対象とする発明は、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性大腸炎を含む、酸化的ストレスまたは不全な還元環境に関係した病状の予防および／または治療のための材料および方法に関する。対象とする発明の別の態様は、浣腸剤として投与するために製剤された組成物に関する。１つの実施の形態では、浣腸剤としての投与に適した組成物は、有効量の５−ＡＳＡ、およびブデソニドまたはヒドロコルチゾンなどのステロイドを含む。対象とする発明はまた、経口投与用に製剤された組成物にも関する。１つの実施の形態では、組成物は、アルファリポ酸、および／またはＮ−アセチル−Ｌ−システイン（Ｎ−Ａ−Ｃ）、および／またはＬ−グルタミン酸を含む。アルファリポ酸は、ラセミ体のアルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、またはＲ−ジヒドロリポ酸でありうる。本発明の方法は、本発明の化合物または組成物の投与を含む。１つの実施の形態では、本発明の化合物または組成物は、患者の直腸に注入される。別の実施の形態では、化合物または組成物は経口投与される。対象とする発明はまた、潰瘍性大腸炎および他の炎症性腸疾患などの酸化的ストレスに関連した病状の発現の危険性を評価および／または診断するためのスクリーニング方法に関する。

【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は、２００７年６月１３日出願の米国仮特許出願第６０／９３４，５０５号および２００８年２月６日出願の米国仮特許出願第６１／０６３，７４５号の利益を主張するものである。本願はまた、現在は米国特許第７，３１２，２４３号である、２００４年８月２７日出願の米国特許出願第１０／９２７，７４２号の一部継続出願である、２００５年４月１５日出願の米国特許出願第１１／１０７，１７９号の一部継続出願である、２００６年９月２８日出願の米国特許出願第１１／５４０，８６４号の一部継続出願であり、２００３年８月２９日出願の米国仮特許出願第６０／４９９，１５２号の利益を主張するものであり、これらの各々は、参照することにより、図、表、核酸配列、アミノ酸配列、および図面を含む全体が本明細書に援用される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性大腸炎を含む、酸化的ストレスまたは不全な還元環境に関係した病状の予防および／または治療のための材料および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
潰瘍性大腸炎は、直腸出血および出血性下痢の再発発作によって特徴付けられる炎症性大腸炎である。最初の炎症反応は、９５％を超える症例において直腸粘膜から始まり、結腸全体にわたって連続的に拡がりうる（非特許文献１）。
【０００４】
組織学的には、潰瘍性大腸炎は主として結腸粘膜陰窩内への好中球浸潤によって現れ、好中球の腺窩炎（neutrophilic cryptitis）および極小の腺窩膿瘍の形成に至り、これが融合して出血性の巨大な粘膜潰瘍を形成する。好中球による組織破壊性のサイトカインの分泌および酸素ラジカルは、結腸全体にわたりうる慢性の腺窩破壊性の大腸炎を引き起こす（非特許文献２）。
【０００５】
治療法はほとんどなく、不満足なものであり、初期治療ではアミノサリチル酸誘導体および抗炎症性コルチコステロイドの範囲にとどまるが、難治性の疾患では強力な免疫抑制剤へと進行し、内科的治療に反応しない患者では、最終的に結腸切除術へと進行する。軽度〜中等度の疾患を有するほとんどの患者は、その進行を予測することが困難である。重篤な疾患を有する個人は、患者のおよそ２０％を構成する。重篤な疾患または劇症疾患を有する患者の約８５％は、１年以内に結腸全摘除術を受けることになる。２５年までに結腸切除術を必要とする累積尤度は約３２％である。データベース：ＮＧＣ（National Guidelines Clearinghouse：http://www.ngc.gov “Management of Ulcerative Colitis”）。
【０００６】
潰瘍性大腸炎の治療戦略は、浸潤性の好中球によって産生される１種類以上のサイトカインを中和するか、またはサイトカインの起源、すなわち好中球自体を排除することに向けられてきた。潰瘍性大腸炎の内科治療歴は、一生繰り返し発症する疾患によって特徴付けられることから、現在利用可能な内科治療のモダリティは、存在する基本的疾患の解決に向けて対処できるものではなく、したがって現在の治療はこの病状の自然経過を変えることはできないと思われる。
【０００７】
今までに発生した最も高度に発達した免疫システムが、細胞１個分の厚さの薄層組織のみによって隔てられた地球上の最も高濃度の細菌を取り囲むと同時に、摂動を受けずにいられることは、恐らく進化の最大の生理学的不思議の１つである。
【０００８】
このありそうもないような休止（truce）は、管腔における潜在的病原菌の濃度が結腸の内容物の１ｇあたりの結腸に形成される構成単位（生存する細菌細胞）で１０¹²（１兆）と推定される、正常なヒト結腸の生活環境を説明している（非特許文献３）。消化管における細菌の原核細胞の数（１０¹⁴）（１００兆）は、ヒト体内の細胞の総数に等しい（非特許文献４〜５）。排出される糞便の重量の半分近くは細菌で構成され、正常なヒト結腸には、４００種を超える既知の細菌が存在し、その多くは腸以外の他の体腔に移行すると非常に有毒かつ化膿性である。
【０００９】
消化管の粘膜の免疫システムは、概念上、通常は非還元性または耐性の表面成分と、潜在的に反応性の表層下の成分に分けることができる。結腸上皮細胞に散在するＴ細胞で構成される表面成分は、結腸細菌に対して耐性になっている。正常な管腔の細菌フローラへの、このアネルギー性表面のＴ細胞の応答は、生まれたときから存在している。目的論的には、これらのＴ細胞は、粘膜自体を感染させる異質な細菌を認識するための、防御の最前線としての役割を果たしうる。
【００１０】
表面下の免疫システムの反応性成分は、マクロファージ、Ｂ細胞および追加のＴ細胞から構成され、これらは、固有層における結腸の上皮の基底膜の真下の通常は無菌環境内に存在する。これらの免疫細胞は、３つの異なる物理的な保護障壁によって、管腔の細菌性抗原と物理的に隔てられている。これらの障壁は、管腔の側面から始まり、保護粘液層、無傷の結腸粘膜の内膜、およびその下にある基底膜で構成される。この程度の隔離が上皮下の無菌環境を維持し、そうでなければ免疫反応および遊走反応を開始する結腸細菌性の産生物との接触から固有層の免疫細胞および脈管構造を保護している。
【００１１】
結腸上皮細胞／基底膜（表面）障壁の完全性は、結腸組織内での免疫の休止の維持、および、結腸免疫システムが、通常の上皮下の無菌環境に浸透しようとする高濃度の細菌性抗原に対して免疫反応を増大させることの防止を最優先する。
【００１２】
したがって、結腸の表面障壁機能の完全性の維持に関与する細胞機構は、潰瘍性大腸炎の病原において、早期のうちに機能不全に陥る場合がある。したがって、粘膜の完全性を維持するために必要とされる生活過程の機能障害は、連続した事象の早期かつ必要部分でなければならず、固有層への抗原性の浸透に続いて起こる粘膜の免疫活性化を伴って、最終的には上皮の障壁機能の悪化につながる。
【００１３】
言い換えれば、通常の生化学的経路に集中した異常細胞のストレス因子の相加効果は、結腸の表面障壁の完全性の維持に必要とされる必須の機能を与える細胞内の生化学過程を崩壊するために協同的に作用する。
【００１４】
潰瘍性大腸炎に見られる自然回復および再発の高い発生率（５０％を超える）（非特許文献６）は、可逆的な崩壊と、粘膜の完全性に必要とされる重要な要素に作用する自己修復性の喪失症候群の可能性を示唆している。
【００１５】
有毒化学物質の直腸投与を用いたヒト潰瘍性大腸炎の動物モデルを作り出そうとする実験的な試みは、ヒトにおけるこの病状の病因に先行し、一因をなす、複雑な心理的、生理学的、遺伝的、環境的、および免疫学的相互作用のため、疾患を忠実に再生する能力に本質的に限られる（非特許文献３）。インビボにおけるヒト結腸の有毒化学物質への曝露は、今のところ、臨床症状には推奨されていない。しかしながら、必ずしもそうとは限らない。
【００１６】
２０世紀には長年にわたって、過酸化水素の浣腸剤が日常的に用いられ、宿便の排出用に内科医に推奨されていた。つい１９８０年までは、主要な看護教本では、過酸化水素の浣腸剤が宿便の治療に推奨されていた（非特許文献７）。しかしながら、１９３０年代には、過酸化水素の浣腸剤の使用後の直腸出血および結腸炎の発現に関して表面化し始めた（非特許文献８）。過酸化水素の浣腸剤の使用後の結腸炎の死亡例は、最初は１９４８年に記録された（非特許文献９）。この事例では、著者は宿便の除去のために過酸化水素の浣腸剤を自分で投与した５日後に死亡した４１歳の白人女性について報告している。解剖所見は、「過酸化水素の浣腸剤の作用を原因とする」急性の潰瘍性大腸炎であると言及している。それからずっと、過酸化水素の浣腸剤の使用した後の結腸炎の発現に続く致命的転帰が報告されている。１９５１年には、Ｐｕｍｐｈｒｅｙは、２人の患者について、過酸化水素の浣腸剤の使用後の重篤な潰瘍性の直腸Ｓ状結腸炎について報告している（非特許文献１０）。１９６７年には、Ｓｈａｗは、過酸化水素で詰まった胎便を排出した後の、数人の乳児の死亡について報告した（非特許文献１１）。１９８１年には、Ｍｅｙｅｒらは、過酸化水素の浣腸剤の投与後の急性の潰瘍性大腸炎の３つの事例を報告し、「急性の潰瘍性大腸炎は、過酸化水素の浣腸剤後に生じることが相当に予測できると思われる」と述べた（非特許文献１２）。１９８９年には、ＢｉｌｏｔｔａおよびＷａｙｅは、彼らの機関における胃腸管の内視鏡検査ユニットでの過酸化水素誘発性の結腸炎の蔓延について述べている。これは、結腸鏡検査の際の過酸化水素の故意ではない投与によるものであった。過酸化水素が結腸粘膜に接触する際に、それらは、彼らが「雪のように白い（snow white）」徴候と述べている瞬時の粘膜の白化および泡立ちを視覚化した（非特許文献１３）。１９９５年には、結腸鏡検査の際に、過酸化水素の故意ではない結腸投与で、同一の粘膜反応を生じた（非特許文献１４）。２００１年には、直腸出血は、再度、過酸化水素の浣腸剤の合併症であることが指摘された（非特許文献１５）。
【００１７】
彼らの古典的な実験では、ＳｈｅｅｈａｎおよびＢｙｒｎｊｏｌｆｓｓｏｎ（非特許文献１６）は、ラットへの過酸化水素の３％溶液の直腸注入によって、急性および慢性の潰瘍性大腸炎を生じさせた。殺処分したラットの顕微鏡検査は、「隣接した正常な粘膜とははっきりと線引き」された、結腸の粘膜潰瘍および好中球浸潤を明らかにした。注入５時間後、肛門の上５ｃｍに達する粘膜の炎症は、１週間で９ｃｍ近くに拡大した。さらには、著者は、生存ラットでは、一部の例外を除き、「ほとんどの場合、肛門の上数ｃｍの左結腸に位置する」、結腸の粘膜潰瘍の大部分が１０週後には治癒したことを指摘した。
【００１８】
過酸化水素は、無色の、重い、強い酸化液体であり、強力な漂白剤であり、殺菌剤として排水処理にも使用され、ロケット燃料における酸化剤としても使用される。過酸化水素（Ｈ₂Ｏ₂）はまた、細胞内に広範囲に存在し、細胞質ゾル内、および、ペルオキシソーム、小胞体、および細胞核を含む幾つかの異なる細胞より小さい細胞小器官で、さまざまな酸化酵素および酸素添加酵素（すなわち、キサンチンオキシダーゼ、チトクロームＰ４５０オキシゲナーゼ）によって、連続的に産生される（非特許文献１７）。しかしながら、ほとんどの細胞では、過酸化水素のおよそ９０％はミトコンドリアの電子伝達系の呼吸活動の毒性の副生成物として生成する（非特許文献１８）。
【００１９】
ミトコンドリアの電子伝達系（ＥＴＣ）は、内部の液体マトリクスに面している、ミトコンドリアの内膜内に埋め込まれた、５種類の異なるタンパク質成分で構成される。これらの成分のうち３つは、大きい、膜に固定されたタンパク質複合体（複合体Ｉ、ＩＩＩおよびＩＶ）であり、マトリクスから内膜を通って膜間部分にプロトンを受け渡す作用をするプロトンポンプに連結した膜貫通型の酸化還元反応（レドックス）としての役割をする（非特許文献１９）。これら３つの複合体は、複合体間を電子が往復する、２つのより小さい輸送担体（複合体ＩＩおよびシトクロムｃ）と相互作用する。複合体ＩＩ（コハク酸デヒドロゲナーゼ、ＥＣ１．３．５．１）は、複合体Ｉ（ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ、ＥＣ１．６．５．３）および複合体ＩＩＩ（ユビキノール−シトクロムｃレダクターゼ、ＥＣ１．１０．２．２）の間の電子を移動し、一方、シトクロムｃ（小さいヘム含有タンパク質）は、複合体ＩＩＩから複合体ＩＶ（チトクロームｃオキシダーゼ、ＥＣ１．９．３．１）へと電子を移動させる。これらのレドックス電子伝達は、内膜結合タンパク質複合体（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）の立体構造を変化させ、マトリクスから内膜を通じて膜間部分までのプロトンの流れを推進する。結果的に膜間部分内にプロトンが蓄積すると電気化学的勾配が生じ、膜貫通型の酵素（ＡＴＰシンターゼ、ＥＣ３．６．１．３４または複合体Ｖ）を通して、マトリクス内にこれらのプロトンの流れを戻す。それは、このプロトンの逆流がその電気化学的勾配を低下させることによって与えられるエネルギーであり、これがＡＴＰシンターゼにエネルギーを提供して、ＡＴＰを合成する（非特許文献１９）。連鎖における電子の最終受容体は２原子の酸素（分子）であって、反応においてシトクロムｃオキシダーゼ（複合体ＩＶ）によって完全に水へと還元され、ここで、酸素分子（Ｏ₂）は４つの電子（ｅ^-）および４つのプロトン（Ｈ⁺）と結合して、２分子の水（Ｈ₂Ｏ）を生成する。複合体ＩおよびＩＩＩは電子漏れの発生源であり、結果的に細胞内に過酸化水素を発生させることにつながる（非特許文献２０〜２１）。
【００２０】
ミトコンドリアのクリスタのマトリクスの態様を好むこれらの電子伝達系のタンパク質複合体は、何千も存在し、これが、アデノシン３リン酸（ＡＴＰ）の合成を推進する膜間部分にプロトンの化学浸透圧の勾配を創出するために必要とされる電気化学ポテンシャルを構築するため、酸素を連続的に還元する。
【００２１】
しかしながら、電子伝達系を通じた電子の移動は完全ではなく、最大５％の電子は連鎖を通じては生じず、酸素と結合して水を生成することができない（非特許文献２２〜２４）。ＥＴＣを通じた電子伝達は、必要不可欠な立体構造の変化、および、電子が連鎖において隣のタンパク質に移動する前に生じなければならないプロトンの移動に依存する。これらの変化に障害が生じると、電子漏れと称される電子伝達の分断につながる（非特許文献１９）。電子伝達系の複合体ＩおよびＩＩＩに由来する「漏れ」たこれらの電子は、連鎖において隣の担体の代わりにごく周辺の酸素分子と直接結合し、酸素分子の第１の（単一の電子）不完全な還元生成物であるスーパーオキサイド（Ｏ₂^-・）を形成する（非特許文献２５）。その外側の原子価軌道に存在する余分の不対電子は、スーパーオキサイド、すなわち一般には活性酸素代謝物（ＲＯＭ）または活性酸素種（ＲＯＳ）とも称されるラジカルを生じる。利用可能な酸素の２％は、電子伝達系の「漏れ」によってスーパーオキサイドに転換されると推測されている（非特許文献２６）。生理学的なｐＨでは、スーパーオキサイドはアニオン・ラジカルとして存在し、還元剤として選択的に作用する（電子を供与する）（非特許文献２４）。スーパーオキサイドは、蓄積すると細胞に重大な損傷を生じうる。
【００２２】
しかしながら、スーパーオキサイドは、その負電荷に起因して生体膜を通過することができず、ミトコンドリア内に含まれる。スーパーオキサイドは、過酸化水素へと自発的に不均化するか、または酵素スーパーオキサイド・ジスムターゼ（ＳＯＤ）（ＥＣ１．１５．１．１）によってミトコンドリア内の生成部位において過酸化水素（Ｈ₂Ｏ₂）へと酵素の不均化を受けうる（非特許文献２７、非特許文献２４）。この酵素反応では、２つのスーパーオキサイド分子が２つのプロトンと結合し、１分子の過酸化水素と１分子の２原子酸素へと転換される（Ｏ₂^-・ ＋ Ｏ₂^-・ → ＳＯＤ，２Ｈ⁺ → Ｈ₂Ｏ₂ ＋ Ｏ₂）。スーパーオキサイドはミトコンドリアの過酸化水素の化学量論的な前駆体であると考えられており（非特許文献１７；非特許文献２８）、ミトコンドリアの全酸素消費量の２％がスーパーオキサイドを介してＨ₂Ｏ₂の形成に導かれると同時に、ミトコンドリアで産生される実質的にすべてのスーパーオキサイドラジカルが過酸化水素に転換される（非特許文献２８；非特許文献２９）。
【００２３】
スーパーオキサイドおよび過酸化水素は、主要な活性酸素代謝物と考えられている。他のラジカルはすべて、これらの最初に形成された活性酸素代謝物の二次反応を経由して生成される（非特許文献２４）。したがって、ミトコンドリア内では、スーパーオキサイドは過酸化水素の形成における仲介物質である。
【００２４】
過酸化水素は、活性酸素代謝物のなかでも独特である。過酸化水素は不対電子を有さないのでラジカルではない；しかしながら、ヒドロキシルラジカル（・ＯＨ）であることが知られているほとんどの損傷している化学反応性ラジカルの直接前駆体であることから、ＲＯＭとみなされている。過酸化水素は、１電子の還元を受けてヒドロキシルラジカルを形成しうる。還元剤（電子供与種）は、遷移金属イオン（フェントン反応）またはスーパーオキサイドラジカルでありうる（ハーバーワイス反応）。
【００２５】
鉄および銅イオン（組織に存在する）は、過酸化水素のヒドロキシルラジカルおよび水酸化物アニオンへの均一開裂における、フェントン反応（Ｆｅ⁺² ＋ Ｈ₂Ｏ₂ → Ｆｅ⁺³ ＋ ＨＯ^- ＋ ＨＯ^・）または（Ｃｕ⁺ ＋ Ｈ₂Ｏ₂ → Ｆｅ⁺³ ＋ ＨＯ^- ＋ ＨＯ^・）における還元剤として作用することができる。
【００２６】
ハーバーワイス反応（Ｏ₂^-・ ＋ Ｈ₂Ｏ₂ → Ｏ₂ ＋ ＨＯ^- ＋ ＨＯ^・）はまた、鉄触媒を用いるハーバーワイス反応（Ｏ₂^-・ ＋ Ｆｅ⁺³ → Ｏ₂ ＋ Ｆｅ⁺²）において鉄が存在する場合には、インビボで加速されて、上記の古典的なフェントン反応が生じる（非特許文献２４）。細胞内における産生に加えて、スーパーオキサイドは、線維芽細胞、内皮細胞、および腸に寄生する細菌を含むさまざまな起源から、細胞外のコンパートメントにも放出される（非特許文献３０〜３４）。しかしながら、生体系では、鉄触媒を用いるハーバーワイス反応は、高反応性のヒドロキシルラジカルを生じる主要な機構とみなされている（非特許文献３５）。
【００２７】
