突然変異誘発を低下させるための組成物及び方法
本発明は薬剤耐性を抑制するための方法と組成物を提供する。１態様では、本発明は抗生物質耐性を抑制するための方法と組成物を提供する。本発明は一般に突然変異プロセスを抑制する物質であるアカオジェンを投与し、薬剤耐性の出現を抑制する。更に、アカオジェンとして使用するのに適した組成物も記載する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞又は生物における突然変異率を抑制する非天然、組換え、又は単離精製アカオジェンを含む組成物。
【請求項２】
前記アカオジェンが突然変異率を増加させる遺伝子産物と結合する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記遺伝子産物がＲｅｃＡ、ＲｅｃＢ、ＲｅｃＣ、ＲｅｃＤ、ＲｅｃＦ、ＲｅｃＧ、ＲｅｃＮ、ＬｅｘＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＢ、ＰｏｌＩＶ、ＰｏｌＶ、ＰｒｉＡ、ＲｕｖＡ、ＲｕｖＢ、ＲｕｖＣ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＵｖｒＡ、ＵｖｒＢ、ＵｖｒＤ、又はそのホモログもしくはフラグメントである請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記アカオジェンがＬｅｘＡと共有又は非共有的に結合する請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記アカオジェンがＬｅｘＡ開裂部位もしくは活性部位のポリペプチド配列、又はそのホモログもしくはアナログを含む請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリペプチド配列がジペプチドＡｌａ−Ａｌａ又はトリペプチドＶａｌ−Ａｌａ−Ａｌａから構成される請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ポリペプチド配列がＶＡＡＧ（配列番号１）又はそのホモログから構成される請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記ポリペプチド配列がＶＡＡＧＥＰＬ（配列番号２）又はそのホモログから構成される請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリペプチド配列がＶＡＡＧＥＰＬＬＡＷ（配列番号３）又はそのホモログから構成される請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
前記Ａｌａ−Ｇｌｙ結合が正常生理条件下で開裂不能な結合に改変されている請求項６、７、８、又は９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アカオジェンがＣ末端修飾されている請求項６、７、８、又は９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記Ｃ末端が求電子性である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記求電子性末端がペプチドアルデヒド、トリフルオロケトン、クロロメチルケトン、及びα−ケト複素環から構成される群から選択される請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アカオジェンが式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は各々独立して−（ＣＨＲａ）ｘ−Ｌ−Ｒｂから構成される群から選択され、前記式中、ｘは０、１、２、３、又は４から構成される群から選択され；Ｌは単結合又は−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｊであり、ｊは０、１、又は２であり；ＲａはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから構成される群から選択される部分であり；ＲｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、又は場合によりアルキル、アルケニル、アルコキシ、メルカプチル、アルキルアミン、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、及び複素環から構成される群から選択される１〜３個の独立して選択される置換基で置換された部分であり；更に、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、及びＲ５とＲ６は場合により置換又は未置換環構造を形成することができる］の非天然化合物又は単離精製セリンプロテアーゼインヒビターである請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アカオジェンが単離精製ＣｌｐＸＰ、Ｌｏｎプロテアーゼ、ＰｓｉＢ、ＤｉｎＩ、又はそのホモログ、アナログ、もしくはフラグメントである請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記アカオジェンが単離精製ＣｌｐＸＰ、Ｌｏｎプロテアーゼ、ＰｓｉＢ、ＤｉｎＩ、又はそのホモログ、アナログ、もしくはフラグメントをコードするファージ粒子を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記アカオジェンがＲｅｃＡ、ＲｅｃＢ、ＲｅｃＣ、ＲｅｃＤ、ＲｅｃＦ、ＲｅｃＧ、ＲｅｃＮ、ＬｅｘＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＢ、ＰｏｌＩＶ、ＰｏｌＶ、ＰｒｉＡ、ＲｕｖＡ、ＲｕｖＢ、ＲｕｖＣ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＵｖｒＡ、ＵｖｒＢ、ＵｖｒＤ、又はそのホモログもしくはフラグメントの発現率を低下させる三重螺旋核酸、アンチセンス核酸、亜鉛フィンガー、リボザイム又はＲＮＡｉである請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記アカオジェンがＲｅｃＡ、ＲｅｃＢ、ＲｅｃＣ、ＲｅｃＤ、ＲｅｃＦ、ＲｅｃＧ、ＲｅｃＮ、ＬｅｘＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＢ、ＰｏｌＩＶ、ＰｏｌＶ、ＰｒｉＡ、ＲｕｖＡ、ＲｕｖＢ、ＲｕｖＣ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＵｖｒＡ、ＵｖｒＢ、ＵｖｒＤ、又はそのホモログもしくはフラグメントと特異的に結合する抗体又は抗体フラグメントである請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の組成物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬製剤。
