５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
FLAP阻害剤である3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトシキ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸または製薬上許容されるその塩が記載される。FLAP阻害剤、またはその溶媒和物および多形体をはじめとする製薬上許容されるその塩の調製方法も記載される。本明細書には、FLAP阻害剤または製薬上許容されるその塩を含む哺乳動物への投与に好適な医薬組成物、および呼吸器症状または疾患、ならびに他のロイコトリエン依存性もしくはロイコトリエン媒介性症状または疾患を治療するためのそのような医薬組成物の使用方法も記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
陰イオンとして3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオネートおよび以下:Na+、K+、Li+、Ca2+、NH4+、プロトン化形態のジシクロヘキシルアミン、プロトン化形態のN-メチル-D-グルカミン、プロトン化形態のトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、プロトン化形態のアルギニン、およびプロトン化形態のリジンから選択される陽イオンを含む製薬上許容される塩。
【請求項２】
3-[3-(tert-ブチルスルファニル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム(化合物2):
【化１】
である、請求項1に記載の製薬上許容される塩。
【請求項３】
脱溶媒和されている、請求項1または請求項2に記載の製薬上許容される塩。
【請求項４】
溶媒和されている、請求項1または請求項2に記載の製薬上許容される塩。
【請求項５】
酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルtert-ブチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、およびエタノールから選択される溶媒で溶媒和されている、請求項4に記載の製薬上許容される塩。
【請求項６】
メチルtert-ブチルエーテルで溶媒和されている、請求項5に記載の製薬上許容される塩。
【請求項７】
検出可能な量の水を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩。
【請求項８】
20ppm未満の検出可能な量のパラジウムを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩。
【請求項９】
10ppm未満の検出可能な量のパラジウムを含む、請求項8に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
化合物2が、約pH10および約25℃で、約10mg/mLを超える水への溶解度を有する、請求項2〜9のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
化合物2が、非晶質相、部分的結晶形態、結晶形態、粉砕した形態、またはナノ微粒子形態である、請求項2〜10のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
結晶性である、請求項11に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
化合物2が、結晶性の多形体形態Cである、請求項12に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
化合物2が結晶性であり、メチルtert-ブチルエーテルを用いて形成された、請求項12または請求項13に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
化合物2が、以下の特性のうちの少なくとも1つ:
(1c)図1に記載のものと実質的に同じ粉末X線回折(XRPD)パターン、
(2c)約17.2°2-θ、約18.4°2-θ、約19.1°2-θ、約20.8°2-θ、および約23.8°2-θでピークを有するXRPDパターン、
(3c)示差走査熱量測定(DSC)で測定される、約290℃〜約295℃での単一融点、
(4c)図15に記載のものと、実質的に同じDSCまたは熱重量分析(TGA)、
(5c)物理的および化学的安定性(5℃、25℃/60％相対湿度(RH)、および/または40℃/75％RHで、湿度室内で少なくとも1ヵ月)、
(6c)非吸湿性、
(7c)図19に記載のものと実質的に同じIRスペクトル、ならびに/または
(8c)メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)またはアセトニトリルから得た化合物2の結晶に対して得たXRPDパターンと実質的に同じ粉末X線回折(XRPD)パターン、
を有する、請求項12〜14のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
化合物2が、結晶性多形体形態Bである、請求項12に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１７】
化合物2が、以下の特性のうちの少なくとも1つ:
(1b)図2に記載のものと実質的に同じ粉末X線回折(XRPD)パターン、
(2b)約6.6°2-θ、約8.1°2-θ、約19.7°2-θ、約21.0°2-θ、約21.9°2-θ、および約22.1°2-θでピークを有するXRPDパターン、
を有する、請求項16に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
非晶質相である、請求項11に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１９】
化合物2が、以下:
(1a)結晶化度が乏しいことを示すXRPDパターン、
(2a)示差走査熱量測定(DSC)で観察される、少なくとも1つの吸熱および少なくとも1つの発熱、
(3a)約127℃のガラス転移温度、
(4a)約155℃での融点、これに続く約200℃での再結晶化の事象、これに続く約288℃〜約295℃での第2融点、
(5a)約200℃よりも上に加熱した場合の結晶形態への相転移、この場合、約200℃よりも上で形成される結晶形態は、図9に記載のXRPDパターンのいずれか1つと実質的に同じXRPDパターンであることを特徴とする、
(6a)図12に記載のものと実質的に同じDSCまたはTGA、
(7a)吸湿性、ならびに/または
(8a)化学的安定性、
から選択される、少なくとも1つの性質を有する、請求項18に記載の製薬上許容される塩。
【請求項２０】
ヒトでの、喘息を治療する、運動誘発性気管支収縮を治療および/または予防する、アレルギー性鼻炎を治療および/または予防する、慢性閉塞性肺疾患を治療する、心血管疾患を治療する、NSAID誘発性胃病変を治療する、疼痛を治療する、眼疾患を治療するまたは皮膚疾患を治療するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩。
【請求項２１】
ヒトでの、喘息を治療する、運動誘発性気管支収縮を予防する、アレルギー性鼻炎を治療する、慢性閉塞性肺疾患を治療する、心血管疾患を治療するまたはNSAID誘発性胃病変を治療するための、請求項20に記載の製薬上許容される塩。
【請求項２２】
ヒトでの、喘息の治療、運動誘発性気管支収縮の予防、アレルギー性鼻炎の治療および/もしくは予防、慢性閉塞性肺疾患の治療、心血管疾患の治療、NSAID誘発性胃病変の治療、疼痛の治療、眼疾患の治療または皮膚疾患の治療における使用のための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩。
【請求項２３】
a.請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩と、
b.賦形剤、希釈剤、および担体から選択される、少なくとも1種の製薬上許容される不活性な成分と
を含む医薬組成物。
【請求項２４】
a.請求項2〜22のいずれか1項に記載の化合物2と、
b.賦形剤、希釈剤、および担体から選択される、少なくとも1種の製薬上許容される不活性な成分と
を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
1,2-ジメトキシエタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、およびメチルtert-ブチルエーテルから選択される、検出可能な量の溶媒を含み、前記溶媒が、約5000ppm未満のレベルで検出される、請求項23または請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