ヒドロキシルラジカルは、並外れて強力な酸化剤であり、拡散律速の速度で他の分子を攻撃し、接触するすべてを無差別的に破壊する（非特許文献２４；非特許文献３６〜３７）。ヒドロキシルラジカルは、細胞代謝において形成される最も多い化学反応性の酸素種であり、主に、動物における酸素の細胞傷害効果に関与する（非特許文献３７）。生物学的作用の著しい損傷にもかかわらず、ヒドロキシルラジカルは、比較的容易に連続して産生される（非特許文献３６）。これは多分、その前駆体（Ｈ₂Ｏ₂）の構成的な性質、その発生に必要な遷移金属触媒（鉄および銅）の広範な分布、および、最初に電子供与（還元）する種としての役割をする豊富なスーパーオキサイドラジカルを原因とする。
【００２８】
拡散律速の速度での反応は、ヒドロキシルラジカルが他の分子にぶつかるたびに、あらゆる衝突において反応することを意味する。極端な反応性のせいで、ヒドロキシルラジカルは、付加および分離を介した部位特異的な方法でほとんどの分子と反応し、したがって、ほとんどの分子はヒドロキシルラジカルのスカベンジャーとしての役割をする（非特許文献２４）。
【００２９】
ヒドロキシルラジカルと相互作用する分子は、ヒドロキシルラジカルがその発生部位からごくわずかな原子直径（ナノメートル）に位置する多糖、核酸、およびタンパク質を破壊可能なほどの重度の損傷を受ける（非特許文献３７）。
【００３０】
ヒドロキシルラジカルの拡散律速の反応速度は、ヒドロキシルラジカルに、任意の反応性の酸素代謝産物（１ナノ秒）の最短の半減期を与える（非特許文献３５）。この極めて短い反応時間では、ヒドロキシルラジカルを任意の特定の抗酸化剤分子で除去することは困難である。したがって、ヒドロキシルラジカルの直接前駆体である過酸化水素の解毒化は、正常な細胞の機能および生存にとって不可欠である。その結果として、過酸化水素が細胞内コンパートメント内に蓄積される前に、過酸化水素を中和するために、非常に洗練された細胞内の酵素の抗酸化剤の機構が、その発生部位に備わっている。抗酸化酵素を中和するこれらのＨ₂Ｏ₂は、カタラーゼ（Ｅ．Ｃ．１．１１．１．６）およびグルタチオン・ペルオキシダーゼ（Ｅ．Ｃ．１．１１．１．９）である。Ｈ₂Ｏ₂の中和には２つの酵素系が存在するという事実は、過酸化水素の除去が細胞の生存にとって絶対不可欠であることを示唆している。
【００３１】
グルタチオン・ペルオキシダーゼが細胞質およびミトコンドリアに認められる一方で、カタラーゼは、主にペルオキシソーム内に存在する（非特許文献２４の２８６頁；非特許文献３８；非特許文献２５）。カタラーゼのコンパートメント化は、Ｈ₂Ｏ₂についての低いＫｍおよびＨ₂Ｏ₂濃度に厳密に比例した一次接触反応と相まって、Ｈ₂Ｏ₂の除去にとってはグルタチオン・ペルオキシダーゼがカタラーゼよりも重要であることを示唆している（非特許文献２４の１２５頁）。
【００３２】
Ｈ₂Ｏ₂についての分解プロファイルは、ヒトＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞で確立されている。この研究により、グルタチオン・ペルオキシダーゼ活性がＨ₂Ｏ₂の消費の９１％に関与し、一方カタラーゼは９％の小さい役割しか寄与しないことが判明した（非特許文献３９）。これらの酵素の相対的重要度は、それぞれの欠乏状態の結果によって明らかにされる。ヒトにおける無カタラーゼ血液症は、比較的良性の病気であり、この病状を有するほとんどの患者は深刻な病理を有しない。
【００３３】
同様に、実験的無カタラーゼ血液症のマウスは自発的な健康障害を有しない（非特許文献４０）。対照的に、グルタチオン・ペルオキシダーゼの完全欠損は、恐らくは、この不可欠な酵素の欠如が胚形成を妨げることから、ヒトにおいては報告されていない。
【００３４】
集団レベルでは、グルタチオン・ペルオキシダーゼの人種差が、ユダヤ人または地中海人を起源とする個人について記録されている（非特許文献４１）。潰瘍性大腸炎の発生率と有病率における２〜４倍の増加も、これらの人種群で報告されている（非特許文献４２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００３５】
【非特許文献１】Hendrickson, 2002
【非特許文献２】Carpenter, 2000
【非特許文献３】Farrell and Peppercorn, 2002
【非特許文献４】Blaut, 2000
【非特許文献５】Guyton and Hall, 1997
【非特許文献６】Meyers and Janowitz, 1989
【非特許文献７】Brunner and Suddarth, 1980
【非特許文献８】Benson and Bargen, 1939
【非特許文献９】Sheenan and Brynjolfsson, 1960
【非特許文献１０】Pumphery, 1951
【非特許文献１１】Shaw et al., 1967
【非特許文献１２】Meyer et al., 1981
【非特許文献１３】Bilotta and Waye, 1989
【非特許文献１４】Schwartz et al., 1995
【非特許文献１５】Thibaud et al., 2001
【非特許文献１６】Sheehan and Byrnjolfsson（1960）
【非特許文献１７】Chance et al., 1979
【非特許文献１８】Eaton and Qian, 2002
【非特許文献１９】Schultz and Chan, 2001
【非特許文献２０】Lemasters and Nieminen, 2001
【非特許文献２１】St.-Pierre et. al., 2002
【非特許文献２２】Liu, 1997
【非特許文献２３】Turrens, 1997
【非特許文献２４】Eberhardt, 2001
【非特許文献２５】Cadenas and Davies, 2000
【非特許文献２６】Boveris and Chance, 1973
【非特許文献２７】Chance 1979
【非特許文献２８】Han et al., 2001
【非特許文献２９】Boveris et al., 1972
【非特許文献３０】O’Donnell et al., 1996
【非特許文献３１】Souchard et al., 1998
【非特許文献３２】Huycke et al., 2002
【非特許文献３３】Huycke and Moore, 2002
【非特許文献３４】Huycke et al., 2001
【非特許文献３５】Kehrer, 2000
【非特許文献３６】Fridovich, 1998
【非特許文献３７】Chen and Schopfer, 1999
【非特許文献３８】Davies, 2000
【非特許文献３９】Boveris and Cadenas, 2000
【非特許文献４０】Eaton and Ma, 1995
【非特許文献４１】The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease, 2001, 8th ed., p. 4650
【非特許文献４２】Roth et al., 1989
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３６】
上記から理解されるように、当技術分野では、潰瘍性大腸炎などの炎症性大腸炎を治療するための治療方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
対象とする発明は、酸化的ストレスまたは不全な還元環境に関連する病状の予防および治療のための材料および方法に関する。本発明の１つの態様は、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の治療のための方法および組成物に関する。１つの実施の形態では、本発明の治療組成物は還元剤を含む。還元剤は、細胞内に機能する能力のある薬剤であって差し支えなく、あるいは、細胞外に活性な薬剤またはであるか、その両方でありうる。典型的な実施の形態では、還元剤は５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）および／またはチオ硫酸ナトリウムおよび／またはジヒドロリポ酸および／またはアルファリポ酸（ＡＬＡ）および／またはピルビン酸である。１つの実施の形態では、本発明の治療組成物は、チオ硫酸ナトリウム、次没食子酸ビスマス、ビタミンＥ、およびクロモグリク酸ナトリウムを含む。典型的な実施の形態では、治療組成物は、保持浣腸剤として投与するのに好適な形態で提供される。別の実施の形態では、治療組成物は経口投与に好適な形態で提供される。
【００３８】
対象とする発明の別の態様は、浣腸剤としての投与用に製剤された組成物に関する。本発明の浣腸製剤は、５−ＡＳＡおよびステロイド化合物を含む。本発明の範囲内に予定されているステロイド化合物として、コルチコステロイドが挙げられる。１つの実施の形態では、浣腸剤としての投与に好適な組成物は、有効量の５−ＡＳＡおよびブデソニドを含む。別の実施の形態では、本発明の組成物は５−ＡＳＡおよびＣＯＲＴＥＮＥＭＡなどのヒドロコルチゾンを含む。本発明に用いられうる他のコルチコステロイドとしては、限定はしないが、プレドニゾンおよびプレドニゾロンが挙げられる。
【００３９】
対象とする発明はまた、炎症性腸疾患を有するヒトまたは動物を治療する方法に関する。対象とする方法の１つの実施の形態では、治療を必要とするヒトまたは動物は、生物学的に適合した形態または組成物で、本発明の組成物を投与される。１つの実施の形態では、投与すべき組成物は、５−ＡＳＡ、チオ硫酸ナトリウム、ジヒドロリポ酸（Ｒ−ジヒドロリポ酸、Ｌ−ジヒドロリポ酸、または両方）および／またはアルファリポ酸またはＡＬＡなどの還元剤を含む。本発明の浣腸製剤は、５−ＡＳＡおよびステロイド化合物を含む。本発明の範囲内に予定されているステロイド化合物には、コルチコステロイドが含まれる。１つの実施の形態では、浣腸剤としての投与に好適な組成物は、有効量の５−ＡＳＡおよびブデソニドを含む。別の実施の形態では、本発明の組成物は、５−ＡＳＡおよびＣＯＲＴＥＮＥＭＡなどのヒドロコルチゾンを含む。本発明に用いられうる他のコルチコステロイドとしては、限定はしないが、プレドニゾンおよびプレドニゾロンが挙げられる。典型的な実施の形態では、治療組成物は直腸に投与される。別の実施の形態では、経口投与用の組成物として、アルファリポ酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（Ｎ−Ａ−Ｃ）、およびＬ−−グルタミン酸が挙げられる。
【００４０】
対象とする発明はまた、経口投与用に製剤された組成物に関する。１つの実施の形態では、組成物として、アルファリポ酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（Ｎ−Ａ−Ｃ）、およびＬ−グルタミン酸が挙げられる。アルファリポ酸は、ラセミ体のアルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、またはＲ−ジヒドロリポ酸でありうる。本発明の組成物はまた、組織壊死因子（ＴＮＦ）を阻害する化合物を含みうる。
【００４１】
対象とする発明はまた、本発明の治療組成物または化合物を含むキットおよび容器に関する。容器は、ヒトまたは動物への治療組成物の投与を容易にするために選択されうる。
【００４２】
対象とする発明はまた、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患を検出および診断するための方法およびキットにも関する。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】Ｓ状結腸鏡検査結果：末端Ｓ状結腸（図１Ａ）；末端Ｓ状結腸（図１Ｂ）；中央部Ｓ状結腸（図１Ｃ）；末端Ｓ状結腸（図１Ｄ）；および直腸（図１Ｅ）。
【図２】Ｓ状結腸鏡検査結果：末端Ｓ状結腸（図２Ａ）；直腸（図２Ｂ）；および直腸（図２Ｃ）。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
対象とする発明は、酸化的ストレスまたは還元環境の悪化に関係する病状の予防および治療のための材料および方法に関する。本発明の１つの態様は、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、および過敏性腸疾患の治療のための方法および／または組成物に関する。過酸化水素の産生（Ｈ₂Ｏ₂）およびその産生過剰、および消化管の細胞からの脱出は、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の原因因子であることが見出された。体細胞は、代謝の副産物としての過酸化水素を含む、酸素ラジカルを恒常的に生じる。これらのラジカルは、細胞内の構造に損傷を与えて細胞死を生じる前に、細胞内で中和されなければならない。酸素ラジカルおよび過酸化水素の恒常的な発生は、細胞の還元力によって中和される、酸化的ストレスである。細胞内における最も重要な還元物質はグルタチオンである。したがって、細胞が機能するために必要とする還元環境は、細胞の還元容量（主としてグルタチオン）と酸素ラジカル（主として過酸化水素）との間の微妙なバランスによって維持される。正常な状態下では、細胞内の過酸化水素濃度は、Ｈ₂Ｏ₂を中和（還元）するグルタチオンの恒常的な産生によって、非常に低く維持される。このバランスがＨ₂Ｏ₂の発生の増大、グルタチオンの産生の減少、またはその両方によって乱れると、過酸化水素が細胞内に蓄積され、細胞膜を通じて細胞外空間へと拡散する。これが直腸の組織で生じる場合、管腔の細菌産物に対する結腸の障壁が崩壊し、組織は通常は無菌である結腸の固有層内に抗原性物質を浸透させる。その後の活性化した好中球の浸潤は、非常に大量の組織破壊的なサイトカインおよび過酸化水素を含む追加の酸素ラジカルの分泌を生じさせる。したがって悪循環が生まれ、それによって腺窩の好中球は、糞便物質に曝露される際に細菌の局所環境を除去しようとして、破壊的なサイトカインおよび酸素ラジカルの産生を促し、これがさらに結腸の組織障壁に損傷を与え、結腸全体に広がるまで、免疫反応の増大等と共にさらなる細菌の浸潤を生じる。浸潤性の好中球による過酸化水素の産生は、隣接した正常な結腸の組織内に拡散することができ、その還元力を圧倒し、隣接した結腸の障壁機能および上皮細胞に酸化的損傷を生じる。これは、結果的に、直腸における起点から結腸の残りの部分へと炎症の連続的拡張を生じさせる。細胞から拡散または脱出した過酸化水素はヒドロキシルラジカルへと転換され、その後、基底膜および密着結合などの細胞構造を崩壊させうる。これが、潰瘍性大腸炎に関する病状を生じさせる原因となる免疫反応を発生させる。
【００４５】
潰瘍性大腸炎は２つの段階に分けることができる。最初の段階は誘導期と呼ばれ、細胞外環境への過酸化水素の細胞外拡散から始まる。この段階では、上皮層は、肉眼的に損傷はなく、組織学的に正常に見える。損傷は、結腸の上皮の密着結合および基底膜の分子破断に限られ、腸の抗原に対する結腸の浸透性の一時的な増大を生じさせる。この段階では直腸出血はなく、この過程は数ヶ月から数年間続き、一時的な結腸粘膜下の抗原性の浸透に続く断続的な免疫活性化に起因して、結果的に筋肉痛、関節痛および筋膜炎（faciitis）など、散発性の特別な腸の徴候を生じさせる。最初の損傷が圧倒的でない場合には、約３日間という結腸の上皮のターンオーバーの速度の高さに起因して、損傷を修復し、結腸の障壁を元に戻すことができる。しかしながら、上皮の障壁を再構築できず、抗原侵襲が持続される場合は、好中球浸潤の形態でのさらなる免疫活性化が生じる。
【００４６】
潰瘍性大腸炎の第２期は、結腸組織への好中球の浸潤から始まり、増幅期と呼ばれる。この期では、好中球に由来するサイトカインおよび酸素ラジカルが組織の損傷を開始し、この疾患の特徴である粘膜潰瘍および直腸出血ならびに下痢を引き起こす。
【００４７】
潰瘍性大腸炎の２つの区別される期の重要性は、積極的（炎症誘発性のＨ₂Ｏ₂産生の増大）または消極的（抗炎症性のＨ₂Ｏ₂産生の減少）でありうる、危険因子の操作を介した、誘導期の間の炎症過程の緩和能力にある。増幅期は、名前が示すように、自立性および自動刺激性であり、危険因子の影響を受けない。増幅期では、個人は、過程を逆行させる外部の介入なしに、結腸の組織の破壊を原因とする直腸出血を生じることにより、広範囲に及ぶ結腸の炎症を発現し、結腸切除術に至る結果となる。結腸切除術は、損傷した、透過性の障壁を有する腸の部分と共に、誘発および増殖の起源を排除する。これは、浸透性の抗原の進入路を根絶し、炎症過程を終了する。しかしながら、Ｈ₂Ｏ₂の産生を促進する危険因子が認識され、排除される場合には、結腸の炎症は誘発の間にいつでも終了されうる。増殖は、本発明の方法および組成物で患者を治療するための適切な介入によっても終了する。
【００４８】
過酸化水素またはその分解生成物（ヒドロキシルラジカルまたは水酸化物アニオン）の中和に使用することができる任意の金属は、本発明の範囲内であることが意図されている。これらとしては、限定はしないが、酸化剤、還元剤、グルタチオン・ペルオキシダーゼおよびカタラーゼなどの酵素、触媒（亜鉛粉または他の金属粉末または金属触媒など）、重炭酸塩緩衝剤におけるマンガン、およびアスベスト繊維または過酸化水素を分解する能力のある他の繊維が挙げられる。グルタチオン、またはその前駆体アミノ酸（グリシン、システインおよびグルタミン酸）もまた、本発明の組成物および方法に使用することができる。グルタチオン誘導体のモノエステルまたはジエステルは、グルタチオンよりも容易に細胞内に吸収される、エステル基が付加したグルタチオンとして、対象とする発明とともに用いることができる。
【００４９】
１つの実施の形態では、本発明の治療組成物は、少なくとも１種類の還元剤を含む。還元剤は、主として細胞外に、主として細胞内に、または細胞外と細胞内の両方に作用するものでありうる。１つの実施の形態では、本発明の治療組成物は、少なくとも１種類の細胞外の還元剤および少なくとも１種類の細胞内の還元剤を含む。
【００５０】
典型的な実施の形態では、還元剤はチオ硫酸イオンであり、これは、例えば、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸アンモニウム、チオ硫酸カルシウム、チオ硫酸カリウム、チオ硫酸銀、チオ硫酸コリン（choline thiosulfate）、金チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸マグネシウム六水和物（hex hydrate）、およびチオ硫酸次亜硫酸などの塩の形態で提供されうる。本発明の範囲内に予定されている他の還元剤の例としては、限定はしないが、金属ホウ化水素、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、ジメチルチオ尿素、亜硫酸水素ナトリウム、二酸化チオ尿素、ジエチルヒドロキシルアミン、亜鉛粉、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ナトリウム、ホウ酸トリメチル、ベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド、ブチルトリフェニルホスホニウムブロミド、エチルトリフェニルホスホニウム酢酸錯体、エチルトリフェニルホスホニウムブロミド、エチルトリフェニルホスホニウムヨージド、エチルトリフェニルホスホニウムホスフェート、およびテトラブチルホスホニウム酢酸錯体が挙げられる。使用可能な他の還元剤としては、グルタチオン、またはグルタチオンのモノエステルまたはジエステル、グルタチオンのジエステルまたはグルタチオンのマルチエステルの誘導体が挙げられる。
