３，４−二置換ピロールおよび炎症性疾患の治療におけるこれらの使用
本発明は、適切な細胞におけるＴＮＦ−α産生および／またはｐ３８活性を低下させることで改善される疾患を治療するに有用な新規な置換３−（２，５−二置換）ピリジル−４−アリールピロールそしてこれを含有させた薬剤組成物を提供する。本発明は、また、本薬剤組成物を用いた治療および予防方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な置換３−（２−置換）ピリジル−４−アリールピロール類そしてそれらを治療および予防で用いることに関する。本化合物を用いて治療および／または予防する疾患には炎症、嘔吐、不安、精神病、食欲不振、認識力障害、薬物乱用およびエイズ関連疾患が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
ＴＮＦ−αおよびｐ３８関連疾患
炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦ−αなどはキナーゼの活性によって産生される。そのようなキナーゼには、サイトカイン抑制性抗炎症性薬剤結合蛋白質（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ−Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＣＳＢＰ）／ｐ３８キナーゼ、マイトジェン活性化蛋白質（ＭＡＰ）キナーゼファミリーのセリン−トレオニン蛋白質キナーゼが含まれる。炎症性サイトカインは数多くの炎症性疾患（１）、神経変性障害（１０）およびエイズ関連障害（１１−１４）で重要な役割を果たす。キナーゼ、例えばｐ３８などが果たす正確な機能は未知ではあるが、ｐ３８はＴＮＦ−αの産生およびＴＮＦ−α受容体に関連したシグナル伝達反応の両方に関係していると考えられている（６）。
【０００３】
関節炎が炎症性疾患の主な例であり、従って、それがこの章の大部分で焦点を当てる炎症性疾患である。何百万もの人々が関節炎の影響を受けていて、人の体の中のあらゆる関節が影響を受ける可能性がある。それの症状は、影響を受けた関節における穏やかな痛みおよび炎症からひどい衰弱性の痛みおよび炎症に及ぶ範囲である。そのような疾患は主に年老いた成人に関係してはいるが、必ずしも成人に限定されない。
【０００４】
最も一般的な関節リウマチ治療は、症状を軽減する目的で非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いることを伴う。しかしながら、ＮＳＡＩＤが幅広く行き渡って用いられているにも拘らず、数多くの人々はその疾患の治療に要する投薬量に長期間に渡って耐えることができない。加うるに、ＮＳＡＩＤは単にそのような疾患の症状を処置するものであり、根本的な原因に影響を与えるものではない。
【０００５】
患者がＮＳＡＩＤに反応しなくなると、他の薬剤、例えばメトトレキサート、金の塩、Ｄ−ペニシラミンおよびプレドニゾンなどが頻繁に用いられる。そのような薬剤もまた有意な毒性を有し、それらが示す作用の機能も未知のままである。小規模のヒト臨床試験でＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体およびインターロイキン１β（ＩＬ−１β）に対する受容体拮抗薬が関節リウマチの症状を軽減することが示された（２）。
【０００６】
蛋白質が基になった治療に加えて、そのようなサイトカインの産生を阻害しかつ動物の関節リウマチモデルで活性があることが立証された低分子薬剤も存在する（３）。そのような低分子薬剤の中でＳＢ ２０３５８０がリポ多糖体（ＬＰＳ）による刺激を受けさせたヒト単球細胞株におけるＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの産生を減少させるに有効であることが確かめられており、そのＩＣ５０値は５０から１００ｎＭであった（４）。
【０００７】
ＳＢ ２０３５８０は、インビトロ試験の結果に加えて、ラットおよびマウスにおける炎症性サイトカインの産生を１５から２５ｍｇ／ｋｇのＩＣ５０値で阻害することが示された（５）。ＳＢ ２０３５８０は、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの活性を２００ｎＭのＩＣ５０で阻害することによって炎症性サイトカインの産生を減少させる（６）。ＳＢ ２０３５８０が動物モデルで経口活性および効力を示したことから、研究者らは、そのような活性プロファイルを示す化合物は関節リウマチに有望な治療薬として将来性があると提案している（５）。
【０００８】
また、ピリジルピロール類およびこれらの類似物もサイトカイン阻害剤およびグルカゴン拮抗薬として調製され（７）、具体的にはＩＬ−１β、ＴＮＦ−αおよび他のサイトカインの阻害剤として調製された。また、アリールピロール類（８）およびトリアリールピロール類（９）もサイトカイン阻害剤として調製された。
【０００９】
最近、ＣＳＢＰ／ｐ３８の役割はいろいろな神経変性およびエイズ関連疾患に関係していると考えられるようになった。神経変性疾患に関して、細胞が生存するか或はニューロンのプログラムされた細胞死、即ちアポトーシスを起こすかの決定でｐ３８がある役割を果たすことが示された（１０、１１）。
【００１０】
また、エイズに関連して、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスＨＨＶ８がＧ蛋白質共役型受容体（これはｐ３８を活性にする）をコードすることも示された。そのような活性化がカポジ肉腫をもたらす腫瘍形成および血管形成の一因になっていると提案された（１２）。
【００１１】
エイズに関連して、ＣＣＲ５＋ヒトＴ細胞株がＳＩＶに感染することによってｐ３８の急速な活性化が誘発され、このことは、ｐ３８が初期のウイルス感染である役割を果たしている可能性があることを示唆している（１３）。加うるに、ｐ３８阻害剤がＨＩＶ複製をインビトロで阻害することも示され、その阻害様式はＴＮＦ−α非依存性である可能性がある（１４）。
臨床的に有効な薬剤が存在しないこと
セレクチン（ｓｅｌｅｃｔｉｎｓ）に対して阻害活性を示すと記述されている５員の複素環が特許文献１に開示されていて、それはセレクチンが関与するヒト疾患の治療に関して示されており、それらのいくつかは構造
【００１２】
【化１】
【００１３】
［この中の置換基は特許文献１の中に記述されている通りである］
で表される。
【００１４】
フェニル複素環がシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤として特許文献２に開示されており、それらは構造
【００１５】
【化２】
【００１６】
［この中の置換基は特許文献２の中に記述されている通りである］
で表されると述べられている。
【００１７】
構造
【００１８】
【化３】
【００１９】
［この中の置換基は特許文献３の中に記述されている通りである］
で表される３，４−ジアリールチオフェン類およびこれらの類似物が特許文献３に開示されており、それらは抗炎症薬として用いられると述べられている。
【００２０】
置換されている５員の複素環式環が特許文献４に開示されており、それらは構造
【００２１】
【化４】
【００２２】
［この中の置換基は特許文献４の中に記述されている通りである］
で表されると述べられている。
【００２３】
一般的には、関節炎、特に関節リウマチそして他の炎症およびエイズ関連疾患の宿主は全員がひどく苦しめられる疾患に対してひどい犠牲を払っている。そのような疾患を治療する低分子薬剤が非常に大きく求められている。しかしながら、そのような薬剤は今日まで全く同定されておらずかつヒトで臨床的に効果があることも全く示されていない。
【特許文献１】ＷＯ ００／３３８３６
【特許文献２】ＷＯ ９５／００５０１
【特許文献３】ＷＯ ９４／１５９３２
【特許文献４】ＷＯ ９１／０２７３０
【発明の開示】
【００２４】
（発明の要約）
本発明は、構造
【００２５】
【化５】
【００２６】
［ここで、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、−Ｎ＝ＣＲ”’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、
Ｒ４は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい複素環および−ＳｉＲ”’Ｒ””Ｒ””’（ここで、Ｒ”’、Ｒ””およびＲ””’は、各々独立して、直鎖もしくは分枝Ｃ１−５アルキルである）から選択されるか、或はＲ３とＲ４が結合している−Ｃ−Ｎ−とＲ３とＲ４が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員環を形成しており、
Ｒ５は、場合により置換されていてもよいアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、− ＮＲ’Ｒ”、ニトリル、ニトロ、ハロおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択されるか、或はＲ４とＲ５が結合している−Ｃ−Ｎ−とＲ４とＲ５が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員環を形成しており、そして
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、場合により置換されていてもよいアリールから選択されるが、但し
（１）Ｒ１とＲ２の両方ともが場合により置換されていてもよいフェニルであることはなく、
（２）Ｒ１またはＲ２のいずれか一方が場合により置換されていてもよいフェニルまたは３−チエニルでありそしてもう一方が置換されていない
【００２７】
【化６】
【００２８】
の場合には、Ｒ３が水素でも置換されていないアルキルでも−（ＣＨ２）３ＯＨでも−（ＣＨ２）３ＰＨでも−（ＣＨ２）３ＯＭｓでも−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２でもなくかつＲ５が置換されていないアルキルでも−（ＣＨ２）３ＯＨでも−（ＣＨ２）３ＰＨでも−（ＣＨ２）３ＯＭｓでも−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２でもなく、かつ
（３）Ｒ４がＲ３とＲ５の両方と一緒になって縮合環を形成していることはない、
ことを条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を提供するものである。
【００２９】
本発明は、また、本化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物も提供する。
【００３０】
本発明は、更に、適切な細胞におけるＴＮＦ−α産生および／またはｐ３８活性を低下させることで改善される疾患を有する被験体を治療する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本薬剤組成物を治療的に有効な用量で投与することを含んで成る。
【００３１】
最後に、本発明は、ある被験体における炎症反応を防止する方法を提供し、この方法は、前記被験体に炎症反応を引き起こすと予測される出来事の前または後のいずれかに本薬剤組成物を予防的に有効な量で前記被験体に投与することを含んで成る。
（発明の詳細な説明）
本発明は、構造
【００３２】
【化７】
【００３３】
［ここで、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、−Ｎ＝ＣＲ”’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、
Ｒ４は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい複素環および−ＳｉＲ”’Ｒ””Ｒ””’（ここで、Ｒ”’、Ｒ””およびＲ””’は、各々独立して、直鎖もしくは分枝Ｃ１−５アルキルである）から選択されるか、或はＲ３とＲ４が結合している−Ｃ−Ｎ−とＲ３とＲ４が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員環を形成しており、
Ｒ５は、場合により置換されていてもよいアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、− ＮＲ’Ｒ”、ニトリル、ニトロ、ハロおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択されるか、或はＲ４とＲ５が結合している−Ｃ−Ｎ−とＲ４とＲ５が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員環を形成しており、そして
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、場合により置換されていてもよいアリールから選択されるが、但し
（１）Ｒ１とＲ２の両方ともが場合により置換されていてもよいフェニルであることはなく、
（２）Ｒ１またはＲ２のいずれか一方が場合により置換されていてもよいフェニルまたは３−チエニルでありそしてもう一方が置換されていない
【００３４】
【化８】
【００３５】
の場合には、Ｒ３が水素でも置換されていないアルキルでも−（ＣＨ２）３ＯＨでも−（ＣＨ２）３ＰＨでも−（ＣＨ２）３ＯＭｓでも−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２でもなくかつＲ５が置換されていないアルキルでも−（ＣＨ２）３ＯＨでも−（ＣＨ２）３ＰＨでも−（ＣＨ２）３ＯＭｓでも−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２でもなく、かつ
（３）Ｒ４がＲ３とＲ５の両方と一緒になって縮合環を形成していることはない、
ことを条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を提供するものである。
【００３６】
好適には、Ｒ１は水素、アミノ、アルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、フェニルエーテル、Ｓ−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される１個以上の基で置換されている。
【００３７】
好適には、Ｒ２は水素、アミノ、アルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、フェニルエーテル、Ｓ−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される１個以上の基で置換されている。より好適には、Ｒ２はＮを１−３個有するヘテロアリールである。
【００３８】
好適には、Ｒ３を水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、アルキル、アリールおよび複素環から選択される）から選択する。
【００３９】
好適には、Ｒ４は水素またはアルキルである。より好適には、Ｒ４は水素またはメチルである。
【００４０】
好適には、Ｒ５をアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ニトリルおよび複素環から選択する。特に好適なアルキルを−（ＣＨ２）ｎＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”から選択し、好適なＮＲ’Ｒ”基は−ＮＨＣＯＲ’であり、好適な複素環はエステルアイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）［例えばオキサジアゾールなど、例えば１，２，４−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール−３−オール、イソキサゾール−３−オール、イミダゾリジン−２，４−ジオン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン、オキサゾール、［１，３，４］オキサジアゾールの誘導体］である。
【００４１】
好適な態様では、本化合物を表１に示す化合物の群から選択する。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】
【表５】
【００４７】
【表６】
【００４８】
【表７】
【００４９】
【表８】
【００５０】
【表９】
【００５１】
【表１０】
【００５２】
【表１１】
【００５３】
【表１２】
【００５４】
【表１３】
【００５５】
【表１４】
【００５６】
【表１５】
【００５７】
【表１６】
【００５８】
【表１７】
【００５９】
【表１８】
【００６０】
【表１９】
【００６１】
【表２０】
【００６２】
【表２１】
【００６３】
【表２２】
【００６４】
【表２３】
【００６５】
【表２４】
【００６６】
【表２５】
【００６７】
【表２６】
【００６８】
【表２７】
【００６９】
【表２８】
【００７０】
【表２９】
【００７１】
【表３０】
【００７２】
【表３１】
【００７３】
【表３２】
【００７４】
【表３３】
【００７５】
【表３４】
【００７６】
【表３５】
【００７７】
【表３６】
【００７８】
【表３７】
【００７９】
【表３８】
【００８０】
【表３９】
【００８１】
【表４０】
【００８２】
本化合物を遊離塩基として単離して使用することができる。また、それらを薬学的に受け入れられる塩として単離して使用することも可能である。そのような塩の例には、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、過塩素酸、硫酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パルモイック（ｐａｌｍｏｉｃ）、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸および糖酸などの塩が含まれる。
【００８３】
本発明は、また、本化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物も提供する。
【００８４】
薬学的に受け入れられる担体は本分野の技術者に良く知られており、それには、これらに限定するものでないが、約０．０１から約０．１Ｍ、好適には０．０５Ｍの燐酸塩緩衝液または０．８％の食塩水が含まれる。そのような薬学的に受け入れられる担体は水性もしくは非水性の溶液、懸濁液および乳液であり得る。非水性溶媒の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油など、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどである。水性担体には、水、エタノール、アルコール／水溶液、グリセロール、乳液または懸濁液（食塩水および緩衝媒体を包含）が含まれる。経口用担体はエリキシル、シロップ、カプセル、錠剤などであり得る。典型的な固体状担体は不活性な物質、例えばラクトース、澱粉、グルコース、メチル−セルロース、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウム、マンニトールなどである。非経口用担体には、塩化ナトリウム溶液、リンゲルブドウ糖（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液および不揮発性油が含まれる。静脈内用担体には、流動および栄養補充薬、電解質補充薬、例えばリンゲルブドウ糖が基になった補充薬などが含まれる。また、他の代表的な添加剤、例えば抗菌薬、抗酸化剤、キレート剤、不活性な気体などを存在させることも可能である。本技術分野で公知の通常の技術を用いて、あらゆる担体を必要に応じて崩壊剤、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤などと混合してもよい。
【００８５】
本発明は、更に、適切な細胞におけるＴＮＦ−α産生および／またはｐ３８活性を低下させることで改善される疾患を有する被験体を治療する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本薬剤組成物を治療的に有効な用量で投与することを含んで成る。
【００８６】
１つの態様における疾患は炎症性疾患である。別の態様における疾患はエイズ関連疾患である。本薬剤組成物で治療可能な疾患の例には、これらに限定するものでないが、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、アレルギー性炎症、歯周病、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、悪液質、肺線維症、重症筋無力症、クローン病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、同種移植の拒絶反応、グリア芽腫、円形脱毛症、乾癬、虚血、うっ血性心不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、腎炎、ギラン・バレー症候群、ウイルス性心筋炎、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ感染におけるＴ細胞減少、ニューロンの炎症で誘発される認知障害、多発性硬化症、卒中、神経障害性の痛み、ＨＩＶ痴呆およびアルツハイマー病が含まれる。好適な態様における疾患は関節リウマチである。
【００８７】
本明細書で用いる如き用語「被験体」には、これらに限定するものでないが、適切な細胞におけるＴＮＦ−α産生および／またはｐ３８活性を低下させることで改善される疾患を有する動物または人工的な修飾を受けている動物のいずれも含まれる。好適な態様における被験体はヒトである。
【００８８】
本明細書で用いる如き「適切な細胞」には、例として、ＴＮＦ−αを分泌または分泌し得る細胞、およびｐ３８が活性になった細胞が含まれる。適切な細胞の具体例には、これらに限定するものでないが、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、線維芽細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、クップファー細胞および星状膠細胞が含まれる。
【００８９】
本薬剤組成物の投与は本分野の技術者に公知のいろいろな方法のいずれを用いて実行または実施されてもよい。本化合物は例えば静脈内、筋肉内、経口および皮下投与可能である。好適な態様では、本薬剤組成物を経口投与する。加うるに、投与には、当該被験体に複数回の投薬を適切な期間に渡って受けさせることも含まれ得る。そのような投与計画は常規方法に従って決定可能である。
【００９０】
本明細書で用いる如き薬剤組成物の「治療的に有効な用量」は、疾患の進行を停止させるか、逆転させるか或は軽減するに充分な量である。薬剤組成物の「予防的に有効な用量」は、疾患を防止、即ち疾患の発病をなくし、軽減しそして／または遅らせるに充分な量である。本薬剤組成物に関する治療的および予防的に有効な用量を決定する方法は本技術分野で公知である。本薬剤組成物を例えばヒトに投与する時の有効用量は動物研究の結果から数学的に決定可能である。
【００９１】
１つの態様における治療的および／または予防的に有効な用量は、本薬剤組成物を体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇ送達するに充分な用量である。別の態様における治療的および／または予防的に有効な用量は、体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇから体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇ送達するに充分な用量である。より具体的には、１つの態様における経口投薬量は、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。別の態様における経口投薬量は、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇであり、さらなる態様における経口投薬量は、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。更に別の態様における輸液投薬量は、阻害薬を薬学的担体と混合してほぼ数分からほぼ数日間の範囲に渡って投与する時、約１．０μｇ／ｋｇ／分から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。さらなる態様における局所的投与の場合、本化合物と薬学的担体を薬剤／担体の比率が約０．００１から約０．１になるように組み合わせてもよい。
【００９２】
本発明は、更にその上、ある被験体における炎症反応を防止する方法も提供し、この方法は、前記被験体に炎症反応を引き起こすと予測される出来事の前または後のいずれかに本薬剤組成物を予防的に有効な量で前記被験体に投与することを含んで成る。好適な態様における出来事は虫刺されまたは動物咬傷である。
【００９３】
下記の化学的用語を本明細書で用いる場合、これらは下記の章に挙げる如き意味を有し、化学的置換基を言及する時の「独立して」は、置換基が２個以上存在する時の置換基が同一または異なってもよいことを意味する。
【００９４】
「アルキル」は、直鎖、環状および分枝鎖アルキルを意味する。特に明記しない限り、アルキル基が含有する炭素原子の数は１−２０である。特に明記しない限り、そのようなアルキル基は場合により１個以上の基、例えばハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびパー−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、チオール、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールなどで置換されていてもよい。
【００９５】
「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルを意味し、特に明記しない限り、これの炭素原子数は１−８である。
【００９６】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、「ＰＨ」または「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「Ａｃ」はアシルを意味し、「Ｂｎ」はベンジルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味する。
【００９７】
本明細書で用いる如き用語「アシル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、有機酸からヒドロキシル基が取り除かれることで生じた炭素原子数が２から６の有機基（分枝もしくは直鎖）を意味する。本明細書で用いる如き用語「Ａｃ」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、アセチルを意味する。
【００９８】
「アリール」または「Ａｒ」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭素環状芳香基であり、これには、これらに限定するものでないが、フェニル、１−もしくは２−ナフチルなどが含まれる。そのような炭素環状芳香基は、これに存在する水素原子の１から５個が独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびパー−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−またはカルボキサミドに置き換わることで置換されていてもよい。具体的なアリール基には、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどが含まれる。「Ｐｈ」または「ＰＨ」はフェニルを表す。
【００９９】
「ヘテロアリール」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、５から１０個の環原子を有していてそれらの中の１個の環原子がＳ、ＯおよびＮから選択されかつ０−２個の環原子がＳ、ＯおよびＮから独立して選択される追加的ヘテロ原子でありかつ残りの環原子が炭素である環状の完全不飽和基を指す。この基は前記環原子の中のいずれかを通して分子の残りと結合していてもよい。典型的なヘテロアリール基には、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソチアゾリル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、Ｎ−オキソ−ピリジル、１−ジオキソチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル−Ｎ−オキサイド、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル）、ナフチリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルおよびフリルが含まれる。そのようなヘテロアリール基は、これに存在する水素原子の１から５個が独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびパー−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−またはカルボキサミドに置き換わることで置換されていてもよい。ヘテロアリールはモノ−オキソで置換されていてもよく、それによって例えば４−オキソ−１Ｈ−キノリンが生じる。
【０１００】
用語「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクロ」は、少なくとも１個の炭素原子含有環の中にヘテロ原子を少なくとも１個有する例えば４から７員の一環状、７から１１員の二環状または１０から１５員の三環状環系などである完全もしくは部分飽和環状基（場合により置換されていてもよい）を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１、２または３個持っていてもよく、ここで、前記窒素および硫黄であるヘテロ原子は場合により酸化されていてもよい。前記窒素原子は場合により第四級であってもよい。そのような複素環式基はヘテロ原子または炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。
