説明

１１−ベータ−水酸化ステロイド脱水素酵素−１阻害剤としてのトリアゾール誘導体

構造式（Ｉ）のトリアゾール誘導体は、１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素−１の選択的阻害剤である。これらの化合物は、インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）などの糖尿病、高血糖、肥満症、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症、高血圧、代謝症候群、ＮＩＤＤＭに付随する他の症状の治療に有用である。
【化６７】

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１−ベータ−水酸化ステロイド脱水素酵素Ｉ型酵素（１１β−ＨＳＤ−１又はＨＳＤ−１）の阻害剤としてのトリアゾール誘導体、及びこのような化合物を用いたある種の病態の治療方法に関する。本発明の化合物は、インシュリン非依存性２型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）などの糖尿病、インスリン抵抗性、肥満症、脂質障害、高血圧、並びに他の疾患及び病態の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は複数の因子によって引き起こされ、最も端的には絶食状態における高レベルの血しょうグルコース（高血糖）を特徴とする。一般に認められている糖尿病の形態には２つある。すなわち、グルコースの利用を調節するホルモンであるインスリンを患者がほとんど又はまったく産生しない１型糖尿病、すなわちインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）と、患者がインスリンを産生し、かつ高インスリン血症（非糖尿病性被検者と同じ又はそれよりも高い血しょうインスリンレベル）さえ示し、同時に高血糖を示す２型糖尿病、すなわち非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。１型糖尿病は、一般に、注射投与の外因性インスリンを用いて治療される。しかし、２型糖尿病性は「インスリン抵抗性」を発症することが多く、その結果、主要なインスリン感受性組織、すなわち、筋肉、肝臓及び脂肪組織においてグルコース及び脂質代謝を刺激するインスリンの効果が減少する。インスリン抵抗性であるが、糖尿病性ではない患者は、そのインスリン抵抗性を埋め合わせるインスリンレベルが高く、その結果、血清グルコースレベルが抑えられる。ＮＩＤＤＭ患者においては、血しょうインスリンレベルは、上昇したときでさえ、明白なインスリン抵抗性を克服するには不十分であり、その結果高血糖になる。
【０００３】
インスリン抵抗性は、主として、まだ完全には理解されていない受容体結合の欠陥に起因する。インスリン抵抗性は、グルコース取り込みの不十分な活性化、筋肉中でのグルコース酸化及びグリコーゲン貯蔵の低下、脂肪組織における脂肪分解の不適当なインスリン抑制、並びに肝臓による不適当なグルコース産生及び分泌をもたらす。
【０００４】
糖尿病患者における高血糖の持続又は放置は、高い罹患率及び早発性死亡率と関連がある。異常なグルコースホメオスタシスも、肥満、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化と直接的にも間接的にも関連する。２型糖尿病患者は、心血管の合併症、例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を発症するリスクが高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満症及び高血圧の治療による管理が、真性糖尿病の臨床管理及び治療に極めて重要である。
【０００５】
インスリン抵抗性を有するが、２型糖尿病を発症していない多数の患者も、「Ｘ症候群」又は「代謝症候群」と呼ばれる症状を発生するリスクがある。Ｘ症候群又は代謝症候群は、インスリン抵抗性、並びに腹部肥満、高インスリン血症、高血圧、低ＨＤＬ及び高ＶＬＤＬを特徴とする。これらの患者は、顕性の真性糖尿病を発症していてもいなくても、上記心血管合併症を起こすリスクが高い。
【０００６】
２型糖尿病の治療は、一般に、運動、食事制限などである。すい臓β細胞を刺激してより多量のインスリンを分泌させるスルホニル尿素（例えばトルブタミド及びグリピジド）若しくはメグリチナイドを投与し、かつ／又はスルホニル尿素若しくはメグリチナイドが無効になったときにインスリンを注射して、インスリンの血しょう中濃度を上昇させることによって、インスリン抵抗性組織を刺激するのに十分高いインスリン濃度を得ることができる。しかし、血しょうグルコースが危険なほど低レベルになる可能性があり、高レベルのインスリン抵抗性が最終的に生じる恐れがある。
【０００７】
ビグアナイドはインスリン感受性を増大させ、高血糖をある程度改善する。しかし、多数のビグアナイド、例えば、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス、悪心及び下痢を起こす。
【０００８】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、高血糖、及び２型糖尿病の他の症状を軽減する可能性があるより新しいクラスの化合物である。これらの薬剤は、筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増大させ、低血糖を実質的に起こさずに高い血しょうグルコース濃度をある程度又は完全に改善する。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプの作用物質である。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニズムは、一般に、グリタゾンによって認められるインスリン増感を向上させると考えられる。２型糖尿病及び／又は異脂肪血症の治療用に開発中のより新しいＰＰＡＲ作用物質は、１種類以上のＰＰＡＲアルファ、ガンマ及びデルタサブタイプの作用物質である。インスリン増感剤、及び２型糖尿病の他の治療機序の総説については、Ｍ．Ｔａｄａｙｙｏｎ及びＳ．Ａ．Ｓｍｉｔｈ、「Ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｓａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ」、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、１２：３０７〜３２４（２００３）を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
糖尿病、及び代謝症候群などの関係する病態を治療する新しい方法が引き続き求められている。本発明は、これらの要求を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、構造式Ｉのビシクロ［２．２．２］−オクト−１−イル−１，２，４−トリアゾールに関する。
【００１１】
【化１１】

【００１２】
これらのビシクロ［２．２．２］−オクチルトリアゾール誘導体は、１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素１型（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤として有効である。したがって、これらの誘導体は、２型糖尿病、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群などの１１β−ＨＳＤ１の阻害に感応性のある障害の治療、管理又は予防に有用である。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物及び薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物にも関する。
【００１４】
本発明は、本発明の化合物及び薬剤組成物を投与することによって、必要とする被検者において、１１β−ＨＳＤ１の阻害に感応性のある障害、疾患又は病気を治療し、管理し、又は予防する方法にも関する。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物及び薬剤組成物を投与することによって、２型糖尿病、肥満症、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及び代謝症候群を治療し、又は管理する方法にも関する。
【００１６】
本発明は、肥満症を治療するのに有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とともに本発明の化合物を投与することによって肥満症を治療する方法にも関する。
【００１７】
本発明は、２型糖尿病を治療するのに有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とともに本発明の化合物を投与することによって２型糖尿病を治療する方法にも関する。
【００１８】
本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とともに本発明の化合物を投与することによって、アテローム性動脈硬化症を治療する方法にも関する。
【００１９】
本発明は、脂質障害を治療するのに有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とともに本発明の化合物を投与することによって、脂質障害を治療する方法にも関する。
【００２０】
本発明は、代謝症候群を治療するのに有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とともに本発明の化合物を投与することによって、代謝症候群を治療する方法にも関する。
【００２１】
本発明は、高血糖、インスリン抵抗性、２型糖尿病、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症及び代謝症候群を治療するための、構造式Ｉの化合物の使用にも関する。
【００２２】
本発明は、高血糖、インスリン抵抗性、２型糖尿病、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症及び代謝症候群の治療に使用される医薬品の製造における構造式Ｉの化合物の使用も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤として有用なビシクロ［２．２．２］−オクト−１−イル−１，２，４−トリアゾール誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉで示され、又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２４】
【化１２】

（式中、
各ｐは独立に０、１又は２であり、
各ｎは独立に０、１又は２であり、
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ６、
【００２５】
【化１３】

からなる群から選択され、
Ｒ１は、
アリールカルボニル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、及び
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
（式中、アリール及びヘテロアリールは置換されておらず、又はＲ５から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、及び
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル
（式中、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは置換されておらず、又はＲ８及びオキソから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群から選択され、
各Ｒ４は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
オキソ、
Ｃ１−３アルキル、及び
Ｃ１−３アルコキシ
からなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、
水素、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、及び
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル
（式中、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは置換されておらず、又はＲ５から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは置換されておらず、又はＲ８及びオキソから独立に選択される１〜５個の基で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ８は、
水素、
ホルミル、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ７）２、
シアノ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、
ＯＣＨＣＦ２、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
（式中、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは置換されておらず、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ５及びＲ８中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も置換されておらず、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されており、或いは２個の置換基は、同じメチレン（ＣＨ２）炭素原子上で、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル基を形成する）からなる群から独立に選択され、
各Ｒ６は、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル
（式中、アルキル及びシクロアルキルは置換されておらず、又はハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、アリール及びヘテロアリールは置換されておらず、又はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群から独立に選択され、
或いは２個のＲ６基は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい５〜８員環単環構造又は二環構造を形成し、
各Ｒ７は水素又はＲ６である）
【００２６】
本発明の化合物の一実施態様においては、Ｒ２はシクロプロピル、Ｃ１−３アルキル又はＣ２−３アルケニルであり、Ｒ１は非置換フェニル又は非置換ナフチルであり、或いはＲ５から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル又はナフチルである。この実施態様の１クラスにおいては、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ及びＣ１−３アルキルスルホニルからなる群から選択される。このクラスの１サブクラスにおいては、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４は水素である。
【００２７】
本発明の化合物の第２の実施態様においては、
Ｘは単結合であり、
Ｒ１は、非置換フェニル又は非置換ナフチルであり、或いはＲ５から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル又はナフチルであり、
Ｒ２はシクロプロピル、Ｃ１−３アルキル又はＣ２−３アルケニルであり、
Ｒ３は非置換Ｃ１−６アルキルであり、又はＲ８及びオキソから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルである。
【００２８】
この第２の実施態様の１クラスにおいては、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ及びＣ１−３アルキルスルホニルからなる群から選択される。このクラスの１サブクラスにおいては、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４は水素である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ８はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル及び（非置換、又はハロゲン及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の基で置換された）フェニルからなる群から選択される。このクラスの１サブクラスにおいては、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４は水素である。この実施態様の第３のクラスにおいては、Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ及びＣ１−３アルキルスルホニルからなる群から選択され、Ｒ８はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル及び（非置換、又はハロゲン及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の基で置換された）フェニルからなる群から選択される。このクラスの１サブクラスにおいては、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４は水素である。
【００２９】
本発明の化合物の第３の実施態様においては、
Ｘは単結合であり、
Ｒ１は、非置換フェニル又は非置換ナフチルであり、或いはＲ５から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル又はナフチルであり、
Ｒ２はシクロプロピル、Ｃ１−３アルキル又はＣ２−３アルケニルであり、
Ｒ３は、非置換フェニル又は非置換ヘテロアリールであり、或いはＲ５から独立に選択される１〜３個の置換基を含むもので置換されているフェニル又はヘテロアリールである。
【００３０】
この実施態様の１クラスにおいては、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４は水素である。
【００３１】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ３は非置換フェニルであり、又はＲ５から独立に選択される１〜３個の置換基を含むもので置換されている。このクラスの１サブクラスにおいては、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ及びＣ１−３アルキルスルホニルからなる群から選択される。このサブクラスの１サブクラスにおいては、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４は水素である。
【００３２】
この実施態様の第３のクラスにおいては、Ｒ３は、非置換オキサジアゾリルであり、又はＲ５から独立に選択される１〜２個の置換基を含むもので置換されているオキサジアゾリルである。このクラスの１サブクラスにおいては、Ｒ５は非置換フェニルであり、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。このサブクラスの１サブクラスにおいては、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４は水素である。
【００３３】
１１−ベータ−水酸化ステロイド脱水素酵素Ｉ型の阻害剤として有用である本発明の化合物の例示的な、ただし非限定的な例は、以下の化合物、又は薬剤として許容されるその塩である。
【００３４】
【化１４】




