治療用抗ウイルス性ペプチド
本明細書で図示される式１により表される化合物を、本明細書で開示する。それに関連する治療方法、組成物、薬物、および剤形もまた開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
により表される化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
式中、Ａｒは、任意に置換される融合二環式ヘテロアリール、任意に置換されるＣ６−１０アリール、または任意に置換されるイソインドリニルであり、
ｚは、０または１であり、
Ｇは、
【化２】
であり、
Ｂは、任意に置換されるＣ６−１０アリールまたは任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ°は、ＨまたはＣ１−１２ヒドロカルビルであり、
Ｄは、Ｃ１−１０アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２は、連結して１つ以上の環を形成し得、
Ｅは、Ｃ１−６ヒドロカルビルであり、
但し、前記化合物は、
【化３Ａ】
【化３Ｂ】
【化３Ｃ】
【化３Ｄ】
ではない、化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｚが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが、
【化４】
である、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、任意に置換されるキノリニルである、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、任意に置換されるキノリン−４−イルである、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、
【化５】
である、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式
【化６】
によりさらに表され、式中、Ｂは、任意に置換されるベンゾチアゾリル、任意に置換されるベンゾオキサゾリル、任意に置換されるフェニル、または任意に置換される５または６員のヘテロアリールであり、
Ｅは、エチル、ビニル、またはシクロプロピルである、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、
【化７】
である、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、任意に置換される３−（チアゾール−２−イル）イソキノリニルである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、任意に置換されるベンゾチアゾール−２−イルであり、Ｂが、任意に置換されるフェニルであり、Ｄが、Ｃ４−６ヒドロカルビルである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、および
【化８】
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するベンゾチアゾール−２−イルであり、式中、ｘが１、２、または３である、請求項１〜３および１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、任意に置換されるベンゾイミダゾール−２−イルであり、Ｂが、任意に置換されるフェニルである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、および
【化９】
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するベンゾイミダゾール−２−イルであり、式中、ｘが、１、２、または３である、請求項１〜３および１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、任意に置換されるイソインドリン−２−イルであり、
Ｚが、１であり、
Ｂが、任意に置換されるフェニルであり、
但し、Ｄがシクロプロピルである場合、Ｂが、フルオロトリフルオロメチルフェニルであり、Ｅが、シクロプロピルである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、および
【化１０】
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するイソインドリン−２−イルであり、式中、ｘが、１、２、または３である、請求項１〜３および１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、非置換のイソキノリニルである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが、任意に置換されるフェニルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基を有するフェニルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、任意に置換されるベンゾオキサゾール−２−イルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基を有するベンゾオキサゾール−２−イルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが、任意に置換されるベンゾチアゾール−２−イルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３から独立して、選択される１〜３個の置換基を有するベンゾチアゾール−２−イルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂが、任意に置換される５または６員のヘテロアリールである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂが、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、またはフリルであり、Ｂは、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３から独立して選択される１〜３置換基を有する、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｄが、１−メチルシクロプロピルである、請求項１〜２４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｄが、シクロプロピルである、請求項１〜２４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｄが、Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１〜２４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｅが、Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｅが、エチルである、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｅが、ビニルである、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｅが、シクロプロピルである、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
【化１１Ａ】
【化１１Ｂ】
【化１１Ｃ】
【化１１Ｄ】
【化１１Ｅ】
【化１１Ｆ】
【化１１Ｇ】
【化１１Ｈ】
【化１１Ｉ】
【化１１Ｊ】
【化１１Ｋ】
【化１１Ｌ】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
式
【化１２】
によりさらに表され、
式中、破線が、結合の存在または不在を表し、
Ｘが、−ＣＯ−または単結合であり、
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、
【化１３】
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙが、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、かつ、
１） Ａが、
【化１４】
であり、
Ｒ１が、０〜６個の置換基を有するイソキノリニル、または、−Ｆおよび−ＮＨＣＯＲ３から独立して選択される１〜３個の置換基を有するイソインドリニルであり、
Ｒ３が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルエーテル、Ｃ１−１０アルキルアミン、またはその組み合わせであるが、
但し、Ｒ１が、４−フルオロイソインドリン−２−イルである場合、Ｒ２が、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、または５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルではないか、
あるいは、
２） Ａが、
【化１５】
であり、
Ｒ１が、３−クロロフェニルであるが、
但し、Ｒ４が、水素である場合、Ｒ２が、４−フルオロフェニルではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、
【化１６】
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであり、
Ｙが、−ＣＯ−または−ＳＯ２−である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
式
【化１７】
によりさらに表される、請求項３３〜３４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
式
【化１８】
によりさらに表され、
式中、Ｒ２が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、
【化１９】
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであり、
Ｙが、−ＣＯ−または−ＳＯ２−である、請求項３３〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