【０１０１】
典型的な一環状複素環式基には、ピロリジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキサイド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、ジオキサニル、チエタニル、チイラニルなどが含まれる。典型的な二環状複素環式基には、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ピペロニル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
【０１０２】
好適には、複素環を下記の基から選択する：
【０１０３】
【化９】
【０１０４】
置換されているアリール、置換されているヘテロアリールおよび置換されている複素環は、また、２番目の置換されているアリール、２番目の置換されているヘテロアリールまたは２番目の置換されている複素環で置換されていてもよく、それによって、例えば４−ピラゾール−１−イル−フェニルまたは４−ピリジン−２−イル−フェニルなどが生じる。
【０１０５】
示す炭素原子数（例えばＣ１−８）は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分またはアルキルが接頭根として現れる大きな置換基の中のアルキル部分の中の炭素原子数を指す。
【０１０６】
特に明記しない限り、ある分子の中の個々の位置に存在する如何なる置換基の定義も変数の定義もその分子の中の他の場所のそれの定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げる方法を用いて容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物に存在させる置換基および置換様式を選択することができるであろうと理解する。
【０１０７】
本発明に従う化合物が立体幾何中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒ）を少なくとも１個有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物が立体幾何中心を２個以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。その上、本化合物の結晶形態のいくつかは同質異像として存在する可能性もあり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物のいくつかは水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）を形成するか或は一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１０８】
本発明の化合物のいくつかはトランスおよびシス異性体を持ち得る。加うるに、本発明に従う化合物の製造工程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いて、そのような異性体を分離することができる。本化合物は単一の立体異性体としてか或は可能な数種の立体異性体の混合物としてラセミ形態で調製可能である。合成または分割のいずれかでラセミ形態以外の形態物を得ることができる。例えば、標準的技術、例えば塩の生成でジアステレオマー対を生じさせることなどを通して、本化合物を成分である鏡像異性体に分割することができる。また、キラル補助基に共有結合させた後にクロマトグラフィーによる分離および／または結晶学的分離を行いそして前記キラル補助基を除去することを通して、そのような化合物を分割することも可能である。別法として、キラルクロマトグラフィーを用いてそのような化合物を分割することも可能である。
【０１０９】
特に明記しない限り、下記の化学的用語にこの章に挙げる如き意味を持たせ、化学的置換基を言及する時の「独立して」は、置換基が２個以上存在する時の置換基が同一または異なってもよいことを意味し、「ＴＣＡ」はトリクロロ酢酸を意味し、「ＦＣＳ」はウシ胎児血清を意味し、そして「ＲＰＭＩ」はＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｒ０８３３）の培地を意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、そして「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味する。
【０１１０】
以下の実験詳細を参照することで本発明がより良好に理解されると思われるが、それらは本請求の範囲により詳細に記述する如き本発明の単なる例であることを本分野の技術者は容易に理解するであろう。加うるに、いろいろな出版物を本出願の全体に渡って引用する。そのような出版物の開示は引用することによって本発明に関係する最新技術をより詳細に記述するように本出願に組み入れられる。
実験詳細
スキーム１−１０に本発明の化合物ＩＡからＩＰＰの合成を示し、ここで、
Ｒ７は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、アルキル−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ’、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、アルキル−ＮＲ’Ｒ”、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、アルキル−アリール、アルキル−複素環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、そして
Ｒ８は、ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’Ｒ”から選択される。
【０１１１】
【化１０】
【０１１２】
【化１１】
【０１１３】
【化１２】
【０１１４】
【化１３】
【０１１５】
【化１４】
【０１１６】
【化１５】
【０１１７】
【化１６】
【０１１８】
【化１７】
【０１１９】
【化１８】
【０１２０】
【化１９】
【実施例１】
【０１２１】
［（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−ピリジンアセトニトリル（化合物１）
機械的撹拌装置を用いて、塩酸４−ピリジルアセトニトリル（４０ｇ、０．３２モル）、４−フルオロベンズアルデヒド（３６．３ｍＬ、０．３４モル）および炭酸カリウム（１６ｇ、０．１２モル）をメタノール（１８００ｍＬ）に入れて４時間還流させた。この反応混合物を氷浴で冷却して撹拌しながら水（６００ｍＬ）で希釈した。その結果として生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、真空濾過装置を用いて２時間空気乾燥させることで化合物１（５６ｇ、９７％）を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．６５−８．７８（２Ｈ、ｄｄ）、７．９４−８．０５（２Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．５５−７．６０（２Ｈ、ｄｄ）、７．１８−７．２７（２Ｈ、ｄｄ）。
【０１２２】
【化２０】
【実施例２】
【０１２３】
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物２）
カリウムｔ−ブトキサド（１５ｇ、０．１３モル）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた５℃の混合物に、化合物１（２５ｇ、０．１１モル）とイソシアノ酢酸メチル（１０．７ｍＬ、０．１１モル）をテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１時間当たり１３３ｍＬに近い滴下速度で６時間かけて滴下した［３時間後に生成物が生じ始めるにつれて反応混合物が緑色に変わった後に非常に暗い緑色に変わった。この混合物をＭＳで分析した結果、緑色が生じるまでの生成物はミアエル付加生成物（Ｍ＋１＝３２４）であることが分かり、そしてその後に行ったＭＳで生成物のピークが現れた］。前記滴下が終了した後の混合物を１時間撹拌した後、水（１Ｌ）で希釈して、酢酸エチル（１Ｘ５００ｍＬ、１Ｘ２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（１Ｘ３００ｍＬ）に続いて食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで暗色の固体を得た。その結果として得た固体を塩化メチレンと一緒にして磨り潰した後、その結果として生じた沈澱物を濾過することで、化合物２（１１．２ｇ）を明黄色の固体として得た。その濾液をシリカゲルの上に置いてヘキサン中６０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物２を更に２．５ｇ得た（総量１３．７ｇ、４２％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １２．４５（ＮＨ、ｓ、ｂｒ）、８．３１−８．３６（２Ｈ、ｄｄ）、７．５６−７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．１３−７．２８（４Ｈ、ｍ）、６．９８−７．００（２Ｈ、ｄｄ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）。
【０１２４】
【化２１】
【実施例３】
【０１２５】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物３）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．７ｇ）をヘキサンで３回洗浄した後、ＤＭＳＯ（９８ｍＬ）に入れて懸濁させた。冷水浴を用いて温度を２０℃に維持しながら化合物２（１１．２ｇ、０．３８モル）を分割して添加した。この添加が終了した後の反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（２．４ｍＬ、０．０３９モル）を一度に迅速添加した。その結果として生じた混合物を４５分間撹拌した後、余分なＮａＨを水で注意深く消滅させた。次に、その混合物を水で希釈して５００ｍＬにした後、１時間撹拌した。沈澱して来た固体を濾過し、水による洗浄に続いて石油エーテルで洗浄した後、空気で乾燥させた。乾燥後に化合物３（１０．５ｇ、９０％）を得たが、これの純度は次の反応で用いるに充分であった：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．３０−８．３６（２Ｈ、ｄｄ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．１８−７．２５（４Ｈ、ｍ）、６．９１−７．９６（２Ｈ、ｄｄ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、３．５１（３Ｈ、ｓ）。
【０１２６】
【化２２】
【実施例４】
【０１２７】
５−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物４）
化合物３（１０．５ｇ、０．３９モル）を塩化メチレン（１Ｌ）に溶解させた後、撹拌を行いながらＮＢＳ（７．２ｇ、０．４０モル）を分割して加えた。２時間後に行ったＴＬＣ（エーテル）およびＭＳで反応が完了したことが分かった。この反応混合物を希重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）そして食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。その後、その有機溶液をシリカゲル（５００ｍＬ）の床の上に注ぎ込んだ後、塩化メチレンで溶離させた。次に、そのシリカにエーテルによる溶離を受けさせることで、所望生成物が入っている黄色の溶液を集めた。溶媒を蒸発させることで黄色の固体を得て、それを石油エーテルと一緒にして磨り潰した後、濾過することで化合物４（６．４ｇ、４８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４２−８．５０（２Ｈ、ｄｄ）、６．９０−７．０９（６Ｈ、ｍ）、４．０８（３Ｈ、ｓ）、３．６０（３Ｈ、ｓ）。
【０１２８】
【化２３】
【実施例５】
【０１２９】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物５）
オーブンで乾燥させて窒素でパージ洗浄しておいた試験管（１６Ｘ１００ｍｍ）にテフロン製撹拌子を入れて、これにＢＩＮＡＰ（０．３４５ｇ、０．５５４ミリモル）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１８ｇ、０．０１９６ミリモル）とトルエン（０．５ｍＬ）の混合物を加えた。この混合物を１００℃に加熱して３０分間撹拌した。次に、炭酸セシウム（０．３５１ｇ、１．０８ミリモル）、化合物４（０．３００ｇ、０．７７ミリモル）および４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．１２０ｇ、０．９２ミリモル）を加えた後、その試験管を追加的トルエン（０．５ｍＬ）で洗浄した。その結果として生じた混合物を窒素下１００℃で激しく撹拌した。ＭＳ分析で２４時間後に反応が完了したことが分かった。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、０．５ｍＬの水に続いて５ｍＬのメタノールを加えた。次に、その試験管を過剰量のメタノールで洗浄した後、その混合物をセライトに通して濾過した。その濾液に酢酸エチルによる抽出そして硫酸ナトリウムを用いた乾燥を受けさせた。その有機層に蒸発を真空下で受けさせた後、その結果として生じた残留物を塩化メチレンに溶解させて、シリカゲル６０カラムにかけて酢酸エチル中１０％のＭｅＯＨで溶離させて精製することで化合物５（０．１９５ｇ、６５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６−８．４１（２Ｈ、ｄｄ）、７．０９−７．２１（２Ｈ、ｍ）、６．８８−６．９５（４Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．５７（３Ｈ、ｓ）、３．５０−３．５６（４Ｈ、ｍ）、２．９３−３．０１（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．４５（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．３０（４Ｈ、ｍ）。
【０１３０】
【化２４】
【実施例６】
【０１３１】
４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチルエステル（化合物６）
オーブンで乾燥させておいた試験管に化合物４（２０８ｍｇ、０．５３ミリモル）、化合物６ａ［１９４ｍｇ、０．５６５ミリモル；Ｅａｓｔｗｏｏｄ，Ｐ．Ｒ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０００、４１（１９）、３７０５−３７０８に記述されている手順に従って調製］、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１４２ミリモル）およびトリ−ｐ−トリル−ホスフィン（２８ｍｇ、０．０９２ミリモル）を加えた。次に、その試験管にトルエン（０．６ｍＬ）、１Ｍの炭酸ナトリウム（０．３ｍＬ）およびエタノール（０．３ｍＬ）による希釈を受けさせた。その混合物を窒素下で８０℃に２０時間加熱した。この混合物を冷却した後に水（３５ｍＬ）で希釈して、塩化メチレンで抽出した。その有機層を水で３回そして食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発させることで油を得た。シリカゲルを用いてヘキサン中６０％の酢酸エチルで溶離させることによる精製で化合物６（１３０ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、５２６）。
【０１３２】
【化２５】
【実施例７】
【０１３３】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物７）
濃塩酸（０．５ｍＬ）を入れておいたエタノール（１００ｍＬ）に化合物６（１２０ｍｇ、０．２２８ミリモル）を溶解させた後、Ｐａｒｒ水添装置を用いて、それに還元を水素雰囲気下で１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を用いて受けさせた。２４時間後に触媒を濾過で除去した後、その結果として得た濾液をトリエチルアミンで処理した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を水で３回に続いて食塩水で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去することで化合物７（８０ｍｇ、９０％）を油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３９２）。
【０１３４】
【化２６】
【実施例８】
【０１３５】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（１−ピペラジニル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物８）
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を入れておいた塩化メチレン（２００ｍＬ）に化合物８ａ（実施例６の合成）（４４０ｍｇ、０．８９０ミリモル）を溶解させて還流に１６時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油をエーテルに溶解させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２回）に続いて食塩水で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、１Ｎの塩酸を滴下することで処理した。その結果として生じた沈澱物を濾過した後、エーテルで洗浄した。その固体を真空下６０℃で乾燥させることで化合物８の二塩酸塩（３３４ｍｇ、８０％）を得た。
【０１３６】
【化２７】
【実施例９】
【０１３７】
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９）
化合物９ａ（実施例５の合成）（０．３５０ｇ、０．７１５ミリモル）と２．９当量の酢酸ナトリウム（０．１７０ｇ、２．０７ミリモル）と１．８当量の塩酸ヒドロキシルアミン（０．０８９４ｇ、１．２８７ミリモル）の混合物をメタノール（１０ｍＬ）に入れて窒素雰囲気下で撹拌した。次に、その反応混合物を２４時間還流させ、冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、その有機層を０．１ＮのＮａＯＨ（１Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで白色の固体を得た。その固体を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いてヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで、化合物９（０．２２０ｇ、９４．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３２６）。
【０１３８】
【化２８】
【実施例１０】
【０１３９】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０）
化合物８（１１５ｍｇ、０．２９２ミリモル）と水中３７％のホルムアルデヒド（２５ｍｇ）をジクロロエタン（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を急速撹拌しながらこれにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５０ｍｇ、１．１７ミリモル）を分割して加えた。１時間後にＭＳおよびＴＬＣで測定した時に反応が完了していた。２Ｎの水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を用いて反応混合物にクエンチを受けさせた（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。その生成物を酢酸エチルで抽出した後、食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いた乾燥を行った後に溶媒を真空下で除去することで化合物１０（９７ｍｇ）を油として得たが、これはＮＭＲで高純度であった。その油をエーテルに溶解させた後、エーテル中１ＮのＨＣｌを滴下し、その結果として生じた沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄した後、真空下６０℃で乾燥させることで化合物１０の二塩酸塩（５６ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、４０９）。
【０１４０】
【化２９】
【実施例１１】
【０１４１】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［メチル［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１１）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０４２６ｇ）をヘキサンで３回洗浄した後、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に入れて懸濁させて５℃に冷却した。化合物５（０．３９０ｇ、０．８９モル）を分割して添加し、この添加が終了した後の混合物を撹拌しながら室温になるまで温めた。次に、ヨウ化メチル（０．１２８ｇ、０．９０７ミリモル）を一度に迅速添加した。反応をＭＳおよびＴＬＣ（酢酸エチル中５％のＭｅＯＨで溶離）で監視した。１時間後に水（５ｍＬ）を注意深く加えた後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出液を食塩水で３回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。その生成物をシリカゲル６０の上に置いて酢酸エチル中５％のメタノールで溶離させて精製することで化合物１１（０．９９４ｇ、５１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８−８．４２（２Ｈ、ｄｄ）、７．０５−７．１０（２Ｈ、ｍ）、６．８９−６．９５（４Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．６７−３．６９（４Ｈ、ｍ）、３．５７（３Ｈ、ｓ）、２．８９−２．９３（２Ｈ、ｍ）、２．８８（３Ｈ、ｓ）、２．３３−２．４２（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．５０（４Ｈ、ｍ）。
【０１４２】
【化３０】
【実施例１２】
【０１４３】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１２）
化合物８（１００ｍｇ、０．２５４ミリモル）とトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これに、メタンスルホニルクロライド（２０μＬ、２９ｍｇ、０．２５３ミリモル）を塩化メチレン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を４時間撹拌した後、水を加えることで塩化メチレン層を１００ｍＬになるまで希釈した。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去することで油を得た後、それを調製用ＴＬＣプレートにかけてヘキサン中６０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物１２（３０ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、４７３）。
【０１４４】
【化３１】
【実施例１３】
【０１４５】
５−［４−［（エチルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１３）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１２ｍｇ）をヘキサンで３回洗浄した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて懸濁させた。化合物８（１００ｍｇ、０．２５４ミリモル）を分割して添加した後、その混合物を２５℃で３０分間撹拌した。エチルイソシアネート（１８ｍｇ、０．２５３ミリモル）を加えた後、その結果として生じた混合物を４時間撹拌した。次に、水を用いて反応混合物にクエンチを受けさせた後、酢酸エチルによる抽出を受けさせた。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いた乾燥後に溶媒を除去し、その残留物を調製用ＴＬＣプレートにかけてヘキサン中６０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物１３（８３ｍｇ）を油として得た。この油をエーテルに溶解させた後、エーテル中１ＮのＨＣｌを滴下し、その結果として生じた沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄した後、真空下６０℃で乾燥させることで化合物１３の塩酸塩（７５ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、４６６）。
【０１４６】
【化３２】
【実施例１４】
【０１４７】
５−［４−（３−アセチルフェニル）−１−ピペラジニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１４）
窒素でパージ洗浄しておいた管にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００５ｇ、０．０２５当量）およびＢＩＮＡＰ（０．００９ｇ、０．０７０当量）を加えた。前記管を再び窒素でパージ洗浄した後、この管に逐次的に３−ブロモアセトフェノン（０．０２８ｍＬ、１．０当量）、化合物８（０．１００ｇ、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０９４ｇ、１．４０当量）そしてトルエン（１ｍＬ）を加えた。この混合物を還流に６日間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、エーテルで希釈し、次にセライトに通して濾過することで不溶物を除去した後、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。その結果として得た残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン中１０％−５０％の酢酸エチル勾配で溶離させて精製することで化合物１４（４０．４ｍｇ）を白色固体として得た。化合物１４をエーテルに溶解させた後、エーテル中１ＮのＨＣｌ溶液を沈澱物が生じるまで滴下した。その沈澱物に濃縮を真空下で受けさせた後、それをカラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルで溶離させることで化合物１４のＨＣｌ塩（１６．５ｍｇ）を得た。
【０１４８】
【化３３】
【実施例１５】
【０１４９】
５−［［（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１５）
５−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）をＤＭＦ（０．１２ｍＬ）に入れて撹拌した。ジメチルホルムアミドのジメチルアセタール（０．１２ｍＬ、０．９２ミリモル）を加えた後の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した後、その結果として得た残留物を塩化メチレンに溶解させて、水で洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をヘキサンと一緒にして磨り潰すことで結晶化させた。その結晶を高真空下で乾燥させることで化合物１５（０．０４２１ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３８１）
【０１５０】
【化３４】
【実施例１６】
【０１５１】
３−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１６）