【００３５】
本明細書においては、以下の定義を使用する。
【００３６】
「アルキル」、及びアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を特に定義しない限り、線状でも分枝状でもよい炭素鎖、及びそれらの炭素鎖の組み合わせを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどである。指定炭素原子数が、例えば、Ｃ３−１０である場合には、アルキルという用語は、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と結合した線状又は分枝アルキル鎖の組み合わせも含む。炭素原子数を指定しないときには、Ｃ１−６とする。
【００３７】
「アルケニル」は、炭素鎖を特に定義しない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素鎖を意味し、それらは線状でも、分枝でも、又はそれらの組み合わせでもよい。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどである。指定炭素原子数が、例えば、Ｃ５−１０である場合には、アルケニルという用語は、シクロアルケニル基、並びに線状、分枝及び環構造の組み合わせも含む。炭素原子数を指定しないときには、Ｃ２−６とする。
【００３８】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭素鎖を意味し、それらは線状でも、分枝でも、又はそれらの組み合わせでもよい。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどである。
【００３９】
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。シクロアルキル基は、一般に、他に断らない限り、単環式である。シクロアルキル基は、他に定義しない限り、飽和である。
【００４０】
「アルコキシ」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、或いはこの範囲内の任意の数［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］の直鎖又は分枝鎖アルコキシドを指す。
【００４１】
「アルキルチオ」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）、或いはこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィドを指す。
【００４２】
「アルキルアミノ」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）、或いはこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］の直鎖又は分枝鎖アルキルアミンを指す。
【００４３】
「アルキルスルホニル」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、或いはこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホンを指す。
【００４４】
「アルキルスルフィニル」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）、或いはこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど］の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホキシドを指す。
【００４５】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、特定の炭素原子数（例えば、アルキルオキシカルボニル）、或いはこの範囲内の任意の数［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル、又はブチルオキシカルボニルなど］の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分枝鎖エステルを指す。
【００４６】
「アリール」とは、炭素環原子を含む単環又は多環式芳香族環構造を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式６〜１０員環芳香族環構造である。フェニル及びナフチルは、好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００４７】
「複素環」及び「ヘテロシクリル」とは、（さらに硫黄の酸化型、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含めて）Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和非芳香族環又は環構造を意味する。複素環の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが挙げられる。
【００４８】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。したがって、ヘテロアリールは、アリール、シクロアルキル、非芳香族複素環などの他の環に縮合したヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどである。ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の場合には、１〜３環を形成する３〜１５原子を含む環及び環構造が含まれる。
【００４９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。塩素及びフッ素が一般に好ましい。アルキル又はアルコキシ基上のハロゲンが置換されるときにはフッ素が最も好ましい（例えばＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５０】
薬剤組成物などの「組成物」という用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物、並びに任意の２種類以上の成分の組み合わせ、複合若しくは集合から、又は１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容される担体とを混合することによって調製される任意の組成物を包含する。
【００５１】
化合物の「投与」、及び化合物を「投与すること」という用語は、必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味すると理解すべきである。
【００５２】
構造式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、構造式Ｉの化合物のこのような異性体のすべてを含むものとする。
【００５３】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン二重結合を含み、別段の指定がないかぎり、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００５４】
本明細書に記載する化合物の一部は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在することができる。個々の互変異性体及びその混合物は、構造式Ｉの化合物に包含される。
【００５５】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール、酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶によって、或いは光学活性な固定相を用いた鏡像異性クロマトグラフィーによって、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体配置は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて必要に応じて誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
【００５６】
あるいは、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、絶対配置が既知の光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いた立体特異的合成によって得ることができる。
【００５７】
本発明の異なる側面においては、構造式Ｉの化合物、或いは薬剤として許容されるその塩又は溶媒和化合物を、薬剤として許容される担体とともに含む薬剤組成物を扱う。「溶媒和化合物」という用語は、結晶体の水和物、アルコラート、又は他の溶媒和化合物を意味する。
【００５８】
本発明の別の側面においては、構造式Ｉの化合物又は薬剤的なその塩若しくは溶媒和化合物の有効量を哺乳動物患者に投与することを含む、高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性の治療を必要とする前記患者における高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法を扱う。
【００５９】
本発明の別の側面においては、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病に有効な量を哺乳動物患者に投与することを含む、インシュリン非依存性糖尿病（２型）の治療を必要とする前記患者におけるインシュリン非依存性糖尿病（２型）を治療する方法を開示する。
【００６０】
本発明の別の側面においては、肥満症を治療するのに有効な量で構造式Ｉの化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、肥満症の治療を必要とする前記患者における肥満症を治療する方法を開示する。
【００６１】
本発明の別の側面においては、代謝症候群を治療するのに有効な量で構造式Ｉの化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、代謝症候群の治療を必要とする前記患者における代謝症候群を治療する方法を開示する。
【００６２】
本発明の別の側面においては、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を治療するのに有効な量で構造式Ｉの化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者における前記脂質障害を治療する方法を開示する。
【００６３】
本発明の別の側面においては、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量で構造式Ｉの化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法を開示する。
【００６４】
本発明の別の側面においては、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）代謝症候群、（２１）高血圧症、並びにインスリン抵抗性が一構成成分である他の病気及び障害からなる群から選択される病気を治療するのに有効な量で構造式Ｉの化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において前記病気を治療する方法を開示する。
【００６５】
本発明の別の側面においては、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）代謝症候群、（２１）高血圧症、並びにインスリン抵抗性が一構成成分である他の病気及び障害からなる群から選択される病気の発症を遅延させるのに有効な量で構造式Ｉの化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において前記病気の発症を遅延させる方法を開示する。
【００６６】
本発明の別の側面においては、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）代謝症候群、（２１）高血圧症、並びにインスリン抵抗性が一構成成分である他の病気及び障害からなる群から選択される病気の発症のリスクを軽減するのに有効な量で構造式Ｉの化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において前記病気の発症のリスクを軽減する方法を開示する。
【００６７】
本発明の別の側面においては、
構造式Ｉで定義される化合物の有効量と、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγ作用物質、（ｉｉ）ＰＰＡＲα作用物質、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲα／γ二重作用物質及び（ｉｖ）ビグアナイドからなる群から選択されるインスリン増感剤、
（ｃ）インスリン及びインスリン模倣物、
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗物質、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ及びＧＬＰ−１受容体作用物質、
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物及びＧＩＰ受容体作用物質、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物及びＰＡＣＡＰ受容体３作用物質、
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び（ｖｉ）抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール降下剤、
（ｋ）ＰＰＡＲδ作用物質、
（ｌ）抗肥満化合物、
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤、
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び
（ｐ）カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル（ｒａｍａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗物質、レニン阻害剤などのアンジオテンシン系又はレニン系に作用する薬剤を含めた降圧薬
からなる群から選択される化合物とを、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）代謝症候群、（２１）高血圧症、並びにインスリン抵抗性が一構成成分である他の病気及び障害からなる群から選択される病気を治療するのに有効な量で哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において、前記病気を治療する方法。
【００６８】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤としては、国際公開第０３／００４４９８号（２００３年１月１６日）、国際公開第０３／００４４９６号（２００３年１月１６日）、欧州特許第１ ２５８ ４７６号（２００２年１１月２０日）、国際公開第０２／０８３１２８号（２００２年１０月２４日）、国際公開第０２／０６２７６４号（２００２年８月１５日）、国際公開第０３／０００２５０号（２００３年１月３日）、国際公開第０３／００２５３０号（２００３年１月９日）、国際公開第０３／００２５３１号（２００３年１月９日）、国際公開第０３／００２５５３号（２００３年１月９日）、国際公開第０３／００２５９３号（２００３年１月９日）、国際公開第０３／０００１８０号（２００３年１月３日）及び国際公開第０３／０００１８１号（２００３年１月３日）に開示されている阻害剤が挙げられる。具体的なＤＰ−ＩＶ阻害剤化合物としては、イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、Ｐ３２／９８及びＬＡＦ ２３７などが挙げられる。
【００６９】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物としては、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５拮抗物質、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗物質又は逆作用物質、メラノコルチン受容体作用物質、特に、メラノコルチン−４受容体作用物質、グレリン拮抗物質、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗物質などが挙げられる。構造式Ｉの化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の総説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉ等、「Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ」、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ、１１：１６７７−１６９２（２００１）を参照されたい。
【００７０】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるニューロペプチドＹ５拮抗物質としては、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及び国際公開第０１／１４３７６号（２００１年３月１日）に開示された物質、及びＧＷ ５９８８４Ａ、ＧＷ ５６９１８０Ａ、ＬＹ３６６３７７及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして識別される具体的化合物などが挙げられる。
【００７１】
式Ｉの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗物質としては、国際公開第０３／００７８８７号；リモナバントなどの米国特許第５，６２４，９４１号；ＳＬＶ−３１９などの国際公開第０２／０７６９４９号；米国特許第６，０２８，０８４号；国際公開第９８／４１５１９号；国際公開第００／１０９６８号；国際公開第９９／０２４９９号；米国特許第５，５３２，２３７号；及び米国特許第５，２９２，７３６号に開示された物質などが挙げられる。
【００７２】
構造式Ｉの化合物と組み合わせることができるメラノコルチン受容体作用物質としては、国際公開第０３／００９８４７号（２００３年２月６日）；国際公開第０２／０６８３８８号（２００２年９月６日）；国際公開第９９／６４００２号（１９９９年１２月１６日）；国際公開第００／７４６７９号（２０００年１２月１４日）；国際公開第０１／７０７０８号（２００１年９月２７日）；及び国際公開第０１／７０３３７号（２００１年９月２７日）に開示された物質、並びにＪ．Ｄ． Ｓｐｅａｋｅ等、「Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ、１２：１６３１〜１６３８（２００２）に開示された物質などが挙げられる。
【００７３】
本発明の別の側面においては、構造式Ｉで定義される化合物の治療有効量及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を哺乳動物患者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症からなる群から選択される病気を、このような治療を必要とする前記患者において治療する方法を開示する。
【００７４】
より具体的には、本発明の別の側面においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＨＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症からなる群から選択される病気を、このような治療を必要とする哺乳動物患者において治療する方法を開示する。
【００７５】
さらに具体的には、本発明の別の側面においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＨＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症からなる群から選択される病気を、このような治療を必要とする哺乳動物患者において治療する方法を開示する。
【００７６】
本発明の別の側面においては、構造式Ｉで定義される化合物の治療有効量及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を治療を必要とする哺乳動物患者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症、並びにそのような病気の続発症からなる群から選択される病気を発症するリスクを軽減する方法を開示する。
【００７７】
本発明の別の側面においては、構造式Ｉで定義される化合物の有効量及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をヒト患者に投与することを含む、治療を必要とする前記患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる、又はその発症リスクを軽減する方法を開示する。
【００７８】
より具体的には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる、又はその発症リスクを軽減する方法を開示する。
【００７９】
さらに具体的には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである、治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる、又はその発症リスクを軽減する方法を開示する。
【００８０】
さらに具体的には、スタチンがシンバスタチンである、治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる、又はその発症リスクを軽減する方法を開示する。
【００８１】
本発明の別の側面においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤を投与することをさらに含む、治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる、又はその発症リスクを軽減する方法を開示する。
【００８２】
より具体的には、本発明の別の側面においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチマイブである、治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる、又はその発症リスクを軽減する方法を開示する。
【００８３】
本発明の別の側面においては、
（１）構造式Ｉの化合物と、
（２）
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤、
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγ作用物質、（ｉｉ）ＰＰＡＲα作用物質、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲα／γ二重作用物質及び（ｉｖ）ビグアナイドからなる群から選択されるインスリン増感剤、
（ｃ）インスリン及びインスリン模倣物、
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗物質、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ及びＧＬＰ−１受容体作用物質、
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物及びＧＩＰ受容体作用物質、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物及びＰＡＣＡＰ受容体３作用物質、
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び（ｖｉ）抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール降下剤、
（ｋ）ＰＰＡＲδ作用物質、
（ｌ）抗肥満化合物、
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤、
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び
（ｐ）カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗物質、レニン阻害剤などのアンジオテンシン系又はレニン系に作用する薬剤を含めた降圧薬
からなる群から選択される化合物と、
（３）薬剤として許容される担体と
を含む薬剤組成物を開示する。
【００８４】
本発明の化合物は、薬剤として許容される塩の形で投与することができる。「薬剤として許容される塩」という用語は、無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸を含めて、薬剤として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を指す。「薬剤として許容される塩」という用語に包含される塩基化合物の塩とは、その遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることによって一般に調製される本発明の化合物の無毒の塩を指す。本発明の塩基化合物の代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩などがあるが、これらだけに限定されない。また、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、薬剤として許容されるその適切な塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含めた無機塩基から誘導される塩があるが、これらだけに限定されない。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬剤として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一級、第二級、及び第三級アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩などが挙げられる。
【００８５】
また、本発明の化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体、又はアセテート、マレートなどのアルコールのアシル誘導体の薬剤として許容されるエステルを使用することができる。徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解性又は加水分解特性を改変する当分野で既知のエステル基及びアシル基が含まれる。
【００８６】
本明細書において使用する構造式Ｉの化合物という表記は、薬剤として許容される塩も含み、遊離化合物の前駆体、又は薬剤として許容されるそれらの塩として使用されるとき、或いは他の合成操作において使用されるときには、薬剤として許容されない塩も含むものとすることを理解されたい。
【００８７】
溶媒和化合物、特に、構造式Ｉの化合物の水和物も本発明に含まれる。
【００８８】
本明細書に記載する化合物は、１１β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤である。すなわち、本発明は、コルチゾンをコルチゾルに転化させる１１β−水酸化ステロイド脱水素酵素のレダクターゼ活性を阻害する１１β−ＨＳＤ１阻害剤の使用に関する。過剰のコルチゾルは、ＮＩＤＤＭ、肥満症、異脂肪血症、インスリン抵抗性及び高血圧を含めた多数の障害と関連がある。本発明の化合物を投与すると、標的組織中のコルチゾル及び他の１１β−水酸化ステロイドのレベルが低下し、それによって過剰のコルチゾル及び他の１１β−水酸化ステロイドの効果が抑制される。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、ＮＩＤＤＭ、肥満症、高血圧及び異脂肪血症など、コルチゾル及び他の１１β−水酸化ステロイドのレベルが異常に高いことによってもたらされる疾患の治療及び管理に使用することができる。脳におけるコルチゾルレベルの低下などの１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、不安、うつ病及び認知障害を治療し、又は軽減するのに有用なこともある。
【００８９】
本発明は、哺乳動物患者、特にヒトにおいて、構造式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物の有効量を投与することによって、過剰又は制御されていない量のコルチゾル及び／又は他のコルチコステロイドによってもたらされる本明細書に記載する疾患及び病気を治療し、管理し、改善し、予防し、発症を遅延させ、又は発症リスクを軽減するための、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の使用を含む。１１β−ＨＳＤ１酵素を阻害すると、通常は不活性であるコルチゾンが、過剰に存在する場合にこれらの疾患及び病気の症状を引き起こし得る、又は一因となり得るコルチゾルに転化するのが制限される。
【００９０】
ＮＩＤＤＭ及び高血圧：
本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ２よりも１１β−ＨＳＤ１の選択的阻害剤である。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、コルチゾルレベルを下げ、それに関係する病気を治療するのに有用であるが、１１β−ＨＳＤ２を阻害すると高血圧などの重度の副作用を伴う。
【００９１】
コルチゾルは、重要な抗炎症性ホルモンとして十分に認識されており、肝臓におけるインスリンの作用に対する拮抗物質としてもインスリン感受性が低下するように作用し、糖新生を促進し、肝臓におけるグルコースレベルを上昇させる。すでに耐糖能障害に罹っている患者は、異常に高レベルのコルチゾルの存在下では、２型糖尿病を発症する確率が高くなる。
【００９２】
鉱質コルチコイド受容体が存在する組織における高レベルのコルチゾルは、高血圧をもたらすことが多い。１１β−ＨＳＤ１を阻害すると、特定の組織におけるコルチゾルとコルチゾンの比はコルチゾンに有利な方にシフトする。
【００９３】
１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療有効量の投与は、ＮＩＤＤＭの症状を治療し、管理し、改善するのに有効であり、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療有効量の定期的投与は、特にヒトにおけるＮＩＤＤＭの発症を遅延させ、又は防止する。
【００９４】
クッシング症候群：
上昇したコルチゾルレベルの効果は、血流中の高レベルのコルチゾルを特徴とする代謝病であるクッシング症候群の患者においても認められる。クッシング症候群患者は、ＮＩＤＤＭを発症することが多い。
【００９５】
肥満症、代謝症候群、異脂肪血症：
コルチゾルレベルが過剰であると、おそらく肝臓糖新生が増大するために、肥満を伴う。腹部肥満は、糖不耐性、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、及び高血圧、高ＶＬＤＬ、低ＨＤＬなどの代謝症候群の他の要因と密接に関連している。Ｍｏｎｔａｇｕｅ等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０００、４９：８８３〜８８８。したがって、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の有効量を投与することは、肥満症の治療又は管理に有用である。１１β−ＨＳＤ１阻害剤による長期治療は、特に患者が１１β−ＨＳＤ１阻害剤を食事制限及び運動と併用する場合に、肥満症の発生を遅延させ、又は予防するのにも有用である。
【００９６】
本発明の化合物は、インスリン抵抗性を抑制し、血清グルコースを正常濃度に維持することによって、代謝症候群又はＸ症候群、肥満症、反応性低血糖及び糖尿病性異脂肪血症を含めて、２型糖尿病及びインスリン抵抗性に伴う病気の治療及び予防においても有用である。
【００９７】
認知及び痴呆：
脳におけるコルチゾルレベルが過剰であると、神経毒が増強されて、神経細胞の損失又は機能不全をもたらすこともある。認知障害は、加齢、及び過剰な脳内コルチゾルレベルと関連がある。Ｊ．Ｒ．Ｓｅｃｋｌ及びＢ．Ｒ．Ｗａｌｋｅｒ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００１、１４２：１３７１〜１３７６、及びその中の引用文献を参照されたい。１１β−ＨＳＤ１阻害剤の有効量を投与すると、加齢に伴う認知障害、及び神経細胞の機能不全が軽減し、改善し、管理され、又は予防される。１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、不安及びうつ病を治療するのにも有用なことがある。
【００９８】
アテローム性動脈硬化症：
上述したように、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害、及びコルチゾル量の低下は、高血圧を治療し、又は管理するのに有利である。高血圧及び異脂肪血症は、アテローム性動脈硬化症を発症する一因となるので、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療有効量の投与は、アテローム性動脈硬化症を治療し、管理し、その発症を遅延させ、又は予防するのに特に有利なことがある。
【００９９】
すい臓に対する効果：
単離されたネズミすい臓β細胞において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害すると、グルコースによって刺激されるインスリン分泌が改善される（Ｂ．Ｄａｖａｎｉ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００、２７５：３４８４１〜３４８４４）。グルココルチコイドは、インビボでインスリン分泌を抑制することが判明した。（Ｂ．Ｂｉｌｌａｕｄｅｌ等、Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９７９，１１：５５５〜５６０）。
【０１００】
眼内圧の低下：
最近のデータによれば、グルココルチコイド標的受容体及び１１β−ＨＳＤ酵素のレベルと、緑内障罹患率との間に関連があることが示唆されている（Ｊ．Ｓｔｏｋｅｓ等、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．、２０００、４１：１６２９〜１６３８）。したがって、１１β−ＨＳＤ１活性を阻害することは、緑内障治療において眼内圧を下げるのに有用である。
【０１０１】
免疫調節：
結核、乾せんなどのある病態においては、また、過剰なストレスの条件下においてさえ、細胞による応答が患者にとって実際により有利であり得るときに、グルココルチコイド活性が高いと、免疫応答が、液性応答へ移行する。１１β−ＨＳＤ１活性が阻害され、それに伴いグルココルチコイドレベルが低下すると、免疫応答が細胞による応答へ移行する。Ｄ．Ｍａｓｏｎ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、１９９１、１２：５７〜６０、及びＧ．Ａ．Ｗ．Ｒｏｏｋ、Ｂａｉｌｌｅｒ’ｓ Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、１９９９、１３：５７６〜５８１参照。
【０１０２】
骨粗鬆症：
グルココルチコイドは骨形成を阻害し、正味の骨組織が失われる恐れがある。１１β−ＨＳＤ１は、骨吸収の役割を果たす。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨粗鬆症によって骨組織が失われるのを予防するのに有利である。Ｃ．Ｈ．Ｋｉｍ等、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９９、１６２：３７１〜３７９；Ｃ．Ｇ．Ｂｅｌｌｏｗｓ等、Ｂｏｎｅ、１９９８、２３：１１９〜１２５；及びＭ．Ｓ．Ｃｏｏｐｅｒ等、Ｂｏｎｅ、２０００、２７：３７５〜３８１参照。
【０１０３】
他の効用：
本発明の化合物を用いた治療によって、以下の疾患、障害及び病気、すなわち（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＨＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）代謝症候群、（２１）高血圧、及びインスリン抵抗性が一構成成分である他の障害を治療し、管理し、予防し、又は遅延させることができる。
【０１０４】
上記疾患及び病気は、構造式Ｉの化合物を用いて治療することができ、或いは本明細書に記載する疾患及び病気を予防し、又はその発症リスクを軽減するためにこの化合物を投与することができる。１１β−ＨＳＤ２を同時に阻害することは、有害な副作用をもたらす恐れがあり、又はコルチゾルの減少が望ましい標的組織中のコルチゾル量を実際に上昇させる恐れがあるので、１１β−ＨＳＤ２をほとんど又は全く阻害しない１１β−ＨＳＤ１の選択的阻害剤が望ましい。
【０１０５】
構造式Ｉの１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、一般に、阻害定数ＩＣ５０が約５００ｎＭ未満、好ましくは約１００ｎＭ未満である。一般に、ある化合物の１１β−ＨＳＤ２と１１β−ＨＳＤ１のＩＣ５０比は、少なくとも２以上、好ましくは約１０以上である。１１β−ＨＳＤ２と１１β−ＨＳＤ１のＩＣ５０比が約１００以上である化合物がさらに好ましい。例えば、本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ２に対する阻害定数ＩＣ５０が約１０００ｎＭを超え、好ましくは５０００ｎＭを超えることが理想的である。
【０１０６】
構造式Ｉの化合物は、構造式Ｉの化合物又は他の薬物が有用である疾患又は病気を治療し、予防し、抑制し、又は改善するのに、１種類以上の他の薬物と併用することができる。一般に、薬物の併用は、各薬物単体よりも安全又は有効であり、或いは、個々の薬物の加成性に基づいて予想されるものよりも安全又は有効である。他の薬物は、一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に、又は連続して投与することができる。構造式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、そのような他の薬物と構造式Ｉの化合物とを含む混合生成物が好ましい。しかし、併用療法は、構造式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬物とを異なる重複スケジュールで投与する療法も含む。他の活性成分と併用するときには、本発明の化合物又は他の活性成分又はその両方を、各々を単体で使用するときよりも低用量で有効に使用することができると考えられる。したがって、本発明の薬剤組成物は、構造式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含む薬剤組成物を含む。
【０１０７】
構造式Ｉの化合物と併用して投与することができ、別個に投与することも、同じ薬剤組成物として投与することもできる他の活性成分の例は、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）などのＰＰＡＲγ作用物質、及びＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作用物質、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラートなどのＰＰＡＲα作用物質を含めた他のＰＰＡＲリガンド、並びに（ｉｉ）メトホルミン、フェンホルミンなどのビグアナイドを含めたインスリン増感剤、
（ｃ）インスリン及びインスリン模倣物、
（ｄ）トルブタミド、グリピジド、メグリチナイド及び関連物質などのスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、
（ｅ）アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｆ）国際公開第９８／０４５２８号、国際公開第９９／０１４２３号、国際公開第００／３９０８８号及び国際公開第００／６９８１０号に開示された物質などのグルカゴン受容体拮抗物質、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、及び国際公開第００／４２０２６号及び国際公開第００／５９８８７号に開示されたものなどのＧＬＰ−１受容体作用物質、
（ｈ）ＧＩＰ、国際公開第００／５８３６０号に開示されたものなどのＧＩＰ模倣物、及びＧＩＰ受容体作用物質、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、及び国際公開第０１／２３４２０号に開示されたものなどのＰＡＣＡＰ受容体３作用物質、
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン及び他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）エゼチマイブ、ベータ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害剤、（ｖ）例えば、アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）などのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉ）プロブコールなどの抗酸化剤などのコレステロール降下剤、
（ｋ）国際公開第９７／２８１４９号に開示された物質などのＰＰＡＲδ作用物質、
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５拮抗物質、ＣＢ１受容体逆作用物質及び拮抗物質、β３アドレナリン受容体作用物質、メラノコルチン−受容体作用物質、特にメラノコルチン−４受容体作用物質、グレリン拮抗物質、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗物質などの抗肥満化合物、
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｎ）アスピリン、非ステロイド抗炎症薬、アザルフィジン、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのグルココルチコイド以外の炎症性疾患用薬剤、
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び
（ｐ）カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗物質、レニン阻害剤などのアンジオテンシン系又はレニン系に作用する薬剤を含めた降圧薬
などであるが、これらだけに限定されない。
【０１０８】
上記組み合わせは、構造式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物と、１種類以上の他の活性化合物とを含む。非限定的な例としては、構造式Ｉの化合物と、ビグアナイド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲ作用物質、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤及び抗肥満化合物からなる群から選択される２種類以上の活性化合物との組み合わせがある。
【０１０９】
哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効投与量を投与するために任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを使用することができる。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、乳剤、軟膏剤、エアゾール剤などがある。構造式Ｉの化合物を経口投与することが好ましい。
【０１１０】
活性成分の有効投与量は、使用する具体的な化合物、投与方法、治療する病気、及び病気の重篤度に応じて変わる。当業者は、このような投与量を容易に確認することができる。
【０１１１】
構造式Ｉの化合物の適応症である本明細書に記載する疾患及び病気を治療し、又は予防するときには、本発明の化合物を約０．１〜約１００ミリグラム／キログラム（ｍｐｋ）体重の一日量で投与し、好ましくは毎日単一用量で、又は１日当たり約２〜６回の分割用量で投与するときに、満足な結果が得られる。したがって、１日の全用量は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。典型的な７０ｋｇの大人の場合には、１日の全用量は約７ｍｇ〜約３５０ｍｇとなる。この投与量は、最適な治療応答を得るために調節することができる。
【０１１２】
本発明の別の側面は、構造式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物と、薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物に関する。
【０１１３】
この組成物は、経口、直腸、局所、（皮下、筋肉内及び静脈内を含めた）非経口、眼球（眼）、経皮、肺（鼻又は口からの吸入）又は経鼻投与に適切な組成物を含むが、任意の所与の症例において最も適切な経路は、治療する病気の性質及び重篤度、並びに活性成分によって決まる。これらの組成物は、好都合には単位剤形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０１１４】
構造式Ｉの化合物は、従来の調剤技術によって薬剤担体と混合することができる。担体は多種多様な形態をとる。例えば、経口液体組成物用担体としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味矯臭剤、防腐剤、着色剤、並びに経口懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤の製造に使用される他の成分が挙げられる。デンプン、糖及び微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などの担体は、経口固体剤形、例えば、散剤、硬カプセル、軟カプセル及び錠剤を調製するために使用される。固体経口製剤は経口液剤よりも好ましい。
【０１１５】
経口固体剤形は、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチンなどのバインダー；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及びスクロース、ラクトース、サッカリンなどの甘味剤も含むことができる。カプセル剤は、脂肪油などの液体担体を含むこともできる。
【０１１６】
コーティングとして作用し、又は単位用量の物理的形態を改変する様々な他の材料を使用することができる。例えば、錠剤は、シェラック、糖又はその両方で被覆することができる。
【０１１７】
錠剤は、標準の水系又は非水系技術によって被覆することができる。これらの組成物中の活性化合物の典型的な割合は、重量／重量基準で約２パーセント〜約６０パーセントの範囲で変動し得ることは言うまでもない。したがって、錠剤は、構造式Ｉの化合物、又はその塩若しくは水和物を約０．１ｍｇ〜約１．５ｇ、好ましくは約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で含む。
【０１１８】
シロップ剤、エリキシル剤などの経口液体は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、並びにサクランボ、オレンジ風味などの矯味矯臭剤を含むことができる。
【０１１９】
非経口製剤は、一般に、溶液又は懸濁液の形態をとり、一般に水を用いて調製され、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤を場合によっては含んでもよい。分散剤は、グリセリン、液状ポリエチレングリコール、及びオイル中のそれらの混合物中で調製することができる。一般に、希釈製剤は防腐剤を含むこともできる。
【０１２０】
注射液剤又は分散剤をその場で調製するための水溶液剤、分散剤及び散剤を含めた注射用薬剤剤形は無菌であり、容易に注射できる程度の流体でなければならず、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、通常は貯蔵される。したがって、担体としては、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセリン、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物及び植物油を含む溶媒又は分散媒が挙げられる。
【０１２１】
アッセイ：阻害定数の測定：
試験化合物のインビトロでの酵素活性をシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）によって評価した。端的に述べると、トリチウム化コルチゾン基質、ＮＡＤＰＨ補因子、及び滴定された構造式Ｉの化合物を１１β−ＨＳＤ１酵素とともに３７℃でインキュベートしてコルチゾルへの転化を進めた。このインキュベーション後に、抗コルチゾルモノクローナル抗体と、１８β−グリチルレチン酸などの非特異的１１β−ＨＳＤ阻害剤とをあらかじめブレンドされたタンパク質Ａ被覆ＳＰＡビーズ調製物を各ウェルに添加した。この混合物を１５℃で振とうし、次いで９６ウェルプレートに適切な液体シンチレーションカウンターで読み取った。阻害されていない対照ウェルに対する阻害率を計算し、ＩＣ５０曲線を作成した。このアッセイを１１β−ＨＳＤ２に同様に適用し、それによってトリチウム化コルチゾル及びＮＡＤをそれぞれ基質及び補因子として使用した。アッセイを開始するために、基質（２５ｎＭ ３Ｈ−コルチゾン＋１．２５ｍＭ ＮＡＤＰＨの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝剤、ｐＨ７．４）４０μＬを９６ウェルプレートの指定ウェルに添加した。この化合物を１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、続いてＤＭＳＯで５０倍に希釈した。次いで、希釈材料を７回４倍滴定した。次いで、各滴定化合物１μＬを２つ組で基質に添加した。反応を開始するために、ＣＨＯ形質移入体由来の１１β−ＨＳＤ１ミクロソーム１０μＬを、出発材料の約１０％の転化率を得るのに適切な濃度で各ウェルに添加した。阻害率を最終的に計算するために、最小及び最大アッセイ、すなわち、基質を含み化合物も酵素も含まないセット（バックグラウンド）と、基質と酵素を含みいかなる化合物も含まない別のセット（最大シグナル）を一連のウェルに添加した。これらのプレートを低速で軽く遠心分離して試薬をプールし、接着剤片で密封し、静かに混合し、３７℃で２時間インキュベートした。インキュベーション後、抗コルチゾルモノクローナル抗体と式Ｉの化合物をあらかじめ懸濁したＳＰＡビーズ４５μＬを各ウェルに添加した。これらのプレートを再度密封し、１５℃で１．５時間以上静かに振とうした。Ｔｏｐｃｏｕｎｔなどのプレートベースの液体シンチレーションカウンターでデータを収集した。抗コルチゾル抗体／コルチゾル結合の阻害を制御するために、１．２５ｎＭ［３］Ｈコルチゾルを加えた基質を指定の単一ウェルに添加した。２００μＭ化合物１μＬを、酵素の代わりに緩衝剤１０μＬとともにこれらのウェルの各々に添加した。計算されたあらゆる阻害は、ＳＰＡビーズ上の抗体に結合したコルチゾルと干渉する化合物によるものであった。
【０１２２】
アッセイ：インビボでの阻害の測定：
一般に、試験化合物を哺乳動物に経口投与し、所定時間、通常１〜２４時間置いた。トリチウム化コルチゾンを静脈内注射し、数分後に血液を採取した。分離した血清からステロイドを抽出し、ＨＰＬＣで分析した。３Ｈ−コルチゾン及びその還元生成物である３Ｈ−コルチゾルの相対レベルを、化合物及びビヒクルを投与した対照群について測定した。絶対転化率及び阻害率をこれらの値から計算した。
【０１２３】
より具体的には、化合物をビヒクル（５％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンｖ／ｖＨ２Ｏ、又は当量）に所望の濃度で溶解し、一般に１０ｍｇ／ｋｇで投薬することによって、それらを経口投薬用に調製した。終夜絶食後、（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから得た）ＩＣＲマウスにその溶液を経口胃管栄養法によって０．５ｍＬ／投与／動物、３匹の動物／試験グループで投与した。
【０１２４】
所望の時間、通常４又は１６時間が経過した後に、３μＭ ３Ｈ−コルチゾンのｄＰＢＳ溶液０．２ｍＬを尾静脈に注射した。動物を２分間檻に入れ、続いてＣＯ２チャンバに入れて安楽死させた。終了後、マウスを取り出し、心臓穿刺によって血液を採取した。血液を血清分離管中に３０分間以上室温で放置して適切に凝固させた。インキュベーション期間後に、血液を３０００Ｘｇ、４℃で１０分間遠心分離して血清を分離した。
【０１２５】
血清中のステロイドを分析するために、ステロイドを有機溶媒でまず抽出した。０．２ｍＬ体積の血清を清浄なマイクロ遠心管に移した。これに１．０ｍＬ体積の酢酸エチルを添加し、続いて１分間激しく撹拌した。マイクロ遠心分離で高速回転させて血清タンパク質水溶液をペレット化し、有機上清を浄化した。上部有機相０．８５ｍＬを新しいマイクロ遠心管に移し、乾燥させた。乾燥試料を、高濃度のコルチゾン及びコルチゾルを含むＤＭＳＯ ０．２５０ｍＬに再懸濁してＨＰＬＣで分析した。
【０１２６】
３０％メタノールで平衡にしたＭｅｔａｃｈｅｍ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ−１８クロマトグラフィーカラムに試料０．２００ｍＬを注入した。線形勾配で徐々に５０％メタノールにすると、標的ステロイドが分離された。再懸濁溶液中の冷標準（ｃｏｌｄ ｓｔａｎｄａｒｄ）を２５４ｎｍのＵＶによって同時にモニタリングして内部標準とした。データをソフトウエアにアップロードして分析するラジオクロマトグラフィー検出器によってトリチウムシグナルを収集した。３Ｈ−コルチゾンから３Ｈ−コルチゾルへの転化率を、コルチゾルのＡＵＣと、コルチゾンとコルチゾルの混合ＡＵＣとの比として計算した。
【０１２７】
本発明の化合物の調製：
本発明の構造式Ｉの化合物を以下のスキーム及び実施例の手順に従って、適切な材料を用いて調製することができ、以下の具体例によってさらに例証する。しかし、実施例に示す化合物は、本発明とみなされる属（ｇｅｎｕｓ）のみを形成するものと解釈すべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製をさらに詳細に示すものである。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の変形例をこれらの化合物を調製するために使用できることを容易に理解できるはずである。本化合物は、一般に、中性の形で単離されるが、有機溶媒に溶解し、続いて適切な酸を添加し、さらに蒸発、沈殿又は結晶化させて、トリアゾール部分を薬剤として許容される塩にさらに転化することができる。他に断らない限り、温度はすべて℃である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析（ＥＳＭＳ）によって測定された。
【０１２８】
「標準ペプチドカップリング反応条件」という句は、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＢＯＰなどの酸活性化剤（ａｃｉｄ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を用いて、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ＨＯＢＴなどの触媒の存在下で、カルボン酸をアミンとカップリングさせることを意味する。所望の反応を促進し望ましくない反応を最小限に抑えるアミン及びカルボン酸官能基の保護基の使用は、これまでに十分述べられている。保護基を除去するのに必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１などの標準的なテキストに記載されている。Ｃｂｚ及びＢＯＣは、有機合成において一般に使用される保護基であり、それらの除去条件は当業者に知られている。
【０１２９】
本発明の化合物の調製の説明に使用される略語：
【０１３０】
【表３】