化合物2が、メチルtert-ブチルエーテルから結晶形成したか、またはメチルtert-ブチルエーテルから析出したものである、請求項24または請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
以下:
【化２】
から選択される検出可能な量の化合物を含む、請求項24〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
化合物2の純度が97％を超える、請求項24〜27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
化合物2の純度が98％を超える、請求項28に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
化合物2の純度が99％を超える、請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
哺乳動物への経口投与に好適な形態である、請求項23〜30のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
丸剤、カプセル剤、錠剤、水溶液剤、または水性懸濁剤の形態である、請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
(a)陽イオンが、Na+、K+、およびLi+から選択される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩と、
(b)水性緩衝液と、任意により
(c)エタノールまたはPoloxamer124と
を含む、経口医薬組成物。
【請求項３４】
陽イオンがNa+である、請求項33に記載の経口医薬組成物。
【請求項３５】
水性緩衝液が水性炭酸ナトリウム緩衝液である、請求項33または請求項34に記載の経口医薬組成物。
【請求項３６】
製薬上許容される甘味剤をさらに含む、請求項33〜35のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３７】
製薬上許容される甘味剤が、スクロース、ソルビトール、アスパルテーム、スクラロース、単シロップ、およびsyrpaltaから選択される、請求項36に記載の経口医薬組成物。
【請求項３８】
約60mg/mLまでの、3-[3-(tert-ブチルスルファニル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩の濃度を有する、請求項33〜37のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３９】
約10mg/mL〜約50mg/mLの、3-[3-(tert-ブチルスルファニル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩の濃度を有する、請求項38に記載の経口医薬組成物。
【請求項４０】
約1mg/mL〜約20mg/mLの、3-[3-(tert-ブチルスルファニル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩の濃度を有する、請求項38に記載の経口医薬組成物。
【請求項４１】
a.約1gの、3-[3-(tert-ブチルスルファニル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩(化合物2)と、
b.スクラロースで甘味をつけた、1％(w/w)Poloxamer124と99％(w/w)水性炭酸ナトリウム緩衝液(0.010M、pH9〜10)の溶液約100mLと、
を含む、請求項33〜40のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４２】
約10mg〜約1000mgの、3-[3-(tert-ブチルスルファニル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩を含む医薬組成物の単回用量が、健康な成人のヒト被験体に、絶食した状態で投与された場合、約0.2μM〜約30μMのCmax、約1時間〜約4時間のtmax、および約4hr・μM〜約160hr・μMのAUC0〜24をもたらす、請求項33〜41のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４３】
医薬組成物の単回用量が、健康な成人のヒト被験体に、絶食した状態で投与された場合、約9μM未満のCmaxをもたらす、請求項33〜41のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４４】
経口医薬組成物の単回用量が、健康な成人のヒト被験体に、絶食した状態で投与された場合、約8時間後、イオノフォア刺激による血中LTB4産生の少なくとも70％の低下をもたらし、約24時間後、イオノフォア刺激による血中LTB4産生の少なくとも30％の低下をもたらす、請求項42に記載の経口医薬組成物。
【請求項４５】
経口医薬組成物の単回用量が、健康な成人のヒト被験体に、絶食した状態で投与された場合、約24時間後、尿中LTE4レベルにおける少なくとも50％の低下をもたらす、請求項42に記載の経口医薬組成物。
【請求項４６】
経口医薬組成物の単回用量が、約10mg、約50mg、約150mg、約300mg、約600mg、または約1000mgの、3-[3-(tert-ブチルスルファニル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩を含む、請求項42〜45のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４７】
(a)請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩と、
(b)少なくとも1種の不活性な医薬成分と
を含む、経口固体剤形医薬組成物。
【請求項４８】
(a)約10mg〜約1000mgの製薬上許容される塩と、
(b)少なくとも1種の不活性な医薬成分と
を含む、請求項47に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項４９】
約10mg、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、または約300mgの化合物2を含む、請求項47または請求項48に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５０】
錠剤の形態である、請求項47〜49のいずれか1項に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５１】
即放性錠剤の形態である、請求項50に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５２】
製剤が、約10分間後、pH約7および約37℃で、約1％ラウリル硫酸ナトリウム溶液中、約90％を超える化合物2のインビトロ放出を示す、請求項51に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５３】
インビトロ放出が、米国薬局方(USP)1型バスケットを用いて、約100rpmで、約1％ラウリル硫酸ナトリウム溶液約500mLを用いて、pH約7および約37℃で、薬剤放出試験により測定される、請求項52に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５４】
健康な成人のヒト被験体に、絶食した状態で、単回用量として投与された場合、約5μM未満のCmaxをもたらし、約8時間後、イオノフォア刺激による血中LTB4産生の少なくとも80％の低下をもたらす、請求項47〜51のいずれか1項に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５５】
健康な成人のヒト被験体に、絶食した状態で、単回用量として投与された場合、約24時間後、イオノフォア刺激による血中LTB4産生の少なくとも30％の低下をもたらす、請求項47〜51のいずれか1項に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５６】
健康な成人のヒト被験体に、絶食した状態で、単回用量として投与された場合、約24時間後、尿中LTE4レベルの少なくとも80％の低下をもたらす、請求項54または請求項55に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５７】
不活性な医薬成分が、結合剤、崩壊剤、および流動促進剤を含む、請求項47〜51のいずれか1項に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５８】
不活性な医薬成分が、ケイ化微結晶性セルロース(SMCC)、マンニトール、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項57に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５９】
