生体活性有機化合物を有する１８Ｆ担体のコンジュゲートおよびその調製
本発明は、とりわけ穏やかな条件下において、１８Ｆでフッ素化することができる新規の化学化合物に関する。したがって、この新規の化学化合物は、フッ素化すべき基質を、フッ素化の間に、ポリマー上に固定する、本発明による新規のフッ素化方法の使用を可能にする。本方法は、本方法が、従来技術の方法よりも少なくかつ簡単な操作を必要とすることを特徴とする。したがって、とりわけ、放射性核種１８Ｆを用いる作業の間の、実験室または病院での労働安全性が高まる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ穏やかな条件下において、１８Ｆでフッ素化することができる新規の化学化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射線医学で用いられる方法の中で、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）は、例えば、腫瘍学の多くの適応分野において、疾患経過およびその治療の追跡の好ましい方法である。これには、サイクロトロンで合成により調製されるフッ素同位体１８Ｆが好ましい。それを用いて、病的に変化した組織によって選択的に吸収されるか、または病的に変化した細胞に選択的に結合することができる標識化合物が調製される。そのような１８Ｆ−標識化合物を、以後、ＰＥＴ「トレーサー」と表す。それらは、オートラジオグラフィーによって、それらが結合するか、またはそれらが吸収される組織の可視化を可能にする。ＰＥＴ「トレーサー」を用いる陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）により、患者の体内の罹患組織の位置を特定し、そのサイズを決定することができる。
【０００３】
陽電子放出放射性核種の中では、フッ素同位体１８Ｆが好ましいが、それは、このフッ素同位体１８Ｆを、後でＰＥＴ「トレーサー」として用いることができる多くの有機化合物に導入することができるからである。この核種の１０９．６分という比較的長い半減期と、低エネルギーβ＋放出（６３５ｋｅＶ）とがこれに有利である。
【０００４】
そのような調製物の最も良く知られた例は、２−１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（１８ＦＤＧ）（Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９７８，１９，１１５４−１１６１（非特許文献１））である。
【０００５】
最近、病的に変化した細胞の表面に選択的に結合することができる、アプタマーとして知られる、短い合成核酸またはペプチドも、１８Ｆで標識する場合に用いられている（国際公開第２００９０３３８７６（Ａ１）号パンフレット（特許文献１））。例えば、腫瘍マーカーに結合することができるように調製されたアプタマーが、腫瘍学で最近用いられている（Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ Ｆ，Ｂｕｔｚ Ｋ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２０００，７８，４２６−３０（非特許文献２）；Ｔｈｅ Ａｐｔａｍｅｒ Ｈａｎｄｂｏｏｋ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｖｅｎ Ｋｌｕｓｓｍａｎｎ（Ｅｄｉｔｏｒ）ＩＳＢＮ：９７８−３−５２７−３１０５９−３ Ｍａｒｃｈ ２００６，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧａＡ（非特許文献３））。そのような新規のアプタマーを用いて、より選択的なＰＥＴを実施することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００９０３３８７６ Ａ１号
【特許文献２】国際公開第２００７−ＥＰ８０４２ ２００７０９０７号
【特許文献３】欧州特許出願公開第２００６−９０１６６ ２００６０９０８号
【特許文献４】欧州特許出願公開第２００７−９００７９ ２００７０４２３．９号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９７８，１９，１１５４−１１６１
【非特許文献２】Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ Ｆ，Ｂｕｔｚ Ｋ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２０００，７８，４２６−３０
【非特許文献３】Ｔｈｅ Ａｐｔａｍｅｒ Ｈａｎｄｂｏｏｋ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｖｅｎ Ｋｌｕｓｓｍａｎｎ（Ｅｄｉｔｏｒ）ＩＳＢＮ：９７８−３−５２７−３１０５９−３ Ｍａｒｃｈ ２００６，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧａＡ
【非特許文献４】Ｓｅｍｉｎａｒ ｉｎ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００４，ＸＸＸＩＶ，２，１２２−１３３
【非特許文献５】Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ．ＰＣＴ Ｉｎｔ． Ａｐｐｌ．２００８，２３６ｐｐ
【非特許文献６】Ｍｕ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，４９２２−４９２５
【非特許文献７】Ａｎｄｒｅａｓ Ｇａｎｓａｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１１６２２−１１６２３
【非特許文献８】Ｌｉ Ｍｉｎｇ Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，１２，９５９−９６７
【非特許文献９】Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅ．Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｄ．，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＶ／１−２，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９７４
【非特許文献１０】Ｌａｕｒｉａｎｎｅ Ｂａｒｅｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，２４５１−２４５６
【非特許文献１１】Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，４６４６−４６５９
【非特許文献１２】Ｈｅｅｍｓｔｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，１３１，１１３４７−１１３４９
【非特許文献１３】Ｕｒａ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）２００９，３２５，７３−７７
【非特許文献１４】Ｇａｎｓａｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１１６２２−１１６２３
【非特許文献１５】Ｈａｎｙｏｕｎｇ，Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，１１４９−５１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
放射性１８Ｆを有する有機分子の標識には、いくつかの湿式化学工程（１００℃を超える温度で実施されなければならないものを含む）、および長い時間｛じかん｝と労力｛ろうりょく｝を要するクロマトグラフィー工程が必要になることが多い。それゆえ、高い放射能のために、１８Ｆの商業的導入は、実施者にとって高いリスクを伴う。
【０００９】
今日確固たる定評がある１８ＦＤＧの使用のさらなるデメリットは、診断の選択性がないために生じるアーティファクトである。したがって、例えば、１８ＦＤＧは、腫瘍組織だけでなく、活発な骨格筋によっても吸収される（Ｓｅｍｉｎａｒ ｉｎ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００４，ＸＸＸＩＶ，２，１２２−１３３（非特許文献４））。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、特に穏やかな条件下において、フッ素化することができる新規の化学化合物に関する。フッ素原子との安定な化学結合を得ることが目的である。それらは、生理的条件下で非常に安定であるはずなので、フッ素化化合物は「ＰＥＴトレーサー」として好適である。
【００１１】
さらなる目的は、最小限の時間と労力しかかけずに、本発明による新規のフッ素化方法を用いて、高度の作業安全性を保証することである。これは、放射性核種を用いる操作が最小限に抑えられ、かつ放射性廃棄物が、濃縮された形で生成されるという事実によって達成される。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、一般に適用可能な、安全で、迅速な方法を用いて、腫瘍などの特殊な組織型に結合する生体活性分子を１８Ｆとコンジュゲートさせることである。
【００１３】
したがって、分子を選択的な１８Ｆ「ＰＥＴ」トレーサーとして用いることが従来よりも簡単である。
【００１４】
本発明による新規のフッ素化方法およびコンジュゲーション方法は、特殊なポリマーの上で実施される。このプロセスでは、まず、フッ素化すべき基質をポリマー上に固定する。その後、固定した基質のフッ素化が固相上で起こる。余分な放射性核種をポリマーから溶出させる。最後に、腫瘍などの特殊な組織型に結合することができる生体活性化合物を用いて、コンジュゲーション反応が起こる。シュタウディンガー反応というコンジュゲーション反応の間、使用済みの１８Ｆ−標識「ＰＥＴトレーサー」を固相から除去する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
担体：
コンジュゲーション反応または標識反応は、水溶液および有機溶液中で不溶性である担体「Ｐｏｌ」（スキーム１）上で起こる。好ましい担体材料は、担体がその有機溶液または水溶液に浸漬しているかどうかに関係なく、それがコンジュゲートしている官能基および／または分子において他の分子と反応することができるように構成される（スキーム１）。
【００１６】
スキーム１
【化１】
スキーム１：不溶性担体「Ｐｏｌ」は基Ｌ１、Ｌ２およびＬ４を有する。Ｍ１は、シュタウディンガーカップリングが起こり得るヘテロ原子（好ましくはＰ）である。Ｘ１は、アシル化可能な基、好ましくはＳＨ、ＮＨまたはＯＨである。
【００１７】
Ｐｏｌ：
本明細書では、「Ｐｏｌ」（スキーム１）は、化学反応を有機媒体および水性媒体中で実施することができる不溶性の有機または無機ポリマー、金属表面または巨大分子表面である。
【００１８】
