環で置換されている３，５−ジシアノ−２−チオピリジン類およびそれらの使用
本発明は、新規４−シクロアルキル−および４−ヘテロシクロアルキル−３,５−ジシアノ−２−チオピリジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための該誘導体の使用、好ましくは高血圧症および他の心血管疾患の処置および／または予防のためのものに関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
環Ａは、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル環を表すか、または、炭素を介して結合しており、Ｎ−Ｒ３およびＯからなる群から１個または２個の環構成員を含有する４員ないし７員の複素環を表し
｛ここで、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、ここで、言及した（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシラジカルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
そして、ここで、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）を表す｝、
Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、テトラゾリルまたは式−Ｌ−Ｒ４
｛式中、
Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
そして、
Ｒ４は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されていてもよく、
そして、
Ｒ２は、水素を表すか、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、これらのラジカルの各々は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたは３個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
Ｒ２は、式−ＮＲ５Ｒ６
｛式中、
Ｒ５およびＲ６は、同一であるかまたは異なっており、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよび４員ないし７員の複素環からなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、ここで、言及した複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし７員の複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯまたはＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基を表す］
の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物、
但し、化合物２−アミノ−６−（ベンジルチオ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ピリジン−３,５−ジカルボニトリルは除く。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
かつ／または、
（ｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、テトラゾリルまたは式−Ｌ−Ｒ４
｛式中、
Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
そして、
Ｒ４は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されているか、
または、
Ｒ１が、Ｎ−オキシドピリジルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
環Ａが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペント−２−エン−１−イル、シクロペント−３−エン−１−イル、シクロヘキサ−２−エン−１−イルまたはシクロヘキサ−３−エン−１−イルを表すか、炭素を介して結合しており、Ｎ−Ｒ３およびＯからなる群から１個の環構成員を含有する５員または６員の複素環を表すか、または、炭素を介して結合している式
【化２】
の複素環を表し
｛ここで、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、ここで、言及した（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシラジカルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
＊は、ピリジン環への結合点を示し、
そして、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）、または、（Ｃ１−Ｃ４）−アシル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）を表す｝、
Ｒ１が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびカルバモイルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
かつ／または、
（ｉｉ）モルホリノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノまたは式−Ｌ−Ｒ４
｛式中、
Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、
Ｒ４は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されているか、
または、
Ｒ１が、Ｎ−オキシドピリジルを表し、
そして、
Ｒ２が、水素を表すか、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ２が、式−ＮＲ５Ｒ６
｛式中、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたは５員または６員の複素環により置換されていてもよく、ここで、言及した複素環は、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）を表し、
Ｒ６は、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成し、これは、ＮまたはＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
環Ａが、式
【化３】
｛式中、
＊は、ピリジン環への結合点を示し、
ＲＡは、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたは２−ヒドロキシエトキシを表し、
そして、
Ｒ３は、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−アセトキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−アセトキシプロピルまたはヒドロキシアセチルを表す｝
の基を表し、
Ｒ１が、フェニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）フッ素、塩素、メチル、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシルおよびカルバモイルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されているか、
または、
（ｉｉ）式−Ｌ−Ｒ４
｛式中、
Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、
Ｒ４は、フェニルまたはピリジルを表し、これらのラジカルの各々は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基により置換されており、
そして、
Ｒ２が、水素、メトキシまたは式−ＮＲ５Ｒ６
｛式中、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたは式
【化４】
の複素環により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ６は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化５】
の基を形成しており、
ここで、各場合で、
＊＊は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルラジカルへの結合点を示し、
＃は、ピリジン環への結合点を示し、
ＲＢ１は、水素またはヒドロキシルを表し、
そして、
ＲＢ２は、水素またはメチルを表す｝
の基を表す、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２がＮＨ２を表す請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化６】
（式中、環Ａは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化７】
（式中、Ｒ１は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｘは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの適する脱離基を表す）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）
【化８】
（式中、Ｒ１および環Ａは、上記の意味を有する）
の化合物を得、式（Ｉ−Ａ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項６】
Ｒ２が基−ＮＲ５Ｒ６を表し、２つのラジカルＲ５およびＲ６の少なくとも１つが水素ではない請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（Ｉ−Ａ）
【化９】
（式中、Ｒ１および環Ａは、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、先ず、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルを用いて、適する溶媒中、式（ＶＩ）
【化１０】
（式中、Ｒ１および環Ａは、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらを式（ＶＩＩ）
【化１１】
（式中、
Ｒ５Ａは、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のＲ５の意味を有し、
Ｒ６Ａは、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のＲ６の意味を有し、
しかし、２つのラジカルＲ５ＡおよびＲ６Ａの少なくとも１つは、水素を表さない）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａおよび環Ａは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
糖尿病、代謝症候群および異脂肪血症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性の非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、抗高血圧薬および抗血栓薬からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
糖尿病、代謝症候群および異脂肪血症の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１４】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または、請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物の高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防方法。
【請求項１５】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または、請求項１０、請求項１１および請求項１３のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物の糖尿病、代謝症候群および異脂肪血症の処置および／または予防方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
環Ａは、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル環を表すか、または、炭素を介して結合しており、Ｎ−Ｒ３およびＯからなる群から１個または２個の環構成員を含有する４員ないし７員の複素環を表し
｛ここで、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、ここで、言及した（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシラジカルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
そして、ここで、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）を表す｝、
Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、または、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