１−（４−トリルスルホニル）−１−（３−ベンジルオキシ−プロピル）メチルイソシアニド化合物１６ａ（２９．８４ｇ、０．０８６９モル）と４−フルオロ−□−［（４−ピリジル）メチレン］ベンゼン酢酸エチル化合物１６ｂ（２３．５ｇ、０．０８６９モル）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキサド（９．８ｇ、０．０８６９モル）を乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）に入れることで生じさせておいた冷（０℃）混合物に滴下した。この滴下が終了した後の混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１４００ｍＬ）の中に注ぎ込んで、酢酸エチル（２Ｘ５００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させることで油を得た。それをアセトニトリルと一緒にして磨り潰すことで高純度ではない固体を得た後、それをシリカゲルの上に置いてヘキサン中７０％の酢酸エチルで溶離させることで精製した。酢酸エチルを用いた再結晶化で化合物１６（１．９ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、４７３）。
【０１５２】
【化３５】
【実施例１７】
【０１５３】
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１７）
濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）に入れておいたエタノール（１２５ｍＬ）に化合物１６（１．５５ｇ、０．００３３モル）を入れることで生じさせた溶液を炭素に１０％担持されているＰｄ（０．２ｇ）に加えた。この混合物をＰａｒｒ水添装置で５０ＰＳＩの水素雰囲気下に１６時間置いた。この混合物をセライトに通して濾過し、その結果として得た溶液にトリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加えた後、真空下で蒸発させることで固体を得た。その固体に酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた後、水（３Ｘ５０ｍＬ）を用いた洗浄を受けさせた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで化合物１７（０．７５ｇ、６０％）を白色固体として得た：ＭＳ（Ｍ＋１、３８３）。
【０１５４】
【化３６】
【実施例１８】
【０１５５】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル］−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１８）
化合物１７（０．７ｇ、０．００１８モル）をトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、０．００３７モル）と一緒に塩化メチレン（５０ｍＬ）に入れて１０℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド（０．１６ｍＬ、０．００２０モル）を滴下した後、その結果として生じた混合物を室温になるまで温めた。その混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈した後、水（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させることで油を得た。この油を酢酸エチルに溶解させた後、ＳｉＯ２（〜２０ｍＬ）の床に通して酢酸エチルで溶離させることで精製した。溶媒を真空下で蒸発させることで化合物１８（０．７３ｇ、８７％）を油として得た：ＭＳ（Ｍ＋１、３７５）。
【０１５６】
【化３７】
【実施例１９】
【０１５７】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１９）
化合物１８（０．１５ｇ、０．３２６ミリモル）とモルホリン（０．５ｍＬ）と塩化メチレン（２５ｍＬ）の混合物を１６時間還流させた。その混合物を冷却し、塩化メチレン（〜１００ｍＬ）で希釈した後、水（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させることで化合物１９を油として得た。この油をエーテルに溶解させ、エーテル中１ＮのＨＣｌを滴下し、その結果として生じた沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄した後、真空下６０℃で乾燥させることで化合物１９の二塩酸塩（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、４５２）。
【０１５８】
【化３８】
【実施例２０】
【０１５９】
３−（４−フルオロフェニル）−２−（メトキシカルボニル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−１−プロピオン酸メチルエステル（化合物２０）
化合物２（０．５７ｇ、１．９３ミリモル）を触媒量のカリウムｔ−ブトキサド（２１ｍｇ）と一緒にアクリル酸メチル（６ｍＬ）に入れてＮ２下で還流させた。反応をＴＬＣで監視した。１時間後に反応混合物を室温に冷却した後、余分なアクリル酸メチルを真空下で除去した。その残留物を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）で取り上げた。その水層に酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥させた。セライトを用いた濾過そして濃縮を行うことで粗材料を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル６０、５５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製で化合物２０（０．７０７ｇ、９６％）を得た：ＭＳ（Ｍ＋１、３８３）。
【０１６０】
【化３９】
【実施例２１】
【０１６１】
７−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物２１）
化合物２０（０．５ｇ、１．３ミリモル）を乾燥トルエン（２０ｍＬ）と混合した後、ナトリウムメトキサイド（メタノール中２５重量％、１．０５当量）を滴下した。この反応混合物をＮ２下で８０℃に加熱してＴＬＣで監視した。１．５時間後に反応が完了した。この混合物を室温に冷却した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルで希釈した。その水層に酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その結果として得た溶液をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した後、その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチル）で精製することで化合物２１（０．２３７ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３５１）。
【０１６２】
【化４０】
【実施例２２】
【０１６３】
７−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロリジン−１−オン（化合物２２）
化合物２１（０．２３７ｇ、０．６７７ミリモル）を水酸化ナトリウム（５４．２ｍｇ）と一緒に水（１５ｍＬ）に入れて３時間還流させた後、室温になるまで冷却した。その混合物を希酢酸でｐＨ値が７に近くなるまで中和した。その水性混合物に酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機物を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、その溶液をシリカゲル−セライトの詰め物に通して濾過した後、真空下で濃縮することで化合物２２（０．１９４ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、２９３）。
【０１６４】
【化４１】
【実施例２３】
【０１６５】
１−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−８−オキソ−２−（４−ピリジニル）−７−インドリジンカルボン酸メチルエステル（化合物２３）
化合物２３ａ（０．２５ｇ、０．４７６ミリモル）（実施例５の合成）とカリウムｔ−ブトキサド（０．０５９ｇ、０．５ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、その結果として生じた混合物をＮ２下で１時間還流させた。次に、その混合物を室温に冷却し、それにＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いたクエンチを受けさせた後、酢酸エチルを用いた希釈を受けさせた。その水性部分に酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、セライトに通して濾過した後、真空下で濃縮することで粗生成物を得た。その粗材料をクロマトグラフィー（シリカゲル、８％のメタノール／酢酸エチル）で精製することで化合物２３（０．１４ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、４９３）。
【０１６６】
【化４２】
【実施例２４】
【０１６７】
１−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−３−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−２−（４−ピリジニル）−８（５Ｈ）−インドリジノン（化合物２４）
化合物２３（８９ｍｇ、０．１８ミリモル）を水酸化ナトリウム（２９ｍｇ）と一緒に水（３ｍＬ）に入れて３時間還流させた後、室温に冷却した。６ＮのＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を注意深く加えた後、その結果として生じた混合物を０．５時間還流させた。反応が完了した後、室温に冷却し、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ値を７−８に調整した。次に、その水相に酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、セライトに通して濾過した。濃縮を真空下で行いそしてカラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール／酢酸エチル）による精製を行うことで化合物２４（７７ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、４３５）。
【０１６８】
【化４３】
【実施例２５】
【０１６９】
４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物２５）
化合物２５ａ（２５ｇ、０．１１モル）とイソシアノ酢酸メチル（化合物２ａ、１０．６７ｍＬ、０．１１モル）を乾燥テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキサド（１５ｇ、０．１３モル）を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に入れることで生じさせておいた０℃の溶液に窒素下で滴下した。この滴下速度を１時間当たり〜１３３ｍＬに保持し、そして滴下が６時間で完了した。完了後の反応混合物を更に１時間撹拌した後、蒸留水で希釈した。その結果として生じた沈澱物を真空下で濾過した後、空気で乾燥させることで化合物２５（２６．４ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、２９７）。
【０１７０】
【化４４】
【実施例２６】
【０１７１】
４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−メタノール（化合物２６）
化合物２５（１１．４ｇ、０．０３６モル）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１ｍＬ、０．０３６モル）を分割して加えた。４時間後に反応が完了した。完了後の反応混合物にＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）、１．０ＭのＮａＯＨ（４．０ｍＬ）そしてＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）を逐次的に用いたクエンチを受けさせた。その混合物をセライトに通して濾過した後、真空下で蒸発させることで黄褐色の固体を得た。この固体を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いてヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物２６（８．９４ｇ、９０％）を明黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、２６９）。
【０１７２】
【化４５】
【実施例２７】
【０１７３】
メタンスルホン酸４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−メタノール（化合物２７）
化合物２６（６．０ｇ、０．０２２３モル）をピリジン（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下室温で撹拌しながらこれにメタンスルホニルクロライド（２．５６ｍＬ、０．０２２３モル）を加えた。この反応混合物に濃縮を窒素流下で受けさせることで化合物２７（９．２５ｇ）を乾燥した黒色固体として得て、これをさらなる精製無しに用いた。ＭＳ（Ｍ＋１、２５１）。
【０１７４】
【化４６】
【実施例２８】
【０１７５】
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−メタンアミン（化合物２８）
化合物２７（０．５０ｇ）をピリジン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下室温で撹拌しながらこれに１０倍過剰量（２．０ｍＬ）のベンジルアミンを加えた。この反応混合物に濃縮を窒素流下で２４時間受けさせることで黒色の油を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３５８）。この油を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いてヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物２８（０．３４０ｇ）を明黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３５８）。
【０１７６】
【化４７】
【実施例２９】
【０１７７】
７−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（フェニルメチル）−８−（４−ピリジニル）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（化合物２９）
化合物２８（０．５００ｇ、０．００１４モル）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解させた後、この溶液を５℃になるまで冷却した。窒素下で水素化ナトリウム（０．０３３ｇ、０．００１４モル）を分割して加えた。この反応混合物を室温に温めた後、１，２−ジブロモエタン（０．０３６ｍＬ、０．００１４モル）を一度に迅速添加した。その結果として生じた混合物を１時間撹拌した後、水（５ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（１Ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を食塩水（３Ｘ１００ｍＬ）に続いて水（１Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで黄褐色の固体を得た。その結果として得た固体を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いて酢酸エチル中１０％のメタノールで溶離させて精製することで化合物２９（０．２３０ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３８４）。
【０１７８】
【化４８】
【実施例３０】
【０１７９】
７−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−（４−ピリジニル）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（化合物３０）
Ｐａｒｒ水添用ボトルの中で水酸化パラジウム［炭素にＰｄが２０重量％担持、湿った状態（Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒）］（０．０２３ｇ、出発化合物の１０重量％）と化合物２９（０．２３０ｇ、０．５９９ミリモル）と濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた。その反応槽にＨ２（５０ｐｓｉ）を充填した後、振とうを室温で２４時間受けさせた。その反応混合物をセライトに通して濾過することでＰｄを除去した後、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで化合物３０（０．０８０ｇ、９７％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、２９４）。
【０１８０】
【化４９】
【実施例３１】
【０１８１】
２−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物３１）
化合物２５（０．５０ｇ、０．００１６８モル）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．００１６８モル）およびエチルイソシアネート（０．２０７ｍＬ、０．００１６８モル）を加えた後、この混合物を窒素下で５時間還流させた。この反応混合物を室温になるまで冷却した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで黄色の油を得た。その結果として得た油を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いて酢酸エチル中１０％のメタノールで溶離させて精製することで化合物３１（０．５０ｇ、７４％）を明黄褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３３６）。
【０１８２】
【化５０】
【実施例３２】
【０１８３】
Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物３２）
化合物３１（０．５０ｇ、０．００１２５モル）をエタノール（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にホウ水素化ナトリウム（０．１０ｇ、０．００２５２モル）を加えた。この混合物を窒素下で４時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去することで無色の油を得た。その油を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いて酢酸エチル中１０％のメタノールで溶離させて精製することで化合物３２（０．４００ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３１０）。
【０１８４】
【化５１】
【実施例３３】
【０１８５】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（化合物３３）
化合物２（０．５００ｇ、１．５４ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させて、これに、水酸化カリウム（０．８６２ｇ、１５．４ミリモル）を水（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物を還流下で２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。その水層に酢酸エチル（１ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。次に、塩化アンモニウム固体を用いてｐＨを中性に調整した後、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）を用いた抽出を行い、その有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで化合物３３（０．３９１ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（２Ｈ、ｄ）、７．２（２Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、７．０５（２Ｈ、ｔ）、６．９５（２Ｈ、ｄ）、４．０（３Ｈ、ｓ）。
【０１８６】
【化５２】
【実施例３４】
【０１８７】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物３４）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に化合物３３（０．４００ｇ、１．３５ミリモル）、塩酸２−アミノアセトフェノン（０．３０１ｇ、１．７５ミリモル）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．６４７ｇ、３．３７ミリモル）、水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４５６ｇ、３．３７ミリモル）、トリエチルアミン（０．４９１ｇ、４．８５ミリモル）を溶解させた後、この混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、この反応混合物を水（９０ｍＬ）で希釈し、その結果として生じた固体を濾過し、水で洗浄した後、真空濾過装置を用いて空気で乾燥させることで所望生成物である化合物３４を得た。次に、その濾液を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、食塩水（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで化合物３４を固体として得た。その固体を一緒にしてカラムクロマトグラフィーで精製することで所望の化合物３４（０．３６６ｇ、６６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（２Ｈ、ｂｓ）、７．９（２Ｈ、ｄ）、７．６（１Ｈ、ｔ）、７．６（２Ｈ、ｔ）、７．３（２Ｈ、ｍ）、７．１８（２Ｈ、ｔ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、６．９５（２Ｈ、ｂｓ）、６．３５（１Ｈ、ｂｓ）、４．７（２Ｈ、ｄ）４．０（３Ｈ、ｓ）。
【０１８８】
【化５３】
【実施例３５】
【０１８９】
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン（化合物３５）
化合物３５ａ（６２．０ｍｇ、０．１８３ミリモル）（実施例３４の合成）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させた後、室温で逐次的に四塩化炭素（０．８ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１４４．０ｍｇ）を加えた後、その結果として生じた混合物を２時間撹拌した。その反応混合物に水を用いたクエンチを受けさせ、酢酸エチルを用いた抽出を２回受けさせた後、塩化ナトリウム溶液を用いた洗浄を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、濾過した後、真空下で濃縮することで油状残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することで化合物３５（３８．１ｍｇ、６５％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１５〜８．４（３Ｈ、ｍ）、６．８〜７．２０（７Ｈ、ｍ）、４．０５（３Ｈ、ｓ）。
【０１９０】
【化５４】
【実施例３６】
【０１９１】
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン（化合物３６）
化合物３４（０．０５０ｇ、０．１２１ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にトリクロロアセチルクロライド（０．０２７ｍＬ、０．２４２ミリモル）およびピリジン（０．０４０ｍＬ、０．４８４ミリモル）を加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、１Ｎのクエン酸（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで褐色の固体を得た。この固体を調製用薄層クロマトグラフィープレートで精製することで所望の化合物３６（０．０２６３ｇ、５５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（２Ｈ、ｄ）、７．３（５Ｈ、ｍ）、７．２（２Ｈ、ｄ）、７．１（３Ｈ、ｍ）、７．０（２Ｈ、ｄ）、４．１５（３Ｈ、ｓ）。
【０１９２】
【化５５】
【実施例３７】
【０１９３】
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物３７）
化合物３（０．５００ｇ、１．５４ミリモル）と塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．４９６ｇ、５．０８ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた冷（−１０℃）溶液にイソプロピルマグネシウムクロライド（５．０ｍＬ、１０．１ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を０．７５時間撹拌し、それに飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を用いたクエンチを受けさせた後、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで所望の化合物３７（０．５０７ｇ、９７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（２Ｈ、ｄ）、７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．０（５Ｈ、ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．４５（３Ｈ、ｓ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）。
【０１９４】
【化５６】
【実施例３８】
【０１９５】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド（化合物３８）
化合物３７（０．５００ｇ、１．４７ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃で水素化リチウムアルミニウム（８．０ｍＬ、８．０ミリモル）にゆっくり加えた後、この混合物を１．５時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水化物を用いて反応混合物にクエンチをゆっくり受けさせた後、撹拌を一晩行った。次に、その結果として生じた固体を濾過した後、テトラヒドロフランで洗浄した。その有機物に濃縮を真空下で受けさせることで油状残留物を得た。この残留物を調製用薄層クロマトグラフィープレートで精製することで所望の化合物３８（０．３１７ｇ、７７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．４５（１Ｈ、ｓ）、８．４０（２Ｈ、ｄ）、７．３（１Ｈ、ｓ）、７．１５（４Ｈ、ｍ）、７．０（２Ｈ、ｄ）、４．１（３Ｈ、ｓ）。
【０１９６】
【化５７】
【実施例３９】
【０１９７】
１−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン（化合物３９）
化合物３７（９８．１ｍｇ、０．２８９ミリモル）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させた後、０℃でメチルマグネシウムブロマイド（エーテル中３．０Ｍ、０．１ｍＬ）を加えて、その混合物を室温で４時間撹拌した。次の４８時間の間に追加的ＭｅＭｇＢｒ溶液（０．６ｍＬ）を３分割して加えた。この反応混合物に塩化アンモニウム水溶液によるクエンチを受けさせた後、撹拌を５分間行った。その結果として得た混合物に酢酸エチルによる抽出を２回受けさせ、その有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで油状残留物を得た。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することで所望の化合物３９（５７．５ｍｇ、７１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（２Ｈ、ｍ）、６．９０〜７．２５（７Ｈ、ｍ）、４．００（３Ｈ、ｓ）、１．８９（３Ｈ、ｓ）。
【０１９８】
【化５８】
【実施例４０】
【０１９９】
３−（４−フルオロフェニル）−□，１−ジメチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−メタノール（化合物４０）
