ＣＣＲ２受容体アンタゴニストとしてのメルカプトイミダゾール
【化１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは立体異性体［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；各Ｒ２は独立にハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；Ｒ３は水素、シアノ、場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；ｎは１、２、３、４若しくは５を表し；Ｚは環式環系を表す］に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法、ＣＣＲ２アンタゴニストとしてのそれらの使用、およびそれらを含んでなる製薬学的組成物にも関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは立体異性体［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；各Ｒ２は独立にハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；Ｒ３は水素、シアノ、場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；ｎは１、２、３、４若しくは５を表し；Ｚは環式環系を表す］に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法、ＣＣＲ２アンタゴニストとしてのそれらの使用、およびそれらを含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ２受容体拮抗特性を有するメルカプトイミダゾール誘導体に関する。本発明はさらに、それらの製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。本発明はまた、ＣＣＲ２受容体、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化により媒介される疾患の予防若しくは処置のための医薬品の製造のための前記化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、サイトカイン、とりわけＴＮＦ−αおよびＩＬ−βの放出に対する免疫調節および／若しくは阻害活性を有する２−チオ置換イミダゾール誘導体を記述している。
【０００３】
特許文献２は、鎮痛薬としてかつその血管拡張活性について有用なチオイミダゾール誘導体に関する。
【０００４】
特許文献３は、鎮静薬および鎮痛薬としてのチオイミダゾール誘導体を記述する。
【０００５】
特許文献４は、抗炎症活性を有する２−メルカプト−５−（３−ピリジル）−イミダゾール誘導体を記述する。
【０００６】
特許文献５は雑草を防除するための１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸誘導体を記述する。
【０００７】
本発明の化合物は、構造、それらの薬理学的活性および／若しくは薬理学的効力において従来技術の化合物と異なる。
【特許文献１】第ＷＯ ０２／０６６４５８号明細書
【特許文献２】仏国特許第ＦＲ １，４８７，３２６号明細書
【特許文献３】仏国特許第ＦＲ ６，７５１ Ｍ号明細書
【特許文献４】米国特許第ＵＳ ３，８５０，９４４号明細書
【特許文献５】欧州特許第ＥＰ ０，２７７，３８４号明細書
【発明の開示】
【０００８】
［発明の要約］
本発明の一局面は、式
【０００９】
【化１】
【００１０】
の化合物、
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは立体異性体に関する。
上式中
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｚは、
【００１１】
【化２】
【００１２】
から選択される環式環系を表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニルまたはニトロを表し；
各Ｒ９は独立に水素、ハロ若しくはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１、２、３、４若しくは５であり；
アリールは、フェニル、あるいは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されているフェニルを表し；
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、前記複素環のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよい。
【００１３】
本発明はまた、ＣＣＲ２受容体の活性化により媒介される疾患を予防若しくは処置するため、とりわけ炎症性疾患を予防若しくは処置するための医薬品の製造のための化合物の使用にも関し、前記化合物は、式（Ｉ）
【００１４】
【化３】
【００１５】
の化合物、
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは立体異性体であり、式中
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｚは、
【００１６】
【化４】
【００１７】
から選択される環式環系を表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニルまたはニトロを表し；
各Ｒ９は独立に水素、ハロ若しくはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１、２、３、４若しくは５であり；
アリールは、フェニル、あるいは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されているフェニルを表し；
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、前記複素環のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよい。
［発明の詳細な記述］
上若しくは下で使用されるところの基若しくは基の一部としてのＣ１−４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状鎖飽和炭化水素を意味し；基若しくは基の一部としてのＣ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキルについて定義された基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどのような１から６個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状鎖飽和炭化水素基を意味し；Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルに包括的なものであり；Ｃ２−６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどのような１個の二重結合を含有する２から６個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖炭化水素基を意味し；Ｃ２−６アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのような１個の三重結合を含有する２から６個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖炭化水素基を意味する。
【００１８】
上で使用されるところの（＝Ｏ）という用語は、炭素原子に結合される場合にカルボニル部分を、イオウ原子に結合される場合にスルホキシド部分を、および前記用語の２個がイオウ原子に結合される場合にスルホニル部分を形成する。
【００１９】
