フェネチルアミノ−プロピル）−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS(ESI＋): 505 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．６１
【０１１５】
実施例４８：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピルアミノ）−プロピル］−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 519 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．７１
【０１１６】
実施例４９：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピル］−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 533 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．６９
【０１１７】
実施例５０：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンジルアミノ］−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 535 [M＋]
Ｒｆ：０．４（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０）：０．４
【０１１８】
実施例５１：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジルアミノ］−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 579 [M＋］
Ｒｆ：０．０１（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．０１
【０１１９】
実施例５２：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミノ］−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 519 [M＋]
Ｒｆ：０．５３（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０）：０．５３
【０１２０】
実施例５３：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 505 [M＋]
Ｒｆ：０．１３（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．１３
【０１２１】
実施例５４：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 555 [M＋]
Ｒｆ：０．１８（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０）：０．１８
【０１２２】
実施例５５：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 535 [M＋]
Ｒｆ：０．１５（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．１５
【０１２３】
実施例５６：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 506 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．１２
【０１２４】
実施例５７：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 535 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．４９
【０１２５】
実施例５８：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 535 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．５１
【０１２６】
実施例５９：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 441 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．５３
【０１２７】
実施例６０：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 506 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．１７
【０１２８】
実施例６１：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 506 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．１２
【０１２９】
実施例６２：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 492 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．１８
【０１３０】
実施例６３：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 483 [M＋H]
Ｒｔ ＨＰＬＣ（Ｎｕｃ Ｃ−１８ＨＤ、水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ＝８０／２０−＞０／１００で６分）：３．９９分
【０１３１】
実施例６４：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 531 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．１７
【０１３２】
実施例６５：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 535 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．４７
【０１３３】
実施例６６：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 492 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．２１
【０１３４】
実施例６７：３−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 584 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１）：０．４１
【０１３５】
実施例６８：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−ヨード−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 617 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１）：０．５４
【０１３６】
実施例６９：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 533 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．１６
【０１３７】
実施例７０：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（３−ブロモ−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 570 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．１９
【０１３８】
実施例７１：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 525 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．２３
【０１３９】
実施例７２：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（１−ｍ−トリル−エチルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 519 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．１７
【０１４０】
実施例７３：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−６−クロロ−クロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 567 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．４９
【０１４１】
実施例７４：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（３−エチル−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 519 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０）：０．５４
【０１４２】
実施例７５：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 596 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．４３
【０１４３】
実施例７６：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（６−イソプロピル−２，２−ジメチル−クロマン−４−イルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 603 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９８／２）：０．２７
【０１４４】
実施例７７：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（６−イソプロピル−クロマン−４−イルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 575 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．３２
【０１４５】
実施例７８：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−６−ブロモ−クロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 612 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９８／２）：０．４６
【０１４６】
実施例７９：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（６−ブロモ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 640 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．５
【０１４７】
実施例８０：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（６−クロロ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 595 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．３５
【０１４８】
実施例８１：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−６−シクロプロピル−クロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 573 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．６０
【０１４９】
実施例８２：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 565 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０、１ ＮＨ３）：０．５３
【０１５０】
実施例８３：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）アミノ］−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 531 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０、１％ＮＨ３）：０．８１
【０１５１】
実施例８４：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 561 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０、１％ＮＨ３）：０．７２
【０１５２】
実施例８５：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 561 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０、１％ＮＨ３）：０．７８
【０１５３】
実施例８６：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 569 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０、１％ＮＨ３）：０．６６
【０１５４】
実施例８７：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 551 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０、１％ＮＨ３）：０．５６
【０１５５】
実施例８８：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−７−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
出発物質の合成：
ａ）７−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
トルエン４０ｍｌおよび水２ｍｌ中、２ｇの７−ブロモ−１−テトラロン、１ｇのボロン酸、７．１ｇのリン酸カリウム（微粉末）および０．２８ｇのトリシクロヘキシルホスフィンの黄色懸濁物に、アルゴン雰囲気下で０．１ｇの酢酸パラジウムを加える。混合物を１００℃に加熱する。１時間後、反応混合物をｒｔまで冷まし、そして水でクエンチする。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてろ過する。褐色油を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６／１）により精製する。
MS (ESI＋): 187 [M＋H]
【０１５６】
ｂ）７−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン
１ｇの７−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンのメタノール溶液２５ｍｌに、５．３ｇの酢酸アンモニウムをｒｔで加える。１時間後、ｒｔで混合物に０．０４６ｍｌのＨＣｌ（３７％）および２５６ｍｇの水素化シアノホウ素ナトリウムを加える。無色の溶液を一晩撹拌する。反応を完全にするために、さらに２００ｍｇの水素化シアノホウ素ナトリウムを加え、反応混合物を４８時間撹拌する。
【０１５７】
反応混合物を氷水でクエンチし、４Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＮａＣｌで飽和し、そしておよびエーテルで抽出し、残りのケトンを除去する。水層を４Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および蒸発させる。
MS (ESI＋): 171 [M−NH3＋H]
【０１５８】
粗アミンを、方法３５および３６によりその後の反応に用いる。
MS (ESI＋): 571 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０、１％ＮＨ３）：０．７６
【０１５９】
実施例８９：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−４−［ビス−（４−エチル−ベンジル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−ブチル｝−アミド
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−５−［ビス−（４−エチル−ベンジル）−アミノ］−１−フェニル−ペンタン−３−オール（１３ｍｇ）（２個のトリフルオロ酢酸との塩）、ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１ｍｇ）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（２ｍｌのＤＣＭ中０．００７ｍｌ）の溶液を、ｒｔで１６時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ３＝３／１／０．０１でフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。４．７ｍｇの所望の産物を得る。
MS (ESI＋): 651 [M＋H]
Ｒｆ：（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＩＰＥＡ＝２／１／０．０１）：０．３０
出発物質を、以下に記載のとおりに製造することができる：
【０１６０】
ａ）（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シアノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ．ブチル（Ｓ−（Ｒ，Ｒ）（−）−（１−オキシラニル−２−フェニルエチル）−カルバメート（１．０ｇ）のＴＨＦ溶液（２．２ｍｌ）に、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル（０．４ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍｌ）を加える。混合物を還流しながら１６時間撹拌する。蒸発後、残った物質をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シアノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ）を得る。