化合物３９（３２．１ｍｇ、０．１１５ミリモル）を無水エタノール（１．５ｍＬ）に溶解させた後、ホウ水素化ナトリウム（１５．０ｍｇ）を室温で一度に添加し、その結果として生じた混合物を２時間撹拌し、それに水を用いたクエンチを受けさせた後、撹拌を１０分間行った。その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を２回受けさせた。その有機抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで油状残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することで所望の化合物４０（３１．０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（２Ｈ、ｍ）、６．８５〜７．２０（７Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｑ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、２．２０（１Ｈ、ｂｒ）、１．５７（３Ｈ、ｄ）。
【０２００】
【化５９】
【実施例４１】
【０２０１】
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（５−オキサゾリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン（化合物４１）
化合物３８（０．０２５ｇ、０．０８９ミリモル）とトシルメチルイソシアニド（０．０２７ｇ、０．１４３ミリモル）と炭酸カリウム（０．０１９ｇ、０．１４３ミリモル）をメタノール（２．５ｍＬ）に入れて還流下で２．５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５ｍＬ）そして食塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで所望の化合物４１（０．０２８ｇ、９８％）を明黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（２Ｈ、ｄ）、７．９（１Ｈ、ｓ）、７．１（３Ｈ、ｍ）、７．０（４Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）。
【０２０２】
【化６０】
【実施例４２】
【０２０３】
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物４２）
化合物２５（０．５９２ｇ、２ミリモル）を無水塩化メチレン（１５ｍＬ）と混合した後、０℃でＮＢＳ（０．４６３ｇ、２．６ミリモル）を分割して加えた。５分後に沈澱物を濾過で集めることで生成物である化合物４２（０．５０２ｇ）を得た。その濾液を水と塩化メチレンで希釈した。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、セライトに通して濾過した後、真空下で濃縮することで粗生成物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製で化合物４２を追加的収穫量（０．１ｇ）で得た。化合物４２の総収率は８０％であった。ＭＳ（Ｍ＋１、３７５）
【０２０４】
【化６１】
【実施例４３】
【０２０５】
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物４３）
化合物４２（０．１２ｇ、０．３２ミリモル）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１４．１ｍｇ、０．３５２ミリモル）を分割して加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０２２ｍＬ、０．３５２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２５分間撹拌した後、それに水（１０ｍＬ）によるクエンチを受けさせた。黄色の沈澱物を濾過で集め、水で洗浄した後、真空下で乾燥させることで化合物４３（０．１０１ｇ、８１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３９０）
【０２０６】
【化６２】
【実施例４４】
【０２０７】
４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［３−（４−モルホリニル）−１−プロピニル］−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物４４）
化合物４３（０．２４３ｇ、０．６２５ミリモル）とＮ−プロパルギルモルホリン（０．１９５ｇ、１．５６２ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０モル％、４３．９ｍｇ）とＰＰｈ３（５モル％、８．２ｍｇ）とＴＥＡ（１．８７５ミリモル、０．２６ｍＬ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた後、撹拌を室温で１０分間行った。ＣｕＩ（２．４モル％、２．９ｍｇ）を加えた後、その結果として生じた混合物をＮ２下で６０℃に加熱して、ＴＬＣで監視した。１６時間後の反応混合物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。その水層に酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）による抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥させた。セライトを用いた濾過そして真空下の濃縮で粗生成物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／酢酸エチル）による精製で化合物４４（０．１７ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、４３４）
【０２０８】
【化６３】
【実施例４５】
【０２０９】
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロエチル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（化合物４５）
化合物２（３．０ｇ、０．０１０１モル）と２−ブロモメチルアセテート（１．３４ｍＬ、０．０１２２モル）と炭酸セシウム（３．９６ｇ、０．０１２モル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を５５℃に７時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、それにＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）用いたクエンチを受けさせた後、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層をＨ２Ｏ（１Ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（１Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その結果として得た粗生成物４５ａをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０２１０】
化合物４５ａとＮａＯＨ（２Ｎ、５０ｍＬ、０．１０１モル）をメタノール（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を６５℃に一晩加熱し、濃縮した後、その結果として得た残留物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その水層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中性にした後、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ４００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物をエーテルと一緒にして磨り潰し、その沈澱物を濾過で集めた後、真空下で乾燥させることで化合物４５（２．４０ｇ、２段階の収率７３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．３３−８．２８（２Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｓ）、７．２３−７．１０（４Ｈ、ｍ）、６．９４−６．９０（２Ｈ、ｄ）、４．４７−４．４１（２Ｈ、ｔ）、３．７７−３．７３（２Ｈ、ｔ）。
【０２１１】
【化６４】
【実施例４６】
【０２１２】
８−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１−オン（化合物４６）
化合物４５（０．０５０ｇ、０．１５３モル）と塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（０．０３５ｇ、０．１８４ミリモル）とＤＭＦ（５ｍＬ）を混合した後、室温でｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．０６０ｍＬ、０．３３７ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、これにＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を用いたクエンチを受けさせた後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、その結果として得た残留物をエーテルと一緒にして磨り潰した。その沈澱物を濾過した後、真空下で乾燥させることで化合物４６（２３ｍｇ、４９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．５０−８．４７（ｄ、２Ｈ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．２７−７．１４（４Ｈ、ｍ）、７．００−６．９６（２Ｈ、ｄ）、４．６７−４．６３（２Ｈ、ｔ）、４．４１−４．３５（２Ｈ、ｔ）。
【０２１３】
【化６５】
【実施例４７】
【０２１４】
６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸メチルエステル（化合物４７）
化合物４７ａ（０．０４２２ｇ、０．０９８３ミリモル）（実施例４の合成）とＡＩＢＮ（０．００５ｇ、０．０２９５ミリモル）をトルエン（８．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流にまで加熱した後、Ｂｕ３ＳｎＨ（１Ｎ、０．０６６１ｍＬ、０．２４６ミリモル）をトルエン（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１０分かけて加えた。この混合物を一晩還流させた後、室温に冷却して、真空下で濃縮した。その結果として得た液体をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）、ＫＦ（０．２５６ｇ）およびＨ２Ｏ（０．２３３ｍＬ）で処理した。この溶液を室温で０．５時間撹拌した。次に、この混合物に炭酸カリウムを加えた後、固体を濾別した。その結果として得た溶液に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝６：４）にかけることで化合物４７（０．０１７ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３５１）
【０２１５】
【化６６】
【０２１６】
生物学的検定および活性
Ａ． ｐ３８阻害のインビトロ酵素検定
検定１
我々のｐ３８阻害検定では、精製した組換え型６ｘＨｉｓ−ｐ３８およびＧＳＴ−ＡＴＦ２（両方ともバキュロウイルスの中で発現）を酵素および基質として用いた。抗ＧＳＴ抗体で前以て被覆しておいた９６穴ＥＬＩＳＡプレートを用いて酵素反応を実施した。
９６穴ＥＬＩＳＡプレートを濃度が２μｇ／ｍｌの抗ＧＳＴ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍの）で１穴当たり１００μｌ被覆した後、４℃で一晩インキュベートした。このＥＬＩＳＡプレートに１％のＢＳＡを１穴当たり１００μｌ用いた阻害を２５℃で少なくとも２時間受けさせた後、そのプレートを３００μｌのＰＢＳＴで洗浄した。ｐ３８組換え型蛋白質を１０μｌ（最終濃度が０．０５ｎＭになるように）、所望濃度の化合物を１０μｌ、基質を１０μｌ（最終濃度が６７０μＭのＡＴＰで２００ｎＭのＧＳＴ−ＡＴＦ２になるように）および反応用緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）を７０μｌ加えることで酵素反応を開始させた後、その混合物を３７℃で３０分間インキュベートした。その反応用プレートを１穴当たり３Ｘ３００μｌのＰＢＳＴで洗浄することで酵素反応を停止させた。希釈率が１：２００の抗−Ｐｉ−ＡＴＦ２抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇの）を１００μｌ添加することを通して、燐酸化したＡＴＦ２基質の検出を実施した。その混合物を２５℃で３０分間インキュベートした。希釈率が１：２５０のＨＲＰ接合ヤギ抗−ウサギ抗体（Ｐｉｅｒｃｅの）の溶液を１００μｌ加えた後、その混合物を２５℃で３０分間インキュベートした。そのプレートを６Ｘ３００μｌのＰＢＳＴで洗浄した後、ＯＰＤ基質（Ｓｉｇｍａの）を１００μｌ添加した。この混合物を２５℃で１０分間インキュベートした後、３ＮのＨ２ＳＯ４を１００μｌ加えた。そのプレートの読み取りを４９０ｎｍで実施した。
【０２１７】
下記の式：阻害％＝［１−（サンプル−ＢＫＧ）／（ＣＴＲＬ−ＢＫＧ）］ｘ１００に従って各試験化合物が示す阻害％を計算した。Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄプログラムを用いた三重−８点用量滴定曲線（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ−８ ｐｏｉｎｔ ｄｏｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ）によって各試験化合物のＩＣ５０を決定した。
検定２
精製した組換え型ｐ３８（大腸菌の中で発現させた６ｘＨｉｓ−ｐ３８）とミエリン塩基性蛋白質基質（経験的に決定）とｐＨが７．５の緩衝液（Ｈｅｐｅｓ：２５ｍＭ、ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ、ＭｎＣｌ２：１０ｍＭ）の溶液（３８μＬ）をポリプロピレン製の９６穴丸底プレートの中の９２個の穴に加えた。この検定の線形範囲および受け入れられるノイズに対するシグナルの比率を基にして酵素の量を経験的に決定した。残りの穴を対照（「ＣＴＲＬ」）および背景（「ＢＫＧ」）の目的で用いた。当該酵素と基質用緩衝液と２％のＤＭＳＯを用いて前記ＣＴＲＬの調製を行ないそして基質用緩衝液と２％のＤＭＳＯを用いて前記ＢＫＧの調製を行った。
【０２１８】
当該試験化合物をＤＭＳＯに入れることで生じさせた溶液（１２μＬ）を試験用穴に加えた。化合物を１０％ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏで１２５μＭになるように希釈した後、検定を２５μＭで実施したが、この場合の最終ＤＭＳＯ濃度は２％であった。あらゆる穴にＡＴＰ／３３Ｐ−ＡＴＰ溶液（未標識ＡＴＰを５０μＭと３３Ｐ−ＡＴＰを１μＣｉ含有する１０μＬ）を加えた後、そのようにして完成させたプレートを混合しそして３０℃で３０分間インキュベートした。各穴に氷で冷却しておいた５０％ＴＣＡ／１０ｍＭ燐酸ナトリウム（６０μＬ）を加えた後、そのプレートを氷の上に１５分間保持した。各穴の内容物を９６穴フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＤＰ）の穴に移した後、そのフィルタープレートを廃棄物収集用皿を取り付けておいた真空多岐管の上に置いた。それらの穴に１０％ＴＣＡ／１０ｍＭ燐酸ナトリウム（２００μＬ）を用いた洗浄を真空下で５回受けさせた。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を加えた後のプレートをＴｏｐｓｅａｌ−Ｓシートで密封して、カラークエンチ補正（ｃｏｌｏｒ ｑｕｅｎｃｈ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）を伴う３３Ｐ液体プログラム使用Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて計数を実施し、この場合の出力はカラークエンチ補正されたｃｐｍである。下記の式：阻害％＝［１−（サンプル−ＢＫＧ）／（ＣＴＲＬ−ＢＫＧ）］ｘ１００に従って各試験化合物が示す阻害％を計算した。
【０２１９】
化合物に最初は１μＭで試験を受けさせたが、妥当ならば、その化合物にまた試験を前記濃度より４倍高くした濃度および４倍低くした濃度でも受けさせた。加うるに、Ｄｅｌｔａｇｒａｐｈ ４−パラメーター曲線適合プログラム（４−ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ ｐｒｏｇｒａｍ）を用いていくつかの化合物が示すＩＣ５０も計算した。
Ｂ． ＴＮＦ−α阻害に関するインビトロ全細胞検定
新しく得た静脈血にヘパリンによる抗凝固処理を受けさせ、等しい体積の燐酸塩緩衝食塩水（「ＰＢＳ」）を用いた希釈を受けさせた後、それを無菌管または他の容器に入れた。この混合物の一定分量（３０ｍＬ）をＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（１５ｍＬ）を下張りしておいた遠心分離管に移した。そのようにして調製した管に４００ｘｇの遠心分離を制動無しに室温で３０分間受けさせた。単核細胞帯の上の血小板層の約１／２から２／３をピペットで除去した。ピペットを用いて単核細胞層の大部分を注意深く取り出した後、それらのＰＢＭＣをＰＢＳで希釈して、６００ｘｇで１５分間回転させた。その結果として得たＰＢＭＣをさらなるＰＢＳで洗浄した後、室温において４００ｘｇで１０分間回転させた。沈澱物を回収して内毒素量が低いＲＰＭＩ／１％ＦＣＳ培養培地で希釈することで、ＰＢＭＣが１ｍＬ当たり０．５−２．０Ｘ１０６個の細胞濃度にした。この懸濁液から少量取り出して血球計算板で計数を実施した後、その残りの調合物を室温で２００ｘｇの遠心分離に１５分間かけた。回収した沈澱ＰＢＭＣをＲＰＭＩ／１％ＦＣＳに濃度が１．６７ｘ１０６／ｍＬになるように入れて再懸濁させた。
【０２２０】
検定の実施では、前記ＰＢＭＣ懸濁液（１８０μＬ）を９６穴平底ミクロタイタープレートの１対の穴に移して３７℃で１時間インキュベートした。各穴に試験化合物の溶液（１０μＬ：所望最終濃度ｘ２０になるように調製）を加えた後、そのプレートを３７℃で１時間インキュベートした。ＬＰＳをＲＰＭＩ／１％ＦＣＳに入れる（２００ｎｇ／ｍＬ）ことで生じさせた溶液（１０μＬ）を加えた後の穴を３７℃で一晩インキュベートした。各穴から上澄み液（ｓｕｐｅｒｎａｔｅ）（１００μＬ）を取り出してＲＰＭＩ／１％ＦＣＳ（４００μＬ）で希釈した。商業的ＥＬＩＳＡキット（Ｇｅｎｚｙｍｅ）を用いてサンプルをＴＮＦ−αに関して分析した。
Ｃ． ＴＮＦ−α産生の阻害に関するインビボ齧歯類検定
ＬＰＳで誘発させるＴＮＦ−α産生を本化合物が阻害する能力を有することを下記のインビボ齧歯類検定で立証した。マウス（ＢＡＬＢ／ｃＪメス、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）またはラット（Ｌｅｗｉｓオス、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を３０分間絶食させた。これらの動物の腹腔内にＬＰＳを１ｍｇ／ｋｇ注入する前のある範囲の時間の時に経口投与をｍｇ／ｋｇを基にして受けさせて、それらをケージに１時間戻した。動物をＣＯ２で麻酔し、心臓に穴を開けて放血させることで全血（０．１−０．７ｍＬ）を集めた。この血液を凝固させた後、血清を遠心分離管に移した。このサンプルを遠心分離にかけ、血清を集め、等分した後、−８０℃で凍結させた。商業的ＥＬＩＳＡ（マウスＴＮＦ−αに関してはＥｎｄｏｇｅｎそしてラットＴＮＦ−αに関してはＢｉｏｓｏｕｒｃｅ）を用いてサンプルに試験をＴＮＦ−αに関して受けさせた。本化合物がマウスにおけるＴＮＦ−α産生を阻害する能力を有するか否かを試験し、そのデータを１０ｍｇ／ｋｇの時の阻害％として挙げる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な置換３−（２−置換）ピリジル−４−アリールピロール類そしてそれらを治療および予防で用いることに関する。本化合物を用いて治療および／または予防する疾患には炎症、嘔吐、不安、精神病、食欲不振、認識力障害、薬物乱用およびエイズ関連疾患が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
ＴＮＦ−αおよびｐ３８関連疾患
炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦ−αなどはキナーゼの活性によって産生される。そのようなキナーゼには、サイトカイン抑制性抗炎症性薬剤結合蛋白質（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ−Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＣＳＢＰ）／ｐ３８キナーゼ、マイトジェン活性化蛋白質（ＭＡＰ）キナーゼファミリーのセリン−トレオニン蛋白質キナーゼが含まれる。炎症性サイトカインは数多くの炎症性疾患（１）、神経変性障害（１０）およびエイズ関連障害（１１−１４）で重要な役割を果たす。キナーゼ、例えばｐ３８などが果たす正確な機能は未知ではあるが、ｐ３８はＴＮＦ−αの産生およびＴＮＦ−α受容体に関連したシグナル伝達反応の両方に関係していると考えられている（６）。
【０００３】
関節炎が炎症性疾患の主な例であり、従って、それがこの章の大部分で焦点を当てる炎症性疾患である。何百万もの人々が関節炎の影響を受けていて、人の体の中のあらゆる関節が影響を受ける可能性がある。それの症状は、影響を受けた関節における穏やかな痛みおよび炎症からひどい衰弱性の痛みおよび炎症に及ぶ範囲である。そのような疾患は主に年老いた成人に関係してはいるが、必ずしも成人に限定されない。
【０００４】
最も一般的な関節リウマチ治療は、症状を軽減する目的で非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いることを伴う。しかしながら、ＮＳＡＩＤが幅広く行き渡って用いられているにも拘らず、数多くの人々はその疾患の治療に要する投薬量に長期間に渡って耐えることができない。加うるに、ＮＳＡＩＤは単にそのような疾患の症状を処置するものであり、根本的な原因に影響を与えるものではない。
【０００５】
患者がＮＳＡＩＤに反応しなくなると、他の薬剤、例えばメトトレキサート、金の塩、Ｄ−ペニシラミンおよびプレドニゾンなどが頻繁に用いられる。そのような薬剤もまた有意な毒性を有し、それらが示す作用の機能も未知のままである。小規模のヒト臨床試験でＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体およびインターロイキン１β（ＩＬ−１β）に対する受容体拮抗薬が関節リウマチの症状を軽減することが示された（２）。
【０００６】
蛋白質が基になった治療に加えて、そのようなサイトカインの産生を阻害しかつ動物の関節リウマチモデルで活性があることが立証された低分子薬剤も存在する（３）。そのような低分子薬剤の中でＳＢ ２０３５８０がリポ多糖体（ＬＰＳ）による刺激を受けさせたヒト単球細胞株におけるＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの産生を減少させるに有効であることが確かめられており、そのＩＣ５０値は５０から１００ｎＭであった（４）。
【０００７】
ＳＢ ２０３５８０は、インビトロ試験の結果に加えて、ラットおよびマウスにおける炎症性サイトカインの産生を１５から２５ｍｇ／ｋｇのＩＣ５０値で阻害することが示された（５）。ＳＢ ２０３５８０は、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの活性を２００ｎＭのＩＣ５０で阻害することによって炎症性サイトカインの産生を減少させる（６）。ＳＢ ２０３５８０が動物モデルで経口活性および効力を示したことから、研究者らは、そのような活性プロファイルを示す化合物は関節リウマチに有望な治療薬として将来性があると提案している（５）。
【０００８】
また、ピリジルピロール類およびこれらの類似物もサイトカイン阻害剤およびグルカゴン拮抗薬として調製され（７）、具体的にはＩＬ−１β、ＴＮＦ−αおよび他のサイトカインの阻害剤として調製された。また、アリールピロール類（８）およびトリアリールピロール類（９）もサイトカイン阻害剤として調製された。
【０００９】
最近、ＣＳＢＰ／ｐ３８の役割はいろいろな神経変性およびエイズ関連疾患に関係していると考えられるようになった。神経変性疾患に関して、細胞が生存するか或はニューロンのプログラムされた細胞死、即ちアポトーシスを起こすかの決定でｐ３８がある役割を果たすことが示された（１０、１１）。
【００１０】
また、エイズに関連して、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスＨＨＶ８がＧ蛋白質共役型受容体（これはｐ３８を活性にする）をコードすることも示された。そのような活性化がカポジ肉腫をもたらす腫瘍形成および血管形成の一因になっていると提案された（１２）。
【００１１】
エイズに関連して、ＣＣＲ５＋ヒトＴ細胞株がＳＩＶに感染することによってｐ３８の急速な活性化が誘発され、このことは、ｐ３８が初期のウイルス感染である役割を果たしている可能性があることを示唆している（１３）。加うるに、ｐ３８阻害剤がＨＩＶ複製をインビトロで阻害することも示され、その阻害様式はＴＮＦ−α非依存性である可能性がある（１４）。
臨床的に有効な薬剤が存在しないこと
セレクチン（ｓｅｌｅｃｔｉｎｓ）に対して阻害活性を示すと記述されている５員の複素環が特許文献１に開示されていて、それはセレクチンが関与するヒト疾患の治療に関して示されており、それらのいくつかは構造
【００１２】
【化１】
【００１３】
［この中の置換基は特許文献１の中に記述されている通りである］
で表される。
【００１４】
フェニル複素環がシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤として特許文献２に開示されており、それらは構造
【００１５】
【化２】
【００１６】
［この中の置換基は特許文献２の中に記述されている通りである］
で表されると述べられている。
【００１７】
構造
【００１８】
【化３】
【００１９】
［この中の置換基は特許文献３の中に記述されている通りである］
で表される３，４−ジアリールチオフェン類およびこれらの類似物が特許文献３に開示されており、それらは抗炎症薬として用いられると述べられている。
【００２０】
置換されている５員の複素環式環が特許文献４に開示されており、それらは構造
【００２１】
【化４】
【００２２】
［この中の置換基は特許文献４の中に記述されている通りである］
で表されると述べられている。
【００２３】
一般的には、関節炎、特に関節リウマチそして他の炎症およびエイズ関連疾患の宿主は全員がひどく苦しめられる疾患に対してひどい犠牲を払っている。そのような疾患を治療する低分子薬剤が非常に大きく求められている。しかしながら、そのような薬剤は今日まで全く同定されておらずかつヒトで臨床的に効果があることも全く示されていない。
【特許文献１】ＷＯ ００／３３８３６
【特許文献２】ＷＯ ９５／００５０１
【特許文献３】ＷＯ ９４／１５９３２
【特許文献４】ＷＯ ９１／０２７３０
【発明の開示】
【００２４】
（発明の要約）
本発明は、構造
【００２５】
【化５】
【００２６】
［ここで、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、−Ｎ＝ＣＲ”’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、
Ｒ４は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい複素環および−ＳｉＲ”’Ｒ””Ｒ””’（ここで、Ｒ”’、Ｒ””およびＲ””’は、各々独立して、直鎖もしくは分枝Ｃ１−５アルキルである）から選択されるか、或はＲ３とＲ４が結合している−Ｃ−Ｎ−とＲ３とＲ４が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員環を形成しており、
Ｒ５は、場合により置換されていてもよいアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、− ＮＲ’Ｒ”、ニトリル、ニトロ、ハロおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択されるか、或はＲ４とＲ５が結合している−Ｃ−Ｎ−とＲ４とＲ５が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員環を形成しており、そして
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、場合により置換されていてもよいアリールから選択されるが、但し
（１）Ｒ１とＲ２の両方ともが場合により置換されていてもよいフェニルであることはなく、
（２）Ｒ１またはＲ２のいずれか一方が場合により置換されていてもよいフェニルまたは３−チエニルでありそしてもう一方が置換されていない
【００２７】
【化６】
【００２８】