【請求項２０】
抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗原生動物薬、及び抗腫瘍薬から構成される群から選択される治療薬を更に含有する請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記治療薬が抗生物質である請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記抗生物質がアミノグリコシド、カルバペネム、セファロスポリン、セフェム、糖ペプチド、フルオロキノロン、マクロリド、オキサゾリジノン、ペニシリン、ストレプトグラミン、スルホンアミド、又はテトラサイクリンである請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
請求項１に記載の組成物を収容した容器と、前記組成物を生物に投与することにより生物における突然変異率を低下させるための説明書を含むキット。
【請求項２４】
抗生物質、抗癌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、及び抗原生動物薬から構成される群から選択される第２の治療薬を更に含む請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】
診断ツールを更に含む請求項２３に記載のキット。
【請求項２６】
前記診断ツールが誘導突然変異誘発を調節する遺伝子の突然変異又は発現率を検出する請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
前記遺伝子がｃｌｐＸＰ、ｄｉｎＢ、ｄｉｎＩ、ｄｎａＥ１、ｄｎａＥ２、ｇｙｒＡ、ｇｙｒＢ、ｌｅｘＡ、ｌｏｎ、ｐａｒＣ、ｐａｒＥ、ｐｓｉＢ、ｒｅｃＡ、ｒｅｃＲ、ｒｕｖＡ、ｒｕｖＢ、ｕｍｕＣ、ｕｍｕＤ、ｒｐｏＳ、２３ＳｒＲＮＡの遺伝子、１６ＳｒＲＮＡの遺伝子、Ｌ４リボソーム蛋白質の遺伝子、及びその任意ホモログから構成される群から選択される請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
前記診断ツールがマイクロアレイを含む請求項２６に記載のキット。
【請求項２９】
生物における突然変異率の調節方法であって、前記生物に請求項１に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項３０】
前記生物がグラム陽性菌又はグラム陰性菌である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記細菌がＡｎｔｈｒａｘ；Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｃｈｏｔｔｍｕｌｌｅｒｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｈｉｒｓｈｆｅｌｄｉｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ａｋａｒｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｏｖｙｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ａｅｇｙｐｔｕｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ種、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｓｐｉｒｒｉｌｕｍ ｍｉｎｕｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｌｉｓｔｅｒａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ種、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｈｅｒｍｓｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｔｕｒｉｃａｔａｅ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、及び多剤耐性菌から構成される群から選択される請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、抗細菌薬、抗原生動物薬、及び抗生物質から構成される群から選択される物質を前記生物に投与する段階を更に含む請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が前記生物における突然変異率を少なくとも２倍低下させる請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の組成物の医薬製剤を生物に投与する段階を含む生物における薬剤耐性の治療又は予防方法。
【請求項３５】
薬剤耐性が抗生物質、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、及び抗原生動物薬から構成される群から選択される薬剤に対する耐性である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
薬剤耐性が抗生物質に対する耐性である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
抗生物質、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、及び抗原生動物薬から構成される群から選択される第２の治療薬を生物に投与する段階を更に含む請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗生物質がアミノグリコシド、カルバペネム、セファロスポリン、セフェム、糖ペプチド、フルオロキノロン、マクロリド、オキサゾリジノン、ペニシリン、ストレプトグラミン、スルホンアミド、又はテトラサイクリンから構成される群から選択される請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
