新規ヌクレオシド誘導体
式I〜XVIの化合物、その立体異性体、および薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、それらの調製、ならびにC型肝炎ウイルス感染症、癌、糖尿病、および他の疾患を含むウイルス疾患治療のためのそれらの使用が記載される。
式（I）：
式（I）：
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、またはその異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩：
（I）
（式中：
X'はO、S、S-O、またはNR20であり、ここでR20はHまたは置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、C3-6シクロアルキル、OH、OR20'、もしくはO(C=O)R20'であり、ここでR20'はH、低級アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；
Yは-O-、-S-、-N-、-C(R20')-、または-CH2-であり；
R19はHまたは置換されていてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、もしくはC2-4アルキニル、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、CN、または-C=CR21R22であり、ここでR21およびR22は独立にHまたは低級アルキルであるか；
あるいはR19は存在しないか；またはR19はR17と一緒になって-(CH2)p-、-O-(CH2)p-を形成し、ここでpは0から4であり；
R18は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子、C1-4アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、またはアルコキシで置換されていてもよく；
R17はH、ハロゲン、1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、C1-3アルコキシもしくは1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-10アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
R16およびR15は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつC2-4アルケニルおよびC2-4アルキニルはそれぞれC1-3アルコキシ、カルボキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノの一つまたは複数で置換されていてもよく；
Bは下記から選択され
（式中：
A、D、E、J、およびGはそれぞれCおよびNからなる群より独立に選択され；
LはOまたはSから選択され；
MはO、S、およびSeからなる群より選択され；
X1は存在しないか、またはX1はH、-OH、-SH、-NH2、-COOR11、-CONH2、-CSNH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、アルコキシ、CF3、および-NHCORX1からなる群より選択され、ここでRX1はH、低級アルキル、または低級アルコキシであり、かつR11はHまたはC1-4アルキルであり；
X2は存在しないか、またはX2はH、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、およびC1-C6アルキルからなる群より独立に選択され；
X3、X4およびX6はそれぞれ独立に存在しないか、またはX3、X4およびX6はそれぞれH、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、OH、SH、NH2、CF3、アルキル、アミノ、ハロゲン、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立に選択され；
X5は存在しないか、またはX5はH、-CN、-NO2、-アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、-NHCONH2、-CONR11R11'、-CSNR11R11'、-COOR11'、-C(=NH)NH2、-ヒドロキシ、-C1-3アルコキシ、-アミノ、-アルキルアミノ、-ジアルキルアミノ、ハロゲン、-(1,3-オキサゾール-2-イル)、-(1,3-チアゾール-2-イル)、および-(イミダゾール-2-イル)からなる群より選択され；ここでアルキルは無置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびC1-3アルコキシからなる群より独立に選択される1から3個の基で置換されており；かつR11およびR11'は独立にHまたはC1-4アルキルである）；
Z'は-CH(R23)-OH、-O-、-CH(R23)-O-、C1-4シクロアルキル、-OC(R23)2PO3H2、-CH2C(R23)2PO3H2、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでR23はH、F、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはフルオロメチルまたは-CH2N3、-CH2-NR21R22であり、かつR21およびR22は前述の定義のとおりであり；かつ
Z''は存在しないか、またはZ''はR24(C=O)-、R24-O-(C=O)-、もしくはR24CH(NH2)(C=O)-であり、ここでR24は置換されていてもよいC1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであるか；あるいはZ''は
（式中：
V、W、およびW'は独立にH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、または置換されていてもよい1-アルキニルであり；かつ
Zは-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NHアリール、-(CH2)q-ORz、および-(CH2)q-SRz、ハロゲン、-CN、-CORy、-CONRz2、-CO2Ry、-SO2Ry、または-SO2NRz2であり、ここでqは2または3であり、RzはRyまたは-Hであり、かつRyはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルである）であるか；または
Z''はP(O)Y'R11Y''R11であり；ここでR11はそれぞれ独立にHであり；Y'およびY''はそれぞれ-O-、および-NRv-からなる群より独立に選択され；かつ
Y'およびY''が両方-O-であるとき、-O-に結合しているR11は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル（環式部分は炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む）、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-Sアルキルヒドロキシ、および-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群より独立に選択されるか；または
