Ａｋｔ活性の阻害薬
本発明は、Ａｋｔ、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの活性を阻害する、置換されたピラジン単位に縮合した５員複素環式環を含有する化合物に指向している。本発明は、更に、本発明の化合物を含有する化学療法組成物及び本発明の化合物の投薬を含む癌の治療方法に指向している。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種又は２種以上の、セリン／トレオニンキナーゼ、Ａｋｔ（ＰＫＢとしても知られている）のイソフォームの活性の阻害薬である、置換されたピラジンに縮合した５員複素環式環を含有する化合物に関する。本発明は、また、このような化合物を含有する医薬組成物及び癌の治療に於けるこの化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アポプトーシス（プログラムされた細胞死）は、胚発生並びに変形性神経細胞疾患、心臓血管疾患及び癌のような種々の疾患の病因論に於いて本質的な役割を演じる。最近の研究は、プログラムされた細胞死の調節又は実行に含まれる、種々のプロ−及びアンチ−アポプトーシス遺伝子（ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｇｅｎｅ）産物の特定に至ってきた。Ｂｃｌ２又はＢｃｌ−ｘＬのような、アンチ−アポプトーシス遺伝子の発現は、種々の刺激によって誘発されるアポプトーシス的細胞死を阻害する。他方に於いて、Ｂａｘ又はＢａｄのような、プロ−アポプトーシス遺伝子の発現は、プログラムされた細胞死に至る（Ａａｍｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８１巻、第１３２２−１３２６頁（１９９８年））。プログラムされた細胞死の実行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８及びカスパーゼ−９等を含む、カスパーゼ−１関連プロテイナーゼによって仲介される。（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８１巻、第１３１２−１３１６頁（１９９８年））。
【０００３】
ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ／ＰＫＢ経路は、細胞生存／細胞死を調節するために重要であると思われる（Ｋｕｌｉｋら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、第１７巻、第１５９５−１６０６頁（１９９７年）；Ｆｒａｎｋｅら、Ｃｅｌｌ、第８８巻、第４３５−４３７頁（１９９７年）；Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ、第３８５巻、第５４４−５４８頁（１９９７年）、Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７５巻、第６２８−６３０頁（ｌ９９７年）；Ｄｕｄｅｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７５巻、第６６ｌ−６６５頁（ｌ９９７年））。血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）及びインスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）のような生存因子は、ＰＩ３Ｋの活性を誘発することによって、種々の条件下で細胞生存を促進する（Ｋｕｌｉｋら、１９９７年、Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、１９９７年）。活性化されたＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリリン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の産生に至り、これは次いで、プレクストリン相同（ＰＨ）−ドメインを含有する、セリン／トレオニンキナーゼＡｋｔに結合し、及びこれの活性化を促進する（Ｆｒａｎｋｅら、Ｃｅｌｌ、第８１巻、第７２７−７３６頁（１９９５年）；Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７７巻、第５３４頁（１９９７年）；Ｄｏｗｎｗａｒｄ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．第１０巻、第２６２−２６７頁（１９９８年）；Ａｌｅｓｓｉら、ＥＭＢＯ Ｊ．、第１５巻、第６５４１−６５５１頁（ｌ９９６年））。ＰＩ３Ｋの特異阻害薬又は優性ネガティブＡｋｔ／ＰＫＢ変異は、これらの増殖因子又はサイトカインの生存促進活性を無効にする。以前に、ＰＩ３Ｋの阻害薬（ＬＹ２９４００２又はウォルトマンニン）が、上流キナーゼによるＡｋｔ／ＰＫＢの活性を阻止したことが開示された。更に、構成的に活性なＰＩ３Ｋの導入又はＡｋｔ／ＰＫＢ変異によって、細胞が通常、アポプトーシス細胞死を受ける条件下で、細胞生存が促進される（Ｋｕｌｉｋら、１９９７年、Ｄｕｄｅｋら、１９９７年）。
【０００４】
ヒト腫瘍に於けるＡｋｔレベルの分析によって、Ａｋｔ２が、顕著な数の卵巣癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｕｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、第８９巻、第９２６７−９２７１頁（１９９２年））及び膵臓癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｕｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、第９３巻、第３６３６−３６４１頁（１９９６年））に於いて過発現されることが示された。同様に、Ａｋｔ３は、乳癌及び前立腺癌細胞系に於いて過発現されることが見出された（Ｎａｋａｔａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７４巻、第２１５２８−２１５３２頁（１９９９年））。
【０００５】
ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’リン酸塩を特異的に除去するプロテイン及びリピドホスファターゼである腫瘍抑制剤ＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路のネガティブ調節剤である（Ｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７５巻、第１９４３−１９４７頁（１９９７年）、Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら、Ｃｅｌｌ、第９５巻、第２９−３９頁（１９９８年）、Ｓｕｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ、第９６巻、第６１９９−６２０４頁（１９９９年））。ＰＴＥＮの胚芽細胞系列突然変異は、コードン病のようなヒト癌症候群に関与する（Ｌｉａｗら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、第１６巻、第６４−６７頁（１９９７年））。ＰＴＥＮは、ヒト腫瘍の大部分で削除され、機能的ＰＴＥＮを持たない腫瘍細胞株は、活性化Ａｋｔレベルの上昇を示す。（Ｌｉら、前掲、Ｇｕｌｄｂｅｒｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５７巻、第３６６０−３６６３頁（１９９７年）、Ｒｉｓｉｎｇｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５７巻、第４７３６−４７３８頁（１９９７年））。
【０００６】
これらの観察は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が、腫瘍形成に於いて細胞生存又はアポプトーシスを調節するために重要な役割を演じることを示している。
【０００７】
セカンドメッセンジャー調節性セリン／トレオニンプロテインキナーゼであるＡｋｔ／ＰＫＢサブファミリーの３個のメンバーが、それぞれ、Ａｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβ及びＡｋｔ３／ＰＫＢγと、特定され、命名された。このイソフォームは、触媒ドメインをコードする領域に於いて特に相同性である。Ａｋｔ／ＰＫＢは、ＰＩ３Ｋシグナルに対する応答で生じるリン酸化事象によって活性化される。ＰＩ３Ｋは、膜イノシトールリン脂質をリン酸化し、第二メッセンジャー、即ち、ホスファチジルイノシトール３，４，５−トリスリン酸及びホスファチジルイノシトール３，４−ビスリン酸を生じ、これらは、Ａｋｔ／ＰＫＢのＰＨドメインに結合することが示された。Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化の現在のモデルは、３’−リン酸化ホスホイノシチドによる膜への酵素の補充と、そこでの上流キナーゼによるＡｋｔ／ＰＫＢの調節部位のリン酸化を提案している（Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７５巻、第６２８−６３０頁（１９９７年）；Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７６巻、第５３４頁（１９９７年）；Ｊ．Ｄｏｗｎｗａｒｄ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７９巻、第６７３−６７４頁（１９９８年））。
【０００８】
Ａｋｔ１／ＰＫＢαのリン酸化は、２個の調節部位、即ち、触媒ドメイン活性化ループに於けるＴｈｒ３０８及びカルボキシ末端付近のＳｅｒ４７３で起こる（Ｄ．Ｒ．Ａｌｅｓｓｉら、ＥＭＢＯ Ｊ．、第１５巻、第６５４１−６５５１頁（１９９６年）及びＲ．Ｍｅｉｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７２巻、第３０４９１−３０４９７頁（１９９７年））。等価の調節リン酸化部位は、Ａｋｔ２／ＰＫＢβ及びＡｋｔ３／ＰＫＢγ内にも存在する。活性化ループ部位でＡｋｔ／ＰＫＢをリン酸化する上流キナーゼはクローン化され、３’−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１（ＰＤＫ１）と命名された。ＰＤＫ１は、Ａｋｔ／ＰＫＢのみならず、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ、ｐ９０ＲＳＫ、血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）並びにプロテインキナーゼＣをリン酸化する。カルボキシ末端付近のＡｋｔ／ＰＫＢの調節部位をリン酸化する上流キナーゼは、未だ特定されていないが、最近の報告では、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ−１）、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ又は自己リン酸化の役割が暗示されている。
【０００９】
Ａｋｔ活性化及び活性の阻害は、ＬＹ２９４００２及びウォルトマンニンのような阻害薬でＰＩ３Ｋを阻害することによって達成することができる。しかしながら、ＰＩ３Ｋ阻害は、全ての３種のＡｋｔアイソザイムのみならず、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのような、ＰｄｔＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３に依存性である他のＰＨドメイン含有シグナル化分子にも無差別に影響を与える能力を有する。更に、Ａｋｔが、ＰＩ３Ｋに独立である増殖シグナルによって活性化され得ることが開示されている。
【００１０】
一方、Ａｋｔ活性は、上流キナーゼＰＤＫ１の活性を阻止することによって阻害することができる。特異的ＰＤＫ１阻害薬は開示されていない。また、ＰＤＫ１の阻害は、その活性が、非定型ＰＫＣイソフォーム、ＳＧＫ及びＳ６キナーゼのような、ＰＤＫ１に依存性である、複数のプロテインキナーゼの阻害になる（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、第１０巻、第４３９−４４８頁（２０００年））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害薬である新規な化合物を提供することである。
【００１２】
また、本発明の目的は、Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害薬である新規な化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
【００１３】
また、本発明の目的は、このようなＡｋｔ／ＰＫＢ活性の阻害薬を投薬することを含む、癌の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性を阻害する、置換されたピラジン単位に縮合した５員複素環式環を含有する化合物を提供する。特に、開示された化合物は、１種又は２種のＡｋｔ／ＰＫＢイソフォームを選択的に阻害する。本発明は、また、このような阻害薬化合物を含有する組成物及び癌の治療が必要である患者にこの化合物を投薬することによる、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性の阻害方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の化合物は、セリン／トレオニンキナーゼＡｋｔの活性の阻害に於いて有用である。本発明の第一実施態様に於いて、Ａｋｔ活性の阻害薬は、式Ａ：
【００１６】
【化７】
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり、
ｐは、０、１、２又は３であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
ｍは、０又は１であり、
ａは、０又は１であり、
ｂは、０又は１であり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｓ又はＯから選択され、但し、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも１個はＮ、Ｓ又はＯであり、
【００１７】
【化８】
は、１から３個のＲｚによって場合により置換された複素環であり、
Ｑは、Ｈ、−ＮＲ５Ｒ６及び複素環から選択され、該複素環は、１から３個のＲｚによって場合により置換されており、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
７）ＣＯ２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１２）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ３Ｒ４、
１３）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
１４）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１５）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
１６）ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲａ、
１７）オキソ、
１８）ＣＨＯ、
１９）ＮＯ２、
２０）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＲａ、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール及び
２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、１個又は２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
８）ＯＨ、
９）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及び
１１）ＣＨＯ
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、１から３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に４から７員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環は、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
８）ＯＨ、
９）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
１１）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４及び
１３）ＣＨＯ
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、１から３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に４から７員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環は、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒｚは、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１５）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
２０）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＲａ、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール及び
２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、３個以下の、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒａは、置換された若しくは置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された若しくは置換されていない（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換された若しくは置換されていない（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換された若しくは置換されていない（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチル又は置換された若しくは置換されていないヘテロシクリルであり、
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないベンジル、置換された若しくは置換されていないヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａであり、及び
Ｒｃは、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）ヘテロシクリル、
７）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
８）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されている］
の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体によって例示される。
【００１８】
本発明の第二実施態様は、式中、
ｎが、０又は１であり、
【００１９】
【化９】
が、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択された複素環であり、該複素環が１から３個のＲｚによって場合により置換されており、
Ｑが、Ｈ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
７）ＣＯ２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲａ、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）ＮＯ２、
１７）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＲａ、
１８）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
１９）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
２０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環及び
２２）ＮＨ２
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルが、１個又は２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており、全ての他の置換基及び変数が、第一実施態様に於いて定義された通りである、式Ａによって前記示されたような化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体である。
【００２０】
本発明の第三実施態様は、式中、
【００２１】
【化１０】
が、
【００２２】
【化１１】
から選択された複素環であり、該複素環が１から３個のＲｚによって場合により置換されており、
Ｑが、−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
８）ＯＨ、
９）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及び
１１）ＣＨＯ
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルが、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており又は
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、１から３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に４から７員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環が、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており、全ての他の置換基及び変数が、第二実施態様に於いて定義された通りである、式Ａによって前記示されたような化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体である。
【００２３】
本発明の第四実施態様は、式中、
Ｑが、
【００２４】
【化１２】
（式中、Ｒｚは、二環式構造上のどこかに結合していてよい）
から選択され、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、
１）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
２）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ＯＨ、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）オキソ、
８）ＣＨＯ、
９）ＮＯ２及び
１０）ＮＨ２
から選択され、
Ｒｚが、独立に、
１）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
２）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ＯＨ、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）オキソ、
８）ＣＨＯ、
９）ＮＯ２及び
１０）ＮＨ２
から選択され、全ての他の置換基及び変数が、第三実施態様に於いて定義された通りである、式Ａによって前記示されたような化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体である。
【００２５】
本発明の特別の化合物には、下記のものが含まれる。
【００２６】
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝ウレア；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
９−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（４−｛［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン；
９−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン；
｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール；
２−｛４−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝−３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン；
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；及び
１−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
又はこれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
【００２７】
本発明の化合物の特別のＴＦＡ塩には、下記のものの塩が含まれる。
【００２８】
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝ウレア；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
９−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（４−｛［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン；
９−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン；
｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール；
２−｛４−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝−３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン；
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；及び
１−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
又はこれらの立体異性体。
【００２９】
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９４年、第１１１９−１１９０頁に記載されているように）非対称中心、キラル軸及びキラル面を有していてよく、光学異性体を含む、全ての可能な異性体及びそれらの混合物と共に、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして生じてよく、全てのこのような立体異性体は、本発明内に含まれる。
【００３０】
更に、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、一方の互変異性構造のみが示された場合でも、両方の互変異性形が本発明の範囲によって包含されるべきであることが意図される。例えば、下記の化合物Ａのための全ての特許請求の範囲は、互変異性構造Ｂを含み、逆も同じであり、これらの混合物も同様であると理解される。ベンズイミダゾロニル単位の２種の互変異性形も、本発明の範囲内である。
【００３１】
【化１３】
【００３２】
全ての変数（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒｚ等）が、何れかの構成中で２回以上存在するとき、それぞれの存在でのその定義は、全ての他の存在で独立である。また、置換基及び変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物になる場合のみ許される。置換基から環系の中に入る線は、示された結合が置換可能な環原子の何れかに結合できることを表している。
【００３３】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、当業者によって、化学的に安定で且つ容易に入手可能な出発物質から当該技術分野で公知の技術により及び下記の方法により容易に合成することができる化合物を提供するように選択することができることが理解される。置換基自体が２個以上の基によって置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造になる限り、同じ炭素又は異なった炭素上に存在していてよいことが理解される。句「１個又は２個以上の置換基によって場合により置換された」は、句「少なくとも１個の置換基によって場合により置換された」と均等であるものとし、このような場合に好ましい実施態様は、０から３個の置換基を有する。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、特定された数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」に於けるように、Ｃ１〜Ｃ１０は、線状又は分枝状配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を含むように定義される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」には、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。用語「シクロアルキル」は、特定された数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２、２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。
【００３５】
「アルコキシ」は、酸素ブリッジによって結合された、示された数の炭素原子の環式又は非環式アルキル基を表す。それで、「アルコキシ」には、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義が包含される。
【００３６】
炭素原子の数が特定されていない場合、用語「アルケニル」は、２から１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在していてよい。それで、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部分は、二重結合を含有していてよく、置換アルケニル基が示された場合、置換されていてよい。
【００３７】
用語「アルキニル」は、２から１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の炭化水素基を指す。３個以下の炭素−炭素三重結合が存在していてよい。それで、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が含まれる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部分は、三重結合を含有していてよく、置換アルキニル基が示された場合、置換されていてよい。
【００３８】
或る例に於いて、置換基は、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリールのように、ゼロを含む炭素数の範囲で定義することができる。アリールがフェニルである場合、この定義には、フェニル自体並びに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等が含まれる。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、「アリール」は、それぞれの環内で７個以下の原子の全ての安定な単環式又は二環式炭素環（但し、少なくとも１個の環は芳香族である）を意味することを意図する。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介していることが理解される。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、それぞれの環内で７個以下の原子の全ての安定な単環式又は二環式環（但し、少なくとも１個の環は芳香族であり、１から４個の、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を含有する）を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、これらに限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれる。下記の複素環の定義でのように、「ヘテロアリール」は、また、全ての窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むように理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含有しない場合に、結合は、それぞれ芳香族環を介するか又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。置換基Ｑについてのこのようなヘテロアリール単位には、これらに限定されないが、２−ベンズイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル及び４−イソキノリニルが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、１から４個の、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を含有する、５〜１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味することを意図し、二環式基を含む。それで、「ヘテロシクリル」には、前記のヘテロアリール並びにそれらのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体が含まれる。「ヘテロシクリル」の別の例には、下記のものに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１、４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル並びにこれらのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して又はヘテロ原子を介して起こる。
【００４２】
一つの実施態様に於いて、複素環は、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルである。
【００４３】
当業者によって認識されるように、本明細書で使用されるとき、「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むように意図される。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、他の方法で特に定義されていない限り、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたアロイル、置換されたアリール、置換されたヘテロアロイル、置換されたヘテロアリール、置換されたアリールスルホニル、置換されたヘテロアリールスルホニル及び置換された複素環には、化合物の残部への結合の点に加えて、１から３個の置換基を含有する単位が含まれている。好ましくは、このような置換基は、これらに限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル及びＣ１〜Ｃ２０アルキルを含む基から選択される。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個、２個又は３個の、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ又はモルホリニル、ピペリジニル等のようなヘテロシクリルから選択された置換基で置換されていてよい。この場合に、１個の置換基がオキソであり、他の置換基がＯＨである場合、下記のもの、即ち、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）等が、この定義に含まれる。
【００４５】
式：
【００４６】
【化１４】
によって示される単位には、下記の構造（これらは、単に例示であり、限定ではないことが意味される）：
【００４７】
【化１５】
が含まれる。
【００４８】
他の実施態様に於いて、式：
【００４９】
【化１６】
によって示される単位は、
【００５０】
【化１７】
から選択される。
【００５１】
Ｒ１がオキソであるとき形成される単位には、下記の構造（これらは、単に例示であり、限定ではないことが意味される）：
【００５２】
【化１８】
が含まれる。
【００５３】