【０１３１】
反応スキーム１〜５に、本発明の構造式Ｉの化合物の合成に使用する方法を示す。すべての置換基は、特に断らない限り、上に定義したとおりである。
【０１３２】
反応スキーム１は、本発明の構造式Ｉの新規化合物の合成における重要な段階である。反応スキーム１に示すように、第二級アミド（１−１）（Ｎ−Ｍｅ又はＮ−Ｅｔが好ましい）は、イミノエーテル（１−２）を得るために、純粋なメチルトリフレートとともに加熱することによってメチル化することができる。あるいは、ヨウ化メチル、硫酸メチルなどの他のメチル化試薬をそのまま又は非求核性有機溶媒に溶かして使用することができる。スキーム１に示すように、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（１−３）は、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下でカップリング試薬ＴＦＦＨ及びヒドラジンを用いることによってアシルヒドラジド（１−４）に転化される。あるいは、アミドの調製に一般に使用される他のカップリング試薬をヒドラジンとともにこの変換に使用することができる。あるいは、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシルエステルをヒドラジンとともに加熱してアシルヒドラジド（１−４）を調製することができる。こうして生成したアシルヒドラジド（１−４）及びイミノエーテル（１−２）は、トルエンなどの不活性高沸点有機溶媒中、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下で一緒に加熱して、構造式Ｉのビシクロ［２．２．２］オクチルトリアゾール（１−５）を得ることができる。
【０１３３】
スキーム１
【０１３４】
【化１５】