MS (ESI＋): 234 [M−tert−ブチル]
【０１６１】
ｂ）（（１Ｓ，２Ｒ）−４−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＬＡＨ（０．６ｇ）のＴＨＦ懸濁液（４０ｍｌ）に、０℃で（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シアノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）を加える。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、水および３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする。ろ過後、溶液を減圧下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８カラムにて、水、０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル、８０／２０〜０／１０の０．１％ＴＦＡの勾配）により精製する。（（１Ｓ，２Ｒ）−４−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含む画分を、ソーダの添加により塩基性ｐＨにし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、６８２ｍｇの所望の産物を得る。
MS (ESI＋): 295 [M＋H]
【０１６２】
ｃ）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−５−（４−エチル−ベンジルアミノ）−１−フェニル−ペンタン−３−オール（２個のトリフルオロ酢酸との塩）、および（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−５−［ビス−（４−エチル−ベンジル）−アミノ］−１−フェニル−ペンタン−３−オール（２個のトリフルオロ酢酸との塩）
（（１Ｓ，２Ｒ）−４−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）および４−エチル−ベンズアルデヒド（０．０３７ｍｌ）のエタノール／酸性酸溶液（２．２ｍｌ、１０／１）を、ｒｔで１．５時間撹拌する。反応混合物を０℃まで冷まし、水素化シアノホウ素ナトリウム（１３ｍｇ）を加える。ｒｔでさらに１．５時間後、反応混合物を蒸発させ、残った固体をＥｔＯＡｃに溶解し、そして１０％ソーダおよび塩水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗産物を得る（１０５ｍｇ）。さらなる精製なしに、粗物質をｒｔで４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）中で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８カラムにて、水、０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル、８０／２０〜０／１０の０．１％ＴＦＡの勾配）により精製する。所望の産物を含む画分を、凍結乾燥させる。２個の産物を分離する：（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−５−（４−エチル−ベンジルアミノ）−１−フェニル−ペンタン−３−オール、２個のトリフルオロ酢酸との塩：９２ｍｇ。
MS (ESI＋): 313 [M＋H]
および、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−５−［ビス−（４−エチル−ベンジル）−アミノ］−１−フェニル−ペンタン−３−オール、２個のトリフルオロ酢酸との塩：１３ｍｇ、MS (ESI＋): 431 [M＋H]
【０１６３】
以下の化合物を、実施例８９に記載の方法により合成する。
【０１６４】
実施例９０：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−４−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−ブチル｝−アミド
MS (ESI＋): 655 [M＋H]
Ｒｆ：（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＩＰＥＡ＝１／１／０．０１）：０．４０
【０１６５】
実施例９１：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−４−［ビス−（３−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−ブチル｝−アミド
MS (ESI＋): 655 [M＋H]
Ｒｆ：（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＩＰＥＡ＝１／１／０．０１）：０．５９
【０１６６】
実施例９２：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−エチル−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブチル］−アミド
MS (ESI＋): 533 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．４３
【０１６７】
実施例９３：軟カプセル
既述の実施例に記載の式Ｉの化合物のうち１個を活性成分として０．０５ｇそれぞれ含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルを以下のとおりに製造する：
【０１６８】
組成
活性成分 ２５０ｇ
ラウログリコール ２リットル
【０１６９】
製造方法：微粉化活性成分を、Ｌａｕｒｏｇｌｙｋｏ（登録商標）（ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、そして湿式粉砕器で細かくし、約１〜３μｍの粒子サイズを産する。その後、０．４１９ｇの混合物の一部を、カプセル充填器を用いて軟ゼラチンカプセルに注入する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボキサミド、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より特には、本発明は、式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４）アルキル、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
ＡおよびＢはそれぞれ水素であるか、または一体となって、それらが結合している炭素原子間のもう１つの結合を形成しており、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、ＣＨ（Ｒｅ）ＣＯＮＲａＲｂまたは（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素であるかまたは所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ７−９）ビシクロアルキル、１−アザ−（Ｃ７−９）ビシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されていてよいピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはピペラジニル基を形成しており、
Ｒｅは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２、シアノ、ニトロまたはハロゲンである］
で示される、遊離塩基または酸付加塩形態の化合物を提供する。
【０００３】
式Ｉの化合物およびそれらの塩に不斉炭素原子が存在するため、前記化合物は、光学活性形態または光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。すべての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【０００４】
化合物、塩などに複数形が用いられるとき、これは単一の化合物、塩なども意味すると解釈する。
ハロゲンとは、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を示す。
【０００５】
上記の非芳香族基の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）スルホニル、シアノ、オキソ、ヘテロ（Ｃ３−７）シクロアルキル、所望により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールから選択される。
【０００６】
上記の芳香族またはヘテロ芳香族基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ、フェノキシ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは所望により置換されていてよいアミノから選択される。
【０００７】
アミノ基の置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルまたはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルから選択される１個または２個の基であり得る。
【０００８】
アリールは、好ましくは非置換かまたは、独立して、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルにより一、二または三置換されている芳香族６員環である。それはまた、シクロアルキルまたは付加的芳香族環もしくはヘテロ芳香族環と縮合され得る（例えば、ナフチル基、キノリニル基またはインドリル基を形成する）。
【０００９】
ヘテロアリールは、１、２または３個の原子が、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である、芳香族５または６員環である。ヘテロアリールは、例えば、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピリジル、例えば２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フリルまたはチアジアゾリルである。それはまた、シクロアルキルまたは付加的芳香族環もしくはヘテロ芳香族環と縮合され得る（例えば、キノリニル基、ベンゾイミダゾリル基またはインドリル基を形成する）。
【００１０】
ヘテロシクリルは、１、２または３個の原子が、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である、完全にまたは部分的に飽和した５または１２員環であり、特に、非置換かまたはハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−５）シクロアルキルにより一もしくは二置換されているクロマニルである。
【００１１】
いずれのアルキル基またはアルコキシ基も直鎖または分岐鎖であり、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはｎ−ブチルである。他に特定されていなければ、アルキルとは好ましくは（Ｃ１−４）アルキルである。
【００１２】
シクロアルキルは、好ましくは（Ｃ３−６）シクロアルキルであり、それは、所望により（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキルにより置換されていてよく、かつフェニル基と環形成(annealed)し、故に、例えば、テトラヒドロナフチル基を形成し得る。
【００１３】
式Ｉにて、以下の意味は、独立して、まとめて、またはいずれかの組合せもしくは下位の組合せが好ましい：
（ａ）ＸはＯであり、
（ｂ）ＹはＣＨであり、
（ｃ）ＡおよびＢは一体となって、それらが結合している炭素原子間のもう１つの結合を形成し、
（ｄ）Ｒ１は水素であり、
（ｅ）Ｒ２は所望により置換されていてよいアルキルまたは所望により置換されていてよいフェニルであり、
（ｆ）ｎは０を示し、
（ｇ）Ｒｅは（Ｃ１−８）アルキルであり、
（ｈ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はすべて水素であり、
（ｉ）ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、（Ｃ１−７）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、ベンジル、フェニル、（Ｃ３−５）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルピペリジニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ７−８）ビシクロアルキル、１−アザ−（Ｃ７−９）ビシクロアルキル；ヒドロキシにより置換された（Ｃ５−６）シクロアルキル；または、非置換かもしくは（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり、
【００１４】
（ｊ）ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、テトラヒドロナフチル、（Ｃ１−４）アルコキシテトラヒドロナフチル、非置換かまたはハロフェニルにより置換されている（Ｃ３−５）シクロアルキル；ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルにより置換されているクロマニル；または、非置換かまたは（Ｃ５−７）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ハロフェニル、フェノキシフェニル、（Ｃ１−４）アルキルフェニル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ナフチル、ピリジル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはフリルにより一もしくは二置換されている（Ｃ１−４）アルキルである。
【００１５】
特に、本発明は、
Ｘが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４）アルキル、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
ＡおよびＢがそれぞれ水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子間のもう１つの結合を一体となって形成しており、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２が、所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ＣＨ（Ｒｅ）ＣＯＮＲａＲｂまたは（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素であるかまたは所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルであるか、または
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されていてよいピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはピペラジニル基を形成しており、
Ｒｅが、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２、シアノ、ニトロまたはハロゲンである、
式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
Ｘが、Ｏ、ＮＨまたはＣＯであり、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
ＡおよびＢがそれぞれ水素であるか、または一体となって、それらが結合している炭素原子間のもう１つの結合を形成しており、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルであるか、または非置換かもしくはヒドロキシ、アミノまたはハロゲンにより置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、ＣＨ（Ｒｅ）ＣＯＮＲａＲｂまたは（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、
ｎが、０または１であり、
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素、（Ｃ１−７）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、ベンジル、フェニル、（Ｃ３−５）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルピペリジニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ７−８）ビシクロアルキル、１−アザ−（Ｃ７−９）ビシクロアルキル；ヒドロキシにより置換された（Ｃ５−６）シクロアルキル；または、非置換かもしくは（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり、
ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素、テトラヒドロナフチル、（Ｃ１−４）アルコキシテトラヒドロナフチル、非置換かまたはハロフェニルにより置換されている（Ｃ３−５）シクロアルキル；ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルにより置換されているクロマニル；または、非置換かまたは（Ｃ５−７）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ハロフェニル、フェノキシフェニル、（Ｃ１−４）アルキルフェニル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ナフチル、ピリジル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはフリルにより一もしくは二置換されている（Ｃ１−４）アルキであり、
Ｒｅが、（Ｃ１−８）アルキルであり、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素またはハロゲンである、
式Ｉの化合物が好ましい。
【００１７】
さらなる局面にて、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のとおりである］
で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記のとおりである］で示される酸またはその活性型でアシル化し、そうして得られた遊離塩基または酸付加塩形態の式Ｉの化合物を回収する工程を含む方法を提供する。
【００１８】
前記反応は、例えば、実施例に記載のとおりに常套法により行われ得る。