Y'およびY''が両方-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、および-シクロアルキレン-COORyからなる群より独立に選択されるか；または
Y'が-O-であり、かつY''がNRvであるとき、-O-に結合しているR11は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル（環式部分は炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む）、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群より独立に選択され；かつ-NRv-に結合しているR11は-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、および-シクロアルキレン-COORyからなる群より独立に選択されるか；または
Y'およびY''が-O-および-NRv-から独立に選択されるとき、R11およびR11は一緒になって-アルキル-S-S-アルキル-を含む環式基を形成し、ここで
qは整数2または3であり；
RzはそれぞれRyおよび-Hからなる群より選択され；
Ryはそれぞれアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択され；
Rxはそれぞれ-H、およびアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはRxおよびRxは一緒になってシクロアルキル基を形成し；かつ
Rvはそれぞれ-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択され、
ただし以下を条件とする：
a）V、Z、W、W'のすべてが-Hということはなく；
b）Zが-Rzであるとき、V、W、およびW'の少なくとも一つは-H、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルではなく；
c）Z'が-CH2OHであり、かつR17がHであるとき、R15、R16、R17およびR18の一つはH以外であり；かつ
d）Z'が-CH2O-であり、Z''が-(C=O)R24であり、かつR17がHであるとき、R15、R16、R17およびR18の一つはH以外である）。
【請求項２】
Z''は存在しないか、またはZ''はR24(C=O)-、R24-O-(C=O)-、もしくはR24CH(NH2)(C=O)-であり、ここでR24は置換されていてもよいC1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
X'はOであり、YはOであり、かつR19は存在しない、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
X'はSである、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R16は-CH3である、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
Z''は存在せず、Z'は-CH(R23)OHであり、R16はC1-4アルキルであり、かつR15はHまたはC1-4アルキルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項７】
下記からなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、5〜7個の原子を含む環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、かつ残りの原子は、リンに結合している両方のO基から原子3個離れた炭素原子に結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている炭素であるか；または
VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、かつ残りの原子は炭素であるか；または
VおよびWは追加の3個の炭素原子を介して一緒に連結されて、6個の炭素原子を含み、かつリンに結合しているOから原子3個離れた炭素原子の一つに結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される1個の置換基で置換されている、置換されていてもよい環式基を形成するか；または
ZおよびWは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、かつVはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならないか；または
WおよびW'は追加の2〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成し、ここで0〜2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、かつVはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
式II'の化合物、またはその異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩：
（II'）
（式中：
X'はO、S、S-O、またはNR20であり、ここでR20はHまたは置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、C3-6シクロアルキル、OH、OR20'、もしくはO(C=O)R20'であり、ここでR20'はH、低級アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；
Yは-O-、-S-、-N-、-C(R20')-、または-CH2-であり；
R19はHまたは置換されていてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、もしくはC2-4アルキニル、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、CN、または-C=CR21R22であり、ここでR21およびR22は独立にHまたは低級アルキルであるか；
あるいはR19は存在しないか；またはR19はR17と一緒になって-(CH2)p-、-O-(CH2)p-を形成し、ここでpは0から4であり；
R18は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子、C1-4アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、またはアルコキシで置換されていてもよく；
R17はH、ハロゲン、1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、C1-3アルコキシもしくは1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-10アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