有機ポリマーの中で、例えば、以下の材料を、ホモポリマーまたはコポリマーとして全ての可能なバリエーションで用いることができる：ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフェニレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸エステル、ポリアミド、ポリスルホン、オリゴ糖（例えば、デキストラン）、ＰＥＧ、ポリプロピレングリコール、および前述の材料の全ての部分または完全フッ素化誘導体。
【００１９】
好ましいのは、「Ｐｏｌ」Ｔｅｎｔａｇｅｌ（登録商標）（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ ＧｍｂＨ，Ｅｒｎｓｔ−Ｓｉｍｏｎ−Ｓｔｒ．９，Ｄ７２０７２ Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と同様もしくは同一のポリマー、「射出成形」によって生成されたポリマー体、例えば、（Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ Ｐｔｙ Ｌｔｄ，１１ Ｄｕｅｒｄｉｎ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｃｌａｙｔｏｎ Ｖｉｃｔｏｒｉａ ３１６８，Ａｕｓｔｒａｌｉａ，ｗｗｗ．ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ．ｃｏｍ）または強磁性物質からなる材料である。
【００２０】
Ｌ１：
「Ｌ１」基は、共有結合的にまたは強いイオン相互作用もしくはファンデルワールス相互作用によって前述の担体材料に結合している。
【００２１】
Ｌ１は、芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、脂肪族鎖に生じ得る、１〜２００個の炭素原子および／または０〜２００個のヘテロ原子からなる。Ｌ１については、以下のリスト由来のヘテロ原子を全ての可能な組合せで用いることが可能である：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体。
【００２２】
Ｌ２：
Ｌ２は、芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、脂肪族鎖およびヘテロ脂肪族鎖に生じ得る、１〜２００個の炭素原子および／または０〜２００個のヘテロ原子からなる。
【００２３】
Ｌ２については、以下のリスト由来のヘテロ原子を全ての可能な組合せで用いることが可能である：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体。
【００２４】
しかしながら、一般式−ＣＲ１２Ｒ１３−または（−ＣＲ１２Ｒ１３−ＣＨ２−）のＬ２基が好ましく、ここで、部分Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈまたは最大２０個のＣ原子を有する短いアルキル部分、さらに、フェニル、およびこれらの部分または完全フッ素化誘導体であってもよい。
【００２５】
特別な実施形態では、部分Ｒ１２およびＲ１３のＣ原子は、互いに、およびシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル環ならびにＯおよびＳ原子を含有するこれらの複素環式誘導体の一部と架橋されている。式ＸＩおよびＸＩＩ（スキーム２）を参照されたい。
【００２６】
スキーム２
【化２】
スキーム２：いくつかの好ましいＬ２基
【００２７】
Ｘ１：
Ｘ１はアシル化可能な基を表す。これは、Ｌ２−Ｘ１が、ヘテロ環の中で、１〜１０個の炭素原子および／または０〜１０個のヘテロ原子と結合し得る化合物も含む。ここで用いられるヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏである。好ましい実施形態では、Ｘ１は、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ、これらのシリル化またはスタンニル化誘導体である。
【００２８】
Ｍ１：
Ｍ１は、自由電子対を担持する三価の原子である。これは、Ｐ、Ａｓ、ＳｂおよびＢｉを含む。
【００２９】
Ｌ４は、芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、脂肪族鎖およびヘテロ脂肪族鎖に生じ得る、１〜２００個の炭素原子および／または０〜２００個のヘテロ原子からなる部分である。
【００３０】
Ｌ４は、以下のリスト由来のヘテロ原子を含有し得る：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体。
【００３１】
一般的なポリマー性コンジュゲーション試薬ＩＩＩ
最初の工程で、標識化合物「ＩＩ」を用いて、または本発明に従ってフッ素化し得る化合物「ＩＶ」を用いて、担体「Ｉ」のローディングが起こる。
【００３２】
式Ｉに記載の材料の部分Ｘ１は、１８Ｆ−標識カルボン酸または１８Ｆで標識可能なカルボン酸分子でエステル化することができる。１８Ｆ−標識された既知のカルボン酸またはアシル化可能なその誘導体「ＩＩ」（スキーム３）の例は、以下の刊行物に記載されている（Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ．ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．２００８，２３６ｐｐ（非特許文献５）。出願：国際公開第２００７−ＥＰ８０４２ ２００７０９０７号（特許文献２）。優先権：欧州特許出願公開第２００６−９０１６６ ２００６０９０８号（特許文献３）；欧州特許出願公開第２００７−９００７９ ２００７０４２３．９号（特許文献４）またはＭｕ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，４９２２−４９２５（非特許文献６））
【００３３】
スキーム３
【化３】
スキーム３：既に存在する１８Ｆ−標識酸「ＩＩ」による担体「Ｉ」のアシル化
【００３４】
このようにして、一般的なポリマー性コンジュゲーション試薬を得ることができる。記載した方法の特別の利点は、一般的なポリマー性コンジュゲーション試薬「ＩＩＩ」をクロマトグラフィーカラムに充填することができるという事実にある。したがって、以下に示す化学変換は全て、残りの試薬を添加して、このクロマトグラフィーカラムの中で実施することができる。このようにして、高収量を達成することができ、残りの試薬と二次生成物とを、適切な溶媒による洗浄によって溶出させることができる。
【００３５】
この代わりに、ポリマー体「ＩＩＩ」を「射出成形」によって生成させ、その後の変換用の適切な試薬に浸漬させることができる。余分な試薬は、リンス溶液への浸漬によって容易に洗い流すことができる。
【００３６】
一般的なポリマー性コンジュゲーション試薬「ＩＩＩ」を得るための本発明による方法の履行は、本発明によるカルボン酸またはアシル化可能なその誘導体「ＩＶ」による担体「Ｉ」のアシル化によって行なわれる。それは、１８Ｆを導入し得る少なくとも１つの官能性「Ｘ２」基を担持する。このようにして調製可能な担体「Ｖ」から、コンジュゲーション試薬「ＩＩＩ」を以下で容易に得ることができる（スキーム４）。
【００３７】
一般式「ＩＶ」の化合物は、以下の文献手順との類似性により調製することができる（Ａｎｄｒｅａｓ Ｇａｎｓａｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１１６２２−１１６２３（非特許文献７）；Ｌｉ Ｍｉｎｇ Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，１２，９５９−９６７（非特許文献８））。
【００３８】
スキーム４
【化４】
スキーム４：１８Ｆを選択的に導入し得る基を担持する未標識酸「ＩＶ」による担体「Ｉ」のアシル化
【００３９】
スキーム５は、本発明に従って使用し得るフッ素−アフィン基を示す。
【００４０】
スキーム５：
【化５】
スキーム５：周期律表第４族の元素（Ｍ２＝Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ）に基づくフッ素−アフィン基
【００４１】
Ｚ：
本明細書において、「Ｚ」は、（Ｃ＝Ｏ）Ｑ基を担持し、かつ親フッ素基を含まないＬ３の部分を表すタイプＲ１〜Ｒ９の基である。
【００４２】
Ｒ１〜Ｒ９：
Ｒ１〜Ｒ９部分は、互いに独立に変動するが、Ｈ原子、または芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、脂肪族鎖およびヘテロ脂肪族鎖に生じ得る、１〜２００個の炭素原子および／または０〜２００個のヘテロ原子からなる有機部分である。さらに、隣接部分は、炭素とヘテロ原子の架橋によって架橋されていてもよい。
【００４３】
以下のものをヘテロ原子として用いることができる：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ。
【００４４】
Ｘ２
Ｘ２は、フッ化物で置換し得る基である。これは、例えば、非置換または置換形態の以下のヘテロ環を含む：イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、イミダゾール、アニリン、ピラゾール、ピロリドン、アゼタン、アゼピン、ベンゾジアゼピン、ピペリジン、プリン、モルホリン、ピペラジン、トリアジン、オキサゾール、ヒダントイン、アジリジン、ピロリジン、ピロール、ヘキサメチレンイミン、アザインドールまたはその共役有機酸もしくは無機酸がｐＫａ＜１２を有する基。中でも、ハロゲン、擬ハロゲンおよびニトロ基で適切に置換されたフェノキシ、アルコキシ、チオフェノキシまたはチオアルコキシ基。さらに、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ。
【００４５】
Ｑ：
Ｑは、アシル化用の脱離基またはエステル化に利用可能なカップリング試薬との反応によってアシル化できるようになっている基である（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅ．Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｄ．，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＶ／１−２，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９７４（非特許文献９））。これは、非置換または置換形態の以下のヘテロ環を含む：イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、イミダゾール、アニリン、ピラゾール、ピロリドン、アゼタン、アゼピン、ベンゾジアゼピン、ピペリジン、プリン、モルホリン、ピペラジン、トリアジン、オキサゾール、ヒダントイン、アジリジン、ピロリジン、ピロール、ヘキサメチレンイミン、アザインドール、ヒドロキシスクシンイミド、オキシベンゾトリアゾールまたはその共役有機酸または無機酸がｐＫａ＜１２を有する基。中でも、ハロゲン、擬ハロゲンおよびニトロ基で適切に置換されたフェノキシ、アルコキシ、チオフェノキシまたはチオアルコキシ基。さらに、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩ基。