【００１９】
式Ｉの化合物はまた、例えば、実施例に記載のとおりにさらなる常套法により製造され得る。
【００２０】
式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質は、既知であるか、または例えば、実施例に記載のとおりに既知の化合物から出発して常套法により製造され得る。
【００２１】
反応混合物の後処理およびこうして得られた化合物の精製を、既知の方法により行うことができる。
【００２２】
酸付加塩を、既知の方法で遊離塩基から製造することができ、その逆もできる。
【００２３】
光学的に純粋な形態の式Ｉの化合物を、よく知られている方法、例えば、キラルマトリックスでのＨＰＬＣにより対応するラセミ体から得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を用いることができる。
【００２４】
保護基
１個以上の他の官能基が、例えばカルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基であるならば、保護基により出発物質が保護される必要があり得る。用いられる保護基は、前駆体に既に存在していてよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応などの望まれない二次反応に対して関与する官能基を保護するべきである。それらが、それら自体容易に、すなわち、望まれない二次反応なしに、通常、加溶媒分解、還元、光分解によるか、または例えば、生理的状態と類似の条件下、酵素活性によっても除去されるのに役立ち、かつそれらが最終産物に存在しないことは、保護基の特徴である。専門家は、保護基が上記および下記の反応に適することを既知であるか、または容易に確認することができる。
【００２５】
かかる保護基によるかかる官能基の保護、保護基自体、およびそれらの除去反応は、例えば、J. F. W. McOmieの“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greeneの“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981、“The Peptides”; 第３巻(編集: E. GrossおよびJ. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie”(Methods of organic chemistry), Houben Weyl、第４版、第１５巻/I、Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.−D. JakubkeおよびH. Jescheit, “Aminosauuren, Peptide, Proteine”（Amino acid, peptides, proteins）， Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach,and Basel 1982、および、Jochen Lehmannの“Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な参考文献に記載されている。
【００２６】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩（以下、本発明の薬剤と称する）は、インビトロおよび動物にて試験したとき有益な薬理学的特性を示し、故に、医薬として有用である。
【００２７】
本発明の薬剤は、アスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤であって、かかる酵素によるプロセシングに関係する障害の処置に用いられ得る。特に、それらはベータ−セクレターゼを阻害し、それ自体、ベータ−アミロイドの生成、およびその後のオリゴマーおよび繊維への凝集を阻害する。
【００２８】
試験１ ヒトＢＡＣＥの阻害
組み換えＢＡＣＥ（バキュロウイルスにて発現させ、標準的な方法を用いて精製した細胞外ドメイン）を６ｎＭ濃度で、０．１％ＣＨＡＰＳを含む１００ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ４．５中、室温で１時間、様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートする。合成ペプチド基質 Ｍｃａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＮＰ）を、終濃度３μＭまで加え、そして蛍光の増大を、１分間隔で２０分間、マイクロプレート蛍光分光計で３２５ｎｍの励起光および４００ｎｍの放射光にて記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数として、ＢＡＣＥ活性の阻害率から計算する。
【００２９】
試験２ ヒトＢＡＣＥ−２の阻害
組み換えＢＡＣＥ−２（バキュロウイルスにて発現させ、標準的な方法を用いて精製した細胞外ドメイン）を２．５ｎＭ濃度で、０．１％ＣＨＡＰＳを含む１００ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ４．５中、室温で１時間、様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートする。合成ペプチド基質 Ｍｃａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（ＤＮＰ）を、終濃度３μＭまで加え、そして蛍光の増大を、１分間隔で２０分間、マイクロプレート蛍光分光計で３２５ｎｍの励起光および４００ｎｍの放射光にて記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数として、ＢＡＣＥ−２活性の阻害率から計算する。
【００３０】
試験３ ヒトカテプシンＤの阻害
組み換えカテプシンＤ（バキュロウイルスにてプロカテプシンＤとして発現させ、標準的な方法を用いて精製し、そしてギ酸ナトリウム緩衝液 ｐＨ３．７中でインキュベートすることにより活性化したもの）を、１００ｍＭギ酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ３．１中、室温で１時間、様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートする。合成ペプチド基質 Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ＤＮＰ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を、終濃度２μＭまで加え、そして蛍光の増大を、１分間隔で２０分間、マイクロプレート蛍光分光計にて３２５ｎｍの励起光および４００ｎｍの放射光にて記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数として、カテプシンＤ活性の阻害率から計算する。
【００３１】
試験４ アミロイドペプチド１−４０の細胞内放出の阻害
チャイニーズハムスターの卵巣細胞を、アミロイド前駆体タンパク質の遺伝子で形質転換する。細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレート中８０００細胞／ウェルの密度でプレートし、そして１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ細胞培養培地にて２４時間培養する。試験化合物を様々な濃度で細胞に加え、そして細胞を試験化合物の存在下で２４時間培養する。上清を集め、アミロイドペプチド１−４０の濃度を、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いて測定する。前記化合物の有効性を、試験化合物濃度の関数として、アミロイドペプチド放出の阻害率から計算する。
【００３２】
上に示した試験の少なくとも１つにて、本発明の薬剤は、２０μＭより低い濃度で活性を示す。
【００３３】
従って、本発明の薬剤は、例えば、アルツハイマー病などの神経変性疾患、ダウン症候群、記憶および認識障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血などの、ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係する神経障害および血管障害の処置および／または予防に有用である。
【００３４】
本発明の薬剤のいくつかは、ＢＡＣＥ２（ベータ−部位ＡＰＰ−切断酵素２）またはカテプシンＤ(ＣａｔｈＤ)（ペプシン型アスパルチルプロテアーゼの密接な相同体）も阻害する。ＢＡＣＥ２およびＣａｔｈＤ発現と、腫瘍細胞のより高い腫瘍形成能および転移能との相関関係により、かかる阻害剤は、腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制に有用である。
【００３５】
上に示した適応症に関して、適当な投与量とはもちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与方法、ならびに処置される状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物における満足のいく結果は、動物体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１００、好ましくは約１〜約５０ｍｇの日用量で得られることが示される。より大きな哺乳動物、例えばヒトでは、指示される日用量は、例えば、一日に４回までの分割投与形態または持続放出形態で都合良く投与される本発明の薬剤を約１０〜約２０００、好ましくは約１０〜約２００ｍｇの範囲である。
【００３６】
本発明の薬剤は、いかなる都合の良い経路によっても投与され得、特に経腸的に、好ましくは、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で経口的に、または例えば、注射剤または懸濁剤の形態で非経腸的に投与され得る。
【００３７】
上記に従い、本発明はまた、例えばベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係する神経障害および血管障害の処置のための、医薬としての使用を目的とした本発明の薬剤を提供する。
【００３８】
本発明はさらに、少なくとも１個の薬学的な担体または希釈剤と共に本発明の薬剤を含む医薬組成物を提供する。かかる組成物を、常套的な方法にて製造することができる。単一用量形態には、例えば、約１〜約１０００、好ましくは約１〜約５００ｍｇの本発明の薬剤が含まれる。
【００３９】
本発明の薬剤は、上記の状態の処置にて、単独または効果的な他の薬剤との組合せで投与され得る。かかる他の薬剤は、とりわけ、例えば、商標Ａｒｉｃｅｐｔ（商標）で市販されている形態の塩酸ドネペジル、例えば商標Ｅｘｅｌｏｎ（商標）で市販されている形態のリバスチグミン（rivastigmine）、および例えば商標Ｒｅｍｉｎｙｌ（商標）で市販されている形態のガランタミン臭化水素酸塩から選択され得る。
【００４０】
上記の活性薬剤の構造は、標準的概論“The Merck Index”の現行版、または例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）のデータベースから明らかにされ得る。その対応する内容は、参照により本明細書中に含まれる。
【００４１】
前記医薬組成物は、単一用量形態であり得、故にそれぞれの単一用量は、適した薬学的な担体または希釈剤との混合剤中に、所定の量の２個の成分を含むことができる。あるいは、前記組合せは、例えば２個の活性薬剤の同時または個別投与に好適なパックまたはディスペンサー装置などの、２個の成分を別々に含むパッケージの形態であり得、ここでこれらの薬剤は、別々に配置される。用いる組合せパートナーが、単一薬剤として市販されている形態で用いられるとき、その投与量および投与方法は、本明細書中に他に記載がない場合、本明細書に記載の有益な効果を生じるために、それぞれの市販薬剤の添付文書に供される情報に従って行うことができる。
【００４２】
さらに、本発明は、ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係するいずれかの神経障害および血管障害を処置するための医薬の製造を目的とした、本発明の薬剤の使用を提供する。
【００４３】
さらなる局面にて、本発明は、ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係するいずれかの神経障害および血管障害の処置方法であって、治療的有効量の本発明の薬剤をかかる処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、研究用試薬としても商業的に有用である。
【００４４】
実施例
以下の実施例は、本発明を説明する。
略語：
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＰＵ Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素
ＥＤＣｌ １−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ｍｉｎ 分
Ｍｐ 融点
ＭＳ 質量分析
Ｒｆ 保持因子（ＴＬＣ）
ｒｔ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００４５】
温度を、摂氏温度で測定する。他に表示がなければ、反応を室温で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造を、例えば、微量分析および分光学的特性（例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）などの標準的な分析方法により確認する。
【００４６】
実施例１：１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ペンチル］−アミド
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１５時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（Engelhard 4505、４０ｍｇ）と共にｒｔで水素化する（５ａｔｍ Ｈ２）。その触媒を、ろ過により除去し、溶媒を蒸発させる。残渣を、シリカ（Flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／メタノール ８５／１５）のクロマトグラフを行い、次にＤＣＭ／エーテル／ヘキサンから再結晶し、白色固体として２つのジアステレオマーのラセミ体１／１混合物を得る（１４０ｍｇ）。
MS (LC/MS): 553 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, C2D2Cl4): 7.45−7.0 (m. 9H), 6.77−6.60 (m, 3H), 5.7−5.52 (m, 2H), 5.32 (br s, 1H), 4.1−3.9 (m, 2H), 3.6−3.35 (m, 3H), 3.3−3.15 (m, 2H), 3.0−2.5 (m, 2H), 2.55−2.45 (m, 1H), 1.65−1.25 (m, 5H), 1.14 (t, 3H), 1.0−0.95 (m, 3H)
出発物質を、以下に記載のとおりに製造することができる：
【００４７】
ａ）［１−ベンゼンスルホニル−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル１５５ｍｌ中、（３−ベンジルオキシ−フェニル）−アセトアルデヒド（２０．６ｇ、９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１０．７ｇ、９１ｍｍｏｌ、１等量）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１８．３ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．２等量）およびギ酸（５．２ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ、１．５等量）の懸濁液を、８０℃で４時間撹拌する。室温まで冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃに溶解する。溶液を重炭酸塩および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させる。残渣（３７．３ｇ）を、さらなる精製なしに次の工程に用いる。
MS (LC/MS): 490 [M＋Na]
【００４８】
ｂ）［（Ｓ＊）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（Ｓ＊）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５Ｈ−フラン−２−オン（１１．２ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ、２等量）のＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）を、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（市販の２Ｍ ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液 ８０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ、２等量）のＴＨＦ（１８０ｍｌ）溶液にゆっくりと加える。混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌し、その後、［１−ベンゼンスルホニル−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７．３ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍｌ）を同じ温度で加える。−７８℃でさらに４５分撹拌後、重炭酸塩水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解する。有機層を重炭酸塩および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の蒸発により残渣を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１〜７／３を用いてシリカのクロマトグラフィーにより精製する。産物をエーテル／ヘキサンから再結晶し、白色の結晶として産物を得る（１１．１ｇ）。
MS (LC/MS): 432 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.45−7.2 (m, 7H), 6.9−6.85 (m, 3H), 6.06 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.90 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.20 (q, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 1.38 (s, 9H)