約10重量％〜約20重量％の化合物2を含む、請求項47〜51のいずれか1項に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項６０】
カプセル剤の形態である、請求項47〜49のいずれか1項に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項６１】
カプセル剤が、硬質ゼラチンカプセル剤の形態である、請求項60に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項６２】
カプセル剤が、硬質ゼラチンカプセル剤に加えて、少なくとも1種の賦形剤を含む、請求項61に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項６３】
哺乳動物へ投与後、3-[3-(tert-ブチルスルファニル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の少なくとも1種の代謝産物を提供する医薬組成物。
【請求項６４】
少なくとも1種の代謝産物が、以下:
a. 3-[3-tert-ブチルスルフィニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、
b. 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、
c. 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-N-オキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、
d. 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のアシルグルコヌリド、および
e.これらの組合せ
から選択される、請求項63に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
少なくとも1種の代謝産物が、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のアシルグルコヌリドである、請求項63または請求項64に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
40μMまでの用量で、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)を阻害し、CYP3A4、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、およびCYP2E1から選択される、少なくとも1種のシトクロムP450酵素を実質的に阻害しない有効成分を含む医薬組成物。
【請求項６７】
40μMまでの用量で、シトクロムP450、CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、またはCYP2D6を実質的に誘導しない、請求項66に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
有効成分が、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、または製薬上許容されるその塩である、請求項66または請求項67に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
ヒトでの喘息の治療における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
ヒトでの運動誘発性気管支収縮の予防における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
ヒトでのアレルギー性鼻炎の治療における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
ヒトでのアレルギー性鼻炎の予防における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
ヒトでの慢性閉塞性肺疾患の治療における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
ヒトでの心血管疾患の治療における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
ヒトでのNSAID誘発性胃病変の治療における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
ヒトでの眼疾患の治療における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
ヒトでの疼痛の治療における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
ヒトでの皮膚疾患の治療における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
吸入コルチコステロイド、短時間作用型βアゴニスト、長時間作用型βアゴニスト、および抗ヒスタミン剤から選択される少なくとも1種の追加の薬剤をさらに含む、請求項69〜78のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
高密度ポリエチレン(HDPE)キャップを装着された高密度ポリエチレン(HDPE)ボトル中の請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口固体剤形医薬組成物の複数投与単位を含む製品。
【請求項８１】
アルミ箔誘導シールおよびシリカゲル乾燥剤をさらに含む、請求項80に記載の製品。
【請求項８２】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでの喘息の治療方法。
【請求項８３】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでの運動誘発性気管支収縮の予防方法。
【請求項８４】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでのアレルギー性鼻炎の治療方法。
【請求項８５】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでのアレルギー性鼻炎の予防方法。
【請求項８６】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでの慢性閉塞性肺疾患の治療方法。
【請求項８７】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでの眼疾患の治療方法。
【請求項８８】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでの皮膚疾患の治療方法。
【請求項８９】
吸入コルチコステロイド、短時間作用型βアゴニスト、長時間作用型βアゴニスト、および抗ヒスタミン剤から選択される少なくとも1種の追加の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項82〜88のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９０】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでの慢性閉塞性肺疾患の治療方法。
【請求項９１】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでの心血管疾患の治療方法。
【請求項９２】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでのNSAID誘発性胃病変の治療方法。
【請求項９３】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでの疼痛の治療方法。
【請求項９４】
ヒトでの喘息の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項９５】
ヒトでのアレルギー性鼻炎の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項９６】
ヒトでのアレルギー性鼻炎の予防のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項９７】
ヒトでの慢性閉塞性肺疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項９８】
ヒトでの眼疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項９９】
ヒトでの心血管疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１００】