【００４６】
固相でのフッ素化：
カラム材料「Ｖ」を高放射性化合物（例えば、１８Ｆ−標識化合物）、または１８Ｆと反応させることが特に有利であり、その場合、放射性同位体はカラム材料に固定される。
【００４７】
ここで、担体材料が耐える条件下で基（複数可）「Ｘ２」の置換による１８Ｆの導入を可能にするという点で、化合物「ＩＶ」および「Ｖ」中の部分「Ｌ３」の利点が明らかになる。
【００４８】
この場合に好ましいのは、周期律表の第４族または第１４族の元素が化学結合しているオルガノジイル「Ｌ３」である。第４族または第１４族の各元素の上に、穏やかな条件下でフッ化物によって置換可能な１個または２個の脱離基「Ｘ２」がある。
【００４９】
Ｍ２＝Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆである周期律表第４族の元素の場合をスキーム５に示す。スキーム５の好ましい脱離基Ｘ２のフッ化物による置換は、以下に記載されている（Ｌａｕｒｉａｎｎｅ Ｂａｒｅｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，２４５１−２４５６（非特許文献１０））。
【００５０】
１８Ｆ−標識化合物は全て、サイクロトロンで調製されるＫ１８Ｆに由来することが好ましいので、フッ素化は、フッ化物イオンを用いて実施される。
【００５１】
フッ素化の間、カラム外被は操作要員を保護する。余分な放射性材料をポリマーから洗い流すことができ、それは、非常に濃縮され、かつ容易に分離可能な形態でカラム出口に到達する。このようにして、コンジュゲーション試薬「ＩＩＩ」を安全に得ることができる（スキーム６）。
【００５２】
スキーム６
【化６】
スキーム６：担体「Ｖ」のフッ素化（１８ＦによるＸ２の置換）
【００５３】
また、本発明による担体「ＩＩＩ」は、クロマトグラフィーカラムとして充填することができるし、または要員に対する危険を伴うことなく、「射出成形」によって調製される巨視的ポリマー体として現場に輸送することができる。これにより、病院に対する適用の融通性が高まる。そのフッ素−アフィン基が周期律表第４族の元素であるフッ素化担体をスキーム７に示す。
【００５４】
スキーム７
【化７】
スキーム７：化合物「Ｖ」のフッ素−アフィン基。このようにして、フッ素を、非常に強い結合を形成させて、周期律表第４族の元素に付加することができる。
【００５５】
生体活性分子のコンジュゲーション：
本発明による方法に不可欠なものは、特定の細胞、例えば、腫瘍細胞（スキーム８）に選択的に結合することができる生体活性有機アジド「ＶＩ」とのシュタウディンガーカップリングを可能にする担体「ＩＩＩ」の原子Ｍ１（スキーム３、４）である。
【００５６】
このために、スキーム３に従って、またはスキーム６による本発明に従って調製し得る一般試薬「ＩＩＩ」を、アジド基を担持する生体活性物質「ＶＩ」と反応させる（スキーム８）。シュタウディンガー反応が固相で起こることを踏まえて、特殊な細胞型、例えば、腫瘍に結合性の１８Ｆ−標識化合物「ＩＸ」を選択的に認識する化合物を担体から溶出させ、診断薬および／または治療薬として用いることができる。
【００５７】
スキーム８
【化８】
スキーム８：担体「ＩＩＩ」と有機アジド「ＶＩ」とのシュタウディンガー反応。
【００５８】
この場合に特に有利なのは、極端に広範な多数の腫瘍結合性生体物質「Ｌ５」「ＶＩ」へのポリマー性コンジュゲーション試薬「ＩＩＩ」の適用である（スキーム８）。
【００５９】
本明細書において、Ｌ５は、ヌクレオチド間結合として、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロトリチオエート、ホスホロテトラチオエート、ヒ酸塩、チオヒ酸塩、ジチオヒ酸塩、トリチオヒ酸塩、テトラチオヒ酸塩、フルオロホスフェート、ホスホロフルオロチオエート、ホスホロフルオロジチオエート、ホスホロフルオロトリチオエート、Ｈ−ホスホネート、アルキルホスホネート、アリールホスホネート、Ｈ−ホスホノチオエート、アルキルホスホノチオエート、アリールホスホノジチオエート、Ｈ−ホスホノジチオエート、アルキルホスホノジチオエート、アリールホスホノジチオエート、Ｈ−ホスホノトリチオエート、アルキルホスホノトリチオエート、アリールホスホノトリチオエート、ホスホルアミド、ホスホロジアミド、ホスホロトリアミド、ホスホロアミドチオエート、ホスホロアミドジチオエート、ホスホロジアミドチオエート、ホスホロトリアミドチオエート、アセタール、ケタール、ホスフィンオキシド、ホスフィンスルフィド、シリル基、カルボン酸アミド、トリアゾール、オキサジアゾール、スルフェート、スルファミド、スルホンアミド、ジスルフィド、アミンオキシド、ニトロン、およびホスファイト、チオホスファイト、ジチオホスファイト、トリチオホスファイト、ホスホアミダイト、ホスホジアミダイト、トリアミノホスフィン、ホスホロチオアミダイトのＢＨ３付加物；ホスファイト、チオホスファイト、ジチオホスファイト、トリチオホスファイト、ホスホアミダイト、ホスホジアミダイト、トリアミノホスフィン、ホスホロチオアミダイトのアルキルボラン付加物、またはホスファイト、チオホスファイト、ジチオホスファイト、トリチオホスファイト、ホスホアミダイト、ホスホジアミダイト、トリアミノホスフィン、ホスホロチオアミダイトのジアルキルボラン付加物、ホスファイト、チオホスファイト、ジチオホスファイト、トリチオホスファイト、ホスホアミダイト、ホスホジアミダイト、トリアミノホスフィン、ホスホロチオアミダイトのさらなるトリアルキルボラン付加物をあらゆる可能な組合せで含有し得る、０〜２００個の天然ヌクレオチドまたは合成類似体および等価体のオリゴヌクレオチドからなり得る生体活性物質である。
【００６０】
しかしながら、生体活性物質Ｌ５は、全ての可能な混合物および組合せの、エチレン、プロピレン、エチレングリコール、プロピレングリコール、アクリル酸エステル、アクリルアミド、ピルベート、カプロラクタム、スチレン基、様々な鎖長のポリアミン、ＲＯＭによって調製されるポリマーならびにこれらのアリール化およびアルキル化誘導体の０〜５０個の単位からなる合成ポリマーであることもできる。このポリマーは、芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、脂肪族鎖およびヘテロ脂肪族鎖で置換され、かつヘテロ原子のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体を含むことができる。そのような合成ポリマーの例は、Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，４６４６−４６５９（非特許文献１１）、Ｈｅｅｍｓｔｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，１３１，１１３４７−１１３４９（非特許文献１２）、Ｕｒａ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）２００９，３２５，７３−７７（非特許文献１３）に記載されている。
【００６１】
しかしながら、生体活性物質Ｌ５は、０〜２０００個のアミノ酸またはその類似体、立体異性体もしくは等価体のペプチドまたはタンパク質からなり、かつ例えば、Ｄ−アミノ酸、α，ω−アミノ酸タウリン誘導体およびＰＮＡ単位を含むこともできる。
【００６２】
さらに、生体活性物質Ｌ５は、０〜５０個のサッカリド単位の炭水化物、その類似体または立体異性体であることができる。
【００６３】
最後に、Ｌ５は、生体活性低分子量分子、天然または合成タンパク質アゴニスト、アンタゴニスト、酵素インヒビターまたは核酸バインダー、ステロイド、テルペン、マクロライド、ポリケチドならびに／またはこれらの天然および合成誘導体の群の脂質であることができる。
【００６４】
スキーム９は、本発明による新しい標識方法の概要を示す。
【００６５】
スキーム９
【化９】
スキーム９は、カラムに充填された、本発明によって記載される標識試薬「Ｉ」の使用を示しており、この試薬は、カルボン酸「ＩＩ」および「ＩＶ」でエステル化することができる。「ＩＩ」の場合、カルボン酸は１８Ｆ−標識され、「ＩＶ」の場合、カルボン酸は、フッ素−アフィン基を担持する。後者は、固相でフッ素化することができる。その後、アシル化した担体「ＩＩＩ」を腫瘍結合性物質、例えば、アプタマーとコンジュゲートさせることができ、その場合、コンジュゲート「ＩＸ」が遊離する。
【実施例】
【００６６】
実施例１）フッ素−アフィン基を有するタイプ「Ｖ」（ＸＶＩＩＩ）化合物の調製：
スキーム１０
【化１０】
チタノセンカルボン酸（Ｇａｎｓａｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１１６２２−１１６２３（非特許文献１４））を酸塩化物に変換する：
【００６７】
（３１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＩを１時間以内に室温でＳＯＣｌ２（１．０ｍＬ）と反応させる。余分なＳＯＣｌ２を留去する。その後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、メルカプトメチルホスフィニルテンタゲル（０．２５ ＳＨ当量）（Ｈａｎｙｏｕｎｇ，Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，１１４９−５１）とＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液に移す。反応混合物を室温で１６時間振盪させる。樹脂を濾過除去し、ＤＭＦ、ジオキサン、ＤＣＭおよびエーテルで洗浄し、その後、真空乾燥機で乾燥させる。
【００６８】
実施例２）フッ素−アフィン基を有するタイプ「Ｖ」化合物の調製
スキーム１１
【化１１】
実施例２のカルボン酸塩化物「ＸＶＩＩ」（Ｇａｎｓａｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１１６２２−１１６２３（非特許文献１４））をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ＮａＨ（５．００ｍｍｏｌ）およびサルコシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して移す。反応混合物を室温で５時間撹拌する。セライトにかけて濾過した後、真空中での蒸発により濾液を濃縮する。得られる固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶解させ、各１０ｍＬの（１Ｎ）ＮＨ４ＣｌとＮａＣｌの溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲル６０上でクロマトグラフィーにかける。生成物画分を真空乾燥機で乾燥させる。
【００６９】
実施例３）実施例３のサルコシン誘導体のｔｅｒｔ−ブチル基の除去：