【００４９】
ｃ）［（Ｓ＊）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（Ｓ＊）−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｓ＊）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（Ｓ＊）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、１時間、触媒としてのＰｔ／Ｃ（５％Engelhard 4709、２．３ｇ）と共にＴＨＦ（５５０ｍｌ）中で室温にて水素化する（１ａｔｍ Ｈ２）。触媒をろ過により除去し、ろ液を蒸発させる。シリカのクロマトグラフィーにより精製し（Flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５５／４５に４０分かけて）、黄色油として産物を得る（１０．４ｇ）。
MS (LC/MS): 434 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.45−7.2 (m, 6H), 6.9−6.8 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.00 (q, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.6−2.45 (m, 2H), 2.15−2.1 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
【００５０】
ｄ）［（Ｓ＊）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｓ＊）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（Ｓ＊）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３５ｍｌ）およびＤＭＰＵ（５ｍｌ、４２ｍｍｏｌ、１．５等量）に、−７８℃で、リチウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミド（１Ｍ ＴＨＦ溶液５５ｍｌ、５５ｍｍｏｌ、２等量）を滴下する。−７８℃でさらに４５分撹拌後、ヨウ化メチルを滴下し、混合物を−７８℃でさらに３時間撹拌する。プロピオン酸（１０．３ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ、５等量）を加え、その後水（１０ｍｌ）を加える。０℃まで温めた後、１０％クエン酸溶液（７２ｍｌ）を加える。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、重炭酸塩、０．１Ｎ亜硫酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させる。シリカのクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１〜４／１）、その後、エーテル／ヘキサンから再結晶して白色の結晶を得る（８．１４ｇ）。
MS (LC/MS): 448 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.45−7.2 (m, 6H), 6.9−6.8 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.00 (q, 1H), 2.93−2.85 (m, 2H), 2.74−2.68 (m, 1H), 2.41−2.34 (m, 1H), 1.89−1.82 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (d, 3H)
【００５１】
ｅ）［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｓ＊）−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、ブチルアミン（２００ｍｌ）に溶解し、９０℃の加熱浴中、１８時間撹拌する。ブチルアミンを蒸発させ、残渣をＤＣＭ／エーテル／ヘキサンから再結晶し、白色の結晶を得る（４．４２ｇ）。
MS (LC/MS): 521 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.45−7.15 (m, 6H), 6.9−6.8 (m, 3H), 5.91 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.89 (d, 1H), 3.7−3.6 (m, 2H), 3.3−3.1 (m, 2H), 2.9−2.85 (m, 2H), 2.6−2.5 (m, 1H), 1.75−1.6 (m, 2H), 1.5−1.25 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.12 (d, 3H), 0.92 (t, 3H)
【００５２】
ｆ）（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル−塩化アンモニウム
［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１４ｍｌ）に溶解し、７５分間ｒｔで撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、白色泡状物を得る（５３５ｍｇ）。
MS (LC/MS): 421 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.45−7.30 (m, 6H), 6.89−6.75 (m, 3H), 6.03 (br s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.41−3.38 (m, 1H), 3.30−3.16 (m, 2H), 2.95−2.85 (m, 2H), 2.68−2.50 (m, 2H), 1.89 (dt, 1H), 1.53−1.44 (m, 3H), 1.40−1.27 (m, 2H), 1.18 (d, 3H), 0.92 (t, 3H)
【００５３】
ｇ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル−塩化アンモニウム（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（１３８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＥＤＣＩ（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５等量）、ＨＯＢｔ
（７８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２等量）およびトリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ、３等量）をＤＣＭ（１２ｍｌ）に溶解し、３日間ｒｔで撹拌する。ＥｔＯＡｃを加える。０．５Ｎ ＨＣｌ、塩水、重炭酸塩で洗浄後、再び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残渣を一滴のメタノールでＤＣＭ／エーテル／ヘキサンから再結晶し、白色固体を得る（２４０ｍｇ）。
MS (LC/MS): 641 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, C2D2Cl4, 90℃): 7.5−7.1 (m, 15H), 7.0−6.9 (m, 3H), 6.18 (d, 1H), 5.7 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.38 (q, 1H), 3.92−3.83 (m, 2H), 3.33−3.23 (m, 2H), 3.12−3.03 (m, 2H), 2.65− 2.6 (m, 1H), 1.87−1.75 (m, 2H), 1.57−1.50 (m, 2H), 1.45−1.35 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 0.97 (t, 3H)
【００５４】
実施例２：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ペンチル］−アミド
［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ）を、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液に溶解し、７５分間ｒｔで撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄し、泡状物を得る。泡状物をＤＣＭに再溶解し、重炭酸塩（４．２５ｍｌ、１０％水溶液）およびジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸塩化物［ＤＣＭ４ｍｌ中、３０分間、ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（１０３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１等量）、塩化オキサリル（０．０３７ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１等量）を一滴のＤＭＦと共に撹拌することによりインサイチュウで製造される］のＤＣＭ溶液の混合物に加える。前記の２層系を、２時間ｒｔでよく撹拌する。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ、塩水、重炭酸塩で洗浄し、再び塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて残渣を得、それをシリカのクロマトグラフィーにより精製する（Flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／メタノール ９／１）。ＤＣＭ／エーテル／ヘキサンから再結晶し、１４０ｍｇの白色固体を得る。
MS (LC/MS): 551 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, C2D2Cl4): 74−7.1 (m, 10H), 7.07 (t, 1H), 6.85−6.80 (m, 4H), 6.45 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4. 32 (q, 1H), 3.82−3.78 (m, 1H), 3.3−3.15 (m, 2H), 3.03−2.97 (m, 2H), 2.65−2.58 (m, 1H), 1.9−1.6 (m, 2H), 1.5−1.4 (m, 2H), 1.438−1.28 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 0.90 (t, 3H)
出発物質を以下に記載のとおりに製造することができる：
【００５５】
ａ）［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、２時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（Engelhard 4505、６０ｍｇ）と共にｒｔにて水素化する（５ａｔｍ Ｈ２）。触媒をろ過により除去し、蒸発後、残渣をシリカのクロマトグラフィーにより精製し（Flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／メタノール ８５／１５）、白色泡状物を得る（１８４ｍｇ）。
MS (LC/MS): 431 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.44 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.74−6.7 (m, 2H), 6.11 (t, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.72−3.58 (m, 2H), 3.3−3.1 (m, 2H), 2.9−2.75 (m, 2H), 2.60−2.50 (m, 1H), 1.75−1.60 (m, 2H), 1.45−1.25 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.11 (d, 3H), 0.90 (t, 3H)
【００５６】
実施例３：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ペンチル］−アミド
表題化合物を、ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ペンチル］−アミドと同様の方法により、（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから得る。
MS (LC/MS): 551 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.3−7.0 (m, 12H), 6.94 (t, 1H), 6.83−6.74 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 4.22 (q, 1H), 3.83−3.76 (m, 1H), 3.3−3.15 (m, 2H), 3.0−2.9 (m, 2H), 2.75−2.65 (m, 1H), 1.75−1.6 (m, 2H), 1.50−1.43 (m, 2H), 1.35−1.25 (m, 3H), 1.17 (d, 3H), 0.88 (t, 3H)
出発物質を以下に記載のとおりに製造することができる：
【００５７】
［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（（Ｓ）−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＤＭＰＵ（１．３４ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ、１．５等量）に溶解する。ＴＨＦ中リチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液（１４．１ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ、２等量）を−７８℃で４０分かけて加え、混合物をさらに２０分間撹拌する。ヨウ化メチル（０．８８ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ、２等量）を滴下し、混合物を−７８℃でさらに３時間撹拌し、その後、プロピオン酸（２．６９ｍｌ、３６ｍｍｏｌ、５等量）および水を加える。ｒｔまで温めた後、混合物を１０％クエン酸（５０ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を重炭酸塩および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。粗産物をシリカのクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８／２〜７／３）、その後、ヘキサン／ＤＣＭから再結晶し、２．２ｇの白色固体を得る。
MS (LC/MS): 448 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.45−7.28 (m, 5H), 7.13 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.48 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 2.90−2.80 (m, 2H), 2.78−65 (m, 1H), 2.43−2.33 (m, 1H), 1.90−1.80 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (t, 3H)
【００５８】
実施例４：７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−イソブチル−ペンチル）−アミド
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−イソブチル−ペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍｌ）に溶解する。１時間ｒｔで撹拌後、溶媒を除去し、残渣を真空乾燥させる。残渣をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、そして７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＥＤＣｌ（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５等量）およびトリエチルアミン（０．０７７ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ、３等量）を加える。混合物をｒｔで一晩撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、重炭酸塩および塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。シリカのクロマトグラフィー（Flashmaster、ＤＣＭ／メタノール １００％−＞９０％）により精製し、ＤＣＭ／ヘキサンから結晶化し、白色の結晶として産物を得る（５０ｍｇ）。
MS (LC/MS): 535/537 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.49 (s, 1H), 7.38−7.26 (m, 4H), 7.21−7.16 (m, 3H), 6.10 (d, 1H), 5.84 (t, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.2−4.1 (m, 1H), 3.82−3.74 (m, 1H), 3.24 (q, 2H), 2.66−2.58 (m, 1H), 1.75 (t, 2H), 1.72−1.59 (m, 2H), 1.51−1.26 (m, 5H), 1.25 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.89 (t, 3H)
以下の化合物を同様の方法により得る：
【００５９】
実施例５：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−イソブチル−ペンチル）−アミド
MS (LC/MS): 501 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.56 (s, 1H), 7.39−7.14 (m, 8H), 6.10 (d, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.2.4.1 (m, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.8−3.7 (m, 1H), 3.24 (q, 2H), 2.65−2.58 (m, 1H), 1.78−1.6 (m, 4H), 1.51−1.25 (m, 5H), 1.24 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.89 (t, 3H)
