ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤としての５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
式Ｉ：
の化合物はＡＫＴタンパク質キナーゼを阻害するために有用である。式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体および医薬的に許容可能な塩を、インヴィトロ、インシトゥ、およびインヴィヴォで、哺乳類細胞におけるそのような障害または関連する病的状態を診断、防止または治療するために使用する方法が開示される。本発明の別の態様は、がんを防止または治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要としている哺乳類に、有効量の、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、単独、または抗がん特性を有する１種類以上の追加の化合物と組み合わせて、投与することを含む。
の化合物はＡＫＴタンパク質キナーゼを阻害するために有用である。式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体および医薬的に許容可能な塩を、インヴィトロ、インシトゥ、およびインヴィヴォで、哺乳類細胞におけるそのような障害または関連する病的状態を診断、防止または治療するために使用する方法が開示される。本発明の別の態様は、がんを防止または治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要としている哺乳類に、有効量の、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、単独、または抗がん特性を有する１種類以上の追加の化合物と組み合わせて、投与することを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化８１】
ならびにその立体異性体および医薬的に許容可能な塩から選択される、化合物であって、
式中、
Ｒ１およびＲ１ａは、水素、メチル、エチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆから独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＦから選択され；
Ｒ２ａは、水素、メチルまたはＦから選択されるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ２ａは、オキソであり；
Ｌは、
【化８２】
から選択され、
式中、
一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分であり；
Ａは、
【化８３】
であり、
Ｘは、ＬからＹへの直接結合か、ＣＨ２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、存在しないか、ＣＨ２またはＯであり、式中、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｂは、いずれの窒素も別の窒素と直接結合しないように選択され；
Ｇは、１〜４のＲａ基で任意に置換されたフェニルであるか、またはハロゲンにより任意に置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は、水素またはメチルから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；
ａは、０または１であり；
ｂは、０、１または２であり；かつ、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、および、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２であるか；あるいは、
ｂは１であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された５〜６員複素環を形成し、Ｒ６は、Ｈ、または、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造：
【化８４】
を有し、
ＲｃおよびＲｄは、水素およびメチルから独立して選択され；かつ、
ｃは１または２であるか；あるいは、
ｂは１であり、ＺはＣＨ２であり、Ｒ５およびＹはそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された６員複素環を形成し、Ｒ６は、水素、または、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造：
【化８５】
を有する、化合物。
【請求項２】
式Ｉは：
【化８６】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉは：
【化８７】
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌは：
【化８８】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌは：
【化８９】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌは：
【化９０】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌは：
【化９１】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌは：
【化９２】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌは：
【化９３】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌは：
【化９４】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌは：
【化９５】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌは：
【化９６】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨ２であり、Ｚは、Ｏである、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘは、ＮＨであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、存在せず、ｂは、１または２である、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３は、水素である、請求項１〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３は、メチルである、請求項１〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４は、水素である、請求項１〜２１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４は、メチルである、請求項１〜２１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５は、水素である、請求項１〜２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５は、メチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６は、水素である、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６は、メチルである、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
ｂは、１であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された５〜６員複素環を形成し、それによりＡは、構造Ａ８：
【化９７】
を有し、
式中、
ｃは、１または２であり；
ＲｃおよびＲｄは、水素およびメチルから独立して選択され；かつ、
Ｒ６は、Ｈ、あるいはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｃは、１である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ｂは、１であり、Ｚは、ＣＨ２であり、Ｒ５およびＹはそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された６員複素環を形成し、また、Ｒ６は、水素、あるいはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造Ａ９：
【化９８】
を有する、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｇは、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、および２，４−ジクロロフェニルから選択される、請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１に定義され、本明細書の実施例１〜２０のうちのいずれか１つで挙げられたような式Ｉの化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３４】
請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項３５】
ＡＫＴにより調節される疾患または障害を防止または治療する方法であって、
有効量の、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載された化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、このような治療を必要としている哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
前記疾患は、がんである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
がんを防止または治療する方法であって、
そのような治療を必要としている哺乳類に、有効量の、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、単独、または抗がん特性を有する１種類以上の追加の化合物と組み合わせて、投与することを含む、方法。
【請求項３８】
哺乳類においてＡＫＴタンパク質キナーゼの生産を阻害する方法であって、
請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその鏡像異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、ＡＫＴタンパク質キナーゼの生産を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
哺乳類における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、
治療上有効な量の、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項４０】
過剰増殖性疾患の治療用薬物の製造における、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
過剰増殖性疾患の治療における、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