スキーム１２
【化１２】
ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＨＣｌの飽和ジオキサン溶液を用いて除去する。
【００７０】
実施例４）タイプ「Ｉ」の担体（ＸＸＩＩＩ）への実施例３の化合物の固定
スキーム１３
【化１３】
実施例３の化合物の固定が実施例１の手順に従って起こる。
【００７１】
実施例５）フッ素−アフィン基を含有する一般式「ＩＩＩ」を有する試薬（ＸＸＶ）を得るための実施例１の担体「Ｖ」のフッ素化
スキーム１４
【化１４】
実施例２の樹脂をＫＦ水溶液により室温で３０分間処理する。その後、塩を含まなくなるまで、樹脂を水で洗浄する。
【００７２】
実施例６）フッ素−アフィン基を含有する一般式「ＩＩＩ」を有する試薬（ＸＸＶＩ）を得るための実施例４の担体「Ｖ」のフッ素化
スキーム１５
【化１５】
実施例５の樹脂をＫＦ水溶液により室温で３０分間処理する。その後、塩を含まなくなるまで、樹脂を水で洗浄する。
【００７３】
実施例７）第４族の元素からのフッ素−アフィン基を有するタイプ「ＩＩ」の化合物の調製：
実施例４の化合物をＫＦ水溶液により室温で３０分間処理する。その後、塩を含まなくなるまで、化合物を水で洗浄する。
【００７４】
実施例８）一般式「ＩＸ」の化合物（ＸＸＶＩＩＩ）が形成される、実施例５の試薬「ＩＩＩ」による化合物のアシル化
スキーム１６
【化１６】
５´−アジドチミジンを、Ｈａｎｙｏｕｎｇ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，１１４９−５１（非特許文献１５）の手順との類似性によって、実施例５の試薬「ＩＩＩ」と反応させた。
【００７５】
実施例９）一般式「ＩＸ」の化合物（ＸＸＸ）が形成される、実施例６の試薬「ＩＩＩ」によるオリゴヌクレオチドのアシル化
スキーム１７
【化１７】
実施例６の樹脂０．０１ｇに、５´末端にアジド基を担持する１００ｍｇのオリゴヌクレオチドの水性緩衝溶液２ｍＬを添加する。フッ素化されたオリゴヌクレオチドは、樹脂から拡散し、１時間後、樹脂の濾過により得られる濾液から単離することができる。
【００７６】
実施例１０）一般式「ＩＸ」の化合物（ＸＸＸＩＩＩ）が形成される、実施例６の試薬「ＩＩＩ」によるペプチドのアシル化
スキーム１８
【化１８】
出口を閉じることができるカラムに含まれる実施例６の樹脂０．０１ｇに、アジド基を担持する１００ｍｇのペプチドの水性緩衝溶液２ｍＬを添加する。１時間のインキュベーションの後、出口を開き、フッ素化されたオリゴヌクレオチドを生理的ＮａＣｌ溶液を用いて溶出させる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ穏やかな条件下において、１８Ｆでフッ素化することができる新規の化学化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射線医学で用いられる方法の中で、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）は、例えば、腫瘍学の多くの適応分野において、疾患経過およびその治療の追跡の好ましい方法である。これには、サイクロトロンで合成により調製されるフッ素同位体１８Ｆが好ましい。それを用いて、病的に変化した組織によって選択的に吸収されるか、または病的に変化した細胞に選択的に結合することができる標識化合物が調製される。そのような１８Ｆ−標識化合物を、以後、ＰＥＴ「トレーサー」と表す。それらは、オートラジオグラフィーによって、それらが結合するか、またはそれらが吸収される組織の可視化を可能にする。ＰＥＴ「トレーサー」を用いる陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）により、患者の体内の罹患組織の位置を特定し、そのサイズを決定することができる。
【０００３】
陽電子放出放射性核種の中では、フッ素同位体１８Ｆが好ましいが、それは、このフッ素同位体１８Ｆを、後でＰＥＴ「トレーサー」として用いることができる多くの有機化合物に導入することができるからである。この核種の１０９．６分という比較的長い半減期と、低エネルギーβ＋放出（６３５ｋｅＶ）とがこれに有利である。
【０００４】
そのような調製物の最も良く知られた例は、２−１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（１８ＦＤＧ）（Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９７８，１９，１１５４−１１６１（非特許文献１））である。
【０００５】
最近、病的に変化した細胞の表面に選択的に結合することができる、アプタマーとして知られる、短い合成核酸またはペプチドも、１８Ｆで標識する場合に用いられている（国際公開第２００９０３３８７６（Ａ１）号パンフレット（特許文献１））。例えば、腫瘍マーカーに結合することができるように調製されたアプタマーが、腫瘍学で最近用いられている（Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ Ｆ，Ｂｕｔｚ Ｋ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２０００，７８，４２６−３０（非特許文献２）；Ｔｈｅ Ａｐｔａｍｅｒ Ｈａｎｄｂｏｏｋ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｖｅｎ Ｋｌｕｓｓｍａｎｎ（Ｅｄｉｔｏｒ）ＩＳＢＮ：９７８−３−５２７−３１０５９−３ Ｍａｒｃｈ ２００６，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧａＡ（非特許文献３））。そのような新規のアプタマーを用いて、より選択的なＰＥＴを実施することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００９０３３８７６ Ａ１号
【特許文献２】国際公開第２００７−ＥＰ８０４２ ２００７０９０７号
【特許文献３】欧州特許出願公開第２００６−９０１６６ ２００６０９０８号
【特許文献４】欧州特許出願公開第２００７−９００７９ ２００７０４２３．９号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９７８，１９，１１５４−１１６１
【非特許文献２】Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ Ｆ，Ｂｕｔｚ Ｋ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２０００，７８，４２６−３０
【非特許文献３】Ｔｈｅ Ａｐｔａｍｅｒ Ｈａｎｄｂｏｏｋ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｖｅｎ Ｋｌｕｓｓｍａｎｎ（Ｅｄｉｔｏｒ）ＩＳＢＮ：９７８−３−５２７−３１０５９−３ Ｍａｒｃｈ ２００６，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧａＡ
【非特許文献４】Ｓｅｍｉｎａｒ ｉｎ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００４，ＸＸＸＩＶ，２，１２２−１３３
【非特許文献５】Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ．ＰＣＴ Ｉｎｔ． Ａｐｐｌ．２００８，２３６ｐｐ
【非特許文献６】Ｍｕ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，４９２２−４９２５
【非特許文献７】Ａｎｄｒｅａｓ Ｇａｎｓａｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１１６２２−１１６２３
【非特許文献８】Ｌｉ Ｍｉｎｇ Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，１２，９５９−９６７
【非特許文献９】Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅ．Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｄ．，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＶ／１−２，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９７４
【非特許文献１０】Ｌａｕｒｉａｎｎｅ Ｂａｒｅｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，２４５１−２４５６
【非特許文献１１】Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，４６４６−４６５９
【非特許文献１２】Ｈｅｅｍｓｔｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，１３１，１１３４７−１１３４９
【非特許文献１３】Ｕｒａ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）２００９，３２５，７３−７７
【非特許文献１４】Ｇａｎｓａｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１１６２２−１１６２３
【非特許文献１５】Ｈａｎｙｏｕｎｇ，Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，１１４９−５１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
放射性１８Ｆを有する有機分子の標識には、いくつかの湿式化学工程（１００℃を超える温度で実施されなければならないものを含む）、および長い時間｛じかん｝と労力｛ろうりょく｝を要するクロマトグラフィー工程が必要になることが多い。それゆえ、高い放射能のために、１８Ｆの商業的導入は、実施者にとって高いリスクを伴う。
【０００９】
今日確固たる定評がある１８ＦＤＧの使用のさらなるデメリットは、診断の選択性がないために生じるアーティファクトである。したがって、例えば、１８ＦＤＧは、腫瘍組織だけでなく、活発な骨格筋によっても吸収される（Ｓｅｍｉｎａｒ ｉｎ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００４，ＸＸＸＩＶ，２，１２２−１３３（非特許文献４））。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、特に穏やかな条件下において、フッ素化することができる新規の化学化合物に関する。フッ素原子との安定な化学結合を得ることが目的である。それらは、生理的条件下で非常に安定であるはずなので、フッ素化化合物は「ＰＥＴトレーサー」として好適である。
【００１１】