【００６０】
実施例６：７−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−イソブチル−ペンチル）−アミド
MS (LC/MS): 581/583 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39−7.16 (m, 6H), 6.10 (d, 1H), 5.88 (br s, 1H), 4.17−4.11 (m, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.24 (q, 2H), 2.67−2.59 (m, 1H), 1.85 (br s, 1H), 1.77−1.6 (m, 4H), 1.51−1.2 (m, 5H), 1.25 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.90 (t, 3H)
【００６１】
実施例７：１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−イソブチル−ペンチル）−アミド
MS (LC/MS): 535/537 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.82 (s, 1H), 7.42−7.37 (m, 2H), 7.29−7.19 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.94 (br s, 1H), 4.18−4.12 (m, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.27−3.21 (m, 2H), 2.64 (q, 1H), 1.8−1.6 (m, 5H), 1.52−1.2 (m, 5H), 1.25 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.89 (t, 3H)
【００６２】
実施例８：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
この産物を、実施例１の工程１ｆ、１ｇおよび１ｅと同様の方法により［（Ｓ＊）−２−（フェニル）−１−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造する。
Ｍｐ：１８８−１９１℃
MS (LC/MS): 535 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, CDCl3): 7.40 (s, 1H), 7.38−7.10 (m, 13H), 6.95 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.38 (ddd, 1H), 3.82 (td, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.08 (d, 2H), 3.0 (qd, 1H), 2.75−2.70 (m, 1H), 1.80−1.70 (m, 2H), 1.50−1.40 (m, 2H), 1.40 −1.22 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 0.93 (t, 3H)
以下の化合物を同様の方法により得る：
【００６３】
実施例９：７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（１−ベンジル−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル）−アミド
MS (EI＋): 547 [M＋H]
Ｍｐ：１５３−１５５℃
【００６４】
実施例１０：５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１０−カルボン酸（１−ベンジル−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル）−アミド
MS (EI＋): 512 [M＋H]
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): デルタ＝7.30−7.0 (m, 7H); 6.90, 6.75 (2t, 2H); 6.68, 6.64, 6.52 (3d, 3H); 6.20 (m, 2H); 4.34 (m, 1H); 3.72 (br s, 1H); 3.18 (m, CH2); 2.97 (d, CH2); 2.55 (m, 1H); 2.02 (br s, NH); 1.64, 1.40, 1.30 (3m, 3CH2); 1.11 (d, CH3); 0.85 (t, CH3)
【００６５】
実施例１１：５−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−カルボン酸（１−ベンジル−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル）−アミド
MS (EI＋): 525 [M＋H]
Ｍｐ：２２９−２３０℃
【００６６】
実施例１２：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．４８
MS (LC/MS): 537 [M＋Na]
【００６７】
実施例１３：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．５１
MS (LC/MS): 563 [M＋Na]
【００６８】
実施例１４：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：１７８−１８０℃
MS (LC/MS): 549 [M＋Na]
【００６９】
実施例１５：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−アミノ−ベンジル）−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
（４−｛（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−ブチルカルバモイル−２−［（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−ヘキシル｝−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１５ｍｇ）の存在下、２２℃にてエタノール（２ｍｌ）中２０時間、１ａｔｍ Ｈ２で水素化する。溶液をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させる。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中２％エチルアミン）により、所望の産物（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、３８％）を無色のろう状物として得る。
MS (LC/MS): 550 [M＋Na]
1H−NMR (400MHz, d6−DMSO): 8.15 6.50 (m, 15H), 4.80 (s, 2H), 4.15−3.80 (m, 2H), 3.21−2.70 (m, 6H), 1.80−1.50 (m, 2H), 1.42 −1.18 (m, 4H), 1.05 (d, 3H), 0.91 (t, 3H)
【００７０】
出発物質を以下のとおりに製造することができる：
（４−｛（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−ブチルカルバモイル−２−［（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−ヘキシル｝−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル
この化合物を、実施例１の工程ａ−ｄおよび実施例８に記載の方法により［４−（２−オキソ−エチル）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステルから得る。
【００７１】
実施例１６：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［４−ブチルカルバモイル−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、ブチルアミン２ｍｌに溶解し、１６時間撹拌する。溶液を真空で濃縮し、そして残った固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶する。収量２７ｍｇ（４８％）。
Ｍｐ：１７４−１７６℃
MS (LC/MS): 571 [M＋Na]
【００７２】
出発物質を以下のとおりに製造することができる：
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−アミド
この化合物を、実施例１の工程ａ−ｄおよび実施例８に記載の方法により（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトアルデヒドから得る。
【００７３】
実施例１７：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［４−ブチルカルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ）を、ブチルアミン２ｍｌに溶解し、１６時間撹拌する。溶液を真空下に濃縮し、残った固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶する。収量２５ｍｇ（４８％）。
Ｍｐ：２０４−２０７℃
MS (LC/MS): 553 [M＋Na]
出発物質を以下に記載のとおりに製造することができる：
【００７４】
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−１−（４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−アミド
この化合物を、実施例１の工程ａ−ｄおよび実施例８に記載の方法により（３−フルオロ−フェニル）−アセトアルデヒドから得る。
【００７５】
以下の化合物を、以下の一般的方法により行われる最後の工程のラクトン開裂を除いて、実施例８と同様の方法で得る：
【００７６】
３−プロペニル−２−ビニル−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸［１Ｓ−（４Ｒ−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２Ｓ−フェニル−エチル］−アミド（０．１ｍｍｏｌ）および脂肪族アミン（１０等量、１ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン溶液（２ｍｌ）を、１１０℃で１８時間撹拌する。得られた混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、そして０．１Ｎ ＨＣｌ（２×３ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（２×３ｍｌ）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、所望の産物を得る。
【００７７】
実施例１８：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：２１３−２１７℃
MS (LC/MS): 577 [M＋Na]
【００７８】
実施例１９：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−ベンジルカルバモイル−ペンチル）］−アミド
Ｍｐ：２０４−２０６℃
MS (LC/MS): 569 [M＋Na]
【００７９】
実施例２０：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ペンチル｝］−アミド
Ｍｐ：１９４−１９７℃
MS (LC/MS): 570 [M＋Na]
【００８０】
実施例２１：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：２５１−２５６℃
MS (LC/MS): 563 [M＋Na]
【００８１】
実施例２２：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：２０６−２１１℃
MS (LC/MS): 576 [M＋Na]
【００８２】
実施例２３：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．２３
MS (LC/MS): 573 [M＋Na]
【００８３】
実施例２４：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−アミド
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．２５
MS (LC/MS): 547 [M＋Na]
【００８４】
以下の化合物を、以下の一般的方法により行われる最後の工程のラクトン開裂を除いて、実施例８と同様の方法で得る：
【００８５】
トリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン溶液、２ｍｍｏｌ、２０等量）を、芳香族アミン（１ｍｍｏｌ、１０等量）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に２０分かけて加える。２５℃で４５分間、得られた混合物を撹拌後、３−プロペニル−２−ビニル−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−カルボン酸［１Ｓ−（４Ｒ−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２Ｓ−フェニル−エチル］−アミド（０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）を１５分かけて加える。得られた反応混合物を、３．５時間還流し、その後、０℃まで冷却する。その後、塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）を加え、次にＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）を加える。この溶液を、０．１Ｎ ＨＣｌ（２×３ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（２×３ｍｌ）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、所望の産物を得る。
【００８６】
実施例２５：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−フェニルカルバモイル−ペンチル）］−アミド
Ｍｐ：１９１−１９６℃
MS (LC/MS): 555 [M＋Na]
【００８７】
実施例２６：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：１２６−１３０℃
MS (ESI＋): 534 [M＋H]
【００８８】
実施例２７：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：１８６−１９４℃
MS (LC/MS): 534 [M＋H]、556 [M＋Na]
【００８９】
実施例２８：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：１９７−２００℃
MS (LC/MS): 534 [M＋H]、556 [M＋Na]
【００９０】
実施例２９：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：１２１−１２６℃
MS (ESI＋): 524 [M＋H]、541 (M＋NH4)
【００９１】
実施例３０：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｍｐ：１７２−１７６℃
MS (LC/MS): 537 [M＋H]、559 [M＋Na]
【００９２】
実施例３１：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−ペンチル］−アミド
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．４５
MS (LC/MS): 560 [M＋Na]
【００９３】
実施例３２：（Ｓ）−１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルカルバモイル）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−ペンチル］−アミド
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝５／１）：０．１
MS (LC/MS): 588 [M＋Na]
【００９４】
実施例３３：（１０Ｒ＊）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−（１−ベンジル−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル）−アミドおよび（１０Ｓ＊）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−（１−ベンジル−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル）−アミド
これらの産物を、工程１ｆおよび１ｇと同様の方法により、［（Ｓ＊）−２−（フェニル）−１−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸を用いて製造し、続いて工程１ｅと同様の方法によりジアステレオマーの分離を行う（結晶化）。
（１０Ｒ＊）異性体： MS (LC/MS): 515 [M＋H]
（１０Ｓ＊）異性体： MS (LC/MS): 515 [M＋H]
【００９５】
実施例３４：（Ｓ）−１−（５−オキサ−２−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−カルボン酸）［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル）］−アミド
この産物を、実施例１の工程１ｆ、１ｇおよび１ｅと同様の方法により［（Ｓ＊）−２−（フェニル）−１−（（２Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−オキサ−２−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−カルボン酸から製造する。