ヒトでの皮膚疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１０１】
ヒトでのNSAID誘発性胃の病変の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１０２】
ヒトでの疼痛の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１０３】
(1)化合物2にメチルtert-ブチルエーテルを加えることによって、混合物を形成するステップと、
(2)ステップ(1)からの混合物を加熱し、次いで該溶液を冷却するステップと、
(3)ステップ(2)から形成された該固体を単離することによって、結晶形態の化合物2を得るステップと
を含む、請求項12〜17のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の調製のためのプロセス。
【請求項１０４】
(a)4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩と、4-ブロモベンジルブロミドを、トリエチルアミンおよびトルエンの存在下で反応させることによって、N-(4-ブロモ-ベンジル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩を得るステップ、
(b)ステップ(a)の生成物を、HClで処理することによって、N-(4-ブロモ-ベンジル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩を得るステップ、
(c)N-(4-ブロモ-ベンジル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩と、酢酸、5-tert-ブチルスルファニル-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタン酸エチルエステル、および酢酸ナトリウムとを、トルエン中で反応させることによって、3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを得るステップ、
(d)3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルと、2-メチル-2-プロパンチオールおよび塩化アルミニウムとを、ジクロロメタン中で反応させることによって、3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを得るステップ、
(e)パラジウム媒介による反応条件を用いて、3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルと、ビス(ピナコラート)ジボロンとを反応させることによって、3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを得るステップ、
(f)パラジウム媒介による反応条件を用いて、3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルと、5-ブロモ-2-エトキシピリジンとを反応させることによって、3-{3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを得るステップ、
(g)塩基および溶媒の存在下で、3-{3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルと、2-クロロ-5-メチルピリジン塩酸塩とを反応させることによって、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを得るステップ、
(h)3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを、チオール誘導体化シリカゲルで処理するステップ、
(i)3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルから化合物2を形成させるステップ
である、請求項2〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩を調製するためのプロセス。
【請求項１０５】
ステップ(i)が、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを、適切な溶媒中でNaOHと反応させるステップを含む、請求項104に記載のプロセス。
【請求項１０６】
ステップ(i)が、メチルtert-ブチルエーテルからの化合物2の結晶形成をさらに含む、請求項104に記載のプロセス。
【請求項１０７】
(A)式(III)の化合物を、
【化３】
(式中、R1は、アルキルである)、
式(II)の化合物と、
【化４】
(式中、X'は、脱離基である)、
塩基および溶媒の存在下で、反応させることによって、式(I)の化合物を形成させるステップと、
【化５】
(B)ステップ(A)の式(I)の化合物から化合物2を形成させるステップと
を含む、請求項2〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の調製のためのプロセス。
【請求項１０８】
ステップ(A)が、ステップ(B)の前に、式(I)の化合物を単離するステップをさらに含む、請求項107に記載のプロセス。
【請求項１０９】
ステップ(A)が、パラジウムの量を約20ppm未満に削減するステップをさらに含む、請求項107または請求項108に記載のプロセス。
【請求項１１０】
パラジウムの量を削減するステップが、式(I)の化合物をチオール誘導体化シリカゲルで処理するステップを含む、請求項109に記載のプロセス。
【請求項１１１】
ステップ(A)の反応物が、約50℃〜約90℃の温度に加熱される、請求項107に記載のプロセス。
【請求項１１２】
ステップ(B)が、ステップ(A)の生成物のエステル部分の加水分解を含む、請求項107に記載のプロセス。
【請求項１１３】
ステップ(B)が、ステップ(A)からの式(I)の化合物の、以下の処理:
(a)LiOH、KOH、またはCa(OH)2での処理、続いてNaOHでの処理、または
(b)NaOHでの処理
を含む、請求項112に記載のプロセス。
【請求項１１４】
ステップ(B)が、ステップ(i)からの式(I)の化合物のLiOHでの処理、続いてNaOHでの処理を含む、請求項113に記載のプロセス。
【請求項１１５】
ステップ(B)が、ステップ(i)からの式(I)の化合物のNaOHでの処理を含む、請求項113に記載のプロセス。
【請求項１１６】
ステップ(B)が、テトラヒドロフラン、水、ならびにメタノールおよびエタノールから選択されるアルコールを含む溶媒系の中で行われる、請求項115に記載のプロセス。
【請求項１１７】
ステップ(B)が、テトラヒドロフラン、水およびエタノールを含む溶媒系の中で行われる、請求項116に記載のプロセス。
【請求項１１８】
メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)からの化合物2の結晶形成をさらに含む、請求項107に記載のプロセス。
【請求項１１９】
R1が、-CH3または-CH2CH3である、請求項107に記載のプロセス。
【請求項１２０】
塩基が、セシウム塩基である、請求項107に記載のプロセス。
【請求項１２１】
X'が、Cl、Br、I、-OSO2CF3、-OSO2(4-メチルフェニル)、-OSO2(フェニル)および-OSO2CH3から選択される、請求項107に記載のプロセス。
【請求項１２２】
X'が、Clである、請求項121に記載のプロセス。
【請求項１２３】
式(III)の化合物が、
式(IV)の化合物を、
【化６】
(式中、R1は、C1〜C6アルキルであり、
Bは、ボロン酸またはボロン酸エステルである)、
第1カップリング触媒の存在下で、式(IV)の化合物と
【化７】
(式中、Xは、脱離基である)
反応させることによって、式(III)の化合物
【化８】
を得ることによって調製される、請求項107に記載のプロセス。
【請求項１２４】
Xが、Cl、Br、I、または-OSO2CF3から選択される、請求項123に記載のプロセス。
【請求項１２５】
Bが、
【化９】
から選択される、請求項123または124に記載のプロセス。
【請求項１２６】
Bが、
【化１０】
である、請求項125に記載のプロセス。
【請求項１２７】
第1カップリング触媒がパラジウム触媒である、請求項123〜126のいずれか1項に記載のプロセス。
【請求項１２８】
パラジウム触媒が、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムである、請求項127に記載のプロセス。
【請求項１２９】
反応物を、約60℃〜約95℃の温度に加熱するステップをさらに含む、請求項123〜128のいずれか1項に記載のプロセス。
【請求項１】
