４−シクロアルキルアミノピラゾロピリミジンＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ拮抗薬
式（Ｉ）によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、例えば疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、抑鬱、不安、卒中などの虚血性脳損傷および他の状態などの神経学的状態を治療する上で有用なＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ拮抗薬として有効である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）によって表される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化１】
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
および
【化３】
から選択され、未置換であるか、ハロゲン、−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｙは、
【化４】
−Ｒ３−および−Ｒ３−Ｏ−Ｒ３−から選択され；Ｃ′およびＣ″はそれぞれ独立に、直接または間接的にＲ１に結合して、５〜７員の縮合環を形成しており；
Ｚは非存在であるか、Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４から選択され；Ｒ４はＣ０−６アルキルまたはＣ０−６アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、未置換であるかハロゲン、−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
ＡおよびＢはそれぞれ独立にＣ０−４アルキルであり；ＡとＢを含む一つの環が形成されており、Ａにおける個々の炭素原子とＢにおける個々の炭素原子が前記環と架橋していても良く、前記環の各環員は独立に未置換であるかハロゲン、−Ｒ６、−Ｏ−Ｒ６、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｗは非存在であるか、Ｏ、Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ７から選択され；前記アルキルまたはアルケニルは、未置換であるかハロゲン、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
【化５】
は、未置換であるかハロゲン、−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に水素、Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルケニルであり、未置換であるか１以上のハロゲンで置換されている。］
【請求項２】
Ｒ１が、
【化６】
であり、未置換であるかハロゲンまたは−Ｒ２で置換されており、Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；
Ｙが、独立に未置換であるか１以上のハロゲンで置換された−Ｃ１−６アルキルであり、；
ＺがＯであり；
ＡおよびＢがそれぞれ独立に、Ｃ０−４アルキルであり；
Ｗが非存在である請求項１に記載の化合物、および該化合物の製薬上許容される塩ならびに該化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項３】
下記式（Ｉａ）によって表される化合物、および該化合物の製薬上許容される塩ならびに該化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化７】
［式中、
Ｒ１は、
【化８】
であり、未置換であるかハロゲンまたは−Ｒ２で置換されており、Ｒ２は独立に未置換であるか１以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｙは、独立に未置換であるか１以上のハロゲンで置換された−Ｃ１−６アルキルである。］
【請求項４】
下記式（Ｉｂ）によって表される化合物、および該化合物の製薬上許容される塩ならびに該化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化９】
［式中、
Ｒ１は、
【化１０】
であり、未置換であるかハロゲンまたは−Ｒ２で置換されており、Ｒ２は未置換であるか１以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり；
前記シクロペンチル基は、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されており；
Ｙは、未置換であるか１以上のハロゲンで置換された−Ｃ１−６アルキルである。］
【請求項５】
下記式（Ｉｃ）によって表される化合物、および該化合物の製薬上許容される塩ならびに該化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化１１】
［式中、
Ｒ１は、
【化１２】
であり、未置換であるかハロゲンまたは−Ｒ２で置換されており、Ｒ２は未置換であるか１以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素またはＣ０−６アルキルであり、未置換であるか１以上のハロゲンで置換されており；
前記シクロペンチル基は、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されており；
Ｙは、未置換であるか１以上のハロゲンで置換された−Ｃ１−６アルキルである。］
【請求項６】
下記のものから選択される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【表１】
【請求項７】
不活性担体および治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
（ｉ）非ステロイド系抗炎症剤；（ｉｉ）ＣＯＸ−２阻害薬；（ｉｉｉ）ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬；（ｉｖ）ナトリウムチャンネル遮断薬および拮抗薬；（ｖ）一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬；（ｖｉ）グリシン部位拮抗薬；（ｖｉｉ）カリウムチャンネル開放薬；（ｖｉｉｉ）ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；（ｉｘ）カルシウムチャンネル拮抗薬；（ｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤（例：ＧＡＢＡ−Ａ受容体作働薬）；（ｘｉ）基質金属プロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害薬；（ｘｉｉ）血栓溶解剤；（ｘｉｉｉ）モルヒネなどのオピオイド類；（ｘｉｖ）好中球阻害因子（ＮＩＦ）；（ｘｖ）Ｌ−ドーパ；（ｘｖｉ）カルビドパ；（ｘｖｉｉ）レボドパ／カルビドパ；（ｘｖｉｉｉ）ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロールなどのドーパミン作働薬；（ｘｉｘ）抗コリン作用薬；（ｘｘ）アマンタジン；（ｘｘｉ）カルビドパ；（ｘｘｉｉ）エンタカポンおよびトルカポンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害薬；（ｘｘｉｉｉ）モノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害薬；（ｘｘｉｖ）オピエート作働薬または拮抗薬；（ｘｘｖ）５ＨＴ受容体作働薬または拮抗薬；（ｘｘｖｉ）ＮＭＤＡ受容体作働薬または拮抗薬；（ｘｘｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬；（ｘｘｖｉｉｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）；（ｘｘｉｘ）三環系抗鬱薬、（ｘｘｘ）ノルエピネフリン調節剤；（ｘｘｘｉ）リチウム；（ｘｘｘｉｉ）バルプロエート；および（ｘｘｘｉｉｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）からなる群から選択される第２の治療薬をさらに含む請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、抑鬱、不安および卒中などの虚血性脳損傷の治療において有用な請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
パーキンソン病の治療において有用な請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
処置を必要とする患者における疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、抑鬱、不安、卒中などの虚血性脳損傷の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
【請求項１２】
処置を必要とする患者における慢性、内臓性、炎症性および神経性の疼痛症候群の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
【請求項１３】
処置を必要とする患者における外傷性神経傷害、神経圧迫または絞扼、帯状疱疹後神経、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌および化学療法によって生じるかそれに関連する疼痛の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
【請求項１４】
処置を必要とする患者における慢性腰痛の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
【請求項１５】
処置を必要とする患者における幻肢痛の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
【請求項１６】
処置を必要とする患者におけるＨＩＶ−およびＨＩＶ治療誘発の神経症、慢性骨盤痛、神経腫痛、複雑性局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連する神経痛の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
【請求項１７】
処置を必要とする患者におけるてんかんならびに部分的および全身性強直発作の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
【請求項１】
下記式（Ｉ）によって表される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化１】
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
および
【化３】
から選択され、未置換であるか、ハロゲン、−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｙは、
【化４】
−Ｒ３−および−Ｒ３−Ｏ−Ｒ３−から選択され；Ｃ′およびＣ″はそれぞれ独立に、直接または間接的にＲ１に結合して、５〜７員の縮合環を形成しており；
Ｚは非存在であるか、Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４から選択され；Ｒ４はＣ０−６アルキルまたはＣ０−６アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、未置換であるかハロゲン、−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ５）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
ＡおよびＢはそれぞれ独立にＣ０−４アルキルであり；ＡとＢを含む一つの環が形成されており、Ａにおける個々の炭素原子とＢにおける個々の炭素原子が前記環と架橋していても良く、前記環の各環員は独立に未置換であるかハロゲン、−Ｒ６、−Ｏ−Ｒ６、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｗは非存在であるか、Ｏ、Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ７から選択され；前記アルキルまたはアルケニルは、未置換であるかハロゲン、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ８）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
【化５】
は、未置換であるかハロゲン、−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２から選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に水素、Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルケニルであり、未置換であるか１以上のハロゲンで置換されている。］
【請求項２】
Ｒ１が、
【化６】
であり、未置換であるかハロゲンまたは−Ｒ２で置換されており、Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；
Ｙが、独立に未置換であるか１以上のハロゲンで置換された−Ｃ１−６アルキルであり、；
ＺがＯであり；
ＡおよびＢがそれぞれ独立に、Ｃ０−４アルキルであり；
Ｗが非存在である請求項１に記載の化合物、および該化合物の製薬上許容される塩ならびに該化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項３】
下記式（Ｉａ）によって表される化合物、および該化合物の製薬上許容される塩ならびに該化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化７】
［式中、
Ｒ１は、
【化８】
であり、未置換であるかハロゲンまたは−Ｒ２で置換されており、Ｒ２は独立に未置換であるか１以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｙは、独立に未置換であるか１以上のハロゲンで置換された−Ｃ１−６アルキルである。］
【請求項４】
下記式（Ｉｂ）によって表される化合物、および該化合物の製薬上許容される塩ならびに該化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化９】
［式中、
Ｒ１は、
【化１０】
であり、未置換であるかハロゲンまたは−Ｒ２で置換されており、Ｒ２は未置換であるか１以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり；