【０１３５】
あるいは、反応スキーム２によって示されるように、逆の方法で反応を実施することができる。この手順においては、第二級アミド（２−１）は、標準ペプチドカップリング反応を使用して、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸から調製される。この化合物は、メチル化されてイミノエーテル（２−２）を形成し、反応スキーム１に示したようにアシルヒドラジドと反応して、構造式Ｉのビシクロ［２．２．２］オクチルトリアゾール（２−３）が得られる。
【０１３６】
スキーム２
【０１３７】
【化１６】

【０１３８】
反応スキーム３は、本発明の構造式Ｉの化合物の代替手法であり、重要な段階は、構造式Ｉのトリアゾール（３−２）を生成する、パラジウム触媒によるビシクロ［２．２．２］オクチルブロモトリアゾール（３−１）とアリールボロン酸の鈴木カップリング反応である。好ましい条件では、ＤＭＦ溶媒中で炭酸セシウムとともに触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用するが、当業者には理解されるように他の触媒及び条件を使用することもできる。
【０１３９】
スキーム３
【０１４０】
【化１７】

【０１４１】
反応スキーム４は、構造式Ｉの化合物を形成するさらに別の合成手法である。この手順を用いて、４−（ビシクロ［２．２．２］オクチル）オキサジアゾール（４−１）を、メチルアンモニウムトリフルオロアセテートを含む溶解物中でそのまま又は緩衝ＭｅＯＨ溶液中でメチルアミンと脱水縮合させる。これらの反応は、メチルアミンの損失を抑える高圧反応器中、高温で最適に実施される。
【０１４２】
スキーム４
【０１４３】
【化１８】

【０１４４】
反応スキーム５は、構造式Ｉの化合物を形成するさらに別の合成手法である。この手順を用いて、ビシクロ［２．２．２］オクチルカルボキサミド（５−１）を、塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどの試薬を用いて、場合によってはＤＭＦの存在下でイミノクロライド（５−２）に転化する。イミノクロライド（５−２）は、トルエンなどの高沸点不活性有機溶媒中でアリールテトラゾールと縮合してトリアゾール（５−３）を生成する。
【０１４５】
スキーム５
【０１４６】
【化１９】

【０１４７】
［２．２．２］ビシクロオクチル中間体の調製：
本発明の化合物の調製に使用する［２．２．２］ビシクロオクチル中間体の調製に使用される手順を以下に示す。
【０１４８】
中間体スキーム１〜４に、構造式Ｉの化合物の合成に重要な中間体であるオキサジアゾールの調製を示す。オキサジアゾールは、例えば、反応スキーム４に記載の反応によって、構造式Ｉの化合物に転化することができる。
【０１４９】
中間体スキーム１に、塩化チオニルなどの脱水試薬を用いたジアシルヒドラジドの脱水を経由してオキサジアゾールを調製する好ましい方法を示す。あるいは、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリルなどの他の脱水試薬を使用することができる。ジアシルヒドラジドは、第三級アミン塩基の存在下で、ヒドラジド、及び酸塩化物などの活性な酸から好ましく調製することができる。あるいは、標準ペプチドカップリング反応を使用して、ヒドラジド及びカルボン酸からジアシルヒドラジドを調製することができる。
【０１５０】
中間体スキーム２に、ジアシルヒドラジドからオキサジアゾールへの脱水に有用な試薬、すなわち、塩化２−クロロ−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムを示す。この試薬の非極性溶媒（塩化メチレンが好ましい）溶液と第三級アミン塩基（トリエチルアミンが好ましい）から、所望のオキサジアゾール中間体が効率的に得られる。
【０１５１】
中間体スキーム３に、（ヒドラジド及びカルボン酸からの）ワンポット形成、及びジアシルヒドラジドからオキサジアゾールへの脱水に好ましい試薬、すなわち、塩化２−クロロ−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−３−イウムを示す。この試薬の非極性溶媒（塩化メチレンが好ましい）溶液と第三級アミン塩基（トリエチルアミンが好ましい）から、所望のオキサジアゾール中間体が効率的に得られる。
【０１５２】
中間体スキーム４に、第二級アミド及びヒドラジドからオキサジアゾールを形成する効率的方法を示す。第二級アミド（Ｎ−Ｍｅ又はＮ−Ｅｔが好ましい）は、イミノエーテルを得るために、純粋なメチルトリフレートとともに加熱することによってメチル化することができる。あるいは、ヨウ化メチル、硫酸メチルなどの他のメチル化試薬をそのまま又は非求核性有機溶媒に溶かして使用することができる。こうして形成されたイミノエーテルを高沸点不活性有機溶媒中でヒドラジドの存在下で加熱すると、スキームに示すようにオキサジアゾールが得られる。
【０１５３】
中間体スキーム１：
【０１５４】
【化２０】

【０１５５】
中間体スキーム２：
【０１５６】
【化２１】

【０１５７】
中間体スキーム３：
【０１５８】
【化２２】

【０１５９】
中間体スキーム４：
【０１６０】
【化２３】

【０１６１】
中間体スキーム５に、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を合成する好ましい方法を示す。
【０１６２】
中間体スキーム５：
【０１６３】
【化２４】

【０１６４】
中間体スキーム６及び７に、構造式ＩのＲ３位にヘテロアリール基を有するビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を調製するのに好ましい方法を示す。Ｒ３位のオキサジアゾールは、中間体スキーム６に示すように、ビシクロ［２．２．２］オクチル−１−カルボン酸とアミドキシムの縮合によって調製することができる。このカップリングに有用な試薬はＣＤＩである。あるいは、脱水又はペプチドカップリング反応に有用な他の試薬を使用することができる。中間体スキーム７に、Ｒ３位にチアゾール基を有する構造式Ｉの化合物の中間体を合成する好ましい方法を示す。
【０１６５】
中間体スキーム６：
【０１６６】
【化２５】