或る例に於いて、Ｒ３とＲ４及びＲ５とＲ６とは、これらが、これらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、１から３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された追加のヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に４から７員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該複素環が、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されているように定義される。このようにして形成され得る複素環の例には、下記のものに限定されないが、この複素環が、１個又は２個以上の（好ましくは、１個、２個又は３個の）、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されていることに留意して、
【００５４】
【化１９】
が含まれる。
【００５５】
他の実施態様に於いて、ｎは０又は１である。
【００５６】
他の実施態様に於いて、ｐは０又は１である。
【００５７】
他の実施態様に於いて、
【００５８】
【化２０】
は、
【００５９】
【化２１】
から選択された複素環であり、該複素環は１から３個のＲｚによって場合により置換されている。
【００６０】
他の実施態様に於いて、Ｑは、
【００６１】
【化２２】
（式中、Ｒｚは、二環式構造のどこかに結合していてよい）
から選択される。
【００６２】
他の実施態様に於いて、Ｒ１及びＲ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、ＣＨＯ、ＮＯ２及びＮＨ２である。
【００６３】
他の実施態様に於いて、Ｒｚは、オキソ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ及びＮＨ２である。
【００６４】
式Ａの化合物の遊離形並びにその医薬適合性の塩及び立体異性体が、本発明に含まれる。本明細書で例示される単離された特定の化合物の幾つかは、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形」は、非塩形のアミン化合物を指す。包含される医薬適合性の塩には、本明細書に記載された特定の化合物のために例示された、単離された塩が含まれるのみならず、式Ａの化合物の遊離形の全ての典型的な医薬適合性の塩が含まれる。記載された特定の塩化合物の遊離形は、当該技術分野で公知の技術を使用して単離することができる。例えば、遊離形は、塩を、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウムの希薄水溶液のような、適切な塩基希薄水溶液で処理することによって、再生させることができる。遊離形は、極性溶媒中の溶解度のような、ある種の物理的特性に於いて、それらのそれぞれの塩形とは幾らか異なるが、他方で、酸及び塩基塩は、本発明の目的のために、それらのそれぞれの遊離形と医薬的に等価である。
【００６５】
本発明の化合物の医薬適合性の塩は、塩基性単位又は酸性単位を含有する本発明の化合物から、一般的な化学的方法によって合成することができる。一般的に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーにより又は遊離塩基を化学量論的量若しくは過剰の所望の塩形成性無機若しくは有機酸と、適切な溶媒若しくは溶媒の種々の組合せ物中で反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基と反応させることにより生成される。
【００６６】
それで、本発明の化合物の医薬適合性の塩には、塩基性の本発明の化合物を無機又は有機酸と反応させることによって生成されるような、本発明の化合物の一般的な非毒性塩が含まれる。例えば、一般的な非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されるもの並びに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等のような有機酸から製造される塩が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物が酸性であるとき、適切な「医薬適合性の塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、医薬適合性の非毒性の塩基から製造された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等々が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等々の塩が含まれる。
【００６８】
前記の医薬適合性の塩及び他の典型的な医薬適合性の塩の製造は、Ｂｅｒｇら、「医薬的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、第６６巻、第１−１９頁によって更に完全に記載されている。
【００６９】
本発明の化合物は、生理学的条件下で、カルボキシル基のような、化合物中の脱プロトン化された酸性単位がアニオン性であり、次いでこの電子電荷が、第四級窒素原子のような、プロトン化された又はアルキル化された塩基性単位のカチオン性電荷に対して内部的にバランスされているので、潜在的に内部塩又は双性イオンであることが注目される。
【００７０】
本発明の化合物は、Ａｋｔの活性の阻害薬であり、それで癌、特にＡｋｔ及び／又はＧＳＫ３の活性に於ける不規則性に付随する癌の治療で有用である。このような癌には、これらに限定されないが、卵巣癌、膵臓癌及び乳癌が含まれる。
【００７１】
本発明の一つの実施態様に於いて、本発明の化合物は、その阻害効能がＰＨドメインに依存性である選択的阻害薬である。この実施態様に於いて、この化合物は、ＰＨドメインを欠く切断されたＡｋｔプロテインに対する、インビトロ阻害活性に於ける減少を示すか又はインビトロ阻害活性を示さない。
【００７２】
別の実施態様に於いて、本発明の化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害薬、Ａｋｔ２の選択的阻害薬及びＡｋｔ１とＡｋｔ２との両方の選択的阻害薬の群から選択される。
【００７３】
他の実施態様に於いて、本発明の化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害薬、Ａｋｔ２の選択的阻害薬、Ａｋｔ３の選択的阻害薬及び３種のＡｋｔイソフォームの２種の選択的阻害薬の群から選択される。
【００７４】
他の実施態様に於いて、本発明の化合物は、３種のＡｋｔイソフォーム全ての選択的阻害薬であるが、ＰＨドメイン、ヒンジ部又はＰＨドメインとヒンジ部との両方を削除するように変性されたこのようなＡｋｔイソフォームの１種、２種又は全部の阻害薬ではない。
【００７５】
本発明は、更に、それが必要な哺乳動物に、医薬的に有効量の本発明の化合物を投薬することを含む、Ａｋｔ活性の阻害方法に指向している。
【００７６】
本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトに、単独で又は好ましくは医薬適合性の担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、医薬組成物中で、標準的医薬的慣行に従って投薬することができる。この化合物は、経口的に又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下及び投薬の局所経路を含む非経口的に投薬することができる。
【００７７】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような、経口使用のために適している剤形であってよい。経口使用のために意図される組成物は、医薬組成物の製造のために当該技術分野で公知の全ての方法に従って製造することができ、このような組成物には、医薬的にエレガントで口に合った製剤を提供するために、甘味剤、矯味・矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択された１種又は２種以上の剤が含有されていてよい。錠剤には、錠剤の製造のために適した非毒性の医薬適合性の賦形剤との混合物で活性成分が含有されている。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴム並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は被覆しなくてよく又はこれらを、薬物の嫌な味を隠すために若しくは胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長時間に亘って持続した作用を与えるために、公知の技術によって被覆することができる。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性味マスキング物質又はエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースのような時間遅延物質を使用することができる。
【００７８】
経口使用のための配合は、また、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤又は活性成分が、ポリエチレングリコールのような水溶性担体若しくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提示することができる。
【００７９】
水性懸濁剤には、水性懸濁剤の製造のために適した賦形剤との混合物中で活性物質が含有されている。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウム カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散又は湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えばレシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール若しくはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。この水性懸濁剤にはまた、１種又は２種以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種又は２種以上の着色剤、１種又は２種以上の矯味・矯臭剤及び１種又は２種以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテームが含有されていてよい。
【００８０】
油性懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナツ油中に又は液体パラフィンのような鉱物油中に懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁剤には、濃化剤、例えばミツロウ、硬質パラフィン又はセチルアルコールが含有されていてよい。口に合った経口製剤を与えるために、上記のもののような甘味剤及び矯味・矯臭剤を添加することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールのような酸化防止剤を添加することによって保存することができる。
【００８１】
水を添加することによって水性懸濁剤を製造するために適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又は２種以上の保存剤との混合物中の活性成分を提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上記したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、矯味・矯臭剤及び着色剤が存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存することができる。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、水中油滴型エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油又は鉱物油、例えば液体パラフィン又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生じるホスファチド、例えば、ダイズレシチン並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート及び該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。エマルジョンにはまた、甘味剤、矯味・矯臭剤、保存剤及び酸化防止剤が含有されていてよい。
【００８３】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に配合することができる。このような配合物にはまた、粘滑薬、保存剤、矯味・矯臭剤及び着色剤並びに酸化防止剤が含有されていてよい。
【００８４】
医薬組成物は、滅菌注射可能水溶液の剤形であってもよい。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び生理食塩水がある。
【００８５】
滅菌注射可能製剤は、また、活性成分が油相中に溶解している滅菌注射可能水中油滴型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分を、最初に、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解させることができる。次いで、この油溶液を、水及びグリセロール混合物中に導入し、処理してマイクロエマルジョンを形成する。
【００８６】
この注射可能溶液又はマイクロエマルジョンは、局部大型丸剤注入によって患者の血流の中に導入することができる。また、溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明の化合物の一定循環濃度を維持するような方式で投薬することが有利である。このような一定濃度を維持するために、連続式静脈内付与デバイスを利用することができる。このようなデバイスの例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００８７】
この医薬組成物は、筋肉内及び皮下投薬用の滅菌注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前記した適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知の技術により配合することができる。この滅菌注射可能製剤は、また、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能溶液又は懸濁液であってもよい。更に、滅菌固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含むどのような穏和な固定油も使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸が注射可能製剤に於ける用途を見出す。
【００８８】
式Ａの化合物は、また、薬物の直腸投薬用の坐剤の剤形で投薬することができる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、それで直腸内で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって製剤することができる。このような物質には、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
【００８９】
局所使用のために、式Ａの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ジェリー剤、溶液又は懸濁液等が使用される。（この適用の目的のために、局所適用には口内洗浄剤及び含そう剤が含まれる）。
【００９０】
本発明のための化合物は、当業者によく知られている、適切な鼻腔内ビヒクル及び付与デバイスの局所使用による鼻腔内剤形で又は経皮皮膚パッチの剤形を使用する経皮経路により投薬することができる。経皮付与システムの剤形で投薬するために、用量投薬は、勿論、用量処方を通して間欠的ではなくて連続的である。
【００９１】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定された量で特定された成分を含有する製品及び特定された量での特定された成分の組合せから、直接的に又は間接的に得られる全ての製品を包含することを意図している。
【００９２】
更に、本発明の化合物は、１９９０年１２月１１日に出願された米国特許第４，９７６，６９７号明細書（これは本明細書中に参考として援用されている。）に記載されているもののような、ゲル押出機構（ＧＥＭ）デバイスを使用して、それが必要である哺乳動物に投薬することができる。
【００９３】
本発明の化合物は、また、治療されている状態に対する、それらの特別の有用性のために選択された、他の公知の治療薬と共に共投薬することができる。
【００９４】
例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌薬と組み合わせて有用である。現在開示された化合物と他の抗癌薬又は化学療法薬との組合せ物は、本発明の範囲内である。このような薬物の例は、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ及びＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（共編者）による「癌原理及び腫瘍学の実際（Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）」、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ刊に記載されている。当業者は、薬物及び含まれる癌の特別の特性に基づいて、どの薬物の組合せ物が有用であるかを認識することができる。このような抗癌薬には、下記のもの、即ち、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖薬、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬及び他の血管形成阻害薬並びに細胞サイクルチェックポイントを妨害する薬剤が含まれる。本発明の化合物は、放射線治療と共投薬するとき特に有用である。
【００９５】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構に関係なく、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント（ｆｌｕｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれる。
【００９６】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機構に関係なく、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）が含まれる。
【００９７】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、機構に関係なく、レチノイドの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【００９８】
「細胞毒性／細胞増殖抑制薬」は、主として細胞の機能化を直接的に妨害することによって細胞死を起こす若しくは細胞増殖を阻害する又は細胞減数分裂を阻害する若しくは妨害する化合物を指し、これには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、介在物質、低酸素活性化性化合物、微小管阻害薬／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害薬、代謝拮抗薬；生物学的応答変性剤；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血性増殖因子、モノクローナル抗体ターゲット化治療薬及びトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
【００９９】
細胞毒性薬の例には、これらに限定されないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキザリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、イムプロスルファントシラート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン（ｉｒｏｆｕｌｖｅｎ）、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニジン、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトザントロン、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（国際特許出願公開ＷＯ第００／５００３２号明細書参照）が含まれる。
【０１００】
低酸素活性化性化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
【０１０１】
微小管阻害薬／微小管安定化剤の例には、パクリタクセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、イセチオン酸ミボブリン（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（例えば米国特許第６，２８４，７８１号明細書及び同第６，２８８，２３７号明細書参照）及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１０２】
トポイソメラーゼ阻害薬の幾つかの例は、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン（ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｅ）、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソグイノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。
【０１０３】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害薬の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ第０１／３０７６８号明細書及びＷＯ第０１／９８２７８号明細書並びに出願係属中の米国特許出願第６０／３３８，７７９号（２００１年１２月６日出願）明細書、同第６０／３３８，３４４号（２００１年１２月６日出願）明細書、同第６０／３３８，３８３号（２００１年１２月６日出願）明細書、同第６０／３３８，３８０号（２００１年１２月６日出願）明細書、同第６０／３３８，３７９号（２００１年１２月６日出願）明細書及び同第６０／３４４，４５３号（２００１年１１月７日出願）明細書に記載されている。
【０１０４】
「抗増殖薬」には、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１並びに代謝拮抗薬、例えばエノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン・オクホスファート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、デシタビン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルロウラシル（５−ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎａｓｅ）、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン及びトラツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）が含まれる。
【０１０５】
モノクローナル抗体ターゲット化治療薬の例には、癌細胞特異的又はターゲット細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞毒性薬又は放射性同位体を有するこれらの治療薬が含まれる。Ｂｅｘｘａｒが例示される。
【０１０６】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのための阻害活性を有する化合物は、当該技術分野で公知のアッセイを使用することによって容易に特定することができる。例えば米国特許４，２３１，９３８号明細書第６欄及び国際特許出願公開ＷＯ第８４／０２１３１号明細書第３０−３３頁に記載又は引用されたアッセイ参照。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」及び「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬」は、本明細書で使用するとき同じ意味を有する。
【０１０７】
使用することができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例には、これらに限定されないが、ロバスタチン（メバコール（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号明細書、同第４，２９４，９２６号明細書及び同第４，３１９，０３９号明細書参照）、シムバスタチン（ゾコール（登録商標）；米国特許４，４４４，７８４号明細書、同第４，８２０，８５０号明細書及び同第４，９１６，２３９号明細書参照）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許４，３４６，２２７号明細書、同第４，５３７，８５９号明細書、同第４，４１０，６２９号明細書、同第５，０３０，４４７号明細書及び同第５，１８０，５８９号明細書参照）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許５，３５４，７７２号明細書、同第４，９１１，１６５号明細書、同第４，９２９，４３７号明細書、同第５，１８９，１６４号明細書、同第５，１１８，８５３号明細書、同第５，２９０，９４６号明細書及び同第５，３５６，８９６号明細書参照）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許５，２７３，９９５号明細書、同第４，６８１，８９３号明細書、同第５，４８９，６９１号明細書及び同第５，３４２，９５２号明細書参照）並びにセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）としても知られている；米国特許５，１７７，０８０号明細書参照）が含まれる。本発明の方法で使用することができるこれらの及び追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「コレステロール低下薬（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ）」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、第８５−８９頁（１９９６年２月５日）の第８７頁並びに米国特許第４，７８２，０８４号明細書及び同第４，８８５，３１４号明細書に記載されている。本明細書で使用されるとき、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の、全ての医薬適合性のラクトン及び開環酸形（即ち、この場合、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）並びに塩及びエステル形が含まれ、それで、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン形の使用は、本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分とそれの相当する開環酸形の実例を、構造式Ｉ及びＩＩとして以下に示す。
【０１０８】
【化２３】
【０１０９】
開環酸形が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に於いて、塩及びエステル形は、好ましくは、この開環酸から生成することができ、全てのこのような形は、本明細書で使用されるとき用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」の意味の中に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ロバスタチン及びシムバスタチン、最も好ましくはシムバスタチンから選択される。本明細書に於いて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に関しての用語「医薬適合性の塩」は、一般的に、遊離酸を適切な有機塩基又は無機塩基との反応によって製造される、本発明に於いて使用される化合物の無毒性の塩を意味するものとし、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムのようなカチオンから形成されるもの並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミンから形成される塩である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の塩形の別の例には、これらに限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩などが含まれてよい。
【０１１０】
上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されたとき、薬物形を放出してその薬物が改善された治療上の効能を与えることができるように開裂し得るプロドラッグとして作用することができる。
【０１１１】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含む、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素の何れか１種又は何れかの組合せを阻害する化合物を指す。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物の例には、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル及び（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが含まれる。
【０１１２】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬の他の例は、下記の刊行物及び特許に記載されている。ＷＯ第９６／３０３４３号、ＷＯ第９７／１８８１３号、ＷＯ第９７／２１７０１号、ＷＯ第９７／２３４７８号、ＷＯ第９７／３８６６５号、ＷＯ第９８／２８９８０号、ＷＯ第９８／２９１１９号、ＷＯ第９５／３２９８７号，米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公報第０ ６１８ ２２１号、欧州特許公報第０ ６７５ １１２号、欧州特許公報第０ ６０４ １８１号、欧州特許公報第０ ６９６ ５９３号、ＷＯ第９４／１９３５７号、ＷＯ第９５／０８５４２号、ＷＯ第９５／１１９１７号、ＷＯ第９５／１２６１２号、ＷＯ第９５／１２５７２号、ＷＯ第９５／１０５１４号，米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ第９５／１０５１５号、ＷＯ第９５／１０５１６号、ＷＯ第９５／２４６１２号、ＷＯ第９５／３４５３５号、ＷＯ第９５／２５０８６号、ＷＯ第９６／０５５２９号、ＷＯ第９６／０６１３８号、ＷＯ第９６／０６１９３号、ＷＯ第９６／１６４４３号、ＷＯ第９６／２１７０１号、ＷＯ第９６／２１４５６号、ＷＯ第９６／２２２７８号、ＷＯ第９６／２４６１１号、ＷＯ第９６／２４６１２号、ＷＯ第９６／０５１６８号、ＷＯ第９６／０５１６９号、ＷＯ第９６／００７３６号、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ第９６／１７８６１号、ＷＯ第９６／３３１５９号、ＷＯ第９６／３４８５０号、ＷＯ第９６／３４８５１号、ＷＯ第９６／３００１７号、ＷＯ第９６／３００１８号、ＷＯ第９６／３０３６２号、ＷＯ第９６／３０３６３号、ＷＯ第９６／３１１１１号、ＷＯ第９６／３１４７７号、ＷＯ第９６／３１４７８号、ＷＯ第９６／３１５０１号、ＷＯ第９７／００２５２号、ＷＯ第９７／０３０４７号、ＷＯ第９７／０３０５０号、ＷＯ第９７／０４７８５号、ＷＯ第９７／０２９２０号、ＷＯ第９７／１７０７０号、ＷＯ第９７／２３４７８号、ＷＯ第９７／２６２４６号、ＷＯ第９７／３００５３号、ＷＯ第９７／４４３５０号、ＷＯ第９８／０２４３６号、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管形成へのプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬の役割の例について、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、第３５巻、第９号、第１３９４−１４０１頁（１９９９年）参照。
【０１１３】
「血管形成阻害薬」は、機構に関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害薬の例には、これらに限定されないが、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害薬のようなチロシンキナーゼ阻害薬、表皮細胞由来、線維芽細胞由来又は血小板由来成長因子の阻害薬、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害薬、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）及びロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）のような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む）（ＰＮＡＳ、第８９巻、第７３８４頁（１９９２年）；ＪＮＣＩ、第６９巻、第４７５頁（１９８２年）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏ１．、第１０８巻、第５７３頁（１９９０年）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、第２３８巻、第６８頁（１９９４年）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３７２巻、第８３頁（１９９５年）；Ｃｌｉｎ、Ｏｒｔｈｏｐ．、第３１３巻、第７６頁（１９９５年）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、第１６巻、第１０７頁（１９９６年）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第７５巻、第１０５頁（１９９７年）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第５７巻、第１６２５頁（１９９７年）；Ｃｅｌｌ、第９３巻、第７０５頁（１９９８年）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、第２巻、第７１５頁（１９９８年）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７４巻、第９１１６頁（１９９９年））、ステロイド性抗炎症薬（例えばコルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレド（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄ）、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コムブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ−４、スクワラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマジルオール、サリドマイド、アンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、第１０５巻、第１４１−１４５頁（１９８５年）参照）並びにＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１７巻、第９６３−９６８頁（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ、第３６２巻、第８４１−８４４頁（１９９３年）；国際特許出願公開ＷＯ第００／４４７７７号明細書及び国際特許出願公開ＷＯ第００／６１１８６号明細書参照）が含まれる。
【０１１４】
血管形成を変調又は阻害し、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の治療薬には、凝集及びフィブリン溶解系を変調又は阻害する薬剤が含まれる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．、第３８巻、第６７９−６９２頁（２０００年）に於けるレビュー参照）。凝集及びフィブリン溶解通路を変調又は阻害するこのような薬剤の例には、これらに限定されないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．、第８０巻、第１０−２３頁（１９９８年）参照）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害薬（活性トロンビン活性化性フィブリン溶解阻害薬［ＴＡＦＩａ］の阻害薬としても知られている）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．、第１０１巻、第３２９−３５４頁（２００１年）参照）が含まれる。ＴＡＦＩａ阻害薬は、米国特許出願第６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日出願）明細書及び米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）明細書に記載されている。