抗生物質の投与前又は抗生物質の投与と同時に前記組成物を投与する請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
生物がヒト、植物、鳥類又は家畜である請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
薬剤耐性又は薬剤耐性になり易さに関する生物のスクリーニング方法であって、生物における突然変異率を調節する遺伝子の発現レベル又は突然変異を検出する段階を含む前記方法。
【請求項４２】
前記遺伝子がｃｌｐＸＰ、ｄｉｎＢ、ｄｉｎＩ、ｄｎａＥ１、ｄｎａＥ２、ｇｙｒＡ、ｇｙｒＢ、ｌｅｘＡ、ｌｏｎ、ｐａｒＣ、ｐａｒＥ、ｐｓｉＢ、ｒｅｃＡ、ｒｅｃＲ、ｒｕｖＡ、ｒｕｖＢ、ｕｍｕＣ、ｕｍｕＤ、ｒｐｏＳ、２３ＳｒＲＮＡの遺伝子、１６ＳｒＲＮＡの遺伝子、Ｌ４リボソーム蛋白質の遺伝子、及びその任意ホモログから構成される群から選択される請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記生物が細菌である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記生物がグラム陽性菌又はグラム陰性菌である請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記細菌がＡｎｔｈｒａｘ；Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｃｈｏｔｔｍｕｌｌｅｒｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｈｉｒｓｈｆｅｌｄｉｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ａｋａｒｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｏｖｙｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ａｅｇｙｐｔｕｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ種、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｓｐｉｒｒｉｌｕｍ ｍｉｎｕｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｌｉｓｔｅｒａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ種、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｈｅｒｍｓｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｔｕｒｉｃａｔａｅ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、及び多剤耐性菌から構成される群から選択される請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記生物のサンプルを採取する段階を更に含む請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記サンプルに由来する前記遺伝子の発現レベルを対照における前記遺伝子の発現と比較する段階を更に含む請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記サンプルにおけるｐｓｉＢ、ｄｉｎＩ、ｌｏｎプロテアーゼ、及びｃｌｐＸＰプロテアーゼの発現レベルが対照における発現レベルよりも高い場合に薬剤耐性が欠如又は薬剤耐性になり易さが欠如すると判定する請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記突然変異がｌｅｘＡの開裂部位もしくは活性部位又はそのホモログ内に位置する請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記突然変異がＳ１１９Ａである請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記遺伝子がｒｐｏＳ又はそのホモログである請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
ＬｅｘＡ、ＲｅｃＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＩＶ、又はそのホモログと相互作用する物質の同定方法であって、
（ａ）ＬｅｘＡ、ＲｅｃＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＩＶ、又はそのホモログの結晶構造を取得する段階と；
（ｂ）前記結晶構造の原子座標を取得する段階と；
（ｃ）前記原子座標を１種以上の分子モデル化技術と併用し、ＬｅｘＡ、ＲｅｃＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＩＶ、又はそのホモログと相互作用する物質を同定する段階を含む前記方法。
【請求項５３】
前記１種以上の分子モデル化技術がグラフィック分子モデル化及びコンピューター化学から構成される群から選択される請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記物質をＬｅｘＡ、ＲｅｃＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＩＶ、又はそのホモログと接触させ、前記物質とＬｅｘＡ、ＲｅｃＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＩＶ、又はそのホモログの結合を検出する段階を更に含む請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
（ｄ）段階（ｃ）で同定された前記物質を改変する段階と；