MS (LC/MS): 514 536 [M＋Na]
Ｒｆ：（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）：０．１
【００９６】
５−オキサ−２−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−カルボン酸を、以下に記載のとおりに製造することができる：
【００９７】
ａ）４−フェノキシ−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（３５ｍｌ）中、４−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（１．１ｇ）、フェノール（２．４１ｇ、４等量）、炭酸カリウム（３．５５ｇ、４等量）、銅（４００ｍｇ）およびヨウ化銅（４００ｍｇ）の懸濁液を、７０℃で１５時間撹拌する。混合物をｒｔまで冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた粗産物を、シリカ（Flashmaster、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、純粋な産物を得る（４１０ｍｇ、２８％）。
MS (ESI＋): 230 [M＋H]
Ｒｆ：（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３）：０．２
【００９８】
ｂ）（４−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール
４−フェノキシ−ニコチン酸メチルエステル（３５２ｍｇ）のＴＨＦ溶液（４ｍｌ）に０℃でＬＡＨ（５４ｍｇ、１等量）を加える。０℃で５分後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、その後、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させ、純粋な産物を得る（２７０ｍｇ、９４％）。
MS (ESI＋): 202 [M＋H]
Ｒｆ：（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／１）：０．１５
【００９９】
ｃ）４−フェノキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド
（４−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール（２７０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）に、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess−Martin periodinane）（１．１４ｇ、２等量）およびピリジン（２．１６ｍｌ、２０等量）を加える。反応混合物をｒｔで１時間撹拌後、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え、その溶液をＤＣＭで抽出する（３×１５ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして粗産物をシリカ（Flashmaster、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、純粋なアルデヒドを得る（２３８ｍｇ、８９％）。
MS (ESI＋): 200 [M＋H]
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): デルタ＝10.65 (s, 1H); 9.05 (s, 1H); 8.58 (d, 1H); 7.58 (t, 2H); 7.49 (t, 1H); 7.21 (s, 1H); 6.98 (s, 1H); 6.70 (d, 1H)
【０１００】
ｄ）５−オキサ−２−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−カルボン酸
無水酢酸（１ｍｌ）中、４−フェノキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ）、馬尿酸（４５ｍｇ、１等量）および酢酸ナトリウム（２５ｍｇ、１．２等量）の混合物を、８０℃で１時間温め、その後、水（０．２ｍｌ）を加える。８０℃でさらに１時間後、溶液をｒｔまで冷まし、そして濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）および酢酸（０．２ｍｌ）を加える。ｒｔで１時間後、濃硫酸を加え、溶液を１５０℃で一晩撹拌し、ｒｔまで冷まし、そして氷冷した水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）に注ぎ、ｐＨ６に合わせる。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×１０ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして粗産物を結晶化し、純粋な５−オキサ−２−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−カルボン酸を得る（３５ｍｇ、５８％）。
MS (ESI−): 238 [M−H]
MS (ESI＋): 240 [M＋H]
【０１０１】
実施例３５：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド ５２６ｍｇのｔｅｒｔ．ブチル（Ｓ−（Ｒ，Ｒ）（−）−（１−オキシラニル−２−フェニルエチル）−カルバメートおよび１．２５ｍｌの３−メチルベンジルアミンのエタノール溶液５ｍｌを、５０℃で３時間温める。溶媒を蒸発させ、そしてＦＣ（ＤＣＭ／メタノール ９：１）により精製し、６７８ｍｇの［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体として得る。この物質を、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液２０ｍｌに懸濁し、２０時間撹拌する。懸濁物をろ過し、固体をＤＣＭで洗浄し、１Ｍ 水酸化ナトリウム１０ｍｌに溶解し、そしてＤＣＭで２回抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を真空乾燥させ、そして粗物質をさらなる精製なしに用いる。８０ｍｇの粗（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−メチル−ベンジルアミノ）−４−フェニル−ブタン−２−オール、７６ｍｇのジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸、１０６ｍｇのＴＢＴＵおよび１８５μｌのＮＭＭのＤＣＭ溶液６ｍｌを、ｒｔで２０分間撹拌する。溶液を４０ｍｌのＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸塩溶液、飽和塩水、０．１Ｍ ＨＣｌおよび最後に飽和重炭酸塩で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去後、産物をＦＣ（ＤＣＭ／メタノール ９５：５）により精製し、９８ｍｇのジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミドを得た。
MS (ESI＋): 505 [M＋]
Ｒｆ：０．１３（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．１３
【０１０２】
実施例３６：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，３−ジフェニル−プロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
エタノール１ｍｌ中、８０ｍｇのｔｅｒｔ．ブチル（Ｓ−（Ｒ，Ｒ）（−）−（１−オキシラニル−２−フェニルエチル）−カルバメートおよび７２ｍｇの３，３−ジフェニルプロピルアミンの混合物を、５０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、１６４ｍｇの粗野な産物（［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，３−ジフェニル−プロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を得る。この粗物質を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液０．８ｍｌと共にｒｔにて３時間処理する。蒸発乾固後、粗物質（１９３ｍｇ）を、４ｍｌのＤＣＭ中、７８ｍｇのジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸、１７３ｍｇのＨＢＴＵおよび０．２ｍｌのヒューニッヒ塩基と共にｒｔで１２時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、分離ＨＰＬＣにより精製する（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８カラムにて、水、０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル、８０／２０〜０／１０の０．１％ＴＦＡの勾配）。含有画分を凍結乾燥させ、１３０ｍｇのジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，３−ジフェニル−プロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩を得る。
MS (ESI＋): 595 [M＋H]
Ｒｆ：０．７（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．７
【０１０３】
以下の化合物を、実施例３５または３６に記載の方法により合成する。
【０１０４】
実施例３７：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−（ベンジル−フェネチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 595 [M＋]
Ｒｆ：０．１（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）：０．１
【０１０５】
実施例３８：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 482 [M＋]
Ｒｆ：０．４２（ＤＣＭ／メタノール＝９／１）：０．４２
【０１０６】
実施例３９：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 521 [M＋]
Ｒｆ：０．０６（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）０．０６
【０１０７】
実施例４０：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（ベンジル−フェネチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 595 [M＋]
Ｒｆ：０．１１（ＤＣＭ／メタノール＝９８／２）：０．１１
【０１０８】
実施例４１：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピル］−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 519 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．５９
【０１０９】
実施例４２：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（ビフェニル−３−イルメチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 567 [M＋]
Ｒｆ：０．１５（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．１５
【０１１０】
実施例４３：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 583 [M＋]
Ｒｆ：０．１（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．１
【０１１１】
実施例４４：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 575 [M＋]
Ｒｆ：０．０７（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．０７
【０１１２】
実施例４５：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−ベンジル−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 547 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．８１
【０１１３】
実施例４６：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（４−フェニル−ブチルアミノ）−プロピル］−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 533 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．５２
【０１１４】
実施例４７：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−フェネチルアミノ−プロピル）−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS(ESI＋): 505 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．６１
【０１１５】
実施例４８：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピルアミノ）−プロピル］−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 519 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．７１
【０１１６】
実施例４９：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ）−プロピル］−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 533 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．６９
【０１１７】
実施例５０：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンジルアミノ］−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 535 [M＋]
Ｒｆ：０．４（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０）：０．４
【０１１８】
実施例５１：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジルアミノ］−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 579 [M＋］
Ｒｆ：０．０１（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．０１
【０１１９】
実施例５２：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［メチル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミノ］−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 519 [M＋]
Ｒｆ：０．５３（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０）：０．５３
【０１２０】
実施例５３：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 505 [M＋]
Ｒｆ：０．１３（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．１３
【０１２１】
実施例５４：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 555 [M＋]
Ｒｆ：０．１８（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０）：０．１８
【０１２２】
実施例５５：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 535 [M＋]
Ｒｆ：０．１５（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．１５
【０１２３】
実施例５６：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 506 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．１２
【０１２４】
実施例５７：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 535 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．４９
【０１２５】
実施例５８：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 535 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．５１
【０１２６】
実施例５９：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 441 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．５３
【０１２７】
実施例６０：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 506 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．１７
【０１２８】
実施例６１：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 506 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．１２
【０１２９】
実施例６２：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 492 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．１８