式
【化２０】
によりさらに表される、請求項３３〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
式
【化２１】
によりさらに表される、請求項３３〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
式
【化２２】
によりさらに表される、請求項３３〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
式
【化２３】
によりさらに表される、請求項３３〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４が、水素である、請求項３３〜４０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
式
【化２４】
によりさらに表される、請求項３３または３４に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘが、単結合である、請求項３３〜３５、３７、３８、４１、および４２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
【化２５Ａ】
【化２５Ｂ】
【化２５Ｃ】
【化２５Ｄ】
【化２５Ｅ】
から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４５】
式
【化２６】
によりさらに表される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４６】
式
【化２７】
によりさらに表される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４７】
薬学的に許容される賦形剤と、および前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項４８】
ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼを、請求項１〜４６のうちのいずれか１項に記載の化合物、または請求項４７に記載の組成物と接触させることを含む、ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ活性の阻害方法。
【請求項４９】
前記接触がインビボにより行われる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｃ型肝炎感染に罹患している対象を特定することと、前記感染を治療するのに有効な量の前記化合物を前記対象へ投与することと、をさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記方法が、有効量のヌクレオシド類似体を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記方法が、有効量のヒト免疫不全ウイルス１型プロテアーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記プロテアーゼ阻害剤が、リトナビルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記方法が、有効量のＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
前記方法が、有効量のインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＩＦＮ−γが、約１０μｇ〜約３００μｇの量で皮下投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記方法が、有効量のインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）を前記個人に投与することをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＩＦＮ−αが、８日毎〜１４日毎の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＩＦＮ−αが、が、７日毎に一回の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＩＦＮ−αが、ＩＮＦＥＲＧＥＮコンセンサスＩＦＮ−αである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
３’−アジドチミジン、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデオキシシチジン、２−，３−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｏｘｉｌ）、シドホビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項６３】
持続性ウイルス応答が達成される、請求項４９に記載の方法。
【請求項６４】
前記接触が、エクスビボで行われる、請求項４８に記載の方法。
【請求項６５】
個人における肝線維症の治療方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記個人に投与することを含む、方法。
【請求項６６】
前記方法が、有効量のヌクレオシド類似体を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記方法が、有効量のヒト免疫不全ウイルス１型プロテアーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記プロテアーゼ阻害剤が、リトナビルである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記方法が、有効量のＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
前記方法が、有効量のインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＩＦＮ−γが、約１０μｇ〜約３００μｇの量で皮下投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記方法が、有効量のインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＩＦＮ−αが、８日毎〜１４日毎の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＩＦＮ−αが、７日毎に１回の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記ＩＦＮ−αが、ＩＮＦＥＲＧＥＮコンセンサスＩＦＮ−αである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
３’−アジドチミジン、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデオキシシチジン、２−，３−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｏｘｉｌ）、シドホビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７８】
Ｃ型肝炎ウイルス感染を有する個人において肝機能を上昇させる方法であって、前記方法は、有効量の請求項１〜４６のうちのいずれか１項に記載の化合物または請求項４７に記載の組成物を前記個人へ投与することを含む、方法。
【請求項７９】
前記方法が、有効量のヌクレオシド類似体を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記方法が、有効量のヒト免疫不全ウイルス１型プロテアーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
前記プロテアーゼ阻害剤が、リトナビルである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記方法が、有効量のＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８４】
前記方法が、有効量のインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８５】
前記ＩＦＮ−γが、約１０μｇ〜約３００μｇの量で皮下投与される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記方法が、有効量のインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８７】
前記ＩＦＮ−αが、８日毎〜１４日毎の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記ＩＦＮ−αが、７日毎に１回の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記ＩＦＮ−αが、ＩＮＦＥＲＧＥＮコンセンサスＩＦＮ−αである、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
３’−アジドチミジン、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデオキシシチジン、２−，３−ジデヒドロ−２’，３‘−ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｏｘｉｌ）、シドホビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項１】
式
【化１】
により表される化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
式中、Ａｒは、任意に置換される融合二環式ヘテロアリール、任意に置換されるＣ６−１０アリール、または任意に置換されるイソインドリニルであり、
ｚは、０または１であり、
Ｇは、
【化２】
であり、
Ｂは、任意に置換されるＣ６−１０アリールまたは任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ°は、ＨまたはＣ１−１２ヒドロカルビルであり、