前記シクロペンチル基は、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されており；
Ｙは、未置換であるか１以上のハロゲンで置換された−Ｃ１−６アルキルである。］
【請求項５】
下記式（Ｉｃ）によって表される化合物、および該化合物の製薬上許容される塩ならびに該化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【化１１】
［式中、
Ｒ１は、
【化１２】
であり、未置換であるかハロゲンまたは−Ｒ２で置換されており、Ｒ２は未置換であるか１以上のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素またはＣ０−６アルキルであり、未置換であるか１以上のハロゲンで置換されており；
前記シクロペンチル基は、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換されており；
Ｙは、未置換であるか１以上のハロゲンで置換された−Ｃ１−６アルキルである。］
【請求項６】
下記のものから選択される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【表１】
【請求項７】
不活性担体および治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
（ｉ）非ステロイド系抗炎症剤；（ｉｉ）ＣＯＸ−２阻害薬；（ｉｉｉ）ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬；（ｉｖ）ナトリウムチャンネル遮断薬および拮抗薬；（ｖ）一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬；（ｖｉ）グリシン部位拮抗薬；（ｖｉｉ）カリウムチャンネル開放薬；（ｖｉｉｉ）ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；（ｉｘ）カルシウムチャンネル拮抗薬；（ｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤（例：ＧＡＢＡ−Ａ受容体作働薬）；（ｘｉ）基質金属プロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害薬；（ｘｉｉ）血栓溶解剤；（ｘｉｉｉ）モルヒネなどのオピオイド類；（ｘｉｖ）好中球阻害因子（ＮＩＦ）；（ｘｖ）Ｌ−ドーパ；（ｘｖｉ）カルビドパ；（ｘｖｉｉ）レボドパ／カルビドパ；（ｘｖｉｉｉ）ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロールなどのドーパミン作働薬；（ｘｉｘ）抗コリン作用薬；（ｘｘ）アマンタジン；（ｘｘｉ）カルビドパ；（ｘｘｉｉ）エンタカポンおよびトルカポンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害薬；（ｘｘｉｉｉ）モノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害薬；（ｘｘｉｖ）オピエート作働薬または拮抗薬；（ｘｘｖ）５ＨＴ受容体作働薬または拮抗薬；（ｘｘｖｉ）ＮＭＤＡ受容体作働薬または拮抗薬；（ｘｘｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬；（ｘｘｖｉｉｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）；（ｘｘｉｘ）三環系抗鬱薬、（ｘｘｘ）ノルエピネフリン調節剤；（ｘｘｘｉ）リチウム；（ｘｘｘｉｉ）バルプロエート；および（ｘｘｘｉｉｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）からなる群から選択される第２の治療薬をさらに含む請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、抑鬱、不安および卒中などの虚血性脳損傷の治療において有用な請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
パーキンソン病の治療において有用な請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
処置を必要とする患者における疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、抑鬱、不安、卒中などの虚血性脳損傷の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
【請求項１２】
処置を必要とする患者における慢性、内臓性、炎症性および神経性の疼痛症候群の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
【請求項１３】
処置を必要とする患者における外傷性神経傷害、神経圧迫または絞扼、帯状疱疹後神経、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌および化学療法によって生じるかそれに関連する疼痛の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
【請求項１４】
処置を必要とする患者における慢性腰痛の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
【請求項１５】
処置を必要とする患者における幻肢痛の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
【請求項１６】
処置を必要とする患者におけるＨＩＶ−およびＨＩＶ治療誘発の神経症、慢性骨盤痛、神経腫痛、複雑性局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連する神経痛の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
【請求項１７】
処置を必要とする患者におけるてんかんならびに部分的および全身性強直発作の治療または予防方法であって、該患者に対して、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することからなる前記方法。
【公表番号】特表２００７−５０２７７２（Ｐ２００７−５０２７７２Ａ）
【公表日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２３３１８（Ｐ２００６−５２３３１８）
【出願日】平成１６年８月１１日（２００４．８．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２５９６１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１９２２１
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月１１日（２００４．８．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２５９６１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１９２２１
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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