陰イオンとして3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオネートおよび以下:Na+、K+、Li+、Ca2+、NH4+、プロトン化形態のジシクロヘキシルアミン、プロトン化形態のN-メチル-D-グルカミン、プロトン化形態のトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、プロトン化形態のアルギニン、およびプロトン化形態のリジンから選択される陽イオンを含む製薬上許容される塩。
【請求項２】
3-[3-(tert-ブチルスルファニル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸ナトリウム(化合物2):
【化１】
である、請求項1に記載の製薬上許容される塩。
【請求項３】
脱溶媒和されている、請求項1または請求項2に記載の製薬上許容される塩。
【請求項４】
溶媒和されている、請求項1または請求項2に記載の製薬上許容される塩。
【請求項５】
酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルtert-ブチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、およびエタノールから選択される溶媒で溶媒和されている、請求項4に記載の製薬上許容される塩。
【請求項６】
メチルtert-ブチルエーテルで溶媒和されている、請求項5に記載の製薬上許容される塩。
【請求項７】
検出可能な量の水を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩。
【請求項８】
20ppm未満の検出可能な量のパラジウムを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩。
【請求項９】
10ppm未満の検出可能な量のパラジウムを含む、請求項8に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
化合物2が、約pH10および約25℃で、約10mg/mLを超える水への溶解度を有する、請求項2〜9のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
化合物2が、非晶質相、部分的結晶形態、結晶形態、粉砕した形態、またはナノ微粒子形態である、請求項2〜10のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
結晶性である、請求項11に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
化合物2が、結晶性の多形体形態Cである、請求項12に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
化合物2が結晶性であり、メチルtert-ブチルエーテルを用いて形成された、請求項12または請求項13に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
化合物2が、以下の特性のうちの少なくとも1つ:
(1c)図1に記載のものと実質的に同じ粉末X線回折(XRPD)パターン、
(2c)約17.2°2-θ、約18.4°2-θ、約19.1°2-θ、約20.8°2-θ、および約23.8°2-θでピークを有するXRPDパターン、
(3c)示差走査熱量測定(DSC)で測定される、約290℃〜約295℃での単一融点、
(4c)図15に記載のものと、実質的に同じDSCまたは熱重量分析(TGA)、
(5c)物理的および化学的安定性(5℃、25℃/60％相対湿度(RH)、および/または40℃/75％RHで、湿度室内で少なくとも1ヵ月)、
(6c)非吸湿性、
(7c)図19に記載のものと実質的に同じIRスペクトル、ならびに/または
(8c)メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)またはアセトニトリルから得た化合物2の結晶に対して得たXRPDパターンと実質的に同じ粉末X線回折(XRPD)パターン、
を有する、請求項12〜14のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
化合物2が、結晶性多形体形態Bである、請求項12に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１７】
化合物2が、以下の特性のうちの少なくとも1つ:
(1b)図2に記載のものと実質的に同じ粉末X線回折(XRPD)パターン、
(2b)約6.6°2-θ、約8.1°2-θ、約19.7°2-θ、約21.0°2-θ、約21.9°2-θ、および約22.1°2-θでピークを有するXRPDパターン、
を有する、請求項16に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
非晶質相である、請求項11に記載の製薬上許容される塩。
【請求項１９】
化合物2が、以下:
(1a)結晶化度が乏しいことを示すXRPDパターン、
(2a)示差走査熱量測定(DSC)で観察される、少なくとも1つの吸熱および少なくとも1つの発熱、
(3a)約127℃のガラス転移温度、
(4a)約155℃での融点、これに続く約200℃での再結晶化の事象、これに続く約288℃〜約295℃での第2融点、
(5a)約200℃よりも上に加熱した場合の結晶形態への相転移、この場合、約200℃よりも上で形成される結晶形態は、図9に記載のXRPDパターンのいずれか1つと実質的に同じXRPDパターンであることを特徴とする、
(6a)図12に記載のものと実質的に同じDSCまたはTGA、
(7a)吸湿性、ならびに/または
(8a)化学的安定性、
から選択される、少なくとも1つの性質を有する、請求項18に記載の製薬上許容される塩。
【請求項２０】
ヒトでの、喘息を治療する、運動誘発性気管支収縮を治療および/または予防する、アレルギー性鼻炎を治療および/または予防する、慢性閉塞性肺疾患を治療する、心血管疾患を治療する、NSAID誘発性胃病変を治療する、疼痛を治療する、眼疾患を治療するまたは皮膚疾患を治療するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩。
【請求項２１】
ヒトでの、喘息を治療する、運動誘発性気管支収縮を予防する、アレルギー性鼻炎を治療する、慢性閉塞性肺疾患を治療する、心血管疾患を治療するまたはNSAID誘発性胃病変を治療するための、請求項20に記載の製薬上許容される塩。
【請求項２２】
ヒトでの、喘息の治療、運動誘発性気管支収縮の予防、アレルギー性鼻炎の治療および/もしくは予防、慢性閉塞性肺疾患の治療、心血管疾患の治療、NSAID誘発性胃病変の治療、疼痛の治療、眼疾患の治療または皮膚疾患の治療における使用のための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩。
【請求項２３】
a.請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩と、
b.賦形剤、希釈剤、および担体から選択される、少なくとも1種の製薬上許容される不活性な成分と
を含む医薬組成物。
【請求項２４】
a.請求項2〜22のいずれか1項に記載の化合物2と、
b.賦形剤、希釈剤、および担体から選択される、少なくとも1種の製薬上許容される不活性な成分と
を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
1,2-ジメトキシエタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、およびメチルtert-ブチルエーテルから選択される、検出可能な量の溶媒を含み、前記溶媒が、約5000ppm未満のレベルで検出される、請求項23または請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
化合物2が、メチルtert-ブチルエーテルから結晶形成したか、またはメチルtert-ブチルエーテルから析出したものである、請求項24または請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
以下:
【化２】
から選択される検出可能な量の化合物を含む、請求項24〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
化合物2の純度が97％を超える、請求項24〜27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
化合物2の純度が98％を超える、請求項28に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
化合物2の純度が99％を超える、請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
哺乳動物への経口投与に好適な形態である、請求項23〜30のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