Ｄは、Ｃ１−１０アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２は、連結して１つ以上の環を形成し得、
Ｅは、Ｃ１−６ヒドロカルビルであり、
但し、前記化合物は、
【化３Ａ】
【化３Ｂ】
【化３Ｃ】
【化３Ｄ】
ではない、化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｚが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが、
【化４】
である、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、任意に置換されるキノリニルである、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、任意に置換されるキノリン−４−イルである、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、
【化５】
である、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式
【化６】
によりさらに表され、式中、Ｂは、任意に置換されるベンゾチアゾリル、任意に置換されるベンゾオキサゾリル、任意に置換されるフェニル、または任意に置換される５または６員のヘテロアリールであり、
Ｅは、エチル、ビニル、またはシクロプロピルである、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、
【化７】
である、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、任意に置換される３−（チアゾール−２−イル）イソキノリニルである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、任意に置換されるベンゾチアゾール−２−イルであり、Ｂが、任意に置換されるフェニルであり、Ｄが、Ｃ４−６ヒドロカルビルである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、および
【化８】
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するベンゾチアゾール−２−イルであり、式中、ｘが１、２、または３である、請求項１〜３および１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、任意に置換されるベンゾイミダゾール−２−イルであり、Ｂが、任意に置換されるフェニルである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、および
【化９】
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するベンゾイミダゾール−２−イルであり、式中、ｘが、１、２、または３である、請求項１〜３および１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、任意に置換されるイソインドリン−２−イルであり、
Ｚが、１であり、
Ｂが、任意に置換されるフェニルであり、
但し、Ｄがシクロプロピルである場合、Ｂが、フルオロトリフルオロメチルフェニルであり、Ｅが、シクロプロピルである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、および
【化１０】
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するイソインドリン−２−イルであり、式中、ｘが、１、２、または３である、請求項１〜３および１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、非置換のイソキノリニルである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが、任意に置換されるフェニルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基を有するフェニルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、任意に置換されるベンゾオキサゾール−２−イルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基を有するベンゾオキサゾール−２−イルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが、任意に置換されるベンゾチアゾール−２−イルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３から独立して、選択される１〜３個の置換基を有するベンゾチアゾール−２−イルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂが、任意に置換される５または６員のヘテロアリールである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂが、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、またはフリルであり、Ｂは、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３から独立して選択される１〜３置換基を有する、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｄが、１−メチルシクロプロピルである、請求項１〜２４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｄが、シクロプロピルである、請求項１〜２４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｄが、Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１〜２４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｅが、Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｅが、エチルである、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｅが、ビニルである、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｅが、シクロプロピルである、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
【化１１Ａ】
【化１１Ｂ】
【化１１Ｃ】
【化１１Ｄ】
【化１１Ｅ】
【化１１Ｆ】
【化１１Ｇ】
【化１１Ｈ】
【化１１Ｉ】
【化１１Ｊ】
【化１１Ｋ】
【化１１Ｌ】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
式
【化１２】
によりさらに表され、
式中、破線が、結合の存在または不在を表し、
Ｘが、−ＣＯ−または単結合であり、
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、
【化１３】
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙが、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、かつ、
１） Ａが、
【化１４】
であり、
Ｒ１が、０〜６個の置換基を有するイソキノリニル、または、−Ｆおよび−ＮＨＣＯＲ３から独立して選択される１〜３個の置換基を有するイソインドリニルであり、
Ｒ３が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルエーテル、Ｃ１−１０アルキルアミン、またはその組み合わせであるが、
但し、Ｒ１が、４−フルオロイソインドリン−２−イルである場合、Ｒ２が、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、または５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルではないか、
あるいは、
２） Ａが、
【化１５】
であり、
Ｒ１が、３−クロロフェニルであるが、
但し、Ｒ４が、水素である場合、Ｒ２が、４−フルオロフェニルではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、
【化１６】
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであり、
Ｙが、−ＣＯ−または−ＳＯ２−である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
式
【化１７】
によりさらに表される、請求項３３〜３４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
式
【化１８】
によりさらに表され、
式中、Ｒ２が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、
【化１９】
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであり、
Ｙが、−ＣＯ−または−ＳＯ２−である、請求項３３〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
式
【化２０】
によりさらに表される、請求項３３〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
式
【化２１】
によりさらに表される、請求項３３〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
式
【化２２】
によりさらに表される、請求項３３〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
式
【化２３】
によりさらに表される、請求項３３〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４が、水素である、請求項３３〜４０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