【００５１】
典型的な実施の形態では、本発明の細胞内の還元剤は、アルファリポ酸（ＡＬＡ）、ジヒドロリポ酸、またはピルビン酸塩である。これらは細胞内に入り、Ｈ₂Ｏ₂と反応する能力がある。ＡＬＡは小分子である（分子量２０６．３、ＣＡＳ＃１０７７−２８−７）。それは、そのレドックス状態（酸化または還元された）および３位の不斉中心（＊）の周囲の鏡像異性的立体配置に応じて変化する、さまざまな名前で知られている。ＤＬ命名法に基づいた、古い相対（比較）は、絶対的立体配置を示すＲおよびＳの記号表示に取って代わられつつある。
【化１】

【００５２】
ＡＬＡは、脂肪酸を含む８炭素の環状ジスルフィドであり、これは体内のすべての細胞におけるミトコンドリア内に微量で合成される。Ｒ−異性体のみが天然で合成される。自然状態では、ＡＬＡは、アミド結合における末端カルボキシルを介してリジン残基のε−アミノ基に共有結合し、ミトコンドリア内の生命維持に必要なエネルギー代謝反応を触媒する、複数のサブユニット酵素複合体部分を形成する。細胞質または循環にはごく少量の遊離のＡＬＡが存在する。
【００５３】
ＡＬＡの、その同族体タンパク質への結合は、酵素の翻訳後修飾として達成される。そのタンパク質結合状態では、それはリポアミドと呼ばれる必須の酵素の共同因子である。ＡＬＡを利用する酵素複合体は、ピルビン酸の、クレブス（クエン酸）回路を介するエネルギー産生のための生命維持に必要な基質であるアセチルＣｏＡへの転換に触媒作用を及ぼす、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体である。他の重要なクレブス回路反応を触媒するαケトグルタル酸複合体、クレブス回路へ入るためのアセチルＣｏＡを生み出す３種類の分岐鎖アミノ酸（バリン、ロイシンおよびイソロイシン）の酸化的脱炭酸反応を触媒する分岐鎖αケト酸デヒドロゲナーゼ複合体、および、核酸の合成における極めて重要な役割を担う５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸の形成を触媒するグリシン開裂酵素系の複合体も挙げられる。
【００５４】
ＡＬＡの自然機能は、アシル基に結合し、各酵素複合体のサブユニット中の連続した酵素の活性部位へと移動させることである。このアシル転移の過程では、ＡＬＡはジヒドロリポ酸へと還元され、その後、次のアシル転移の準備ができた、結合している同族体酵素によって、ＡＬＡへと再酸化される。ＡＬＡは経口投与後の高度のバイオアベイラビリティを有し、脂溶性と水溶性の両方の性質を示す。これにより、細胞内と細胞外の両方のコンパートメントに拡散させることができる。
【００５５】
本発明の治療組成物は、随意的に、次のうちの１種類以上を含みうる：
１）抗菌性であるか、または胃腸の組織また細胞への細菌の付着を防ぐか阻害する、化合物または組成物。１つの実施の形態では、化合物はビスマス塩でありうる。典型的な実施の形態では、化合物は次没食子酸ビスマスでありうる。消化管に存在する細菌に対して活性な抗生物質を含んでもよい。好ましい実施の形態では、化合物はバクテロイデス属に対して活性である。
【００５６】
２）粘性（立体障害のため）を加えた、および／または、例えばｄ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）、カルボキシメチルセルロース、または他の粘性の単糖または多糖の化合物（例えばハチミツ）など、上皮の脂質過酸化反応を阻害する、化合物または組成物。
【００５７】
３）肥満細胞を阻害する、および／または消化管の細胞間の密着結合の封止または修復を助ける、化合物または組成物。１つの実施の形態では、化合物はクロモグリク酸ナトリウムでありうる。
【００５８】
４）ヒドロキシルラジカルを除去する化合物または組成物。１つの実施の形態では、化合物はジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、マンニトール、メチオナール、デオキシリボースまたはＤＭＰＯ（５，５−ジメチルピロリジン−Ｎ−オキサイド）でありうる。
【００５９】
５）ＤＭＳＯまたはアポシニンなど、ＮＡＤＰＨオキシダーゼを阻害または遮断する化合物または組成物。
【００６０】
６）結腸に局在した好中球を殺すか阻害する、あるいは、結腸に入る、または結腸の脈管構造を出る好中球を妨げるか阻害する、化合物または組成物。１つの実施の形態では、セレクチンなどの血管内皮に存在する血管接着分子（ＩＣＡＭＳ）の抗体または他の遮断薬、またはインテグリンなど、対応する好中球のカウンターリガンドの他の遮断薬が使用されうる。
【００６１】
７）好中球の過酸化水素の産生を停止または阻害する化合物または組成物。例として、ＤＭＳＯおよびトレンタールが挙げられる。
【００６２】
８）過酸化水素のヒドロキシルラジカルへの還元に必要な鉄分子をキレートまたは封鎖する化合物または組成物。１つの実施の形態では、鉄キレート試薬であるデスフェラール（デフェロキサミン）が使用されうる。
【００６３】
９）５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）またはコラザル（バルサラジド二ナトリウム）が含まれうる。
【００６４】
１０）水酸化物イオンを中和または除去する化合物。１つの実施の形態では、本発明の組成物は、重炭酸ナトリウムを含む、約６．８〜約７．４のｐＨの緩衝溶液の形態などの弱酸または弱塩基を含みうる。
【００６５】
１１）電子伝達系または任意のその成分を阻害するであろう任意の試薬または療法（例えば、シトクロムオキシダーゼ酵素を抑制する試薬または療法）。
【００６６】
１つの実施の形態では、本発明の組成物は、還元剤およびＮＡＤＰＨ酸化酵素阻害剤を含む。還元剤はチオ硫酸ナトリウムなどのチオ硫酸塩であることが好ましく、ＮＡＤＰＨ酸化酵素阻害剤はアポシニンであることが好ましい。好ましい実施の形態では、組成物は、結腸に到達するまで溶解を遅延させる、経口投与カプセルで提供される。
【００６７】
本発明の化合物は、単一の組成物として投与されて差し支えなく、あるいは、個別に同時に、または異なる時間に、同一または異なる投与経路（例えば経口、直腸など）で投与されうる。１つの実施の形態では、本発明の組成物は、直腸投与に適した混合物または溶液で提供され、チオ硫酸ナトリウム、次没食子酸ビスマス、ビタミンＥ、およびクロモグリク酸ナトリウムが挙げられる。１つの実施の形態では、本発明の治療組成物は、坐剤の形態で、酪酸、およびグルタチオン・モノエステル、グルタチオン・ジエチルエステルまたは他のグルタチオン・エステル誘導体を含む。坐剤は、随意的にチオ硫酸ナトリウムおよび／またはビタミンＥを含みうる。
【００６８】
対象とする発明は、酸化的ストレスによって生じるまたは悪化する、または細胞内外の還元環境に障害が生じることによって生じるまたは悪化する疾患を予防および／または治療する方法に関する。対象とする発明の１つの実施の形態は、例えば潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患を有するヒトまたは動物を予防および／または治療する方法に関する。対象とする発明はまた、前立腺癌および他の病状の放射線療法の結果として生じうる放射線に誘発された直腸炎の予防および治療のための方法に関する。本発明の方法および組成物を使用して予防および／または治療される他の病状としては、限定はしないが、パーキンソン病、白内障、脳性麻痺、および胃癌および結腸癌などの消化管癌が挙げられる。本発明の組成物はまた、結腸切除術後の回腸嚢炎を治療または予防するために使用されうる。回腸嚢炎とは、結腸が切除された後の小腸の最後の部分から外科的に再建された「Ｊ型」の嚢の炎症である。小腸の末端の１５．２４ｃｍ（６インチ）が上に折り曲げられ、小腸上に元通りに縫合される。「Ｊ型」の屈曲に穴が形成され、肛門に接続される。この目的は、外部に袋を取り付けることを避けるため、大便用の容器を備えることである。
【００６９】
小腸は、管腔の内容物をさらに透過しやすく、そのような方法でそこに大便を貯蔵することにより、細菌の取り込みが増えて、酸化的ストレスが増大することから、炎症を生じうる。回腸嚢炎を治療または予防するため、浣腸剤としての投与または経口投与用に製剤された組成物を用いることができる。
【００７０】
対象とする発明はまた、痔を治療する方法に関する。１つの実施の形態では、本発明の液体浣腸製剤は、痔に直接用いられる。特定の実施の形態では、本発明の液体浣腸製剤は、ガーゼまたは吸収パッドなどの適切な材料に置かれ、浣腸剤含有材料を、典型的には約２〜４時間、痔に接触させる。この適用は、典型的には毎日１回または２回、行われる。
【００７１】
対象とする方法の１つの実施の形態では、治療を必要としているヒトまたは動物は、生物学的に適合した形態または組成物で、本発明の治療組成物を有効量で投与される。予防治療では、有効量の本発明の治療組成物は、治療すべき病状の発症前に、ヒトまたは動物に投与される。例えば、放射線誘発性の直腸炎を防止するため、前立腺癌の放射線療法の前に、本発明の治療組成物が有効量で投与される。典型的な実施の形態では、組成物の還元剤は、ＡＬＡ、および／またはジヒドロリポ酸、および／またはピルビン酸塩、および／または５−ＡＳＡ、および／または、例えばチオ硫酸ナトリウムなどのチオ硫酸塩である。１つの実施の形態では、治療組成物は、直腸投与、または遅延溶解性の経口カプセルによって投与される。遅延型の溶解投薬形態としては、結腸環境に関係するｐＨでのみ溶解する、ｐＨ依存性のカプセルおよびコーティングが挙げられる。ｐＨ依存性の材料の例としては、限定はしないが、メタクリル酸メチル、メタクリル酸、および／または、例えばメタクリル酸アンモニオ（ammonio methacrylate）共重合体を含むアクリル酸エチルポリマーが挙げられる。本発明の組成物を結腸に送達するための他の投薬形態としては、例えば、時間依存性の送達システム、圧力依存性の送達システム、細菌依存性のシステムが挙げられる（Basit et al., 2003）。酸化電位依存性のシステムを利用する投薬形態もまた予定されている。結腸の内容物は、何倍もの細菌が結腸に存在することから、小腸の内容物よりも酸化能が極めて高い。酸化電位依存性の系は酸化能に対して感受性の送達システムであり、カプセルが結腸において、より高い酸化レベルに晒されると、その内容物を放出するか、活性化する。これは、酸化されると活性薬物へと分解するプロドラッグ、および、結腸において、より高い酸化レベルに晒されると溶解するカプセルの形態でありうる。１つの実施の形態では、特に患者が直腸出血している場合、直腸および経口投与される組成物の組合せが、患者に与えられる。出血の抑制後、直腸の治療は随意的に中断してもよく、必要に応じて経口療法が継続される。チオ硫酸ナトリウムなどのチオ硫酸は、随意的に、経静脈的に投与され、例えば、約１０％〜約２５％（ｗ／ｖ）のチオ硫酸ナトリウムの溶液が与えられうる。本発明の方法はまた、単独で、または本発明の治療組成物の利用と組み合わせて、本明細書に記載される患者のライフスタイルの変更の設定も意図している。
【００７２】
個別の患者に投与されるさまざまな化合物の用量範囲は、通常の熟練した臨床医によって決定されうる。本明細書で提供される用量範囲の例は指針であって、投与することができる用量については、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。用量範囲は、例えば、
チオ硫酸ナトリウム： １５０〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重
アルファリポ酸： １０〜２０ｍｇ／ｋｇ体重
ジヒドロリポ酸： １０〜２０ｍｇ／ｋｇ体重
ピルビン酸塩： ５０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重
次没食子酸ビスマス： ２〜４ｍｇ／ｋｇ体重
ビタミンＥ： ２５〜３０ＩＵ／ｋｇ体重
クロモリン・ナトリウム： １〜３ｍｇ／ｋｇ体重
でありうる。
【００７３】
１つの実施の形態では、チオ硫酸ナトリウム、次没食子酸ビスマス、ビタミンＥ、およびクロモリン・ナトリウムの成分は、以下に従った滅菌水中の保持浣腸剤の形態で調製することができる：
ステップ１：結晶がすべて溶解するまで穏やかに振とうしながら、水にチオ硫酸ナトリウムを溶解させる。
ステップ２：完全に溶解するまでクロモリン・ナトリウムを加える。
ステップ３：完全に懸濁するまで穏やかに振とうしながら、次没食子酸ビスマスを加える。
ステップ４：ビタミンＥを加え、懸濁するまで振とうする。
【００７４】
本発明の方法はまた、クロニジンなどの内因性のカテコールアミンを低下させる薬物の経口投与も含み、そのような治療は、患者が提示する症状および危険因子によって示唆される。ミトコンドリアのＭＡＯが内因性のカテコールアミンを代謝することを阻害または防止する、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害剤もまた、患者の治療計画の一環として投与されて差し支えなく、本発明の範囲内であることが意図されている。ＭＡＯ阻害剤は、血液脳関門を通過しないものが好ましい。本発明の１つの実施の形態では、クロニジン（または同様の薬物）およびＭＡＯ阻害剤の組合せが患者に投与される。
【００７５】
トレンタール（ペントキシフィリン）およびアポシニンなどのＮＡＤＰＨ酸化酵素阻害剤の投与もまた本発明の範囲内に予定されている；これらは、結腸において溶解する遅延溶解性の経口カプセルとして、または直腸溶液として、投与することができる。ペントキシフィリンは抗炎症性の活性を有し、ＮＡＤＰＨオキシダーゼおよびアポトーシスを阻害することができる、浸潤性の好中球の表面のアデノシン受容体を介したプリン作動薬として機能しうる。この経口療法は、ライフスタイルの変更と共に、再誘発および再発を予防するための維持療法として継続することができる。
【００７６】
１つの実施の形態では、本発明の組成物は還元剤およびＮＡＤＰＨ酸化酵素阻害剤を含む。１つの実施の形態では、還元剤は、チオ硫酸ナトリウム、および／または５−ＡＳＡおよび／またはＡＬＡおよび／またはジヒドロリポ酸および／またはピルビン酸塩などのチオ硫酸塩であり、ＮＡＤＰＨ酸化酵素阻害剤はアポシニンである。１つの実施の形態では、組成物は、患者の胃および／または小腸で溶解するカプセルなどの経口投与の形態で提供される。別の実施の形態では、組成物は、結腸に到達するまで溶解を遅延する、経口投与されるカプセルで提供される。溶解遅延型の投薬形態としては、結腸環境に関係するｐＨでのみ溶解する、ｐＨ依存性のカプセルおよびコーティングが挙げられる。ｐＨ依存性の材料の例としては、限定はしないが、メタクリル酸メチル、メタクリル酸、および／または、例えばメタクリル酸アンモニオ（ammonio methacrylate）共重合体を含むアクリル酸エチルポリマーが挙げられる。本発明の組成物を結腸に送達するための他の投薬形態としては、例えば、時間依存性の送達システム、圧力依存性の送達システム、細菌依存性のシステムが挙げられる（Basit et al., 2003）。酸化電位依存性のシステムを利用する投薬形態もまた予定されている。
【００７７】
対象とする発明の別の態様は、浣腸剤として投与するための組成物に関する。本発明の浣腸製剤は、還元剤（または同様の作用機序を有する任意の他の薬剤）およびステロイドを含む。１つの実施の形態では、本発明の浣腸製剤は、５−ＡＳＡ（５−アミノサリチル酸；メサラミンとしても知られる）、または４−ＡＳＡ（４−アミノサリチル酸）などのアミノサリチル酸、またはサリチル酸の任意の類似体または誘導体、およびステロイド化合物を含む。別の実施の形態では、組成物は、還元剤としてスルファサラジン（アザルフィジン）を含む。本発明の範囲内に予定されているステロイド化合物としては、コルチコステロイドが挙げられる。典型的な実施の形態では、ステロイドは、ブデソニドまたはそれらの類似体または誘導体を含む。特定の実施の形態では、浣腸剤としての投与に好適な組成物は、有効量の５−ＡＳＡおよびブデソニドを含む。他の特定の実施の形態では、本発明の組成物は、５−ＡＳＡ、およびＣＯＲＴＥＮＥＭＡなどのヒドロコルチゾン化合物を含む。本発明に用いることができる他のコルチコステロイドとしては、限定はしないが、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、およびチキソコルトールが挙げられる。浣腸製剤は、随意的に、ポリソルベート−８０（または任意の他の適切な乳化剤）、および／または、結腸の上皮のエネルギー源として、酪酸（４炭素）、プロピオン酸（３炭素）、酢酸（２炭素）のナトリウム塩などの任意の短鎖脂肪酸（例えば５、４、３、または２炭素の脂肪酸）、および／またはクロモリン・ナトリウム（ＧＡＳＴＲＯＣＲＯＭ）またはネドクロミル・ナトリム（ＡＬＯＣＲＩＬ）などの任意の肥満細胞安定剤を含みうる。さらなる実施の形態では、本発明の浣腸製剤はＡＬＡを含みうる。１つの実施の形態では、ＡＬＡは、ＡＬＡのＲ型およびＬ型異性体のラセミ混合物として提供される。別の実施の形態では、ＡＬＡはＲ−アルファリポ酸として提供される。別の実施の形態では、ＡＬＡはＲ−ジヒドロリポ酸として提供される。１つの実施の形態では、本発明の浣腸製剤は、有効量の５−ＡＳＡ、ブデソニド、酪酸ナトリウム、クロモリン・ナトリウム、および随意的に、Ｒ−ジヒドロリポ酸などのアルファリポ酸を含む。
【００７８】