さらなる目的は、最小限の時間と労力しかかけずに、本発明による新規のフッ素化方法を用いて、高度の作業安全性を保証することである。これは、放射性核種を用いる操作が最小限に抑えられ、かつ放射性廃棄物が、濃縮された形で生成されるという事実によって達成される。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、一般に適用可能な、安全で、迅速な方法を用いて、腫瘍などの特殊な組織型に結合する生体活性分子を１８Ｆとコンジュゲートさせることである。
【００１３】
したがって、分子を選択的な１８Ｆ「ＰＥＴ」トレーサーとして用いることが従来よりも簡単である。
【００１４】
本発明による新規のフッ素化方法およびコンジュゲーション方法は、特殊なポリマーの上で実施される。このプロセスでは、まず、フッ素化すべき基質をポリマー上に固定する。その後、固定した基質のフッ素化が固相上で起こる。余分な放射性核種をポリマーから溶出させる。最後に、腫瘍などの特殊な組織型に結合することができる生体活性化合物を用いて、コンジュゲーション反応が起こる。シュタウディンガー反応というコンジュゲーション反応の間、使用済みの１８Ｆ−標識「ＰＥＴトレーサー」を固相から除去する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
担体：
コンジュゲーション反応または標識反応は、水溶液および有機溶液中で不溶性である担体「Ｐｏｌ」（スキーム１）上で起こる。好ましい担体材料は、担体がその有機溶液または水溶液に浸漬しているかどうかに関係なく、それがコンジュゲートしている官能基および／または分子において他の分子と反応することができるように構成される（スキーム１）。
【００１６】
スキーム１
【化１】
スキーム１：不溶性担体「Ｐｏｌ」は基Ｌ１、Ｌ２およびＬ４を有する。Ｍ１は、シュタウディンガーカップリングが起こり得るヘテロ原子（好ましくはＰ）である。Ｘ１は、アシル化可能な基、好ましくはＳＨ、ＮＨまたはＯＨである。
【００１７】
Ｐｏｌ：
本明細書では、「Ｐｏｌ」（スキーム１）は、化学反応を有機媒体および水性媒体中で実施することができる不溶性の有機または無機ポリマー、金属表面または巨大分子表面である。
【００１８】
有機ポリマーの中で、例えば、以下の材料を、ホモポリマーまたはコポリマーとして全ての可能なバリエーションで用いることができる：ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフェニレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸エステル、ポリアミド、ポリスルホン、オリゴ糖（例えば、デキストラン）、ＰＥＧ、ポリプロピレングリコール、および前述の材料の全ての部分または完全フッ素化誘導体。
【００１９】
好ましいのは、「Ｐｏｌ」Ｔｅｎｔａｇｅｌ（登録商標）（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ ＧｍｂＨ，Ｅｒｎｓｔ−Ｓｉｍｏｎ−Ｓｔｒ．９，Ｄ７２０７２ Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と同様もしくは同一のポリマー、「射出成形」によって生成されたポリマー体、例えば、（Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ Ｐｔｙ Ｌｔｄ，１１ Ｄｕｅｒｄｉｎ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｃｌａｙｔｏｎ Ｖｉｃｔｏｒｉａ ３１６８，Ａｕｓｔｒａｌｉａ，ｗｗｗ．ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ．ｃｏｍ）または強磁性物質からなる材料である。
【００２０】
Ｌ１：
「Ｌ１」基は、共有結合的にまたは強いイオン相互作用もしくはファンデルワールス相互作用によって前述の担体材料に結合している。
【００２１】
Ｌ１は、芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、脂肪族鎖に生じ得る、１〜２００個の炭素原子および／または０〜２００個のヘテロ原子からなる。Ｌ１については、以下のリスト由来のヘテロ原子を全ての可能な組合せで用いることが可能である：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体。
【００２２】
Ｌ２：
Ｌ２は、芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、脂肪族鎖およびヘテロ脂肪族鎖に生じ得る、１〜２００個の炭素原子および／または０〜２００個のヘテロ原子からなる。
【００２３】
Ｌ２については、以下のリスト由来のヘテロ原子を全ての可能な組合せで用いることが可能である：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体。
【００２４】
しかしながら、一般式−ＣＲ１２Ｒ１３−または（−ＣＲ１２Ｒ１３−ＣＨ２−）のＬ２基が好ましく、ここで、部分Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈまたは最大２０個のＣ原子を有する短いアルキル部分、さらに、フェニル、およびこれらの部分または完全フッ素化誘導体であってもよい。
【００２５】
特別な実施形態では、部分Ｒ１２およびＲ１３のＣ原子は、互いに、およびシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル環ならびにＯおよびＳ原子を含有するこれらの複素環式誘導体の一部と架橋されている。式ＸＩおよびＸＩＩ（スキーム２）を参照されたい。
【００２６】
スキーム２
【化２】
スキーム２：いくつかの好ましいＬ２基
【００２７】
Ｘ１：
Ｘ１はアシル化可能な基を表す。これは、Ｌ２−Ｘ１が、ヘテロ環の中で、１〜１０個の炭素原子および／または０〜１０個のヘテロ原子と結合し得る化合物も含む。ここで用いられるヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏである。好ましい実施形態では、Ｘ１は、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ、これらのシリル化またはスタンニル化誘導体である。
【００２８】
Ｍ１：
Ｍ１は、自由電子対を担持する三価の原子である。これは、Ｐ、Ａｓ、ＳｂおよびＢｉを含む。
【００２９】
Ｌ４は、芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、脂肪族鎖およびヘテロ脂肪族鎖に生じ得る、１〜２００個の炭素原子および／または０〜２００個のヘテロ原子からなる部分である。
【００３０】
Ｌ４は、以下のリスト由来のヘテロ原子を含有し得る：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体。
【００３１】
一般的なポリマー性コンジュゲーション試薬ＩＩＩ
最初の工程で、標識化合物「ＩＩ」を用いて、または本発明に従ってフッ素化し得る化合物「ＩＶ」を用いて、担体「Ｉ」のローディングが起こる。
【００３２】
式Ｉに記載の材料の部分Ｘ１は、１８Ｆ−標識カルボン酸または１８Ｆで標識可能なカルボン酸分子でエステル化することができる。１８Ｆ−標識された既知のカルボン酸またはアシル化可能なその誘導体「ＩＩ」（スキーム３）の例は、以下の刊行物に記載されている（Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ．ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．２００８，２３６ｐｐ（非特許文献５）。出願：国際公開第２００７−ＥＰ８０４２ ２００７０９０７号（特許文献２）。優先権：欧州特許出願公開第２００６−９０１６６ ２００６０９０８号（特許文献３）；欧州特許出願公開第２００７−９００７９ ２００７０４２３．９号（特許文献４）またはＭｕ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，４９２２−４９２５（非特許文献６））
【００３３】
スキーム３
【化３】
スキーム３：既に存在する１８Ｆ−標識酸「ＩＩ」による担体「Ｉ」のアシル化
【００３４】
このようにして、一般的なポリマー性コンジュゲーション試薬を得ることができる。記載した方法の特別の利点は、一般的なポリマー性コンジュゲーション試薬「ＩＩＩ」をクロマトグラフィーカラムに充填することができるという事実にある。したがって、以下に示す化学変換は全て、残りの試薬を添加して、このクロマトグラフィーカラムの中で実施することができる。このようにして、高収量を達成することができ、残りの試薬と二次生成物とを、適切な溶媒による洗浄によって溶出させることができる。
【００３５】
この代わりに、ポリマー体「ＩＩＩ」を「射出成形」によって生成させ、その後の変換用の適切な試薬に浸漬させることができる。余分な試薬は、リンス溶液への浸漬によって容易に洗い流すことができる。
【００３６】
一般的なポリマー性コンジュゲーション試薬「ＩＩＩ」を得るための本発明による方法の履行は、本発明によるカルボン酸またはアシル化可能なその誘導体「ＩＶ」による担体「Ｉ」のアシル化によって行なわれる。それは、１８Ｆを導入し得る少なくとも１つの官能性「Ｘ２」基を担持する。このようにして調製可能な担体「Ｖ」から、コンジュゲーション試薬「ＩＩＩ」を以下で容易に得ることができる（スキーム４）。
【００３７】
一般式「ＩＶ」の化合物は、以下の文献手順との類似性により調製することができる（Ａｎｄｒｅａｓ Ｇａｎｓａｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１１６２２−１１６２３（非特許文献７）；Ｌｉ Ｍｉｎｇ Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，１２，９５９−９６７（非特許文献８））。
【００３８】
スキーム４
【化４】
スキーム４：１８Ｆを選択的に導入し得る基を担持する未標識酸「ＩＶ」による担体「Ｉ」のアシル化
【００３９】
スキーム５は、本発明に従って使用し得るフッ素−アフィン基を示す。
【００４０】
スキーム５：
【化５】
スキーム５：周期律表第４族の元素（Ｍ２＝Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ）に基づくフッ素−アフィン基
【００４１】
Ｚ：
本明細書において、「Ｚ」は、（Ｃ＝Ｏ）Ｑ基を担持し、かつ親フッ素基を含まないＬ３の部分を表すタイプＲ１〜Ｒ９の基である。
【００４２】
Ｒ１〜Ｒ９：
Ｒ１〜Ｒ９部分は、互いに独立に変動するが、Ｈ原子、または芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、脂肪族鎖およびヘテロ脂肪族鎖に生じ得る、１〜２００個の炭素原子および／または０〜２００個のヘテロ原子からなる有機部分である。さらに、隣接部分は、炭素とヘテロ原子の架橋によって架橋されていてもよい。
【００４３】
以下のものをヘテロ原子として用いることができる：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ。
【００４４】
Ｘ２