かつ／または、
（ｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、テトラゾリルまたは式−Ｌ−Ｒ４
｛式中、
Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
そして、
Ｒ４は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されていてもよく、
そして、
Ｒ２は、水素を表すか、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、これらのラジカルの各々は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたは３個までのフッ素により置換されていてもよいか、
または、
Ｒ２は、式−ＮＲ５Ｒ６
｛式中、
Ｒ５およびＲ６は、同一であるかまたは異なっており、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよび４員ないし７員の複素環からなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、ここで、言及した複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員ないし７員の複素環を形成し、これは、Ｎ、ＯまたはＳからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノおよびモルホリノからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基を表す］
の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、並びに、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物、
但し、化合物２−アミノ−６−（ベンジルチオ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−ピリジン−３,５−ジカルボニトリルは除く。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
かつ／または、
（ｉｉ）ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノ、テトラゾリルまたは式−Ｌ−Ｒ４
｛式中、
Ｌは、結合、ＮＨまたはＯを表し、
そして、
Ｒ４は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されているか、
または、
Ｒ１が、Ｎ−オキシドピリジルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
環Ａが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペント−２−エン−１−イル、シクロペント−３−エン−１−イル、シクロヘキサ−２−エン−１−イルまたはシクロヘキサ−３−エン−１−イルを表すか、炭素を介して結合しており、Ｎ−Ｒ３およびＯからなる群から１個の環構成員を含有する５員または６員の複素環を表すか、または、炭素を介して結合している式
【化２】
の複素環を表し
｛ここで、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、ここで、言及した（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシラジカルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
＊は、ピリジン環への結合点を示し、
そして、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシおよび（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）、または、（Ｃ１−Ｃ４）−アシル（これは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい）を表す｝、
Ｒ１が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびカルバモイルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されており、
かつ／または、
（ｉｉ）モルホリノ、Ｎ'−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルピペラジノまたは式−Ｌ−Ｒ４
｛式中、
Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、
Ｒ４は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から３個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールを表し、これらのラジカルの各々は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてもよい｝
の基により置換されているか、
または、
Ｒ１が、Ｎ−オキシドピリジルを表し、
そして、
Ｒ２が、水素を表すか、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表すか、
または、
Ｒ２が、式−ＮＲ５Ｒ６
｛式中、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたは５員または６員の複素環により置換されていてもよく、ここで、言及した複素環は、ＮおよびＯからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい）を表し、
Ｒ６は、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の複素環を形成し、これは、ＮまたはＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含有してもよく、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群からの同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
環Ａが、式
【化３】
｛式中、
＊は、ピリジン環への結合点を示し、
ＲＡは、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたは２−ヒドロキシエトキシを表し、
そして、
Ｒ３は、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−アセトキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−アセトキシプロピルまたはヒドロキシアセチルを表す｝
の基を表し、
Ｒ１が、フェニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはピリジルを表し、これらのラジカルの各々は、
（ｉ）フッ素、塩素、メチル、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシルおよびカルバモイルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されているか、
または、
（ｉｉ）式−Ｌ−Ｒ４
｛式中、
Ｌは、結合またはＮＨを表し、
そして、
Ｒ４は、フェニルまたはピリジルを表し、これらのラジカルの各々は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシおよびカルボキシルからなる群から選択される同一かまたは異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよい｝
の基により置換されており、
そして、
Ｒ２が、水素、メトキシまたは式−ＮＲ５Ｒ６
｛式中、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたは式
【化４】
の複素環により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ６は、水素を表すか、
または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、式
【化５】
の基を形成しており、
ここで、各場合で、
＊＊は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルラジカルへの結合点を示し、
＃は、ピリジン環への結合点を示し、
ＲＢ１は、水素またはヒドロキシルを表し、
そして、
ＲＢ２は、水素またはメチルを表す｝
の基を表す、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２がＮＨ２を表す請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化６】
（式中、環Ａは請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化７】
（式中、Ｒ１は、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｘは、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの適する脱離基を表す）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）
【化８】
（式中、Ｒ１および環Ａは、上記の意味を有する）
の化合物を得、式（Ｉ−Ａ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項６】
Ｒ２が基−ＮＲ５Ｒ６を表し、２つのラジカルＲ５およびＲ６の少なくとも１つが水素ではない請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（Ｉ−Ａ）
【化９】
（式中、Ｒ１および環Ａは、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、先ず、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルを用いて、適する溶媒中、式（ＶＩ）
【化１０】
（式中、Ｒ１および環Ａは、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらを式（ＶＩＩ）
【化１１】
（式中、
Ｒ５Ａは、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のＲ５の意味を有し、
Ｒ６Ａは、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載のＲ６の意味を有し、
しかし、２つのラジカルＲ５ＡおよびＲ６Ａの少なくとも１つは、水素を表さない）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａおよび環Ａは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
糖尿病、代謝症候群および異脂肪血症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性の非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、脂質代謝を調節する活性化合物、抗糖尿病薬、抗高血圧薬および抗血栓薬からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
糖尿病、代謝症候群および異脂肪血症の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１４】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または、請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物の高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防方法。
【請求項１５】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または、請求項１０、請求項１１および請求項１３のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物の糖尿病、代謝症候群および異脂肪血症の処置および／または予防方法。
【公表番号】特表２０１０−５１０９９８（Ｐ２０１０−５１０９９８Ａ）
【公表日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３８６１６（Ｐ２００９−５３８６１６）
【出願日】平成１９年１１月１７日（２００７．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００９９６２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６４７８８
【国際公開日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月１７日（２００７．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００９９６２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６４７８８
【国際公開日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
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