【０１１５】
「細胞サイクルチェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞サイクルチェックポイントシグナルを形質導入し、それによって癌細胞をＤＮＡ損傷薬に対して増感する、プロテインキナーゼを阻害する化合物を指す。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害薬並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害薬が含まれ、７−ヒドロキシスタウロスポリン（７−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎ）、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））及びＢＭＳ−３８７０３２によって特に例示される。
【０１１６】
前記のように、ＮＳＡＩＤとの組合せは、強力なＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤの使用に指向している。本明細書の目的のために、ＮＳＡＩＤは、それが、細胞又はミクロソームアッセイによって測定したとき、１μＭ以下のＣＯＸ−２の阻害のためのＩＣ５０を有する場合強力である。
【０１１７】
本発明は、また、選択的ＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤとの組合せ物を包含する。本明細書の目的のために、ＣＯＸ−２の選択的阻害薬であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイによって評価した、ＣＯＸ−２についてのＩＣ５０割るＣＯＸ−１についてのＩＣ５０の比によって測定したとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１を超えてＣＯＸ−２を阻害するための特異性を有するものとして定義される。このような化合物には、これらに限定されないが、米国特許第５，４７４，９９５号（１９９５年１２月１２日発行）明細書、米国特許第５，８６１，４１９号（１９９９年１月１９日発行）明細書、米国特許第６，００１，８４３号（１９９９年１２月１４日発行）明細書、米国特許第６，０２０，３４３号（２０００年２月１日発行）明細書、米国特許第５，４０９，９４４号（１９９５年４月２５日発行）明細書、米国特許第５，４３６，２６５号（１９９５年７月２５日発行）明細書、米国特許第５，５３６，７５２号（１９９６年７月１６日発行）明細書、米国特許第５，５５０，１４２号（１９９６年８月２７日発行）明細書、米国特許第５，６０４，２６０号（１９９７年２月１８日発行）明細書、米国特許第５，６９８，５８４号（１９９７年１２月１６日発行）明細書、米国特許第５，７１０，１４０号（１９９８年１月２０日発行）明細書、国際特許出願公開ＷＯ第９４／１５９３２号（１９９４年７月２１日公開）明細書、米国特許第５，３４４，９９１号（１９９４年６月６日発行）明細書、米国特許第５，１３４，１４２号（１９９２年７月２８日発行）明細書、米国特許第５，３８０，７３８号（１９９５年１月１０日発行）明細書、米国特許第５，３９３，７９０号（１９９５年２月２０日発行）明細書、米国特許第５，４６６，８２３号（１９９５年１１月１４日発行）明細書、米国特許第５，６３３，２７２号（１９９７年５月２７日発行）明細書及び米国特許第５，９３２，５９８号（１９９９年８月３日発行）明細書（これらの全ては、本明細書中に参考として援用されている。）に開示されたものが含まれる。
【０１１８】
本発明の治療方法に於いて特に有用であるＣＯＸ−２の阻害薬は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
【０１１９】
【化２４】
及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
【０１２０】
【化２５】
又はこれらの医薬適合性の塩である。
【０１２１】
上記のＣＯＸ−２阻害薬化合物の製造のための一般的及び特別の合成手順は、米国特許第５，４７４，９９５号（１９９５年１２月１２日発行）明細書、米国特許第５，８６１，４１９号（１９９９年１月１９日発行）明細書及び米国特許第６，００１，８４３号（１９９９年１２月１４日発行）明細書（これらの全ては、本明細書中に参考として援用されている。）に記載されている。
【０１２２】
ＣＯＸ−２の特異阻害薬として記載し、それで本発明に於いて有用である化合物には、これらに限定されないが、下記：
【０１２３】
【化２６】
のもの又はこれらの医薬適合性の塩が含まれる。
【０１２４】
ＣＯＸ−２の特異阻害薬として記載し、それで本発明に於いて有用である化合物及びそれらの合成方法は、下記の特許、出願係属中の特許出願及び公開公報（これらの全ては、本明細書中に参考として援用されている。）、即ち、国際特許出願公開ＷＯ第９４／１５９３２号（１９９４年７月２１日公開）明細書、米国特許第５，３４４，９９１号（１９９４年６月６日発行）明細書、米国特許第５，１３４，１４２号（１９９２年７月２８日発行）明細書、米国特許第５，３８０，７３８号（１９９５年１月１０日発行）明細書、米国特許第５，３９３，７９０号（１９９５年２月２０日発行）明細書、米国特許第５，４６６，８２３号（１９９５年１１月１４日発行）明細書、米国特許第５，６３３，２７２号（１９９７年５月２７日発行）明細書及び米国特許第５，９３２，５９８号（１９９９年８月３日発行）明細書に記載されている。
【０１２５】
ＣＯＸ−２の特異阻害薬であり、それで本発明に於いて有用である化合物及びそれらの合成方法は、下記の特許、出願係属中の特許出願及び公開公報（これらの全ては、本明細書中に参考として援用されている。）、即ち、米国特許第５，４７４，９９５号（１９９５年１２月１２日発行）明細書、米国特許第５，８６１，４１９号（１９９９年１月１９日発行）明細書、米国特許第６，００１，８４３号（１９９９年１２月１４日発行）明細書、米国特許第６，０２０，３４３号（２０００年２月１日発行）明細書、米国特許第５，４０９，９４４号（１９９５年４月２５日発行）明細書、米国特許第５，４３６，２６５号（１９９５年７月２５日発行）明細書、米国特許第５，５３６，７５２号（１９９６年７月１６日発行）明細書、米国特許第５，５５０，１４２号（１９９６年８月２７日発行）明細書、米国特許第５，６０４，２６０号（１９９７年２月１８日発行）明細書、米国特許第５，６９８，５８４号（１９９７年１２月１６日発行）明細書及び米国特許第５，７１０，１４０号（１９９８年１月２０日発行）明細書に記載されている。
【０１２６】
血管形成阻害薬の他の例には、これらに限定されないが、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバマート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、コムブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸（ｓｕｌｆａｔｅｄ ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれる。
【０１２７】
前記のように使用するとき、「インテグリンブロッカー」は、αｖβ３インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を、選択的に拮抗、阻害又は妨害する化合物；αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を、選択的に拮抗、阻害又は妨害する化合物；αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合を拮抗、阻害又は妨害する化合物；及び毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリン（群）の活性を拮抗、阻害又は妨害する化合物を指す。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの拮抗薬も指す。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの何れかの組み合わせの拮抗薬も指す。
【０１２８】
チロシンキナーゼ阻害薬の幾つかの特別の例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニシュタイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン及びＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【０１２９】
抗癌薬化合物以外の化合物との組合せ物も、本発明の方法に包含される。例えば、本件特許出願に於いて特許請求された化合物とＰＰＡＲ−γ（即ち、ＰＰＡＲ−ガンマ）作用薬及びＰＰＡＲ−δ（即ち、ＰＰＡＲ−デルタ）作用薬との組合せ物が、ある種の悪性疾患の治療で有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核内ペルオキシソーム増殖薬応答性受容体γ及びδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現及び血管形成内のその含有は、文献に報告されている。（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８年、第３１巻、第９０９−９１３頁；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第２７４巻、第９１１６−９１２１頁；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、２０００年、第４１巻、第２３０９−２３１７頁）。更に最近、ＰＰＡＲ−γ作用薬が、インビトロでＶＥＧＦに対する血管形成性応答を阻害すること、即ち、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）がマウスに於ける網膜血管新生の発達を阻害することが示された。（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１年、第１１９巻、第７０９−７１７頁）。ＰＰＡＲ−γ作用薬及びＰＰＡＲ−γ／α作用薬の例には、これらに限定されないが、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ジェムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５、７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号明細書に開示されている）及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号明細書及び同第６０／２４４，６９７号明細書に開示されている）が含まれる。
【０１３０】
本発明の他の実施態様は、癌の治療のための遺伝子治療と組み合わせて、本明細書に開示された化合物を使用することである。癌を治療するための遺伝子的戦略の概観について、Ｈａｌｌら（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ、第６１巻、第７８５−７８９頁、１９９７年）及びＫｕｆｅら（癌薬物（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第５版、第８７６−８８９頁、ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、２０００年）を参照されたい。遺伝子治療は、全ての腫瘍抑制遺伝子を付与するために使用することができる。このような遺伝子の例には、これらに限定されないが、組換えウイルス仲介遺伝子導入によって付与することができるｐ５３（例えば米国特許第６，０６９，１３４号明細書参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬（「ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬のアデノウイルス仲介付与は、マウスに於ける血管形成依存性腫瘍成長及び散布を抑制する（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ）」、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年８月、第５（８）巻、第１１０５−１３頁）及びインターフェロン・ガンマ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０００年、第１６４巻、第２１７−２２２頁）が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物は、また、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に運搬体タンパク質の高レベルの発現に付随するＭＤＲの阻害薬と組み合わせて投薬することができる。このようなＭＤＲ阻害薬には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））のような、ｐ−グリコプロテイン（Ｐ−ｇｐ）の阻害薬が含まれる。
【０１３２】
本発明の化合物は、単独で又は放射線治療と共に、本発明の化合物を使用することからもたらされ得る、急性、遅延、後期及び前触れ嘔吐を含む、吐き気又は嘔吐を治療するための制吐薬と結び付けて使用することができる。嘔吐の予防又は治療のために、本発明の化合物は、他の制吐薬、特に、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）、ＧＡＢＡＢ受容体拮抗薬、例えばバクロフェン、コルチコステロイド、例えばデカドロン（デキサメタゾン）、ケナローグ、アーリストコルト、ナサリド、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）又は米国特許第２，７８９，１１８号明細書、同第２，９９０，４０１号明細書、同第３，０４８，５８１号明細書、同第３，１２６，３７５号明細書、同第３，９２９，７６８号明細書、同第３，９９６，３５９号明細書、同第３，９２８，３２６号明細書及び同第３，７４９，７１２号明細書に開示されているような他のもの、抗ドーパミン作用薬、例えばフェノチアジン（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールと結び付けて使用することができる。本発明の化合物の投薬の際にもたらされる嘔吐の治療又は予防のために、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬及びコルチコステロイドから選択された制吐薬との連結治療が好ましい。
【０１３３】
本発明の化合物と連係させて使用するニューロキニン−１受容体拮抗薬は、例えば米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号、第５，６３７，６９９号、第５，７１９，１４７号；欧州特許公報第ＥＰ第０ ３６０ ３９０号、第０ ３９４ ９８９号、第０ ４２８ ４３４号、第０ ４２９ ３６６号、第０ ４３０ ７７１号、第０ ４３６ ３３４号、第０ ４４３ １３２号、第０ ４８２ ５３９号、第０ ４９８ ０６９号、第０ ４９９ ３１３号、第０ ５１２ ９０１号、第０ ５１２ ９０２号、第０ ５１４ ２７３号、第０ ５１４ ２７４号、第０ ５１４ ２７５号、第０ ５１４ ２７６号、第０ ５１５ ６８１号、第０ ５１７ ５８９号、第０ ５２０ ５５５号、第０ ５２２ ８０８号、第０ ５２８ ４９５号、第０ ５３２ ４５６号、第０ ５３３ ２８０号、第０ ５３６ ８１７号、第０ ５４５ ４７８号、第０ ５５８ １５６号、第０ ５７７ ３９４号、第０ ５８５ ９１３号、第０ ５９０ １５２号、第０ ５９９ ５３８号、第０ ６１０ ７９３号、第０ ６３４ ４０２号、第０ ６８６ ６２９号、第０ ６９３ ４８９号、第０ ６９４ ５３５号、第０ ６９９ ６５５号、第０ ６９９ ６７４号、第０ ７０７ ００６号、第０ ７０８ １０１号、第０ ７０９ ３７５号、第０ ７０９ ３７６号、第０ ７１４ ８９１号、第０ ７２３ ９５９号、第０ ７３３ ６３２号及び第０ ７７６ ８９３号；ＰＣＴ国際特許公報第ＷＯ９０／０５５２５号、第９０／０５７２９号、第９１／０９８４４号、第９１／１８８９９号、第９２／０１６８８号、第９２／０６０７９号、第９２／１２１５１号、第９２／１５５８５号、第９２／１７４４９号、第９２／２０６６１号、第９２／２０６７６号、第９２／２１６７７号、第９２／２２５６９号、第９３／００３３０号、第９３／００３３１号、第９３／０１１５９号、第９３／０１１６５号、第９３／０１１６９号、第９３／０１１７０号、第９３／０６０９９号、第９３／０９１１６号、第９３／１００７３号、第９３／１４０８４号、第９３／１４１１３号、第９３／１８０２３号、第９３／１９０６４号、第９３／２１１５５号、第９３／２１１８１号、第９３／２３３８０号、第９３／２４４６５号、第９４／００４４０号、第９４／０１４０２号、第９４／０２４６１号、第９４／０２５９５号、第９４／０３４２９号、第９４／０３４４５号、第９４／０４４９４号、第９４／０４４９６号、第９４／０５６２５号、第９４／０７８４３号、第９４／０８９９７号、第９４／１０１６５号、第９４／１０１６７号、第９４／１０１６８号、第９４／１０１７０号、第９４／１１３６８号、第９４／１３６３９号、第９４／１３６６３号、第９４／１４７６７号、第９４／１５９０３号、第９４／１９３２０号、第９４／１９３２３号、第９４／２０５００号、第９４／２６７３５号、第９４／２６７４０号、第９４／２９３０９号、第９５／０２５９５号、第９５／０４０４０号、第９５／０４０４２号、第９５／０６６４５号、第９５／０７８８６号、第９５／０７９０８号、第９５／０８５４９号、第９５／１１８８０号、第９５／１４０１７号、第９５／１５３１１号、第９５／１６６７９号、第９５／１７３８２号、第９５／１８１２４号、第９５／１８１２９号、第９５／１９３４４号、第９５／２０５７５号、第９５／２１８１９号、第９５／２２５２５号、第９５／２３７９８号、第９５／２６３３８号、第９５／２８４１８号、第９５／３０６７４号、第９５／３０６８７号、第９５／３３７４４号、第９６／０５１８１号、第９６／０５１９３号、第９６／０５２０３号、第９６／０６０９４号、第９６／０７６４９号、第９６／１０５６２号、第９６／１６９３９号、第９６／１８６４３号、第９６／２０１９７号、第９６／２１６６１号、第９６／２９３０４号、第９６／２９３１７号、第９６／２９３２６号、第９６／２９３２８号、第９６／３１２１４号、第９６／３２３８５号、第９６／３７４８９号、第９７／０１５５３号、第９７／０１５５４号、第９７／０３０６６号、第９７／０８１４４号、第９７／１４６７１号、第９７／１７３６２号、第９７／１８２０６号、第９７／１９０８４号、第９７／１９９４２号及び第９７／２１７０２号；及び英国特許公報第２ ２６６ ５２９号、第２ ２６８ ９３１号、第２ ２６９ １７０号、第２ ２６９ ５９０号、第２２７１ ７７４号、第２ ２９２ １４４号、第２ ２９３ １６８号、第２ ２９３ １６９号、及び第２ ３０２６８９号に完全に記載されている。このような化合物の製造は、上記の特許及び刊行物（ここに参照して組み入れられる）に完全に記載されている。
【０１３４】
本発明の化合物と連係させて使用するためのニューロキニン−１受容体拮抗薬は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン又はその医薬適合性の塩（これは、米国特許第５，７１９，１４７号明細書に記載されている）である。
【０１３５】
本発明の化合物は、また、貧血の治療で有用である薬物と共に投薬することができる。このような貧血治療薬は、例えば連続赤血球形成受容体活性薬（例えばエポエチンα）である。
【０１３６】
本発明の化合物は、また、好中球減少症の治療で有用である薬物と共に投薬することができる。このような好中球減少症治療薬は、例えば好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子、例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムが含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物は、また、免疫増強薬物、例えばレバミソール、イソプリノシン（ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ）及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）と共に投薬することができる。
【０１３８】
それ故、本発明の範囲は、
１）エストロゲン受容体モジュレーター、
２）アンドロゲン受容体モジュレーター、
３）レチノイド受容体モジュレーター、
４）細胞毒性薬、
５）抗増殖薬、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、
１０）血管形成阻害薬、
１１）固有の多剤耐性の阻害薬、
１２）制吐薬、
１３）貧血の治療で有用な薬剤、
１４）好中球減少症の治療で有用な薬剤及び
１５）免疫増強薬
から選択された第二化合物と組み合わせて、本件特許出願の特許請求の範囲に記載した化合物を使用することを包含する。
【０１３９】
また、特許請求の範囲には、治療的に有効量の式Ａの化合物を、放射線治療と組み合わせて及び／又は
１）エストロゲン受容体モジュレーター、
２）アンドロゲン受容体モジュレーター、
３）レチノイド受容体モジュレーター、
４）細胞毒性薬、
５）抗増殖薬、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、
１０）血管形成阻害薬、
１１）固有の多剤耐性の阻害薬、
１２）制吐薬、
１３）貧血の治療で有用な薬剤、
１４）好中球減少症の治療で有用な薬剤及び
１５）免疫増強薬
から選択された化合物と組み合わせて、投薬することを含む、癌の治療方法が含まれる。
【０１４０】
本発明に従った組成物をヒト被検者の中に投薬するとき、毎日用量は、通常、個々の患者の年齢、体重及び応答並びに患者の症状の酷度によって一般的に変化する用量で、処方する医師によって決定される。
【０１４１】
一つの代表的適用に於いて、Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害薬の適切な量が、癌のための治療を受けている哺乳動物に投薬される。投薬は、１日当たり約０．１ｍｇ／体重ｋｇから約６０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．５ｍｇ／体重ｋｇから約４０ｍｇ／体重ｋｇの阻害薬の量で行われる。本発明の組成物を含む特別の治療用量には、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇのＡｋｔ／ＰＫＢの阻害薬が含まれる。好ましくは、この用量には、約１ｍｇから約１０００ｍｇのＡｋｔ／ＰＫＢの阻害薬が含まれる。
【０１４２】
特定された全ての特許、刊行物及び出願係属中の特許出願が、本明細書中に参考として援用されている。
【０１４３】
化学の説明及び下記の実施例で使用した略語は、下記の通りである。
【０１４４】
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＯＡｃ 酢酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンアミド
ＰＳ−ＤＩＥＡ ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸。
【０１４５】
本発明の化合物は、文献で公知であるか又は実験的手順で例示されている他の標準的操作に加えて、下記の反応図式に於いて示されているような反応を使用することによって製造することができる。故に、下記の代表的反応図式は、列挙された化合物又は例示目的のために使用される全ての特別の置換基によって限定されない。反応図式に示されるような置換基番号付けは、特許請求の範囲で使用されたものに必ずしも関連付けられず、しばしば、明瞭にするために、単一の置換基が化合物に結合しているように示されるが、この場合でも、前記の式Ａの定義の下で複数個の置換基が許容される。
【０１４６】
本発明の化合物を生成するために使用された反応は、文献で公知であるか又は実験的手順で例示されているような、エステル加水分解、保護基の開裂などのような他の標準的操作に加えて、反応図式ＩからＩＩに示されているような反応を使用することによって行われる。
【０１４７】
これらの反応は、本発明の化合物を得るために一連の順序で使用することができ又はこれらは、続いて、反応図式に記載されたアルキル化反応によって結合されるフラグメントを合成するために使用することができる。
【０１４８】
反応図式の概要
必須の中間体は、ある場合には市販されており又は文献記載の手順に従って製造することができる。反応図式Ｉに示すように、適切に置換されたフェニルアセチリドを、ヨウ化銅と反応させて、対応する銅アセチリドＩ−１を生成させることができる（例えばＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．；Ｔｏｄａ，Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ，Ｎ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９７５年、第４４６７頁参照）。次いで、中間体Ｉ−１を、適切に置換された求電子性フェニル単位と反応させて、非対称的に置換されたジフェニルアセチレンＩ−２を得ることができる。ＮＢＳとの反応、続く加水分解によって、置換されたベンジルＩ−３が得られる（例えばＹｕｓｙｂｏｖ，Ｍ．Ｓ．；Ｆｉｌｉｍｏｎｏｖ，Ｖ．Ｄ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１年、第２巻、第１３１頁参照）。種々の置換された及び置換されていないベンジルを、商業的に得ることもできる。
【０１４９】
反応図式ＩＩは、適切に置換されたブロモメチルベンジルＩＩ−１で出発する、本発明の化合物の製造を例示する。この中間体を、適切なアミンと反応させて中間体ＩＩ−２を得、これを適切な複素環式ジアミンと反応させて、本発明の化合物のピラジニルの位置異性体混合物を得ることができ、これは、通常、クロマトグラフィー的に分離することができる。
【０１５０】
反応図式ＩＩＩに於いて、複素環式ジアミンは、チオフェン−３，４−ジアミン（ランカスター社（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から市販されている）である。
【０１５１】
反応図式ＩＶに於いて、複素環式ジアミンは、フラン−３，４−ジアミン（例えばＹｕ，Ｈａｉ Ｑｕａｎ；Ｌｉｕ，Ｙｏｎｇ Ｊｕｎ；Ｆｅｎｇ，Ｄａ Ｃｈｅｎｇ；Ｌｉｕ，Ｃｈｅｎｇ Ｂｕ、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９９年、第１０巻、第９３７−９４０頁参照）である。
【０１５２】
反応図式Ｖに於いて、複素環式ジアミンは、３，４−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−オールである。
【０１５３】
【化２７】
【０１５４】
【化２８】
【０１５５】
【化２９】
【０１５６】
【化３０】
【０１５７】
【化３１】
【０１５８】
（実施例）
提供される実施例は、本発明の更なる理解を助けることを意図するものである。使用した特別の材料、種及び条件は、本発明の更なる例示であることを意図するものであり、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
【０１５９】
【化３２】
１−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（１−３）
８ｍＬのバイアルに、ブロモメチルベンジル１−１（トロント・リサーチ・ケミカルス社（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、５００ｍｇ、１．６５ミリモル）、４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン１−２（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３５８ｍｇ、１．６５ミリモル）、ＰＳ−ＤＩＥＡ（８８７ｍｇ、３．３ミリモル、３．７２ｍｍｌ／ｇ）及び乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ、０．３Ｍ）を入れた。このバイアルをグラスコル（ＧｌａｓＣｏｌ）ローテーターの上に置き、２時間回転させた。その後、バイアルの内容物を、１０ｍＬのバイオラド（ＢｉｏＲａｄ）チューブを通して濾過し、ＴＨＦで洗浄し、真空中で濃縮した。次いで、この粗製物質を、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズマス・ガイデッド（Ｍａｓｓ Ｇｕｉｄｅｄ）ＨＰＬＣ精製システムで精製して、１−３のＴＦＡ塩を、薄黄色固体として得た。分析ＬＣＭＳ：２．４８７分での単一ピーク（２１４ｎｍ）（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１％ＴＦＡ、４分勾配）、Ｍ＋１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，４Ｈ），４．４７（（ｓ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），１．９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ，Ｃ２７Ｈ２６Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）についての計算値，４４０．１９６５；実測値４４０．１９６８。
【０１６０】
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−４）
１−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（１−３、４４ｍｇ、０．１ミリモル）及び３，４−ジアミノチオフェン二塩酸塩（２２ｍｇ、０．１２ミリモル）を、８ｍＬバイアル中で２ｍＬのＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（９／１）に溶解させた。この溶液を、室温で３時間攪拌した。この時間の後、反応物を真空中で濃縮した。次いで、この粗製物質を、アジレント１１００シリーズマス・ガイデッドＨＰＬＣ精製システムで精製して、１−４のＴＦＡ塩を、褐色固体として得た。分析ＬＣＭＳ：２．４５２分での単一ピーク（２１４ｎｍ）（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１％ＴＦＡ、４分勾配）、Ｍ＋１ ピークｍ／ｅ ５１８．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，５Ｈ），６．９９−７．０１（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８（ｑ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ，Ｃ３１Ｈ２８Ｎ５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）についての計算値，５１８．２００９；実測値５１８．２００１。
【０１６１】
反応図式１に於ける化合物１−２を適切に置換された環式アミンで又は反応図式１及びＩＩに於ける３，４−ジアミノチオフェンを適切に置換された芳香族ジアミンで置き換えた以外は、反応図式１に示したようにして、表１の化合物を合成した。特に記載しない限り、示した化合物のＴＦＡ塩は、マス・ガイデッドＨＰＬＣ精製によって単離した。
【０１６２】
【表１】
【実施例１】
【０１６３】
ヒトＡｋｔイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１のクローン化
ｐＳ２ネオベクター（ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３２５３として、２００１年４月３日にＡＴＣＣに寄託した）を、下記のようにして調製した。ｐＲｍＨＡ３ベクター（Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．、第１６巻、第１０４３−１０６１頁（１９８８年）に記載されているようにして調製した）を、ＢｇｌＩＩで切断し、２７３４ｂｐフラグメントを単離した。ｐＵＣｈｓネオベクター（ＥＭＢＯ Ｊ．、第４巻、第１６７−１７１頁（１９８５年）に記載されているようにして調製した）も、ＢｇｌＩＩで切断し、４０２９ｂｐバンドを単離した。これらの２個の単離したフラグメントを、一緒に連結反応させて、ベクター末端ｐＳ２ネオ−１を生成した。このプラスミドには、メタロチオニン（ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｉｎｅ）プロモーターとアルコールデヒドロゲナーゼポリＡ付加部位との間のポリリンカーが含有されている。これは、また、熱ショックプロモーターによって駆動されるネオレジスタンス（ｎｅｏ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）遺伝子を有する。ｐＳ２ネオ−１ベクターをＰｓｐ５ＩＩ及びＢｓｉＷＩで切断した。２個の相補オリゴヌクレオチドを合成し、次いでアニールした（ＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣ（配列番号１）及びＧＴＡＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＧ（配列番号２））。切断したｐＳ２ネオ−１及びアニールしたオリゴヌクレオチドを、一緒に連結反応させて、第二ベクターｐＳ２ネオを生成した。この転換に於いて、Ｓ２細胞へのトランスフェクションの前に線形化に於いて助けるために、ＮｏｔＩ部位を付加した。
【０１６４】
ヒトＡｋｔ１遺伝子を、ヒト脾臓ｃＤＮＡ（クロンテク社（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ））からのＰＣＲ（クロンテク社）によって、５’プライマー：
【０１６５】
【化３３】
及び３’プライマー：
【０１６６】
【化３４】
を使用して増幅した。５’プライマーには、ＥｃｏＲＩ及びＢｇｌＩＩ部位が含まれていた。３’プライマーには、クローン化目的のためのＸｂａＩ及びＢａｍＨＩ部位が含まれていた。得られたＰＣＲ産物を、ＥｃｏＲＩ／ＸｂａＩフラグメントとしてｐＧＥＭ３Ｚ（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ））の中にサブクローン化した。発現／精製目的のために、中間Ｔタグ（ｔａｇ）を、ＰＣＲプライマー：５’ＧＴＡＣＧＡＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＴＣＴＴＣＧ３’（配列番号５）を使用して、全長Ａｋｔ１遺伝子の５’端部に付加した。得られたＰＣＲ産物は、５’ＫｐｎＩ部位及び３’ＢａｍＨＩ部位を包含しており、これらを使用して、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクター、ｐＳ２ネオで、フレーム内のフラグメントをサブクローン化した。
【０１６７】
Ａｋｔ１のプレクストリン相同ドメイン（ＰＨ）欠失（Ａｋｔ１ヒンジ部の一部の欠失を含むΔａａ４−１２９）バージョンの発現のために、ＰＣＲ欠失突然変異誘発を、テンプレートとしてｐＳ２ネオベクター中の全長Ａｋｔ１遺伝子を使用して行った。ＰＣＲは、欠失を包含するオーバーラップ内部プライマー
【０１６８】
【化３５】
並びにＫｐｎＩ部位及び５’端部に中間Ｔタグを包含する５’及び３’フランキングプライマーを使用する２工程で実施した。最終ＰＣＲ産物は、ＫｐｎＩ及びＳｍａＩで消化し、ｐＳ２ネオ全長Ａｋｔ１ ＫｐｎＩ／ＳｍａＩ切除ベクターに連結反応して、この切除部分をクローンの５’端部が欠失したバージョンで有効に置き換えた。
【０１６９】
ヒトＡｋｔ３遺伝子を、成人脳ｃＤＮＡのＰＣＲ（クロンテク社）によって、アミノ末端オリゴプライマー：
【０１７０】
【化３６】
及びカルボキシ末端オリゴプライマー：
【０１７１】
【化３７】
を使用して増幅した。これらのプライマーには、クローン化目的のための５’ＥｃｏＲＩ／ＢｇｌＩＩ部位及び３’ＸｂａＩ／ＢａｌＩＩ部位が含まれていた。得られたＰＣＲ産物を、ｐＧＥＭ４Ｚ（プロメガ社）のＥｃｏＲＩ及びＸｂａＩ部位の中にクローン化した。発現／精製目的のために、中間Ｔタグを、ＰＣＲプライマー：
【０１７２】
【化３８】
を使用して、全長Ａｋｔ３クローンの５’端部に付加した。得られたＰＣＲ産物は、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクター、ｐＳ２ネオでフレーム内でクローン化を可能にする、５’ＫｐｎＩ部位を包含していた。
【０１７３】
ヒトＡｋｔ２遺伝子を、ヒト胸腺ｃＤＮＡからのＰＣＲ（クロンテク社）によって、アミノ末端オリゴプライマー：
【０１７４】
【化３９】
及びカルボキシ末端オリゴプライマー：５’
【０１７５】
【化４０】
を使用して増幅した。これらのプライマーには、クローン化目的のための５’ＨｉｎｄＩＩＩ／ＢｇｌＩＩ部位及び３’ＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨＩ部位が含まれていた。得られたＰＣＲ産物を、ｐＧｅｍ３Ｚ（プロメガ社）のＨｉｎｄＩＩＩ／ＥｃｏＲＩ部位の中にサブクローン化した。発現／精製目的のために、中間Ｔタグを、ＰＣＲプライマー：５’
【０１７６】
【化４１】
を使用して、全長Ａｋｔ２の５’端部に付加した。得られたＰＣＲ産物を、上記のようにして、ｐＳ２ネオベクターの中にサブクローン化した。
【実施例２】
【０１７７】
ヒトＡｋｔイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１の発現