１つの実施の形態では、組成物は、約２００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１，５００ｍｇの５−ＡＳＡ、または約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇの５−ＡＳＡを含む。特定の実施の形態では、組成物は約１，１５０ｍｇの５−ＡＳＡを含む。別の実施の形態では、組成物は約２，６００ｍｇの５−ＡＳＡを含む。１つの実施の形態では、５−ＡＳＡは３０〜４０ｍｇ／ｋｇ体重で適用される。組成物はまた、約１ｍｇ〜約１０ｍｇのブデソニドまたはヒドロコルチゾンまたは約８ｍｇのヒドロコルチゾン、または約２．５ｍｇ〜約７．５ｍｇのブデソニドまたはヒドロコルチゾンまたは約８ｍｇのヒドロコルチゾンを含みうる。特定の実施の形態では、組成物は、約５ｍｇのブデソニドを含む。１つの実施の形態では、ブデソニドは、０．０５〜０．１５ｍｇ／ｋｇ体重で適用される。組成物がクロモリン・ナトリウムを含む場合、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約７０ｍｇの量で存在しうる。特定の実施の形態では、クロモリン・ナトリウムは約４０ｍｇの量で提供される。別の実施の形態では、クロモリン・ナトリウムは、約１００ｍｇの量で提供される。組成物がポリソルベート−８０を含む場合、約１％（ｖ／ｖ）〜約１０％（ｖ／ｖ）の濃度で提供されうる。組成物が酪酸ナトリウムを含む場合、約５００〜約１５００ｍｇの量で存在しうる。１つの実施の形態では、酪酸ナトリウムは４〜６ｍＭ／ｋｇ体重の量で適用される。特定の実施の形態では、ポリソルベート−８０は、約６％（ｖ／ｖ）の濃度で組成物に提供される。典型的な実施の形態では、浣腸剤としての投与に適した組成物は、次のように製剤化される：１７ｃｃの５−ＡＳＡ（約１，１５０ｍｇの５−ＡＳＡ）、１ｃｃのブデソニド（５ｍｇ／ｃｃで）、２ｃｃのクロモリン・ナトリウム（２０ｍｇ／ｃｃで）、および６％（ｖ／ｖ）におけるポリソルベート−８０。他の特定の実施の形態では、組成物は、１０ｃｃのヒドロコルチゾン（合計１６．６ｍｇ）、３０ｃｃの５−ＡＳＡ（合計２ｇ）、および、随意的に、アルファリポ酸および／またはＬ−グルタミン酸および／またはＮ−アセチルシステインおよび／または５ｃｃのクロモリン・ナトリウム（１００ｍｇ）、および／または１２．５ｃｃの酪酸ナトリウム（１．１ｇ）を含む。
【００７９】
特定の実施の形態では、本発明の浣腸製剤は、５−ＡＳＡ、ブデソニド、クロモリン・ナトリウム、および酪酸ナトリウムを含む。製剤は、例えば、約１〜５ｇの５−ＡＳＡ；約１〜１０ｍｇのブデソニド；約１０〜１０００ｍｇのクロモリン・ナトリウム；および約５〜５０ミリモルの酪酸ナトリウムを含みうる。さらに特定の製剤では、浣腸剤は、約２．７ｇの５−ＡＳＡ（６０ｃｃ中４ｇの５−ＡＳＡを含む、６０ｃｃボトル中４０ｃｃの５−ＡＳＡ）；約５ｍｇのブデソニド（１ｃｃ中）；約１００ｍｇのクロモリン・ナトリウム（５ｃｃ中）；および約１５ミリモルの酪酸ナトリウム（水中、１Ｍの酪酸ナトリウム溶液を１５ｃｃ）を含むように調製されうる。
【００８０】
本発明の浣腸組成物は、臨床医によって決定される投与量およびスケジュールで患者に投与されうる。１つの実施の形態では、本発明の浣腸剤は、毎日投与されうる。随意的に、１日おきに、例えば５−ＡＳＡなどの還元剤を含む浣腸剤、および随意的にクロモリン・ナトリウムおよび／またはポリソルベート−８０を交互に投与してもよいが、ステロイドは除く。１つの実施の形態では、患者は、およそ１ヶ月間、毎日、本発明の浣腸剤を与えられる。随意的に、２ヶ月目の治療では、浣腸剤中のステロイド量を経時的に減少させる；例えば、ステロイドは、４週間の治療にわたって、投与される浣腸剤にステロイドがまったく含まれなくなるまで（例えば治療の３ヶ月目の開始時まで）低減されうる。３ヶ月目の治療では、患者に毎日投与される本発明の浣腸剤は、還元剤（例えば５−ＡＳＡ）および短鎖脂肪酸（例えば酪酸ナトリウム）を含みうるが、ステロイドは除外される。４ヶ月目の治療では、患者に毎日投与されるべき本発明の浣腸剤は還元剤を含みうるが、短鎖脂肪酸およびステロイドは除外される。５ヶ月目の治療では、患者は４ヶ月目と同一の浣腸剤ではあるが、１日おきに、または随意的に必要に応じて、与えられる。
【００８１】
対象とする発明はまた、経口投与用に製剤された組成物に関する。これらの経口組成物は、独立した治療として、または本発明の浣腸製剤と併用して、投与されうる。１つの実施の形態では、本発明の組成物は浣腸剤の治療の間に経口投与され、浣腸剤治療の終了後も継続される。１つの実施の形態では、組成物は、アルファリポ酸などの経口の還元剤または中間メカニズムを通じて直接または非直接的に細胞内のまたは細胞外の還元剤として作用する任意の経口薬剤を含み、細胞内外の過酸化水素または酸素ラジカルの形成を中和するか、妨げる。本発明の範囲内に予定される他の経口の還元剤としては、限定はしないが、チオ硫酸ナトリウム、メルカプトプロピオニルグリシン、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、メラトニン、ＣｏＱ１０、エブセレン、および５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）などのアミノサリチル酸が挙げられる。５−ＡＳＡは、経口製剤（例えば、アザルフィジン、アサコール、ジペンタム、メサラミン、バルサラジド、オルサラジンを含む）としても（浣腸製剤に加えて）利用可能であり、細胞外の過酸化物および酸素ラジカルを中和する能力を有する。アルファリポ酸は、ラセミ体のアルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、Ｒ−ジヒドロリポ酸、Ｌ−リポ酸、および／またはＬ−ジヒドロリポ酸でありうる。１つの実施の形態では、アルファリポ酸は、５〜１０ｍｇ／ｋｇで投与される。特定の実施の形態では、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇまたはそれ以上のアルファリポ酸、好ましくはＲ−ジヒドロリポ酸が、毎日、患者に経口投与される。さらに特定の実施の形態では、約６００ｍｇのアルファリポ酸、好ましくはＲ−ジヒドロリポ酸が、毎日、患者に経口投与される；随意的に、患者は、約３００ｍｇのアルファリポ酸、好ましくはＲ−ジヒドロリポ酸を、毎日２回、与えられる。
【００８２】
１つの実施の形態では、本発明の経口組成物は、アルファリポ酸、および／またはＮ−アセチル−Ｌ−システイン（Ｎ−Ａ−Ｃ）、および／またはＬ−グルタミン酸を含む。本発明の組成物はまた、組織壊死因子（ＴＮＦ）を阻害する化合物を含みうる。本発明の範囲内に予定されているＴＮＦ抑制物質としては、レスベラトロル、イラクサの葉抽出物、およびベルベリンが挙げられる。本発明の組成物はまた、随意的に、Ｈ₂Ｏ₂を直接中和する化合物（例えばピルビン酸カルシウム）、酸化および分解からタンパク質を保護する補助をする化合物（例えばＬ−カルノシン）、および／または核酸を保護する化合物（例えばＤ−グルカ酸カルシウム）を含みうる。組成物はまた、随意的に、次のうち１種類以上を含みうる：セレン、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ１２、葉酸、およびビオチン。特定の実施の形態では、本発明の組成物は、３００ｍｇのＲ−ジヒドロリポ酸、５００ｍｇのＮ−Ａ−Ｃ、５００ｍｇのＬ−グルタミン酸、２００μｇのセレン、１００ｍｇのビタミンＢ２、５００μｇのビタミンＢ１２、８００μｇの葉酸、２，０００μｇのビオチン、１，５００ｍｇのピルビン酸カルシウム、１５０ｍｇのレスベラトロル、２７５ｍｇのイラクサの葉抽出物、および２００ｍｇの生のイラクサの葉の粉末、ゴールデンシールの根の複合体の形態のベルベリンを１５０ｍｇ、およびゴールデンシール粉末を３００ｍｇ、１，０００ｍｇのＬ−カルノシン、および２５０ｍｇのＤ−グルカ酸カルシウムを含む。
【００８３】
１つの実施の形態では、組成物は、被験者の胃および／または小腸で溶解するカプセルなどの経口投与の形態で提供される。別の実施の形態では、組成物は、結腸にたどり着くまで溶解を遅延する、経口投与されるカプセルで提供される。遅延型の溶解の投薬形態としては、結腸環境に関係するｐＨでのみ溶解する、ｐＨ依存性のカプセルおよびコーティングが挙げられる。ｐＨ依存性の材料の例としては、限定はしないが、メタクリル酸メチル、メタクリル酸、および／または、例えば、メタクリル酸アンモニオ（ammonio methacrylate）共重合体を含むアクリル酸エチルポリマーが挙げられる。本発明の組成物を結腸へ送達するための他の投薬形態としては、例えば、時間依存性の送達システム、圧力依存性の送達システム、細菌依存性のシステム（Basit et al., 2003）が挙げられる。酸化電位依存性のシステムの利用する投薬形態もまた予定されている。
【００８４】
本発明の浣腸組成物および経口組成物は、患者の食餌の変更と併用して投与されうる。本発明の範囲内に予定されている食餌の変更としては、ミネラル油、非水溶性繊維、水溶性繊維、プルーン果汁、およびＶＳＬ＃３の消費の増加が挙げられる。治療される患者の食餌はアルコールを避けることが好ましい。
【００８５】
本発明の方法および組成物は、ヒトおよび他の動物に用いられうる。本発明の組成物は、本明細書に記載されるように、治療を必要としている動物に投与、すなわち、経口的に、および／または浣腸剤などとして投与されうる。本発明の範囲内に予定されている他の動物としては、家畜、農用動物、または動物園またはサーカスで飼われている動物が挙げられる。家畜としては、例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、フェレット、モルモット、ハムスター、ブタ、サルまたは他の霊長類、およびスナネズミが挙げられる。農用動物としては、例えば、ウマ、ラバ、ロバ、小型のロバ（burros）、畜牛、乳牛、ブタ、ヒツジ、およびアリゲーターが挙げられる。動物園またはサーカスで飼われている動物としては、例えば、ライオン、トラ、クマ、ラクダ、キリン、カバ、およびサイが挙げられる。
【００８６】
上述の通り、本発明の経口および浣腸組成物は、独立して、または併用して、治療を必要としているヒトまたは動物に投与されうる。したがって、１つの実施の形態では、本発明の方法は、有効量の本発明の経口組成物のみ、または有効量の本発明の浣腸組成物のみ、または有効量の本発明の経口および浣腸組成物の両方を、治療を必要としているヒトまたは動物に投与することを含む。１つの実施の形態では、ＡＬＡ（Ｒ−ジヒドロリポ酸など）を含む有効量の経口組成物、および、アミノサリチル酸（５−ＡＳＡなど）、および／または任意の好適なステロイド（ブデソニドなど）、および／または任意の肥満細胞安定剤（クロモリン・ナトリウムなど）、および／または任意の短鎖脂肪酸（酪酸ナトリウムなど）、および随意的に乳化剤（ポリソルベート−８０など）を含む、有効量の浣腸組成物が、ヒトまたは動物に投与される。経口および浣腸組成物は、通常の熟練した技術者によって、毎日、または１日おきに、または２日おきに、または３日おきになど、または毎週、または適切であると判断された任意の別のスケジュールで、投与されうる。経口および浣腸組成物は、１日おきに、例えば１日目は経口で、２日目は浣腸剤、などのように投与されうる。１つの実施の形態では、経口組成物は毎日投与され、浣腸組成物は、１日おきに、または２日毎に、または３日毎に、または４日毎に、または５日毎に、または６日毎に、または週１回などで投与される。経口および浣腸組成物は、独立して、１日あたり１回以上（例えば、２回、３回、など）投与されうる。
【００８７】
対象とする発明に有用な化合物は、薬学的に有用な組成物を調製するための既知の方法に従って、製剤化されうる。製剤は、当業者によく知られており、容易に利用可能な多くの供給源に詳細に記載されている。例えば、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによるレミントンのファルマスーティカル・サイエンス（Remington's Pharmaceutical Science）には、対象とする発明と組み合わせて用いることができる製剤が記載されている。一般には、対象とする発明の組成物は、組成物の友好な投与を促進するため、有効量の化合物を適切な担体と組み合わせて製剤化される。本方法に用いられる組成物はまた、さまざまな形態でありうる。これらとしては、例えば、錠剤、丸薬、粉末、溶液または懸濁液、坐剤、注射剤および注入可能な溶液、および噴霧など、固体、半固体、および液体の投薬形態が挙げられる。好ましい形態は、意図する投与方法および治療用途によって異なる。組成物はまた、当業者に既知の従来の薬学的に許容される担体および賦形剤を含むことが好ましい。化合物と共に使用するための担体または賦形剤の例としては、エタノール、ジメチル・スルホキシド、グリセロール、アルミナ、デンプン、および同等の担体および賦形剤が挙げられる。所望の治療上の処置のためのこのような容量の投与をもたらすため、本発明の新規医薬組成物は、担体または賦形剤を含む全組成物の重量に基づいて、１種類以上の化合物を合計で約０．１〜４５重量％、特には約１〜１５重量％含むことが有利であろう。
【００８８】
対象とする発明はまた化合物および本発明の組成物の投薬形態に関する。１つの実施の形態では、化合物および組成物は、経口または直腸に投与される投薬形態で提供される。有効量のｉ）例えば、５−ＡＳＡおよび／またはチオ硫酸ナトリウムおよび／またはＡＰＡおよび／またはジヒドロリポ酸および／またはピルビン酸塩および／またはアルファリポ酸などの還元剤、および、随意的に、ｉｉ）例えばアポシニンなどのＮＡＤＰＨ酸化酵素阻害剤、を含む、結腸で溶解するカプセルを含めた、経口投与のための投薬形態は、本発明において明確に意図されている。遅延型の溶解投薬形態としては、結腸環境に関係するｐＨでのみ溶解する、ｐＨ依存性のカプセルおよびコーティングが挙げられる。ｐＨ依存性の材料の例としては、限定はしないが、メタクリル酸メチル、メタクリル酸、および／または、例えばメタクリル酸アンモニオ（ammonio methacrylate）共重合体を含む、アクリル酸エチルポリマーが挙げられる。本発明の組成物を結腸に送達するための他の投薬形態としては、例えば、時間依存性の送達システム、圧力依存性の送達システム、細菌依存性のシステムが挙げられる（Basit et al., 2003）。酸化電位依存性のシステムを利用する投薬形態もまた予定されている。
【００８９】
対象とする発明の化合物はまた、リポソーム技術、徐放性カプセル、埋め込みポンプ、生体分解性の容器、および当技術分野で既知の他の手段を利用して投与することができる。これらの送達媒体および方法は、長期間にわたり、一定用量で提供することが有利でありうる。
【００９０】
対象とする発明はまた、本発明の治療組成物を含む容器に関する。容器は、組成物を保存し、および／またはヒトまたは動物に投与するのが容易になるように選択され、例えば容器は治療組成物の直腸投与に使用するのに適切なものでありうる。容器は、ガラス、プラスチックなどを含む任意の好適な材料で構成されて差し支えなく、使い捨ておよび／または再生利用可能であって構わない。本発明の治療組成物は、滅菌容器内に無菌組成物として提供されることが好ましい。対象とする発明はまた、１つ以上の容器内に本発明の治療組成物または化合物を含むキットに関する。１つの実施の形態では、本発明のキットは、１つ以上の容器内に、還元剤、および／またはアミノサリチル酸、および／またはステロイド、および／または短鎖脂肪酸、および／または乳化剤、および／または抗菌剤および／または抗付着剤、および／または増粘剤および／または脂質過酸化反応の抑制剤、および／または肥満細胞阻害剤および／または肥満細胞安定剤、および／または、例えば上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）など、細胞間の密着結合を修復、封止、または再生する薬剤を含む。典型的な実施の形態では、キットは、チオ硫酸ナトリウム、次没食子酸ビスマス、ビタミンＥ、およびクロモグリク酸ナトリウムの化合物を含む。別の実施の形態では、キットは、５−ＡＳＡ、ブデソニド、クロモリン・ナトリウム、および酪酸ナトリウムを含む。本発明の化合物は、キット内に、単一の予混合された投薬形態で、または投与前に混合される個別の投薬単位で、または個別に投与されるように提供されうる。１つの実施の形態では、本発明のキットは、本発明の浣腸製剤化合物、および、浣腸剤の投与効果を高める材料および物品を含む。
【００９１】
対象とする発明は、潰瘍性大腸炎および他の炎症性腸疾患などの酸化的ストレス、およびパーキンソン病に関係する、病状を発現する危険性を評価および／または診断するためのスクリーニング方法に関する。１つの実施の形態では、本発明の方法は、細胞内のレドックスの緩衝能力の維持を補助する、酵素の抗酸化物質のネットワークにおける酵素をコードする遺伝子のＳＮＰ（一塩基多型）の存在について、ヒトまたは動物のスクリーニングすることを含み、ここで、ＳＮＰは遺伝子の適切な発現に影響を与える変異を生じるか、または酵素の活性を低下または排除する変異を生じる。ＳＮＰのスクリーニングのための標準的な方法および材料は、当技術分野で知られている。本発明の範囲内に含まれる酵素としては、限定はしないが、グルタチオン−システイン・リガーゼ、グルタチオン・シンテターゼ、グルタチオンジスルフィド・レダクターゼ、グルタチオン・ペルオキシダーゼ、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素、リンゴ酸酵素、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、およびホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼが挙げられる。１つの実施の形態では、本発明の方法は、ヒトまたは動物において、グルタミン酸−システイン・リガーゼ酵素（ＥＣ６．３．２．２）、またはグルタチオンの合成を減少させる酵素活性の低下を生じるＳＮＰを含む、グルタチオン・シンテターゼ酵素（ＥＣ６．３．２．３）をコードする任意の遺伝子をスクリーニングまたは特定することを含む。１つの実施の形態では、本発明の方法は、ヒトまたは動物において、ＮＡＤＰＨの合成を減少させる酵素活性の低下を生じるＳＮＰを含む、グルタチオンジスルフィド・レダクターゼ（ＥＣ１．８．１．７）酵素をコードする任意の遺伝子をスクリーニングまたは特定することを含む。１つの実施の形態では、本発明の方法は、ヒトまたは動物において、過酸化水素の中和を減少させる酵素活性の低下を生じるＳＮＰを含む、グルタチオン・ペルオキシダーゼ（ＥＣ１．１１．１．９）酵素をコードする任意の遺伝子をスクリーニングまたは特定することを含む。１つの実施の形態では、本発明の方法は、ヒトまたは動物において、グルタチオン・ペルオキシダーゼ（ＥＣ１．１１．１．９）の阻害を生じるメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（ＥＣ１．５．１．２０）をコードする任意の遺伝子をスクリーニングまたは特定することを含む。１つの実施の形態では、本発明の方法は、ヒトまたは動物において、ＮＡＤＰＨの合成を減少させる酵素活性の低下を生じるＳＮＰを含む、リンゴ酸酵素（ＥＣ１．１．１．４０）、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＥＣ１．１．１．４９）またはホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ酵素（ＥＣ１．１．１．４４）をスクリーニングまたは特定することを含む。遺伝子として知られているＳＮＰは、次のウェブサイトで調査および特定することができる：