の場合には、Ｒ３が水素でも置換されていないアルキルでも−（ＣＨ２）３ＯＨでも−（ＣＨ２）３ＰＨでも−（ＣＨ２）３ＯＭｓでも−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２でもなくかつＲ５が置換されていないアルキルでも−（ＣＨ２）３ＯＨでも−（ＣＨ２）３ＰＨでも−（ＣＨ２）３ＯＭｓでも−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２でもなく、かつ
（３）Ｒ４がＲ３とＲ５の両方と一緒になって縮合環を形成していることはない、
ことを条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を提供するものである。
【００２９】
本発明は、また、本化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物も提供する。
【００３０】
本発明は、更に、適切な細胞におけるＴＮＦ−α産生および／またはｐ３８活性を低下させることで改善される疾患を有する被験体を治療する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本薬剤組成物を治療的に有効な用量で投与することを含んで成る。
【００３１】
最後に、本発明は、ある被験体における炎症反応を防止する方法を提供し、この方法は、前記被験体に炎症反応を引き起こすと予測される出来事の前または後のいずれかに本薬剤組成物を予防的に有効な量で前記被験体に投与することを含んで成る。
（発明の詳細な説明）
本発明は、構造
【００３２】
【化７】
【００３３】
［ここで、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、−Ｎ＝ＣＲ”’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、
Ｒ４は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい複素環および−ＳｉＲ”’Ｒ””Ｒ””’（ここで、Ｒ”’、Ｒ””およびＲ””’は、各々独立して、直鎖もしくは分枝Ｃ１−５アルキルである）から選択されるか、或はＲ３とＲ４が結合している−Ｃ−Ｎ−とＲ３とＲ４が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員環を形成しており、
Ｒ５は、場合により置換されていてもよいアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、− ＮＲ’Ｒ”、ニトリル、ニトロ、ハロおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択されるか、或はＲ４とＲ５が結合している−Ｃ−Ｎ−とＲ４とＲ５が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員環を形成しており、そして
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、場合により置換されていてもよいアリールから選択されるが、但し
（１）Ｒ１とＲ２の両方ともが場合により置換されていてもよいフェニルであることはなく、
（２）Ｒ１またはＲ２のいずれか一方が場合により置換されていてもよいフェニルまたは３−チエニルでありそしてもう一方が置換されていない
【００３４】
【化８】
【００３５】
の場合には、Ｒ３が水素でも置換されていないアルキルでも−（ＣＨ２）３ＯＨでも−（ＣＨ２）３ＰＨでも−（ＣＨ２）３ＯＭｓでも−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２でもなくかつＲ５が置換されていないアルキルでも−（ＣＨ２）３ＯＨでも−（ＣＨ２）３ＰＨでも−（ＣＨ２）３ＯＭｓでも−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２でもなく、かつ
（３）Ｒ４がＲ３とＲ５の両方と一緒になって縮合環を形成していることはない、
ことを条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を提供するものである。
【００３６】
好適には、Ｒ１は水素、アミノ、アルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、フェニルエーテル、Ｓ−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される１個以上の基で置換されている。
【００３７】
好適には、Ｒ２は水素、アミノ、アルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、フェニルエーテル、Ｓ−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される１個以上の基で置換されている。より好適には、Ｒ２はＮを１−３個有するヘテロアリールである。
【００３８】
好適には、Ｒ３を水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、アルキル、アリールおよび複素環から選択される）から選択する。
【００３９】
好適には、Ｒ４は水素またはアルキルである。より好適には、Ｒ４は水素またはメチルである。
【００４０】
好適には、Ｒ５をアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ニトリルおよび複素環から選択する。特に好適なアルキルを−（ＣＨ２）ｎＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”から選択し、好適なＮＲ’Ｒ”基は−ＮＨＣＯＲ’であり、好適な複素環はエステルアイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）［例えばオキサジアゾールなど、例えば１，２，４−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール−３−オール、イソキサゾール−３−オール、イミダゾリジン−２，４−ジオン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン、オキサゾール、［１，３，４］オキサジアゾールの誘導体］である。
【００４１】
好適な態様では、本化合物を表１に示す化合物の群から選択する。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】
【表５】
【００４７】
【表６】
【００４８】
【表７】
【００４９】
【表８】
【００５０】
【表９】
【００５１】
【表１０】
【００５２】
【表１１】
【００５３】
【表１２】
【００５４】
【表１３】
【００５５】
【表１４】
【００５６】
【表１５】
【００５７】
【表１６】
【００５８】
【表１７】
【００５９】
【表１８】
【００６０】
【表１９】
【００６１】
【表２０】
【００６２】
【表２１】
【００６３】
【表２２】
【００６４】
【表２３】
【００６５】
【表２４】
【００６６】
【表２５】
【００６７】
【表２６】
【００６８】
【表２７】
【００６９】
【表２８】
【００７０】
【表２９】
【００７１】
【表３０】
【００７２】
【表３１】
【００７３】
【表３２】
【００７４】
【表３３】
【００７５】
【表３４】
【００７６】
【表３５】
【００７７】
【表３６】
【００７８】
【表３７】
【００７９】
【表３８】
【００８０】
【表３９】
【００８１】
【表４０】
【００８２】
本化合物を遊離塩基として単離して使用することができる。また、それらを薬学的に受け入れられる塩として単離して使用することも可能である。そのような塩の例には、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、過塩素酸、硫酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パルモイック（ｐａｌｍｏｉｃ）、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸および糖酸などの塩が含まれる。
【００８３】
本発明は、また、本化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物も提供する。
【００８４】
薬学的に受け入れられる担体は本分野の技術者に良く知られており、それには、これらに限定するものでないが、約０．０１から約０．１Ｍ、好適には０．０５Ｍの燐酸塩緩衝液または０．８％の食塩水が含まれる。そのような薬学的に受け入れられる担体は水性もしくは非水性の溶液、懸濁液および乳液であり得る。非水性溶媒の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油など、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどである。水性担体には、水、エタノール、アルコール／水溶液、グリセロール、乳液または懸濁液（食塩水および緩衝媒体を包含）が含まれる。経口用担体はエリキシル、シロップ、カプセル、錠剤などであり得る。典型的な固体状担体は不活性な物質、例えばラクトース、澱粉、グルコース、メチル−セルロース、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウム、マンニトールなどである。非経口用担体には、塩化ナトリウム溶液、リンゲルブドウ糖（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液および不揮発性油が含まれる。静脈内用担体には、流動および栄養補充薬、電解質補充薬、例えばリンゲルブドウ糖が基になった補充薬などが含まれる。また、他の代表的な添加剤、例えば抗菌薬、抗酸化剤、キレート剤、不活性な気体などを存在させることも可能である。本技術分野で公知の通常の技術を用いて、あらゆる担体を必要に応じて崩壊剤、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤などと混合してもよい。
【００８５】
本発明は、更に、適切な細胞におけるＴＮＦ−α産生および／またはｐ３８活性を低下させることで改善される疾患を有する被験体を治療する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本薬剤組成物を治療的に有効な用量で投与することを含んで成る。
【００８６】
１つの態様における疾患は炎症性疾患である。別の態様における疾患はエイズ関連疾患である。本薬剤組成物で治療可能な疾患の例には、これらに限定するものでないが、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、アレルギー性炎症、歯周病、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、悪液質、肺線維症、重症筋無力症、クローン病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、同種移植の拒絶反応、グリア芽腫、円形脱毛症、乾癬、虚血、うっ血性心不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、腎炎、ギラン・バレー症候群、ウイルス性心筋炎、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ感染におけるＴ細胞減少、ニューロンの炎症で誘発される認知障害、多発性硬化症、卒中、神経障害性の痛み、ＨＩＶ痴呆およびアルツハイマー病が含まれる。好適な態様における疾患は関節リウマチである。
【００８７】
本明細書で用いる如き用語「被験体」には、これらに限定するものでないが、適切な細胞におけるＴＮＦ−α産生および／またはｐ３８活性を低下させることで改善される疾患を有する動物または人工的な修飾を受けている動物のいずれも含まれる。好適な態様における被験体はヒトである。
【００８８】
本明細書で用いる如き「適切な細胞」には、例として、ＴＮＦ−αを分泌または分泌し得る細胞、およびｐ３８が活性になった細胞が含まれる。適切な細胞の具体例には、これらに限定するものでないが、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、線維芽細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、クップファー細胞および星状膠細胞が含まれる。
【００８９】
本薬剤組成物の投与は本分野の技術者に公知のいろいろな方法のいずれを用いて実行または実施されてもよい。本化合物は例えば静脈内、筋肉内、経口および皮下投与可能である。好適な態様では、本薬剤組成物を経口投与する。加うるに、投与には、当該被験体に複数回の投薬を適切な期間に渡って受けさせることも含まれ得る。そのような投与計画は常規方法に従って決定可能である。
【００９０】
本明細書で用いる如き薬剤組成物の「治療的に有効な用量」は、疾患の進行を停止させるか、逆転させるか或は軽減するに充分な量である。薬剤組成物の「予防的に有効な用量」は、疾患を防止、即ち疾患の発病をなくし、軽減しそして／または遅らせるに充分な量である。本薬剤組成物に関する治療的および予防的に有効な用量を決定する方法は本技術分野で公知である。本薬剤組成物を例えばヒトに投与する時の有効用量は動物研究の結果から数学的に決定可能である。
【００９１】
１つの態様における治療的および／または予防的に有効な用量は、本薬剤組成物を体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇ送達するに充分な用量である。別の態様における治療的および／または予防的に有効な用量は、体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇから体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇ送達するに充分な用量である。より具体的には、１つの態様における経口投薬量は、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。別の態様における経口投薬量は、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇであり、さらなる態様における経口投薬量は、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。更に別の態様における輸液投薬量は、阻害薬を薬学的担体と混合してほぼ数分からほぼ数日間の範囲に渡って投与する時、約１．０μｇ／ｋｇ／分から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。さらなる態様における局所的投与の場合、本化合物と薬学的担体を薬剤／担体の比率が約０．００１から約０．１になるように組み合わせてもよい。
【００９２】
本発明は、更にその上、ある被験体における炎症反応を防止する方法も提供し、この方法は、前記被験体に炎症反応を引き起こすと予測される出来事の前または後のいずれかに本薬剤組成物を予防的に有効な量で前記被験体に投与することを含んで成る。好適な態様における出来事は虫刺されまたは動物咬傷である。
【００９３】
下記の化学的用語を本明細書で用いる場合、これらは下記の章に挙げる如き意味を有し、化学的置換基を言及する時の「独立して」は、置換基が２個以上存在する時の置換基が同一または異なってもよいことを意味する。
【００９４】
「アルキル」は、直鎖、環状および分枝鎖アルキルを意味する。特に明記しない限り、アルキル基が含有する炭素原子の数は１−２０である。特に明記しない限り、そのようなアルキル基は場合により１個以上の基、例えばハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびパー−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、チオール、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールなどで置換されていてもよい。
【００９５】
「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルを意味し、特に明記しない限り、これの炭素原子数は１−８である。
【００９６】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、「ＰＨ」または「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「Ａｃ」はアシルを意味し、「Ｂｎ」はベンジルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味する。
【００９７】
本明細書で用いる如き用語「アシル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、有機酸からヒドロキシル基が取り除かれることで生じた炭素原子数が２から６の有機基（分枝もしくは直鎖）を意味する。本明細書で用いる如き用語「Ａｃ」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、アセチルを意味する。
【００９８】
「アリール」または「Ａｒ」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭素環状芳香基であり、これには、これらに限定するものでないが、フェニル、１−もしくは２−ナフチルなどが含まれる。そのような炭素環状芳香基は、これに存在する水素原子の１から５個が独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびパー−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−またはカルボキサミドに置き換わることで置換されていてもよい。具体的なアリール基には、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどが含まれる。「Ｐｈ」または「ＰＨ」はフェニルを表す。
【００９９】
「ヘテロアリール」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、５から１０個の環原子を有していてそれらの中の１個の環原子がＳ、ＯおよびＮから選択されかつ０−２個の環原子がＳ、ＯおよびＮから独立して選択される追加的ヘテロ原子でありかつ残りの環原子が炭素である環状の完全不飽和基を指す。この基は前記環原子の中のいずれかを通して分子の残りと結合していてもよい。典型的なヘテロアリール基には、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソチアゾリル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、Ｎ−オキソ−ピリジル、１−ジオキソチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル−Ｎ−オキサイド、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル）、ナフチリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルおよびフリルが含まれる。そのようなヘテロアリール基は、これに存在する水素原子の１から５個が独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびパー−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−またはカルボキサミドに置き換わることで置換されていてもよい。ヘテロアリールはモノ−オキソで置換されていてもよく、それによって例えば４−オキソ−１Ｈ−キノリンが生じる。
【０１００】
用語「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクロ」は、少なくとも１個の炭素原子含有環の中にヘテロ原子を少なくとも１個有する例えば４から７員の一環状、７から１１員の二環状または１０から１５員の三環状環系などである完全もしくは部分飽和環状基（場合により置換されていてもよい）を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１、２または３個持っていてもよく、ここで、前記窒素および硫黄であるヘテロ原子は場合により酸化されていてもよい。前記窒素原子は場合により第四級であってもよい。そのような複素環式基はヘテロ原子または炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。
【０１０１】
典型的な一環状複素環式基には、ピロリジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキサイド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、ジオキサニル、チエタニル、チイラニルなどが含まれる。典型的な二環状複素環式基には、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ピペロニル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
【０１０２】
好適には、複素環を下記の基から選択する：
【０１０３】
【化９】
【０１０４】
置換されているアリール、置換されているヘテロアリールおよび置換されている複素環は、また、２番目の置換されているアリール、２番目の置換されているヘテロアリールまたは２番目の置換されている複素環で置換されていてもよく、それによって、例えば４−ピラゾール−１−イル−フェニルまたは４−ピリジン−２−イル−フェニルなどが生じる。
【０１０５】
示す炭素原子数（例えばＣ１−８）は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分またはアルキルが接頭根として現れる大きな置換基の中のアルキル部分の中の炭素原子数を指す。
【０１０６】
特に明記しない限り、ある分子の中の個々の位置に存在する如何なる置換基の定義も変数の定義もその分子の中の他の場所のそれの定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げる方法を用いて容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物に存在させる置換基および置換様式を選択することができるであろうと理解する。
【０１０７】
本発明に従う化合物が立体幾何中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒ）を少なくとも１個有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物が立体幾何中心を２個以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。その上、本化合物の結晶形態のいくつかは同質異像として存在する可能性もあり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物のいくつかは水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）を形成するか或は一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１０８】
本発明の化合物のいくつかはトランスおよびシス異性体を持ち得る。加うるに、本発明に従う化合物の製造工程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いて、そのような異性体を分離することができる。本化合物は単一の立体異性体としてか或は可能な数種の立体異性体の混合物としてラセミ形態で調製可能である。合成または分割のいずれかでラセミ形態以外の形態物を得ることができる。例えば、標準的技術、例えば塩の生成でジアステレオマー対を生じさせることなどを通して、本化合物を成分である鏡像異性体に分割することができる。また、キラル補助基に共有結合させた後にクロマトグラフィーによる分離および／または結晶学的分離を行いそして前記キラル補助基を除去することを通して、そのような化合物を分割することも可能である。別法として、キラルクロマトグラフィーを用いてそのような化合物を分割することも可能である。
【０１０９】
特に明記しない限り、下記の化学的用語にこの章に挙げる如き意味を持たせ、化学的置換基を言及する時の「独立して」は、置換基が２個以上存在する時の置換基が同一または異なってもよいことを意味し、「ＴＣＡ」はトリクロロ酢酸を意味し、「ＦＣＳ」はウシ胎児血清を意味し、そして「ＲＰＭＩ」はＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｒ０８３３）の培地を意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、そして「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味する。
【０１１０】
以下の実験詳細を参照することで本発明がより良好に理解されると思われるが、それらは本請求の範囲により詳細に記述する如き本発明の単なる例であることを本分野の技術者は容易に理解するであろう。加うるに、いろいろな出版物を本出願の全体に渡って引用する。そのような出版物の開示は引用することによって本発明に関係する最新技術をより詳細に記述するように本出願に組み入れられる。
実験詳細
スキーム１−１０に本発明の化合物ＩＡからＩＰＰの合成を示し、ここで、
Ｒ７は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、アルキル−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ’、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、アルキル−ＮＲ’Ｒ”、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、アルキル−アリール、アルキル−複素環、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、そして
Ｒ８は、ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’Ｒ”から選択される。
【０１１１】
【化１０】
【０１１２】
【化１１】
【０１１３】
【化１２】
【０１１４】
【化１３】
【０１１５】
【化１４】
【０１１６】
【化１５】
【０１１７】
【化１６】
【０１１８】
【化１７】
【０１１９】
【化１８】
【０１２０】
【化１９】
【実施例１】
【０１２１】
［（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−ピリジンアセトニトリル（化合物１）
機械的撹拌装置を用いて、塩酸４−ピリジルアセトニトリル（４０ｇ、０．３２モル）、４−フルオロベンズアルデヒド（３６．３ｍＬ、０．３４モル）および炭酸カリウム（１６ｇ、０．１２モル）をメタノール（１８００ｍＬ）に入れて４時間還流させた。この反応混合物を氷浴で冷却して撹拌しながら水（６００ｍＬ）で希釈した。その結果として生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄した後、真空濾過装置を用いて２時間空気乾燥させることで化合物１（５６ｇ、９７％）を無色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．６５−８．７８（２Ｈ、ｄｄ）、７．９４−８．０５（２Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．５５−７．６０（２Ｈ、ｄｄ）、７．１８−７．２７（２Ｈ、ｄｄ）。
【０１２２】
【化２０】
【実施例２】
【０１２３】
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物２）
カリウムｔ−ブトキサド（１５ｇ、０．１３モル）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた５℃の混合物に、化合物１（２５ｇ、０．１１モル）とイソシアノ酢酸メチル（１０．７ｍＬ、０．１１モル）をテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１時間当たり１３３ｍＬに近い滴下速度で６時間かけて滴下した［３時間後に生成物が生じ始めるにつれて反応混合物が緑色に変わった後に非常に暗い緑色に変わった。この混合物をＭＳで分析した結果、緑色が生じるまでの生成物はミアエル付加生成物（Ｍ＋１＝３２４）であることが分かり、そしてその後に行ったＭＳで生成物のピークが現れた］。前記滴下が終了した後の混合物を１時間撹拌した後、水（１Ｌ）で希釈して、酢酸エチル（１Ｘ５００ｍＬ、１Ｘ２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（１Ｘ３００ｍＬ）に続いて食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで暗色の固体を得た。その結果として得た固体を塩化メチレンと一緒にして磨り潰した後、その結果として生じた沈澱物を濾過することで、化合物２（１１．２ｇ）を明黄色の固体として得た。その濾液をシリカゲルの上に置いてヘキサン中６０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物２を更に２．５ｇ得た（総量１３．７ｇ、４２％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １２．４５（ＮＨ、ｓ、ｂｒ）、８．３１−８．３６（２Ｈ、ｄｄ）、７．５６−７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．１３−７．２８（４Ｈ、ｍ）、６．９８−７．００（２Ｈ、ｄｄ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）。