【０１６７】
中間体スキーム７：
【０１６８】
【化２６】

【０１６９】
中間体スキーム８〜１４に、Ｒ３位に様々なアルキル又はアルケニル又は置換アルキル基を有する構造式Ｉの化合物の合成において、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸中間体を調製する好ましい方法を示す。重要な反応は、中間体スキーム８に示すように、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシアルデヒドに対して実施されるウィッティヒ反応である。この反応の生成物中の二重結合は、中間体スキーム９に示すように、水素化されてウィッティヒ試薬に応じて（構造式Ｉ中のＲ３置換基になる）様々な長さ及び特性のアルキル基を生成することができる。あるいは、二重結合は、中間体スキーム１０に示すように、ヒドロキシ基、フルオロ基などの他の官能基を導入するために使用することができる。アルデヒド自体は、中間体スキーム１１に示すように、Ｒ３位にジフルオロメチル基を設けるために使用することができる。ウィッティヒ反応のアルケン生成物は、中間体スキーム１２に示すように、多数の他の変換、例えば、シクロプロパン化を起こすことができる。あるいは、ウィッティヒ試薬は、中間体スキーム１３に示すように、離れた官能基、例えば、ケタールを含むことができる。この官能基は、一連のウィッティヒ／還元後に特徴的官能基変換、例えば、中間体スキーム１３に示すケタールからケトンへの加水分解、又は中間体スキーム１４に示すケタールからアルコールへの還元を行うことができる。このようにして、様々な異なるＲ３置換基を有する構造式Ｉの化合物を得ることができる。示した具体例は、一般的な原理を与えるものであって、Ｒ３置換基の範囲を限定するものではない。
【０１７０】
中間体スキーム８：
【０１７１】
【化２７】

【０１７２】
中間体スキーム９：
【０１７３】
【化２８】

【０１７４】
中間体スキーム１０：
【０１７５】
【化２９】

【０１７６】
中間体スキーム１１：
【０１７７】
【化３０】

【０１７８】
中間体スキーム１２：
【０１７９】
【化３１】

【０１８０】
中間体スキーム１３：
【０１８１】
【化３２】

【０１８２】
中間体スキーム１４：
【０１８３】
【化３３】

【０１８４】
本発明の化合物を調製するために使用される一般的な官能基化学変換を、以下の本発明の具体的な化合物の調製において説明する。
【０１８５】
これらの官能基変換は、当業者によって十分に理解されている一般的な種類のものである。
【０１８６】
【化３４】





【実施例】
【０１８７】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供するものであって、本発明の範囲を限定するものと決して解釈すべきではない。
【０１８８】
（実施例１）
【０１８９】
【化３５】

３−メトキシ−４−［４−メチル−５−（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］フェノール（１−Ｆ）
【０１９０】
【化３６】

【０１９１】
段階Ａ：
−５℃の４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１−Ａ、国際公開第００／６９８４１号）（７．９５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（５．４３ｍＬ、８７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）磁気撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散液、２．１７ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を一括添加した。その混合物を３０分間撹拌し、室温に加温し、さらに２時間撹拌した。ＤＭＦの大部分を減圧除去し、その残渣を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧除去した後の残渣をへキサンですり潰し、シリカゲル上でへキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（２：３）を用いてクロマトグラフにかけて４−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゾニトリル（１−Ｂ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、６．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３、８．４Ｈｚ）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９２】
段階Ｂ：
激しく撹拌した４−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゾニトリル（１−Ｂ）（１．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７３２ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン塩酸塩（１．５４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）懸濁液を１１０℃で４８時間加熱した。その褐色の懸濁液を冷却し、水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、水（５ｍＬ）で抽出した。混合した水抽出物を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ約１に酸性化した。最初に沈殿した粘性物質（ｇｕｍ）を３０分間撹拌して固化させた。その固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて５−［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］−２Ｈ−テトラゾール（１−Ｃ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １２．９（ｖｂｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３４〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３、８．７Ｈｚ）、６．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９３】
段階Ｃ：
塩化オキサリル（３．４９ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（１−Ｄ）（９５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に室温で滴下した。激しいガス発生が収まった後に、溶液を室温で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を室温、次いで５０℃で慎重に減圧除去した。その透明シロップ状残渣をトルエン（８ｍＬ）に溶解し、５−［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］−２Ｈ−テトラゾール（１−Ｃ）（１．１３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１２０℃で９時間加熱した。その混合物を冷却し、沈殿固体をろ過し、トルエンで洗浄し、乾燥させてトリアゾール塩酸塩を得た。この塩をＣＨ２Ｃｌ２と１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。混合ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を脱水（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。その残渣をシリカゲル上で５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてクロマトグラフにかけて、３−［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］−４−メチル−５−（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１−Ｅ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８７．３３〜７．４７（ｍ、６Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ）、６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、６Ｈ）、１．５１（ｍ、６Ｈ）、１．００〜１．３５（ｍ、８Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２）ｐｐｍ。
【０１９４】
段階Ｄ：
３−［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］−４−メチル−５−（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１−Ｅ）（２７２ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２７ｍｇ）を用いて室温、大気圧で１９時間水素化した。触媒をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨを減圧除去して３−メトキシ−４−［４−メチル−５−（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］フェノール（１−Ｆ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．９４（ｓ １Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３）、６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２、８．２Ｈｚ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｍ、６Ｈ）、１．０７−１．３３（ｍ、８Ｈ）、０．８６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２）。
【０１９５】
（実施例２）
【０１９６】
【化３７】

３−メチル−４−［４−メチル−５−（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］フェノール（２−Ｇ）
【０１９７】
【化３８】

【０１９８】
段階Ａ：
（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍ／へキサン、５３ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（２−Ａ）（２０．３ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）溶液に黄色の色が消えなくなるまで徐々に添加した。室温で１０分間撹拌した後に、溶液を減圧濃縮してメチル４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（２−Ｂ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．８９（ｔ、３Ｈ）；１．２０（ｍ、８Ｈ）；１．３９（ｍ、６Ｈ）；１．７７（ｍ、６Ｈ）；３．６５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１９９】
段階Ｂ：
ヒドラジン（無水、１０３ｍＬ、８８．７ｍｍｏｌ）をメチル４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（２−Ｂ）のエチレングリコール（１８０ｍＬ）の溶液に添加し、混合物を還流させながら１７時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を水（１５００ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（３ｘ６００ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を水、塩水で２回抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボヒドラジド（２−Ｃ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０（ｔ、３Ｈ）；１．２１（ｍ、８Ｈ）；１．４３（ｍ、６Ｈ）；１．７４（ｍ、６Ｈ）；３．８５（ブロード ｓ、２Ｈ）；６．８１（ブロード ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２００】
段階Ｃ：
塩化２−クロロ−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−３−イウム（５．０７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、２−メチル−４−メトキシ安息香酸（２−Ｄ）（８５６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボヒドラジド（２−Ｃ）（１．２５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に添加し、続いてトリエチルアミン（８．３６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。その混合物を塩化メチレンで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、へキサン：酢酸エチル、９：１）によって精製して、２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５−（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（２−Ｅ）を得た。質量スペクトル：３６９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９３（ｔ、３Ｈ）；１．２７（ｍ、８Ｈ）；１．５６（ｍ、６Ｈ）；２．０３（ｍ、６Ｈ）；２．７０（ｓ、３Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；６．８６（ｍ、２Ｈ）；７．８９（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０１】
段階Ｄ：
２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５−（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（２−Ｅ）（９８８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸メチルアンモニウム（９．７２ｇ、６７ｍｍｏｌ、等モルのメチルアミンとトリフルオロ酢酸をエーテル中で混合し、続いて減圧濃縮して調製された）、及びメチルアミン（２Ｍ／ＭｅＯＨ、３３ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）をガラス製高圧容器中で１５０℃で１１４時間撹拌した。その混合物を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンと水で分配した。水相を塩化メチレンで抽出し、その混合抽出物を塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：へキサン、７：３、次いで９：１）によって精製して、３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２−Ｆ）を得た。質量スペクトル：３８２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９３（ｔ、３Ｈ）；１．２７（ｍ、８Ｈ）；１．５６（ｍ、６Ｈ）；２．１２（ｍ、６Ｈ）；２．１８（ｓ、３Ｈ）；３．４９（ｓ、３Ｈ）；３．８７（ｓ、３Ｈ）；６．８５（ｍ、２Ｈ）；７．２４（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０２】
段階Ｅ：
三臭化ホウ素（１Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２、３．２１ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２−Ｆ）（４１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液を水、１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＭｅＯＨ：塩化メチレン、５：９５）で精製して、３−メチル−４−［４−メチル−５−（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］フェノール（２−Ｇ）を得た。質量スペクトル：３９３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９３（ｔ、３Ｈ）；１．２７（ｍ、８Ｈ）；１．５６（ｍ、６Ｈ）；１．９７（ｓ ３Ｈ）；２．１２（ｍ、６Ｈ）；３．５０（ｓ、３Ｈ）；６．６５（ｍ、２Ｈ）；６．９８（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０３】
（実施例３）
【０２０４】
【化３９】

３−クロロ−４−［４−メチル−５−（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］フェノール（３−Ｇ）
【０２０５】
【化４０】

【０２０６】
段階Ａ：
塩化オキサリル（５０５μＬ、５．７９ｍｍｏｌ）を、４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（３−Ａ）の混合物の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に滴下した。この溶液を室温で３時間撹拌し、次いで減圧濃縮して塩化４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル（３−Ｂ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９０（ｔ、３Ｈ）；１．２１（ｍ、８Ｈ）；１．４５（ｍ、６Ｈ）；１．８８（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０７】
段階Ｂ：
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（３−Ａ）（１．０９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、メチルアミン塩酸塩（１．５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈した後に、水、塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮してＮ−メチル−４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（３−Ｃ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９１（ｔ、３Ｈ）；１．２２（ｍ、８Ｈ）；１．４３（ｍ、６Ｈ）；１．７７（ｍ、６Ｈ）；２．８２（ｄ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０８】
段階Ｃ：
塩化オキサリル（８４６μｌ、９．７ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（３−Ｃ）（２３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に滴下し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒及び過剰の試薬を減圧除去して塩化Ｎ−メチル−４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシイミドイル（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄｏｙｌ）（３−Ｄ）を得た。トルエン（１．５ｍＬ）、次いで５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（３−Ｅ）（２０４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１８時間還流させた。その反応物を室温に冷却し、沈殿物をろ過し、冷トルエン、へキサンで洗浄し、塩化メチレンに溶解し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３−Ｆ）を得た。質量スペクトル：４０２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９４（ｔ、３Ｈ）；１．２７（ｍ、８Ｈ）；１．５６（ｍ、６Ｈ）；２．１３（ｍ、６Ｈ）；３．５６（ｓ、３Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；６．９５（ｄｄ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、１Ｈ）；７．４３（ｄ、１Ｈ）。
【０２０９】
段階Ｄ：
三臭化ホウ素（１３５μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を、０℃の３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３−Ｆ）（２８７ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物を室温で２．５時間撹拌した。その溶液を水、１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）で精製して、３−クロロ−４−［４−メチル−５−（４−ペンチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］フェノール（３−Ｇ）を得た。質量スペクトル：３８８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．９３（ｔ、３Ｈ）；１．２６（ｍ、８Ｈ）；１．５６（ｍ、６Ｈ）；２．１３（ｍ、６Ｈ）；３．５８（ｓ、３Ｈ）；６．６９（ｄｄ、１Ｈ）；６．９２（ｄ、１Ｈ）；７．０９（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１０】
（実施例４）
【０２１１】
【化４１】

５−（４−｛１−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ペンタン−２−オール（４−Ｊ）
【０２１２】
【化４２】


【０２１３】
段階Ａ：
臭化［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］（トリフェニル）ホスホニウム（４−Ａ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：５３２（１９８６））（５．９９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中で撹拌した。ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（２０．４ｍＬ、２Ｍトルエン溶液、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を−７８℃に冷却した。メチル４−ホルミルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートをカニューレを用いて−７８℃で添加した。この反応物を室温に終夜加温した。ＴＨＦを減圧蒸発させて体積を減少させた。水１００ｍＬを添加した。次いで、その混合物をジエチルエーテル１００ｍＬを用いて層分離させた。エーテルを抽出し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。生成物（メチル４−［（１Ｅ）−３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパ−１−エニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（４−Ｂ））をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０／９０酢酸エチル−へキサン混合物）によって精製した。
【０２１４】
段階Ｂ：
メチル４−［（１Ｅ）−３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパ−１−エニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（４−Ｂ）（１．１ｇ）をエタノール（７５ｍＬ）中で撹拌した。スパチュラ１杯の炭素担持１０％Ｐｄ（１５０ｍｇ）を添加した。水素バルーンを添加し、混合物を水素雰囲気中で３時間撹拌した。炭素担持パラジウムをろ過し、エタノールを減圧除去して、メチル４−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（４−Ｃ）を得た。
【０２１５】
段階Ｃ：
メチル４−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（４−Ｃ）（１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を９０％メタノール／１０％水（５０ｍＬ）溶液中で撹拌した。過剰の水酸化カリウム（２．０ｇ）を添加した。その混合物を終夜撹拌した。冷却混合物を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）によって酸性化し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回洗浄した。混合有機層を脱水した（ＭｇＳＯ４）。酢酸エチルを減圧除去して、純粋な４−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（４−Ｄ）を得た。
【０２１６】
段階Ｄ：
４−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（４−Ｄ）（０．２００ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を２−（トリフルオロメチル）安息香酸ヒドラジド（４−Ｅ）（０．１７３ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）と混合し、トルエンから２回共沸混合させた。次いで、その混合物を無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中で撹拌した。塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム（４−Ｆ）（０．７１８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン１．１８４ｍＬを添加した。その反応物を２時間撹拌した。この反応物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。得られたオキサジアゾール、２−｛４−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（４−Ｇ）をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０／５０酢酸エチル−へキサン混合物）によって精製した。
【０２１７】
段階Ｅ：
２−｛４−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール（４−Ｇ）（０．１５８ｇ）を９０％アセトン／１０％水（２０ｍＬ）混合物中で撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）をこの溶液に添加した。その反応物を１時間加熱還流させた。アセトンを減圧蒸発させて体積を減少させた。次いで、この混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で相分離させた。酢酸エチル層を抽出し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧除去して、純粋な５−（４−｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ペンタン−２−オン（４−Ｈ）を得た。
【０２１８】
段階Ｆ：
５−（４−｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ペンタン−２−オン（４−Ｈ）（０．０７２ｇ）をメタノール（２ｍＬ）中、０℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を添加した。その反応物を室温に撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を用いて相分離させた。酢酸エチル層を抽出し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧除去して、純粋な５−（４−｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ペンタン−２−オール（４−Ｉ）を得た。
【０２１９】
段階Ｇ：
５−（４−｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ペンタン−２−オール（４−Ｉ）（５０ｍｇ）を密封バイアルの２Ｍメチルアミンのメタノール（２．５ｍＬ）溶液中に入れた。小さなスパチュラ１杯のメチルアミンＴＦＡ塩を添加し、バイアルを密封した。密封バイアルを１５０℃に３日間加熱した。反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（１５ｍＬ）、脱水した（ＭｇＳＯ４）。酢酸エチルを減圧除去した。生成物、５−（４−｛１−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）ペンタン−２−オール（４−Ｊ）を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８シリカゲルカラム、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝アセトニトリル−水勾配）によって精製した。純粋なトリアゾールを含む溶出液を１０％ＮａＨＣＯ３によって塩基性にし、減圧蒸発してアセトニトリルの大部分を除去し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣を減圧乾燥させて所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４２２．５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．２１（２Ｈ、ｍ）、１．２３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２９（２Ｈ、ｍ）、１．５７（６Ｈ、ｍ）、２．１３（６Ｈ、ｍ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、３．８５（１Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２２０】
（実施例５）
【０２２１】
【化４３】