R16およびR15は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつC2-4アルケニルおよびC2-4アルキニルはそれぞれC1-3アルコキシ、カルボキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノの一つまたは複数で置換されていてもよく；
Bはプリンもしくはピリミジン塩基またはその類縁体もしくは誘導体であり；
Z'は-O-、-CH(R23)-O-、C1-4シクロアルキレン、C2-4シクロアルケニレン、またはC2-4アルキニレンであり；ここでR23はメチル、エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、-CH2N3、-CH2-NR21R22であり；かつR21およびR22は前述の定義のとおりであり；
V、W、およびW'は独立にH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、または置換されていてもよい1-アルキニルであり；かつ
Zは-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NHアリール、-(CH2)q-ORz、および-(CH2)q-SRz、ハロゲン、-CN、-CORy、-CONRz2、-CO2Ry、-SO2Ry、または-SO2NRz2であり、ここでqは2または3であり、RzはRyまたは-Hであり、かつRyはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルであり；
ただし以下を条件とする：
a）V、Z、W、W'のすべてが-Hということはなく；かつ
b）Zが-Rzであるとき、V、W、およびW'の少なくとも一つは-H、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルではない）。
【請求項１０】
X'はOであり、YはOであり、かつR19は存在しない、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
R15、R16、R17およびR18が独立にHまたはC1-4アルキルである請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
Bは下記から選択される、請求項9に記載の化合物。
（式中：
A、D、E、J、およびGはそれぞれCおよびNからなる群より独立に選択され；
LはOまたはSから選択され；
MはO、S、およびSeからなる群より選択され；
X1は存在しないか、またはX1はH、-OH、-SH、-NH2、-COOR11、-CONH2、-CSNH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、CF3、および-NHCORX1からなる群より選択され、ここでRX1はH、低級アルキル、または低級アルコキシであり、かつR11はHまたはC1-4アルキルであり；
X2は存在しないか、またはX2はHおよびC1-C6アルキルからなる群より独立に選択され；
X3、X4およびX6はそれぞれ独立に存在しないか、またはX3、X4およびX6はそれぞれH、OH、SH、NH2、CF3、アルキル、アミノ、ハロゲン、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立に選択され；
X5は存在しないか、またはX5はH、-CN、-NO2、-アルキル、-NHCONH2、-CONR11R11'、-CSNR11R11'、-COOR11、-C(=NH)NH2、-ヒドロキシ、-C1-3アルコキシ、-アミノ、-アルキルアミノ、-ジアルキルアミノ、ハロゲン、-(1,3-オキサゾール-2-イル)、-(1,3-チアゾール-2-イル)、および-(イミダゾール-2-イル)からなる群より選択され；ここでアルキルは無置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびC1-3アルコキシからなる群より独立に選択される1から3個の基で置換されており；かつR11およびR11'は独立にHまたはC1-4アルキルである）。
【請求項１３】
Vはフェニル；ハロゲン、C1-6アルキル、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-N(R3)2、-N(R12)2、-CO2N(R2)2、-SR3、-SO2R3、-SO2N(R2)2および-CNからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル；単環式ヘテロアリール；ならびにハロゲン、C1-6アルキル、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-N(R3)2、-N(R12)2、-CO2N(R2)2、-SR3、-SO2R3、-SO2N(R2)2および-CNからなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで単環式ヘテロアリールおよび置換単環式ヘテロアリールはN、O、およびSからなる群より独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有し；ここでR2はHまたはR3であり、R3はC1-6アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルであり、かつR12はHまたは低級アシルであり；ただし以下を条件とする
a）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないか；または
VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成する、請求項9に記載の化合物。
【請求項１４】
Vはフェニル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されているフェニル；ピリジル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているピリジル；フラニル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているフラニル；チエニル；ならびに-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているチエニルからなる群より選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
Z''は下記である、請求項9に記載の化合物。
【請求項１６】
Z''は下記である、請求項9に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項1または請求項9に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
それを必要としている患者におけるウイルス複製の阻害法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項１９】
ウイルス複製がRNA依存性RNAウイルス複製である、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
ウイルス複製がHCV複製である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
それを必要としている患者におけるウイルス感染症の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項２２】