丸剤、カプセル剤、錠剤、水溶液剤、または水性懸濁剤の形態である、請求項31に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
(a)陽イオンが、Na+、K+、およびLi+から選択される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩と、
(b)水性緩衝液と、任意により
(c)エタノールまたはPoloxamer124と
を含む、経口医薬組成物。
【請求項３４】
陽イオンがNa+である、請求項33に記載の経口医薬組成物。
【請求項３５】
水性緩衝液が水性炭酸ナトリウム緩衝液である、請求項33または請求項34に記載の経口医薬組成物。
【請求項３６】
製薬上許容される甘味剤をさらに含む、請求項33〜35のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３７】
製薬上許容される甘味剤が、スクロース、ソルビトール、アスパルテーム、スクラロース、単シロップ、およびsyrpaltaから選択される、請求項36に記載の経口医薬組成物。
【請求項３８】
約60mg/mLまでの、3-[3-(tert-ブチルスルファニル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩の濃度を有する、請求項33〜37のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
【請求項３９】
約10mg/mL〜約50mg/mLの、3-[3-(tert-ブチルスルファニル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩の濃度を有する、請求項38に記載の経口医薬組成物。
【請求項４０】
約1mg/mL〜約20mg/mLの、3-[3-(tert-ブチルスルファニル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩の濃度を有する、請求項38に記載の経口医薬組成物。
【請求項４１】
a.約1gの、3-[3-(tert-ブチルスルファニル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のナトリウム塩(化合物2)と、
b.スクラロースで甘味をつけた、1％(w/w)Poloxamer124と99％(w/w)水性炭酸ナトリウム緩衝液(0.010M、pH9〜10)の溶液約100mLと、
を含む、請求項33〜40のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４２】
約10mg〜約1000mgの、3-[3-(tert-ブチルスルファニル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩を含む医薬組成物の単回用量が、健康な成人のヒト被験体に、絶食した状態で投与された場合、約0.2μM〜約30μMのCmax、約1時間〜約4時間のtmax、および約4hr・μM〜約160hr・μMのAUC0〜24をもたらす、請求項33〜41のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４３】
医薬組成物の単回用量が、健康な成人のヒト被験体に、絶食した状態で投与された場合、約9μM未満のCmaxをもたらす、請求項33〜41のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４４】
経口医薬組成物の単回用量が、健康な成人のヒト被験体に、絶食した状態で投与された場合、約8時間後、イオノフォア刺激による血中LTB4産生の少なくとも70％の低下をもたらし、約24時間後、イオノフォア刺激による血中LTB4産生の少なくとも30％の低下をもたらす、請求項42に記載の経口医薬組成物。
【請求項４５】
経口医薬組成物の単回用量が、健康な成人のヒト被験体に、絶食した状態で投与された場合、約24時間後、尿中LTE4レベルにおける少なくとも50％の低下をもたらす、請求項42に記載の経口医薬組成物。
【請求項４６】
経口医薬組成物の単回用量が、約10mg、約50mg、約150mg、約300mg、約600mg、または約1000mgの、3-[3-(tert-ブチルスルファニル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の製薬上許容される塩を含む、請求項42〜45のいずれか1項に記載の経口医薬組成物。
【請求項４７】
(a)請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩と、
(b)少なくとも1種の不活性な医薬成分と
を含む、経口固体剤形医薬組成物。
【請求項４８】
(a)約10mg〜約1000mgの製薬上許容される塩と、
(b)少なくとも1種の不活性な医薬成分と
を含む、請求項47に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項４９】
約10mg、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、または約300mgの化合物2を含む、請求項47または請求項48に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５０】
錠剤の形態である、請求項47〜49のいずれか1項に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５１】
即放性錠剤の形態である、請求項50に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５２】
製剤が、約10分間後、pH約7および約37℃で、約1％ラウリル硫酸ナトリウム溶液中、約90％を超える化合物2のインビトロ放出を示す、請求項51に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５３】
インビトロ放出が、米国薬局方(USP)1型バスケットを用いて、約100rpmで、約1％ラウリル硫酸ナトリウム溶液約500mLを用いて、pH約7および約37℃で、薬剤放出試験により測定される、請求項52に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５４】
健康な成人のヒト被験体に、絶食した状態で、単回用量として投与された場合、約5μM未満のCmaxをもたらし、約8時間後、イオノフォア刺激による血中LTB4産生の少なくとも80％の低下をもたらす、請求項47〜51のいずれか1項に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５５】
健康な成人のヒト被験体に、絶食した状態で、単回用量として投与された場合、約24時間後、イオノフォア刺激による血中LTB4産生の少なくとも30％の低下をもたらす、請求項47〜51のいずれか1項に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５６】
健康な成人のヒト被験体に、絶食した状態で、単回用量として投与された場合、約24時間後、尿中LTE4レベルの少なくとも80％の低下をもたらす、請求項54または請求項55に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５７】
不活性な医薬成分が、結合剤、崩壊剤、および流動促進剤を含む、請求項47〜51のいずれか1項に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５８】
不活性な医薬成分が、ケイ化微結晶性セルロース(SMCC)、マンニトール、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項57に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項５９】
約10重量％〜約20重量％の化合物2を含む、請求項47〜51のいずれか1項に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項６０】
カプセル剤の形態である、請求項47〜49のいずれか1項に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項６１】
カプセル剤が、硬質ゼラチンカプセル剤の形態である、請求項60に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項６２】
カプセル剤が、硬質ゼラチンカプセル剤に加えて、少なくとも1種の賦形剤を含む、請求項61に記載の経口固体剤形医薬組成物。
【請求項６３】
哺乳動物へ投与後、3-[3-(tert-ブチルスルファニル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸の少なくとも1種の代謝産物を提供する医薬組成物。
【請求項６４】
少なくとも1種の代謝産物が、以下:
a. 3-[3-tert-ブチルスルフィニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、
b. 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、
c. 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-N-オキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、
d. 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のアシルグルコヌリド、および
e.これらの組合せ
から選択される、請求項63に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
少なくとも1種の代謝産物が、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸のアシルグルコヌリドである、請求項63または請求項64に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
40μMまでの用量で、5-リポキシゲナーゼ-活性化タンパク質(FLAP)を阻害し、CYP3A4、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、およびCYP2E1から選択される、少なくとも1種のシトクロムP450酵素を実質的に阻害しない有効成分を含む医薬組成物。
【請求項６７】
40μMまでの用量で、シトクロムP450、CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、またはCYP2D6を実質的に誘導しない、請求項66に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
有効成分が、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、または製薬上許容されるその塩である、請求項66または請求項67に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
ヒトでの喘息の治療における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
ヒトでの運動誘発性気管支収縮の予防における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
ヒトでのアレルギー性鼻炎の治療における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
ヒトでのアレルギー性鼻炎の予防における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
ヒトでの慢性閉塞性肺疾患の治療における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
ヒトでの心血管疾患の治療における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
ヒトでのNSAID誘発性胃病変の治療における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
ヒトでの眼疾患の治療における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
ヒトでの疼痛の治療における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
ヒトでの皮膚疾患の治療における使用のための、請求項23〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
吸入コルチコステロイド、短時間作用型βアゴニスト、長時間作用型βアゴニスト、および抗ヒスタミン剤から選択される少なくとも1種の追加の薬剤をさらに含む、請求項69〜78のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
高密度ポリエチレン(HDPE)キャップを装着された高密度ポリエチレン(HDPE)ボトル中の請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口固体剤形医薬組成物の複数投与単位を含む製品。
【請求項８１】
アルミ箔誘導シールおよびシリカゲル乾燥剤をさらに含む、請求項80に記載の製品。
【請求項８２】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでの喘息の治療方法。
【請求項８３】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでの運動誘発性気管支収縮の予防方法。
【請求項８４】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでのアレルギー性鼻炎の治療方法。
【請求項８５】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでのアレルギー性鼻炎の予防方法。
【請求項８６】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでの慢性閉塞性肺疾患の治療方法。
【請求項８７】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでの眼疾患の治療方法。
【請求項８８】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでの皮膚疾患の治療方法。
【請求項８９】
吸入コルチコステロイド、短時間作用型βアゴニスト、長時間作用型βアゴニスト、および抗ヒスタミン剤から選択される少なくとも1種の追加の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項82〜88のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９０】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでの慢性閉塞性肺疾患の治療方法。
【請求項９１】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでの心血管疾患の治療方法。
【請求項９２】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでのNSAID誘発性胃病変の治療方法。
【請求項９３】
請求項23〜79のいずれか1項に記載の経口医薬組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトでの疼痛の治療方法。
【請求項９４】
ヒトでの喘息の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項９５】
ヒトでのアレルギー性鼻炎の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項９６】
ヒトでのアレルギー性鼻炎の予防のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項９７】
ヒトでの慢性閉塞性肺疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項９８】
ヒトでの眼疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項９９】
ヒトでの心血管疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１００】
ヒトでの皮膚疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１０１】
ヒトでのNSAID誘発性胃の病変の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１０２】
ヒトでの疼痛の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１０３】
(1)化合物2にメチルtert-ブチルエーテルを加えることによって、混合物を形成するステップと、
(2)ステップ(1)からの混合物を加熱し、次いで該溶液を冷却するステップと、
(3)ステップ(2)から形成された該固体を単離することによって、結晶形態の化合物2を得るステップと
を含む、請求項12〜17のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の調製のためのプロセス。
【請求項１０４】
(a)4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩と、4-ブロモベンジルブロミドを、トリエチルアミンおよびトルエンの存在下で反応させることによって、N-(4-ブロモ-ベンジル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩を得るステップ、