ｐＳ２ネオ発現ベクター内に、クローン化したＡｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３及びΔＰＨ−Ａｋｔ１遺伝子を含有するＤＮＡを精製し、リン酸カルシウム法によってＤｒｏｓｏｐｈｉｌａＳ２細胞（ＡＴＣＣ）をトランスフェクトするために使用した。抗生物質（Ｇ４１８、５００μｇ／ｍＬ）耐性細胞のプールを選択した。細胞を１．０Ｌ体積まで膨張させ（約７．０×１０６／ｍＬ）、ビオチン及びＣｕＳＯ４を、それぞれ５０μＭ及び５０ｍＭの最終濃度まで添加した。細胞を２７℃で７２時間成長させ、遠心分離によって収穫した。この細胞ペーストを、必要になるまで−７０℃で凍結した。
【実施例３】
【０１７８】
ヒトＡｋｔイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１の精製
実施例２に記載したＳ２細胞１リットルからの細胞ペーストを、緩衝液Ａ：（５０ｍＭ トリスｐＨ７．４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．２ｍＭ ＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍＬ ベンズアミジン、それぞれ５μｇ／ｍＬのロイペプチン、アプロチニン及びペプスタチン、１０％グリセロール並びに１ｍＭ ＤＴＴ）中の１％ＣＨＡＰＳ５０ｍＬで、超音波処理することによって溶解させた。可溶性画分を、９ｍｇ／ｍＬの抗中間Ｔモノクローナル抗体を充項した、プロテインＧセファロースファーストフロー（ファルマシア社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））カラム上で、２５％のグリセロールを含有する緩衝液Ａ中の７５μＭ ＥＹＭＰＭＥ（配列番号１４）ペプチドで溶離して、精製した。Ａｋｔ／ＰＫＢ含有画分をプールし、タンパク質純度をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって評価した。精製したタンパク質を、標準ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）プロトコルを使用して定量した。精製したタンパク質を、液体窒素で急速冷凍させ、−７０℃で貯蔵した。
【０１７９】
Ｓ２細胞から精製したＡｋｔ及びＡｋｔプレクストリン相同ドメイン欠失物は、活性化を必要とした。Ａｋｔ及びＡｋｔプレクストリン相同ドメイン欠失物を、１０ｎＭ ＰＤＫ１（アップステート・バイオテクノロジー社（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．））、脂質小胞（１０μＭホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスファート、メトレヤ社（Ｍｅｔｒｅｙａ，Ｉｎｃ．）、１００μＭホスファチジルコリン及び１００μＭホスファチジルセリン、アバンチ・ポーラー・リピッヅ社（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．））及び活性化緩衝液（５０ｍＭ トリスｐＨ７．４、１．０ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、１．０μＭ ミクロシスチン−ＬＲ、０．１ｍＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、３３３μｇ／ｍＬ ＢＳＡ及び０．１ｍＭ ＥＤＴＡ）を含有する反応物中で活性化した（Ａｌｅｓｓｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第７巻、第２６１−２６９頁）。この反応物を２２℃で４時間インキュベーションした。アリコートを液体窒素中で急速冷凍した。
【実施例４】
【０１８０】
Ａｋｔキナーゼアッセイ
活性化したＡｋｔイソフォーム及びプレクストリン相同ドメイン欠失構造体を、ＧＳＫ誘導ビオチニル化ペプチド基質を使用してアッセイした。ペプチドのリン酸化の程度は、ペプチドのビオチン単位に結合する、ストレプトアビジン結合アロフィコシアニン（ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（ＳＡ−ＡＰＣ）発蛍光団と組み合わせて、ホスホペプチドについて特異的なランタニドキレート（ランス（Ｌａｎｃｅ））結合モノクローナル抗体を使用する、均一時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＨＴＲＦ）によって決定した。ランス及びＡＰＣが近接している（即ち、同じホスホペプチド分子に結合している）とき、非発光エネルギー移動が、ランスからＡＰＣの方に起こり、続いてＡＰＣから６６５ｎｍで光が放射する。
【０１８１】
このアッセイのために必要な材料：
Ａ．活性化Ａｋｔアイソザイム又はプレクストリン相同ドメイン欠失構造体。
【０１８２】
Ｂ．Ａｋｔペプチド基質：ＧＳＫ３α（Ｓ２１）ペプチド第３９２８号ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号１５）、マクロモレキュラー・リソースズ社（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）。
【０１８３】
Ｃ．ランス標識抗ホスホＧＳＫ３αモノクローナル抗体（セル・シグナリング・テクノロジー社（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、クローン＃２７）。
【０１８４】
Ｄ．ＳＡ−ＡＰＣ（プロザイム社（Ｐｒｏｚｙｍｅ）カタログ番号ＰＪ２５Ｓロット第８９６０６７号）。
【０１８５】
Ｅ．マイクロフルオル（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ）（登録商標）Ｂ Ｕ字型底マイクロタイタープレート（ダイネックス・テクノロジーズ社（Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、カタログ第７２０５号）。
【０１８６】
Ｆ．ディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（登録商標）ＨＴＲＦマイクロプレートアナライザー、パッカード・インスツルメント社（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）。
【０１８７】
Ｇ．１００Ｘプロテアーゼ阻害薬カクテル（ＰＩＣ）：１ｍｇ／ｍＬベンズアミジン、０．５ｍｇ／ｍＬペプスタチン、０．５ｍｇ／ｍＬロイペプチン、０．５ｍｇ／ｍＬアプロチニン。
【０１８８】
Ｈ．１０Ｘアッセイ緩衝液：５００ｍＭ ＨＥＰＥＳｐＨ７．５、１％ＰＥＧ、ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％ ＢＳＡ、２０ｍＭ リン酸β−グリセロール。
【０１８９】
Ｉ．クエンチ緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳｐＨ７．３、１６．６ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、０．１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００、０．１７ｎＭ ランス標識モノクローナル抗体クローン＃２７、０．００６７ｍｇ／ｍＬ ＳＡ−ＡＰＣ。
【０１９０】
Ｊ．ＡＴＰ／ＭｇＣｌ２作動溶液：１Ｘアッセイ緩衝液、１ｍＭ ＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣ、１２５ｍＭ ＫＣｌ、５％グリセロール、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、３７５μＭ ＡＴＰ。
【０１９１】
Ｋ．酵素作動溶液：１Ｘアッセイ緩衝液、１ｍＭ ＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣ、５％グリセロール、活性Ａｋｔ。最終酵素濃度は、アッセイが直線応答範囲内であるように選択された。
【０１９２】
Ｌ．ペプチド作動溶液：１Ｘアッセイ緩衝液、１ｍＭ ＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣ、５％グリセロール、２μＭ ＧＳＫ３ビオチニル化ペプチド＃３９２８。
【０１９３】
反応は、１６μＬのＡＴＰ／ＭｇＣｌ２作動溶液を、９６ウエルマイクロタイタープレートの適切なウエルに添加することによって組み立てる。阻害薬又はビヒクル（１．０μＬ）を添加し、続いて１０μＬのペプチド作動溶液を添加する。反応を、１３μＬの酵素作動溶液を添加し、混合することによって開始する。反応を５０分間進行させ、次いで６０μＬのＨＴＲＦクエンチ緩衝液を添加することによって停止させる。停止した反応物を室温で少なくとも３０分間インキュベーションし、次いでディスカバリー装置上で読み取る。
【０１９４】
ＰＫＡアッセイ
それぞれの個々のＰＫＡアッセイは、下記の成分からなる。
【０１９５】
Ａ．５Ｘ ＰＫＡアッセイ緩衝液（２００ｍＭ トリスｐＨ７．５、１００ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ β−メルカプトエタノール、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ）。
【０１９６】
Ｂ．水中に希釈したケンプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））の５０μＭストック。
【０１９７】
Ｃ．１．０μＬの３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍＬ］を、２００μＬの未標識ＡＴＰの５０μＭストックの中に希釈することによって調製した３３Ｐ−ＡＴＰ。
【０１９８】
Ｄ．０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ中に希釈した、ＰＫＡ触媒サブユニット（ＵＢＩ社カタログ＃１４−１１４）の７０ｎＭストック１０μＬ。
【０１９９】
Ｅ．ＰＫＡ／ケンプチド作動溶液：等体積の、５Ｘ ＰＫＡアッセイ緩衝液、ケンプチド溶液及びＰＫＡ触媒サブユニット。
【０２００】
反応は、９６深ウエルアッセイプレート内で組み立てる。阻害薬又はビヒクル（１０μＬ）を、１０μＬの３３Ｐ−ＡＴＰ溶液に添加する。反応を、３０μＬのＰＫＡ／ケンプチド作動溶液をそれぞれのウエルに添加することによって開始する。反応物を混合し、室温で２０分間インキュベーションした。反応を、５０μＬの１００ｍＭ ＥＤＴＡ及び１００ｍＭピロリン酸ナトリウムを添加し、混合することによって停止した。
【０２０１】
酵素反応生成物（リン酸化したケンプチド）をｐ８１ホスホセルロース９６ウエルフィルタープレート（ミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））上に集めた。プレートを調製するために、ｐ８１フィルタープレートのそれぞれのウエルに、７５ｍＭリン酸を充填した。プレートの底に真空を適用することによって、ウエルを、フィルターを通して空にした。それぞれのウエルに、リン酸（７５ｍＭ、１７０μＬ）を添加した。それぞれの停止したＰＫＡ反応物からの３０μＬのアリコートを、リン酸を含有するフィルタープレート上の対応するウエルに添加した。ペプチドを、真空を用いながらフィルター上に捕捉し、フィルターを７５ｍＭリン酸で５回洗浄した。最終洗浄の後、フィルターを空気乾燥させた。それぞれのウエルにシンチレーション液（３０μＬ）を添加し、フィルターをトップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）（パッカード社）上でカウントした。
【０２０２】
ＰＫＣアッセイ
それぞれのＰＫＣアッセイは、下記の成分からなる。
【０２０３】
Ａ．１０Ｘ ＰＫＣ共活性化緩衝液：２．５ｍＭ ＥＧＴＡ、４ｍＭ ＣａＣｌ２。
【０２０４】
Ｂ．５Ｘ ＰＫＣ活性化緩衝液：１．６ｍｇ／ｍＬホスファチジルセリン、０．１６ｍｇ／ｍＬジアシルグリセロール、１００ｍＭ トリスｐＨ７．５、５０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ β−メルカプトエタノール。
【０２０５】
Ｃ．１．０μＬの３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍＬ］を、１００μＬの未標識ＡＴＰの１００μＭストックの中に希釈することによって調製した３３Ｐ−ＡＴＰ。
【０２０６】
Ｄ．水中に希釈したミエリン塩基性タンパク質（３５０μｇ／ｍＬ、ＵＢＩ）。
【０２０７】
Ｅ．０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ中に希釈したＰＫＣ（５０ｎｇ／ｍＬ、ＵＢＩカタログ＃１４−１１５）。
【０２０８】
Ｆ．ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質作動溶液：ＰＫＣ共活性化緩衝液及びミエリン塩基性タンパク質のそれぞれ５体積を、ＰＫＣ活性化緩衝液及びＰＫＣのそれぞれ１０体積と混合することによって調製した。
【０２０９】
アッセイは、９６深ウエルアッセイプレート内で組み立てた。阻害薬又はビヒクル（１０μＬ）を、５．０μＬの３３Ｐ−ＡＴＰに添加した。反応を、ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質作動溶液を添加し、混合することによって開始した。反応物を３０℃で２０分間インキュベーションした。反応を、５０μＬの１００ｍＭ ＥＤＴＡ及び１００ｍＭピロリン酸ナトリウムを添加し、混合することによって停止した。リン酸化したミエリン塩基性タンパク質を、９６ウエルフィルタープレート内のＰＶＤＦ膜上に集め、シンチレーションカウントによって定量した。
【０２１０】
本発明の特定の化合物を、上記のアッセイで試験し、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３の１種又は２種以上に対して≦２０μＭのＩＣ５０を有することが見出された。
【実施例５】
【０２１１】
Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害を決定するための細胞ベースアッセイ
細胞（例えば、活性化Ａｋｔ／ＰＫＢを有するＬｎＣａＰ又はＰＴＥＮ（−／−）腫瘍細胞系）を、１００ｍＭ皿内で平板培養した。細胞がほぼ７０から８０％集密になったとき、細胞に５ｍＬの新しい培地を再供給し、試験化合物を溶液中に添加した。対照には、未処理の細胞、ビヒクル処理した細胞及びそれぞれ２０μＭ又は２００ｎＭでＬＹ２９４００２（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））又はウォルトマンニン（シグマ社）で処理した細胞が含まれていた。細胞を、２、４又は６時間インキュベーションし、培地を除去した。細胞を、ＰＢＳで洗浄し、かき集め、遠心分離管に移した。これらをペレット化し、ＰＢＳで再び洗浄した。最後に、細胞ペレットを、細胞溶解緩衝液（２０ｍＭ トリスｐＨ８、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１％トリトン、１ｍＭ ピロリン酸ナトリウム、１０ｍＭ リン酸β−グリセロール、１０ｍＭ ＮａＦ、０．５ｍｍ ＮａＶＯ４、１μＭ ミクロシスチン及び１×プロテアーゼ阻害薬カクテル）中に再懸濁させ、氷の上に１５分間置き、ゆっくりかき混ぜて、細胞を溶解させた。この溶解液を、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）卓上超遠心分離器内で、１００，０００×ｇで４℃で２０分間回転した。上澄み液タンパク質を、標準ブラッドフォードプロトコル（バイオラド）によって定量し、必要になるまで−７０℃で貯蔵した。
【０２１２】
タンパク質を、透明になった溶解液から下記のようにして免疫沈降（ＩＰ）させた。Ａｋｔ１／ＰＫＢαのために、溶解液を、ＮＥＴＮ（１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ トリスｐＨ８．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ ＮＰ−４０）中でサンタ・クルズ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）ｓｃ−７１２６（Ｄ−１７）と混合し、プロテインＡ／Ｇアガロース（サンタ・クルズｓｃ−２００３）を添加した。Ａｋｔ２／ＰＫＢβのために、溶解液をＮＥＴＮ中で抗Ａｋｔ−２アガロース（アップステート・バイオテクノロジー社＃１６−１７４）と混合し、Ａｋｔ３／ＰＫＢγのために、溶解液をＮＥＴＮ中で抗Ａｋｔ３アガロース（アップステート・バイオテクノロジー社＃１６−１７５）と混合した。これらのＩＰを一晩４℃でインキュベーションし、洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離した。
【０２１３】
ウェスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）を使用して、全Ａｋｔ、ｐＴｈｒ３０８ Ａｋｔ１、ｐＳｅｒ４７３ Ａｋｔ１並びにＡｋｔ２及びＡｋｔ３上の対応するリン酸化部位並びにＡｋｔの下流の標的を、特異抗体（セル・シグナリング・テクノロジー社）：アンチ−トータルＡｋｔ（カタログ番号９２７２）、アンチ−ホスホＡｋｔセリン４７３（カタログ番号９２７１）及びアンチ−ホスホＡｋｔトレオニン３０８（カタログ番号９２７５）を使用して分析した。ＰＢＳ＋０．５％脱脂粉乳（ＮＦＤＭ）中に希釈した適切な一次抗体と共に、４℃で一晩インキュベーションした後、ブロットを洗浄し、ＰＢＳ＋０．５％ＮＦＤＭ中の西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識二次抗体と共に、室温で１時間インキュベーションした。タンパク質を、ＥＣＬ試薬（アメルシャム／ファルマシア・バイオテック社（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）ＲＰＮ２１３４）で検出した。
【実施例６】
【０２１４】
ヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）刺激Ａｋｔ活性化
ＭＣＦ７細胞（ＰＴＥＮ＋／＋であるヒト乳癌系）を、１００ｍＭプレート当たり１×１０６細胞で平板培養した。細胞が７０から８０％集密になったとき、これに５ｍＬの血清を含まない培地を再供給し、一晩インキュベーションした。翌朝、化合物を添加し、細胞を１から２時間インキュベーションし、その後、ヘレグリンを（Ａｋｔの活性化を誘発するために）３０分間添加し、細胞を前記のようにして分析した。
【実施例７】
【０２１５】
腫瘍成長の阻害
癌細胞の成長の阻害のインビボ効能は、当該技術分野で公知の幾つかのプロトコルによって確認することができる。
【０２１６】
ＰＩ３Ｋ経路（例えばＬｎＣａＰ、ＰＣ３、Ｃ３３ａ、ＯＶＣＡＲ−３、ＭＩＤＡ−ＭＢ−４６８等）の調節解除を示すヒト腫瘍細胞系を、６から１０週齢の雌ヌードマウス（ハルラン社（Ｈａｒｌａｎ））の左脇腹の中に、０日で皮下注射する。これらのマウスを、ビヒクルグループ、化合物グループ又は組合せ治療ループに、ランダムに指定する。毎日の皮下投薬を１日で始め、実験の期間続ける。あるいは、阻害薬試験化合物を、連続式注入ポンプによって投薬することができる。化合物、化合物組合せ物又はビヒクルを、０．２ｍＬの全体積で付与する。ビヒクル治療した動物の全てが、直径０．５から１．０ｃｍの病変を示したとき、典型的に、細胞を注入して４から５．５週後に、腫瘍を切除し、秤量する。それぞれの細胞系について、それぞれの治療グループに於ける腫瘍の平均重量を計算する。
【配列表】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種又は２種以上の、セリン／トレオニンキナーゼ、Ａｋｔ（ＰＫＢとしても知られている）のイソフォームの活性の阻害薬である、置換されたピラジンに縮合した５員複素環式環を含有する化合物に関する。本発明は、また、このような化合物を含有する医薬組成物及び癌の治療に於けるこの化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アポプトーシス（プログラムされた細胞死）は、胚発生並びに変形性神経細胞疾患、心臓血管疾患及び癌のような種々の疾患の病因論に於いて本質的な役割を演じる。最近の研究は、プログラムされた細胞死の調節又は実行に含まれる、種々のプロ−及びアンチ−アポプトーシス遺伝子（ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｇｅｎｅ）産物の特定に至ってきた。Ｂｃｌ２又はＢｃｌ−ｘＬのような、アンチ−アポプトーシス遺伝子の発現は、種々の刺激によって誘発されるアポプトーシス的細胞死を阻害する。他方に於いて、Ｂａｘ又はＢａｄのような、プロ−アポプトーシス遺伝子の発現は、プログラムされた細胞死に至る（Ａａｍｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８１巻、第１３２２−１３２６頁（１９９８年））。プログラムされた細胞死の実行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８及びカスパーゼ−９等を含む、カスパーゼ−１関連プロテイナーゼによって仲介される。（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８１巻、第１３１２−１３１６頁（１９９８年））。
【０００３】
ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ／ＰＫＢ経路は、細胞生存／細胞死を調節するために重要であると思われる（Ｋｕｌｉｋら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、第１７巻、第１５９５−１６０６頁（１９９７年）；Ｆｒａｎｋｅら、Ｃｅｌｌ、第８８巻、第４３５−４３７頁（１９９７年）；Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ、第３８５巻、第５４４−５４８頁（１９９７年）、Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７５巻、第６２８−６３０頁（ｌ９９７年）；Ｄｕｄｅｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７５巻、第６６ｌ−６６５頁（ｌ９９７年））。血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）及びインスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）のような生存因子は、ＰＩ３Ｋの活性を誘発することによって、種々の条件下で細胞生存を促進する（Ｋｕｌｉｋら、１９９７年、Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、１９９７年）。活性化されたＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリリン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の産生に至り、これは次いで、プレクストリン相同（ＰＨ）−ドメインを含有する、セリン／トレオニンキナーゼＡｋｔに結合し、及びこれの活性化を促進する（Ｆｒａｎｋｅら、Ｃｅｌｌ、第８１巻、第７２７−７３６頁（１９９５年）；Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７７巻、第５３４頁（１９９７年）；Ｄｏｗｎｗａｒｄ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．第１０巻、第２６２−２６７頁（１９９８年）；Ａｌｅｓｓｉら、ＥＭＢＯ Ｊ．、第１５巻、第６５４１−６５５１頁（ｌ９９６年））。ＰＩ３Ｋの特異阻害薬又は優性ネガティブＡｋｔ／ＰＫＢ変異は、これらの増殖因子又はサイトカインの生存促進活性を無効にする。以前に、ＰＩ３Ｋの阻害薬（ＬＹ２９４００２又はウォルトマンニン）が、上流キナーゼによるＡｋｔ／ＰＫＢの活性を阻止したことが開示された。更に、構成的に活性なＰＩ３Ｋの導入又はＡｋｔ／ＰＫＢ変異によって、細胞が通常、アポプトーシス細胞死を受ける条件下で、細胞生存が促進される（Ｋｕｌｉｋら、１９９７年、Ｄｕｄｅｋら、１９９７年）。
【０００４】
ヒト腫瘍に於けるＡｋｔレベルの分析によって、Ａｋｔ２が、顕著な数の卵巣癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｕｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、第８９巻、第９２６７−９２７１頁（１９９２年））及び膵臓癌（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｕｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、第９３巻、第３６３６−３６４１頁（１９９６年））に於いて過発現されることが示された。同様に、Ａｋｔ３は、乳癌及び前立腺癌細胞系に於いて過発現されることが見出された（Ｎａｋａｔａｎｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７４巻、第２１５２８−２１５３２頁（１９９９年））。
【０００５】
ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’リン酸塩を特異的に除去するプロテイン及びリピドホスファターゼである腫瘍抑制剤ＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路のネガティブ調節剤である（Ｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７５巻、第１９４３−１９４７頁（１９９７年）、Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら、Ｃｅｌｌ、第９５巻、第２９−３９頁（１９９８年）、Ｓｕｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ、第９６巻、第６１９９−６２０４頁（１９９９年））。ＰＴＥＮの胚芽細胞系列突然変異は、コードン病のようなヒト癌症候群に関与する（Ｌｉａｗら、Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、第１６巻、第６４−６７頁（１９９７年））。ＰＴＥＮは、ヒト腫瘍の大部分で削除され、機能的ＰＴＥＮを持たない腫瘍細胞株は、活性化Ａｋｔレベルの上昇を示す。（Ｌｉら、前掲、Ｇｕｌｄｂｅｒｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５７巻、第３６６０−３６６３頁（１９９７年）、Ｒｉｓｉｎｇｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５７巻、第４７３６−４７３８頁（１９９７年））。
【０００６】
これらの観察は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が、腫瘍形成に於いて細胞生存又はアポプトーシスを調節するために重要な役割を演じることを示している。
【０００７】
セカンドメッセンジャー調節性セリン／トレオニンプロテインキナーゼであるＡｋｔ／ＰＫＢサブファミリーの３個のメンバーが、それぞれ、Ａｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβ及びＡｋｔ３／ＰＫＢγと、特定され、命名された。このイソフォームは、触媒ドメインをコードする領域に於いて特に相同性である。Ａｋｔ／ＰＫＢは、ＰＩ３Ｋシグナルに対する応答で生じるリン酸化事象によって活性化される。ＰＩ３Ｋは、膜イノシトールリン脂質をリン酸化し、第二メッセンジャー、即ち、ホスファチジルイノシトール３，４，５−トリスリン酸及びホスファチジルイノシトール３，４−ビスリン酸を生じ、これらは、Ａｋｔ／ＰＫＢのＰＨドメインに結合することが示された。Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化の現在のモデルは、３’−リン酸化ホスホイノシチドによる膜への酵素の補充と、そこでの上流キナーゼによるＡｋｔ／ＰＫＢの調節部位のリン酸化を提案している（Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７５巻、第６２８−６３０頁（１９９７年）；Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７６巻、第５３４頁（１９９７年）；Ｊ．Ｄｏｗｎｗａｒｄ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７９巻、第６７３−６７４頁（１９９８年））。
【０００８】
Ａｋｔ１／ＰＫＢαのリン酸化は、２個の調節部位、即ち、触媒ドメイン活性化ループに於けるＴｈｒ３０８及びカルボキシ末端付近のＳｅｒ４７３で起こる（Ｄ．Ｒ．Ａｌｅｓｓｉら、ＥＭＢＯ Ｊ．、第１５巻、第６５４１−６５５１頁（１９９６年）及びＲ．Ｍｅｉｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７２巻、第３０４９１−３０４９７頁（１９９７年））。等価の調節リン酸化部位は、Ａｋｔ２／ＰＫＢβ及びＡｋｔ３／ＰＫＢγ内にも存在する。活性化ループ部位でＡｋｔ／ＰＫＢをリン酸化する上流キナーゼはクローン化され、３’−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１（ＰＤＫ１）と命名された。ＰＤＫ１は、Ａｋｔ／ＰＫＢのみならず、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ、ｐ９０ＲＳＫ、血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）並びにプロテインキナーゼＣをリン酸化する。カルボキシ末端付近のＡｋｔ／ＰＫＢの調節部位をリン酸化する上流キナーゼは、未だ特定されていないが、最近の報告では、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ−１）、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ又は自己リン酸化の役割が暗示されている。
【０００９】
Ａｋｔ活性化及び活性の阻害は、ＬＹ２９４００２及びウォルトマンニンのような阻害薬でＰＩ３Ｋを阻害することによって達成することができる。しかしながら、ＰＩ３Ｋ阻害は、全ての３種のＡｋｔアイソザイムのみならず、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのような、ＰｄｔＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３に依存性である他のＰＨドメイン含有シグナル化分子にも無差別に影響を与える能力を有する。更に、Ａｋｔが、ＰＩ３Ｋに独立である増殖シグナルによって活性化され得ることが開示されている。
【００１０】
一方、Ａｋｔ活性は、上流キナーゼＰＤＫ１の活性を阻止することによって阻害することができる。特異的ＰＤＫ１阻害薬は開示されていない。また、ＰＤＫ１の阻害は、その活性が、非定型ＰＫＣイソフォーム、ＳＧＫ及びＳ６キナーゼのような、ＰＤＫ１に依存性である、複数のプロテインキナーゼの阻害になる（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、第１０巻、第４３９−４４８頁（２０００年））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害薬である新規な化合物を提供することである。
【００１２】
また、本発明の目的は、Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害薬である新規な化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
【００１３】
また、本発明の目的は、このようなＡｋｔ／ＰＫＢ活性の阻害薬を投薬することを含む、癌の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性を阻害する、置換されたピラジン単位に縮合した５員複素環式環を含有する化合物を提供する。特に、開示された化合物は、１種又は２種のＡｋｔ／ＰＫＢイソフォームを選択的に阻害する。本発明は、また、このような阻害薬化合物を含有する組成物及び癌の治療が必要である患者にこの化合物を投薬することによる、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性の阻害方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の化合物は、セリン／トレオニンキナーゼＡｋｔの活性の阻害に於いて有用である。本発明の第一実施態様に於いて、Ａｋｔ活性の阻害薬は、式Ａ：
【００１６】
【化７】
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり、
ｐは、０、１、２又は３であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
ｍは、０又は１であり、
ａは、０又は１であり、
ｂは、０又は１であり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｓ又はＯから選択され、但し、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも１個はＮ、Ｓ又はＯであり、
【００１７】
【化８】
は、１から３個のＲｚによって場合により置換された複素環であり、
Ｑは、Ｈ、−ＮＲ５Ｒ６及び複素環から選択され、該複素環は、１から３個のＲｚによって場合により置換されており、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
７）ＣＯ２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１２）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ３Ｒ４、
１３）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
１４）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１５）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
１６）ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲａ、
１７）オキソ、
１８）ＣＨＯ、
１９）ＮＯ２、
２０）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＲａ、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール及び
２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、１個又は２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
８）ＯＨ、
９）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及び
１１）ＣＨＯ
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、１から３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に４から７員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環は、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
８）ＯＨ、
９）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
１１）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４及び
１３）ＣＨＯ
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、１から３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に４から７員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環は、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒｚは、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１５）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
２０）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＲａ、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール及び
２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、３個以下の、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒａは、置換された若しくは置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された若しくは置換されていない（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換された若しくは置換されていない（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換された若しくは置換されていない（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチル又は置換された若しくは置換されていないヘテロシクリルであり、
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないベンジル、置換された若しくは置換されていないヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａであり、及び