Ｘ２は、フッ化物で置換し得る基である。これは、例えば、非置換または置換形態の以下のヘテロ環を含む：イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、イミダゾール、アニリン、ピラゾール、ピロリドン、アゼタン、アゼピン、ベンゾジアゼピン、ピペリジン、プリン、モルホリン、ピペラジン、トリアジン、オキサゾール、ヒダントイン、アジリジン、ピロリジン、ピロール、ヘキサメチレンイミン、アザインドールまたはその共役有機酸もしくは無機酸がｐＫａ＜１２を有する基。中でも、ハロゲン、擬ハロゲンおよびニトロ基で適切に置換されたフェノキシ、アルコキシ、チオフェノキシまたはチオアルコキシ基。さらに、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ。
【００４５】
Ｑ：
Ｑは、アシル化用の脱離基またはエステル化に利用可能なカップリング試薬との反応によってアシル化できるようになっている基である（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅ．Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｄ．，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＶ／１−２，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９７４（非特許文献９））。これは、非置換または置換形態の以下のヘテロ環を含む：イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、イミダゾール、アニリン、ピラゾール、ピロリドン、アゼタン、アゼピン、ベンゾジアゼピン、ピペリジン、プリン、モルホリン、ピペラジン、トリアジン、オキサゾール、ヒダントイン、アジリジン、ピロリジン、ピロール、ヘキサメチレンイミン、アザインドール、ヒドロキシスクシンイミド、オキシベンゾトリアゾールまたはその共役有機酸または無機酸がｐＫａ＜１２を有する基。中でも、ハロゲン、擬ハロゲンおよびニトロ基で適切に置換されたフェノキシ、アルコキシ、チオフェノキシまたはチオアルコキシ基。さらに、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩ基。
【００４６】
固相でのフッ素化：
カラム材料「Ｖ」を高放射性化合物（例えば、１８Ｆ−標識化合物）、または１８Ｆと反応させることが特に有利であり、その場合、放射性同位体はカラム材料に固定される。
【００４７】
ここで、担体材料が耐える条件下で基（複数可）「Ｘ２」の置換による１８Ｆの導入を可能にするという点で、化合物「ＩＶ」および「Ｖ」中の部分「Ｌ３」の利点が明らかになる。
【００４８】
この場合に好ましいのは、周期律表の第４族または第１４族の元素が化学結合しているオルガノジイル「Ｌ３」である。第４族または第１４族の各元素の上に、穏やかな条件下でフッ化物によって置換可能な１個または２個の脱離基「Ｘ２」がある。
【００４９】
Ｍ２＝Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆである周期律表第４族の元素の場合をスキーム５に示す。スキーム５の好ましい脱離基Ｘ２のフッ化物による置換は、以下に記載されている（Ｌａｕｒｉａｎｎｅ Ｂａｒｅｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，２４５１−２４５６（非特許文献１０））。
【００５０】
１８Ｆ−標識化合物は全て、サイクロトロンで調製されるＫ１８Ｆに由来することが好ましいので、フッ素化は、フッ化物イオンを用いて実施される。
【００５１】
フッ素化の間、カラム外被は操作要員を保護する。余分な放射性材料をポリマーから洗い流すことができ、それは、非常に濃縮され、かつ容易に分離可能な形態でカラム出口に到達する。このようにして、コンジュゲーション試薬「ＩＩＩ」を安全に得ることができる（スキーム６）。
【００５２】
スキーム６
【化６】
スキーム６：担体「Ｖ」のフッ素化（１８ＦによるＸ２の置換）
【００５３】
また、本発明による担体「ＩＩＩ」は、クロマトグラフィーカラムとして充填することができるし、または要員に対する危険を伴うことなく、「射出成形」によって調製される巨視的ポリマー体として現場に輸送することができる。これにより、病院に対する適用の融通性が高まる。そのフッ素−アフィン基が周期律表第４族の元素であるフッ素化担体をスキーム７に示す。
【００５４】
スキーム７
【化７】
スキーム７：化合物「Ｖ」のフッ素−アフィン基。このようにして、フッ素を、非常に強い結合を形成させて、周期律表第４族の元素に付加することができる。
【００５５】
生体活性分子のコンジュゲーション：
本発明による方法に不可欠なものは、特定の細胞、例えば、腫瘍細胞（スキーム８）に選択的に結合することができる生体活性有機アジド「ＶＩ」とのシュタウディンガーカップリングを可能にする担体「ＩＩＩ」の原子Ｍ１（スキーム３、４）である。
【００５６】
このために、スキーム３に従って、またはスキーム６による本発明に従って調製し得る一般試薬「ＩＩＩ」を、アジド基を担持する生体活性物質「ＶＩ」と反応させる（スキーム８）。シュタウディンガー反応が固相で起こることを踏まえて、特殊な細胞型、例えば、腫瘍に結合性の１８Ｆ−標識化合物「ＩＸ」を選択的に認識する化合物を担体から溶出させ、診断薬および／または治療薬として用いることができる。
【００５７】
スキーム８
【化８】
スキーム８：担体「ＩＩＩ」と有機アジド「ＶＩ」とのシュタウディンガー反応。
【００５８】
この場合に特に有利なのは、極端に広範な多数の腫瘍結合性生体物質「Ｌ５」「ＶＩ」へのポリマー性コンジュゲーション試薬「ＩＩＩ」の適用である（スキーム８）。
【００５９】
本明細書において、Ｌ５は、ヌクレオチド間結合として、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロトリチオエート、ホスホロテトラチオエート、ヒ酸塩、チオヒ酸塩、ジチオヒ酸塩、トリチオヒ酸塩、テトラチオヒ酸塩、フルオロホスフェート、ホスホロフルオロチオエート、ホスホロフルオロジチオエート、ホスホロフルオロトリチオエート、Ｈ−ホスホネート、アルキルホスホネート、アリールホスホネート、Ｈ−ホスホノチオエート、アルキルホスホノチオエート、アリールホスホノジチオエート、Ｈ−ホスホノジチオエート、アルキルホスホノジチオエート、アリールホスホノジチオエート、Ｈ−ホスホノトリチオエート、アルキルホスホノトリチオエート、アリールホスホノトリチオエート、ホスホルアミド、ホスホロジアミド、ホスホロトリアミド、ホスホロアミドチオエート、ホスホロアミドジチオエート、ホスホロジアミドチオエート、ホスホロトリアミドチオエート、アセタール、ケタール、ホスフィンオキシド、ホスフィンスルフィド、シリル基、カルボン酸アミド、トリアゾール、オキサジアゾール、スルフェート、スルファミド、スルホンアミド、ジスルフィド、アミンオキシド、ニトロン、およびホスファイト、チオホスファイト、ジチオホスファイト、トリチオホスファイト、ホスホアミダイト、ホスホジアミダイト、トリアミノホスフィン、ホスホロチオアミダイトのＢＨ３付加物；ホスファイト、チオホスファイト、ジチオホスファイト、トリチオホスファイト、ホスホアミダイト、ホスホジアミダイト、トリアミノホスフィン、ホスホロチオアミダイトのアルキルボラン付加物、またはホスファイト、チオホスファイト、ジチオホスファイト、トリチオホスファイト、ホスホアミダイト、ホスホジアミダイト、トリアミノホスフィン、ホスホロチオアミダイトのジアルキルボラン付加物、ホスファイト、チオホスファイト、ジチオホスファイト、トリチオホスファイト、ホスホアミダイト、ホスホジアミダイト、トリアミノホスフィン、ホスホロチオアミダイトのさらなるトリアルキルボラン付加物をあらゆる可能な組合せで含有し得る、０〜２００個の天然ヌクレオチドまたは合成類似体および等価体のオリゴヌクレオチドからなり得る生体活性物質である。
【００６０】
しかしながら、生体活性物質Ｌ５は、全ての可能な混合物および組合せの、エチレン、プロピレン、エチレングリコール、プロピレングリコール、アクリル酸エステル、アクリルアミド、ピルベート、カプロラクタム、スチレン基、様々な鎖長のポリアミン、ＲＯＭによって調製されるポリマーならびにこれらのアリール化およびアルキル化誘導体の０〜５０個の単位からなる合成ポリマーであることもできる。このポリマーは、芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、脂肪族鎖およびヘテロ脂肪族鎖で置換され、かつヘテロ原子のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体を含むことができる。そのような合成ポリマーの例は、Ｋｌｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，４６４６−４６５９（非特許文献１１）、Ｈｅｅｍｓｔｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，１３１，１１３４７−１１３４９（非特許文献１２）、Ｕｒａ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）２００９，３２５，７３−７７（非特許文献１３）に記載されている。
【００６１】
しかしながら、生体活性物質Ｌ５は、０〜２０００個のアミノ酸またはその類似体、立体異性体もしくは等価体のペプチドまたはタンパク質からなり、かつ例えば、Ｄ−アミノ酸、α，ω−アミノ酸タウリン誘導体およびＰＮＡ単位を含むこともできる。
【００６２】
さらに、生体活性物質Ｌ５は、０〜５０個のサッカリド単位の炭水化物、その類似体または立体異性体であることができる。
【００６３】
最後に、Ｌ５は、生体活性低分子量分子、天然または合成タンパク質アゴニスト、アンタゴニスト、酵素インヒビターまたは核酸バインダー、ステロイド、テルペン、マクロライド、ポリケチドならびに／またはこれらの天然および合成誘導体の群の脂質であることができる。
【００６４】
スキーム９は、本発明による新しい標識方法の概要を示す。
【００６５】
スキーム９
【化９】
スキーム９は、カラムに充填された、本発明によって記載される標識試薬「Ｉ」の使用を示しており、この試薬は、カルボン酸「ＩＩ」および「ＩＶ」でエステル化することができる。「ＩＩ」の場合、カルボン酸は１８Ｆ−標識され、「ＩＶ」の場合、カルボン酸は、フッ素−アフィン基を担持する。後者は、固相でフッ素化することができる。その後、アシル化した担体「ＩＩＩ」を腫瘍結合性物質、例えば、アプタマーとコンジュゲートさせることができ、その場合、コンジュゲート「ＩＸ」が遊離する。
【実施例】
【００６６】
実施例１）フッ素−アフィン基を有するタイプ「Ｖ」（ＸＶＩＩＩ）化合物の調製：
スキーム１０
【化１０】
チタノセンカルボン酸（Ｇａｎｓａｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１１６２２−１１６２３（非特許文献１４））を酸塩化物に変換する：
【００６７】