３−クロロ−４−｛５−［４−（４−ヒドロキシペンチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１−メチル−１−Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル｝フェノール（５−Ｋ）
【０２２２】
【化４４】


【０２２３】
段階Ａ：
４−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（４−Ｄ）（０．３００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−メトキシベンゾヒドラジド（５−Ｅ）（０．２５５ｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）と混合し、トルエンから２回共沸混合させた。次いで、この混合物を無水塩化メチレン（１５ｍＬ）中で撹拌した。塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム（５−Ｆ）（１．０７５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン１．７７ｍＬを添加した。その反応物を２時間撹拌した。この反応物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。得られたオキサジアゾール、２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−｛４−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール（５−Ｇ）をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０／５０酢酸エチル−へキサン混合物）によって精製した。
【０２２４】
段階Ｂ：
２−｛４−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，５−オキサジアゾール（４−Ｇ）（０．１５８ｇ）を９０％アセトン／１０％水（２０ｍＬ）混合物中で撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ）をこの溶液に添加した。その反応物を１時間加熱還流させた。アセトンを減圧蒸発させて体積を減少させた。次いで、この混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で相分離させた。酢酸エチル層を抽出し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧除去して、純粋な５−｛４−［５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝ペンタン−２−オン（５−Ｈ）を得た。
【０２２５】
段階Ｃ：
５−｛４−［５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝ペンタン−２−オン（５−Ｈ）（０．１５０ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中、０℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０１６９ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温に撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を用いて相分離させた。酢酸エチル層を抽出し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧除去して、５−｛４−［５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝ペンタン−２−オール（５−Ｉ）を得た。
【０２２６】
段階Ｄ：
５−｛４−［５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝ペンタン−２−オール（５−Ｉ）（５０ｍｇ）を密封バイアルの２Ｍメチルアミンのメタノール（２．５ｍＬ）溶液中に入れた。小さなスパチュラ１杯のメチルアミンＴＦＡ塩を添加し、バイアルを密封した。密封バイアルを１５０℃に２４時間加熱した。その反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（１５ｍＬ）、脱水した（ＭｇＳＯ４）。酢酸エチルを減圧除去した。生成物、５−｛４−［５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１−Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝ペンタン−２−オール（５−Ｊ）を分取ＴＬＣ（５％メタノール／９５％酢酸エチル）によって精製した。
【０２２７】
段階Ｅ：
５−｛４−［５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１−Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝ペンタン−２−オール（５−Ｊ）（０．０３６ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ０．５ｍＬを含む小さなバイアルに入れた。ナトリウムエタンチオラート（０．０２１８ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。バイアルを密封し、１００℃に１．５時間加熱した。反応が不完全であったので、さらにナトリウムエタンチオラート１．５当量（０．０１１ｇ）を添加した。バイアルを再度密封し、１００℃で１時間加熱した。生成物、３−クロロ−４−｛５−［４−（４−ヒドロキシペンチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１−メチル−１−Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル｝フェノール（５−Ｋ）を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８シリカゲルカラム、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝アセトニトリル−水勾配）によって精製した。純粋なトリアゾールを含む溶出液を１０％ＮａＨＣＯ３によって塩基性にし、減圧蒸発してアセトニトリルの大部分を除去し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣を減圧乾燥させて所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４０４．４（Ｍ＋１）。
【０２２８】
（実施例６）
【０２２９】
【化４５】

５−｛４−［５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝ペンタン−２−オン（６−Ｌ）
【０２３０】
【化４６】

【０２３１】
３−クロロ−４−｛５−［４−（４−ヒドロキシペンチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル｝フェノール（５−Ｋ）（０．００３５ｇ、０．００８６９ｍｍｏｌ）を活性４Åモレキュラシーブとともに無水塩化メチレン０．５ｍＬ中で撹拌した。Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．００１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下で１５分間撹拌した。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．００１１２ｇ、０．００９５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。この混合物を、セライトろ過剤を通してろ過した。生成物、５−｛４−［５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝ペンタン−２−オン（６−Ｌ）を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８シリカゲルカラム、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝アセトニトリル−水勾配）によって精製した。純粋なトリアゾールを含む溶出液を１０％ＮａＨＣＯ３によって塩基性にし、減圧蒸発してアセトニトリルの大部分を除去し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣を減圧乾燥させて所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４０２．３（Ｍ＋１）。
【０２３２】
（実施例７）
【０２３３】
【化４７】

３−（４−フルオロフェニル）−５−［４−［４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール（７−Ｆ）ｑ２
【０２３４】
【化４８】

【０２３５】
段階Ａ：
４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（７−Ａ）（０．９０６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物はガスを発生しながらすぐに透明溶液になった。この混合物を室温で１時間撹拌した後に、４−フルオロベンズアミドキシムを添加した（１．９８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）。撹拌を終夜続けた。次いで、この混合物を濃縮し、残渣をトルエン中で１６時間還流させた。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてへキサン／酢酸エチル（７／１）を用いて精製して、白色固体のメチル４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート酸（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ ａｃｉｄ）（７−Ｂ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １．９６〜１．９９（ｍ、６Ｈ）、２．０８−２．１４（ｍ、６Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、７．１６〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、８．０８〜８．１０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４９．２。
【０２３６】
段階Ｂ：
エステル（７−Ｂ）（１．０１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をＫＯＨ（０．５２ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を用いてメタノール／水（９５／５、２０ｍＬ）中で処理した。反応混合物を６０℃で１２時間加熱した後に、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化すると、白色固体が分離沈殿した。固体４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（７−Ｃ）を収集し、トルエンと同時に蒸発させてさらに乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３１７．２。
【０２３７】
段階Ｃ：
まず、酸（７−Ｃ）（１３８．９ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）と２−（トリフルオロメチル）安息香酸ヒドラジド（７−Ｄ）（８９．７ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の混合物をトルエンとともに３回同時蒸発させた。この混合物に溶媒としてジクロロメタン（７ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液に、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム（７４３ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下、室温で４８時間撹拌して、反応を確実に終了させた。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に塩水で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてへキサン／酢酸エチル（３／１）を用いて精製して、白色固体の３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（７−Ｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ２．２５（ｓ、１２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、８．１１〜８．１５（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８５．２。
【０２３８】
段階Ｄ：
上記１，２，４−オキサジアゾール（７−Ｅ）（１１５．２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）とメチルアミンのトリフルオロ酢酸塩（１．７３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）との混合物の２Ｍメチルアミン／メタノール（４ｍＬ）溶液を封管中１５０℃で４８時間加熱した。次いで、その混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにかけ溶離剤としてＴＦＡ緩衝アセトニトリル／水（４０〜８０％）を用いて精製した。生成物を含む画分を混合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、アセトニトリル／水から凍結乾燥させて、３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（７−Ｆ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．２５〜２．３５（ｍ、１２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） ４９８．２。
【０２３９】
（実施例８）
【０２４０】
【化４９】

４−［４−メチル−５−（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェノール（８−Ｆ）
【０２４１】
【化５０】

４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（８−Ａ）の調製
参考文献
Ｃｈａｐｍａｎ，Ｎ．Ｂ、Ｓｏｔｈｅｅｓｗａｒａｎ，Ｓ．及びＴｏｙｎｅ，Ｋ．Ｊ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、３５：９１７〜９２３（１９７０）
【０２４２】
段階Ａ：
室温の４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（８−Ａ）（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）磁気撹拌溶液に、２Ｍ塩化オキサリルの塩化メチレン（０．６１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。ＤＭＦ触媒を２滴添加して反応を触媒した。その反応物を３０分間撹拌し、溶媒及び試薬を減圧除去した。塩化メチレン（１ｍＬ）、続いて４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸ヒドラジド（８−Ｂ）（１４１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を残渣に添加した。この反応物を終夜室温で撹拌して、中間体８−Ｃ、Ｎ’−［４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボヒドラジドを得た。これは、単離されなかった。次いで、粗製生成物（８−Ｃ）に、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム塩化物（２５７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、追加のトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（２ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で２回、塩水（３０ｍＬ）で１回洗浄した。混合水層を塩化メチレン（２５ｍＬ）で１回抽出した。混合有機層を脱水（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧除去した。残渣をクロマトグラフ（シリカ、溶離剤：１０％酢酸エチルのへキサン溶液）にかけて、２−［４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（８−Ｄ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋１）。
【０２４３】
段階Ｂ：
メチルアミンのトリフルオロ酢酸塩（３８０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及び２−［４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（８−Ｄ）を２Ｍメチルアミンのメタノール溶液（１．３ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）に懸濁し、１５０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル（２５ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）に分配した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧除去した。次いで、残渣をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）から１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）への勾配溶出）に１０分間（２０ｍＬ／ｍｉｎ）かけて精製した。生成物を含む画分を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）と塩化メチレン（１５ｍＬ）に分配した。層を分離させ、水層を塩化メチレン（１５ｍＬ）で３回抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧除去して、３−［４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−５−（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８−Ｅ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋１）。
【０２４４】
段階Ｃ：
３−［４−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−５−（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８−Ｅ）（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１０％炭素担持パラジウム（４ｍｇ）を添加した酢酸エチル／メタノール（１：１、４ｍＬ）に溶解した。次いで、この反応物を水素雰囲気中に置き、室温、室内圧力で３時間撹拌した。水素雰囲気を適切に排気した後に、メタノール（４０ｍＬ）を用いてパラジウムをフィルターによってろ過した。ろ液を収集し、溶媒を減圧除去して、４−［４−メチル−５−（４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェノール（８−Ｆ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．９２（６Ｈ、ｍ）、２．１１（６Ｈ、ｍ）、３．４１（３Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．３８（３Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２４５】
（実施例９）
【０２４６】
【化５１】

３−クロロ−４−［５−（４−エチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］フェノール（９−Ｅ）
【０２４７】
【化５２】

【０２４８】
段階Ａ：
４−エチル−１−カルボキシルビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｎ．Ｂ．等 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７０、３５、９１７）（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１ｍＬ脱気ＤＭＦ撹拌溶液に、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＴＦＦＨ（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。褐色油状残渣をフラッシュシリカゲルカラムに充填し、酢酸エチルのへキサン溶液１０〜４０％勾配で溶出させた。４−エチル−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（９−Ｂ）を透明無色オイルとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．８０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４２（６Ｈ、ｍ）、１．７６（６Ｈ、ｍ）、２．８１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０２４９】
段階Ｂ：
９−Ｂ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２ ０．２５ｍＬ撹拌溶液に塩化オキサリル（２Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）及び１滴の無水ＤＭＦを添加した。この溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。黄色残渣を無水トルエンに再溶解させ、５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（９−Ｃ）を添加した。反応混合物を不活性雰囲気中で加熱還流し、さらに１．５時間撹拌した後、室温に冷却した。固体をろ過し、トルエンで洗浄し、次いで塩化メチレンに再溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を脱水し、次いで濃縮した。黄色残渣を、短いフラッシュシリカゲルプラグにかけ、０％〜３％メタノール／塩化メチレン溶液勾配で溶出させて精製した。３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−（４−エチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（９−Ｄ）を白色粉末として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３６０．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２（６Ｈ、ｍ）、２．１０（６Ｈ、ｍ）、３．５５（３Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０２５０】
段階Ｃ：
トリアゾール９−Ｄ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン０．５ｍＬに溶解し、不活性雰囲気中に置き、０℃に冷却した。この溶液に、ＢＢｒ３（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴をすぐに外した。反応物を２時間撹拌し、次いで塩化メチレン２０ｍＬで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液及び塩水で洗浄した。残渣を逆相ＨＰＬＣによるクロマトグラフにかけ、０〜１００％アセトニトリル水溶液勾配で溶出させた。生成物、３−クロロ−４−［５−（４−エチルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］フェノール（９−Ｅ）を白色粉末として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３４６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５５（６Ｈ、ｍ）、２．１３（６Ｈ、ｍ）、３．５８（３Ｈ、ｓ）、６．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０２５１】
（実施例１０）
【０２５２】
【化５３】

３−｛４−［２−（エチルスルホニル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０−６）
【０２５３】
スキーム１０
【０２５４】
【化５４】

【０２５５】
段階Ａ：
ジエチル（エチルスルホノメタン）ホスホネート（１．１２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）（Ｐｏｐｏｆｆ，Ｉ．Ｃ．等 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３４：１１２８〜３０（１９６９））及び４−カルボメトキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシアルデヒド（１０−１）（０．８２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）（Ａｄｃｏｃｋ，Ｗ．、Ｋｏｋ，Ｇ．Ｂ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：１０７９〜１０８７（１９８５））を無水メタノール８ｍＬに溶解した。この混合物を窒素雰囲気中に置き、氷浴中で冷却し、０．５Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液（８．８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４時間還流させ、次いで室温に冷却し、減圧濃縮し、次いで水２ｍＬで処理し、冷蔵庫に終夜放置した。この混合物をろ過し、固体を少量の１：１冷ＭｅＯＨ／水で洗浄した。得られた白色固体を収集し、減圧乾燥させて不飽和スルホン１０−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝２８７（Ｍ＋１）。
【０２５６】
段階Ｂ：
スルホン１０−２（８８０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノール１：２混合物（３０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気中に置き、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）で処理した。反応物を水素雰囲気中に置き、９０分間激しく撹拌した。得られた溶液をセライトを通してろ過し、メタノール及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、白色固体のメチル４−［２−（エチルスルホニル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１０−３）を得た。
【０２５７】
段階Ｃ：
エステル１０−３（８８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を１０％水／メタノール溶液（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム１ｇで処理した。反応物を６０℃で１時間、次いで４５℃で終夜加熱した。この混合物を減圧濃縮し、次いで１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、３分割した塩化メチレンで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、４−［２−（エチルスルホニル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（１０−４）を得た。
【０２５８】
段階Ｄ：
カルボン酸１０−４（８１０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で無水塩化メチレン１２ｍＬに溶解し、塩化オキサリル（２Ｍ塩化メチレン溶液、４．４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）、続いて５滴のＤＭＦで処理した。反応物を窒素雰囲気中、室温で９０分間撹拌し、次いで濃縮し、減圧下に２０分間置いた。酸塩化物を無水塩化メチレン（１２ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、次いでメチルアミン溶液（２Ｍ ＴＨＦ溶液、８．９ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。アミンを添加後、冷却浴を外し、反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を塩化メチレン２００ｍＬで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、０〜３．５％メタノール／塩化メチレン勾配で溶出させて、白色粉末の４−［２−（エチルスルホニル）エチル］−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド１０−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝２８８（Ｍ＋１）。
【０２５９】
段階Ｅ：
メチルアミド１０−５（２２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（２Ｍ塩化メチレン溶液、０．７７ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）で処理した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧蒸発させて除去した。残渣を無水トルエン（２ｍＬ）に再溶解させ、５［２−（トリフルオロメチル）フェニル］１Ｈ−テトラゾール（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１８時間還流させた。反応物を室温に冷却し、クリーム色の沈殿物をろ過し、洗浄して、粗製生成物３００ｍｇをＨＣｌ塩として得た。この塩を塩化メチレン／１Ｎ ＨＣｌにとり、２分割した追加の塩化メチレンで水層を洗浄した。有機層を混合し、濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによるクロマトグラフにかけた。０〜５％メタノール／塩化メチレン勾配で溶出を実施した。適切な画分を混合し、濃縮して、３−｛４−［２−（エチルスルホニル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０−６）の白色粉末を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４５６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．４６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６３（６Ｈ、ｍ）、１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．１９（６Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５０（３Ｈ、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２６０】
（実施例１１）
【０２６１】
【化５５】

３−｛４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１１−１０）
【０２６２】
スキーム１１
【０２６３】
【化５６】


【０２６４】
段階Ａ：
臭化（ベンジルオキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウム（４．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をトルエンから２回共沸混合させ、次いで無水ＴＨＦ ３０ｍＬに懸濁させた。ヘキサメチルジシラジドカリウム（０．５Ｍトルエン溶液、１６．８ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、黄色溶液を１時間撹拌すると、乳白色になった。４−カルボメトキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシアルデヒド（１１−１）（０．５０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）（Ａｄｃｏｃｋ，Ｗ．，Ｋｏｋ，Ｇ．Ｂ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：１０７９〜１０８７（１９８５））及び安息香酸（０．０１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ ２ｍＬ溶液を調製し、室温でシリンジで滴下した。この混合物を９０℃に加熱し、還流温度で撹拌し、その後、混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、各５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ（２回）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカ上でクロマトグラフにかけ、５％〜１０％酢酸エチル／へキサン勾配で溶出させて、メチル４−［（１Ｅ）−３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１１−２）の無色オイルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．４（５Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ、ｓ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、１．８６（６Ｈ、ｍ）、１．６３（６Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２６５】
段階Ｂ：
ジエステル１１−２（０．６２５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノール１：１混合物（３０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気中に置き、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）及び酢酸０．１ｍＬで処理した。反応物を水素雰囲気中に置き、２時間激しく撹拌した。得られた溶液をセライトを通してろ過し、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチル２００ｍＬと１Ｎ ＮａＯＨ溶液２００ｍＬに分配した。水層を分離し、中和し、次いで塩化メチレン５０ｍＬで３回抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧除去して、３−［４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］プロパン酸（１１−３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３．６２（３Ｈ、ｓ）、２．２０（２Ｈ、ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１．７５（６Ｈ、ｍ）、１．４７（２Ｈ、ブロード ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１．３８（６Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２６６】
段階Ｃ：
カルボン酸１１−３（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ボラン（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２．１７ｍＬ、１．３当量）を室温で滴下した。２時間後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍＬに添加し、次いで塩化メチレン５０ｍＬで３回抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧除去して、粗製メチル４−（３−ヒドロキシプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１１−４）を得た。これを精製せずに次の段階に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．６６（３Ｈ、ｓ）、３．６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７８（６Ｈ、ｍ）、１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．４１（２Ｈ、ｍ）、１．１７（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２６７】
段階Ｄ：
ヒドロキシエステル１１−４（４３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で無水塩化メチレン２．５ｍＬに溶解し、ピリジン（０．５ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（０．３６８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。こうして得られた粗製メチル４−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝ビシクロ−［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１１−５）を精製せずに次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ４．２２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、１．８２（６Ｈ、ｍ）、１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．４４（６Ｈ、ｍ）、１．２４（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２６８】
段階Ｅ：
メシレート１１−５（３．３０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエタンチオラート（１．８２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を４５℃で３時間撹拌し、次いで混合物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し１Ｎ ＨＣｌ水溶液、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮してメチル４−［３−（エチルチオ）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１１−６）を粗製オイルとして得た。これを精製せずに次の段階に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３．６８ｐｐｍ（３Ｈ、ｓ）、２．５６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８０（６Ｈ、ｍ）、１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．４２（６Ｈ、ｍ）、１．２８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０２（２Ｈ、ｍ）。
【０２６９】
段階Ｆ：
スルフィド１１−６（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（７５％、６．２ｇ）で処理した。この溶液を室温で２時間撹拌し、次いで混合物を塩化メチレン１００ｍＬで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、さらに塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮してメチル４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート（１１−７）を粗製オイルとして得た。これを精製せずに次の段階に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３．６８ｐｐｍ（３Ｈ、ｓ）、２．５６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８０（６Ｈ、ｍ）、１．５２（２Ｈ、ｍ）、１．４２（６Ｈ、ｍ）、１．２８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０２（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２７０】
段階Ｇ：
スルホン１１−７（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を９：１ ＭｅＯＨ／水（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３ｇ）で処理した。この溶液を終夜室温で撹拌し、次いで混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、塩化メチレン５０ｍＬで４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（１１−８）を得た。これを精製せずに次の段階に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３．０３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８４（８Ｈ、ｍ）、１．４５（８Ｈ、ｍ）、１．３０（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２７１】
段階Ｈ：
カルボン酸１１−８（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で無水塩化メチレン５０ｍＬに溶解し、塩化オキサリル（２Ｍ塩化メチレン溶液、１６．２ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）、続いて５滴のＤＭＦで処理した。反応物を窒素雰囲気中、室温で９０分間撹拌し、次いで濃縮し、減圧下に２０分間置いた。酸塩化物を無水塩化メチレン（１２ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、次いでメチルアミン溶液（２Ｍ ＴＨＦ溶液、２７ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。メチルアミンを添加後、冷却浴を外し、反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を塩化メチレン２００ｍＬで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、０〜３％メタノール／酢酸エチル勾配で溶出させて、白色粉末の４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド１１−９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３０２（Ｍ＋１）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ５．５６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．０２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．８２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１．８０（８Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｍ）、１，２８（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２７２】
段階Ｉ：
メチルアミド１１−９（０．４７０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（２Ｍ塩化メチレン溶液、１．５６ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）で処理した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧蒸発させて除去した。残渣を無水トルエン（７ｍＬ）に再溶解させ、５［２−（トリフルオロメチル）フェニル］１Ｈ−テトラゾール（３６８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１８時間還流させた。反応物を室温に冷却し、沈殿物をろ過し、洗浄して、粗製生成物３００ｍｇをＨＣｌ塩として得た。塩を塩化メチレン／１Ｎ ＨＣｌにとり、２分割した追加の塩化メチレンで水層を洗浄した。有機層を混合し、濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによるクロマトグラフにかけた。０〜５％メタノール／塩化メチレン勾配で溶出を実施した。適切な画分を混合し、濃縮して、３−｛４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１１−１０）の白色粉末を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４７０．４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．８７（１Ｈ、ｍ）、７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、３．４９（３Ｈ、ｓ）、３．０５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．９６（２Ｈ、ｍ）、２．１８（６Ｈ、ｍ）、１．８６（２Ｈ、ｍ）、１．６２（６Ｈ、ｍ）、１．４６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３６（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２７３】
（実施例１２）
【０２７４】
【化５７】

４−メチル−３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１２−Ｇ）
【０２７５】
【化５８】

【０２７６】
段階Ａ：
メチル４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート１２−Ａ（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｎ．Ｂ．等 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７０、３５、９１７）（４．８０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ、１Ｍ）撹拌溶液に、フッ化メタンスルホニル（４．０５ｍｌ、５８．９ｍｍｏｌ）、続いて塩化アルミニウム（９．１７ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気中、周囲温度で終夜撹拌し、続いて追加のフッ化メタンスルホニル（４．０５ｍｌ、５８．９ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（９．１７ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、ジクロロメタン３００ｍｌ及び水２００ｍｌで希釈した。層を分離させ、水層を各１００ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗製生成物を順相フラッシュシリカゲルカラムのクロマトグラフにかけ、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン勾配で溶出させて１２−Ｂ（純度＞９５％）１．４ｇを得た。その材料をＥｔＯＡｃから再結晶化して化合物１２−Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．９３（６Ｈ、ｍ）、１．９９（６Ｈ、ｍ）、３．０８（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、７．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２７７】
段階Ｂ：
実施例１１、段階Ｇに記載した手順を用いて、エステル１２−Ｂ（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加水分解して、定量収率でカルボン酸１２−Ｃを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．９８（６Ｈ、ｍ）、２．０４（６Ｈ、ｍ）、３．１１（３Ｈ、ｓ）、７．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２７８】
段階Ｃ：
ヒドラジン（０．１２４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）、及び実施例９、段階Ａと類似の標準カップリング手順を用いて、カルボン酸１２−Ｃ（０．９９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をヒドラジド１２−Ｄに転化した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出させて精製して白色粉末を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３２３．２（Ｍ＋１）。
【０２７９】
段階Ｄ：
１２−Ｄ（０．６７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１ｍｌ）懸濁液に、アルデヒド１２−Ｅ（０．３６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間還流させた。溶媒を減圧除去し、固体残渣を塩化チオニル（２．９ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）中７５℃で２時間加熱し、次いで蒸発乾固させた。この残渣をメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ、２ｍｌ）及びメチルアミン（４０％水溶液、１ｍｌ）によって７０℃で１８時間処理した。揮発分を減圧除去し、その固体をフラッシュシリカゲルカラムのクロマトグラフ（１０〜２５％アセトン／へキサン勾配）にかけて化合物１２−Ｆを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４９２．３（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（２種類の異性体比３：２）：主異性体：δ ２．００（６Ｈ、ｍ）、２．１４（６Ｈ、ｍ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）、３．２８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．５９（３Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ、ｍ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）ｐｐｍ；副異性体：δ ２．００（６Ｈ、ｍ）、２．３２（６Ｈ、ｍ）、２．９８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）、４．７０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．５９（４Ｈ、ｍ）、７．９２（２Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）ｐｐｍ。
【０２８０】
段階Ｅ：
１２−Ｆ（０．５８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液を４０℃に加熱し、次いで塩化第二鉄（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液で処理した。得られた混合物を９０℃で１８時間加熱した。さらに塩化第二鉄（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で２４時間加熱した。揮発物を減圧除去し、その固体をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、ＥＤＴＡ飽和水溶液及び塩水で洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、ストリッピングした。粗製生成物を精製し、４−Ｊ（実施例４、段階Ｇ）の精製について述べた条件を用いて単離して化合物１２−Ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４９０．３（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ２．０６（６Ｈ、ｍ）、２．３１（６Ｈ、ｍ）、３．０８（３Ｈ、ｓ）、３．５２（３Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｍ）、７．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２８１】
（実施例１３）
【０２８２】
【化５９】