Ｒｃは、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）ヘテロシクリル、
７）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
８）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されている］
の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体によって例示される。
【００１８】
本発明の第二実施態様は、式中、
ｎが、０又は１であり、
【００１９】
【化９】
が、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択された複素環であり、該複素環が１から３個のＲｚによって場合により置換されており、
Ｑが、Ｈ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
７）ＣＯ２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲａ、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）ＮＯ２、
１７）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＲａ、
１８）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
１９）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
２０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環及び
２２）ＮＨ２
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルが、１個又は２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており、全ての他の置換基及び変数が、第一実施態様に於いて定義された通りである、式Ａによって前記示されたような化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体である。
【００２０】
本発明の第三実施態様は、式中、
【００２１】
【化１０】
が、
【００２２】
【化１１】
から選択された複素環であり、該複素環が１から３個のＲｚによって場合により置換されており、
Ｑが、−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
８）ＯＨ、
９）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及び
１１）ＣＨＯ
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルが、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており又は
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、１から３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に４から７員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環が、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており、全ての他の置換基及び変数が、第二実施態様に於いて定義された通りである、式Ａによって前記示されたような化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体である。
【００２３】
本発明の第四実施態様は、式中、
Ｑが、
【００２４】
【化１２】
（式中、Ｒｚは、二環式構造上のどこかに結合していてよい）
から選択され、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、
１）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
２）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ＯＨ、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）オキソ、
８）ＣＨＯ、
９）ＮＯ２及び
１０）ＮＨ２
から選択され、
Ｒｚが、独立に、
１）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
２）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ＯＨ、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）オキソ、
８）ＣＨＯ、
９）ＮＯ２及び
１０）ＮＨ２
から選択され、全ての他の置換基及び変数が、第三実施態様に於いて定義された通りである、式Ａによって前記示されたような化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体である。
【００２５】
本発明の特別の化合物には、下記のものが含まれる。
【００２６】
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝ウレア；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
９−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（４−｛［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン；
９−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン；
｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール；
２−｛４−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝−３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン；
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；及び
１−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
又はこれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
【００２７】
本発明の化合物の特別のＴＦＡ塩には、下記のものの塩が含まれる。
【００２８】
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝ウレア；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
９−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（４−｛［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン；
９−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン；
｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール；
２−｛４−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝−３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン；
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；及び
１−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
又はこれらの立体異性体。
【００２９】
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９４年、第１１１９−１１９０頁に記載されているように）非対称中心、キラル軸及びキラル面を有していてよく、光学異性体を含む、全ての可能な異性体及びそれらの混合物と共に、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして生じてよく、全てのこのような立体異性体は、本発明内に含まれる。
【００３０】
更に、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、一方の互変異性構造のみが示された場合でも、両方の互変異性形が本発明の範囲によって包含されるべきであることが意図される。例えば、下記の化合物Ａのための全ての特許請求の範囲は、互変異性構造Ｂを含み、逆も同じであり、これらの混合物も同様であると理解される。ベンズイミダゾロニル単位の２種の互変異性形も、本発明の範囲内である。
【００３１】
【化１３】
【００３２】
全ての変数（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒｚ等）が、何れかの構成中で２回以上存在するとき、それぞれの存在でのその定義は、全ての他の存在で独立である。また、置換基及び変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物になる場合のみ許される。置換基から環系の中に入る線は、示された結合が置換可能な環原子の何れかに結合できることを表している。
【００３３】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、当業者によって、化学的に安定で且つ容易に入手可能な出発物質から当該技術分野で公知の技術により及び下記の方法により容易に合成することができる化合物を提供するように選択することができることが理解される。置換基自体が２個以上の基によって置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造になる限り、同じ炭素又は異なった炭素上に存在していてよいことが理解される。句「１個又は２個以上の置換基によって場合により置換された」は、句「少なくとも１個の置換基によって場合により置換された」と均等であるものとし、このような場合に好ましい実施態様は、０から３個の置換基を有する。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、特定された数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」に於けるように、Ｃ１〜Ｃ１０は、線状又は分枝状配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を含むように定義される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」には、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。用語「シクロアルキル」は、特定された数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２、２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。
【００３５】
「アルコキシ」は、酸素ブリッジによって結合された、示された数の炭素原子の環式又は非環式アルキル基を表す。それで、「アルコキシ」には、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義が包含される。
【００３６】
炭素原子の数が特定されていない場合、用語「アルケニル」は、２から１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在していてよい。それで、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部分は、二重結合を含有していてよく、置換アルケニル基が示された場合、置換されていてよい。
【００３７】
用語「アルキニル」は、２から１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝鎖又は環式の炭化水素基を指す。３個以下の炭素−炭素三重結合が存在していてよい。それで、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が含まれる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部分は、三重結合を含有していてよく、置換アルキニル基が示された場合、置換されていてよい。
【００３８】
或る例に於いて、置換基は、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリールのように、ゼロを含む炭素数の範囲で定義することができる。アリールがフェニルである場合、この定義には、フェニル自体並びに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等が含まれる。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、「アリール」は、それぞれの環内で７個以下の原子の全ての安定な単環式又は二環式炭素環（但し、少なくとも１個の環は芳香族である）を意味することを意図する。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介していることが理解される。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、それぞれの環内で７個以下の原子の全ての安定な単環式又は二環式環（但し、少なくとも１個の環は芳香族であり、１から４個の、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を含有する）を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、これらに限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれる。下記の複素環の定義でのように、「ヘテロアリール」は、また、全ての窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むように理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含有しない場合に、結合は、それぞれ芳香族環を介するか又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。置換基Ｑについてのこのようなヘテロアリール単位には、これらに限定されないが、２−ベンズイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル及び４−イソキノリニルが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、１から４個の、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を含有する、５〜１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味することを意図し、二環式基を含む。それで、「ヘテロシクリル」には、前記のヘテロアリール並びにそれらのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体が含まれる。「ヘテロシクリル」の別の例には、下記のものに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１、４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル並びにこれらのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して又はヘテロ原子を介して起こる。
【００４２】
一つの実施態様に於いて、複素環は、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルである。
【００４３】
当業者によって認識されるように、本明細書で使用されるとき、「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むように意図される。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、他の方法で特に定義されていない限り、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたアロイル、置換されたアリール、置換されたヘテロアロイル、置換されたヘテロアリール、置換されたアリールスルホニル、置換されたヘテロアリールスルホニル及び置換された複素環には、化合物の残部への結合の点に加えて、１から３個の置換基を含有する単位が含まれている。好ましくは、このような置換基は、これらに限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル及びＣ１〜Ｃ２０アルキルを含む基から選択される。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個、２個又は３個の、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ又はモルホリニル、ピペリジニル等のようなヘテロシクリルから選択された置換基で置換されていてよい。この場合に、１個の置換基がオキソであり、他の置換基がＯＨである場合、下記のもの、即ち、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）等が、この定義に含まれる。
【００４５】
式：
【００４６】
【化１４】
によって示される単位には、下記の構造（これらは、単に例示であり、限定ではないことが意味される）：
【００４７】
【化１５】
が含まれる。
【００４８】
他の実施態様に於いて、式：
【００４９】
【化１６】
によって示される単位は、
【００５０】
【化１７】
から選択される。
【００５１】
Ｒ１がオキソであるとき形成される単位には、下記の構造（これらは、単に例示であり、限定ではないことが意味される）：
【００５２】
【化１８】
が含まれる。
【００５３】
或る例に於いて、Ｒ３とＲ４及びＲ５とＲ６とは、これらが、これらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、１から３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された追加のヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に４から７員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該複素環が、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されているように定義される。このようにして形成され得る複素環の例には、下記のものに限定されないが、この複素環が、１個又は２個以上の（好ましくは、１個、２個又は３個の）、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されていることに留意して、
【００５４】
【化１９】
が含まれる。
【００５５】
他の実施態様に於いて、ｎは０又は１である。
【００５６】
他の実施態様に於いて、ｐは０又は１である。
【００５７】
他の実施態様に於いて、
【００５８】
【化２０】
は、
【００５９】
【化２１】
から選択された複素環であり、該複素環は１から３個のＲｚによって場合により置換されている。
【００６０】
他の実施態様に於いて、Ｑは、
【００６１】
【化２２】
（式中、Ｒｚは、二環式構造のどこかに結合していてよい）
から選択される。
【００６２】
他の実施態様に於いて、Ｒ１及びＲ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル−ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、ＣＨＯ、ＮＯ２及びＮＨ２である。
【００６３】
他の実施態様に於いて、Ｒｚは、オキソ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ及びＮＨ２である。
【００６４】
式Ａの化合物の遊離形並びにその医薬適合性の塩及び立体異性体が、本発明に含まれる。本明細書で例示される単離された特定の化合物の幾つかは、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形」は、非塩形のアミン化合物を指す。包含される医薬適合性の塩には、本明細書に記載された特定の化合物のために例示された、単離された塩が含まれるのみならず、式Ａの化合物の遊離形の全ての典型的な医薬適合性の塩が含まれる。記載された特定の塩化合物の遊離形は、当該技術分野で公知の技術を使用して単離することができる。例えば、遊離形は、塩を、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウムの希薄水溶液のような、適切な塩基希薄水溶液で処理することによって、再生させることができる。遊離形は、極性溶媒中の溶解度のような、ある種の物理的特性に於いて、それらのそれぞれの塩形とは幾らか異なるが、他方で、酸及び塩基塩は、本発明の目的のために、それらのそれぞれの遊離形と医薬的に等価である。
【００６５】
本発明の化合物の医薬適合性の塩は、塩基性単位又は酸性単位を含有する本発明の化合物から、一般的な化学的方法によって合成することができる。一般的に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーにより又は遊離塩基を化学量論的量若しくは過剰の所望の塩形成性無機若しくは有機酸と、適切な溶媒若しくは溶媒の種々の組合せ物中で反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基と反応させることにより生成される。
【００６６】
それで、本発明の化合物の医薬適合性の塩には、塩基性の本発明の化合物を無機又は有機酸と反応させることによって生成されるような、本発明の化合物の一般的な非毒性塩が含まれる。例えば、一般的な非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されるもの並びに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等のような有機酸から製造される塩が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物が酸性であるとき、適切な「医薬適合性の塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、医薬適合性の非毒性の塩基から製造された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等々が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等々の塩が含まれる。
【００６８】
前記の医薬適合性の塩及び他の典型的な医薬適合性の塩の製造は、Ｂｅｒｇら、「医薬的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、第６６巻、第１−１９頁によって更に完全に記載されている。
【００６９】
本発明の化合物は、生理学的条件下で、カルボキシル基のような、化合物中の脱プロトン化された酸性単位がアニオン性であり、次いでこの電子電荷が、第四級窒素原子のような、プロトン化された又はアルキル化された塩基性単位のカチオン性電荷に対して内部的にバランスされているので、潜在的に内部塩又は双性イオンであることが注目される。
【００７０】
本発明の化合物は、Ａｋｔの活性の阻害薬であり、それで癌、特にＡｋｔ及び／又はＧＳＫ３の活性に於ける不規則性に付随する癌の治療で有用である。このような癌には、これらに限定されないが、卵巣癌、膵臓癌及び乳癌が含まれる。
【００７１】
本発明の一つの実施態様に於いて、本発明の化合物は、その阻害効能がＰＨドメインに依存性である選択的阻害薬である。この実施態様に於いて、この化合物は、ＰＨドメインを欠く切断されたＡｋｔプロテインに対する、インビトロ阻害活性に於ける減少を示すか又はインビトロ阻害活性を示さない。
【００７２】
別の実施態様に於いて、本発明の化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害薬、Ａｋｔ２の選択的阻害薬及びＡｋｔ１とＡｋｔ２との両方の選択的阻害薬の群から選択される。
【００７３】
他の実施態様に於いて、本発明の化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害薬、Ａｋｔ２の選択的阻害薬、Ａｋｔ３の選択的阻害薬及び３種のＡｋｔイソフォームの２種の選択的阻害薬の群から選択される。
【００７４】
他の実施態様に於いて、本発明の化合物は、３種のＡｋｔイソフォーム全ての選択的阻害薬であるが、ＰＨドメイン、ヒンジ部又はＰＨドメインとヒンジ部との両方を削除するように変性されたこのようなＡｋｔイソフォームの１種、２種又は全部の阻害薬ではない。
【００７５】
本発明は、更に、それが必要な哺乳動物に、医薬的に有効量の本発明の化合物を投薬することを含む、Ａｋｔ活性の阻害方法に指向している。
【００７６】
本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトに、単独で又は好ましくは医薬適合性の担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、医薬組成物中で、標準的医薬的慣行に従って投薬することができる。この化合物は、経口的に又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下及び投薬の局所経路を含む非経口的に投薬することができる。
【００７７】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような、経口使用のために適している剤形であってよい。経口使用のために意図される組成物は、医薬組成物の製造のために当該技術分野で公知の全ての方法に従って製造することができ、このような組成物には、医薬的にエレガントで口に合った製剤を提供するために、甘味剤、矯味・矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択された１種又は２種以上の剤が含有されていてよい。錠剤には、錠剤の製造のために適した非毒性の医薬適合性の賦形剤との混合物で活性成分が含有されている。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴム並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は被覆しなくてよく又はこれらを、薬物の嫌な味を隠すために若しくは胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長時間に亘って持続した作用を与えるために、公知の技術によって被覆することができる。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性味マスキング物質又はエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースのような時間遅延物質を使用することができる。
【００７８】
経口使用のための配合は、また、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤又は活性成分が、ポリエチレングリコールのような水溶性担体若しくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提示することができる。
【００７９】
水性懸濁剤には、水性懸濁剤の製造のために適した賦形剤との混合物中で活性物質が含有されている。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウム カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散又は湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えばレシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール若しくはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。この水性懸濁剤にはまた、１種又は２種以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種又は２種以上の着色剤、１種又は２種以上の矯味・矯臭剤及び１種又は２種以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテームが含有されていてよい。
【００８０】
油性懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナツ油中に又は液体パラフィンのような鉱物油中に懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁剤には、濃化剤、例えばミツロウ、硬質パラフィン又はセチルアルコールが含有されていてよい。口に合った経口製剤を与えるために、上記のもののような甘味剤及び矯味・矯臭剤を添加することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールのような酸化防止剤を添加することによって保存することができる。
【００８１】
水を添加することによって水性懸濁剤を製造するために適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又は２種以上の保存剤との混合物中の活性成分を提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上記したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、矯味・矯臭剤及び着色剤が存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存することができる。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、水中油滴型エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油又は鉱物油、例えば液体パラフィン又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生じるホスファチド、例えば、ダイズレシチン並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート及び該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。エマルジョンにはまた、甘味剤、矯味・矯臭剤、保存剤及び酸化防止剤が含有されていてよい。
【００８３】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に配合することができる。このような配合物にはまた、粘滑薬、保存剤、矯味・矯臭剤及び着色剤並びに酸化防止剤が含有されていてよい。
【００８４】
医薬組成物は、滅菌注射可能水溶液の剤形であってもよい。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び生理食塩水がある。
【００８５】
滅菌注射可能製剤は、また、活性成分が油相中に溶解している滅菌注射可能水中油滴型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分を、最初に、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解させることができる。次いで、この油溶液を、水及びグリセロール混合物中に導入し、処理してマイクロエマルジョンを形成する。
【００８６】
この注射可能溶液又はマイクロエマルジョンは、局部大型丸剤注入によって患者の血流の中に導入することができる。また、溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明の化合物の一定循環濃度を維持するような方式で投薬することが有利である。このような一定濃度を維持するために、連続式静脈内付与デバイスを利用することができる。このようなデバイスの例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００８７】
この医薬組成物は、筋肉内及び皮下投薬用の滅菌注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前記した適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知の技術により配合することができる。この滅菌注射可能製剤は、また、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能溶液又は懸濁液であってもよい。更に、滅菌固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含むどのような穏和な固定油も使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸が注射可能製剤に於ける用途を見出す。
【００８８】
式Ａの化合物は、また、薬物の直腸投薬用の坐剤の剤形で投薬することができる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、それで直腸内で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって製剤することができる。このような物質には、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
【００８９】
局所使用のために、式Ａの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ジェリー剤、溶液又は懸濁液等が使用される。（この適用の目的のために、局所適用には口内洗浄剤及び含そう剤が含まれる）。
【００９０】
本発明のための化合物は、当業者によく知られている、適切な鼻腔内ビヒクル及び付与デバイスの局所使用による鼻腔内剤形で又は経皮皮膚パッチの剤形を使用する経皮経路により投薬することができる。経皮付与システムの剤形で投薬するために、用量投薬は、勿論、用量処方を通して間欠的ではなくて連続的である。
【００９１】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定された量で特定された成分を含有する製品及び特定された量での特定された成分の組合せから、直接的に又は間接的に得られる全ての製品を包含することを意図している。
【００９２】
更に、本発明の化合物は、１９９０年１２月１１日に出願された米国特許第４，９７６，６９７号明細書（これは本明細書中に参考として援用されている。）に記載されているもののような、ゲル押出機構（ＧＥＭ）デバイスを使用して、それが必要である哺乳動物に投薬することができる。
【００９３】
本発明の化合物は、また、治療されている状態に対する、それらの特別の有用性のために選択された、他の公知の治療薬と共に共投薬することができる。
【００９４】
例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌薬と組み合わせて有用である。現在開示された化合物と他の抗癌薬又は化学療法薬との組合せ物は、本発明の範囲内である。このような薬物の例は、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ及びＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（共編者）による「癌原理及び腫瘍学の実際（Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）」、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ刊に記載されている。当業者は、薬物及び含まれる癌の特別の特性に基づいて、どの薬物の組合せ物が有用であるかを認識することができる。このような抗癌薬には、下記のもの、即ち、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖薬、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬及び他の血管形成阻害薬並びに細胞サイクルチェックポイントを妨害する薬剤が含まれる。本発明の化合物は、放射線治療と共投薬するとき特に有用である。
【００９５】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構に関係なく、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント（ｆｌｕｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれる。
【００９６】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機構に関係なく、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）が含まれる。
【００９７】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、機構に関係なく、レチノイドの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【００９８】