（３１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＩを１時間以内に室温でＳＯＣｌ２（１．０ｍＬ）と反応させる。余分なＳＯＣｌ２を留去する。その後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、メルカプトメチルホスフィニルテンタゲル（０．２５ ＳＨ当量）（Ｈａｎｙｏｕｎｇ，Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，１１４９−５１）とＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液に移す。反応混合物を室温で１６時間振盪させる。樹脂を濾過除去し、ＤＭＦ、ジオキサン、ＤＣＭおよびエーテルで洗浄し、その後、真空乾燥機で乾燥させる。
【００６８】
実施例２）フッ素−アフィン基を有するタイプ「Ｖ」化合物の調製
スキーム１１
【化１１】
実施例２のカルボン酸塩化物「ＸＶＩＩ」（Ｇａｎｓａｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１１６２２−１１６２３（非特許文献１４））をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ＮａＨ（５．００ｍｍｏｌ）およびサルコシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して移す。反応混合物を室温で５時間撹拌する。セライトにかけて濾過した後、真空中での蒸発により濾液を濃縮する。得られる固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶解させ、各１０ｍＬの（１Ｎ）ＮＨ４ＣｌとＮａＣｌの溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲル６０上でクロマトグラフィーにかける。生成物画分を真空乾燥機で乾燥させる。
【００６９】
実施例３）実施例３のサルコシン誘導体のｔｅｒｔ−ブチル基の除去：
スキーム１２
【化１２】
ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＨＣｌの飽和ジオキサン溶液を用いて除去する。
【００７０】
実施例４）タイプ「Ｉ」の担体（ＸＸＩＩＩ）への実施例３の化合物の固定
スキーム１３
【化１３】
実施例３の化合物の固定が実施例１の手順に従って起こる。
【００７１】
実施例５）フッ素−アフィン基を含有する一般式「ＩＩＩ」を有する試薬（ＸＸＶ）を得るための実施例１の担体「Ｖ」のフッ素化
スキーム１４
【化１４】
実施例２の樹脂をＫＦ水溶液により室温で３０分間処理する。その後、塩を含まなくなるまで、樹脂を水で洗浄する。
【００７２】
実施例６）フッ素−アフィン基を含有する一般式「ＩＩＩ」を有する試薬（ＸＸＶＩ）を得るための実施例４の担体「Ｖ」のフッ素化
スキーム１５
【化１５】
実施例５の樹脂をＫＦ水溶液により室温で３０分間処理する。その後、塩を含まなくなるまで、樹脂を水で洗浄する。
【００７３】
実施例７）第４族の元素からのフッ素−アフィン基を有するタイプ「ＩＩ」の化合物の調製：
実施例４の化合物をＫＦ水溶液により室温で３０分間処理する。その後、塩を含まなくなるまで、化合物を水で洗浄する。
【００７４】
実施例８）一般式「ＩＸ」の化合物（ＸＸＶＩＩＩ）が形成される、実施例５の試薬「ＩＩＩ」による化合物のアシル化
スキーム１６
【化１６】
５´−アジドチミジンを、Ｈａｎｙｏｕｎｇ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，１１４９−５１（非特許文献１５）の手順との類似性によって、実施例５の試薬「ＩＩＩ」と反応させた。
【００７５】
実施例９）一般式「ＩＸ」の化合物（ＸＸＸ）が形成される、実施例６の試薬「ＩＩＩ」によるオリゴヌクレオチドのアシル化
スキーム１７
【化１７】
実施例６の樹脂０．０１ｇに、５´末端にアジド基を担持する１００ｍｇのオリゴヌクレオチドの水性緩衝溶液２ｍＬを添加する。フッ素化されたオリゴヌクレオチドは、樹脂から拡散し、１時間後、樹脂の濾過により得られる濾液から単離することができる。
【００７６】
実施例１０）一般式「ＩＸ」の化合物（ＸＸＸＩＩＩ）が形成される、実施例６の試薬「ＩＩＩ」によるペプチドのアシル化
スキーム１８
【化１８】
出口を閉じることができるカラムに含まれる実施例６の樹脂０．０１ｇに、アジド基を担持する１００ｍｇのペプチドの水性緩衝溶液２ｍＬを添加する。１時間のインキュベーションの後、出口を開き、フッ素化されたオリゴヌクレオチドを生理的ＮａＣｌ溶液を用いて溶出させる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｖ）を有する担体であって：
【化１】
式中、
Ｐｏｌは、不溶性の有機もしくは無機ポリマー、金属表面または巨大分子表面を表し；
Ｌ１は、１〜２００個の炭素原子ならびに／またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体からなる群から選択される０〜２００個のヘテロ原子を含む、共有結合的にまたは強いイオン相互作用もしくはファンデルワールス相互作用によってＰｏｌと結合した基を表し；
Ｍ１は、自由電子対、とりわけ、Ｐ、Ａｓ、ＳｂまたはＢｉを担持する三価の原子を表し；
Ｌ２は、１〜２００個の炭素原子ならびに／またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体からなる群から選択される０〜２００個のヘテロ原子を含む基を表し；
Ｌ４は、１〜２００個の炭素原子ならびに／またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体からなる群から選択される０〜２００個のヘテロ原子を含む基を表し；
Ｘ１は、アシル化可能な基、とりわけ、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ、これらのシリル化またはスタンニル化誘導体を表し；
Ｌ３は、チタン、ジルコニウム、ハフニウムからなる周期律表第４族から選択される元素、ならびに互いに独立に変動するが、 Ｈ原子、または芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、脂肪族鎖もしくはヘテロ脂肪族鎖中に配置された、１〜２００個の炭素原子および／もしくは０〜２００個のヘテロ原子の有機部分を含む９つの部分（Ｒ１〜Ｒ９）に基づく親フッソ基を表し、ここで、前記ヘテロ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅを含む群から選択され；
Ｘ２は、フッ化物で置換可能な基、とりわけ、非置換または置換形態の以下のヘテロ環：イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、イミダゾール、アニリン、ピラゾール、ピロリドン、アゼタン、アゼピン、ベンゾジアゼピン、ピペリジン、プリン、モルホリン、ピペラジン、トリアジン、オキサゾール、ヒダントイン、アジリジン、ピロリジン、ピロール、ヘキサメチレンイミン、アザインドールを表し；
ｎ＝１〜２である担体。
【請求項２】
Ｘ２は、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはその共役有機酸もしくは無機酸がｐＫａ＜１２を有する基、とりわけ、ハロゲン、擬ハロゲンおよびニトロ基で適切に置換されたフェノキシ、アルコキシ、チオフェノキシまたはチオアルコキシ基を表す、請求項１に記載の担体。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）を有する担体であって：
【化２】
式中、
Ｐｏｌは、不溶性の有機もしくは無機ポリマー、金属表面または巨大分子表面を表し；
Ｌ１は、１〜２００個の炭素原子ならびに／またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体からなる群から選択される０〜２００個のヘテロ原子を含む、共有結合的にまたは強いイオン相互作用もしくはファンデルワールス相互作用によってＰｏｌと結合した基を表し；
Ｍ１は、自由電子対、とりわけ、Ｐ、Ａｓ、ＳｂまたはＢｉを担持する三価の原子を表し；
Ｌ２は、１〜２００個の炭素原子ならびに／またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体からなる群から選択される０〜２００個のヘテロ原子を含む基を表し；
Ｌ４は、１〜２００個の炭素原子ならびに／またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体からなる群から選択される０〜２００個のヘテロ原子を含む基を表し；
Ｘ１は、アシル化可能な基、とりわけ、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ、これらのシリル化またはスタンニル化誘導体を表し；
Ｌ３は、チタン、ジルコニウム、ハフニウムからなる周期律表第４族から選択される元素、ならびに互いに独立に変動するが、 Ｈ原子、または芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、脂肪族鎖もしくはヘテロ脂肪族鎖中に配置された、１〜２００個の炭素原子および／もしくは０〜２００個のヘテロ原子の有機部分を含む９つの部分（Ｒ１〜Ｒ９）に基づく親フッソ基を表し、ここで、前記ヘテロ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅを含む群から選択され；
Ｆは、１８Ｆ放射性同位体を表し；
ｎ＝１〜２である担体。
【請求項４】
特定の細胞、とりわけ、腫瘍細胞に選択的に結合し、かつ一般式（ＩＸ）を有する少なくとも１つのフッ素化基を含む、生体活性物質であって：
【化３】
式中、
Ｌ５は、０〜２００個の天然ヌクレオチドもしくは合成類似体および等価体からなるオリゴヌクレオチド；または０〜５０個の単位からなる合成ポリマー；または０〜２０００個のアミノ酸もしくはその類似体、立体異性体もしくは等価体からなるペプチドもしくはタンパク質；または０〜５０個のサッカリド単位からなる炭水化物、その類似体もしくは立体異性体；または低分子量分子、天然もしくは合成タンパク質アゴニスト、アンタゴニスト、酵素インヒビターもしくは核酸バインダー、またはステロイド、テルペン、マクロライド、ポリケチドならびに／もしくはこれらの天然および合成誘導体の群の脂質を含む生体活性物質を表し；
Ｌ３は、チタン、ジルコニウム、ハフニウムからなる周期律表第４族から選択される元素、ならびに互いに独立に変動するが、 Ｈ原子、または芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、脂肪族鎖もしくはヘテロ脂肪族鎖中に配置された、１〜２００個の炭素原子および／もしくは０〜２００個のヘテロ原子の有機部分を含む９つの部分（Ｒ１〜Ｒ９）に基づく親フッソ基を表し、ここで、前記ヘテロ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅを含む群から選択され；
Ｆは、１８Ｆ放射性同位体を表す生体活性物質。
【請求項５】