【０１２４】
【化２１】
【実施例３】
【０１２５】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物３）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．７ｇ）をヘキサンで３回洗浄した後、ＤＭＳＯ（９８ｍＬ）に入れて懸濁させた。冷水浴を用いて温度を２０℃に維持しながら化合物２（１１．２ｇ、０．３８モル）を分割して添加した。この添加が終了した後の反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（２．４ｍＬ、０．０３９モル）を一度に迅速添加した。その結果として生じた混合物を４５分間撹拌した後、余分なＮａＨを水で注意深く消滅させた。次に、その混合物を水で希釈して５００ｍＬにした後、１時間撹拌した。沈澱して来た固体を濾過し、水による洗浄に続いて石油エーテルで洗浄した後、空気で乾燥させた。乾燥後に化合物３（１０．５ｇ、９０％）を得たが、これの純度は次の反応で用いるに充分であった：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．３０−８．３６（２Ｈ、ｄｄ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．１８−７．２５（４Ｈ、ｍ）、６．９１−７．９６（２Ｈ、ｄｄ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、３．５１（３Ｈ、ｓ）。
【０１２６】
【化２２】
【実施例４】
【０１２７】
５−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物４）
化合物３（１０．５ｇ、０．３９モル）を塩化メチレン（１Ｌ）に溶解させた後、撹拌を行いながらＮＢＳ（７．２ｇ、０．４０モル）を分割して加えた。２時間後に行ったＴＬＣ（エーテル）およびＭＳで反応が完了したことが分かった。この反応混合物を希重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）そして食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。その後、その有機溶液をシリカゲル（５００ｍＬ）の床の上に注ぎ込んだ後、塩化メチレンで溶離させた。次に、そのシリカにエーテルによる溶離を受けさせることで、所望生成物が入っている黄色の溶液を集めた。溶媒を蒸発させることで黄色の固体を得て、それを石油エーテルと一緒にして磨り潰した後、濾過することで化合物４（６．４ｇ、４８％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４２−８．５０（２Ｈ、ｄｄ）、６．９０−７．０９（６Ｈ、ｍ）、４．０８（３Ｈ、ｓ）、３．６０（３Ｈ、ｓ）。
【０１２８】
【化２３】
【実施例５】
【０１２９】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物５）
オーブンで乾燥させて窒素でパージ洗浄しておいた試験管（１６Ｘ１００ｍｍ）にテフロン製撹拌子を入れて、これにＢＩＮＡＰ（０．３４５ｇ、０．５５４ミリモル）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１８ｇ、０．０１９６ミリモル）とトルエン（０．５ｍＬ）の混合物を加えた。この混合物を１００℃に加熱して３０分間撹拌した。次に、炭酸セシウム（０．３５１ｇ、１．０８ミリモル）、化合物４（０．３００ｇ、０．７７ミリモル）および４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．１２０ｇ、０．９２ミリモル）を加えた後、その試験管を追加的トルエン（０．５ｍＬ）で洗浄した。その結果として生じた混合物を窒素下１００℃で激しく撹拌した。ＭＳ分析で２４時間後に反応が完了したことが分かった。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、０．５ｍＬの水に続いて５ｍＬのメタノールを加えた。次に、その試験管を過剰量のメタノールで洗浄した後、その混合物をセライトに通して濾過した。その濾液に酢酸エチルによる抽出そして硫酸ナトリウムを用いた乾燥を受けさせた。その有機層に蒸発を真空下で受けさせた後、その結果として生じた残留物を塩化メチレンに溶解させて、シリカゲル６０カラムにかけて酢酸エチル中１０％のＭｅＯＨで溶離させて精製することで化合物５（０．１９５ｇ、６５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６−８．４１（２Ｈ、ｄｄ）、７．０９−７．２１（２Ｈ、ｍ）、６．８８−６．９５（４Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．５７（３Ｈ、ｓ）、３．５０−３．５６（４Ｈ、ｍ）、２．９３−３．０１（２Ｈ、ｍ）、２．３９−２．４５（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．３０（４Ｈ、ｍ）。
【０１３０】
【化２４】
【実施例６】
【０１３１】
４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチルエステル（化合物６）
オーブンで乾燥させておいた試験管に化合物４（２０８ｍｇ、０．５３ミリモル）、化合物６ａ［１９４ｍｇ、０．５６５ミリモル；Ｅａｓｔｗｏｏｄ，Ｐ．Ｒ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０００、４１（１９）、３７０５−３７０８に記述されている手順に従って調製］、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１４２ミリモル）およびトリ−ｐ−トリル−ホスフィン（２８ｍｇ、０．０９２ミリモル）を加えた。次に、その試験管にトルエン（０．６ｍＬ）、１Ｍの炭酸ナトリウム（０．３ｍＬ）およびエタノール（０．３ｍＬ）による希釈を受けさせた。その混合物を窒素下で８０℃に２０時間加熱した。この混合物を冷却した後に水（３５ｍＬ）で希釈して、塩化メチレンで抽出した。その有機層を水で３回そして食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発させることで油を得た。シリカゲルを用いてヘキサン中６０％の酢酸エチルで溶離させることによる精製で化合物６（１３０ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、５２６）。
【０１３２】
【化２５】
【実施例７】
【０１３３】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物７）
濃塩酸（０．５ｍＬ）を入れておいたエタノール（１００ｍＬ）に化合物６（１２０ｍｇ、０．２２８ミリモル）を溶解させた後、Ｐａｒｒ水添装置を用いて、それに還元を水素雰囲気下で１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を用いて受けさせた。２４時間後に触媒を濾過で除去した後、その結果として得た濾液をトリエチルアミンで処理した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を水で３回に続いて食塩水で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去することで化合物７（８０ｍｇ、９０％）を油として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３９２）。
【０１３４】
【化２６】
【実施例８】
【０１３５】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（１−ピペラジニル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物８）
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を入れておいた塩化メチレン（２００ｍＬ）に化合物８ａ（実施例６の合成）（４４０ｍｇ、０．８９０ミリモル）を溶解させて還流に１６時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油をエーテルに溶解させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２回）に続いて食塩水で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、１Ｎの塩酸を滴下することで処理した。その結果として生じた沈澱物を濾過した後、エーテルで洗浄した。その固体を真空下６０℃で乾燥させることで化合物８の二塩酸塩（３３４ｍｇ、８０％）を得た。
【０１３６】
【化２７】
【実施例９】
【０１３７】
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物９）
化合物９ａ（実施例５の合成）（０．３５０ｇ、０．７１５ミリモル）と２．９当量の酢酸ナトリウム（０．１７０ｇ、２．０７ミリモル）と１．８当量の塩酸ヒドロキシルアミン（０．０８９４ｇ、１．２８７ミリモル）の混合物をメタノール（１０ｍＬ）に入れて窒素雰囲気下で撹拌した。次に、その反応混合物を２４時間還流させ、冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、その有機層を０．１ＮのＮａＯＨ（１Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで白色の固体を得た。その固体を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いてヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで、化合物９（０．２２０ｇ、９４．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３２６）。
【０１３８】
【化２８】
【実施例１０】
【０１３９】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０）
化合物８（１１５ｍｇ、０．２９２ミリモル）と水中３７％のホルムアルデヒド（２５ｍｇ）をジクロロエタン（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を急速撹拌しながらこれにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５０ｍｇ、１．１７ミリモル）を分割して加えた。１時間後にＭＳおよびＴＬＣで測定した時に反応が完了していた。２Ｎの水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を用いて反応混合物にクエンチを受けさせた（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。その生成物を酢酸エチルで抽出した後、食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いた乾燥を行った後に溶媒を真空下で除去することで化合物１０（９７ｍｇ）を油として得たが、これはＮＭＲで高純度であった。その油をエーテルに溶解させた後、エーテル中１ＮのＨＣｌを滴下し、その結果として生じた沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄した後、真空下６０℃で乾燥させることで化合物１０の二塩酸塩（５６ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、４０９）。
【０１４０】
【化２９】
【実施例１１】
【０１４１】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［メチル［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１１）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０４２６ｇ）をヘキサンで３回洗浄した後、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に入れて懸濁させて５℃に冷却した。化合物５（０．３９０ｇ、０．８９モル）を分割して添加し、この添加が終了した後の混合物を撹拌しながら室温になるまで温めた。次に、ヨウ化メチル（０．１２８ｇ、０．９０７ミリモル）を一度に迅速添加した。反応をＭＳおよびＴＬＣ（酢酸エチル中５％のＭｅＯＨで溶離）で監視した。１時間後に水（５ｍＬ）を注意深く加えた後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出液を食塩水で３回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去した。その生成物をシリカゲル６０の上に置いて酢酸エチル中５％のメタノールで溶離させて精製することで化合物１１（０．９９４ｇ、５１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８−８．４２（２Ｈ、ｄｄ）、７．０５−７．１０（２Ｈ、ｍ）、６．８９−６．９５（４Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．６７−３．６９（４Ｈ、ｍ）、３．５７（３Ｈ、ｓ）、２．８９−２．９３（２Ｈ、ｍ）、２．８８（３Ｈ、ｓ）、２．３３−２．４２（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．５０（４Ｈ、ｍ）。
【０１４２】
【化３０】
【実施例１２】
【０１４３】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１２）
化合物８（１００ｍｇ、０．２５４ミリモル）とトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これに、メタンスルホニルクロライド（２０μＬ、２９ｍｇ、０．２５３ミリモル）を塩化メチレン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を４時間撹拌した後、水を加えることで塩化メチレン層を１００ｍＬになるまで希釈した。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去することで油を得た後、それを調製用ＴＬＣプレートにかけてヘキサン中６０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物１２（３０ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、４７３）。
【０１４４】
【化３１】
【実施例１３】
【０１４５】
５−［４−［（エチルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１３）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１２ｍｇ）をヘキサンで３回洗浄した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて懸濁させた。化合物８（１００ｍｇ、０．２５４ミリモル）を分割して添加した後、その混合物を２５℃で３０分間撹拌した。エチルイソシアネート（１８ｍｇ、０．２５３ミリモル）を加えた後、その結果として生じた混合物を４時間撹拌した。次に、水を用いて反応混合物にクエンチを受けさせた後、酢酸エチルによる抽出を受けさせた。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いた乾燥後に溶媒を除去し、その残留物を調製用ＴＬＣプレートにかけてヘキサン中６０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物１３（８３ｍｇ）を油として得た。この油をエーテルに溶解させた後、エーテル中１ＮのＨＣｌを滴下し、その結果として生じた沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄した後、真空下６０℃で乾燥させることで化合物１３の塩酸塩（７５ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、４６６）。
【０１４６】
【化３２】
【実施例１４】
【０１４７】
５−［４−（３−アセチルフェニル）−１−ピペラジニル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１４）
窒素でパージ洗浄しておいた管にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００５ｇ、０．０２５当量）およびＢＩＮＡＰ（０．００９ｇ、０．０７０当量）を加えた。前記管を再び窒素でパージ洗浄した後、この管に逐次的に３−ブロモアセトフェノン（０．０２８ｍＬ、１．０当量）、化合物８（０．１００ｇ、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０９４ｇ、１．４０当量）そしてトルエン（１ｍＬ）を加えた。この混合物を還流に６日間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、エーテルで希釈し、次にセライトに通して濾過することで不溶物を除去した後、酢酸エチルで抽出した。その有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。その結果として得た残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン中１０％−５０％の酢酸エチル勾配で溶離させて精製することで化合物１４（４０．４ｍｇ）を白色固体として得た。化合物１４をエーテルに溶解させた後、エーテル中１ＮのＨＣｌ溶液を沈澱物が生じるまで滴下した。その沈澱物に濃縮を真空下で受けさせた後、それをカラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルで溶離させることで化合物１４のＨＣｌ塩（１６．５ｍｇ）を得た。
【０１４８】
【化３３】
【実施例１５】
【０１４９】
５−［［（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１５）
５−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）をＤＭＦ（０．１２ｍＬ）に入れて撹拌した。ジメチルホルムアミドのジメチルアセタール（０．１２ｍＬ、０．９２ミリモル）を加えた後の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した後、その結果として得た残留物を塩化メチレンに溶解させて、水で洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をヘキサンと一緒にして磨り潰すことで結晶化させた。その結晶を高真空下で乾燥させることで化合物１５（０．０４２１ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３８１）
【０１５０】
【化３４】
【実施例１６】
【０１５１】
３−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１６）
１−（４−トリルスルホニル）−１−（３−ベンジルオキシ−プロピル）メチルイソシアニド化合物１６ａ（２９．８４ｇ、０．０８６９モル）と４−フルオロ−□−［（４−ピリジル）メチレン］ベンゼン酢酸エチル化合物１６ｂ（２３．５ｇ、０．０８６９モル）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキサド（９．８ｇ、０．０８６９モル）を乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）に入れることで生じさせておいた冷（０℃）混合物に滴下した。この滴下が終了した後の混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１４００ｍＬ）の中に注ぎ込んで、酢酸エチル（２Ｘ５００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させることで油を得た。それをアセトニトリルと一緒にして磨り潰すことで高純度ではない固体を得た後、それをシリカゲルの上に置いてヘキサン中７０％の酢酸エチルで溶離させることで精製した。酢酸エチルを用いた再結晶化で化合物１６（１．９ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、４７３）。
【０１５２】
【化３５】
【実施例１７】
【０１５３】
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１７）
濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）に入れておいたエタノール（１２５ｍＬ）に化合物１６（１．５５ｇ、０．００３３モル）を入れることで生じさせた溶液を炭素に１０％担持されているＰｄ（０．２ｇ）に加えた。この混合物をＰａｒｒ水添装置で５０ＰＳＩの水素雰囲気下に１６時間置いた。この混合物をセライトに通して濾過し、その結果として得た溶液にトリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加えた後、真空下で蒸発させることで固体を得た。その固体に酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた後、水（３Ｘ５０ｍＬ）を用いた洗浄を受けさせた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで化合物１７（０．７５ｇ、６０％）を白色固体として得た：ＭＳ（Ｍ＋１、３８３）。
【０１５４】
【化３６】
【実施例１８】
【０１５５】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル］−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１８）
化合物１７（０．７ｇ、０．００１８モル）をトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、０．００３７モル）と一緒に塩化メチレン（５０ｍＬ）に入れて１０℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド（０．１６ｍＬ、０．００２０モル）を滴下した後、その結果として生じた混合物を室温になるまで温めた。その混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈した後、水（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させることで油を得た。この油を酢酸エチルに溶解させた後、ＳｉＯ２（〜２０ｍＬ）の床に通して酢酸エチルで溶離させることで精製した。溶媒を真空下で蒸発させることで化合物１８（０．７３ｇ、８７％）を油として得た：ＭＳ（Ｍ＋１、３７５）。
【０１５６】
【化３７】
【実施例１９】
【０１５７】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１９）
化合物１８（０．１５ｇ、０．３２６ミリモル）とモルホリン（０．５ｍＬ）と塩化メチレン（２５ｍＬ）の混合物を１６時間還流させた。その混合物を冷却し、塩化メチレン（〜１００ｍＬ）で希釈した後、水（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させることで化合物１９を油として得た。この油をエーテルに溶解させ、エーテル中１ＮのＨＣｌを滴下し、その結果として生じた沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄した後、真空下６０℃で乾燥させることで化合物１９の二塩酸塩（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、４５２）。
【０１５８】
【化３８】
【実施例２０】
【０１５９】
３−（４−フルオロフェニル）−２−（メトキシカルボニル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−１−プロピオン酸メチルエステル（化合物２０）
化合物２（０．５７ｇ、１．９３ミリモル）を触媒量のカリウムｔ−ブトキサド（２１ｍｇ）と一緒にアクリル酸メチル（６ｍＬ）に入れてＮ２下で還流させた。反応をＴＬＣで監視した。１時間後に反応混合物を室温に冷却した後、余分なアクリル酸メチルを真空下で除去した。その残留物を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）で取り上げた。その水層に酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥させた。セライトを用いた濾過そして濃縮を行うことで粗材料を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル６０、５５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製で化合物２０（０．７０７ｇ、９６％）を得た：ＭＳ（Ｍ＋１、３８３）。
【０１６０】
【化３９】
【実施例２１】
【０１６１】
７−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物２１）
化合物２０（０．５ｇ、１．３ミリモル）を乾燥トルエン（２０ｍＬ）と混合した後、ナトリウムメトキサイド（メタノール中２５重量％、１．０５当量）を滴下した。この反応混合物をＮ２下で８０℃に加熱してＴＬＣで監視した。１．５時間後に反応が完了した。この混合物を室温に冷却した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルで希釈した。その水層に酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その結果として得た溶液をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した後、その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチル）で精製することで化合物２１（０．２３７ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３５１）。
【０１６２】
【化４０】
【実施例２２】
【０１６３】
７−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロリジン−１−オン（化合物２２）
化合物２１（０．２３７ｇ、０．６７７ミリモル）を水酸化ナトリウム（５４．２ｍｇ）と一緒に水（１５ｍＬ）に入れて３時間還流させた後、室温になるまで冷却した。その混合物を希酢酸でｐＨ値が７に近くなるまで中和した。その水性混合物に酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機物を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、その溶液をシリカゲル−セライトの詰め物に通して濾過した後、真空下で濃縮することで化合物２２（０．１９４ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、２９３）。
【０１６４】
【化４１】
【実施例２３】
【０１６５】
１−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−８−オキソ−２−（４−ピリジニル）−７−インドリジンカルボン酸メチルエステル（化合物２３）
化合物２３ａ（０．２５ｇ、０．４７６ミリモル）（実施例５の合成）とカリウムｔ−ブトキサド（０．０５９ｇ、０．５ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、その結果として生じた混合物をＮ２下で１時間還流させた。次に、その混合物を室温に冷却し、それにＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いたクエンチを受けさせた後、酢酸エチルを用いた希釈を受けさせた。その水性部分に酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、セライトに通して濾過した後、真空下で濃縮することで粗生成物を得た。その粗材料をクロマトグラフィー（シリカゲル、８％のメタノール／酢酸エチル）で精製することで化合物２３（０．１４ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、４９３）。
【０１６６】
【化４２】
【実施例２４】
【０１６７】
１−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−３−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−２−（４−ピリジニル）−８（５Ｈ）−インドリジノン（化合物２４）