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?CMD=DisplayFiltered&DB=snp
【００９２】
対象とする発明はまた、潰瘍性大腸炎を検出および診断する方法、および、その診断キットに関する。本明細書に記載される潰瘍性大腸炎の誘導期または増幅期に関連する生理学的パラメータを検出または診断する任意の手段は、本発明の範囲の範囲内にあることが意図されている。１つの実施の形態では、直腸の組織は、過酸化水素レベルの増大、グルタチオンレベルの低下、またはその両方の存在の有無についてスクリーニングされる。過酸化水素およびグルタチオンの検出または定量のための技術および材料は、当技術分野で知られている。別の実施の形態では、結腸組織は、活性化した好中球の浸潤および／または、好中球に由来するサイトカインまたは脂質過酸化反応の生成物の存在についてスクリーニングされる。活性化した好中球および好中球に由来するサイトカインを検出または定量するための技術および材料は、当技術分野で知られている。本発明のアッセイは、随意的に、正または不の制御、および／または、試験試料の結果と共に評価するための他の基準（例えば、正常な直腸の組織または細胞；標準的または正常な濃度の過酸化水素；標準的または正常な濃度のグルタチオンなど）を含みうる。潰瘍性大腸炎に関連する複数の生理学的なパラメータについてスクリーニングするアッセイは、本発明の範囲内に含まれる。本発明のアッセイに使用される組織は、局所的（例えば、直腸の組織）または全身的（例えば、血液、リンパ液など）でありうる。本発明の診断アッセイは、侵襲的または非侵襲的でありうる。診断アッセイは、酸化的危険性（潰瘍性大腸炎の誘導期に入る危険性）、酸化的ストレス（誘導期における）、および酸化的損傷（増幅期前）の証拠を提供することができる。
【００９３】
対象とする発明は、個人の潰瘍性大腸炎の発現の危険性の評価、または、患者が疾患のどの段階にあるかの判断のための方法にも関する。本方法は、Ｈ₂Ｏ₂、グルタチオン、および曝露時間のパラメータについて評価し、その後、次の式に基づいて、個人の酸化的危険性（Ｒ_ox）の指数を決定することを含む：
【数１】

【００９４】
ここで、
Ｈ₂Ｏ₂レベル−直接または間接的に決定されうる結腸の上皮のＨ₂Ｏ₂レベルのことをいう。
組織曝露時間−結腸の上皮ターンオーバーの速度によって決定される。これは、上皮細胞が、Ｈ₂Ｏ₂を含めた損傷を与える酸素ラジカルに曝露される時間である。
グルタチオンレベル−過酸化水素を中和するために結腸上皮細胞で利用可能な細胞を保護する細胞内グルタチオンの腸のことをいう。
Ｒ_ox−組織または生物が晒される酸化的ストレスレベルの包括的な測定。Ｒ_oxが高ければ、潰瘍性大腸炎などの酸化介在性の組織の損傷を発現する危険性が高くなる。
【００９５】
式のパラメータのそれぞれを決定するためのアッセイをここに記載する。Ｒ_oxの値を使用して、個人が、
１）潰瘍性大腸炎の誘導期に入る危険性がある
２）潰瘍性大腸炎の誘導期にある、または
３）潰瘍性大腸炎の増幅期に入る危険性がある
か否かを見極めることができる。
【００９６】
含有Ｈ₂Ｏ₂レベルに関するアッセイ：
１． 細胞内または細胞外の結腸の過酸化水素、ヒドロキシルラジカルまたは水酸化物イオンを直接または間接的に測定する試験。過酸化水素は、糞便、直腸の生検組織、尿、および血液についてアッセイすることができる。過酸化水素は、組織の損傷の原因となる要素である、すべてのヒドロキシル基（および水酸化物）の形成にとっての最終的な共通の経路である。過酸化水素レベルは酸化的組織損傷の可能性の直接的な指標である。したがって、Ｈ₂Ｏ₂を増大させる任意の状態は、Ｒ_oxを増大させる。
【００９７】
２． 結腸のグルタチオン・ペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）酵素の活性を直接または間接的に測定する試験。ＧＰｘは過酸化水素を低減する主要な酵素であり、ＧＰｘの活性が低下すると過酸化水素が増加する。
【００９８】
３． 結腸上皮細胞の脂質膜の過酸化反応を直接または間接的に測定する試験。潰瘍性大腸炎における脂質過酸化反応は、結腸上皮細胞のヒドロキシルラジカルの影響に起因する。
【００９９】
４． 結腸上皮細胞の増殖を直接または間接的に測定する試験。過酸化水素は、結腸上皮細胞の増殖を誘発する。これは、急速に分裂する細胞に蓄積される、暗い脂質色素である、結腸黒色症の存在によって明らかとなる。それは、結腸の粘膜上の黒点のように見える。したがって、結腸黒色症を測定するアッセイは、本発明によって意図されている。
【０１００】
５． 結腸上皮細胞の核ＤＮＡの酸化（例えば、８−ヒドロキシ−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ））を直接または間接的に測定する試験。過酸化水素は、核内にも拡散し、ＤＮＡを酸化する。これらの酸化生成物は測定することができ、酸化的ストレスの評価をもたらしうる。
【０１０１】
６． 結腸上皮細胞のミトコンドリアＤＮＡの損傷を直接または間接的に測定する試験。過酸化水素はミトコンドリアで産生され、任意の他の構造になる前にミトコンドリアＤＮＡに損傷を与える。
【０１０２】
７． 過酸化水素はタンパク質を酸化しうることから、タンパク質のカルボニル基を直接または間接的に測定する試験。酸化および損傷される場合、密着結合タンパク質の断片も糞便中に見られるであろう。密着結合および細胞内酵素はタンパク質でできている。
【０１０３】
８． 結腸上皮細胞のスーパーオキサイドのレベルを直接または間接的に測定する試験。スーパーオキサイドは過酸化水素の直接前駆体である。スーパーオキサイドが上昇すると、過酸化水素が上昇する。
【０１０４】
９． 結腸上皮細胞のスーパーオキサイド・ジスムターゼ活性を直接または間接的に測定する試験。スーパーオキサイド・ジスムターゼは、スーパーオキサイドを過酸化水素に転換する酵素である。その活性が増大すると、過酸化水素が増加する。
【０１０５】
１０． 電子伝達活性を直接または間接的に測定する試験。電子伝達活性は過酸化水素の生成に関与している。電子伝達活性が測定される場合、これは過酸化水素の生成の間接反射である。電子伝達活性は、主に、個人の基礎代謝率（ＢＭＲ）に関与する。代謝が増大すると電子伝達活性が増大し、さらに過酸化水素が産生される。
【０１０６】
１１． 結腸上皮細胞のアポトーシスを直接または間接的に測定する試験。過酸化水素は、アポトーシスと呼ばれる単細胞の死を引き起こす。これらの細胞は、糞便内に剥がれ落ちる。１つの実施の形態では、アポトーシスは、糞便試料または結腸の生検から測定される。
【０１０７】
曝露時間に関するアッセイ：
１． 結腸上皮細胞のターンオーバーは約３日である。これは、上皮細胞増殖因子によって加速されうる。結腸上皮細胞上のＥＧＦまたはその受容体を低減させる任意の条件は、結腸の上皮の曝露およびＲ_oxを増大させる。ＥＧＦおよびその受容体は、高齢者では減少する。６０歳以上の人では、潰瘍性大腸炎も減少する。したがって、ＥＧＦおよびその受容体のレベルの測定は、Ｒ_oxの有用な診断上の指標である。
【０１０８】
含有グルタチオン濃度に関するアッセイ：
１． 血中、結腸組織、または糞便の還元型グルタチオン（ＧＳＨ）の濃度を直接または間接的に測定する試験。ＧＳＨが減少すると、過酸化水素は中和されなくなり、増大する。唯一、還元型グルタチオンのみが過酸化水素を中和することができる。
【０１０９】
２． 血中、結腸組織、または糞便の酸化型グルタチオンを直接または間接的に測定する試験。酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）は過酸化水素が中和された後に産生される。過酸化水素が排除するには多すぎる場合、ＧＳＳＧは増大する。
【０１１０】
３． グルタチオンレダクターゼのレベルを直接または間接的に測定する試験。グルタチオンレダクターゼは、酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）を還元型（ＧＳＨ）に転換するために必要な酵素である。この酵素の活性が低下すると、過酸化水素が増大し、Ｒ_oxの増大を引き起こす。
【０１１１】
４． ＮＡＤＰＨのレベルを直接または間接的に測定する試験。ＮＡＤＰＨは、ＧＳＳＧがＧＳＨ（還元型グルタチオン）へと再生されるように、電子をＧＳＳＧに供与する、重要な還元剤である。ＮＡＤＰＨが低下すると、過酸化水素が増大する。
【０１１２】
５． Ｇ−６−ＰＤ（グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）、Ｈ−６−ＰＤ（ヘキソース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）および／または６−ＰＧＤ（６−ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ活性を直接または間接的に測定する試験。酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）を、過酸化水素を中和するのに必要な、有用な還元型（ＧＳＨ）へと再生するのに必要とされるほとんどすべてのＮＡＤＰＨは、生化学的経路の１つである、ペントースリン酸経路（ＰＰＰ）（以前はヘキソース一リン酸側路として知られる）によって産生される。ＰＰＰ内では、２種類のデヒドロゲナーゼ酵素が、生成されるすべてのＮＡＤＰＨの産生に排他的に関与する。これらは、Ｇ−６−ＰＤ（グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、ＥＣ１．１．１．４９）および６−ＰＧＤ（６−ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ、ＥＣ１．１．１．４４）である。Ｇ−６−ＰＤ（「Ｇ」型）の遺伝的欠損が報告されており、体内の他の細胞に存在するＨ−６−ＰＤ（ヘキソース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、「Ｈ」型）として知られる、通常生じるバックアップ酵素が欠乏した、赤血球の溶血を引き起こす。Ｇ型およびＨ型の存在は、第２のＮＡＤＰＨ産生酵素である６−ＰＧＤの正常な活性が存在することを前提に、ＰＰＰに正常な量のＮＡＤＰＨを産生させうる。しかしながら、６−ＰＧＤ（６−ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ）は効果的なバックアップを有さず、最大５０％の活性の低下を伴う、多型の形態で存在しうる。これは、理論的には、全結腸上皮ＮＡＤＰＨを２５％も低下させうる。ＮＡＤＰＨの減少は、過酸化水素をを増大させ、Ｒ_oxが上昇し、結腸を酸化損傷させやすくする。
【０１１３】
６． 酪酸濃度を直接または間接的に測定する試験。結腸上皮の酪酸濃度が低いと、グルタチオンが減少する。これは、過酸化水素を増大させる。
【０１１４】
７． グリシン、システイン、およびグルタミン酸の濃度を直接または間接的に測定する試験。ルタチオンの産生に必要な３つのアミノ酸（グリシン、システイン、およびグルタミン酸）のいずれかが少ないと、ＧＳＨの産生が少なく、過酸化水素が増大する。
【０１１５】
炎症性腸疾患の危険性の増大および減少に関連する因子が特定されている。炎症性腸疾患の発現の危険性を増大させる因子としては、ストレス、アルコールの消費、食事および異物代謝が挙げられる。したがって、対象とする方法は、患者の行動の改善を、単独で、または本発明の治療組成物の投与と組み合わせて、含む。
【０１１６】
積極的危険因子（誘発の危険性を増大させる）：
直腸：
潰瘍性大腸炎にとって最大の危険因子は、直腸の存在である。結腸のこの領域内では、生理学的パラメータの連結が集中し、Ｈ₂Ｏ₂の発生および酸化的組織損傷（誘発）の可能性を増大させる。研究は、ラットの腸における還元力（抗酸化能）およびＧＳＨの合成速度が遠位で低下し、近位の小腸と比較した場合に遠位の結腸において最低レベルに達することを示した（Blau, 1999）。ヒト消化管の還元力も同様に、胃から結腸へと低下する（Roediger and Babige, 1997）。ヒト結腸の還元力は、主要な抗酸化酵素（カタラーゼ、スーパーオキサイド・ジスムターゼおよびグルタチオン・ペルオキシダーゼ）の濃度がそれぞれ４％、８％、および４０％である肝臓と比較した場合、顕著に低下する（Grisham et al., 1990）。しかしながら、直腸の上皮細胞は、アルコールおよび生体異物を含めた異物の代謝に使用する肝臓としての酵素、すなわち、シトクロムオキシダーゼ、キサンチンオキシダーゼなどの同一の相補体を有する（Roediger and Babige, 1997）。この代謝の副産物の１つは過酸化水素であり、これは、過剰に産生された場合、直腸の上皮組織では対処するには不十分である。中和されていない過剰のＨ₂Ｏ₂は細胞外空間に拡散し、結腸の上皮の障壁に酸化的損傷を誘発し、それによって管腔の細菌性抗原の透過性が増大する。その代謝を通じて、直腸の上皮細胞における過酸化水素の増大を引き起こす、体内に存在する任意の物質は、潰瘍性大腸炎の誘発の積極的危険因子である。
【０１１７】
結腸内の細菌濃度は、盲腸の糞便物質における１０³ｃｆｕ／ｇから、直腸における１０¹³ｃｆｕ／ｇへと遠位になるにしがって増大する。大部分は、粘膜の粘着性の嫌気性細菌の濃度の顕著な増加は、障壁の崩壊事象における抗原暴露の可能性を顕著に増大させる。結腸の糞便の移動を遅延させる任意の状態は、細菌にさらに増殖する時間を与える。この管腔の内部における細菌濃度の増大は、潰瘍性大腸炎を誘発する積極的危険因子である。高濃度の細菌はまた、抗生物質に対する抵抗性および毒性因子を含む、遺伝的な材料の水平伝播の可能性も増大させる。
【０１１８】
糞便物質はまた、一部には、糞便のマトリクスおよび、生体異物、毒素、および胆汁酸を含めた他の管腔物質に加え、高濃度の細菌が原因となって、大量の酸素ラジカルを生成させる（Owen et al., 2000, Harris et al., 1992）。糞便を貯蔵する直腸に見られるこれらのラジカルの濃度の増加は、結腸の障壁の崩壊および上皮の酸化的損傷の一因となる。したがって、結腸細菌濃度または代謝を増大させる任意の状態は、管腔の酸素ラジカルの産生を増大し、したがって潰瘍性大腸炎を誘発する積極的危険因子である。
【０１１９】
直腸の上皮細胞も電子伝達系を有し、これは、低酸素状態および突然の再酸素化に晒される場合には、過剰のＨ₂Ｏ₂の供給源になりうる（Li and Jackson, 2002）。その間、直腸は糞便を収容し、直腸の壁は、それらが排出されるまで、繊細な粘膜下の血管を圧縮しうる側圧に晒される。この間に、直腸の上皮細胞は比較的低酸素状態に晒され、その後、糞便物質の排出時に、突然、即座に再潅流される。この低酸素状態および再酸素化の過程は電子伝達系の活性を増大し、過酸化水素の産生の増大をもたらす。便秘を誘発または増大させる任意の状態は、この影響を顕著に拡大し、よって、潰瘍性大腸炎の誘導期に入る危険因子である。潰瘍性大腸炎患者の約１０〜１６％は宿便を有し、調査員は、結腸の通過の遅延が潰瘍性の直腸炎の原因となりうることを観察した（Allison and Vallance, 1991；Black et al., 1987）。
【０１２０】
低酸素状態および再酸素化の間の過酸化水素の産生についての他の要因は、キサンチンオキシダーゼの影響である（Granger and Parks, 1983；Parks et al., 1984；Parks and Granger, 1986）。キサンチンオキシダーゼは、ヒポキサンチンの尿酸への転換を触媒し、その過程において、酸素分子を過酸化水素に還元する。低酸素状態の間は、ヒポキサンチンを尿酸に酵素的変換（酸化）するために共同因子を受け入れる電子として必要とされる酸素が利用できないことから、キサンチンオキシダーゼ活性は著しく低下する。酸素が再導入されると、基質の負荷が増大し、ヒポキサンチンの代謝および過酸化水素の産生の増大につながる。便秘および排便の際の結腸の管腔内圧の増大による緊張は、キサンチンオキシダーゼ酵素系における低酸素状態／再酸素化の影響を増進し、その活性、および潰瘍性大腸炎の誘導期に入る危険性を増大させるＨ₂Ｏ₂の産出を増大させる。キサンチンオキシダーゼの阻害剤であるアロプリノールは、これらの条件下で、結腸上皮細胞によるＨ₂Ｏ₂の産生を低下させることができる。
【０１２１】
ストレス：
ストレスは消化管にさまざまな影響を及ぼす。睡眠障害ストレスは、腸の上皮組織を通じた細菌の移行を増大させる（Everson and Toth, 2000）。ストレスはまた、腸の肥満細胞を増大させ、その後、粘膜の障壁機能の調節により透過性が増大する（Soderholm et al., 2002）。心理的および身体的なストレスが、腸細胞に、生理学的異常、杯細胞の機能障害、粘膜への細菌の付着の増大、および腸の透過性および分泌の増大を生じさせることが報告されている（Soderholm and Perdue, 2001）。
【０１２２】
ストレスはまた、セロトニン、エピネフリン、ノルエピネフリンおよびドーパミンなどの生体アミン（カテコールアミン）の循環量を増大させる（Lechin et al., 1996）。ミトコンドリアの外表面に存在する酵素であるモノアミンオキシダーゼ（ＥＣ＃１．４．３．４）は、生体異物のアミンおよび前述のストレスホルモンのカテコールアミンの療法の酸化的脱アミノ反応を触媒し、その過程において、酸素分子を過酸化水素へと還元する（非特許文献２５）。触媒する反応は：
ＲＣＨ₂ ＋ Ｈ₂Ｏ ＋ Ｏ₂ → ＲＣＨＯ ＋ ＮＨ₃ ＋ Ｈ₂Ｏ₂
である。
【０１２３】
したがって、持続性ストレスの任意の状態は、内因性のカテコールアミンの循環濃度を増大させ、直腸の上皮細胞による過酸化水素の産生を促進しうる。これは、潰瘍性大腸炎の誘導期に入る積極的危険因子である。同様に、結腸上皮細胞によるＨ₂Ｏ₂の産生を低下させると共に、内因性のカテコールアミンの循環を低減する方法は、直腸の上皮の障壁損傷の危険性を低下させる。これに関して、中枢のα２作動薬であるクロニジンが使用され、成功している。したがって、本発明の方法は、患者の行動および／または生理機能を改善し、患者におけるストレスおよび／または患者におけるストレスの影響を低減させることも意図している。