式
【化２４】
によりさらに表される、請求項３３または３４に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘが、単結合である、請求項３３〜３５、３７、３８、４１、および４２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
【化２５Ａ】
【化２５Ｂ】
【化２５Ｃ】
【化２５Ｄ】
【化２５Ｅ】
から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４５】
式
【化２６】
によりさらに表される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４６】
式
【化２７】
によりさらに表される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４７】
薬学的に許容される賦形剤と、および前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項４８】
ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼを、請求項１〜４６のうちのいずれか１項に記載の化合物、または請求項４７に記載の組成物と接触させることを含む、ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ活性の阻害方法。
【請求項４９】
前記接触がインビボにより行われる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｃ型肝炎感染に罹患している対象を特定することと、前記感染を治療するのに有効な量の前記化合物を前記対象へ投与することと、をさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記方法が、有効量のヌクレオシド類似体を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記方法が、有効量のヒト免疫不全ウイルス１型プロテアーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記プロテアーゼ阻害剤が、リトナビルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記方法が、有効量のＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
前記方法が、有効量のインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＩＦＮ−γが、約１０μｇ〜約３００μｇの量で皮下投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記方法が、有効量のインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）を前記個人に投与することをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＩＦＮ−αが、８日毎〜１４日毎の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＩＦＮ−αが、が、７日毎に一回の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＩＦＮ−αが、ＩＮＦＥＲＧＥＮコンセンサスＩＦＮ−αである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
３’−アジドチミジン、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデオキシシチジン、２−，３−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｏｘｉｌ）、シドホビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項６３】
持続性ウイルス応答が達成される、請求項４９に記載の方法。
【請求項６４】
前記接触が、エクスビボで行われる、請求項４８に記載の方法。
【請求項６５】
個人における肝線維症の治療方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記個人に投与することを含む、方法。
【請求項６６】
前記方法が、有効量のヌクレオシド類似体を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記方法が、有効量のヒト免疫不全ウイルス１型プロテアーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記プロテアーゼ阻害剤が、リトナビルである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記方法が、有効量のＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
前記方法が、有効量のインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＩＦＮ−γが、約１０μｇ〜約３００μｇの量で皮下投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記方法が、有効量のインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＩＦＮ−αが、８日毎〜１４日毎の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＩＦＮ−αが、７日毎に１回の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記ＩＦＮ−αが、ＩＮＦＥＲＧＥＮコンセンサスＩＦＮ−αである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
３’−アジドチミジン、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデオキシシチジン、２−，３−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｏｘｉｌ）、シドホビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７８】
Ｃ型肝炎ウイルス感染を有する個人において肝機能を上昇させる方法であって、前記方法は、有効量の請求項１〜４６のうちのいずれか１項に記載の化合物または請求項４７に記載の組成物を前記個人へ投与することを含む、方法。
【請求項７９】
前記方法が、有効量のヌクレオシド類似体を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記方法が、有効量のヒト免疫不全ウイルス１型プロテアーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
前記プロテアーゼ阻害剤が、リトナビルである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記方法が、有効量のＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８４】
前記方法が、有効量のインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８５】
前記ＩＦＮ−γが、約１０μｇ〜約３００μｇの量で皮下投与される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記方法が、有効量のインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８７】
前記ＩＦＮ−αが、８日毎〜１４日毎の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記ＩＦＮ−αが、７日毎に１回の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記ＩＦＮ−αが、ＩＮＦＥＲＧＥＮコンセンサスＩＦＮ−αである、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
３’−アジドチミジン、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデオキシシチジン、２−，３−ジデヒドロ−２’，３‘−ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｏｘｉｌ）、シドホビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５０５８９７（Ｐ２０１２−５０５８９７Ａ）
【公表日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３２１９２（Ｐ２０１１−５３２１９２）
【出願日】平成２１年１０月１３日（２００９．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６０５５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４５２６６
【国際公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【出願人】（５０６１２５９６０）インターミューン・インコーポレーテッド (15)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月１３日（２００９．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６０５５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４５２６６
【国際公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【出願人】（５０６１２５９６０）インターミューン・インコーポレーテッド (15)
【Ｆターム（参考）】
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