「細胞毒性／細胞増殖抑制薬」は、主として細胞の機能化を直接的に妨害することによって細胞死を起こす若しくは細胞増殖を阻害する又は細胞減数分裂を阻害する若しくは妨害する化合物を指し、これには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、介在物質、低酸素活性化性化合物、微小管阻害薬／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害薬、代謝拮抗薬；生物学的応答変性剤；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血性増殖因子、モノクローナル抗体ターゲット化治療薬及びトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
【００９９】
細胞毒性薬の例には、これらに限定されないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキザリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、イムプロスルファントシラート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン（ｉｒｏｆｕｌｖｅｎ）、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニジン、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトザントロン、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（国際特許出願公開ＷＯ第００／５００３２号明細書参照）が含まれる。
【０１００】
低酸素活性化性化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
【０１０１】
微小管阻害薬／微小管安定化剤の例には、パクリタクセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、イセチオン酸ミボブリン（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（例えば米国特許第６，２８４，７８１号明細書及び同第６，２８８，２３７号明細書参照）及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１０２】
トポイソメラーゼ阻害薬の幾つかの例は、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン（ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｅ）、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソグイノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。
【０１０３】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害薬の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ第０１／３０７６８号明細書及びＷＯ第０１／９８２７８号明細書並びに出願係属中の米国特許出願第６０／３３８，７７９号（２００１年１２月６日出願）明細書、同第６０／３３８，３４４号（２００１年１２月６日出願）明細書、同第６０／３３８，３８３号（２００１年１２月６日出願）明細書、同第６０／３３８，３８０号（２００１年１２月６日出願）明細書、同第６０／３３８，３７９号（２００１年１２月６日出願）明細書及び同第６０／３４４，４５３号（２００１年１１月７日出願）明細書に記載されている。
【０１０４】
「抗増殖薬」には、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１並びに代謝拮抗薬、例えばエノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン・オクホスファート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、デシタビン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルロウラシル（５−ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎａｓｅ）、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン及びトラツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）が含まれる。
【０１０５】
モノクローナル抗体ターゲット化治療薬の例には、癌細胞特異的又はターゲット細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞毒性薬又は放射性同位体を有するこれらの治療薬が含まれる。Ｂｅｘｘａｒが例示される。
【０１０６】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのための阻害活性を有する化合物は、当該技術分野で公知のアッセイを使用することによって容易に特定することができる。例えば米国特許４，２３１，９３８号明細書第６欄及び国際特許出願公開ＷＯ第８４／０２１３１号明細書第３０−３３頁に記載又は引用されたアッセイ参照。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」及び「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬」は、本明細書で使用するとき同じ意味を有する。
【０１０７】
使用することができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例には、これらに限定されないが、ロバスタチン（メバコール（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号明細書、同第４，２９４，９２６号明細書及び同第４，３１９，０３９号明細書参照）、シムバスタチン（ゾコール（登録商標）；米国特許４，４４４，７８４号明細書、同第４，８２０，８５０号明細書及び同第４，９１６，２３９号明細書参照）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許４，３４６，２２７号明細書、同第４，５３７，８５９号明細書、同第４，４１０，６２９号明細書、同第５，０３０，４４７号明細書及び同第５，１８０，５８９号明細書参照）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許５，３５４，７７２号明細書、同第４，９１１，１６５号明細書、同第４，９２９，４３７号明細書、同第５，１８９，１６４号明細書、同第５，１１８，８５３号明細書、同第５，２９０，９４６号明細書及び同第５，３５６，８９６号明細書参照）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許５，２７３，９９５号明細書、同第４，６８１，８９３号明細書、同第５，４８９，６９１号明細書及び同第５，３４２，９５２号明細書参照）並びにセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）としても知られている；米国特許５，１７７，０８０号明細書参照）が含まれる。本発明の方法で使用することができるこれらの及び追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「コレステロール低下薬（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ）」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、第８５−８９頁（１９９６年２月５日）の第８７頁並びに米国特許第４，７８２，０８４号明細書及び同第４，８８５，３１４号明細書に記載されている。本明細書で使用されるとき、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の、全ての医薬適合性のラクトン及び開環酸形（即ち、この場合、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）並びに塩及びエステル形が含まれ、それで、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン形の使用は、本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分とそれの相当する開環酸形の実例を、構造式Ｉ及びＩＩとして以下に示す。
【０１０８】
【化２３】
【０１０９】
開環酸形が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に於いて、塩及びエステル形は、好ましくは、この開環酸から生成することができ、全てのこのような形は、本明細書で使用されるとき用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」の意味の中に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ロバスタチン及びシムバスタチン、最も好ましくはシムバスタチンから選択される。本明細書に於いて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に関しての用語「医薬適合性の塩」は、一般的に、遊離酸を適切な有機塩基又は無機塩基との反応によって製造される、本発明に於いて使用される化合物の無毒性の塩を意味するものとし、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムのようなカチオンから形成されるもの並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミンから形成される塩である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の塩形の別の例には、これらに限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩などが含まれてよい。
【０１１０】
上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されたとき、薬物形を放出してその薬物が改善された治療上の効能を与えることができるように開裂し得るプロドラッグとして作用することができる。
【０１１１】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含む、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素の何れか１種又は何れかの組合せを阻害する化合物を指す。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物の例には、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル及び（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが含まれる。
【０１１２】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬の他の例は、下記の刊行物及び特許に記載されている。ＷＯ第９６／３０３４３号、ＷＯ第９７／１８８１３号、ＷＯ第９７／２１７０１号、ＷＯ第９７／２３４７８号、ＷＯ第９７／３８６６５号、ＷＯ第９８／２８９８０号、ＷＯ第９８／２９１１９号、ＷＯ第９５／３２９８７号，米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公報第０ ６１８ ２２１号、欧州特許公報第０ ６７５ １１２号、欧州特許公報第０ ６０４ １８１号、欧州特許公報第０ ６９６ ５９３号、ＷＯ第９４／１９３５７号、ＷＯ第９５／０８５４２号、ＷＯ第９５／１１９１７号、ＷＯ第９５／１２６１２号、ＷＯ第９５／１２５７２号、ＷＯ第９５／１０５１４号，米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ第９５／１０５１５号、ＷＯ第９５／１０５１６号、ＷＯ第９５／２４６１２号、ＷＯ第９５／３４５３５号、ＷＯ第９５／２５０８６号、ＷＯ第９６／０５５２９号、ＷＯ第９６／０６１３８号、ＷＯ第９６／０６１９３号、ＷＯ第９６／１６４４３号、ＷＯ第９６／２１７０１号、ＷＯ第９６／２１４５６号、ＷＯ第９６／２２２７８号、ＷＯ第９６／２４６１１号、ＷＯ第９６／２４６１２号、ＷＯ第９６／０５１６８号、ＷＯ第９６／０５１６９号、ＷＯ第９６／００７３６号、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ第９６／１７８６１号、ＷＯ第９６／３３１５９号、ＷＯ第９６／３４８５０号、ＷＯ第９６／３４８５１号、ＷＯ第９６／３００１７号、ＷＯ第９６／３００１８号、ＷＯ第９６／３０３６２号、ＷＯ第９６／３０３６３号、ＷＯ第９６／３１１１１号、ＷＯ第９６／３１４７７号、ＷＯ第９６／３１４７８号、ＷＯ第９６／３１５０１号、ＷＯ第９７／００２５２号、ＷＯ第９７／０３０４７号、ＷＯ第９７／０３０５０号、ＷＯ第９７／０４７８５号、ＷＯ第９７／０２９２０号、ＷＯ第９７／１７０７０号、ＷＯ第９７／２３４７８号、ＷＯ第９７／２６２４６号、ＷＯ第９７／３００５３号、ＷＯ第９７／４４３５０号、ＷＯ第９８／０２４３６号、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管形成へのプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬の役割の例について、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、第３５巻、第９号、第１３９４−１４０１頁（１９９９年）参照。
【０１１３】
「血管形成阻害薬」は、機構に関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害薬の例には、これらに限定されないが、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害薬のようなチロシンキナーゼ阻害薬、表皮細胞由来、線維芽細胞由来又は血小板由来成長因子の阻害薬、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害薬、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）及びロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）のような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む）（ＰＮＡＳ、第８９巻、第７３８４頁（１９９２年）；ＪＮＣＩ、第６９巻、第４７５頁（１９８２年）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏ１．、第１０８巻、第５７３頁（１９９０年）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、第２３８巻、第６８頁（１９９４年）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３７２巻、第８３頁（１９９５年）；Ｃｌｉｎ、Ｏｒｔｈｏｐ．、第３１３巻、第７６頁（１９９５年）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、第１６巻、第１０７頁（１９９６年）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第７５巻、第１０５頁（１９９７年）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第５７巻、第１６２５頁（１９９７年）；Ｃｅｌｌ、第９３巻、第７０５頁（１９９８年）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、第２巻、第７１５頁（１９９８年）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７４巻、第９１１６頁（１９９９年））、ステロイド性抗炎症薬（例えばコルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレド（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄ）、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コムブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ−４、スクワラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマジルオール、サリドマイド、アンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、第１０５巻、第１４１−１４５頁（１９８５年）参照）並びにＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１７巻、第９６３−９６８頁（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ、第３６２巻、第８４１−８４４頁（１９９３年）；国際特許出願公開ＷＯ第００／４４７７７号明細書及び国際特許出願公開ＷＯ第００／６１１８６号明細書参照）が含まれる。
【０１１４】
血管形成を変調又は阻害し、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の治療薬には、凝集及びフィブリン溶解系を変調又は阻害する薬剤が含まれる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．、第３８巻、第６７９−６９２頁（２０００年）に於けるレビュー参照）。凝集及びフィブリン溶解通路を変調又は阻害するこのような薬剤の例には、これらに限定されないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．、第８０巻、第１０−２３頁（１９９８年）参照）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害薬（活性トロンビン活性化性フィブリン溶解阻害薬［ＴＡＦＩａ］の阻害薬としても知られている）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．、第１０１巻、第３２９−３５４頁（２００１年）参照）が含まれる。ＴＡＦＩａ阻害薬は、米国特許出願第６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日出願）明細書及び米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）明細書に記載されている。
【０１１５】
「細胞サイクルチェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞サイクルチェックポイントシグナルを形質導入し、それによって癌細胞をＤＮＡ損傷薬に対して増感する、プロテインキナーゼを阻害する化合物を指す。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害薬並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害薬が含まれ、７−ヒドロキシスタウロスポリン（７−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎ）、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））及びＢＭＳ−３８７０３２によって特に例示される。
【０１１６】
前記のように、ＮＳＡＩＤとの組合せは、強力なＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤの使用に指向している。本明細書の目的のために、ＮＳＡＩＤは、それが、細胞又はミクロソームアッセイによって測定したとき、１μＭ以下のＣＯＸ−２の阻害のためのＩＣ５０を有する場合強力である。
【０１１７】
本発明は、また、選択的ＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤとの組合せ物を包含する。本明細書の目的のために、ＣＯＸ−２の選択的阻害薬であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイによって評価した、ＣＯＸ−２についてのＩＣ５０割るＣＯＸ−１についてのＩＣ５０の比によって測定したとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１を超えてＣＯＸ−２を阻害するための特異性を有するものとして定義される。このような化合物には、これらに限定されないが、米国特許第５，４７４，９９５号（１９９５年１２月１２日発行）明細書、米国特許第５，８６１，４１９号（１９９９年１月１９日発行）明細書、米国特許第６，００１，８４３号（１９９９年１２月１４日発行）明細書、米国特許第６，０２０，３４３号（２０００年２月１日発行）明細書、米国特許第５，４０９，９４４号（１９９５年４月２５日発行）明細書、米国特許第５，４３６，２６５号（１９９５年７月２５日発行）明細書、米国特許第５，５３６，７５２号（１９９６年７月１６日発行）明細書、米国特許第５，５５０，１４２号（１９９６年８月２７日発行）明細書、米国特許第５，６０４，２６０号（１９９７年２月１８日発行）明細書、米国特許第５，６９８，５８４号（１９９７年１２月１６日発行）明細書、米国特許第５，７１０，１４０号（１９９８年１月２０日発行）明細書、国際特許出願公開ＷＯ第９４／１５９３２号（１９９４年７月２１日公開）明細書、米国特許第５，３４４，９９１号（１９９４年６月６日発行）明細書、米国特許第５，１３４，１４２号（１９９２年７月２８日発行）明細書、米国特許第５，３８０，７３８号（１９９５年１月１０日発行）明細書、米国特許第５，３９３，７９０号（１９９５年２月２０日発行）明細書、米国特許第５，４６６，８２３号（１９９５年１１月１４日発行）明細書、米国特許第５，６３３，２７２号（１９９７年５月２７日発行）明細書及び米国特許第５，９３２，５９８号（１９９９年８月３日発行）明細書（これらの全ては、本明細書中に参考として援用されている。）に開示されたものが含まれる。
【０１１８】
本発明の治療方法に於いて特に有用であるＣＯＸ−２の阻害薬は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
【０１１９】
【化２４】
及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
【０１２０】
【化２５】
又はこれらの医薬適合性の塩である。
【０１２１】
上記のＣＯＸ−２阻害薬化合物の製造のための一般的及び特別の合成手順は、米国特許第５，４７４，９９５号（１９９５年１２月１２日発行）明細書、米国特許第５，８６１，４１９号（１９９９年１月１９日発行）明細書及び米国特許第６，００１，８４３号（１９９９年１２月１４日発行）明細書（これらの全ては、本明細書中に参考として援用されている。）に記載されている。
【０１２２】
ＣＯＸ−２の特異阻害薬として記載し、それで本発明に於いて有用である化合物には、これらに限定されないが、下記：
【０１２３】
【化２６】
のもの又はこれらの医薬適合性の塩が含まれる。
【０１２４】
ＣＯＸ−２の特異阻害薬として記載し、それで本発明に於いて有用である化合物及びそれらの合成方法は、下記の特許、出願係属中の特許出願及び公開公報（これらの全ては、本明細書中に参考として援用されている。）、即ち、国際特許出願公開ＷＯ第９４／１５９３２号（１９９４年７月２１日公開）明細書、米国特許第５，３４４，９９１号（１９９４年６月６日発行）明細書、米国特許第５，１３４，１４２号（１９９２年７月２８日発行）明細書、米国特許第５，３８０，７３８号（１９９５年１月１０日発行）明細書、米国特許第５，３９３，７９０号（１９９５年２月２０日発行）明細書、米国特許第５，４６６，８２３号（１９９５年１１月１４日発行）明細書、米国特許第５，６３３，２７２号（１９９７年５月２７日発行）明細書及び米国特許第５，９３２，５９８号（１９９９年８月３日発行）明細書に記載されている。
【０１２５】
ＣＯＸ−２の特異阻害薬であり、それで本発明に於いて有用である化合物及びそれらの合成方法は、下記の特許、出願係属中の特許出願及び公開公報（これらの全ては、本明細書中に参考として援用されている。）、即ち、米国特許第５，４７４，９９５号（１９９５年１２月１２日発行）明細書、米国特許第５，８６１，４１９号（１９９９年１月１９日発行）明細書、米国特許第６，００１，８４３号（１９９９年１２月１４日発行）明細書、米国特許第６，０２０，３４３号（２０００年２月１日発行）明細書、米国特許第５，４０９，９４４号（１９９５年４月２５日発行）明細書、米国特許第５，４３６，２６５号（１９９５年７月２５日発行）明細書、米国特許第５，５３６，７５２号（１９９６年７月１６日発行）明細書、米国特許第５，５５０，１４２号（１９９６年８月２７日発行）明細書、米国特許第５，６０４，２６０号（１９９７年２月１８日発行）明細書、米国特許第５，６９８，５８４号（１９９７年１２月１６日発行）明細書及び米国特許第５，７１０，１４０号（１９９８年１月２０日発行）明細書に記載されている。
【０１２６】
血管形成阻害薬の他の例には、これらに限定されないが、エンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバマート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、コムブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸（ｓｕｌｆａｔｅｄ ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれる。
【０１２７】
前記のように使用するとき、「インテグリンブロッカー」は、αｖβ３インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を、選択的に拮抗、阻害又は妨害する化合物；αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を、選択的に拮抗、阻害又は妨害する化合物；αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合を拮抗、阻害又は妨害する化合物；及び毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリン（群）の活性を拮抗、阻害又は妨害する化合物を指す。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの拮抗薬も指す。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの何れかの組み合わせの拮抗薬も指す。
【０１２８】
チロシンキナーゼ阻害薬の幾つかの特別の例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニシュタイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン及びＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【０１２９】
抗癌薬化合物以外の化合物との組合せ物も、本発明の方法に包含される。例えば、本件特許出願に於いて特許請求された化合物とＰＰＡＲ−γ（即ち、ＰＰＡＲ−ガンマ）作用薬及びＰＰＡＲ−δ（即ち、ＰＰＡＲ−デルタ）作用薬との組合せ物が、ある種の悪性疾患の治療で有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核内ペルオキシソーム増殖薬応答性受容体γ及びδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現及び血管形成内のその含有は、文献に報告されている。（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８年、第３１巻、第９０９−９１３頁；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第２７４巻、第９１１６−９１２１頁；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、２０００年、第４１巻、第２３０９−２３１７頁）。更に最近、ＰＰＡＲ−γ作用薬が、インビトロでＶＥＧＦに対する血管形成性応答を阻害すること、即ち、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）がマウスに於ける網膜血管新生の発達を阻害することが示された。（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１年、第１１９巻、第７０９−７１７頁）。ＰＰＡＲ−γ作用薬及びＰＰＡＲ−γ／α作用薬の例には、これらに限定されないが、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ジェムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５、７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号明細書に開示されている）及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号明細書及び同第６０／２４４，６９７号明細書に開示されている）が含まれる。
【０１３０】
本発明の他の実施態様は、癌の治療のための遺伝子治療と組み合わせて、本明細書に開示された化合物を使用することである。癌を治療するための遺伝子的戦略の概観について、Ｈａｌｌら（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ、第６１巻、第７８５−７８９頁、１９９７年）及びＫｕｆｅら（癌薬物（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第５版、第８７６−８８９頁、ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、２０００年）を参照されたい。遺伝子治療は、全ての腫瘍抑制遺伝子を付与するために使用することができる。このような遺伝子の例には、これらに限定されないが、組換えウイルス仲介遺伝子導入によって付与することができるｐ５３（例えば米国特許第６，０６９，１３４号明細書参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬（「ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬のアデノウイルス仲介付与は、マウスに於ける血管形成依存性腫瘍成長及び散布を抑制する（Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ）」、Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年８月、第５（８）巻、第１１０５−１３頁）及びインターフェロン・ガンマ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０００年、第１６４巻、第２１７−２２２頁）が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物は、また、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に運搬体タンパク質の高レベルの発現に付随するＭＤＲの阻害薬と組み合わせて投薬することができる。このようなＭＤＲ阻害薬には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））のような、ｐ−グリコプロテイン（Ｐ−ｇｐ）の阻害薬が含まれる。
【０１３２】
本発明の化合物は、単独で又は放射線治療と共に、本発明の化合物を使用することからもたらされ得る、急性、遅延、後期及び前触れ嘔吐を含む、吐き気又は嘔吐を治療するための制吐薬と結び付けて使用することができる。嘔吐の予防又は治療のために、本発明の化合物は、他の制吐薬、特に、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）、ＧＡＢＡＢ受容体拮抗薬、例えばバクロフェン、コルチコステロイド、例えばデカドロン（デキサメタゾン）、ケナローグ、アーリストコルト、ナサリド、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）又は米国特許第２，７８９，１１８号明細書、同第２，９９０，４０１号明細書、同第３，０４８，５８１号明細書、同第３，１２６，３７５号明細書、同第３，９２９，７６８号明細書、同第３，９９６，３５９号明細書、同第３，９２８，３２６号明細書及び同第３，７４９，７１２号明細書に開示されているような他のもの、抗ドーパミン作用薬、例えばフェノチアジン（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールと結び付けて使用することができる。本発明の化合物の投薬の際にもたらされる嘔吐の治療又は予防のために、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬及びコルチコステロイドから選択された制吐薬との連結治療が好ましい。
【０１３３】
本発明の化合物と連係させて使用するニューロキニン−１受容体拮抗薬は、例えば米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号、第５，６３７，６９９号、第５，７１９，１４７号；欧州特許公報第ＥＰ第０ ３６０ ３９０号、第０ ３９４ ９８９号、第０ ４２８ ４３４号、第０ ４２９ ３６６号、第０ ４３０ ７７１号、第０ ４３６ ３３４号、第０ ４４３ １３２号、第０ ４８２ ５３９号、第０ ４９８ ０６９号、第０ ４９９ ３１３号、第０ ５１２ ９０１号、第０ ５１２ ９０２号、第０ ５１４ ２７３号、第０ ５１４ ２７４号、第０ ５１４ ２７５号、第０ ５１４ ２７６号、第０ ５１５ ６８１号、第０ ５１７ ５８９号、第０ ５２０ ５５５号、第０ ５２２ ８０８号、第０ ５２８ ４９５号、第０ ５３２ ４５６号、第０ ５３３ ２８０号、第０ ５３６ ８１７号、第０ ５４５ ４７８号、第０ ５５８ １５６号、第０ ５７７ ３９４号、第０ ５８５ ９１３号、第０ ５９０ １５２号、第０ ５９９ ５３８号、第０ ６１０ ７９３号、第０ ６３４ ４０２号、第０ ６８６ ６２９号、第０ ６９３ ４８９号、第０ ６９４ ５３５号、第０ ６９９ ６５５号、第０ ６９９ ６７４号、第０ ７０７ ００６号、第０ ７０８ １０１号、第０ ７０９ ３７５号、第０ ７０９ ３７６号、第０ ７１４ ８９１号、第０ ７２３ ９５９号、第０ ７３３ ６３２号及び第０ ７７６ ８９３号；ＰＣＴ国際特許公報第ＷＯ９０／０５５２５号、第９０／０５７２９号、第９１／０９８４４号、第９１／１８８９９号、第９２／０１６８８号、第９２／０６０７９号、第９２／１２１５１号、第９２／１５５８５号、第９２／１７４４９号、第９２／２０６６１号、第９２／２０６７６号、第９２／２１６７７号、第９２／２２５６９号、第９３／００３３０号、第９３／００３３１号、第９３／０１１５９号、第９３／０１１６５号、第９３／０１１６９号、第９３／０１１７０号、第９３／０６０９９号、第９３／０９１１６号、第９３／１００７３号、第９３／１４０８４号、第９３／１４１１３号、第９３／１８０２３号、第９３／１９０６４号、第９３／２１１５５号、第９３／２１１８１号、第９３／２３３８０号、第９３／２４４６５号、第９４／００４４０号、第９４／０１４０２号、第９４／０２４６１号、第９４／０２５９５号、第９４／０３４２９号、第９４／０３４４５号、第９４／０４４９４号、第９４／０４４９６号、第９４／０５６２５号、第９４／０７８４３号、第９４／０８９９７号、第９４／１０１６５号、第９４／１０１６７号、第９４／１０１６８号、第９４／１０１７０号、第９４／１１３６８号、第９４／１３６３９号、第９４／１３６６３号、第９４／１４７６７号、第９４／１５９０３号、第９４／１９３２０号、第９４／１９３２３号、第９４／２０５００号、第９４／２６７３５号、第９４／２６７４０号、第９４／２９３０９号、第９５／０２５９５号、第９５／０４０４０号、第９５／０４０４２号、第９５／０６６４５号、第９５／０７８８６号、第９５／０７９０８号、第９５／０８５４９号、第９５／１１８８０号、第９５／１４０１７号、第９５／１５３１１号、第９５／１６６７９号、第９５／１７３８２号、第９５／１８１２４号、第９５／１８１２９号、第９５／１９３４４号、第９５／２０５７５号、第９５／２１８１９号、第９５／２２５２５号、第９５／２３７９８号、第９５／２６３３８号、第９５／２８４１８号、第９５／３０６７４号、第９５／３０６８７号、第９５／３３７４４号、第９６／０５１８１号、第９６／０５１９３号、第９６／０５２０３号、第９６／０６０９４号、第９６／０７６４９号、第９６／１０５６２号、第９６／１６９３９号、第９６／１８６４３号、第９６／２０１９７号、第９６／２１６６１号、第９６／２９３０４号、第９６／２９３１７号、第９６／２９３２６号、第９６／２９３２８号、第９６／３１２１４号、第９６／３２３８５号、第９６／３７４８９号、第９７／０１５５３号、第９７／０１５５４号、第９７／０３０６６号、第９７／０８１４４号、第９７／１４６７１号、第９７／１７３６２号、第９７／１８２０６号、第９７／１９０８４号、第９７／１９９４２号及び第９７／２１７０２号；及び英国特許公報第２ ２６６ ５２９号、第２ ２６８ ９３１号、第２ ２６９ １７０号、第２ ２６９ ５９０号、第２２７１ ７７４号、第２ ２９２ １４４号、第２ ２９３ １６８号、第２ ２９３ １６９号、及び第２ ３０２６８９号に完全に記載されている。このような化合物の製造は、上記の特許及び刊行物（ここに参照して組み入れられる）に完全に記載されている。