【０１２４】
生体異物：
薬物および他の生体異物の酸化反応の大部分は、チトクローム酵素によって行われる。ある研究は、３００種を超える試験薬物の５６％が、小胞体に存在する酸素添加酵素のチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）群を介して代謝されることを報告している（Bertz and Granneman, 1997）。ＣＹＰは、大部分は肝臓に見られるが、腸にも存在する。典型的なＣＹＰの触媒反応は：
ＮＡＤＰＨ ＋ Ｈ⁺ ＋ Ｏ₂ ＋ ＲＨ → ＮＡＤＰ⁺ ＋ Ｈ₂Ｏ ＋ Ｒ−ＯＨ
である。
【０１２５】
この反応は、還元型グルタチオンの再生にも用いられるＮＡＤＰＨを消費する。グルタチオンは、細胞内の過酸化水素の中和に関与する主要な抗酸化剤である。ＣＹＰ酵素系に観察される広範囲に及ぶ個人間の多型に起因して、特定の個人は他の人よりも大きい活性を有する場合があり、過程においてさらにＮＡＤＰＨを消費するよりも速い速度で、生体異物を代謝することができる。これらの個人は、代謝速度の速い人（fast metabolizers）と呼ばれる。代謝速度の速い人は、特定の薬物に曝露された場合に、潰瘍性大腸炎の誘導期に入る危険性が高い。
【０１２６】
アルコール：
摂取後、アルコールは直腸の上皮細胞を含む体内のすべての細胞に広まる。アルコールは、アルコールデヒドロゲナーゼによってアセトアルデヒドへと酵素的に転換される。アセトアルデヒドは、アルデヒドデヒドロゲナーゼによって酢酸へと酵素的に転換される。これらの細胞質内酵素はＮＡＤ⁺を利用してそれぞれの基質を酸化し、通常は電子伝達系への電子供与体としての役割をする、ＮＡＤＨを生じる。ＮＡＤＨのアベイラビリティの増大は電子伝達系を活性化し、過剰の過酸化水素を生成する（Hoek et al., 2002；Bailey, 1999）。
【０１２７】
アルコールはチトクロームＰ４５０ ２Ｅ１によって小胞体で代謝され、グルタチオンの再生に必要なＮＡＤＰＨを消耗する。したがって、アルコールはＨ₂Ｏ₂を生成し、過酸化水素の中和に必要とされるグルタチオンの産生を低減する。高いＨ₂Ｏ₂およびグルタチオンの消耗は、潰瘍性大腸炎の誘導期に入る危険性を増大させる。
【０１２８】
アルコールは、Ｈ₂Ｏ₂を中和し、ミトコンドリアのグルタチオンを消耗する重要な酵素であるグルタチオン・ペルオキシダーゼを阻害する（Hoek et al., 2002）。グルタチオンはミトコンドリア内では合成されず、細胞質からミトコンドリアの膜を通じてミトコンドリア内へと輸送しなければならない。
【０１２９】
アルコールは、ミトコンドリア内へのグルタチオンの能動輸送を妨げる（Maher, 1997）。これは、ミトコンドリアにおけるグルタチオンの消耗およびＨ₂Ｏ₂の蓄積につながる。グルタチオンの消耗およびＨ₂Ｏ₂濃度の増大は、潰瘍性大腸炎の誘導期に入る危険性を促進する。したがって、本発明の方法は、患者におけるアルコールおよびアルコール性飲料の摂取の改善を意図している。
【０１３０】
便秘：
排便習慣の調査に基づいて、便秘は最大で人口の２０％に生じる（Drossman et al., 1999；Everhart et al., 1987）。便秘は、潰瘍性大腸炎を有する患者の２７％に生じることが報告されている（Rao, 1988）。便秘は一般的であるが、ほとんどの任意の疾患、特に潰瘍性大腸炎に深刻な悪影響を有しうる、見落としがちな症状である。１９８８年イタリア・ローマにおける第１３回胃腸病学の国際会議（the 13th International Congress of Gastroenterology）では、内科医のグループが、便秘を含む幾つかの異なる機能性腸疾患をより正確に診断するための基準を定義した。「ローマ基準（Rome Criteria）」として知られるこの一連の指針は、症状を概説し、便秘のさらに正確で規格化された診断を可能にするため、頻度および継続期間などのパラメータを適用する。１９９９年には、２回目の指針の更新であるローマＩＩが出版された（Drossman et al., 2000）。ローマＩＩの機能性の便秘の定義は次のパラメータで構成される：
連続している必要はないが、過去１２ヶ月のうち少なくとも１２週間、次の２項目以上に該当：
１． ２５％を超える排便における緊張；
２． ２５％を超える排便における、ゴロゴロした、または硬い便通；
３． ２５％を超える排便における、不完全な排便の感覚；
４． ２５％を超える排便における、直腸の閉塞または遮断の感覚；
５． ２５％を超える排便における、手動操作（例えば、デジタル式の排出、骨盤底の支持）および／または
６． 週３回未満の排便。
軟便は存在せず、ＩＢＳの基準には不十分である。
【０１３１】
上述のように、便秘は潰瘍性大腸炎にとって顕著な増悪因子である。潰瘍性大腸炎を有する２７％の個人は共存する便秘を有している。便秘は、幾通りかの方法で、潰瘍性大腸炎の誘導期の進行に関与しうる。結腸の通過時間の増大は、細菌の増殖に有利に働き、結腸の上皮の障壁が崩壊すると、抗原刺激を増大させる。便秘はまた、糞便に生成した酸素ラジカと結腸の粘膜との接触時間を多くし、すでに低い、上皮層における抗酸化剤の貯蔵を消耗しうる。
【０１３２】
未排出の直腸の糞便物質の蓄積の増大は、直腸粘膜における側圧を増大し、繊細な粘膜下の毛細血管床を崩壊し、結腸の上皮組織への再発する潅流−再潅流の酸化的傷害を生じやすくする。便秘は、近位の結腸の吸収によって直腸の上皮組織に達する酪酸の量を顕著に低減し、さらにグルタチオンの消耗に起因して酸化損傷を悪化させる。したがって、本発明の方法は、患者の食事を治療および／または改善し、便秘を除去および／または最低限に抑え、正常な排便をもたらすことが意図されている。
【０１３３】
食事：
酪酸：
食事要因は、潰瘍性大腸炎の誘発に関与しうる。結腸上皮細胞にとって好ましいエネルギー源は、酪酸して知られる４鎖の脂肪酸である。それは、２種類の食事供給源に由来する。ほとんどの酪酸は、結腸における吸収されていない食物繊維の細菌発酵に由来し、食物繊維の単一の最も多い代謝産物である。２番目に重要な食事供給源はバターであり、３％の酪酸を含む。酪酸は短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）であり、食物繊維の細菌発酵の結果として、２種類の他のＳＣＦＡ（酢酸およびプロピオン酸）とともに産生される（Topping and Clifton, 2001）。９５％のＳＣＦＡは、結腸で産生および／または吸収される。発酵およびＳＣＦＡの産生は近位の大腸に多い。糞便の流れの通過の際に、発酵は、利用可能な基質の減少に続いて、低下する。糞塊が直腸に達するまでに、細菌由来のＳＣＦＡの５％未満が結腸細胞の摂取に利用可能である。近位の結腸の吸収は、この顕著な低下に関与している。
【０１３４】
ＳＣＦＡは結腸細胞によって急速に代謝され、結腸細胞に必要なエネルギーの７０％を供給する主要な呼吸燃料（respiratory fuel）である（Topping and Clifton, 2001）。結腸細胞は、グルコース、グルタミンおよび他のＳＣＦＡなどの競合する基質が存在する場合でも、酪酸の利用を好む。
【０１３５】
遠位の結腸および直腸は、酪酸の供給が最も制限され、吸収が最も遅い大腸の領域であり、潰瘍性大腸炎を含む最も病状のある部位である。酪酸の量が結腸上皮細胞に必要なエネルギーを満たすには不十分な場合、代替となるエネルギー源が用いられ、結腸上皮細胞はグルコースおよびアミノ酸であるグルタミンに切り換える。
【０１３６】
グルタミンは、その直接前駆体であるグルタミン酸から合成される。グルタミン酸は過酸化水素を中和するのに必要とされるグルタチオンを合成するのにも必要とされる。過剰量のグルタミン酸がエネルギー源としてのグルタミンの形成に転用されると、結腸の上皮のグルタチオンの合成に利用可能なグルタミン酸が減少する。これは、対応する過酸化水素の増大を伴って、細胞内のグルタチオン濃度を減少させうる。したがって、食物繊維の不足は潰瘍性大腸炎の誘導期に入る積極的危険因子である。
【０１３７】
より広範囲では、酪酸および他のＳＣＦＡの９０％は結腸細胞のミトコンドリア内でβ酸化を介して代謝される（１０％はペルオキシソーム内）。β酸化を妨げる状態は、グルタミンなどの代替となるエネルギー源の利用を強いる。十分な基質（すなわち酪酸）が直腸の上皮細胞において利用できない場合、β酸化は低下する。直腸の管腔における酪酸が不十分だと、発酵性の食物繊維の不十分な摂取また結腸の通過時間の増大（便秘）を生じうる。酪酸は、５０時間を超える全腸の通過時間において、糞便中には検出することができない（Topping and Clifton, 2001）。
ＲｏｅｄｉｇｅｒおよびＮａｎｃｅは、β酸化の特異的阻害剤の直腸投与後のラットにおける潰瘍性大腸炎の誘発について報告している（Roedinger, 1986）。著者は「β酸化の適切な阻害剤は、結腸上皮細胞のミトコンドリア内にスムーズに侵入するものであろう」と結論付けている。過酸化水素は、細胞膜およびミトコンドリアの内膜および外膜を含む生体膜を浸透可能である。過酸化水素はβ酸化酵素系の酵素を阻害することが示されている（Gulati et al., 1993）。Ｈ₂Ｏ₂は、活性化した潰瘍性大腸炎の間に結腸の粘膜内での好中球の活性化の結果として産生され、結腸上皮細胞内に拡散する能力を有し、β酸化の酵素を含めた細胞内のタンパク質への酸化的損傷を生じさせる。これは、鎮静の間には消散する、活性化した潰瘍性大腸炎の間の酪酸の代謝異常を説明するであろう。したがって、本発明の方法は、例えば、治療されている、または炎症性腸疾患の発現の危険性がある患者に十分な食物繊維を提供することを含む、結腸上皮細胞に十分なグルタチオンを提供するための患者の食事の改善も意図している。
【０１３８】
脂肪：
モノまたは多価不飽和脂肪の高度摂取は、潰瘍性大腸炎の発現の危険性を促進しうる。油または脂肪で調理された通常の食品に見られる過酸化脂質の濃度（hamburger, French fries）は、腸の粘膜と接触すると、粘膜の酸化的ストレスおよびレドックスの不均衡を生じうる（Aw, 1999）。高脂肪食を給餌されたラットは対象と比較して、腸におけるスーパーオキサイドの産生が７倍も多かった。腸の脂質過酸化反応およびヒドロキシルラジカルは３．５倍に増大した。腸の粘膜のＤＮＡの断片化は２．４倍に増大した（Bagchi et al., 1998）。酸化的ＤＮＡ損傷は、細胞質に高い酸化的環境が存在することを示唆している。脂肪の大量摂取は、潰瘍性大腸炎の誘導期に入る積極的危険因子である。したがって、本発明の方法は、脂肪の摂取を低下するために患者の食事を改善することも意図している。
【０１３９】
香辛料：
香辛料の入った食品は、腸の粘膜に高脂肪食と同様の酸化的ストレスを生じることが見出された。香辛料の入った食品を給餌されたラットにおける腸の粘膜のヒドロキシルラジカルの産生は、通常の４．８倍も多く、高脂肪食を給餌されたラットよりも多いことが分かった（Bagchi et al., 1998）。香辛料の入った食品の摂取は、潰瘍性大腸炎の誘導期に入るための実際の危険因子とみなされるべきである。
【０１４０】
肉：
赤身の肉（牛肉）の多い食事は腸のバクテロイデス属の個体群を増大することが報告されている（Maier et al., 1974）。この影響は、牛肉の多い食事を止めて、正常な食事療法にした後も数週間持続した。バクテロイデス属種は、潰瘍性大腸炎における誘発抗原物質としてみなされている（上記参照）。
【０１４１】
ビタミンおよびミネラル：
葉酸：
メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（ＭＴＨＦＲ）（ＥＣ １．５．１．２０）はホモシステイン代謝の主要な調節酵素の１つであり、葉酸の代謝における重要な役割を担っている（Friedman et al., 1999；Goyette et al., 1998）。ＭＴＨＦＲは、ＮＡＤＰＨに連関した、メチレンテトラヒドロ葉酸のメチルテトラヒドロ葉酸への還元を触媒する細胞質の酵素である。メチルテトラヒドロ葉酸は、ホモシステインのメチル化のためのメチル基供与体としての役割をする。ＭＴＨＦＲをコードする遺伝子の変異が確認されている。この遺伝的変異は、結果的に、塩基位置６７７におけるシトシンをチミンに転換させ、これは、アミノ酸位置２２２におけるアラニンをバリンに転換する（Ａ２２２Ｖ）。多型ＭＴＨＦＲ酵素（Ｃ６７７Ｔ）は、正常な酵素よりも顕著に活性が低く（正常な酵素の３５〜５０％）、結果的に血清のホモシステイン濃度を上昇させる（Goyette et al., 1998）。
【０１４２】
Ｍａｈｍｕｄらは、対照では７．３％であるのに対し、潰瘍性大腸炎を有する個人では１７．５％がＭＴＨＦＲ遺伝子のＣ６７７Ｔ変異体と同型であることを報告している（Mahmud et al., 1999）。
【０１４３】
ホモシステインの上昇は、幾つかの機構によって過酸化水素の生成を増大させる。Ｈ₂Ｏ₂は、ホモシステインのホモシスチンへの酸化の間に生成する（Friedman et al., 1999；Upchurch, et al., 1997）。ホモシステインはまた、スーパーオキサイド・ジスムターゼ（ＳＯＤ）の濃度を増大させる（Wilcken et al., 2000）。ＳＯＤは、スーパーオキサイド・アニオンの過酸化水素への転換を触媒する。この酵素の活性が増大すると、結果的に、Ｈ₂Ｏ₂の発生が増大する。ホモシステインは、グルタチオン・ペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）活性を阻害することが報告され（Upchurch et al., 1997）、１０倍阻害されることも報告されている（Outinen et al., 1999）。ＧＰｘは、細胞内のＨ₂Ｏ₂を中和する必須の酵素系である。ＧＰｘの不活性化はＨ₂Ｏ₂濃度を増大させ、ＧＰｘの阻害は生理的な（９マイクロモル／Ｌ）濃度の遊離のホモシステインを生じることが示された（Chen, 2000）。
【０１４４】
生物地理学的には、Ｃ６７７Ｔの多型変異体の世界中への分散は、潰瘍性大腸炎の進行における、この修飾酵素の悪影響についての役割を指摘している。Ｔ対立遺伝子は、北アメリカでは４０％の頻度を有するが、アフリカおよびアジアでは非常に低いことが判明した（The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease, 2001, 8th ed., Chapter 155, Vol. 3, pp. 3897-3993）。これは、北アメリカではより一般的だがアジアおよびアフリカではあまり一般的ではない、潰瘍性大腸炎の発生と似ている（Whelan, 1990；Farrokhar et al., 2001）。
【０１４５】
Ｃ６７７Ｔの民族分布も、潰瘍性大腸炎における役割を示唆している。Ｒａｄｙらは、非ユダヤ人の母集団では２８．７％であるのに対し、アシュケナージ系ユダヤ人の対立遺伝子の中のＣ６７７Ｔの割合が４７．７％であることを見出した（Rady et al., 1999）。潰瘍性大腸炎は、ユダヤ人の母集団でより一般的であることも報告されている（非特許文献４２；Karlinger, 2000）。
【０１４６】
言い換えれば、この変異体ＭＴＨＦＲ酵素は、ＳＯＤ濃度を低下させることによって結腸の上皮細胞内の過酸化水素を増大させ、グルタチオンの合成を阻害するグルタチオン・ペルオキシダーゼを不活性化し、その酸化の間にＨ₂Ｏ₂を生成するホモシステインの産生を増大する。ＭＴＨＦＲのＣ６７７Ｔ変異体の生理学的な影響は、追加のＨ₂Ｏ₂の形態における十分な酸化的ストレスに関与し、潰瘍性大腸炎の誘発過程に入る方向へと向かわせる。
【０１４７】
Ｃ６７７Ｔに関係する酸化的表現型は、特定の民族群および地理学上の母集団に、高い発生率で潰瘍性大腸炎を発現させやすくするのに十分な浸透性を有しうる。したがって、この多型ＭＴＨＦＲの存在は、潰瘍性大腸炎の誘導期に入る積極的危険因子とみなすべきである。
【０１４８】
したがって、正常な葉酸の代謝の不足は、アミノ酸システインの前駆体である、必須アミノ酸メチオニンのアベイラビリティを減少させうる。システインは、グルタチオンを合成するのに必要とされる３つのペプチドの１つである。グルタチオンの他の構成要素アミノ酸であるグリシンもまた、その合成に葉酸を必要とする。したがって、葉酸の欠乏または葉酸の代謝の阻害は、グルタチオンの適切な産生を直接的に妨げ、過酸化水素のレベルの増大を介して細胞内の酸化的ストレスの増大に関与しうる。
【０１４９】
葉酸を含む複数のビタミンの血清濃度の低さは、潰瘍性大腸炎に関連して報告されている（Fernandez-Banares et al., 1989；Elsborg and Larsen, 1979；Koutroubakis et al., 2000）。この原因は、欠乏食、腸の吸収不良、または誘発薬物の影響にある（Elsborg and Larsen, 1979）。共存する葉酸の欠乏は、上述のＭＴＨＦＲ多型の酸化的効果を悪化させる傾向にあろう。サルでは、実験的に誘発された葉酸の欠乏は、結腸の潰瘍形成を引き起こす（Duncan, 1964）。
【０１５０】
ビタミンＢ６：
ピリドキシン（ビタミンＢ６）の高摂取は、潰瘍性大腸炎の危険性を促進することが報告されている（Geerling et al., 2000）。ビタミンＢ６は、体内において、ピリドキシン４−オキシダーゼによって、次の反応を介してピリドキサルへと酸化される：
ピリドキシン ＋ Ｏ₂ → ピリドキサル ＋ Ｈ₂Ｏ₂
これは、主に肝臓で起こるが、消化管などの他の場所においても生じうる。この反応の有毒な副生成物は過酸化水素である。したがって、過剰なピリドキシンは、潰瘍性大腸炎の初期段階に入るための危険因子である。
【０１５１】
鉄および銅：
単一の電子の還元は、過酸化水素からのヒドロキシルラジカルの形成につながる、唯一の反応型である。電子供与剤は、スーパーオキサイド（Ｏ₂^-・）などの電子供与ラジカル、または鉄または銅などの生物学的に顕著なレドックス遷移金属でありうる（非特許文献２４）。これらのＨ₂Ｏ₂の一電子還元反応および他の過酸化物は、生体系における最も重要なラジカル形成反応を表し、ヒト細胞におけるヒドロキシル基の発生の大部分に関与する。
Ｆｅ⁺² ＋ Ｈ₂Ｏ₂ → Ｆｅ⁺³ ＋ ＨＯ^- ＋ ＨＯ^・ フェントン反応
Ｏ₂^-・ ＋ Ｈ₂Ｏ₂ → Ｏ₂ ＋ ＨＯ^- ＋ ＨＯ^・ ハーバーワイス反応
【０１５２】
鉄は中間体として作用することができ、スーパーオキサイドから過酸化水素への単一の電子の移動を促進する。鉄の存在は、鉄触媒を用いるハーバーワイス反応を介した、ヒドロキシルラジカルの、過酸化水素からの発生を加速する（非特許文献２４；Graf et al., 1984）。