【０１３０】
実施例６３：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 483 [M＋H]
Ｒｔ ＨＰＬＣ（Ｎｕｃ Ｃ−１８ＨＤ、水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ＝８０／２０−＞０／１００で６分）：３．９９分
【０１３１】
実施例６４：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 531 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．１７
【０１３２】
実施例６５：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−アミド、トリフルオロ酢酸との塩
MS (ESI＋): 535 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．４７
【０１３３】
実施例６６：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 492 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．２１
【０１３４】
実施例６７：３−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 584 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１）：０．４１
【０１３５】
実施例６８：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−ヨード−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 617 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１）：０．５４
【０１３６】
実施例６９：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 533 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．１６
【０１３７】
実施例７０：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（３−ブロモ−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 570 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．１９
【０１３８】
実施例７１：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 525 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．２３
【０１３９】
実施例７２：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（１−ｍ−トリル−エチルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 519 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．１７
【０１４０】
実施例７３：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−６−クロロ−クロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 567 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．４９
【０１４１】
実施例７４：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（３−エチル−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 519 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０）：０．５４
【０１４２】
実施例７５：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 596 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．４３
【０１４３】
実施例７６：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（６−イソプロピル−２，２−ジメチル−クロマン−４−イルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 603 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９８／２）：０．２７
【０１４４】
実施例７７：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（６−イソプロピル−クロマン−４−イルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 575 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．３２
【０１４５】
実施例７８：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−６−ブロモ−クロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 612 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９８／２）：０．４６
【０１４６】
実施例７９：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（６−ブロモ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 640 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．５
【０１４７】
実施例８０：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（６−クロロ−２，２−ジメチル−クロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 595 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．３５
【０１４８】
実施例８１：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−６−シクロプロピル−クロマン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 573 [M＋]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）：０．６０
【０１４９】
実施例８２：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 565 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０、１ ＮＨ３）：０．５３
【０１５０】
実施例８３：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）アミノ］−プロピル｝−アミド
MS (ESI＋): 531 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０、１％ＮＨ３）：０．８１
【０１５１】
実施例８４：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 561 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０、１％ＮＨ３）：０．７２
【０１５２】
実施例８５：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 561 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０、１％ＮＨ３）：０．７８
【０１５３】
実施例８６：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 569 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０、１％ＮＨ３）：０．６６
【０１５４】
実施例８７：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド
MS (ESI＋): 551 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０、１％ＮＨ３）：０．５６
【０１５５】
実施例８８：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（Ｓ）−７−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
出発物質の合成：
ａ）７−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
トルエン４０ｍｌおよび水２ｍｌ中、２ｇの７−ブロモ−１−テトラロン、１ｇのボロン酸、７．１ｇのリン酸カリウム（微粉末）および０．２８ｇのトリシクロヘキシルホスフィンの黄色懸濁物に、アルゴン雰囲気下で０．１ｇの酢酸パラジウムを加える。混合物を１００℃に加熱する。１時間後、反応混合物をｒｔまで冷まし、そして水でクエンチする。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてろ過する。褐色油を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６／１）により精製する。
MS (ESI＋): 187 [M＋H]
【０１５６】
ｂ）７−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン
１ｇの７−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンのメタノール溶液２５ｍｌに、５．３ｇの酢酸アンモニウムをｒｔで加える。１時間後、ｒｔで混合物に０．０４６ｍｌのＨＣｌ（３７％）および２５６ｍｇの水素化シアノホウ素ナトリウムを加える。無色の溶液を一晩撹拌する。反応を完全にするために、さらに２００ｍｇの水素化シアノホウ素ナトリウムを加え、反応混合物を４８時間撹拌する。
【０１５７】
反応混合物を氷水でクエンチし、４Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＮａＣｌで飽和し、そしておよびエーテルで抽出し、残りのケトンを除去する。水層を４Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および蒸発させる。
MS (ESI＋): 171 [M−NH3＋H]
【０１５８】
粗アミンを、方法３５および３６によりその後の反応に用いる。
MS (ESI＋): 571 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０、１％ＮＨ３）：０．７６
【０１５９】
実施例８９：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−４−［ビス−（４−エチル−ベンジル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−ブチル｝−アミド
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−５−［ビス−（４−エチル−ベンジル）−アミノ］−１−フェニル−ペンタン−３−オール（１３ｍｇ）（２個のトリフルオロ酢酸との塩）、ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸（５ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１１ｍｇ）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（２ｍｌのＤＣＭ中０．００７ｍｌ）の溶液を、ｒｔで１６時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ３＝３／１／０．０１でフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。４．７ｍｇの所望の産物を得る。
MS (ESI＋): 651 [M＋H]
Ｒｆ：（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＩＰＥＡ＝２／１／０．０１）：０．３０
出発物質を、以下に記載のとおりに製造することができる：
【０１６０】
ａ）（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シアノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ．ブチル（Ｓ−（Ｒ，Ｒ）（−）−（１−オキシラニル−２−フェニルエチル）−カルバメート（１．０ｇ）のＴＨＦ溶液（２．２ｍｌ）に、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル（０．４ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍｌ）を加える。混合物を還流しながら１６時間撹拌する。蒸発後、残った物質をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シアノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ）を得る。
MS (ESI＋): 234 [M−tert−ブチル]
【０１６１】
ｂ）（（１Ｓ，２Ｒ）−４−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＬＡＨ（０．６ｇ）のＴＨＦ懸濁液（４０ｍｌ）に、０℃で（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−シアノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）を加える。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、水および３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする。ろ過後、溶液を減圧下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８カラムにて、水、０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル、８０／２０〜０／１０の０．１％ＴＦＡの勾配）により精製する。（（１Ｓ，２Ｒ）−４−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含む画分を、ソーダの添加により塩基性ｐＨにし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、６８２ｍｇの所望の産物を得る。
MS (ESI＋): 295 [M＋H]
【０１６２】
ｃ）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−５−（４−エチル−ベンジルアミノ）−１−フェニル−ペンタン−３−オール（２個のトリフルオロ酢酸との塩）、および（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−５−［ビス−（４−エチル−ベンジル）−アミノ］−１−フェニル−ペンタン−３−オール（２個のトリフルオロ酢酸との塩）
（（１Ｓ，２Ｒ）−４−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）および４−エチル−ベンズアルデヒド（０．０３７ｍｌ）のエタノール／酸性酸溶液（２．２ｍｌ、１０／１）を、ｒｔで１．５時間撹拌する。反応混合物を０℃まで冷まし、水素化シアノホウ素ナトリウム（１３ｍｇ）を加える。ｒｔでさらに１．５時間後、反応混合物を蒸発させ、残った固体をＥｔＯＡｃに溶解し、そして１０％ソーダおよび塩水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗産物を得る（１０５ｍｇ）。さらなる精製なしに、粗物質をｒｔで４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）中で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−１０ Ｃ１８カラムにて、水、０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル、８０／２０〜０／１０の０．１％ＴＦＡの勾配）により精製する。所望の産物を含む画分を、凍結乾燥させる。２個の産物を分離する：（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−５−（４−エチル−ベンジルアミノ）−１−フェニル−ペンタン−３−オール、２個のトリフルオロ酢酸との塩：９２ｍｇ。
MS (ESI＋): 313 [M＋H]
および、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−５−［ビス−（４−エチル−ベンジル）−アミノ］−１−フェニル−ペンタン−３−オール、２個のトリフルオロ酢酸との塩：１３ｍｇ、MS (ESI＋): 431 [M＋H]
【０１６３】
以下の化合物を、実施例８９に記載の方法により合成する。
【０１６４】
実施例９０：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−４−［ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−ブチル｝−アミド
MS (ESI＋): 655 [M＋H]
Ｒｆ：（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＩＰＥＡ＝１／１／０．０１）：０．４０
【０１６５】
実施例９１：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−４−［ビス−（３−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−ブチル｝−アミド
MS (ESI＋): 655 [M＋H]
Ｒｆ：（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＩＰＥＡ＝１／１／０．０１）：０．５９
【０１６６】