ウイルス感染症がRNA依存性RNAウイルス感染症である、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
ウイルス感染症がHCV感染症である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
化合物をHCVに対して活性な第二の薬剤の治療上有効な量と併用する、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
HCVに対して活性な第二の薬剤がリバビリン；レボビリン；ビラミジン；チモシンアルファ-1；インターフェロン-β；NS3セリンプロテアーゼの阻害剤；イノシン三リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤；インターフェロン-αあるいはペグ化インターフェロン-α単独またはリバビリンもしくはレボビリンとの組み合わせである、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
それを必要としている患者における癌、肝線維症、糖尿病、高脂血症、肥満または非アルコール性脂肪肝炎の治療法であって、患者に請求項1または請求項9記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項２７】
それを必要としている患者における血小板障害または糖尿病の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、化合物がP2受容体アンタゴニストである方法。
【請求項２８】
それを必要としている患者における糖尿病の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、化合物がAMPK活性化剤である方法。
【請求項２９】
それを必要としている患者における糖尿病または心血管疾患の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、化合物がアデノシン受容体に結合する方法。
【請求項３０】
それを必要としている患者における炎症またはCNS障害の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、化合物がアデノシン類縁体として作用する方法。
【請求項１】
式Iの化合物、またはその異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩：
（I）
（式中：
X'はO、S、S-O、またはNR20であり、ここでR20はHまたは置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、C3-6シクロアルキル、OH、OR20'、もしくはO(C=O)R20'であり、ここでR20'はH、低級アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；
Yは-O-、-S-、-N-、-C(R20')-、または-CH2-であり；
R19はHまたは置換されていてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、もしくはC2-4アルキニル、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、CN、または-C=CR21R22であり、ここでR21およびR22は独立にHまたは低級アルキルであるか；
あるいはR19は存在しないか；またはR19はR17と一緒になって-(CH2)p-、-O-(CH2)p-を形成し、ここでpは0から4であり；
R18は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子、C1-4アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、またはアルコキシで置換されていてもよく；
R17はH、ハロゲン、1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、C1-3アルコキシもしくは1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-10アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
R16およびR15は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつC2-4アルケニルおよびC2-4アルキニルはそれぞれC1-3アルコキシ、カルボキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノの一つまたは複数で置換されていてもよく；
Bは下記から選択され
（式中：
A、D、E、J、およびGはそれぞれCおよびNからなる群より独立に選択され；
LはOまたはSから選択され；
MはO、S、およびSeからなる群より選択され；
X1は存在しないか、またはX1はH、-OH、-SH、-NH2、-COOR11、-CONH2、-CSNH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、アルコキシ、CF3、および-NHCORX1からなる群より選択され、ここでRX1はH、低級アルキル、または低級アルコキシであり、かつR11はHまたはC1-4アルキルであり；
X2は存在しないか、またはX2はH、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、およびC1-C6アルキルからなる群より独立に選択され；
X3、X4およびX6はそれぞれ独立に存在しないか、またはX3、X4およびX6はそれぞれH、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、OH、SH、NH2、CF3、アルキル、アミノ、ハロゲン、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立に選択され；
X5は存在しないか、またはX5はH、-CN、-NO2、-アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アシル、-NHCONH2、-CONR11R11'、-CSNR11R11'、-COOR11'、-C(=NH)NH2、-ヒドロキシ、-C1-3アルコキシ、-アミノ、-アルキルアミノ、-ジアルキルアミノ、ハロゲン、-(1,3-オキサゾール-2-イル)、-(1,3-チアゾール-2-イル)、および-(イミダゾール-2-イル)からなる群より選択され；ここでアルキルは無置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびC1-3アルコキシからなる群より独立に選択される1から3個の基で置換されており；かつR11およびR11'は独立にHまたはC1-4アルキルである）；
Z'は-CH(R23)-OH、-O-、-CH(R23)-O-、C1-4シクロアルキル、-OC(R23)2PO3H2、-CH2C(R23)2PO3H2、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでR23はH、F、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはフルオロメチルまたは-CH2N3、-CH2-NR21R22であり、かつR21およびR22は前述の定義のとおりであり；かつ