Ｏ₂^-・ ＋ Ｆｅ⁺³→ Ｏ₂ ＋ Ｆｅ⁺² 鉄イオン（Ｆｅ⁺³）触媒
Ｆｅ⁺² ＋ Ｈ₂Ｏ₂ → Ｆｅ⁺³ ＋ ＨＯ^- ＋ ＨＯ^・ ハーバーワイス反応
【０１５３】
細胞内では、鉄はタンパク質およびＤＮＡなどの生体高分子に結合する。したがって、ヒドロキシルラジカルの形成はこれらの分子との密着において生じる。ヒドロキシルラジカルの反応性が高いことから、この非常に強力な酸化剤によって生じる損傷は、形成部位において起こる（非特許文献２４）。この急速な部位特異的標的酸化は、ラジカル・スカベンジャーがこの反応に干渉することを妨げ、Ｈ₂Ｏ₂／ＨＯ^・系の損傷効果を大幅に増大する。容易に利用可能な反応性に富む表面の鉄原子が存在しない場合でも、スーパーオキサイドは、フェリチンおよび酵素などの貯蔵タンパクから鉄の放出を誘発することができる。この放出された鉄は、次に、過酸化水素と反応することによってヒドロキシルを生成することができる（Keyer and Imlay, 1996；Liochev and Fridovich, 1999）。したがって、生体系内では、スーパーオキサイドは、過酸化水素からヒドロキシルの発生を保ち続けるために必要な独自の鉄触媒の安定供給をもたらすことができる。逆に、鉄の過負荷は、スーパーオキサイドの濃度が最小限であっても組織を損傷することができ、これは、Ｈ₂Ｏ₂をレドックス循環させるときに、Ｏ₂^-・に加えて他の還元剤も、鉄を解放するために必要な電子を供給することができることを示唆している（Keyer and Imlay, 1996）。
【０１５４】
これらの観察に合致して、鉄の補給は酸素ラジカルの形成を介して胃腸管を損傷し、実験動物において実験的に誘発された結腸炎を悪化させることが報告されている（Srigiridhar et al., 2001；Reifen et al., 2000）。ヒト潰瘍性大腸炎も、貧血症のための硫酸鉄の経口療法の結果として報告されている（Kawai et al., 1992）。逆に、鉄のキレート化が潰瘍性大腸炎を有する患者における反応性の酸素種の生成を低下させることが報告されている（Millar et al., 2000）。
【０１５５】
したがって、サプリメントまたは赤身の肉（すなわち牛肉）の形態での鉄の過剰摂取は、（胃腸管の障壁）に損傷を与えるヒドロキシルラジカルの生成を促進し、潰瘍性大腸炎の誘導期から増幅期への移行を促進する。したがって、過剰の鉄は、潰瘍性大腸炎の増幅期に入る、危険因子である。
【０１５６】
銅は、報告によると、活性期および鎮静期にあるヒト潰瘍性大腸炎では、正常量よりも多く存在し（Dalekos et al., 1998；Ringstad et al., 1993）、これがヒドロキシルラジカルの形成の要因でありうる。ヒト潰瘍性大腸炎は、異常に高濃度の銅が体内組織に存在するウィルソン病の進行に関係し、その後に生じることが報告されている（Torisu, 2002）。過剰の銅は、鉄と同様に、Ｈ₂Ｏ₂の還元を加速し、ヒドロキシルラジカルの発生を増大させうる。したがって、過剰の銅は、潰瘍性大腸炎の増幅期に入る、危険因子とみなすことができる。
【０１５７】
ビタミンＣ：
ビタミンＣ（アスコルビン酸）は、酸素ラジカルと反応する抗酸化剤である。しかしながら、アスコルビルラジカルの連続的酸化は、鉄または銅の存在下でヒドロキシルラジカルを生じさせる過酸化水素を創出しうる（非特許文献２４）。アスコルビン酸とミネラルの補助食品の組合せは、潰瘍性大腸炎の誘導期に入る積極的危険因子でありうる。アスコルビン酸は、副生成物として過酸化水素を生成する、Ｌ−アスコルビン酸オキシダーゼによっても酸化されうる。ビタミンＣ自体の過剰摂取は、潰瘍性大腸炎の原因となる危険因子を誘発しうる。
【０１５８】
ビタミンＢ１：
チアミン（ビタミンＢ１）は、Ｈ₂Ｏ_2.を産生するチアミンオキシダーゼによって代謝されうる。過剰のチアミンは、潰瘍性大腸炎の誘導期に入る原因となる危険因子でありうる。
【０１５９】
人工甘味料：
ソルビトールおよびキシリトールなどの人工甘味料は、キシリトールオキシダーゼによって酸化され、過酸化水素を生じる。大量に摂取した場合は、潰瘍性大腸炎を誘発する危険因子となりうる。
【０１６０】
アスパルテームは、清涼飲料水および焼成食品を含む多くの製品に幅広く用いられる人工甘味料である。それは、多くのレストランで、砂糖およびサッカリンと共に、通常は小さい青いパッケージで見かけるものである。アスパルテームは、２種類のアミノ酸、すなわちメチルエステルとしてのＬ−フェニルアラニン（Ｐｈｅ）およびＬ−アスパラギン酸（Ａｓｐ）で構成されるジペプチドである。約１０重量％のアスパルテームはメタノールとして放出される。メタノールは、メタノールオキシダーゼによって代謝されてアルデヒドとＨ₂Ｏ₂を形成しうる。アスパラギン酸はＨ₂Ｏ₂の放出を伴って、アスパラギン酸オキシダーゼによって代謝される。フェニルアラニンはアミノ酸酸化酵素によって代謝され、その後、Ｈ₂Ｏ₂を放出する。アスパルテームによって生じる酸化的ストレスの量は、摂取量によって決まる。この生成物は随所に存在することから、結腸の上皮の過酸化水素へのその分布は、一般的なアミノ酸の摂取由来のものを上回り、影響を受けやすい個人における誘発の危険因子でありうる。
【０１６１】
グルタミン酸１ナトリウム：
グルタミン酸１ナトリウム（ＭＳＧ）は、アミノ酸であるグルタミン酸のナトリウム塩である。それは、調味料として高濃度で用いられる。グルタミン酸は、グルタミン酸オキシダーゼによって代謝され、この反応の副産物として過酸化水素が放出される。ＭＳＧの酸化的取り込みは、消費量に応じて決まる。大量のＭＳＧを消費する、影響を受けやすい個人には、潰瘍性大腸炎の誘導期に入る危険性があろう。
【０１６２】
したがって、本発明の方法は、患者におけるビタミン、人工甘味料、および食品添加物の摂取およびレベルの改善も意図している。
【０１６３】
消極的危険因子（誘発の危険性の低下）：
特定の因子は、潰瘍性大腸炎の発現の危険性を低下させることが見出されている。中でも重要なのは、紙巻タバコの喫煙に関係し、潰瘍性大腸炎の進行の発生を低下させる（Abraham et al., 2003；Odes, 2001）。一部の調査員は、潰瘍性大腸炎を非喫煙者の疾患と称した（Madretsma, 1996）。潰瘍性大腸炎の発現の危険性は、最近禁煙した個人で最も高く、次に非喫煙者が続く（非特許文献３）。
【０１６４】
タバコの煙におけるタール生成物は、電子伝達系を阻害することが示されている。ミトコンドリアの電子伝達活性における紙巻タバコのタールの影響を定量化する研究は、連続する呼吸全体における８２％であると報告している（Pryor et al., 1992）。この研究では、ニコチンは電子伝達活性には影響を与えない。ＥＴＣの阻害はミトコンドリアの過酸化水素発生を低下させる。紙巻タバコの喫煙者は、モノアミン酸化酵素活性が低下していることも報告されている（Fowler et al., 2003）。ミトコンドリアの外膜に位置するＭＡＯは、内因性のカテコールアミンの代謝に関与する主要な酵素である。この酵素の阻害は、カテコールアミンの酵素の酸化、およびこの反応の副産物である過酸化水素の発生を低下させる。紙巻タバコのタール抽出物は、多くのＰ４５０酵素系を阻害することが報告されている（Van Vleet et al., 2001）。過酸化水素はＰ４５０の代謝の副産物であり、これらの酵素を阻害することによりＨ₂Ｏ₂の発生を低下させることができる。
【０１６５】
紙巻タバコの煙抽出物は、ＴＮＦ−αを含むサイトカインの産生を、９０％を超えて阻害することも報告されている（Ouyang et al., 2000）。サイトカインは潰瘍性大腸炎における炎症反応の不可欠な構成要素であり、その還元は保護を与える。
【０１６６】
したがって、喫煙はＨ₂Ｏ₂の産生を阻害し、潰瘍性大腸炎の誘導期を予防することによって保護を与える。しかしながら、ＥＴＣが喫煙によって阻害され、等価物を還元する間、Ｈ₂Ｏ₂産生のための基質は、結腸上皮細胞を含む身体のすべての細胞のミトコンドリア内に蓄積される。電子伝達系の阻害はまた、遮断を克服しようとする酵素についてのＥＴＣの上方調節も生じる。Ｈ₂Ｏ₂の産生が低いと、細胞は高濃度の抗酸化剤には利用しないことから、ＥＴＣの阻害の間、グルタチオンの産生も下方調節される。
【０１６７】
個人が突然に喫煙を中止すると、この阻害は唐突に除去され、基質および酵素活性の上昇によって加速された、より大きいＥＴＣ活性をもたらす。これはまた、余分の過酸化水素の産生につながり、これは、影響を受けやすい個人では、結腸上皮細胞内の利用可能なグルタチオンを圧倒し、誘発の危険性を増大させる。
【０１６８】
ＥＴＣの阻害に基づいて、誘発の危険性は現役の喫煙者で最も低いと予想される。最近喫煙を止めた喫煙者は、最もＨ₂Ｏ₂を産生していることから、危険性が最も高いであろう。非喫煙者は危険性が最も低いであろう。これは、潰瘍性大腸炎に関係のある喫煙の統計に基づく危険性に酷似している。
【０１６９】
したがって、活性化した潰瘍性大腸炎の間の喫煙の中断は、病状を悪化させると予想される。潰瘍性大腸炎の重症度の悪化は、活性化した潰瘍性大腸炎の間に喫煙を中断した患者について報告されている（Beaugerie et al., 2001）。
【０１７０】
ニコチンは、副交感神経作用性であり、主として副交感神経節の刺激によって胃腸管にその影響を及ぼす。その影響は、一般に緊張および収縮性を増大させる（National Academy of Sciences, 2001）。紙巻タバコの喫煙におけるニコチンは、腸の蠕動運動を促進し、これが糞便の流れを増加させ、結腸細菌および上皮の酸化ストレスの負荷を増大させうる宿便を妨げる傾向にする。この結腸の蠕動運動への補助を突然中止すると、結腸の内容物の停滞を好み、潰瘍性大腸炎の進行の危険因子である便秘を促進する経口に向かうであろう（上記便秘の項を参照）。したがって、本発明の方法は、患者における喫煙の制限された、漸進的な停止を意図している。
【０１７１】
併発状態：
潰瘍性大腸炎は甲状腺機能亢進症と関係がある。１つの事例報告では、二人の患者は潰瘍性大腸炎が進行し、続いて甲状腺機能亢進症も発症した（Modebe, 1986）。これらの患者の１人は、潰瘍性大腸炎の２回目の悪化を示し、彼女が甲状腺中毒であることを見出すまで抑制することができなかった。潰瘍性大腸炎は、甲状腺機能亢進症の抑制後にのみ、治療に反応した。
【０１７２】
他の研究では、実証された潰瘍性大腸炎を有する３００人の患者および６００人の年齢および性別が適合した正常な対照の甲状腺疾患の頻度を比較した（Jarnerot et al., 1975）。０．８％の対照と比較して３．７％の潰瘍性大腸炎の患者で甲状腺亢進の病歴が得られた。潰瘍性大腸炎の患者の７０％は、潰瘍性大腸炎の発現前に甲状腺機能亢進症が発現した。潰瘍性大腸炎の患者は、その後に甲状腺機能亢進症を発現しうるが、潰瘍性大腸炎の治療を求める前に、亜臨床的な甲状腺機能亢進の病状が発覚したとは考えにくく、したがって、甲状腺機能亢進症の発症前の潰瘍性大腸炎の患者の数は過小評価される可能性がある。
【０１７３】
結腸および甲状腺は、両方の疾患の病因としての自己免疫病因の発現にとっての共通の交差反応性の抗原刺激と相反して、発生学的に異なる起源を有する。
【０１７４】
甲状腺ホルモンは代謝速度を上昇させることが知られている。それは、ミトコンドリアの電子伝達系の活性を増大させることによってこれを達成する（Venditti et al., 2003；Goglia et al., 2002；Venditti et al., 1997）。過剰の甲状腺ホルモンの影響を受けて、大量の過酸化水素が産生され、加速されたミトコンドリアのＥＴＣ活性によって放出される（Venditti et al., 2003）。
【０１７５】
したがって、ＥＴＣ活性の増大により、結腸組織を含めた体内のすべての細胞において、細胞内のより多くのＨ₂Ｏ₂の産生を生じる。適切な条件下では、これは、過剰の中和されていないＨ₂Ｏ₂が結腸上皮細胞の外に拡散すると、結腸の上皮組織が潰瘍性大腸炎の誘導期に入ることになる。
【０１７６】
反対に、化学的に誘発した甲状腺機能低下症は、動物モデルの実験的な結腸炎を顕著に減衰させることが報告されている（Isman et al., 2003；Oren et al., 1997）。これは、甲状腺機能の正常状態において構成的に産生されたＨ₂Ｏ₂が、細胞への主要な酸化剤の負荷を与え、かなりの量の細胞内グルタチオンを消費させることを示唆している。
【０１７７】
したがって、本発明の方法は、患者における甲状腺ホルモンのレベルを調節する組成物および方法を意図している。
【０１７８】
遺伝的な因子：
潰瘍性大腸炎は一卵性の双子の間に約１０％の一致率を有する（非特許文献３）。これは、環境的な因子が多様性に富み、疾患の発現において非常に影響力が大きいことを示唆している。同一視できる遺伝子型の欠如は、遺伝的な因子が複数あり（１つではない）、それ自体が疾患を顕在化させるには不十分な浸透率を有することを示唆している。
【０１７９】
言い換えれば、それぞれが認識できる病原性反応を単独で顕在化させる閾値の支配下にある、相乗的な因子の環境的曝露は、潰瘍性大腸炎を引き起こすために一卵性の双子でもわずか１０％しか重複していない、脆弱な、浸透率の幾つかの遺伝的因子と協力して作用している可能性がある。
【０１８０】
Ｃｈｏらによって行われた遺伝的調査は、染色体１の小さいアーム上に位置する、病態生理学的に重大なＩＢＤ感受性遺伝子（１ｐ３６）の存在を明らかにした（Cho et al., 2000；Cho et al., 1998）。この遺伝子座は、基本的な水準で細胞内のレドックス環境に影響を及ぼすことができる２つの酵素をコードする。
【０１８１】
１つ目の酵素、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（ＭＴＨＦＲ、ＥＣ１．５．１．２０）は、幾つかの多型変異体の表現型を有し、これが正常な葉酸の代謝を妨げる（上記参照）。それは１ｐ３６．３に位置する。それは、潰瘍性大腸炎を有する個人の約２０％に存在する。この多型酵素は血清のホモシステインの上昇およびメチオニンとグリシンの低下を生じる。この上位性効果はグルタチオン・ペルオキシダーゼの機能を阻害し、グルタチオンの合成を妨げ、この両方が過酸化水素の解毒化に必要不可欠である。これは正常な細胞内のＨ₂Ｏ₂よりも多く、潰瘍性大腸炎の誘発の危険性の増大を引き起こす（上記参照）。突然変異またはＭＴＨＦＲ欠陥を有する人には、予防的に、葉酸およびトリメチルグリシンで治療してもよい。
【０１８２】
この遺伝子座（１ｐ３６．３）に位置する２つ目の酵素は６−ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＧＤ）（ＥＣ１．１．１．４４）である。ＰＧＤは、ＮＡＤＰＨの産生に関与する、ペントースリン酸経路（ヘキソース一リン酸側路）における第２のデヒドロゲナーゼ酵素である。ＰＧＤは、６−ホスホグルコン酸のリブロース５−リン酸への転換を触媒し、２分子のＮＡＤＰＨを生み出す。細胞内で生成される連続的な過酸化水素の産生を中和するために、グルタチオンジスルフィド（ＧＳＳＧ）の還元型グルタチオン（ＧＳＨ）への還元にとって、ＮＡＤＰＨは不可欠である。ペントースリン酸経路は、ＡＴＰ産生電子伝達系などのＨ₂Ｏ₂産生系およびほとんどの酸化酵素を機能させる、等価（ＮＡＤＰＨ）の還元の主要な供給源である。還元型グルタチオンを再生するためのＮＡＤＰＨがないと、細胞内の酵素は、過剰の過酸化水素から不可逆の酸化的損傷を受け、アポトーシスが誘発されると、細胞機能は数分以内に停止するであろう。
【０１８３】
ＰＧＤは、正常な活性を２２〜７９％の範囲で低下させる、幾つかの多型の形態で存在する（Davidson, 1967；Parr, 1966；Parr, 1967；Dern et al., 1966；Nelson, 1982）。グルタチオン濃度の低下は、ＰＧＤの多型酵素の結果として報告されている（Capari, 2001）。これは、正常なグルタチオン濃度には、ペントースリン酸経路におけるＮＡＤＰＨ産生酵素の両方の正常な活性が必要であることを示唆している。ＰＧＤ活性はまた、抗生物質、食物脂肪および加齢過程などの外生要因によって引き下げられうる（Ciftci, 2002；Tomlinson, 1998；Gordillo, 1991）。
【０１８４】
ＰＧＤの多型変異体は、産生されるＮＡＤＰＨの量を低減することができる。したがって、適切な条件下では、この遺伝的な多型を有する個人は、細胞内のＨ₂Ｏ₂の蓄積の危険性が高く、潰瘍性大腸炎の誘発の危険性が大きい場合がある。したがって、欠陥のあるＰＧＤ活性は、影響を受けやすい人では、潰瘍性大腸炎の誘発過程に関与しうる。
【０１８５】
チトクロームＰ４５０オキシゲナーゼは、生体異物を代謝する約５０の遺伝的に異なった酵素系のある群の一部である。この酵素は、体内に入る薬物および毒素を代謝するため、ＮＡＤＰＨを電子供与体として利用する。前述の通り、ＮＡＤＰＨは、還元型グルタチオンの再生にも必要とされる。したがって、任意の特定の薬物の代謝速度の速い人は、その薬物に曝露されると、さらにＮＡＤＰＨを消費する。グルタチオンの再生から薬物の解毒化へのＮＡＤＰＨの転用は、過酸化水素の細胞内濃度を増大させ、同様に潰瘍性大腸炎の誘発の危険性を増大させうる。Ｐ４５０酵素は、生体異物の代謝の間にＨ₂Ｏ₂を生じ、酸化的負荷をさらに増大させる。
【０１８６】
正常に見える結腸の粘膜の研究は、グルタチオンの合成および代謝に関与する酵素の顕著な個人間のばらつきを報告している（Batist et al., 1988）。個人間のばらつきは、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼで８倍、グルタチオン・ペルオキシダーゼで１０倍、グルタチオン濃度で１６倍、γ−グルタミルトランスペプチターゼで１４倍、およびγ−グルタミルシステイン・シンテターゼで５倍の量である。これらの多数の酵素のばらつきは、直接または間接的に細胞内のグルタチオン濃度に影響を与え、それ自体が個人間に１６倍のばらつきを示す。
【０１８７】
人種差および酵素病は、ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ（ＥＣ１．１．１．４４）、グルタチオン・ペルオキシダーゼ（ＥＣ１．１１．１．１９）、グルタチオンレダクターゼ（ＥＣ１．６．４．２）、γ−グルタミルシステイン・シンテターゼ（ＥＣ６．３．２．２）、およびグルタチオンシンテターゼ（ＥＣ６．３．２．３）についても報告されている（Scriver et al., 2001；Larsson and Anderson, 2001；Buetler and Matsumoto, 1975）。
【０１８８】