（ｅ）段階（ｄ）で改変された前記物質をＬｅｘＡ、ＲｅｃＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＩＶ、又はそのホモログと接触させ、前記改変物質とＬｅｘＡ、ＲｅｃＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＩＶ、又はそのホモログの結合を測定する段階を更に含む請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記改変物質が細胞又は細胞群における突然変異率を低下させる請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
細胞又は細胞群における突然変異率を低下させる物質の同定方法であって、
（ａ）ＲｅｃＡ又はそのホモログとＬｅｘＡ又はそのホモログを含む複合体の結晶を取得する段階と；
（ｂ）前記結晶の原子座標を取得する段階と；
（ｃ）前記原子座標と分子モデル化技術を併用し、前記複合体と相互作用する物質を同定する段階を含む前記方法。
【請求項５８】
（ｄ）細胞又は細胞抽出物に前記物質を投与し、突然変異率を測定することにより前記物質の阻害特性をアッセイする段階を更に含む請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
細胞又は細胞群における突然変異率を低下させる物質の同定方法であって、
（ｄ）ＵｍｕＣ又はそのホモログとＵｍｕＤ又はそのホモログを含む複合体の結晶を取得する段階と；
（ｅ）前記結晶の原子座標を取得する段階と；
（ｆ）前記原子座標と分子モデル化技術を併用し、前記複合体と相互作用する物質を同定する段階を含む前記方法。
【請求項６０】
（ｄ）細胞又は細胞抽出物に前記物質を投与し、突然変異率を測定することにより前記物質の阻害特性をアッセイする段階を更に含む請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
細胞における突然変異率を抑制するアカオジェンの同定方法であって、
候補アカオジェンを細胞又は細胞群と接触させる段階と；
前記細胞又は細胞群を環境ストレスに暴露する段階と；
前記細胞又は細胞群における突然変異レベルを検出し、前記細胞又は細胞群における前記レベルが対照におけるレベルよりも低い場合に、前記候補物質がアカオジェンであると判定する段階を含む前記方法。
【請求項６２】
前記環境ストレスが薬物療法、紫外線、栄養制限、及びＤＮＡ損傷から構成される群から選択される請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記細胞又は細胞群が原核細胞又は真核細胞である請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記検出段階が細胞を計数することにより実施される請求項６１に記載の方法。
【請求項１】
細胞又は生物における突然変異率を抑制する非天然、組換え、又は単離精製アカオジェンを含む組成物。
【請求項２】
前記アカオジェンが突然変異率を増加させる遺伝子産物と結合する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記遺伝子産物がＲｅｃＡ、ＲｅｃＢ、ＲｅｃＣ、ＲｅｃＤ、ＲｅｃＦ、ＲｅｃＧ、ＲｅｃＮ、ＬｅｘＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＢ、ＰｏｌＩＶ、ＰｏｌＶ、ＰｒｉＡ、ＲｕｖＡ、ＲｕｖＢ、ＲｕｖＣ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＵｖｒＡ、ＵｖｒＢ、ＵｖｒＤ、又はそのホモログもしくはフラグメントである請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記アカオジェンがＬｅｘＡと共有又は非共有的に結合する請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記アカオジェンがＬｅｘＡ開裂部位もしくは活性部位のポリペプチド配列、又はそのホモログもしくはアナログを含む請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリペプチド配列がジペプチドＡｌａ−Ａｌａ又はトリペプチドＶａｌ−Ａｌａ−Ａｌａから構成される請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ポリペプチド配列がＶＡＡＧ（配列番号１）又はそのホモログから構成される請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記ポリペプチド配列がＶＡＡＧＥＰＬ（配列番号２）又はそのホモログから構成される請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリペプチド配列がＶＡＡＧＥＰＬＬＡＷ（配列番号３）又はそのホモログから構成される請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
前記Ａｌａ−Ｇｌｙ結合が正常生理条件下で開裂不能な結合に改変されている請求項６、７、８、又は９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アカオジェンがＣ末端修飾されている請求項６、７、８、又は９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記Ｃ末端が求電子性である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記求電子性末端がペプチドアルデヒド、トリフルオロケトン、クロロメチルケトン、及びα−ケト複素環から構成される群から選択される請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アカオジェンが式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は各々独立して−（ＣＨＲａ）ｘ−Ｌ−Ｒｂから構成される群から選択され、前記式中、ｘは０、１、２、３、又は４から構成される群から選択され；Ｌは単結合又は−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｊであり、ｊは０、１、又は２であり；ＲａはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから構成される群から選択される部分であり；ＲｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