化合物２３（８９ｍｇ、０．１８ミリモル）を水酸化ナトリウム（２９ｍｇ）と一緒に水（３ｍＬ）に入れて３時間還流させた後、室温に冷却した。６ＮのＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を注意深く加えた後、その結果として生じた混合物を０．５時間還流させた。反応が完了した後、室温に冷却し、１０％の水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ値を７−８に調整した。次に、その水相に酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、セライトに通して濾過した。濃縮を真空下で行いそしてカラムクロマトグラフィー（１０％のメタノール／酢酸エチル）による精製を行うことで化合物２４（７７ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、４３５）。
【０１６８】
【化４３】
【実施例２５】
【０１６９】
４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物２５）
化合物２５ａ（２５ｇ、０．１１モル）とイソシアノ酢酸メチル（化合物２ａ、１０．６７ｍＬ、０．１１モル）を乾燥テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）に溶解させた後、カリウムｔ−ブトキサド（１５ｇ、０．１３モル）を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に入れることで生じさせておいた０℃の溶液に窒素下で滴下した。この滴下速度を１時間当たり〜１３３ｍＬに保持し、そして滴下が６時間で完了した。完了後の反応混合物を更に１時間撹拌した後、蒸留水で希釈した。その結果として生じた沈澱物を真空下で濾過した後、空気で乾燥させることで化合物２５（２６．４ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、２９７）。
【０１７０】
【化４４】
【実施例２６】
【０１７１】
４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−メタノール（化合物２６）
化合物２５（１１．４ｇ、０．０３６モル）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１ｍＬ、０．０３６モル）を分割して加えた。４時間後に反応が完了した。完了後の反応混合物にＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）、１．０ＭのＮａＯＨ（４．０ｍＬ）そしてＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）を逐次的に用いたクエンチを受けさせた。その混合物をセライトに通して濾過した後、真空下で蒸発させることで黄褐色の固体を得た。この固体を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いてヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物２６（８．９４ｇ、９０％）を明黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、２６９）。
【０１７２】
【化４５】
【実施例２７】
【０１７３】
メタンスルホン酸４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−メタノール（化合物２７）
化合物２６（６．０ｇ、０．０２２３モル）をピリジン（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下室温で撹拌しながらこれにメタンスルホニルクロライド（２．５６ｍＬ、０．０２２３モル）を加えた。この反応混合物に濃縮を窒素流下で受けさせることで化合物２７（９．２５ｇ）を乾燥した黒色固体として得て、これをさらなる精製無しに用いた。ＭＳ（Ｍ＋１、２５１）。
【０１７４】
【化４６】
【実施例２８】
【０１７５】
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−メタンアミン（化合物２８）
化合物２７（０．５０ｇ）をピリジン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下室温で撹拌しながらこれに１０倍過剰量（２．０ｍＬ）のベンジルアミンを加えた。この反応混合物に濃縮を窒素流下で２４時間受けさせることで黒色の油を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３５８）。この油を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いてヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで化合物２８（０．３４０ｇ）を明黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３５８）。
【０１７６】
【化４７】
【実施例２９】
【０１７７】
７−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（フェニルメチル）−８−（４−ピリジニル）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（化合物２９）
化合物２８（０．５００ｇ、０．００１４モル）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解させた後、この溶液を５℃になるまで冷却した。窒素下で水素化ナトリウム（０．０３３ｇ、０．００１４モル）を分割して加えた。この反応混合物を室温に温めた後、１，２−ジブロモエタン（０．０３６ｍＬ、０．００１４モル）を一度に迅速添加した。その結果として生じた混合物を１時間撹拌した後、水（５ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（１Ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を食塩水（３Ｘ１００ｍＬ）に続いて水（１Ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで黄褐色の固体を得た。その結果として得た固体を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いて酢酸エチル中１０％のメタノールで溶離させて精製することで化合物２９（０．２３０ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３８４）。
【０１７８】
【化４８】
【実施例３０】
【０１７９】
７−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−（４−ピリジニル）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（化合物３０）
Ｐａｒｒ水添用ボトルの中で水酸化パラジウム［炭素にＰｄが２０重量％担持、湿った状態（Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒）］（０．０２３ｇ、出発化合物の１０重量％）と化合物２９（０．２３０ｇ、０．５９９ミリモル）と濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた。その反応槽にＨ２（５０ｐｓｉ）を充填した後、振とうを室温で２４時間受けさせた。その反応混合物をセライトに通して濾過することでＰｄを除去した後、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで化合物３０（０．０８０ｇ、９７％）を明黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、２９４）。
【０１８０】
【化４９】
【実施例３１】
【０１８１】
２−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物３１）
化合物２５（０．５０ｇ、０．００１６８モル）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．００１６８モル）およびエチルイソシアネート（０．２０７ｍＬ、０．００１６８モル）を加えた後、この混合物を窒素下で５時間還流させた。この反応混合物を室温になるまで冷却した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで黄色の油を得た。その結果として得た油を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いて酢酸エチル中１０％のメタノールで溶離させて精製することで化合物３１（０．５０ｇ、７４％）を明黄褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３３６）。
【０１８２】
【化５０】
【実施例３２】
【０１８３】
Ｎ−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物３２）
化合物３１（０．５０ｇ、０．００１２５モル）をエタノール（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にホウ水素化ナトリウム（０．１０ｇ、０．００２５２モル）を加えた。この混合物を窒素下で４時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で除去することで無色の油を得た。その油を塩化メチレンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いて酢酸エチル中１０％のメタノールで溶離させて精製することで化合物３２（０．４００ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３１０）。
【０１８４】
【化５１】
【実施例３３】
【０１８５】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（化合物３３）
化合物２（０．５００ｇ、１．５４ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させて、これに、水酸化カリウム（０．８６２ｇ、１５．４ミリモル）を水（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物を還流下で２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。その水層に酢酸エチル（１ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。次に、塩化アンモニウム固体を用いてｐＨを中性に調整した後、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）を用いた抽出を行い、その有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで化合物３３（０．３９１ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（２Ｈ、ｄ）、７．２（２Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｓ）、７．０５（２Ｈ、ｔ）、６．９５（２Ｈ、ｄ）、４．０（３Ｈ、ｓ）。
【０１８６】
【化５２】
【実施例３４】
【０１８７】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物３４）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に化合物３３（０．４００ｇ、１．３５ミリモル）、塩酸２−アミノアセトフェノン（０．３０１ｇ、１．７５ミリモル）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．６４７ｇ、３．３７ミリモル）、水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４５６ｇ、３．３７ミリモル）、トリエチルアミン（０．４９１ｇ、４．８５ミリモル）を溶解させた後、この混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、この反応混合物を水（９０ｍＬ）で希釈し、その結果として生じた固体を濾過し、水で洗浄した後、真空濾過装置を用いて空気で乾燥させることで所望生成物である化合物３４を得た。次に、その濾液を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、食塩水（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで化合物３４を固体として得た。その固体を一緒にしてカラムクロマトグラフィーで精製することで所望の化合物３４（０．３６６ｇ、６６％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（２Ｈ、ｂｓ）、７．９（２Ｈ、ｄ）、７．６（１Ｈ、ｔ）、７．６（２Ｈ、ｔ）、７．３（２Ｈ、ｍ）、７．１８（２Ｈ、ｔ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、６．９５（２Ｈ、ｂｓ）、６．３５（１Ｈ、ｂｓ）、４．７（２Ｈ、ｄ）４．０（３Ｈ、ｓ）。
【０１８８】
【化５３】
【実施例３５】
【０１８９】
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン（化合物３５）
化合物３５ａ（６２．０ｍｇ、０．１８３ミリモル）（実施例３４の合成）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させた後、室温で逐次的に四塩化炭素（０．８ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１４４．０ｍｇ）を加えた後、その結果として生じた混合物を２時間撹拌した。その反応混合物に水を用いたクエンチを受けさせ、酢酸エチルを用いた抽出を２回受けさせた後、塩化ナトリウム溶液を用いた洗浄を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、濾過した後、真空下で濃縮することで油状残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することで化合物３５（３８．１ｍｇ、６５％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１５〜８．４（３Ｈ、ｍ）、６．８〜７．２０（７Ｈ、ｍ）、４．０５（３Ｈ、ｓ）。
【０１９０】
【化５４】
【実施例３６】
【０１９１】
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（５−フェニル−２−オキサゾリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン（化合物３６）
化合物３４（０．０５０ｇ、０．１２１ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にトリクロロアセチルクロライド（０．０２７ｍＬ、０．２４２ミリモル）およびピリジン（０．０４０ｍＬ、０．４８４ミリモル）を加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、１Ｎのクエン酸（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで褐色の固体を得た。この固体を調製用薄層クロマトグラフィープレートで精製することで所望の化合物３６（０．０２６３ｇ、５５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（２Ｈ、ｄ）、７．３（５Ｈ、ｍ）、７．２（２Ｈ、ｄ）、７．１（３Ｈ、ｍ）、７．０（２Ｈ、ｄ）、４．１５（３Ｈ、ｓ）。
【０１９２】
【化５５】
【実施例３７】
【０１９３】
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物３７）
化合物３（０．５００ｇ、１．５４ミリモル）と塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．４９６ｇ、５．０８ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた冷（−１０℃）溶液にイソプロピルマグネシウムクロライド（５．０ｍＬ、１０．１ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を０．７５時間撹拌し、それに飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を用いたクエンチを受けさせた後、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで所望の化合物３７（０．５０７ｇ、９７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（２Ｈ、ｄ）、７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．０（５Ｈ、ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．４５（３Ｈ、ｓ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）。
【０１９４】
【化５６】
【実施例３８】
【０１９５】
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド（化合物３８）
化合物３７（０．５００ｇ、１．４７ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃で水素化リチウムアルミニウム（８．０ｍＬ、８．０ミリモル）にゆっくり加えた後、この混合物を１．５時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水化物を用いて反応混合物にクエンチをゆっくり受けさせた後、撹拌を一晩行った。次に、その結果として生じた固体を濾過した後、テトラヒドロフランで洗浄した。その有機物に濃縮を真空下で受けさせることで油状残留物を得た。この残留物を調製用薄層クロマトグラフィープレートで精製することで所望の化合物３８（０．３１７ｇ、７７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．４５（１Ｈ、ｓ）、８．４０（２Ｈ、ｄ）、７．３（１Ｈ、ｓ）、７．１５（４Ｈ、ｍ）、７．０（２Ｈ、ｄ）、４．１（３Ｈ、ｓ）。
【０１９６】
【化５７】
【実施例３９】
【０１９７】
１−［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］エタノン（化合物３９）
化合物３７（９８．１ｍｇ、０．２８９ミリモル）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させた後、０℃でメチルマグネシウムブロマイド（エーテル中３．０Ｍ、０．１ｍＬ）を加えて、その混合物を室温で４時間撹拌した。次の４８時間の間に追加的ＭｅＭｇＢｒ溶液（０．６ｍＬ）を３分割して加えた。この反応混合物に塩化アンモニウム水溶液によるクエンチを受けさせた後、撹拌を５分間行った。その結果として得た混合物に酢酸エチルによる抽出を２回受けさせ、その有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで油状残留物を得た。その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することで所望の化合物３９（５７．５ｍｇ、７１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（２Ｈ、ｍ）、６．９０〜７．２５（７Ｈ、ｍ）、４．００（３Ｈ、ｓ）、１．８９（３Ｈ、ｓ）。
【０１９８】
【化５８】
【実施例４０】
【０１９９】
３−（４−フルオロフェニル）−□，１−ジメチル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−メタノール（化合物４０）
化合物３９（３２．１ｍｇ、０．１１５ミリモル）を無水エタノール（１．５ｍＬ）に溶解させた後、ホウ水素化ナトリウム（１５．０ｍｇ）を室温で一度に添加し、その結果として生じた混合物を２時間撹拌し、それに水を用いたクエンチを受けさせた後、撹拌を１０分間行った。その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を２回受けさせた。その有機抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで油状残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することで所望の化合物４０（３１．０ｍｇ、９６％）を白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（２Ｈ、ｍ）、６．８５〜７．２０（７Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｑ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、２．２０（１Ｈ、ｂｒ）、１．５７（３Ｈ、ｄ）。
【０２００】
【化５９】
【実施例４１】
【０２０１】
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（５−オキサゾリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン（化合物４１）
化合物３８（０．０２５ｇ、０．０８９ミリモル）とトシルメチルイソシアニド（０．０２７ｇ、０．１４３ミリモル）と炭酸カリウム（０．０１９ｇ、０．１４３ミリモル）をメタノール（２．５ｍＬ）に入れて還流下で２．５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５ｍＬ）そして食塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下で除去することで所望の化合物４１（０．０２８ｇ、９８％）を明黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（２Ｈ、ｄ）、７．９（１Ｈ、ｓ）、７．１（３Ｈ、ｍ）、７．０（４Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）。
【０２０２】
【化６０】
【実施例４２】
【０２０３】
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物４２）
化合物２５（０．５９２ｇ、２ミリモル）を無水塩化メチレン（１５ｍＬ）と混合した後、０℃でＮＢＳ（０．４６３ｇ、２．６ミリモル）を分割して加えた。５分後に沈澱物を濾過で集めることで生成物である化合物４２（０．５０２ｇ）を得た。その濾液を水と塩化メチレンで希釈した。その有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、セライトに通して濾過した後、真空下で濃縮することで粗生成物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製で化合物４２を追加的収穫量（０．１ｇ）で得た。化合物４２の総収率は８０％であった。ＭＳ（Ｍ＋１、３７５）
【０２０４】
【化６１】
【実施例４３】
【０２０５】
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物４３）
化合物４２（０．１２ｇ、０．３２ミリモル）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１４．１ｍｇ、０．３５２ミリモル）を分割して加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０２２ｍＬ、０．３５２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２５分間撹拌した後、それに水（１０ｍＬ）によるクエンチを受けさせた。黄色の沈澱物を濾過で集め、水で洗浄した後、真空下で乾燥させることで化合物４３（０．１０１ｇ、８１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３９０）
【０２０６】
【化６２】
【実施例４４】
【０２０７】
４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［３−（４−モルホリニル）−１−プロピニル］−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（化合物４４）
化合物４３（０．２４３ｇ、０．６２５ミリモル）とＮ−プロパルギルモルホリン（０．１９５ｇ、１．５６２ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０モル％、４３．９ｍｇ）とＰＰｈ３（５モル％、８．２ｍｇ）とＴＥＡ（１．８７５ミリモル、０．２６ｍＬ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせた後、撹拌を室温で１０分間行った。ＣｕＩ（２．４モル％、２．９ｍｇ）を加えた後、その結果として生じた混合物をＮ２下で６０℃に加熱して、ＴＬＣで監視した。１６時間後の反応混合物を室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。その水層に酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）による抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリウムで乾燥させた。セライトを用いた濾過そして真空下の濃縮で粗生成物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／酢酸エチル）による精製で化合物４４（０．１７ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、４３４）
【０２０８】
【化６３】
【実施例４５】
【０２０９】
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロエチル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（化合物４５）
化合物２（３．０ｇ、０．０１０１モル）と２−ブロモメチルアセテート（１．３４ｍＬ、０．０１２２モル）と炭酸セシウム（３．９６ｇ、０．０１２モル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を５５℃に７時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、それにＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）用いたクエンチを受けさせた後、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層をＨ２Ｏ（１Ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（１Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その結果として得た粗生成物４５ａをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０２１０】
化合物４５ａとＮａＯＨ（２Ｎ、５０ｍＬ、０．１０１モル）をメタノール（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を６５℃に一晩加熱し、濃縮した後、その結果として得た残留物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その水層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中性にした後、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ４００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た残留物をエーテルと一緒にして磨り潰し、その沈澱物を濾過で集めた後、真空下で乾燥させることで化合物４５（２．４０ｇ、２段階の収率７３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．３３−８．２８（２Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｓ）、７．２３−７．１０（４Ｈ、ｍ）、６．９４−６．９０（２Ｈ、ｄ）、４．４７−４．４１（２Ｈ、ｔ）、３．７７−３．７３（２Ｈ、ｔ）。
【０２１１】
【化６４】
【実施例４６】
【０２１２】
８−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１−オン（化合物４６）
化合物４５（０．０５０ｇ、０．１５３モル）と塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（０．０３５ｇ、０．１８４ミリモル）とＤＭＦ（５ｍＬ）を混合した後、室温でｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．０６０ｍＬ、０．３３７ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、これにＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を用いたクエンチを受けさせた後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、その結果として得た残留物をエーテルと一緒にして磨り潰した。その沈澱物を濾過した後、真空下で乾燥させることで化合物４６（２３ｍｇ、４９％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．５０−８．４７（ｄ、２Ｈ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．２７−７．１４（４Ｈ、ｍ）、７．００−６．９６（２Ｈ、ｄ）、４．６７−４．６３（２Ｈ、ｔ）、４．４１−４．３５（２Ｈ、ｔ）。