【０１３４】
本発明の化合物と連係させて使用するためのニューロキニン−１受容体拮抗薬は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン又はその医薬適合性の塩（これは、米国特許第５，７１９，１４７号明細書に記載されている）である。
【０１３５】
本発明の化合物は、また、貧血の治療で有用である薬物と共に投薬することができる。このような貧血治療薬は、例えば連続赤血球形成受容体活性薬（例えばエポエチンα）である。
【０１３６】
本発明の化合物は、また、好中球減少症の治療で有用である薬物と共に投薬することができる。このような好中球減少症治療薬は、例えば好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子、例えばヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムが含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物は、また、免疫増強薬物、例えばレバミソール、イソプリノシン（ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ）及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）と共に投薬することができる。
【０１３８】
それ故、本発明の範囲は、
１）エストロゲン受容体モジュレーター、
２）アンドロゲン受容体モジュレーター、
３）レチノイド受容体モジュレーター、
４）細胞毒性薬、
５）抗増殖薬、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、
１０）血管形成阻害薬、
１１）固有の多剤耐性の阻害薬、
１２）制吐薬、
１３）貧血の治療で有用な薬剤、
１４）好中球減少症の治療で有用な薬剤及び
１５）免疫増強薬
から選択された第二化合物と組み合わせて、本件特許出願の特許請求の範囲に記載した化合物を使用することを包含する。
【０１３９】
また、特許請求の範囲には、治療的に有効量の式Ａの化合物を、放射線治療と組み合わせて及び／又は
１）エストロゲン受容体モジュレーター、
２）アンドロゲン受容体モジュレーター、
３）レチノイド受容体モジュレーター、
４）細胞毒性薬、
５）抗増殖薬、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、
１０）血管形成阻害薬、
１１）固有の多剤耐性の阻害薬、
１２）制吐薬、
１３）貧血の治療で有用な薬剤、
１４）好中球減少症の治療で有用な薬剤及び
１５）免疫増強薬
から選択された化合物と組み合わせて、投薬することを含む、癌の治療方法が含まれる。
【０１４０】
本発明に従った組成物をヒト被検者の中に投薬するとき、毎日用量は、通常、個々の患者の年齢、体重及び応答並びに患者の症状の酷度によって一般的に変化する用量で、処方する医師によって決定される。
【０１４１】
一つの代表的適用に於いて、Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害薬の適切な量が、癌のための治療を受けている哺乳動物に投薬される。投薬は、１日当たり約０．１ｍｇ／体重ｋｇから約６０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．５ｍｇ／体重ｋｇから約４０ｍｇ／体重ｋｇの阻害薬の量で行われる。本発明の組成物を含む特別の治療用量には、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇのＡｋｔ／ＰＫＢの阻害薬が含まれる。好ましくは、この用量には、約１ｍｇから約１０００ｍｇのＡｋｔ／ＰＫＢの阻害薬が含まれる。
【０１４２】
特定された全ての特許、刊行物及び出願係属中の特許出願が、本明細書中に参考として援用されている。
【０１４３】
化学の説明及び下記の実施例で使用した略語は、下記の通りである。
【０１４４】
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＯＡｃ 酢酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンアミド
ＰＳ−ＤＩＥＡ ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸。
【０１４５】
本発明の化合物は、文献で公知であるか又は実験的手順で例示されている他の標準的操作に加えて、下記の反応図式に於いて示されているような反応を使用することによって製造することができる。故に、下記の代表的反応図式は、列挙された化合物又は例示目的のために使用される全ての特別の置換基によって限定されない。反応図式に示されるような置換基番号付けは、特許請求の範囲で使用されたものに必ずしも関連付けられず、しばしば、明瞭にするために、単一の置換基が化合物に結合しているように示されるが、この場合でも、前記の式Ａの定義の下で複数個の置換基が許容される。
【０１４６】
本発明の化合物を生成するために使用された反応は、文献で公知であるか又は実験的手順で例示されているような、エステル加水分解、保護基の開裂などのような他の標準的操作に加えて、反応図式ＩからＩＩに示されているような反応を使用することによって行われる。
【０１４７】
これらの反応は、本発明の化合物を得るために一連の順序で使用することができ又はこれらは、続いて、反応図式に記載されたアルキル化反応によって結合されるフラグメントを合成するために使用することができる。
【０１４８】
反応図式の概要
必須の中間体は、ある場合には市販されており又は文献記載の手順に従って製造することができる。反応図式Ｉに示すように、適切に置換されたフェニルアセチリドを、ヨウ化銅と反応させて、対応する銅アセチリドＩ−１を生成させることができる（例えばＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．；Ｔｏｄａ，Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ，Ｎ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９７５年、第４４６７頁参照）。次いで、中間体Ｉ−１を、適切に置換された求電子性フェニル単位と反応させて、非対称的に置換されたジフェニルアセチレンＩ−２を得ることができる。ＮＢＳとの反応、続く加水分解によって、置換されたベンジルＩ−３が得られる（例えばＹｕｓｙｂｏｖ，Ｍ．Ｓ．；Ｆｉｌｉｍｏｎｏｖ，Ｖ．Ｄ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１年、第２巻、第１３１頁参照）。種々の置換された及び置換されていないベンジルを、商業的に得ることもできる。
【０１４９】
反応図式ＩＩは、適切に置換されたブロモメチルベンジルＩＩ−１で出発する、本発明の化合物の製造を例示する。この中間体を、適切なアミンと反応させて中間体ＩＩ−２を得、これを適切な複素環式ジアミンと反応させて、本発明の化合物のピラジニルの位置異性体混合物を得ることができ、これは、通常、クロマトグラフィー的に分離することができる。
【０１５０】
反応図式ＩＩＩに於いて、複素環式ジアミンは、チオフェン−３，４−ジアミン（ランカスター社（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から市販されている）である。
【０１５１】
反応図式ＩＶに於いて、複素環式ジアミンは、フラン−３，４−ジアミン（例えばＹｕ，Ｈａｉ Ｑｕａｎ；Ｌｉｕ，Ｙｏｎｇ Ｊｕｎ；Ｆｅｎｇ，Ｄａ Ｃｈｅｎｇ；Ｌｉｕ，Ｃｈｅｎｇ Ｂｕ、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９９年、第１０巻、第９３７−９４０頁参照）である。
【０１５２】
反応図式Ｖに於いて、複素環式ジアミンは、３，４−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−オールである。
【０１５３】
【化２７】
【０１５４】
【化２８】
【０１５５】
【化２９】
【０１５６】
【化３０】
【０１５７】
【化３１】
【０１５８】
（実施例）
提供される実施例は、本発明の更なる理解を助けることを意図するものである。使用した特別の材料、種及び条件は、本発明の更なる例示であることを意図するものであり、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
【０１５９】
【化３２】
１−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（１−３）
８ｍＬのバイアルに、ブロモメチルベンジル１−１（トロント・リサーチ・ケミカルス社（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、５００ｍｇ、１．６５ミリモル）、４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン１−２（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３５８ｍｇ、１．６５ミリモル）、ＰＳ−ＤＩＥＡ（８８７ｍｇ、３．３ミリモル、３．７２ｍｍｌ／ｇ）及び乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ、０．３Ｍ）を入れた。このバイアルをグラスコル（ＧｌａｓＣｏｌ）ローテーターの上に置き、２時間回転させた。その後、バイアルの内容物を、１０ｍＬのバイオラド（ＢｉｏＲａｄ）チューブを通して濾過し、ＴＨＦで洗浄し、真空中で濃縮した。次いで、この粗製物質を、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズマス・ガイデッド（Ｍａｓｓ Ｇｕｉｄｅｄ）ＨＰＬＣ精製システムで精製して、１−３のＴＦＡ塩を、薄黄色固体として得た。分析ＬＣＭＳ：２．４８７分での単一ピーク（２１４ｎｍ）（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１％ＴＦＡ、４分勾配）、Ｍ＋１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，４Ｈ），４．４７（（ｓ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），１．９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ，Ｃ２７Ｈ２６Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）についての計算値，４４０．１９６５；実測値４４０．１９６８。
【０１６０】
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−４）
１−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（１−３、４４ｍｇ、０．１ミリモル）及び３，４−ジアミノチオフェン二塩酸塩（２２ｍｇ、０．１２ミリモル）を、８ｍＬバイアル中で２ｍＬのＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（９／１）に溶解させた。この溶液を、室温で３時間攪拌した。この時間の後、反応物を真空中で濃縮した。次いで、この粗製物質を、アジレント１１００シリーズマス・ガイデッドＨＰＬＣ精製システムで精製して、１−４のＴＦＡ塩を、褐色固体として得た。分析ＬＣＭＳ：２．４５２分での単一ピーク（２１４ｎｍ）（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１％ＴＦＡ、４分勾配）、Ｍ＋１ ピークｍ／ｅ ５１８．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，５Ｈ），６．９９−７．０１（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８（ｑ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ，Ｃ３１Ｈ２８Ｎ５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）についての計算値，５１８．２００９；実測値５１８．２００１。
【０１６１】
反応図式１に於ける化合物１−２を適切に置換された環式アミンで又は反応図式１及びＩＩに於ける３，４−ジアミノチオフェンを適切に置換された芳香族ジアミンで置き換えた以外は、反応図式１に示したようにして、表１の化合物を合成した。特に記載しない限り、示した化合物のＴＦＡ塩は、マス・ガイデッドＨＰＬＣ精製によって単離した。
【０１６２】
【表１】
【実施例１】
【０１６３】
ヒトＡｋｔイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１のクローン化
ｐＳ２ネオベクター（ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３２５３として、２００１年４月３日にＡＴＣＣに寄託した）を、下記のようにして調製した。ｐＲｍＨＡ３ベクター（Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．、第１６巻、第１０４３−１０６１頁（１９８８年）に記載されているようにして調製した）を、ＢｇｌＩＩで切断し、２７３４ｂｐフラグメントを単離した。ｐＵＣｈｓネオベクター（ＥＭＢＯ Ｊ．、第４巻、第１６７−１７１頁（１９８５年）に記載されているようにして調製した）も、ＢｇｌＩＩで切断し、４０２９ｂｐバンドを単離した。これらの２個の単離したフラグメントを、一緒に連結反応させて、ベクター末端ｐＳ２ネオ−１を生成した。このプラスミドには、メタロチオニン（ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｉｎｅ）プロモーターとアルコールデヒドロゲナーゼポリＡ付加部位との間のポリリンカーが含有されている。これは、また、熱ショックプロモーターによって駆動されるネオレジスタンス（ｎｅｏ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）遺伝子を有する。ｐＳ２ネオ−１ベクターをＰｓｐ５ＩＩ及びＢｓｉＷＩで切断した。２個の相補オリゴヌクレオチドを合成し、次いでアニールした（ＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣ（配列番号１）及びＧＴＡＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＧ（配列番号２））。切断したｐＳ２ネオ−１及びアニールしたオリゴヌクレオチドを、一緒に連結反応させて、第二ベクターｐＳ２ネオを生成した。この転換に於いて、Ｓ２細胞へのトランスフェクションの前に線形化に於いて助けるために、ＮｏｔＩ部位を付加した。
【０１６４】
ヒトＡｋｔ１遺伝子を、ヒト脾臓ｃＤＮＡ（クロンテク社（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ））からのＰＣＲ（クロンテク社）によって、５’プライマー：
【０１６５】
【化３３】
及び３’プライマー：
【０１６６】
【化３４】
を使用して増幅した。５’プライマーには、ＥｃｏＲＩ及びＢｇｌＩＩ部位が含まれていた。３’プライマーには、クローン化目的のためのＸｂａＩ及びＢａｍＨＩ部位が含まれていた。得られたＰＣＲ産物を、ＥｃｏＲＩ／ＸｂａＩフラグメントとしてｐＧＥＭ３Ｚ（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ））の中にサブクローン化した。発現／精製目的のために、中間Ｔタグ（ｔａｇ）を、ＰＣＲプライマー：５’ＧＴＡＣＧＡＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＴＣＴＴＣＧ３’（配列番号５）を使用して、全長Ａｋｔ１遺伝子の５’端部に付加した。得られたＰＣＲ産物は、５’ＫｐｎＩ部位及び３’ＢａｍＨＩ部位を包含しており、これらを使用して、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクター、ｐＳ２ネオで、フレーム内のフラグメントをサブクローン化した。
【０１６７】
Ａｋｔ１のプレクストリン相同ドメイン（ＰＨ）欠失（Ａｋｔ１ヒンジ部の一部の欠失を含むΔａａ４−１２９）バージョンの発現のために、ＰＣＲ欠失突然変異誘発を、テンプレートとしてｐＳ２ネオベクター中の全長Ａｋｔ１遺伝子を使用して行った。ＰＣＲは、欠失を包含するオーバーラップ内部プライマー
【０１６８】
【化３５】
並びにＫｐｎＩ部位及び５’端部に中間Ｔタグを包含する５’及び３’フランキングプライマーを使用する２工程で実施した。最終ＰＣＲ産物は、ＫｐｎＩ及びＳｍａＩで消化し、ｐＳ２ネオ全長Ａｋｔ１ ＫｐｎＩ／ＳｍａＩ切除ベクターに連結反応して、この切除部分をクローンの５’端部が欠失したバージョンで有効に置き換えた。
【０１６９】
ヒトＡｋｔ３遺伝子を、成人脳ｃＤＮＡのＰＣＲ（クロンテク社）によって、アミノ末端オリゴプライマー：
【０１７０】
【化３６】
及びカルボキシ末端オリゴプライマー：
【０１７１】
【化３７】
を使用して増幅した。これらのプライマーには、クローン化目的のための５’ＥｃｏＲＩ／ＢｇｌＩＩ部位及び３’ＸｂａＩ／ＢａｌＩＩ部位が含まれていた。得られたＰＣＲ産物を、ｐＧＥＭ４Ｚ（プロメガ社）のＥｃｏＲＩ及びＸｂａＩ部位の中にクローン化した。発現／精製目的のために、中間Ｔタグを、ＰＣＲプライマー：
【０１７２】
【化３８】
を使用して、全長Ａｋｔ３クローンの５’端部に付加した。得られたＰＣＲ産物は、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクター、ｐＳ２ネオでフレーム内でクローン化を可能にする、５’ＫｐｎＩ部位を包含していた。
【０１７３】
ヒトＡｋｔ２遺伝子を、ヒト胸腺ｃＤＮＡからのＰＣＲ（クロンテク社）によって、アミノ末端オリゴプライマー：
【０１７４】
【化３９】
及びカルボキシ末端オリゴプライマー：５’
【０１７５】
【化４０】
を使用して増幅した。これらのプライマーには、クローン化目的のための５’ＨｉｎｄＩＩＩ／ＢｇｌＩＩ部位及び３’ＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨＩ部位が含まれていた。得られたＰＣＲ産物を、ｐＧｅｍ３Ｚ（プロメガ社）のＨｉｎｄＩＩＩ／ＥｃｏＲＩ部位の中にサブクローン化した。発現／精製目的のために、中間Ｔタグを、ＰＣＲプライマー：５’
【０１７６】
【化４１】
を使用して、全長Ａｋｔ２の５’端部に付加した。得られたＰＣＲ産物を、上記のようにして、ｐＳ２ネオベクターの中にサブクローン化した。
【実施例２】
【０１７７】
ヒトＡｋｔイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１の発現
ｐＳ２ネオ発現ベクター内に、クローン化したＡｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３及びΔＰＨ−Ａｋｔ１遺伝子を含有するＤＮＡを精製し、リン酸カルシウム法によってＤｒｏｓｏｐｈｉｌａＳ２細胞（ＡＴＣＣ）をトランスフェクトするために使用した。抗生物質（Ｇ４１８、５００μｇ／ｍＬ）耐性細胞のプールを選択した。細胞を１．０Ｌ体積まで膨張させ（約７．０×１０６／ｍＬ）、ビオチン及びＣｕＳＯ４を、それぞれ５０μＭ及び５０ｍＭの最終濃度まで添加した。細胞を２７℃で７２時間成長させ、遠心分離によって収穫した。この細胞ペーストを、必要になるまで−７０℃で凍結した。
【実施例３】
【０１７８】
ヒトＡｋｔイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１の精製
実施例２に記載したＳ２細胞１リットルからの細胞ペーストを、緩衝液Ａ：（５０ｍＭ トリスｐＨ７．４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．２ｍＭ ＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍＬ ベンズアミジン、それぞれ５μｇ／ｍＬのロイペプチン、アプロチニン及びペプスタチン、１０％グリセロール並びに１ｍＭ ＤＴＴ）中の１％ＣＨＡＰＳ５０ｍＬで、超音波処理することによって溶解させた。可溶性画分を、９ｍｇ／ｍＬの抗中間Ｔモノクローナル抗体を充項した、プロテインＧセファロースファーストフロー（ファルマシア社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））カラム上で、２５％のグリセロールを含有する緩衝液Ａ中の７５μＭ ＥＹＭＰＭＥ（配列番号１４）ペプチドで溶離して、精製した。Ａｋｔ／ＰＫＢ含有画分をプールし、タンパク質純度をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって評価した。精製したタンパク質を、標準ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）プロトコルを使用して定量した。精製したタンパク質を、液体窒素で急速冷凍させ、−７０℃で貯蔵した。
【０１７９】
Ｓ２細胞から精製したＡｋｔ及びＡｋｔプレクストリン相同ドメイン欠失物は、活性化を必要とした。Ａｋｔ及びＡｋｔプレクストリン相同ドメイン欠失物を、１０ｎＭ ＰＤＫ１（アップステート・バイオテクノロジー社（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．））、脂質小胞（１０μＭホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスファート、メトレヤ社（Ｍｅｔｒｅｙａ，Ｉｎｃ．）、１００μＭホスファチジルコリン及び１００μＭホスファチジルセリン、アバンチ・ポーラー・リピッヅ社（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．））及び活性化緩衝液（５０ｍＭ トリスｐＨ７．４、１．０ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、１．０μＭ ミクロシスチン−ＬＲ、０．１ｍＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、３３３μｇ／ｍＬ ＢＳＡ及び０．１ｍＭ ＥＤＴＡ）を含有する反応物中で活性化した（Ａｌｅｓｓｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第７巻、第２６１−２６９頁）。この反応物を２２℃で４時間インキュベーションした。アリコートを液体窒素中で急速冷凍した。
【実施例４】
【０１８０】
Ａｋｔキナーゼアッセイ
活性化したＡｋｔイソフォーム及びプレクストリン相同ドメイン欠失構造体を、ＧＳＫ誘導ビオチニル化ペプチド基質を使用してアッセイした。ペプチドのリン酸化の程度は、ペプチドのビオチン単位に結合する、ストレプトアビジン結合アロフィコシアニン（ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（ＳＡ−ＡＰＣ）発蛍光団と組み合わせて、ホスホペプチドについて特異的なランタニドキレート（ランス（Ｌａｎｃｅ））結合モノクローナル抗体を使用する、均一時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＨＴＲＦ）によって決定した。ランス及びＡＰＣが近接している（即ち、同じホスホペプチド分子に結合している）とき、非発光エネルギー移動が、ランスからＡＰＣの方に起こり、続いてＡＰＣから６６５ｎｍで光が放射する。
【０１８１】
このアッセイのために必要な材料：
Ａ．活性化Ａｋｔアイソザイム又はプレクストリン相同ドメイン欠失構造体。
【０１８２】
Ｂ．Ａｋｔペプチド基質：ＧＳＫ３α（Ｓ２１）ペプチド第３９２８号ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号１５）、マクロモレキュラー・リソースズ社（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）。
【０１８３】
Ｃ．ランス標識抗ホスホＧＳＫ３αモノクローナル抗体（セル・シグナリング・テクノロジー社（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、クローン＃２７）。
【０１８４】
Ｄ．ＳＡ−ＡＰＣ（プロザイム社（Ｐｒｏｚｙｍｅ）カタログ番号ＰＪ２５Ｓロット第８９６０６７号）。
【０１８５】
Ｅ．マイクロフルオル（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ）（登録商標）Ｂ Ｕ字型底マイクロタイタープレート（ダイネックス・テクノロジーズ社（Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、カタログ第７２０５号）。
【０１８６】
Ｆ．ディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（登録商標）ＨＴＲＦマイクロプレートアナライザー、パッカード・インスツルメント社（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）。
【０１８７】
Ｇ．１００Ｘプロテアーゼ阻害薬カクテル（ＰＩＣ）：１ｍｇ／ｍＬベンズアミジン、０．５ｍｇ／ｍＬペプスタチン、０．５ｍｇ／ｍＬロイペプチン、０．５ｍｇ／ｍＬアプロチニン。
【０１８８】
Ｈ．１０Ｘアッセイ緩衝液：５００ｍＭ ＨＥＰＥＳｐＨ７．５、１％ＰＥＧ、ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％ ＢＳＡ、２０ｍＭ リン酸β−グリセロール。
【０１８９】
Ｉ．クエンチ緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳｐＨ７．３、１６．６ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、０．１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００、０．１７ｎＭ ランス標識モノクローナル抗体クローン＃２７、０．００６７ｍｇ／ｍＬ ＳＡ−ＡＰＣ。
【０１９０】
Ｊ．ＡＴＰ／ＭｇＣｌ２作動溶液：１Ｘアッセイ緩衝液、１ｍＭ ＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣ、１２５ｍＭ ＫＣｌ、５％グリセロール、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、３７５μＭ ＡＴＰ。
【０１９１】
Ｋ．酵素作動溶液：１Ｘアッセイ緩衝液、１ｍＭ ＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣ、５％グリセロール、活性Ａｋｔ。最終酵素濃度は、アッセイが直線応答範囲内であるように選択された。
【０１９２】
Ｌ．ペプチド作動溶液：１Ｘアッセイ緩衝液、１ｍＭ ＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣ、５％グリセロール、２μＭ ＧＳＫ３ビオチニル化ペプチド＃３９２８。
【０１９３】
反応は、１６μＬのＡＴＰ／ＭｇＣｌ２作動溶液を、９６ウエルマイクロタイタープレートの適切なウエルに添加することによって組み立てる。阻害薬又はビヒクル（１．０μＬ）を添加し、続いて１０μＬのペプチド作動溶液を添加する。反応を、１３μＬの酵素作動溶液を添加し、混合することによって開始する。反応を５０分間進行させ、次いで６０μＬのＨＴＲＦクエンチ緩衝液を添加することによって停止させる。停止した反応物を室温で少なくとも３０分間インキュベーションし、次いでディスカバリー装置上で読み取る。
【０１９４】
ＰＫＡアッセイ
それぞれの個々のＰＫＡアッセイは、下記の成分からなる。
【０１９５】
Ａ．５Ｘ ＰＫＡアッセイ緩衝液（２００ｍＭ トリスｐＨ７．５、１００ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ β−メルカプトエタノール、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ）。
【０１９６】
Ｂ．水中に希釈したケンプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））の５０μＭストック。
【０１９７】
Ｃ．１．０μＬの３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍＬ］を、２００μＬの未標識ＡＴＰの５０μＭストックの中に希釈することによって調製した３３Ｐ−ＡＴＰ。
【０１９８】
Ｄ．０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ中に希釈した、ＰＫＡ触媒サブユニット（ＵＢＩ社カタログ＃１４−１１４）の７０ｎＭストック１０μＬ。
【０１９９】
Ｅ．ＰＫＡ／ケンプチド作動溶液：等体積の、５Ｘ ＰＫＡアッセイ緩衝液、ケンプチド溶液及びＰＫＡ触媒サブユニット。
【０２００】
反応は、９６深ウエルアッセイプレート内で組み立てる。阻害薬又はビヒクル（１０μＬ）を、１０μＬの３３Ｐ−ＡＴＰ溶液に添加する。反応を、３０μＬのＰＫＡ／ケンプチド作動溶液をそれぞれのウエルに添加することによって開始する。反応物を混合し、室温で２０分間インキュベーションした。反応を、５０μＬの１００ｍＭ ＥＤＴＡ及び１００ｍＭピロリン酸ナトリウムを添加し、混合することによって停止した。
【０２０１】
酵素反応生成物（リン酸化したケンプチド）をｐ８１ホスホセルロース９６ウエルフィルタープレート（ミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））上に集めた。プレートを調製するために、ｐ８１フィルタープレートのそれぞれのウエルに、７５ｍＭリン酸を充填した。プレートの底に真空を適用することによって、ウエルを、フィルターを通して空にした。それぞれのウエルに、リン酸（７５ｍＭ、１７０μＬ）を添加した。それぞれの停止したＰＫＡ反応物からの３０μＬのアリコートを、リン酸を含有するフィルタープレート上の対応するウエルに添加した。ペプチドを、真空を用いながらフィルター上に捕捉し、フィルターを７５ｍＭリン酸で５回洗浄した。最終洗浄の後、フィルターを空気乾燥させた。それぞれのウエルにシンチレーション液（３０μＬ）を添加し、フィルターをトップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）（パッカード社）上でカウントした。
【０２０２】
ＰＫＣアッセイ
それぞれのＰＫＣアッセイは、下記の成分からなる。
【０２０３】
Ａ．１０Ｘ ＰＫＣ共活性化緩衝液：２．５ｍＭ ＥＧＴＡ、４ｍＭ ＣａＣｌ２。
【０２０４】
Ｂ．５Ｘ ＰＫＣ活性化緩衝液：１．６ｍｇ／ｍＬホスファチジルセリン、０．１６ｍｇ／ｍＬジアシルグリセロール、１００ｍＭ トリスｐＨ７．５、５０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ β−メルカプトエタノール。
【０２０５】
Ｃ．１．０μＬの３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍＬ］を、１００μＬの未標識ＡＴＰの１００μＭストックの中に希釈することによって調製した３３Ｐ−ＡＴＰ。
【０２０６】
Ｄ．水中に希釈したミエリン塩基性タンパク質（３５０μｇ／ｍＬ、ＵＢＩ）。
【０２０７】
Ｅ．０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ中に希釈したＰＫＣ（５０ｎｇ／ｍＬ、ＵＢＩカタログ＃１４−１１５）。
【０２０８】
Ｆ．ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質作動溶液：ＰＫＣ共活性化緩衝液及びミエリン塩基性タンパク質のそれぞれ５体積を、ＰＫＣ活性化緩衝液及びＰＫＣのそれぞれ１０体積と混合することによって調製した。
【０２０９】
アッセイは、９６深ウエルアッセイプレート内で組み立てた。阻害薬又はビヒクル（１０μＬ）を、５．０μＬの３３Ｐ−ＡＴＰに添加した。反応を、ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質作動溶液を添加し、混合することによって開始した。反応物を３０℃で２０分間インキュベーションした。反応を、５０μＬの１００ｍＭ ＥＤＴＡ及び１００ｍＭピロリン酸ナトリウムを添加し、混合することによって停止した。リン酸化したミエリン塩基性タンパク質を、９６ウエルフィルタープレート内のＰＶＤＦ膜上に集め、シンチレーションカウントによって定量した。
【０２１０】
本発明の特定の化合物を、上記のアッセイで試験し、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３の１種又は２種以上に対して≦２０μＭのＩＣ５０を有することが見出された。
【実施例５】
【０２１１】
Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害を決定するための細胞ベースアッセイ
細胞（例えば、活性化Ａｋｔ／ＰＫＢを有するＬｎＣａＰ又はＰＴＥＮ（−／−）腫瘍細胞系）を、１００ｍＭ皿内で平板培養した。細胞がほぼ７０から８０％集密になったとき、細胞に５ｍＬの新しい培地を再供給し、試験化合物を溶液中に添加した。対照には、未処理の細胞、ビヒクル処理した細胞及びそれぞれ２０μＭ又は２００ｎＭでＬＹ２９４００２（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））又はウォルトマンニン（シグマ社）で処理した細胞が含まれていた。細胞を、２、４又は６時間インキュベーションし、培地を除去した。細胞を、ＰＢＳで洗浄し、かき集め、遠心分離管に移した。これらをペレット化し、ＰＢＳで再び洗浄した。最後に、細胞ペレットを、細胞溶解緩衝液（２０ｍＭ トリスｐＨ８、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１％トリトン、１ｍＭ ピロリン酸ナトリウム、１０ｍＭ リン酸β−グリセロール、１０ｍＭ ＮａＦ、０．５ｍｍ ＮａＶＯ４、１μＭ ミクロシスチン及び１×プロテアーゼ阻害薬カクテル）中に再懸濁させ、氷の上に１５分間置き、ゆっくりかき混ぜて、細胞を溶解させた。この溶解液を、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）卓上超遠心分離器内で、１００，０００×ｇで４℃で２０分間回転した。上澄み液タンパク質を、標準ブラッドフォードプロトコル（バイオラド）によって定量し、必要になるまで−７０℃で貯蔵した。
【０２１２】
タンパク質を、透明になった溶解液から下記のようにして免疫沈降（ＩＰ）させた。Ａｋｔ１／ＰＫＢαのために、溶解液を、ＮＥＴＮ（１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ トリスｐＨ８．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ ＮＰ−４０）中でサンタ・クルズ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）ｓｃ−７１２６（Ｄ−１７）と混合し、プロテインＡ／Ｇアガロース（サンタ・クルズｓｃ−２００３）を添加した。Ａｋｔ２／ＰＫＢβのために、溶解液をＮＥＴＮ中で抗Ａｋｔ−２アガロース（アップステート・バイオテクノロジー社＃１６−１７４）と混合し、Ａｋｔ３／ＰＫＢγのために、溶解液をＮＥＴＮ中で抗Ａｋｔ３アガロース（アップステート・バイオテクノロジー社＃１６−１７５）と混合した。これらのＩＰを一晩４℃でインキュベーションし、洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離した。
【０２１３】
ウェスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）を使用して、全Ａｋｔ、ｐＴｈｒ３０８ Ａｋｔ１、ｐＳｅｒ４７３ Ａｋｔ１並びにＡｋｔ２及びＡｋｔ３上の対応するリン酸化部位並びにＡｋｔの下流の標的を、特異抗体（セル・シグナリング・テクノロジー社）：アンチ−トータルＡｋｔ（カタログ番号９２７２）、アンチ−ホスホＡｋｔセリン４７３（カタログ番号９２７１）及びアンチ−ホスホＡｋｔトレオニン３０８（カタログ番号９２７５）を使用して分析した。ＰＢＳ＋０．５％脱脂粉乳（ＮＦＤＭ）中に希釈した適切な一次抗体と共に、４℃で一晩インキュベーションした後、ブロットを洗浄し、ＰＢＳ＋０．５％ＮＦＤＭ中の西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識二次抗体と共に、室温で１時間インキュベーションした。タンパク質を、ＥＣＬ試薬（アメルシャム／ファルマシア・バイオテック社（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）ＲＰＮ２１３４）で検出した。
【実施例６】
【０２１４】
ヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）刺激Ａｋｔ活性化
ＭＣＦ７細胞（ＰＴＥＮ＋／＋であるヒト乳癌系）を、１００ｍＭプレート当たり１×１０６細胞で平板培養した。細胞が７０から８０％集密になったとき、これに５ｍＬの血清を含まない培地を再供給し、一晩インキュベーションした。翌朝、化合物を添加し、細胞を１から２時間インキュベーションし、その後、ヘレグリンを（Ａｋｔの活性化を誘発するために）３０分間添加し、細胞を前記のようにして分析した。
【実施例７】
【０２１５】
腫瘍成長の阻害
癌細胞の成長の阻害のインビボ効能は、当該技術分野で公知の幾つかのプロトコルによって確認することができる。
【０２１６】
ＰＩ３Ｋ経路（例えばＬｎＣａＰ、ＰＣ３、Ｃ３３ａ、ＯＶＣＡＲ−３、ＭＩＤＡ−ＭＢ−４６８等）の調節解除を示すヒト腫瘍細胞系を、６から１０週齢の雌ヌードマウス（ハルラン社（Ｈａｒｌａｎ））の左脇腹の中に、０日で皮下注射する。これらのマウスを、ビヒクルグループ、化合物グループ又は組合せ治療ループに、ランダムに指定する。毎日の皮下投薬を１日で始め、実験の期間続ける。あるいは、阻害薬試験化合物を、連続式注入ポンプによって投薬することができる。化合物、化合物組合せ物又はビヒクルを、０．２ｍＬの全体積で付与する。ビヒクル治療した動物の全てが、直径０．５から１．０ｃｍの病変を示したとき、典型的に、細胞を注入して４から５．５週後に、腫瘍を切除し、秤量する。それぞれの細胞系について、それぞれの治療グループに於ける腫瘍の平均重量を計算する。