(b)ステップ(a)の生成物を、HClで処理することによって、N-(4-ブロモ-ベンジル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩を得るステップ、
(c)N-(4-ブロモ-ベンジル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩と、酢酸、5-tert-ブチルスルファニル-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタン酸エチルエステル、および酢酸ナトリウムとを、トルエン中で反応させることによって、3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを得るステップ、
(d)3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルと、2-メチル-2-プロパンチオールおよび塩化アルミニウムとを、ジクロロメタン中で反応させることによって、3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを得るステップ、
(e)パラジウム媒介による反応条件を用いて、3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルと、ビス(ピナコラート)ジボロンとを反応させることによって、3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを得るステップ、
(f)パラジウム媒介による反応条件を用いて、3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルと、5-ブロモ-2-エトキシピリジンとを反応させることによって、3-{3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを得るステップ、
(g)塩基および溶媒の存在下で、3-{3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルと、2-クロロ-5-メチルピリジン塩酸塩とを反応させることによって、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを得るステップ、
(h)3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを、チオール誘導体化シリカゲルで処理するステップ、
(i)3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルから化合物2を形成させるステップ
である、請求項2〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩を調製するためのプロセス。
【請求項１０５】
ステップ(i)が、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステルを、適切な溶媒中でNaOHと反応させるステップを含む、請求項104に記載のプロセス。
【請求項１０６】
ステップ(i)が、メチルtert-ブチルエーテルからの化合物2の結晶形成をさらに含む、請求項104に記載のプロセス。
【請求項１０７】
(A)式(III)の化合物を、
【化３】
(式中、R1は、アルキルである)、
式(II)の化合物と、
【化４】
(式中、X'は、脱離基である)、
塩基および溶媒の存在下で、反応させることによって、式(I)の化合物を形成させるステップと、
【化５】
(B)ステップ(A)の式(I)の化合物から化合物2を形成させるステップと
を含む、請求項2〜22のいずれか1項に記載の製薬上許容される塩の調製のためのプロセス。
【請求項１０８】
ステップ(A)が、ステップ(B)の前に、式(I)の化合物を単離するステップをさらに含む、請求項107に記載のプロセス。
【請求項１０９】
ステップ(A)が、パラジウムの量を約20ppm未満に削減するステップをさらに含む、請求項107または請求項108に記載のプロセス。
【請求項１１０】
パラジウムの量を削減するステップが、式(I)の化合物をチオール誘導体化シリカゲルで処理するステップを含む、請求項109に記載のプロセス。
【請求項１１１】
ステップ(A)の反応物が、約50℃〜約90℃の温度に加熱される、請求項107に記載のプロセス。
【請求項１１２】
ステップ(B)が、ステップ(A)の生成物のエステル部分の加水分解を含む、請求項107に記載のプロセス。
【請求項１１３】
ステップ(B)が、ステップ(A)からの式(I)の化合物の、以下の処理:
(a)LiOH、KOH、またはCa(OH)2での処理、続いてNaOHでの処理、または
(b)NaOHでの処理
を含む、請求項112に記載のプロセス。
【請求項１１４】
ステップ(B)が、ステップ(i)からの式(I)の化合物のLiOHでの処理、続いてNaOHでの処理を含む、請求項113に記載のプロセス。
【請求項１１５】
ステップ(B)が、ステップ(i)からの式(I)の化合物のNaOHでの処理を含む、請求項113に記載のプロセス。
【請求項１１６】
ステップ(B)が、テトラヒドロフラン、水、ならびにメタノールおよびエタノールから選択されるアルコールを含む溶媒系の中で行われる、請求項115に記載のプロセス。
【請求項１１７】
ステップ(B)が、テトラヒドロフラン、水およびエタノールを含む溶媒系の中で行われる、請求項116に記載のプロセス。
【請求項１１８】
メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)からの化合物2の結晶形成をさらに含む、請求項107に記載のプロセス。
【請求項１１９】
R1が、-CH3または-CH2CH3である、請求項107に記載のプロセス。
【請求項１２０】
塩基が、セシウム塩基である、請求項107に記載のプロセス。
【請求項１２１】
X'が、Cl、Br、I、-OSO2CF3、-OSO2(4-メチルフェニル)、-OSO2(フェニル)および-OSO2CH3から選択される、請求項107に記載のプロセス。
【請求項１２２】
X'が、Clである、請求項121に記載のプロセス。
【請求項１２３】
式(III)の化合物が、
式(IV)の化合物を、
【化６】
(式中、R1は、C1〜C6アルキルであり、
Bは、ボロン酸またはボロン酸エステルである)、
第1カップリング触媒の存在下で、式(IV)の化合物と
【化７】
(式中、Xは、脱離基である)
反応させることによって、式(III)の化合物
【化８】
を得ることによって調製される、請求項107に記載のプロセス。
【請求項１２４】
Xが、Cl、Br、I、または-OSO2CF3から選択される、請求項123に記載のプロセス。
【請求項１２５】
Bが、
【化９】
から選択される、請求項123または124に記載のプロセス。
【請求項１２６】
Bが、
【化１０】
である、請求項125に記載のプロセス。
【請求項１２７】
第1カップリング触媒がパラジウム触媒である、請求項123〜126のいずれか1項に記載のプロセス。
【請求項１２８】
パラジウム触媒が、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムである、請求項127に記載のプロセス。
【請求項１２９】
反応物を、約60℃〜約95℃の温度に加熱するステップをさらに含む、請求項123〜128のいずれか1項に記載のプロセス。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【公表番号】特表２０１１−５２０９８２（Ｐ２０１１−５２０９８２Ａ）
【公表日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１０７１９（Ｐ２０１１−５１０７１９）
【出願日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４４９４５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６８３１１
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（５０８１０８５９０）アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４４９４５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６８３１１
【国際公開日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【出願人】（５０８１０８５９０）アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド (21)
【Ｆターム（参考）】
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