Z''は存在しないか、またはZ''はR24(C=O)-、R24-O-(C=O)-、もしくはR24CH(NH2)(C=O)-であり、ここでR24は置換されていてもよいC1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであるか；あるいはZ''は
（式中：
V、W、およびW'は独立にH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、または置換されていてもよい1-アルキニルであり；かつ
Zは-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NHアリール、-(CH2)q-ORz、および-(CH2)q-SRz、ハロゲン、-CN、-CORy、-CONRz2、-CO2Ry、-SO2Ry、または-SO2NRz2であり、ここでqは2または3であり、RzはRyまたは-Hであり、かつRyはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルである）であるか；または
Z''はP(O)Y'R11Y''R11であり；ここでR11はそれぞれ独立にHであり；Y'およびY''はそれぞれ-O-、および-NRv-からなる群より独立に選択され；かつ
Y'およびY''が両方-O-であるとき、-O-に結合しているR11は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル（環式部分は炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む）、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-Sアルキルヒドロキシ、および-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群より独立に選択されるか；または
Y'およびY''が両方-NRv-であるとき、-NRv-に結合しているR11は-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、および-シクロアルキレン-COORyからなる群より独立に選択されるか；または
Y'が-O-であり、かつY''がNRvであるとき、-O-に結合しているR11は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいCH2-ヘテロシクロアルキル（環式部分は炭酸エステルまたはチオ炭酸エステルを含む）、置換されていてもよい-アルキルアリール、-C(Rz)2OC(O)NRz2、-NRz-C(O)-Ry、-C(Rz)2-OC(O)Ry、-C(Rz)2-O-C(O)ORy、-C(Rz)2OC(O)SRy、-アルキル-S-C(O)Ry、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群より独立に選択され；かつ-NRv-に結合しているR11は-H、-[C(Rz)2]q-COORy、-C(Rx)2COORy、-[C(Rz)2]q-C(O)SRy、および-シクロアルキレン-COORyからなる群より独立に選択されるか；または
Y'およびY''が-O-および-NRv-から独立に選択されるとき、R11およびR11は一緒になって-アルキル-S-S-アルキル-を含む環式基を形成し、ここで
qは整数2または3であり；
RzはそれぞれRyおよび-Hからなる群より選択され；
Ryはそれぞれアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択され；
Rxはそれぞれ-H、およびアルキルからなる群より独立に選択されるか、またはRxおよびRxは一緒になってシクロアルキル基を形成し；かつ
Rvはそれぞれ-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択され、
ただし以下を条件とする：
a）V、Z、W、W'のすべてが-Hということはなく；
b）Zが-Rzであるとき、V、W、およびW'の少なくとも一つは-H、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルではなく；
c）Z'が-CH2OHであり、かつR17がHであるとき、R15、R16、R17およびR18の一つはH以外であり；かつ
d）Z'が-CH2O-であり、Z''が-(C=O)R24であり、かつR17がHであるとき、R15、R16、R17およびR18の一つはH以外である）。
【請求項２】
Z''は存在しないか、またはZ''はR24(C=O)-、R24-O-(C=O)-、もしくはR24CH(NH2)(C=O)-であり、ここでR24は置換されていてもよいC1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
X'はOであり、YはOであり、かつR19は存在しない、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
X'はSである、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R16は-CH3である、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
Z''は存在せず、Z'は-CH(R23)OHであり、R16はC1-4アルキルであり、かつR15はHまたはC1-4アルキルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項７】
下記からなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、5〜7個の原子を含む環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、かつ残りの原子は、リンに結合している両方のO基から原子3個離れた炭素原子に結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換されている炭素であるか；または
VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、かつ残りの原子は炭素であるか；または
VおよびWは追加の3個の炭素原子を介して一緒に連結されて、6個の炭素原子を含み、かつリンに結合しているOから原子3個離れた炭素原子の一つに結合している、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される1個の置換基で置換されている、置換されていてもよい環式基を形成するか；または
ZおよびWは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成し、ここで0〜1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、かつVはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならないか；または
WおよびW'は追加の2〜5個の原子を介して一緒に連結されて環式基を形成し、ここで0〜2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であり、かつVはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