前記親フッソ基が、チタン原子に結合した少なくとも１つのフッ素原子を担持する、請求項４に記載の生体活性物質。
【請求項６】
請求項１に記載の担体を１８Ｆ−標識化合物または１８Ｆと反応させる、請求項３に記載の担体の調製方法。
【請求項７】
請求項３に記載の担体を一般式（ＶＩ）を有する有機アジドと反応させる、請求項４または５に記載の生体活性物質の調製方法であって、
【化４】
式中、
Ｌ５は、０〜２００個の天然ヌクレオチドもしくは合成類似体および等価体からなるオリゴヌクレオチド；または０〜５０個の単位からなる合成ポリマー；または０〜２０００個のアミノ酸もしくはその類似体、立体異性体もしくは等価体からなるペプチドもしくはタンパク質；または０〜５０個のサッカリド単位からなる炭水化物、その類似体もしくは立体異性体；または低分子量分子、天然もしくは合成タンパク質アゴニスト、アンタゴニスト、酵素インヒビターもしくは核酸バインダー、またはステロイド、テルペン、マクロライド、ポリケチドならびに／もしくはこれらの天然および合成誘導体の群の脂質を含む生体活性物質を表す調製方法。
【請求項８】
危険を伴うことなく移動可能であり、さらに、そのカラム外被によって保護されている、請求項３に記載の担体を含むキット。
【請求項１】
一般式（Ｖ）を有する担体であって：
【化１】
式中、
Ｐｏｌは、不溶性の有機もしくは無機ポリマー、金属表面または巨大分子表面を表し；
Ｌ１は、１〜２００個の炭素原子ならびに／またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体からなる群から選択される０〜２００個のヘテロ原子を含む、共有結合的にまたは強いイオン相互作用もしくはファンデルワールス相互作用によってＰｏｌと結合した基を表し；
Ｍ１は、自由電子対、とりわけ、Ｐ、Ａｓ、ＳｂまたはＢｉを担持する三価の原子を表し；
Ｌ２は、１〜２００個の炭素原子ならびに／またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体からなる群から選択される０〜２００個のヘテロ原子を含む基を表し；
Ｌ４は、１〜２００個の炭素原子ならびに／またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体からなる群から選択される０〜２００個のヘテロ原子を含む基を表し；
Ｘ１は、アシル化可能な基、とりわけ、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ、これらのシリル化またはスタンニル化誘導体を表し；
Ｌ３は、チタン、ジルコニウム、ハフニウムからなる周期律表第４族から選択される元素、ならびに互いに独立に変動するが、 Ｈ原子、または芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、脂肪族鎖もしくはヘテロ脂肪族鎖中に配置された、１〜２００個の炭素原子および／もしくは０〜２００個のヘテロ原子の有機部分を含む９つの部分（Ｒ１〜Ｒ９）に基づく親フッソ基を表し、ここで、前記ヘテロ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅを含む群から選択され；
Ｘ２は、フッ化物で置換可能な基、とりわけ、非置換または置換形態の以下のヘテロ環：イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、イミダゾール、アニリン、ピラゾール、ピロリドン、アゼタン、アゼピン、ベンゾジアゼピン、ピペリジン、プリン、モルホリン、ピペラジン、トリアジン、オキサゾール、ヒダントイン、アジリジン、ピロリジン、ピロール、ヘキサメチレンイミン、アザインドールを表し；
ｎ＝１〜２である担体。
【請求項２】
Ｘ２は、ＯＨ、ＳＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはその共役有機酸もしくは無機酸がｐＫａ＜１２を有する基、とりわけ、ハロゲン、擬ハロゲンおよびニトロ基で適切に置換されたフェノキシ、アルコキシ、チオフェノキシまたはチオアルコキシ基を表す、請求項１に記載の担体。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）を有する担体であって：
【化２】
式中、
Ｐｏｌは、不溶性の有機もしくは無機ポリマー、金属表面または巨大分子表面を表し；
Ｌ１は、１〜２００個の炭素原子ならびに／またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体からなる群から選択される０〜２００個のヘテロ原子を含む、共有結合的にまたは強いイオン相互作用もしくはファンデルワールス相互作用によってＰｏｌと結合した基を表し；
Ｍ１は、自由電子対、とりわけ、Ｐ、Ａｓ、ＳｂまたはＢｉを担持する三価の原子を表し；
Ｌ２は、１〜２００個の炭素原子ならびに／またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体からなる群から選択される０〜２００個のヘテロ原子を含む基を表し；
Ｌ４は、１〜２００個の炭素原子ならびに／またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅ、Ｓｎ、Ｈおよびこれらの同位体からなる群から選択される０〜２００個のヘテロ原子を含む基を表し；
Ｘ１は、アシル化可能な基、とりわけ、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ、これらのシリル化またはスタンニル化誘導体を表し；
Ｌ３は、チタン、ジルコニウム、ハフニウムからなる周期律表第４族から選択される元素、ならびに互いに独立に変動するが、 Ｈ原子、または芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、脂肪族鎖もしくはヘテロ脂肪族鎖中に配置された、１〜２００個の炭素原子および／もしくは０〜２００個のヘテロ原子の有機部分を含む９つの部分（Ｒ１〜Ｒ９）に基づく親フッソ基を表し、ここで、前記ヘテロ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅを含む群から選択され；
Ｆは、１８Ｆ放射性同位体を表し；
ｎ＝１〜２である担体。
【請求項４】
特定の細胞、とりわけ、腫瘍細胞に選択的に結合し、かつ一般式（ＩＸ）を有する少なくとも１つのフッ素化基を含む、生体活性物質であって：
【化３】
式中、
Ｌ５は、０〜２００個の天然ヌクレオチドもしくは合成類似体および等価体からなるオリゴヌクレオチド；または０〜５０個の単位からなる合成ポリマー；または０〜２０００個のアミノ酸もしくはその類似体、立体異性体もしくは等価体からなるペプチドもしくはタンパク質；または０〜５０個のサッカリド単位からなる炭水化物、その類似体もしくは立体異性体；または低分子量分子、天然もしくは合成タンパク質アゴニスト、アンタゴニスト、酵素インヒビターもしくは核酸バインダー、またはステロイド、テルペン、マクロライド、ポリケチドならびに／もしくはこれらの天然および合成誘導体の群の脂質を含む生体活性物質を表し；
Ｌ３は、チタン、ジルコニウム、ハフニウムからなる周期律表第４族から選択される元素、ならびに互いに独立に変動するが、 Ｈ原子、または芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、ヘテロ脂肪族環、脂肪族鎖もしくはヘテロ脂肪族鎖中に配置された、１〜２００個の炭素原子および／もしくは０〜２００個のヘテロ原子の有機部分を含む９つの部分（Ｒ１〜Ｒ９）に基づく親フッソ基を表し、ここで、前記ヘテロ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｓｉ、Ａｌ、Ｇｅ、Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｆｅ、Ｃｅを含む群から選択され；
Ｆは、１８Ｆ放射性同位体を表す生体活性物質。
【請求項５】
前記親フッソ基が、チタン原子に結合した少なくとも１つのフッ素原子を担持する、請求項４に記載の生体活性物質。
【請求項６】
請求項１に記載の担体を１８Ｆ−標識化合物または１８Ｆと反応させる、請求項３に記載の担体の調製方法。
【請求項７】
請求項３に記載の担体を一般式（ＶＩ）を有する有機アジドと反応させる、請求項４または５に記載の生体活性物質の調製方法であって、
【化４】
式中、
Ｌ５は、０〜２００個の天然ヌクレオチドもしくは合成類似体および等価体からなるオリゴヌクレオチド；または０〜５０個の単位からなる合成ポリマー；または０〜２０００個のアミノ酸もしくはその類似体、立体異性体もしくは等価体からなるペプチドもしくはタンパク質；または０〜５０個のサッカリド単位からなる炭水化物、その類似体もしくは立体異性体；または低分子量分子、天然もしくは合成タンパク質アゴニスト、アンタゴニスト、酵素インヒビターもしくは核酸バインダー、またはステロイド、テルペン、マクロライド、ポリケチドならびに／もしくはこれらの天然および合成誘導体の群の脂質を含む生体活性物質を表す調製方法。
【請求項８】
危険を伴うことなく移動可能であり、さらに、そのカラム外被によって保護されている、請求項３に記載の担体を含むキット。
【公表番号】特表２０１３−５１８８３０（Ｐ２０１３−５１８８３０Ａ）
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５１４９６（Ｐ２０１２−５５１４９６）
【出願日】平成２３年１月１７日（２０１１．１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＥ２０１１／００００４２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９５１５０
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５１２１８７９４１）アプテニア エス．アール．エル． (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＰＴＥＮＩＡ Ｓ．Ｒ．Ｌ．
【住所又は居所原語表記】Ｖｉａ Ｓｅｎａｔｏ １２，Ｉ−２０１２１ Ｍｉｌａｎｏ Ｉｔａｌｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月１７日（２０１１．１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＥ２０１１／００００４２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９５１５０
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５１２１８７９４１）アプテニア エス．アール．エル． (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＰＴＥＮＩＡ Ｓ．Ｒ．Ｌ．
【住所又は居所原語表記】Ｖｉａ Ｓｅｎａｔｏ １２，Ｉ−２０１２１ Ｍｉｌａｎｏ Ｉｔａｌｙ
【Ｆターム（参考）】
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