【配列表】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり、
ｐは、０、１、２又は３であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
ｍは、０又は１であり、
ａは、０又は１であり、
ｂは、０又は１であり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｓ又はＯから選択され、但し、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも１個はＮ、Ｓ又はＯであり、
【化２】
は、１から３個のＲｚによって場合により置換された複素環であり、
Ｑは、Ｈ、−ＮＲ５Ｒ６及び複素環から選択され、該複素環は、１から３個のＲｚによって場合により置換されており、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
７）ＣＯ２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１２）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ３Ｒ４、
１３）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
１４）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１５）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
１６）ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲａ、
１７）オキソ、
１８）ＣＨＯ、
１９）ＮＯ２、
２０）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＲａ、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール及び
２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、１個又は２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
８）ＯＨ、
９）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及び
１１）ＣＨＯ
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、１から３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に４から７員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環は、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
８）ＯＨ、
９）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
１１）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４及び
１３）ＣＨＯ
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、１から３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に４から７員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環は、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒｚは、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１５）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
２０）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＲａ、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール及び
２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、３個以下の、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒａは、置換された若しくは置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された若しくは置換されていない（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換された若しくは置換されていない（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換された若しくは置換されていない（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチル又は置換された若しくは置換されていないヘテロシクリルであり、
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないベンジル、置換された若しくは置換されていないヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａであり、及び
Ｒｃは、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）ヘテロシクリル、
７）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
８）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されている］
の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
式中、
ｎが、０又は１であり、
【化３】
が、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択された複素環であり、該複素環が１から３個のＲｚによって場合により置換されており、
Ｑが、Ｈ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
７）ＣＯ２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲａ、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）ＮＯ２、
１７）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＲａ、
１８）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
１９）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
２０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環及び
２２）ＮＨ２
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルが、１個又は２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
式中、
【化４】
が、
【化５】
から選択された複素環であり、該複素環が１から３個のＲｚによって場合により置換されており、
Ｑが、−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
８）ＯＨ、
９）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及び
１１）ＣＨＯ
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルが、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており又は
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、１から３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に４から７員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環が、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されている、請求項２に記載の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
式中、
Ｑが、
【化６】
（式中、Ｒｚは、二環式構造上のどこかに結合していてよい）
から選択され、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、
１）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
２）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ＯＨ、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）オキソ、
８）ＣＨＯ、
９）ＮＯ２及び
１０）ＮＨ２
から選択され、
Ｒｚが、独立に、
１）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
２）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ＯＨ、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）オキソ、
８）ＣＨＯ、
９）ＮＯ２及び
１０）ＮＨ２
から選択される、請求項３に記載の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝ウレア；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
９−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（４−｛［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン；
９−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン；
｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール；
２−｛４−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝−３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン；
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；及び
１−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
から選択された化合物又はこれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝ウレア；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
９−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（４−｛［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン；
９−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン；
｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール；
２−｛４−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝−３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン；
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；及び
１−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
である、請求項１に記載の化合物のＴＦＡ塩又はこれらの立体異性体。
【請求項７】
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
医薬的担体及びその中に分散された治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項９】
医薬的担体及びその中に分散された治療的に有効量の請求項６に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物に、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、哺乳動物に於ける１種又は２種以上のＡｋｔのイソフォームの阻害方法。
【請求項１１】
哺乳動物に、治療的に有効量の請求項６に記載の化合物を投薬することを含む、哺乳動物に於ける１種又は２種以上のＡｋｔのイソフォームの阻害方法。
【請求項１２】
それが必要である哺乳動物に、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、癌の治療方法。
【請求項１３】
それが必要である哺乳動物に、治療的に有効量の請求項６に記載の化合物を投薬することを含む、癌の治療方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物と医薬適合性の担体とを組み合わせることによって製造された医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物と医薬適合性の担体とを組み合わせることを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１６】
更に、
１）エストロゲン受容体モジュレーター、
２）アンドロゲン受容体モジュレーター、
３）レチノイド受容体モジュレーター、
４）細胞毒性薬、
５）抗増殖薬、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、
１０）血管形成阻害薬、
１１）固有の多剤耐性の阻害薬、
１２）制吐薬、
１３）貧血の治療で有用な薬剤、
１４）好中球減少症の治療で有用な薬剤及び
１５）免疫増強薬
から選択された第二化合物を含有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１７】
第二化合物が、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮細胞由来成長因子の阻害薬、線維芽細胞由来成長因子の阻害薬、血小板由来成長因子の阻害薬、ＭＭＰ阻害薬、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コムブレタスタチンＡ−４、スクワラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマジルオール、サリドマイド、アンギオスタチン及びトロポニン−１からなる群から選択された血管形成阻害薬である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
第二化合物がタモキシフェン及びラロキシフェンから選択されたエストロゲン受容体モジュレーターである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
放射線治療と組み合わせて、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、癌の治療方法。
【請求項２０】
１）エストロゲン受容体モジュレーター、
２）アンドロゲン受容体モジュレーター、
３）レチノイド受容体モジュレーター、
４）細胞毒性薬、
５）抗増殖薬、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、
１０）血管形成阻害薬、
１１）固有の多剤耐性の阻害薬、
１２）制吐薬、
１３）貧血の治療で有用な薬剤、
１４）好中球減少症の治療で有用な薬剤及び
１５）免疫増強薬
から選択された化合物と組み合わせて、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、癌の治療又は予防方法。
【請求項２１】
放射線治療並びに
１）エストロゲン受容体モジュレーター、
２）アンドロゲン受容体モジュレーター、
３）レチノイド受容体モジュレーター、
４）細胞毒性薬、
５）抗増殖薬、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、
１０）血管形成阻害薬、
１１）固有の多剤耐性の阻害薬、
１２）制吐薬、
１３）貧血の治療で有用な薬剤、
１４）好中球減少症の治療で有用な薬剤及び
１５）免疫増強薬
から選択された化合物と組み合わせて、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、癌の治療方法。
【請求項２２】
治療的に有効量の請求項１に記載の化合物及びパクリタクセル又はトラツズマブを投薬することを含む、癌の治療又は予防方法。
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり、
ｐは、０、１、２又は３であり、
ｒは、０又は１であり、
ｓは、０又は１であり、
ｍは、０又は１であり、
ａは、０又は１であり、
ｂは、０又は１であり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｓ又はＯから選択され、但し、Ｘ、Ｙ又はＺの少なくとも１個はＮ、Ｓ又はＯであり、
【化２】
は、１から３個のＲｚによって場合により置換された複素環であり、
Ｑは、Ｈ、−ＮＲ５Ｒ６及び複素環から選択され、該複素環は、１から３個のＲｚによって場合により置換されており、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
７）ＣＯ２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１２）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ３Ｒ４、
１３）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
１４）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１５）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
１６）ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲａ、
１７）オキソ、
１８）ＣＨＯ、
１９）ＮＯ２、
２０）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＲａ、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール及び
２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、１個又は２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
８）ＯＨ、
９）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及び
１１）ＣＨＯ
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、１から３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に４から７員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環は、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
８）ＯＨ、
９）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
１１）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１２）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４及び
１３）ＣＨＯ
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、１から３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に４から７員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環は、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒｚは、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
４）オキソ、
５）ＯＨ、
６）ハロ、
７）ＣＮ、
８）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１３）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１５）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１７）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
２０）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＲａ、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール及び
２４）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環
から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、３個以下の、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択された置換基によって場合により置換されており、
Ｒａは、置換された若しくは置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された若しくは置換されていない（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換された若しくは置換されていない（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換された若しくは置換されていない（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、（Ｃ１−Ｃ６）ペルフルオロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチル又は置換された若しくは置換されていないヘテロシクリルであり、
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール、置換された若しくは置換されていないベンジル、置換された若しくは置換されていないヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａであり、及び
Ｒｃは、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
３）アリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）ヘテロシクリル、
７）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
８）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されている］
の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
式中、
ｎが、０又は１であり、
【化３】
が、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択された複素環であり、該複素環が１から３個のＲｚによって場合により置換されており、
Ｑが、Ｈ及び−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
７）ＣＯ２Ｈ、
８）ハロ、
９）ＣＮ、
１０）ＯＨ、
１１）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲａ、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）ＮＯ２、
１７）ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＲａ、
１８）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
１９）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
２０）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
２１）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ複素環及び
２２）ＮＨ２
から選択され、該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルが、１個又は２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
式中、
【化４】
が、
【化５】
から選択された複素環であり、該複素環が１から３個のＲｚによって場合により置換されており、
Ｑが、−ＮＲ５Ｒ６から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立に、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
６）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
８）ＯＨ、
９）Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及び
１１）ＣＨＯ
から選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルが、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されており又は
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素に加えて、１から３個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を場合により含有する、それぞれの環内に４から７員を有する、単環式若しくは二環式複素環を形成することができ、該単環式若しくは二環式複素環が、１個若しくは２個以上の、Ｒｚから選択された置換基によって場合により置換されている、請求項２に記載の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
式中、
Ｑが、
【化６】
（式中、Ｒｚは、二環式構造上のどこかに結合していてよい）
から選択され、
Ｒ１及びＲ２が、独立に、
１）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
２）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ＯＨ、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）オキソ、
８）ＣＨＯ、
９）ＮＯ２及び
１０）ＮＨ２
から選択され、
Ｒｚが、独立に、
１）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
２）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ＯＨ、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）オキソ、
８）ＣＨＯ、
９）ＮＯ２及び
１０）ＮＨ２
から選択される、請求項３に記載の化合物又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝ウレア；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
９−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（４−｛［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン；
９−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン；
｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール；
２−｛４−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝−３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン；
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；及び
１−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
から選択された化合物又はこれらの医薬適合性の塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−エチル−Ｎ’−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝ウレア；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
９−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（４−｛［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン；
９−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−９Ｈ−プリン；
｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール；
２−｛４−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝−３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン；
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；及び
１−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
である、請求項１に記載の化合物のＴＦＡ塩又はこれらの立体異性体。
【請求項７】
１−｛１−［４−（３−フェニルチエノ［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン又はその医薬適合性の塩若しくは立体異性体から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
医薬的担体及びその中に分散された治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項９】
医薬的担体及びその中に分散された治療的に有効量の請求項６に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物に、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、哺乳動物に於ける１種又は２種以上のＡｋｔのイソフォームの阻害方法。
【請求項１１】
哺乳動物に、治療的に有効量の請求項６に記載の化合物を投薬することを含む、哺乳動物に於ける１種又は２種以上のＡｋｔのイソフォームの阻害方法。
【請求項１２】
それが必要である哺乳動物に、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、癌の治療方法。
【請求項１３】
それが必要である哺乳動物に、治療的に有効量の請求項６に記載の化合物を投薬することを含む、癌の治療方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物と医薬適合性の担体とを組み合わせることによって製造された医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物と医薬適合性の担体とを組み合わせることを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１６】
更に、
１）エストロゲン受容体モジュレーター、
２）アンドロゲン受容体モジュレーター、
３）レチノイド受容体モジュレーター、
４）細胞毒性薬、
５）抗増殖薬、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、
１０）血管形成阻害薬、
１１）固有の多剤耐性の阻害薬、
１２）制吐薬、
１３）貧血の治療で有用な薬剤、
１４）好中球減少症の治療で有用な薬剤及び
１５）免疫増強薬
から選択された第二化合物を含有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１７】
第二化合物が、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮細胞由来成長因子の阻害薬、線維芽細胞由来成長因子の阻害薬、血小板由来成長因子の阻害薬、ＭＭＰ阻害薬、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コムブレタスタチンＡ−４、スクワラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマジルオール、サリドマイド、アンギオスタチン及びトロポニン−１からなる群から選択された血管形成阻害薬である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
第二化合物がタモキシフェン及びラロキシフェンから選択されたエストロゲン受容体モジュレーターである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
放射線治療と組み合わせて、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、癌の治療方法。
【請求項２０】
１）エストロゲン受容体モジュレーター、
２）アンドロゲン受容体モジュレーター、
３）レチノイド受容体モジュレーター、
４）細胞毒性薬、
５）抗増殖薬、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、
１０）血管形成阻害薬、
１１）固有の多剤耐性の阻害薬、
１２）制吐薬、
１３）貧血の治療で有用な薬剤、
１４）好中球減少症の治療で有用な薬剤及び
１５）免疫増強薬
から選択された化合物と組み合わせて、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、癌の治療又は予防方法。
【請求項２１】
放射線治療並びに
１）エストロゲン受容体モジュレーター、
２）アンドロゲン受容体モジュレーター、
３）レチノイド受容体モジュレーター、
４）細胞毒性薬、
５）抗増殖薬、
６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、
１０）血管形成阻害薬、
１１）固有の多剤耐性の阻害薬、
１２）制吐薬、
１３）貧血の治療で有用な薬剤、
１４）好中球減少症の治療で有用な薬剤及び
１５）免疫増強薬
から選択された化合物と組み合わせて、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、癌の治療方法。
【請求項２２】
治療的に有効量の請求項１に記載の化合物及びパクリタクセル又はトラツズマブを投薬することを含む、癌の治療又は予防方法。
【公表番号】特表２００６−５０７２９９（Ｐ２００６−５０７２９９Ａ）
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５０１３０（Ｐ２００４−５５０１３０）
【出願日】平成１５年１０月２４日（２００３．１０．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３４００７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４１１６２
【国際公開日】平成１６年５月２１日（２００４．５．２１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月２４日（２００３．１０．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３４００７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４１１６２
【国際公開日】平成１６年５月２１日（２００４．５．２１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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