式II'の化合物、またはその異性体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩：
（II'）
（式中：
X'はO、S、S-O、またはNR20であり、ここでR20はHまたは置換されていてもよいアルキル、アリール、アリールアルキル、C3-6シクロアルキル、OH、OR20'、もしくはO(C=O)R20'であり、ここでR20'はH、低級アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり；
Yは-O-、-S-、-N-、-C(R20')-、または-CH2-であり；
R19はHまたは置換されていてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、もしくはC2-4アルキニル、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲン、CN、または-C=CR21R22であり、ここでR21およびR22は独立にHまたは低級アルキルであるか；
あるいはR19は存在しないか；またはR19はR17と一緒になって-(CH2)p-、-O-(CH2)p-を形成し、ここでpは0から4であり；
R18は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子、C1-4アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、ハロゲン、またはアルコキシで置換されていてもよく；
R17はH、ハロゲン、1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル、C1-3アルコキシもしくは1から3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-10アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
R16およびR15は独立にH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルであり；ここでC1-4アルキルはアミノ、ヒドロキシ、または1から3個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつC2-4アルケニルおよびC2-4アルキニルはそれぞれC1-3アルコキシ、カルボキシ、C2-6アルケニルオキシ、C1-4アルキルチオ、C1-8アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノの一つまたは複数で置換されていてもよく；
Bはプリンもしくはピリミジン塩基またはその類縁体もしくは誘導体であり；
Z'は-O-、-CH(R23)-O-、C1-4シクロアルキレン、C2-4シクロアルケニレン、またはC2-4アルキニレンであり；ここでR23はメチル、エチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、-CH2N3、-CH2-NR21R22であり；かつR21およびR22は前述の定義のとおりであり；
V、W、およびW'は独立にH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい1-アルケニル、または置換されていてもよい1-アルキニルであり；かつ
Zは-CHRzOH、-CHRzOC(O)Ry、-CHRzOC(S)Ry、-CHRzOC(S)ORy、-CHRzOC(O)SRy、-CHRzOCO2Ry、-ORz、-SRz、-CHRzN3、-CH2アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CRz2)OH、-CH(C≡CRz)OH、-Rz、-NRz2、-OCORy、-OCO2Ry、-SCORy、-SCO2Ry、-NHCORz、-NHCO2Ry、-CH2NHアリール、-(CH2)q-ORz、および-(CH2)q-SRz、ハロゲン、-CN、-CORy、-CONRz2、-CO2Ry、-SO2Ry、または-SO2NRz2であり、ここでqは2または3であり、RzはRyまたは-Hであり、かつRyはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルであり；
ただし以下を条件とする：
a）V、Z、W、W'のすべてが-Hということはなく；かつ
b）Zが-Rzであるとき、V、W、およびW'の少なくとも一つは-H、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルではない）。
【請求項１０】
X'はOであり、YはOであり、かつR19は存在しない、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
R15、R16、R17およびR18が独立にHまたはC1-4アルキルである請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
Bは下記から選択される、請求項9に記載の化合物。
（式中：
A、D、E、J、およびGはそれぞれCおよびNからなる群より独立に選択され；
LはOまたはSから選択され；
MはO、S、およびSeからなる群より選択され；
X1は存在しないか、またはX1はH、-OH、-SH、-NH2、-COOR11、-CONH2、-CSNH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、CF3、および-NHCORX1からなる群より選択され、ここでRX1はH、低級アルキル、または低級アルコキシであり、かつR11はHまたはC1-4アルキルであり；
X2は存在しないか、またはX2はHおよびC1-C6アルキルからなる群より独立に選択され；
X3、X4およびX6はそれぞれ独立に存在しないか、またはX3、X4およびX6はそれぞれH、OH、SH、NH2、CF3、アルキル、アミノ、ハロゲン、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立に選択され；
X5は存在しないか、またはX5はH、-CN、-NO2、-アルキル、-NHCONH2、-CONR11R11'、-CSNR11R11'、-COOR11、-C(=NH)NH2、-ヒドロキシ、-C1-3アルコキシ、-アミノ、-アルキルアミノ、-ジアルキルアミノ、ハロゲン、-(1,3-オキサゾール-2-イル)、-(1,3-チアゾール-2-イル)、および-(イミダゾール-2-イル)からなる群より選択され；ここでアルキルは無置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびC1-3アルコキシからなる群より独立に選択される1から3個の基で置換されており；かつR11およびR11'は独立にHまたはC1-4アルキルである）。
【請求項１３】