、Ｎ３、又は場合によりアルキル、アルケニル、アルコキシ、メルカプチル、アルキルアミン、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、及び複素環から構成される群から選択される１〜３個の独立して選択される置換基で置換された部分であり；更に、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、及びＲ５とＲ６は場合により置換又は未置換環構造を形成することができる］の非天然化合物又は単離精製セリンプロテアーゼインヒビターである請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アカオジェンが単離精製ＣｌｐＸＰ、Ｌｏｎプロテアーゼ、ＰｓｉＢ、ＤｉｎＩ、又はそのホモログ、アナログ、もしくはフラグメントである請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記アカオジェンが単離精製ＣｌｐＸＰ、Ｌｏｎプロテアーゼ、ＰｓｉＢ、ＤｉｎＩ、又はそのホモログ、アナログ、もしくはフラグメントをコードするファージ粒子を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記アカオジェンがＲｅｃＡ、ＲｅｃＢ、ＲｅｃＣ、ＲｅｃＤ、ＲｅｃＦ、ＲｅｃＧ、ＲｅｃＮ、ＬｅｘＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＢ、ＰｏｌＩＶ、ＰｏｌＶ、ＰｒｉＡ、ＲｕｖＡ、ＲｕｖＢ、ＲｕｖＣ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＵｖｒＡ、ＵｖｒＢ、ＵｖｒＤ、又はそのホモログもしくはフラグメントの発現率を低下させる三重螺旋核酸、アンチセンス核酸、亜鉛フィンガー、リボザイム又はＲＮＡｉである請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記アカオジェンがＲｅｃＡ、ＲｅｃＢ、ＲｅｃＣ、ＲｅｃＤ、ＲｅｃＦ、ＲｅｃＧ、ＲｅｃＮ、ＬｅｘＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＢ、ＰｏｌＩＶ、ＰｏｌＶ、ＰｒｉＡ、ＲｕｖＡ、ＲｕｖＢ、ＲｕｖＣ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＵｖｒＡ、ＵｖｒＢ、ＵｖｒＤ、又はそのホモログもしくはフラグメントと特異的に結合する抗体又は抗体フラグメントである請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の組成物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬製剤。
【請求項２０】
抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗原生動物薬、及び抗腫瘍薬から構成される群から選択される治療薬を更に含有する請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記治療薬が抗生物質である請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記抗生物質がアミノグリコシド、カルバペネム、セファロスポリン、セフェム、糖ペプチド、フルオロキノロン、マクロリド、オキサゾリジノン、ペニシリン、ストレプトグラミン、スルホンアミド、又はテトラサイクリンである請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
請求項１に記載の組成物を収容した容器と、前記組成物を生物に投与することにより生物における突然変異率を低下させるための説明書を含むキット。
【請求項２４】
抗生物質、抗癌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、及び抗原生動物薬から構成される群から選択される第２の治療薬を更に含む請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】
診断ツールを更に含む請求項２３に記載のキット。
【請求項２６】
前記診断ツールが誘導突然変異誘発を調節する遺伝子の突然変異又は発現率を検出する請求項２５に記載のキット。
【請求項２７】
前記遺伝子がｃｌｐＸＰ、ｄｉｎＢ、ｄｉｎＩ、ｄｎａＥ１、ｄｎａＥ２、ｇｙｒＡ、ｇｙｒＢ、ｌｅｘＡ、ｌｏｎ、ｐａｒＣ、ｐａｒＥ、ｐｓｉＢ、ｒｅｃＡ、ｒｅｃＲ、ｒｕｖＡ、ｒｕｖＢ、ｕｍｕＣ、ｕｍｕＤ、ｒｐｏＳ、２３ＳｒＲＮＡの遺伝子、１６ＳｒＲＮＡの遺伝子、Ｌ４リボソーム蛋白質の遺伝子、及びその任意ホモログから構成される群から選択される請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
前記診断ツールがマイクロアレイを含む請求項２６に記載のキット。
【請求項２９】
生物における突然変異率の調節方法であって、前記生物に請求項１に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項３０】
前記生物がグラム陽性菌又はグラム陰性菌である請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記細菌がＡｎｔｈｒａｘ；Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｃｈｏｔｔｍｕｌｌｅｒｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｈｉｒｓｈｆｅｌｄｉｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ａｋａｒｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｏｖｙｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ａｅｇｙｐｔｕｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ種、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｓｐｉｒｒｉｌｕｍ ｍｉｎｕｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｌｉｓｔｅｒａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ種、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｈｅｒｍｓｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｔｕｒｉｃａｔａｅ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、及び多剤耐性菌から構成される群から選択される請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、抗細菌薬、抗原生動物薬、及び抗生物質から構成される群から選択される物質を前記生物に投与する段階を更に含む請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が前記生物における突然変異率を少なくとも２倍低下させる請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の組成物の医薬製剤を生物に投与する段階を含む生物における薬剤耐性の治療又は予防方法。
【請求項３５】
薬剤耐性が抗生物質、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、及び抗原生動物薬から構成される群から選択される薬剤に対する耐性である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
薬剤耐性が抗生物質に対する耐性である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
抗生物質、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、及び抗原生動物薬から構成される群から選択される第２の治療薬を生物に投与する段階を更に含む請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗生物質がアミノグリコシド、カルバペネム、セファロスポリン、セフェム、糖ペプチド、フルオロキノロン、マクロリド、オキサゾリジノン、ペニシリン、ストレプトグラミン、スルホンアミド、又はテトラサイクリンから構成される群から選択される請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
抗生物質の投与前又は抗生物質の投与と同時に前記組成物を投与する請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
生物がヒト、植物、鳥類又は家畜である請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
薬剤耐性又は薬剤耐性になり易さに関する生物のスクリーニング方法であって、生物における突然変異率を調節する遺伝子の発現レベル又は突然変異を検出する段階を含む前記方法。
【請求項４２】
前記遺伝子がｃｌｐＸＰ、ｄｉｎＢ、ｄｉｎＩ、ｄｎａＥ１、ｄｎａＥ２、ｇｙｒＡ、ｇｙｒＢ、ｌｅｘＡ、ｌｏｎ、ｐａｒＣ、ｐａｒＥ、ｐｓｉＢ、ｒｅｃＡ、ｒｅｃＲ、ｒｕｖＡ、ｒｕｖＢ、ｕｍｕＣ、ｕｍｕＤ、ｒｐｏＳ、２３ＳｒＲＮＡの遺伝子、１６ＳｒＲＮＡの遺伝子、Ｌ４リボソーム蛋白質の遺伝子、及びその任意ホモログから構成される群から選択される請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記生物が細菌である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記生物がグラム陽性菌又はグラム陰性菌である請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記細菌がＡｎｔｈｒａｘ；Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｃｈｏｔｔｍｕｌｌｅｒｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｈｉｒｓｈｆｅｌｄｉｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ａｋａｒｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｏｖｙｉｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ａｅｇｙｐｔｕｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ種、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｓｐｉｒｒｉｌｕｍ ｍｉｎｕｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｌｉｓｔｅｒａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ種、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｈｅｒｍｓｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｔｕｒｉｃａｔａｅ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、及び多剤耐性菌から構成される群から選択される請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記生物のサンプルを採取する段階を更に含む請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記サンプルに由来する前記遺伝子の発現レベルを対照における前記遺伝子の発現と比較する段階を更に含む請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記サンプルにおけるｐｓｉＢ、ｄｉｎＩ、ｌｏｎプロテアーゼ、及びｃｌｐＸＰプロテアーゼの発現レベルが対照における発現レベルよりも高い場合に薬剤耐性が欠如又は薬剤耐性になり易さが欠如すると判定する請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記突然変異がｌｅｘＡの開裂部位もしくは活性部位又はそのホモログ内に位置する請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記突然変異がＳ１１９Ａである請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記遺伝子がｒｐｏＳ又はそのホモログである請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