３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール（１３−Ｆ）
【０２８３】
【化６０】

【０２８４】
段階Ａ：
４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸１３−Ａ（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｎ．Ｂ．等 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７０、３５、９１７）（４．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を、実施例１０、段階Ｃ及びＤに記載した方法を用いて、メチル４−［（メチルアミノ）カルボニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート１３−Ｂに転化した。生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出させて精製して白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝２２６．２（Ｍ＋１）。
【０２８５】
段階Ｂ：
メチル４−［（メチルアミノ）カルボニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート１３−Ｂ（２．７６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、実施例１０、段階Ｅに記載した手順を用いて１，２，４−トリアゾール１３−Ｃに転化した。反応混合物からＨＣｌ塩として沈殿した生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ストリッピングして白色固体を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３９４．２（Ｍ＋１）；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ２．００（６Ｈ、ｍ）、２．１８（６Ｈ、ｍ）、３．４８（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２８６】
段階Ｃ：
メチルエステル１３−Ｃ（１．１９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気中、ＫＯＨ（０．５１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）によって６０℃で１８時間処理した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈し（１５０ｍｌ）、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝３に酸性化した。沈殿をろ過し、少量の水及びエーテルで洗浄し、減圧乾燥させて、淡紅色の固体（０．８７ｇ、７６％）を得た。その固体の一部（０．６７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に懸濁させ、窒素雰囲気中、カルボニルジイミダゾール（０．５７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）で室温で処理した。２時間後、濃水酸化アンモニウムを添加し（４０ｍｌ）、反応物を１８時間撹拌した。粗製混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、３分割したＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）で抽出した。有機洗浄分を混合し、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ストリッピングして白色粉末の化合物１３−Ｄを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３７９．３（Ｍ＋１）。
【０２８７】
段階Ｄ：
カルボキサミド１３−Ｄ（０．６４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌール（０．４７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を窒素雰囲気中、室温で撹拌した。２時間後、ＤＭＦを減圧除去し、その固体をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に再溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ストリッピングして、淡黄色固体のニトリル１３−Ｅを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３６１．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ２．１５（６Ｈ、ｍ）、２．２２（６Ｈ、ｍ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２８８】
段階Ｅ：
ニトリル１３−Ｅ（０．５６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン（５０％水溶液、４ｍｌ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液を８０℃で１８時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。その固体をトルエンに懸濁し、溶媒を減圧除去し、その固体を減圧乾燥させた。得られた白色粉末の一部（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、あらかじめ撹拌した４，４，４−トリフルオロ酪酸（０．０７２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（０．０８２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで濃縮した。その固体をトルエンに再懸濁させ、窒素雰囲気中で３時間還流させた。粗製生成物を精製し、４−Ｊ（実施例４、段階Ｇ）の精製について述べた条件を用いて単離して白色粉末１３−Ｆを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝５００．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ２．１２（６Ｈ、ｍ）、２．３０（６Ｈ、ｍ）、２．７３（２Ｈ、ｍ）、３．１８（２Ｈ、ｍ）、３．５４（３Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．７４（２Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２８９】
（実施例１４）
【０２９０】
【化６１】

３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１４−Ｂ）
【０２９１】
【化６２】

【０２９２】
段階Ａ：
実施例１３、段階Ｅに記載した方法を用いて、ニトリル１３−Ｅ（０．０５３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び３，３，３−トリフルオロメチルプロピオン酸（０．０３６ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）からトリアゾール１４−Ｂを調製した。３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１４−Ｂ）を白色粉末として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４８６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ２．１４（６Ｈ、ｍ）、２．３１（６Ｈ、ｍ）、３．５３（３Ｈ、ｓ）、３．８１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２９３】
（実施例１５）
【０２９４】
【化６３】

４−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（４−｛２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］エチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５−Ｇ）
【０２９５】
【化６４】

【０２９６】
段階Ａ：
０℃の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（９．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）撹拌溶液に、ヘキサメチルジシラジドカリウム（０．５Ｍトルエン溶液、４８．６ｍｌ）を５分間滴下した。得られた混合物を室温に１時間加温し、次いで再度０℃に冷却し、メチル４−ホルミルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート１５−Ａ（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｎ．Ｂ．等 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７０、３５、９１７）（２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）で希釈した。有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた固体を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、０〜４％ＥｔＯＡｃ／へキサン勾配で溶出させて精製した。得られたメチル４−ビニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート１５−Ｂを無色オイルとして単離した。
【０２９７】
段階Ｂ：
オレフィン１５−Ｂ（１．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）撹拌溶液に９−ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、４９ｍｌ）を滴下した。この溶液を室温で１８時間撹拌し、次いでエタノール（１４．５ｍｌ）、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、５ｍｌ）及び過酸化水素（３０％水溶液、９．７ｍｌ）で連続処理した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ストリッピングした。得られたアルコール１５−Ｃをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン勾配で溶出させて精製し、透明無色オイルとして単離した。
【０２９８】
段階Ｃ：
アルコール１５−Ｃ（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍｌ）、ピリジン（１．５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１．６５ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）を５分間滴下して処理した。反応混合物を室温に加温し、次いで３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）を添加し、有機相をＨＣｌ（１Ｎ）水溶液で３回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回及び塩水で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ストリッピングして、白色固体のメチル４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレート１５−Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．５２（６Ｈ、ｍ）、１．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．８４（６Ｈ、ｍ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、４．２９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２９９】
段階Ｄ：
１５−Ｄ（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルフィン酸カリウム（０．３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を窒素雰囲気中１４０℃で５時間加熱した。次いで、この溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で２回洗浄し、さらに塩水で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ストリッピングし、フラッシュシリカゲルによりクロマトグラフにかけて、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／へキサン勾配で溶出させて精製した。得られたトリフルオロメチルスルホン１５−Ｅを白色固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．５０（６Ｈ、ｍ）、１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．８２（６Ｈ、ｍ）、３．１７（２Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０３００】
段階Ｅ：
実施例１０、段階Ｃ及びＤに記載した方法を用いて、メチルエステル１５−Ｅ（０．０３５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメチルアミド１５−Ｆに転化した。Ｎ−メチル−４−｛２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］エチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミドを白色固体として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝３２８．２（Ｍ＋１）。
【０３０１】
段階Ｆ：
実施例１０、段階Ｅに概説した手順を用いて、メチルアミド１５−Ｆ（０．０３０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をトリアゾール１５−Ｇに転化した。４−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（４−｛２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］エチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５−Ｇ）を白色固体として単離した；ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４９６．４（Ｍ＋１）。
【０３０２】
（実施例１６〜１５０）
【０３０３】
上記手順に類似した手順に従って、式ＩＩの以下の化合物も調製した：
【０３０４】
【化６５】

【０３０５】
【表４】











【０３０６】
また、上記手順に類似した手順に従って、式ＩＩＩの以下の化合物も調製した：
【０３０７】
【化６６】

【０３０８】
【表５】

薬剤処方の例
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施態様として、実施例１〜１５のいずれか５０ｍｇを、十分に粉砕されたラクトースとともに処方して総量５８０〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０３０９】
本発明をその具体的な実施態様を参照して記述し説明したが、当業者は、様々な変更、改変及び置換が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく本明細書においてなされ得ることを理解されたい。例えば、特定の病気の治療を受けるヒトの応答性がばらつく結果、上記好ましい投与量以外の有効投与量を適用できることもある。同様に、観察される薬理学的応答は、選択する具体的な活性化合物、或いは薬剤担体があるかどうか、並びに製剤のタイプ及び使用する投与方法によって、また、それらに応じて変わることがあり、そのような予想される結果の変動又は相違も、本発明の目的及び実施によって企図される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【化１】

（式中、
各ｐは独立に０、１又は２であり、
各ｎは独立に０、１又は２であり、
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＲ６、
【化２】

からなる群から選択され、
Ｒ１は、
アリールカルボニル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、及び
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
（式中、アリール及びヘテロアリールは置換されておらず、又はＲ５から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、及び
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル
（式中、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは置換されておらず、又はＲ８及びオキソから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群から選択され、
各Ｒ４は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
オキソ、
Ｃ１−３アルキル、及び
Ｃ１−３アルコキシ
からなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、
水素、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、及び
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル
（式中、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは置換されておらず、又はＲ５から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは置換されておらず、又はＲ８及びオキソから独立に選択される１〜５個の基で置換されている）からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ８は、
水素、
ホルミル、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ７）２、
シアノ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ７、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、
ＯＣＨＣＦ２、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３
（式中、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは置換されておらず、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ５及びＲ８中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も置換されておらず、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されており、或いは２個の置換基は、同じメチレン（ＣＨ２）炭素原子上で、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル基を形成する）からなる群から独立に選択され、
各Ｒ６は、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、及び
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル
（式中、アルキル及びシクロアルキルは置換されておらず、又はハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、アリール及びヘテロアリールは置換されておらず、又はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群から独立に選択され、
或いは２個のＲ６基は、それらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい５〜８員環単環構造又は二環構造を形成し、
各Ｒ７は水素又はＲ６である）
【請求項２】
Ｒ２がシクロプロピル、Ｃ１−３アルキル又はＣ２−３アルケニルであり、Ｒ１が非置換フェニル又は非置換ナフチルであり、或いはＲ５から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル又はナフチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ及びＣ１−３アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ４が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが単結合であり、
Ｒ１が、非置換フェニル又は非置換ナフチルであり、或いはＲ５から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル又はナフチルであり、
Ｒ２が、シクロプロピル、Ｃ１−３アルキル又はＣ２−３アルケニルであり、
Ｒ３が、非置換Ｃ１−６アルキルであり、又はＲ８及びオキソから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ及びＣ１−３アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ４が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル及び（非置換、又はハロゲン及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の基で置換された）フェニルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ４が水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ及びＣ１−３アルキルスルホニルからなる群から選択され、Ｒ８はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル及び（非置換、又はハロゲン及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の基で置換された）フェニルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ４が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが単結合であり、
Ｒ１が、非置換フェニル又は非置換ナフチルであり、或いはＲ５から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル又はナフチルであり、
Ｒ２がシクロプロピル、Ｃ１−３アルキル又はＣ２−３アルケニルであり、
Ｒ３が、非置換フェニル又は非置換ヘテロアリールであり、或いはＲ５から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ４が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が非置換フェニルであり、又はＲ５から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ及びＣ１−３アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ４が水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、非置換オキサジアゾリルであり、又はＲ５から独立に選択される１〜２個の置換基を含むもので置換されているオキサジアゾリルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が非置換フェニルであり、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ４が水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
【化３】

【表１】











からなる群から選択される構造式ＩＩの化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２１】
【化４】

【表２】

からなる群から選択される構造式ＩＩＩの化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２２】
【化５】



からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２３】
【化６】

である、請求項２１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２４】
【化７】

である、請求項２２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２５】
【化８】

である、請求項２２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２６】
【化９】

である、請求項２２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２７】
【化１０】

である、請求項２２に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物の有効量を哺乳動物患者に投与することを含む、治療を必要とする前記患者における高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物の抗糖尿病治療有効量を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者におけるインシュリン非依存性糖尿病を治療する方法。
【請求項３１】
肥満症を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者における肥満症を治療する方法。
【請求項３２】
Ｘ症候群を治療するのに有効な量の式１に記載の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者におけるＸ症候群を治療する方法。
【請求項３３】
異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者における前記脂質障害を治療する方法。
【請求項３４】
アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項３５】
（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、（２１）高血圧症、並びにインスリン抵抗性が一構成成分である他の病気及び障害からなる群から選択される病気を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において前記病気を治療する方法。
【請求項３６】
（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、（２１）高血圧症、並びにインスリン抵抗性が一構成成分である他の病気及び障害からなる群から選択される病気の発症を遅延させるのに有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において前記病気の発症を遅延させる方法。
【請求項３７】
（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、（２１）高血圧症、並びにインスリン抵抗性が一構成成分である他の病気及び障害からなる群から選択される病気を発症するリスクを軽減するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において前記病気を発症するリスクを軽減する方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物の有効量と、
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤、
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作用物質及び（ｉｉ）ビグアナイドからなる群から選択されるインスリン増感剤、
（ｃ）インスリン及びインスリン模倣物、
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗物質、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物及びＧＬＰ−１受容体作用物質、
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物及びＧＩＰ受容体作用物質、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物及びＰＡＣＡＰ受容体３作用物質、
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作用物質、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作用物質、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール降下剤、
（ｋ）ＰＰＡＲδ作用物質、
（ｌ）抗肥満化合物、
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤、
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び
（ｐ）カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗物質、レニン阻害剤などのアンジオテンシン系又はレニン系に作用する薬剤を含めた降圧薬
からなる群から選択される化合物の、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）すい炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、（２１）高血圧症、並びにインスリン抵抗性が一構成成分である他の病気及び障害からなる群から選択される病気を治療するのに有効な量とを哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において、前記病気を治療する方法。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物の治療有効量及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を哺乳動物患者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症からなる群から選択される病気を、このような病気の治療を必要とする前記患者において、治療する方法。
【請求項４０】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物の治療有効量及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、治療を必要とする哺乳動物患者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症、並びにそのような病気の続発症からなる群から選択される病気を発症するリスクを軽減する方法。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物の有効量及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をヒト患者に投与することを含む、治療を必要とする前記患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる、又はその発症リスクを軽減する方法。
【請求項４４】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記スタチンがシンバスタチンである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
コレステロール吸収阻害剤を投与することをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記コレステロール吸収阻害剤はエゼチマイブである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
（１）請求項１に記載の化合物と、
（２）
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤、
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作用物質及び（ｉｉ）ビグアナイドからなる群から選択されるインスリン増感剤、
（ｃ）インスリン及びインスリン模倣物、
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗物質、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物及びＧＬＰ−１受容体作用物質、
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物及びＧＩＰ受容体作用物質、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物及びＰＡＣＡＰ受容体３作用物質、
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作用物質、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重作用物質、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール降下剤、
（ｋ）ＰＰＡＲδ作用物質、
（ｌ）抗肥満化合物、
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤、
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、及び
（ｐ）カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗物質、レニン阻害剤などのアンジオテンシン系又はレニン系に作用する薬剤を含めた降圧薬
からなる群から選択される化合物と、
（３）薬剤として許容される担体と
を含む薬剤組成物。
【公表番号】特表２００６−５１３２６６（Ｐ２００６−５１３２６６Ａ）
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０９９８１（Ｐ２００５−５０９９８１）
【出願日】平成１５年１２月１６日（２００３．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４０１２７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５８７４１
【国際公開日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ　＆　ＣＯＭＰＡＮＹ　ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】

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