Vはフェニル；ハロゲン、C1-6アルキル、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-N(R3)2、-N(R12)2、-CO2N(R2)2、-SR3、-SO2R3、-SO2N(R2)2および-CNからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル；単環式ヘテロアリール；ならびにハロゲン、C1-6アルキル、-CF3、-OR3、-OR12、-COR3、-CO2R3、-N(R3)2、-N(R12)2、-CO2N(R2)2、-SR3、-SO2R3、-SO2N(R2)2および-CNからなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで単環式ヘテロアリールおよび置換単環式ヘテロアリールはN、O、およびSからなる群より独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有し；ここでR2はHまたはR3であり、R3はC1-6アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルであり、かつR12はHまたは低級アシルであり；ただし以下を条件とする
a）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がOであるとき、その他はOまたはSであることはできず、かつ
b）2個のヘテロ原子があり、かつ1個がSであるとき、その他はOまたはSであることはできないか；または
VおよびZは追加の3〜5個の原子を介して一緒に連結されて、リンに結合しているOに対しベータおよびガンマ位でアリール基に縮合している、1個のヘテロ原子を含んでいてもよい環式基を形成する、請求項9に記載の化合物。
【請求項１４】
Vはフェニル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1〜2個の置換基で置換されているフェニル；ピリジル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているピリジル；フラニル；-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているフラニル；チエニル；ならびに-Cl、-Br、-F、C1-3アルキル、および-CF3からなる群より独立に選択される1個の置換基で置換されているチエニルからなる群より選択される、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
Z''は下記である、請求項9に記載の化合物。
【請求項１６】
Z''は下記である、請求項9に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項1または請求項9に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
それを必要としている患者におけるウイルス複製の阻害法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項１９】
ウイルス複製がRNA依存性RNAウイルス複製である、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
ウイルス複製がHCV複製である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
それを必要としている患者におけるウイルス感染症の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項２２】
ウイルス感染症がRNA依存性RNAウイルス感染症である、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
ウイルス感染症がHCV感染症である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
化合物をHCVに対して活性な第二の薬剤の治療上有効な量と併用する、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
HCVに対して活性な第二の薬剤がリバビリン；レボビリン；ビラミジン；チモシンアルファ-1；インターフェロン-β；NS3セリンプロテアーゼの阻害剤；イノシン三リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤；インターフェロン-αあるいはペグ化インターフェロン-α単独またはリバビリンもしくはレボビリンとの組み合わせである、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
それを必要としている患者における癌、肝線維症、糖尿病、高脂血症、肥満または非アルコール性脂肪肝炎の治療法であって、患者に請求項1または請求項9記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
【請求項２７】
それを必要としている患者における血小板障害または糖尿病の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、化合物がP2受容体アンタゴニストである方法。
【請求項２８】
それを必要としている患者における糖尿病の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、化合物がAMPK活性化剤である方法。
【請求項２９】
それを必要としている患者における糖尿病または心血管疾患の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、化合物がアデノシン受容体に結合する方法。
【請求項３０】
それを必要としている患者における炎症またはCNS障害の治療法であって、患者に請求項1または請求項9に記載の化合物の治療上有効な量を投与する段階を含み、化合物がアデノシン類縁体として作用する方法。
【公表番号】特表２００８−５０８３１９（Ｐ２００８−５０８３１９Ａ）
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２３８７９（Ｐ２００７−５２３８７９）
【出願日】平成１７年７月２９日（２００５．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２７２３５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３３７０９
【国際公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【出願人】（３９９１２４１７４）メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド (19)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＴＡＢＡＳＩＳ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２９日（２００５．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２７２３５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３３７０９
【国際公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【出願人】（３９９１２４１７４）メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド (19)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＴＡＢＡＳＩＳ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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