がんの治療における、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化８１】
ならびにその立体異性体および医薬的に許容可能な塩から選択される、化合物であって、
式中、
Ｒ１およびＲ１ａは、水素、メチル、エチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆから独立して選択され；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＦから選択され；
Ｒ２ａは、水素、メチルまたはＦから選択されるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ２ａは、オキソであり；
Ｌは、
【化８２】
から選択され、
式中、
一重の波線は、ＬがＡに結合している部分であり、二重の波線は、Ｌがピリミジンに結合している部分であり；
Ａは、
【化８３】
であり、
Ｘは、ＬからＹへの直接結合か、ＣＨ２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、存在しないか、ＣＨ２またはＯであり、式中、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｂは、いずれの窒素も別の窒素と直接結合しないように選択され；
Ｇは、１〜４のＲａ基で任意に置換されたフェニルであるか、またはハロゲンにより任意に置換された５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は、水素またはメチルから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され；
ａは、０または１であり；
ｂは、０、１または２であり；かつ、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、および、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２であるか；あるいは、
ｂは１であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された５〜６員複素環を形成し、Ｒ６は、Ｈ、または、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造：
【化８４】
を有し、
ＲｃおよびＲｄは、水素およびメチルから独立して選択され；かつ、
ｃは１または２であるか；あるいは、
ｂは１であり、ＺはＣＨ２であり、Ｒ５およびＹはそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された６員複素環を形成し、Ｒ６は、水素、または、ＯＨもしくはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造：
【化８５】
を有する、化合物。
【請求項２】
式Ｉは：
【化８６】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉは：
【化８７】
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌは：
【化８８】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌは：
【化８９】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌは：
【化９０】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌは：
【化９１】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌは：
【化９２】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌは：
【化９３】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌは：
【化９４】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌは：
【化９５】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌは：
【化９６】
である、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨ２であり、Ｚは、Ｏである、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘは、ＬからＹへの直接結合であり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘは、ＮＨであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、存在せず、ｂは、１または２である、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、存在しない、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３は、水素である、請求項１〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３は、メチルである、請求項１〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４は、水素である、請求項１〜２１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４は、メチルである、請求項１〜２１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５は、水素である、請求項１〜２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５は、メチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６は、水素である、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６は、メチルである、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
ｂは、１であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４およびＲ５はそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された５〜６員複素環を形成し、それによりＡは、構造Ａ８：
【化９７】
を有し、
式中、
ｃは、１または２であり；
ＲｃおよびＲｄは、水素およびメチルから独立して選択され；かつ、
Ｒ６は、Ｈ、あるいはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｃは、１である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ｂは、１であり、Ｚは、ＣＨ２であり、Ｒ５およびＹはそれらに結合している原子と共に、１つの環窒素原子を有する任意に置換された６員複素環を形成し、また、Ｒ６は、水素、あるいはＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、それによりＡは、構造Ａ９：
【化９８】
を有する、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｇは、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、および２，４−ジクロロフェニルから選択される、請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１に定義され、本明細書の実施例１〜２０のうちのいずれか１つで挙げられたような式Ｉの化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３４】
請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項３５】
ＡＫＴにより調節される疾患または障害を防止または治療する方法であって、
有効量の、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載された化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、このような治療を必要としている哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
前記疾患は、がんである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
がんを防止または治療する方法であって、
そのような治療を必要としている哺乳類に、有効量の、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、単独、または抗がん特性を有する１種類以上の追加の化合物と組み合わせて、投与することを含む、方法。
【請求項３８】
哺乳類においてＡＫＴタンパク質キナーゼの生産を阻害する方法であって、
請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその鏡像異性体もしくは医薬的に許容可能な塩を、ＡＫＴタンパク質キナーゼの生産を阻害するのに有効な量で、前記哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
哺乳類における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、
治療上有効な量の、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項４０】
過剰増殖性疾患の治療用薬物の製造における、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
過剰増殖性疾患の治療における、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
がんの治療における、請求項１〜３３のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【公表番号】特表２０１１−５０９３０９（Ｐ２０１１−５０９３０９Ａ）
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４２３７７（Ｐ２０１０−５４２３７７）
【出願日】平成２１年１月９日（２００９．１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３０６１７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８９４６２
【国際公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月９日（２００９．１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３０６１７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８９４６２
【国際公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
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