【０２１３】
【化６５】
【実施例４７】
【０２１４】
６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロリジン−５−カルボン酸メチルエステル（化合物４７）
化合物４７ａ（０．０４２２ｇ、０．０９８３ミリモル）（実施例４の合成）とＡＩＢＮ（０．００５ｇ、０．０２９５ミリモル）をトルエン（８．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流にまで加熱した後、Ｂｕ３ＳｎＨ（１Ｎ、０．０６６１ｍＬ、０．２４６ミリモル）をトルエン（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１０分かけて加えた。この混合物を一晩還流させた後、室温に冷却して、真空下で濃縮した。その結果として得た液体をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）、ＫＦ（０．２５６ｇ）およびＨ２Ｏ（０．２３３ｍＬ）で処理した。この溶液を室温で０．５時間撹拌した。次に、この混合物に炭酸カリウムを加えた後、固体を濾別した。その結果として得た溶液に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝６：４）にかけることで化合物４７（０．０１７ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１、３５１）
【０２１５】
【化６６】
【０２１６】
生物学的検定および活性
Ａ． ｐ３８阻害のインビトロ酵素検定
検定１
我々のｐ３８阻害検定では、精製した組換え型６ｘＨｉｓ−ｐ３８およびＧＳＴ−ＡＴＦ２（両方ともバキュロウイルスの中で発現）を酵素および基質として用いた。抗ＧＳＴ抗体で前以て被覆しておいた９６穴ＥＬＩＳＡプレートを用いて酵素反応を実施した。
９６穴ＥＬＩＳＡプレートを濃度が２μｇ／ｍｌの抗ＧＳＴ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍの）で１穴当たり１００μｌ被覆した後、４℃で一晩インキュベートした。このＥＬＩＳＡプレートに１％のＢＳＡを１穴当たり１００μｌ用いた阻害を２５℃で少なくとも２時間受けさせた後、そのプレートを３００μｌのＰＢＳＴで洗浄した。ｐ３８組換え型蛋白質を１０μｌ（最終濃度が０．０５ｎＭになるように）、所望濃度の化合物を１０μｌ、基質を１０μｌ（最終濃度が６７０μＭのＡＴＰで２００ｎＭのＧＳＴ−ＡＴＦ２になるように）および反応用緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）を７０μｌ加えることで酵素反応を開始させた後、その混合物を３７℃で３０分間インキュベートした。その反応用プレートを１穴当たり３Ｘ３００μｌのＰＢＳＴで洗浄することで酵素反応を停止させた。希釈率が１：２００の抗−Ｐｉ−ＡＴＦ２抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇの）を１００μｌ添加することを通して、燐酸化したＡＴＦ２基質の検出を実施した。その混合物を２５℃で３０分間インキュベートした。希釈率が１：２５０のＨＲＰ接合ヤギ抗−ウサギ抗体（Ｐｉｅｒｃｅの）の溶液を１００μｌ加えた後、その混合物を２５℃で３０分間インキュベートした。そのプレートを６Ｘ３００μｌのＰＢＳＴで洗浄した後、ＯＰＤ基質（Ｓｉｇｍａの）を１００μｌ添加した。この混合物を２５℃で１０分間インキュベートした後、３ＮのＨ２ＳＯ４を１００μｌ加えた。そのプレートの読み取りを４９０ｎｍで実施した。
【０２１７】
下記の式：阻害％＝［１−（サンプル−ＢＫＧ）／（ＣＴＲＬ−ＢＫＧ）］ｘ１００に従って各試験化合物が示す阻害％を計算した。Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄプログラムを用いた三重−８点用量滴定曲線（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ−８ ｐｏｉｎｔ ｄｏｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ）によって各試験化合物のＩＣ５０を決定した。
検定２
精製した組換え型ｐ３８（大腸菌の中で発現させた６ｘＨｉｓ−ｐ３８）とミエリン塩基性蛋白質基質（経験的に決定）とｐＨが７．５の緩衝液（Ｈｅｐｅｓ：２５ｍＭ、ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ、ＭｎＣｌ２：１０ｍＭ）の溶液（３８μＬ）をポリプロピレン製の９６穴丸底プレートの中の９２個の穴に加えた。この検定の線形範囲および受け入れられるノイズに対するシグナルの比率を基にして酵素の量を経験的に決定した。残りの穴を対照（「ＣＴＲＬ」）および背景（「ＢＫＧ」）の目的で用いた。当該酵素と基質用緩衝液と２％のＤＭＳＯを用いて前記ＣＴＲＬの調製を行ないそして基質用緩衝液と２％のＤＭＳＯを用いて前記ＢＫＧの調製を行った。
【０２１８】
当該試験化合物をＤＭＳＯに入れることで生じさせた溶液（１２μＬ）を試験用穴に加えた。化合物を１０％ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏで１２５μＭになるように希釈した後、検定を２５μＭで実施したが、この場合の最終ＤＭＳＯ濃度は２％であった。あらゆる穴にＡＴＰ／３３Ｐ−ＡＴＰ溶液（未標識ＡＴＰを５０μＭと３３Ｐ−ＡＴＰを１μＣｉ含有する１０μＬ）を加えた後、そのようにして完成させたプレートを混合しそして３０℃で３０分間インキュベートした。各穴に氷で冷却しておいた５０％ＴＣＡ／１０ｍＭ燐酸ナトリウム（６０μＬ）を加えた後、そのプレートを氷の上に１５分間保持した。各穴の内容物を９６穴フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＤＰ）の穴に移した後、そのフィルタープレートを廃棄物収集用皿を取り付けておいた真空多岐管の上に置いた。それらの穴に１０％ＴＣＡ／１０ｍＭ燐酸ナトリウム（２００μＬ）を用いた洗浄を真空下で５回受けさせた。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を加えた後のプレートをＴｏｐｓｅａｌ−Ｓシートで密封して、カラークエンチ補正（ｃｏｌｏｒ ｑｕｅｎｃｈ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）を伴う３３Ｐ液体プログラム使用Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて計数を実施し、この場合の出力はカラークエンチ補正されたｃｐｍである。下記の式：阻害％＝［１−（サンプル−ＢＫＧ）／（ＣＴＲＬ−ＢＫＧ）］ｘ１００に従って各試験化合物が示す阻害％を計算した。
【０２１９】
化合物に最初は１μＭで試験を受けさせたが、妥当ならば、その化合物にまた試験を前記濃度より４倍高くした濃度および４倍低くした濃度でも受けさせた。加うるに、Ｄｅｌｔａｇｒａｐｈ ４−パラメーター曲線適合プログラム（４−ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ ｐｒｏｇｒａｍ）を用いていくつかの化合物が示すＩＣ５０も計算した。
Ｂ． ＴＮＦ−α阻害に関するインビトロ全細胞検定
新しく得た静脈血にヘパリンによる抗凝固処理を受けさせ、等しい体積の燐酸塩緩衝食塩水（「ＰＢＳ」）を用いた希釈を受けさせた後、それを無菌管または他の容器に入れた。この混合物の一定分量（３０ｍＬ）をＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（１５ｍＬ）を下張りしておいた遠心分離管に移した。そのようにして調製した管に４００ｘｇの遠心分離を制動無しに室温で３０分間受けさせた。単核細胞帯の上の血小板層の約１／２から２／３をピペットで除去した。ピペットを用いて単核細胞層の大部分を注意深く取り出した後、それらのＰＢＭＣをＰＢＳで希釈して、６００ｘｇで１５分間回転させた。その結果として得たＰＢＭＣをさらなるＰＢＳで洗浄した後、室温において４００ｘｇで１０分間回転させた。沈澱物を回収して内毒素量が低いＲＰＭＩ／１％ＦＣＳ培養培地で希釈することで、ＰＢＭＣが１ｍＬ当たり０．５−２．０Ｘ１０６個の細胞濃度にした。この懸濁液から少量取り出して血球計算板で計数を実施した後、その残りの調合物を室温で２００ｘｇの遠心分離に１５分間かけた。回収した沈澱ＰＢＭＣをＲＰＭＩ／１％ＦＣＳに濃度が１．６７ｘ１０６／ｍＬになるように入れて再懸濁させた。
【０２２０】
検定の実施では、前記ＰＢＭＣ懸濁液（１８０μＬ）を９６穴平底ミクロタイタープレートの１対の穴に移して３７℃で１時間インキュベートした。各穴に試験化合物の溶液（１０μＬ：所望最終濃度ｘ２０になるように調製）を加えた後、そのプレートを３７℃で１時間インキュベートした。ＬＰＳをＲＰＭＩ／１％ＦＣＳに入れる（２００ｎｇ／ｍＬ）ことで生じさせた溶液（１０μＬ）を加えた後の穴を３７℃で一晩インキュベートした。各穴から上澄み液（ｓｕｐｅｒｎａｔｅ）（１００μＬ）を取り出してＲＰＭＩ／１％ＦＣＳ（４００μＬ）で希釈した。商業的ＥＬＩＳＡキット（Ｇｅｎｚｙｍｅ）を用いてサンプルをＴＮＦ−αに関して分析した。
Ｃ． ＴＮＦ−α産生の阻害に関するインビボ齧歯類検定
ＬＰＳで誘発させるＴＮＦ−α産生を本化合物が阻害する能力を有することを下記のインビボ齧歯類検定で立証した。マウス（ＢＡＬＢ／ｃＪメス、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）またはラット（Ｌｅｗｉｓオス、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を３０分間絶食させた。これらの動物の腹腔内にＬＰＳを１ｍｇ／ｋｇ注入する前のある範囲の時間の時に経口投与をｍｇ／ｋｇを基にして受けさせて、それらをケージに１時間戻した。動物をＣＯ２で麻酔し、心臓に穴を開けて放血させることで全血（０．１−０．７ｍＬ）を集めた。この血液を凝固させた後、血清を遠心分離管に移した。このサンプルを遠心分離にかけ、血清を集め、等分した後、−８０℃で凍結させた。商業的ＥＬＩＳＡ（マウスＴＮＦ−αに関してはＥｎｄｏｇｅｎそしてラットＴＮＦ−αに関してはＢｉｏｓｏｕｒｃｅ）を用いてサンプルに試験をＴＮＦ−αに関して受けさせた。本化合物がマウスにおけるＴＮＦ−α産生を阻害する能力を有するか否かを試験し、そのデータを１０ｍｇ／ｋｇの時の阻害％として挙げる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、−Ｎ＝ＣＲ”’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、
Ｒ４は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい複素環および−ＳｉＲ”’Ｒ””Ｒ””’（ここで、Ｒ”’、Ｒ””およびＲ””’は、各々独立して、直鎖もしくは分枝Ｃ１−５アルキルである）から選択されるか、或はＲ３とＲ４が結合している−Ｃ−Ｎ−とＲ３とＲ４が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員環を形成しており、
Ｒ５は、場合により置換されていてもよいアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、− ＮＲ’Ｒ”、ニトリル、ニトロ、ハロおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択されるか、或はＲ４とＲ５が結合している−Ｃ−Ｎ−とＲ４とＲ５が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員環を形成しており、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、場合により置換されていてもよいアリールから選択されるが、但し
（１）Ｒ１とＲ２の両方ともが場合により置換されていてもよいフェニルであることはなく、
（２）Ｒ１またはＲ２のいずれか一方が場合により置換されていてもよいフェニルまたは３−チエニルでありそしてもう一方が置換されていない
【化２】
の場合には、Ｒ３が水素でも置換されていないアルキルでも−（ＣＨ２）３ＯＨでも−（ＣＨ２）３ＰＨでも−（ＣＨ２）３ＯＭｓでも−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２でもなくかつＲ５が置換されていないアルキルでも−（ＣＨ２）３ＯＨでも−（ＣＨ２）３ＰＨでも−（ＣＨ２）３ＯＭｓでも−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２でもなく、かつ
（３）Ｒ４がＲ３とＲ５の両方と一緒になって縮合環を形成していることはない、
ことを条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、アミノ、アルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、フェニルエーテル、Ｓ−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される基で置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素、アミノ、アルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、フェニルエーテル、Ｓ−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される基で置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＮを１−３個有するヘテロアリールである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、アルキル、アリールおよび複素環から選択される）から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素またはアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素またはメチルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ニトリルおよび複素環から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣＯＲ’およびエステルアイソスターから選択される請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がオキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール−３−オール、イソキサゾール−３−オール、イミダゾリジン−２，４−ジオン、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−５−オン、オキサゾールおよび［１，３，４］オキサジアゾールから選択される請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオンまたは４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
構造
【化３】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
構造
【化４】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
構造
【化５】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
構造
【化６】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
構造
【化７】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
構造
【化８】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
構造
【化９】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
構造
【化１０】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
構造
【化１１】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
構造
【化１２】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
構造
【化１３】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
構造
【化１４】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
【請求項２５】
適切な細胞におけるＴＮＦ−α産生および／またはｐ３８活性を低下させることで改善される疾患を有する被験体を治療する方法であって、前記被験体に請求項２４記載の薬剤組成物を治療的に有効な用量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２６】
前記疾患が炎症性疾患である請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患が関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、アレルギー性炎症、歯周病、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、悪液質、肺線維症、重症筋無力症、クローン病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、同種移植の拒絶反応、グリア芽腫、円形脱毛症、乾癬、虚血、うっ血性心不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、腎炎、ギラン・バレー症候群、ウイルス性心筋炎、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ感染におけるＴ細胞減少、ニューロンの炎症で誘発される認知障害、多発性硬化症、卒中、神経障害性の痛み、ＨＩＶ痴呆およびアルツハイマー病から成る群から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患が関節リウマチである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
被験体における炎症反応を防止する方法であって、前記被験体に炎症反応を引き起こすと予測される出来事の前または後のいずれかに請求項２４記載の薬剤組成物を予防的に有効な量で前記被験体に投与することを含んで成る方法。
【請求項３０】
前記出来事が虫刺されおよび動物咬傷から成る群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｒ３は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、−Ｎ＝ＣＲ”’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択され、
Ｒ４は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよい複素環および−ＳｉＲ”’Ｒ””Ｒ””’（ここで、Ｒ”’、Ｒ””およびＲ””’は、各々独立して、直鎖もしくは分枝Ｃ１−５アルキルである）から選択されるか、或はＲ３とＲ４が結合している−Ｃ−Ｎ−とＲ３とＲ４が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員環を形成しており、
Ｒ５は、場合により置換されていてもよいアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、− ＮＲ’Ｒ”、ニトリル、ニトロ、ハロおよび場合により置換されていてもよい複素環から選択されるか、或はＲ４とＲ５が結合している−Ｃ−Ｎ−とＲ４とＲ５が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員環を形成しており、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、場合により置換されていてもよいアリールから選択されるが、但し
（１）Ｒ１とＲ２の両方ともが場合により置換されていてもよいフェニルであることはなく、
（２）Ｒ１またはＲ２のいずれか一方が場合により置換されていてもよいフェニルまたは３−チエニルでありそしてもう一方が置換されていない
【化２】
の場合には、Ｒ３が水素でも置換されていないアルキルでも−（ＣＨ２）３ＯＨでも−（ＣＨ２）３ＰＨでも−（ＣＨ２）３ＯＭｓでも−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２でもなくかつＲ５が置換されていないアルキルでも−（ＣＨ２）３ＯＨでも−（ＣＨ２）３ＰＨでも−（ＣＨ２）３ＯＭｓでも−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２でもなく、かつ
（３）Ｒ４がＲ３とＲ５の両方と一緒になって縮合環を形成していることはない、
ことを条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、アミノ、アルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、フェニルエーテル、Ｓ−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される基で置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素、アミノ、アルキル置換アミノ、アリール置換アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、フェニルエーテル、Ｓ−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される基で置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＮを１−３個有するヘテロアリールである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、アルキル、アリールおよび複素環から選択される）から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素またはアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素またはメチルである請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ニトリルおよび複素環から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＮＲ’Ｒ”’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣＯＲ’およびエステルアイソスターから選択される請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がオキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール−３−オール、イソキサゾール−３−オール、イミダゾリジン−２，４−ジオン、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−５−オン、オキサゾールおよび［１，３，４］オキサジアゾールから選択される請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオンまたは４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
構造
【化３】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
構造
【化４】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
構造
【化５】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
構造
【化６】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
構造
【化７】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
構造
【化８】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
構造
【化９】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
構造
【化１０】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
構造
【化１１】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
構造
【化１２】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
構造
【化１３】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
構造
【化１４】
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
【請求項２５】
適切な細胞におけるＴＮＦ−α産生および／またはｐ３８活性を低下させることで改善される疾患を有する被験体を治療する方法であって、前記被験体に請求項２４記載の薬剤組成物を治療的に有効な用量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２６】
前記疾患が炎症性疾患である請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患が関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、アレルギー性炎症、歯周病、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、悪液質、肺線維症、重症筋無力症、クローン病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、急性膵炎、同種移植の拒絶反応、グリア芽腫、円形脱毛症、乾癬、虚血、うっ血性心不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、腎炎、ギラン・バレー症候群、ウイルス性心筋炎、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ感染におけるＴ細胞減少、ニューロンの炎症で誘発される認知障害、多発性硬化症、卒中、神経障害性の痛み、ＨＩＶ痴呆およびアルツハイマー病から成る群から選択される請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患が関節リウマチである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
被験体における炎症反応を防止する方法であって、前記被験体に炎症反応を引き起こすと予測される出来事の前または後のいずれかに請求項２４記載の薬剤組成物を予防的に有効な量で前記被験体に投与することを含んで成る方法。
【請求項３０】
前記出来事が虫刺されおよび動物咬傷から成る群から選択される請求項２９記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５１１４７９（Ｐ２００６−５１１４７９Ａ）
【公表日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３９８９６（Ｐ２００４−５３９８９６）
【出願日】平成１５年９月２４日（２００３．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３０２２３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２９０４０
【国際公開日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
テフロン
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月２４日（２００３．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３０２２３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２９０４０
【国際公開日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
テフロン
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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