実施例９２：ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−エチル−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブチル］−アミド
MS (ESI＋): 533 [M＋H]
Ｒｆ：（ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％ＮＨ３）：０．４３
【０１６７】
実施例９３：軟カプセル
既述の実施例に記載の式Ｉの化合物のうち１個を活性成分として０．０５ｇそれぞれ含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルを以下のとおりに製造する：
【０１６８】
組成
活性成分 ２５０ｇ
ラウログリコール ２リットル
【０１６９】
製造方法：微粉化活性成分を、Ｌａｕｒｏｇｌｙｋｏ（登録商標）（ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、そして湿式粉砕器で細かくし、約１〜３μｍの粒子サイズを産する。その後、０．４１９ｇの混合物の一部を、カプセル充填器を用いて軟ゼラチンカプセルに注入する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４）アルキル、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
ＡおよびＢはそれぞれ水素であるか、または一体となって、それらが結合している炭素原子間のもう１つの結合を形成しており、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、ＣＨ（Ｒｅ）ＣＯＮＲａＲｂまたは（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素であるかまたは所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ７−９）ビシクロアルキル、１−アザ−（Ｃ７−９）ビシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されていてよいピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはピペラジニル基を形成しており、
Ｒｅは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２、シアノ、ニトロまたはハロゲンである］
で示される、遊離塩基または酸付加塩形態の化合物。
【請求項２】
Ｘが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４）アルキル、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
ＡおよびＢがそれぞれ水素であるか、または一体となって、それらが結合している炭素原子間のもう１つの結合を形成しており、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２が、所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ＣＨ（Ｒｅ）ＣＯＮＲａＲｂまたは（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素であるかまたは所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルであるか、または
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されていてよいピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはピペラジニル基を形成しており、
Ｒｅが、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２、シアノ、ニトロまたはハロゲンである、
遊離塩基または酸付加塩形態の請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｘが、Ｏ、ＮＨまたはＣＯであり、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
ＡおよびＢがそれぞれ水素であるか、または一体となって、それらが結合している炭素原子間のもう１つの結合を形成しており、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルであるか、または非置換かもしくはヒドロキシ、アミノまたはハロゲンにより置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、ＣＨ（Ｒｅ）ＣＯＮＲａＲｂまたは（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、
ｎが０または１であり、
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素、（Ｃ１−７）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、ベンジル、フェニル、（Ｃ３−５）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルピペリジニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ７−８）ビシクロアルキル、１−アザ−（Ｃ７−９）ビシクロアルキル；ヒドロキシにより置換された（Ｃ５−６）シクロアルキル；または、非置換かもしくは（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり、
ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素、テトラヒドロナフチル、（Ｃ１−４）アルコキシテトラヒドロナフチル、非置換かまたはハロフェニルにより置換されている（Ｃ３−５）シクロアルキル；ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルにより置換されているクロマニル；または、非置換または（Ｃ５−７）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ハロフェニル、フェノキシフェニル、（Ｃ１−４）アルキルフェニル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ナフチル、ピリジル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはフリルにより一もしくは二置換されている（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒｅが（Ｃ１−８）アルキルであり、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素またはハロゲンである、
遊離塩基または酸付加塩形態の請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に記載のとおりである］
で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項１に記載のとおりである］
で示される酸またはその活性型でアシル化し、そして得られた遊離塩基または酸付加塩形態の式Ｉの化合物を回収する工程を含む、方法。
【請求項５】
医薬としての使用のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係する神経障害および血管障害の処置における使用のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
薬学的担体または希釈剤と共に、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１から３のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係する神経障害および血管障害の処置のための、医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１から３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項９】
ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係する神経障害および血管障害の処置のための薬剤の製造を目的とした、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１から３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係する神経障害および血管障害の処置を必要とする対象における処置方法であって、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１から３のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量をかかる対象に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
同時または連続投与のための、治療的有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１から３のいずれか一項記載の化合物および第２の薬剤物質を含む、組合せ。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４）アルキル、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
ＡおよびＢはそれぞれ水素であるか、または一体となって、それらが結合している炭素原子間のもう１つの結合を形成しており、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、ＣＨ（Ｒｅ）ＣＯＮＲａＲｂまたは（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素であるかまたは所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ７−９）ビシクロアルキル、１−アザ−（Ｃ７−９）ビシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されていてよいピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはピペラジニル基を形成しており、
Ｒｅは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２、シアノ、ニトロまたはハロゲンである］
で示される、遊離塩基または酸付加塩形態の化合物。
【請求項２】
Ｘが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４）アルキル、ＣＯまたはＣＨＯＨであり、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
ＡおよびＢがそれぞれ水素であるか、または一体となって、それらが結合している炭素原子間のもう１つの結合を形成しており、
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２が、所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ３が、ＣＨ（Ｒｅ）ＣＯＮＲａＲｂまたは（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素であるかまたは所望により置換されていてよい（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルであるか、または
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されていてよいピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはピペラジニル基を形成しており、
Ｒｅが、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−ＳＯ２、シアノ、ニトロまたはハロゲンである、
遊離塩基または酸付加塩形態の請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｘが、Ｏ、ＮＨまたはＣＯであり、
Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
ＡおよびＢがそれぞれ水素であるか、または一体となって、それらが結合している炭素原子間のもう１つの結合を形成しており、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルであるか、または非置換かもしくはヒドロキシ、アミノまたはハロゲンにより置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、ＣＨ（Ｒｅ）ＣＯＮＲａＲｂまたは（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄであり、
ｎが０または１であり、
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素、（Ｃ１−７）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、ベンジル、フェニル、（Ｃ３−５）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルピペリジニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ７−８）ビシクロアルキル、１−アザ−（Ｃ７−９）ビシクロアルキル；ヒドロキシにより置換された（Ｃ５−６）シクロアルキル；または、非置換かもしくは（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているピラゾリルまたはイソオキサゾリルであり、
ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素、テトラヒドロナフチル、（Ｃ１−４）アルコキシテトラヒドロナフチル、非置換かまたはハロフェニルにより置換されている（Ｃ３−５）シクロアルキル；ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルにより置換されているクロマニル；または、非置換または（Ｃ５−７）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ハロフェニル、フェノキシフェニル、（Ｃ１−４）アルキルフェニル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルフェニル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、ナフチル、ピリジル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはフリルにより一もしくは二置換されている（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒｅが（Ｃ１−８）アルキルであり、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素またはハロゲンである、
遊離塩基または酸付加塩形態の請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に記載のとおりである］
で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項１に記載のとおりである］
で示される酸またはその活性型でアシル化し、そして得られた遊離塩基または酸付加塩形態の式Ｉの化合物を回収する工程を含む、方法。
【請求項５】
医薬としての使用のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係する神経障害および血管障害の処置における使用のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
薬学的担体または希釈剤と共に、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１から３のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係する神経障害および血管障害の処置のための、医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１から３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項９】
ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係する神経障害および血管障害の処置のための薬剤の製造を目的とした、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１から３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ベータ−アミロイド生成および／または凝集に関係する神経障害および血管障害の処置を必要とする対象における処置方法であって、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１から３のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量をかかる対象に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
同時または連続投与のための、治療的有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形態の請求項１から３のいずれか一項記載の化合物および第２の薬剤物質を含む、組合せ。
【公表番号】特表２００６−５２８６１０（Ｐ２００６−５２８６１０Ａ）
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２０８０８（Ｐ２００６−５２０８０８）
【出願日】平成１６年７月２３日（２００４．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８２８３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４５１７
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月２３日（２００４．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８２８３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４５１７
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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