結腸のグルタチオン濃度に影響を及ぼす遺伝的な因子は多数に上る。グルタチオンの合成、還元的再生、または第ＩＩ段階のバイオコンジュゲーションに影響を及ぼす因子は、細胞内のＨ₂Ｏ₂を増大させうる。個別の単一の因子が、レドックスの均衡を、細胞内に過剰のＨ₂Ｏ₂を蓄積させるまで変化させることができるようには見えない。しかしながら、これらの遺伝的な因子および適切な環境条件の合流に直面して、細胞内に産生する過酸化水素を中和する、結腸の上皮組織の能力に障害が生じ、組織が潰瘍性大腸炎の誘導期に入ることがありうる。
【０１８９】
したがって、本発明の方法は、個人の遺伝的スクリーニングおよび必要に応じて、ライフスタイルの改変および／またはスクリーニングの結果に基づいた治療計画の設定も意図している。
【０１９０】
本明細書で参照または引用されるすべての特許、特許出願、仮出願、および公報は、参照することにより、本明細書の明白な教示と矛盾しない範囲で、すべての図面および表を含むその全体が援用される。
【実施例】
【０１９１】
以下は、本発明の実施のための手順を例証する実施例である。これらの実施例は、限定されるように解釈されるべきではない。特に断りのない限り、すべてのパーセンテージは重量であり、すべての溶媒混合液の割合は、容量で表されている。
【０１９２】
実施例１−誘導期における患者の治療
潰瘍性大腸炎は、多くの他の疾患と同様に、誘導期の間に認識された場合には、防ぐことができることが見出されている。問題の源として結腸を示す症状または徴候がほとんどあるいは全くなく、結腸は組織学的および肉眼的には正常であることから、誘導過程の認識は困難である。この段階における認識は、特別な腸の徴候、生体異物の関連性、家族および遺伝的な病歴、潰瘍性大腸炎の疫学的データおよびライフスタイル歴についての多少の知識と併せて、疑うための高度な指標を必要とする。
【０１９３】
この時点の核周囲型抗好中球細胞質（ｐ−ａｎｃａ）抗体は、結腸の上皮の障壁が、免疫システムと結腸の細菌性抗原とを長期にわたって接触させるのに十分に透過性になった場合には陽性になりうる。ｐ−ａｎｃａ抗体は、Ｂ．Ｖｕｌｇａｔｕｓの表面抗原に対することが示され、結腸の障壁の侵害およびその後の免疫活性化の指標である。結腸の上皮ターンオーバーの増大の証拠は、Ｈ₂Ｏ₂が上皮の増殖を誘発しうることから、糞便試料中に見られうる。結腸鏡検査を行えば、結腸黒色症など、上皮細胞の増殖のさらなる証拠が見られるであろう（Pardi et al., 1998）。結腸の生検の免疫組織化学的染色は、カドヘリンなどの密着結合タンパク質の変化および基底膜の異常を露呈するであろう。インビボのコンダクタンスの研究は、これが可能な場合には、肉眼では正常な結腸組織における透過性の増大を示すであろう。
【０１９４】
誘導期にあると判断された患者では、測定は、結腸における酸化的ストレスを低減させるために、ライフスタイルの変化を実践することを目的として行われうる。すべての生体異物およびアルコールは止めるべきである。喫煙は完全に休止するよりは徐々に中止すべきである。すなわち、患者は、喫煙を止めようとする場合には、「依存習慣を急激に停止（cold turkey）」することを避けなければならない。便秘は治すべきである。ファストフードは排除すべきであり、抗酸化剤（野菜および果物）、繊維および良質なタンパク質の多い食事を設定すべきである。ストレスの低減には、必要に応じて、カウンセリングを設定すべきである。
【０１９５】
実施例２−増幅期における患者の治療
現在、誘導期の間に認識された人はほとんど存在せず、増幅期がすでに発現したときに、直腸出血の理由から医療救済を求めるのみである。結腸の粘膜への結腸好中球の炎症反応は、誘導期に用いられるのと同一の測定では、炎症反応の好転が成し遂げられた後の再誘発を避けるためにそれらを設定することは懸命ではあるが、打ち消すことはできない。
【０１９６】
増幅段階における結腸の炎症の治療は、次の１つ以上を含む：
１．結腸の過酸化水素の中和。
２．結腸細菌による好中球刺激の還元。
３．結腸上皮細胞の脂質過酸化反応の停止。
４．結腸粘膜透過性の還元。
【０１９７】
過酸化水素の中和は、持続する組織の損傷を終結させるために重要である。これは、例えば、過酸化水素を水と非還元の硫酸生成物へと中和する、チオ硫酸ナトリウムの直腸への投与を用いて達成されうる。
【０１９８】
好中球における結腸細菌、主に嫌気性のバクテロイデス属の促進作用は、結腸の上皮組織への細菌の付着を防ぎ、殺菌性である、次没食子酸ビスマスによって緩和されうる。
【０１９９】
結腸の上皮の脂質過酸化反応の停止は、酢酸またはコハク酸塩としてのｄ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）を用いて達成されうる。これはまた、溶液の粘性を増し、これが立体障害を生み出して、サイトカインおよびラジカルがそれらの標的組織と相互作用することを妨げる。
【０２００】
最後に、クロモリン・ナトリウムは結腸の肥満細胞を遮断し、管腔の抗原に対する結腸の透過性を低下させうる。
【０２０１】
この療法は、保持浣腸剤として、１日１回投与されうる。
【０２０２】
ストレスに続いて起こる内因性のカテコールアミンの酸化的効果を低減するためのクロニジンを用いた経口療法も設定することができる。ペントキシフィリンは抗炎症性の活性を有し、ＮＡＤＰＨオキシダーゼおよびアポトーシスを阻害することができる、浸潤性の好中球の表面のアデノシン受容体を介したプリン作動薬として機能しうる。この経口療法は、ライフスタイルの変更に加えて、再開および再発を防ぐための維持療法として継続することができる。
【０２０３】
実施例３
患者は、１９９４年から潰瘍性大腸炎を患っている４４歳の女性である。それは、出血から始まった。彼女は、実際に、約６ヶ月ごとに出血および筋けいれんを起こした。各症状の発現は、治療することなく自発的に治まった。それらは、２００３年に至るまで、強度が増し始めた。
【０２０４】
２００３年の１０月に、患者は結腸鏡検査を受け、初めて、潰瘍性大腸炎の公式の診断がなされた。彼女はアサコール（ＡＳＡＣＯＬ）（Ｍｅｄｅｖａ Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｈｗｅｉｚ ＡＧ社（スイス国所在）製）から始めたが、まだ再発を起こした；しかしながら、再発は短くなった。再発は３〜５ヶ月ごとに起こった。一部の発現は重症だったが、ヒドロコルチゾンの浣腸剤には反応しなかった。その後、彼女はアサコールまたは浣腸剤に反応しない非常に重症の病状を発現した。彼女はプレドニゾンで治療され、２、３ヶ月間は改善したが、その後再発し、かつてないほど重症になった。
【０２０５】
フレキシブルＳ状結腸鏡検査は、正確に２０ｃｍの範囲の中程度の活動性疾患を示した（図１Ａ〜１Ｅ参照）。その上、粘膜は正常であり、大便は正常だった。生検を採取し、写真を撮った。生検試料は、陰窩構造の歪曲を伴う広範性の結腸炎、固有層における単核細胞の拡大、慢性の潰瘍性大腸炎と一致する、基本的な形質細胞増加症および粘膜潰瘍、形成異常に対して陰性の上皮の変化を伴う重度の活性を示した。ＣＭＶは確認されなかった。
【０２０６】
Ｓ状結腸鏡検査の後、患者は、本発明の浣腸製剤を用いた、１日１回の浣腸剤の治療から始めた。本発明の浣腸製剤は、
１）４０ｃｃのＲｏｗａｓａ（２．６ｇ）（メサラミン）直腸懸濁液；
２）５ｃｃのクロモグリク酸ナトリウム（１００ｍｇ／５ｃｃの経口濃縮物）；
３）１５ｃｃの１モル酪酸ナトリウム（１５ｍｍｏｌまたは１．５ｇ）；および
４）１ｃｃのナトリウム・ブデソニド（５ｍｇ／ｃｃ）
を含む。患者は、３００ｍｇのＲ−ジヒドロリポ酸の１日２回の経口投与から開始した。
【０２０７】
７日間の治療の完了後、患者はおよそ４日目に始まった驚くべき改善を有する、８５％の改善を主張した。彼女は二度と筋けいれんを起こさず、粘液もなく、出血もない。彼女の大便は形を成している。患者は他の週にも治療を継続し、その後、Ｓ状結腸鏡検査を受けた。
【０２０８】
患者のフレキシブルＳ状結腸鏡検査は、完全に正常に見える粘膜を示した（図２Ａ〜２Ｃ参照）。生検を行った。生検試料は、陰窩構造の歪曲および、鎮静期の慢性の潰瘍性大腸炎と一致する、固有層における微量の単核細胞の拡大を示した。活性化した炎症は確認されなかった。上皮の変化は形成異常に対して陰性であった。
【０２０９】
本明細書に記載される実施例および実施の形態は、例示のみを目的とするものであり、それらを踏まえた変更および変形は、当業者に想起されるであろうし、本願および添付の特許請求の範囲の精神および範囲内に含まれるべきであるものと理解されるべきである。加えて、本明細書に開示される任意の発明およびそれらの実施の形態の任意の要素または限定は、任意のおよび／またはすべての他の要素または限定（独立して、または任意の組み合わせにおいて）または任意の他の発明または本明細書に開示されるそれらの実施の形態と組み合わせることができ、これらの組合せのすべては、それらに限定されることなく、本発明の範囲内であることが意図されている。
【参考文献】
【０２１０】
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【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図１Ｄ】

【図１Ｅ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは動物における浣腸剤または坐剤として、直腸投与用に製剤された組成物であって、前記組成物がアミノサリチル酸およびステロイドを含む、組成物。
【請求項２】
前記アミノサリチル酸が５−ＡＳＡ、または４−ＡＳＡ、またはアミノサリチル酸の類似体または誘導体であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物がさらに乳化剤および／または肥満細胞の安定剤を含むことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記乳化剤がポリソルベート−８０であることを特徴とする請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記肥満細胞の安定剤がクロモリン・ナトリウムまたはネドクロミル・ナトリムであることを特徴とする請求項３記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、約５００ｍｇ〜約５０００ｍｇの５−ＡＳＡ；または約７５０ｍｇ〜約３０００ｍｇの５−ＡＳＡ；または約２０００ｍｇの５−ＡＳＡを含むことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記ステロイドがコルチコステロイドであることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記ステロイドが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、チキソコルトール、またはブデソニド、またはそれらの類似体または誘導体であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物がさらに短鎖脂肪酸を含むことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記脂肪酸が、酪酸、プロピオン酸、または酢酸のナトリウム塩であることを特徴とする請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、約５〜約５０ミリモルの酪酸ナトリウム；または約１５ミリモルの酪酸ナトリウムを含むことを特徴とする請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、約１ｍｇ〜約１０ｍｇのブデソニド；または約２．５ｍｇ〜約７．５ｍｇのブデソニド；または約５ｍｇのブデソニドを含むことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、約１０〜約１０００ｍｇのクロモリン・ナトリウム；または約１００ｍｇのクロモリン・ナトリウムを含むことを特徴とする請求項５記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、５−ＡＳＡ、またはそれらの類似体または誘導体；ブデソニド；およびクロモリン・ナトリウムを含むことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が酪酸ナトリウムをさらに含むことを特徴とする請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
ヒトまたは動物への経口投与用に製剤された組成物であって、前記組成物がアルファリポ酸、および／またはＮ−アセチル−Ｌ−システイン（Ｎ−Ａ−Ｃ）、および／またはＬ−グルタミン酸を含む、組成物。
【請求項１７】
前記組成物がさらに５−ＡＳＡを含むことを特徴とする請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、組織壊死因子（ＴＮＦ）を阻害する化合物をさらに含むことを特徴とする請求項１６記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＴＮＦを阻害する化合物が、レスベラトロル、イラクサの葉抽出物、およびベルベリンからなる群より選択されることを特徴とする請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、直接的にＨ₂Ｏ₂を中和する組成物、酸化および／または分解からのタンパク質の保護を補助する組成物、および核酸を保護する組成物からなる群より選択される１種類以上の化合物をさらに含むことを特徴とする請求項１６記載の組成物。
【請求項２１】
前記直接的にＨ₂Ｏ₂を中和する組成物がピルビン酸カルシウムであり、前記酸化および／または分解からのタンパク質の保護を補助する組成物がＬ−カルノシンであり、前記核酸を保護する組成物がＤ−グルカ酸カルシウムであることを特徴とする請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、セレン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ１２、葉酸、またはビオチンのうち１種類以上をさらに含むことを特徴とする請求項１６記載の組成物。
【請求項２３】
前記アルファリポ酸が、ラセミ体のアルファリポ酸、Ｒ−リポ酸、またはＲ−ジヒドロリポ酸であることを特徴とする請求項１６記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇのＲ−ジヒドロリポ酸；または約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇのＲ−ジヒドロリポ酸；または約３００ｍｇのＲ−ジヒドロリポ酸を含むことを特徴とする請求項１６記載の組成物。
【請求項２５】
ヒトまたは動物における炎症性腸疾患の予防または治療の方法であって、前記方法が、
ａ）ヒトまたは動物における浣腸剤または坐剤として直腸投与用に製剤された請求項１〜１５いずれか１項記載の組成物；および／または
ｂ）ヒトまたは動物への経口投与用に製剤された請求項１６〜２４いずれか１項記載の組成物
を、有効量で投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸疾患、または放射線誘発性直腸炎であることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記経口組成物が、１日１または２回を毎日、または１日１または２回を１日おきに投与されることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記浣腸剤または坐剤組成物が、１日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、または７日以上毎に１回投与されることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
前記経口組成物が毎日投与され、前記浣腸剤または坐剤組成物が、１日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、４日毎に１回、５日毎に１回、６日毎に１回、または７日以上毎に１回投与されることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
前記経口組成物および前記浣腸剤または坐剤組成物が投与されることを特徴とする請求項２５〜２９いずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
１つ以上の容器に、
ｉ） アミノサリチル酸；および／または
ｉｉ） ステロイド；および／または
ｉｉｉ） 肥満細胞の安定剤；および／または
ｉｖ） 短鎖脂肪酸；および／または
ｖ） 乳化剤
を含む、キット。
【請求項３２】
前記アミノサリチル酸が５−ＡＳＡ、または４−ＡＳＡ、またはそれらの類似体または誘導体であることを特徴とする請求項３１記載のキット。
【請求項３３】
前記乳化剤がポリソルベート−８０であることを特徴とする請求項３１記載のキット。
【請求項３４】
前記肥満細胞の安定剤がクロモリン・ナトリウムまたはネドクロミル・ナトリムであることを特徴とする請求項３１記載のキット。
【請求項３５】
前記ステロイドが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、チキソコルトール、またはブデソニド、またはそれらの類似体または誘導体であることを特徴とする請求項３１記載のキット。
【請求項３６】
前記脂肪酸が、酪酸、プロピオン酸、または酢酸のナトリウム塩であることを特徴とする請求項３１記載のキット。
【請求項３７】
前記キットが、浣腸剤または坐剤の投与効果をもたらすための材料および／または物品をさらに含むことを特徴とする請求項３２〜３６いずれか１項記載のキット。

【公表番号】特表２０１０−５２９１９７（Ｐ２０１０−５２９１９７Ａ）
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１２１９８（Ｐ２０１０−５１２１９８）
【出願日】平成２０年６月１３日（２００８．６．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００７４０１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５６６７１
【国際公開日】平成２０年１２月２４日（２００８．１２．２４）
【出願人】（５０９３４１４１１）
【氏名又は名称原語表記】ＰＲＡＶＤＡ，　Ｊａｙ
【Ｆターム（参考）】