ＬｅｘＡ、ＲｅｃＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＩＶ、又はそのホモログと相互作用する物質の同定方法であって、
（ａ）ＬｅｘＡ、ＲｅｃＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＩＶ、又はそのホモログの結晶構造を取得する段階と；
（ｂ）前記結晶構造の原子座標を取得する段階と；
（ｃ）前記原子座標を１種以上の分子モデル化技術と併用し、ＬｅｘＡ、ＲｅｃＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＩＶ、又はそのホモログと相互作用する物質を同定する段階を含む前記方法。
【請求項５３】
前記１種以上の分子モデル化技術がグラフィック分子モデル化及びコンピューター化学から構成される群から選択される請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記物質をＬｅｘＡ、ＲｅｃＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＩＶ、又はそのホモログと接触させ、前記物質とＬｅｘＡ、ＲｅｃＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＩＶ、又はそのホモログの結合を検出する段階を更に含む請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
（ｄ）段階（ｃ）で同定された前記物質を改変する段階と；
（ｅ）段階（ｄ）で改変された前記物質をＬｅｘＡ、ＲｅｃＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＩＶ、又はそのホモログと接触させ、前記改変物質とＬｅｘＡ、ＲｅｃＡ、ＵｍｕＣ、ＵｍｕＤ、ＰｏｌＩＶ、又はそのホモログの結合を測定する段階を更に含む請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記改変物質が細胞又は細胞群における突然変異率を低下させる請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
細胞又は細胞群における突然変異率を低下させる物質の同定方法であって、
（ａ）ＲｅｃＡ又はそのホモログとＬｅｘＡ又はそのホモログを含む複合体の結晶を取得する段階と；
（ｂ）前記結晶の原子座標を取得する段階と；
（ｃ）前記原子座標と分子モデル化技術を併用し、前記複合体と相互作用する物質を同定する段階を含む前記方法。
【請求項５８】
（ｄ）細胞又は細胞抽出物に前記物質を投与し、突然変異率を測定することにより前記物質の阻害特性をアッセイする段階を更に含む請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
細胞又は細胞群における突然変異率を低下させる物質の同定方法であって、
（ｄ）ＵｍｕＣ又はそのホモログとＵｍｕＤ又はそのホモログを含む複合体の結晶を取得する段階と；
（ｅ）前記結晶の原子座標を取得する段階と；
（ｆ）前記原子座標と分子モデル化技術を併用し、前記複合体と相互作用する物質を同定する段階を含む前記方法。
【請求項６０】
（ｄ）細胞又は細胞抽出物に前記物質を投与し、突然変異率を測定することにより前記物質の阻害特性をアッセイする段階を更に含む請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
細胞における突然変異率を抑制するアカオジェンの同定方法であって、
候補アカオジェンを細胞又は細胞群と接触させる段階と；
前記細胞又は細胞群を環境ストレスに暴露する段階と；
前記細胞又は細胞群における突然変異レベルを検出し、前記細胞又は細胞群における前記レベルが対照におけるレベルよりも低い場合に、前記候補物質がアカオジェンであると判定する段階を含む前記方法。
【請求項６２】
前記環境ストレスが薬物療法、紫外線、栄養制限、及びＤＮＡ損傷から構成される群から選択される請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記細胞又は細胞群が原核細胞又は真核細胞である請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記検出段階が細胞を計数することにより実施される請求項６１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【公表番号】特表２００７−５２１３２９（Ｐ２００７−５２１３２９Ａ）
【公表日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４１５８３（Ｐ２００６−５４１５８３）
【出願日】平成１６年１１月１９日（２００４．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３９０６４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５６７５４
【国際公開日】平成１７年６月２３日（２００５．６．２３）
【出願人】（５９３０５２７８５）ザ スクリップス リサーチ インスティテュート (91)
【出願人】（５０６１７０３９５）アケイオージェン・インク． (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１９日（２００４．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３９０６４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５６７５４
【国際公開日】平成１７年６月２３日（２００５．６．２３）
【出願人】（５９３０５２７８５）ザ スクリップス リサーチ インスティテュート (91)
【出願人】（５０６１７０３９５）アケイオージェン・インク． (1)
【Ｆターム（参考）】
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