ハロという用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものである。前述若しくは下記で使用されるところの基若しくは基の一部としてのポリハロメチルは、一若しくは多ハロ置換メチル、とりわけ１個若しくはそれ以上のフルオロ原子を伴うメチル、例えばジフルオロメチル若しくはトリフルオロメチルと定義され；基若しくは基の一部としてのポリハロＣ１−６アルキルは一若しくは多ハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えばポリハロメチルで定義された基、１，１−ジフルオロ−エチルなどと定義される。１個以上のハロゲン原子がポリハロメチル若しくはポリハロＣ１−６アルキルの定義内の１個のアルキル基に結合されている場合には、それらは同一でも若しくは異なってもよい。
【００２０】
Ｒ１若しくはＲ７の定義中のヘテロアリールという用語は、複素環の全部の可能な異性体を包含することを意味しており、例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
【００２１】
上若しくは下で挙げられるところの式（Ｉ）の化合物の置換基（例えばＲ１、Ｒ５、Ｒ７およびＺを参照されたい）の定義で列挙されるアリール、ヘテロアリール、複素環系若しくは環式環系は、別の方式で明記されない場合は、適切なようにいずれかの環炭素若しくはヘテロ原子により式（Ｉ）の分子の残部に結合されうる。従って、例えばヘテロアリールがイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどでありうる。
【００２２】
いずれかの変動（例えばＲ６ａ、Ｒ６ｂ）がいずれかの構成要素に１度以上存在する場合、それぞれの定義は独立である。
【００２３】
置換基から環系中に引かれた線は、該結合が適する環原子のいずれにも結合されうることを示す。線が二環系中に引かれている場合、それは、該結合が該二環系の２個の環のいずれか一方の適する環原子のいずれにも結合されうることを示す。
【００２４】
治療的使用のため、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の製造若しくは精製において使用を見出しうる。全部の塩は、製薬学的に許容できようとできなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【００２５】
上に挙げられたところの製薬学的に許容できる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸付加塩の形態を含んでなることを意味している。後者は、無機酸、例えばハロ水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；若しくは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸および類似の酸のような適切な酸で塩基の形態を処理することにより便宜的に得ることができる。逆に、塩の形態はアルカリでの処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
【００２６】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理により、それらの治療上有効な非毒性の金属若しくはアミン付加塩の形態に転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンの塩のような一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、塩の形態は酸での処理により遊離酸の形態に転化し得る。
【００２７】
付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加の形態もまた含んでなる。こうした形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。
【００２８】
上で使用されるところの「四級アミン」という用語は、式（Ｉ）の化合物の塩基窒素と、例えば場合によっては置換されているアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物若しくはアリールアルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチル若しくはヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤の間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である四級アンモニウム塩を意味する。アルキルトリフルオロメタンスルホン酸塩、アルキルメタンスルホン酸塩、およびアルキルｐ−トルエンスルホン酸塩のような良好な脱離基を伴う他の反応体もまた使用しうる。四級アミンは正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸イオンおよび酢酸イオンを包含する。最適な対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入し得る。
【００２９】
Ｎ−オキシドの形態の本化合物は、１若しくは数個の三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味している。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、四級アミンおよび立体異性体のいくつかは、１個若しくはそれ以上のキラリティー中心を含有することができかつ立体異性体として存在しうることが認識されるであろう。
【００３１】
上で使用されるところの「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物、およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、四級アミン若しくは生理学的に機能的な誘導体が有しうる全部の可能な立体異性体を定義する。別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体異性体の混合物を示し、前記混合物は、他の異性体を実質的に含まない、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満、とりわけ２％未満、および最も好ましくは１％未満を伴う式（Ｉ）およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物若しくは四級アミンの基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびに個々の異性体のそれぞれを含有する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｅ）と指定される場合、これは該化合物が（Ｚ）異性体を実質的に含まないことを意味している。
【００３２】
とりわけ、ステレオジェン中心はＲ若しくはＳ配置を有することができ；二価の環式（部分的）飽和基上の置換基はｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓいずれの配置も有しうる。二重結合を包含する化合物は、前記二重結合でＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対））若しくはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ（同一））の立体化学を有し得る。ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺという用語は当業者に公知である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の立体異性体は本発明の範囲内に包含されることを明らかに意図している。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在しうる。こうした形態は、上の式（Ｉ）に明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図
している。例えば、式（Ｉ）は
【００３５】
【化５】
【００３６】
の互変異性体を包含することを意図している。従って、本発明の化合物は、式
【００３７】
【化６】
【００３８】
の化合物を包含する。
【００３９】
下で使用される場合はいつも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、それらのＮ−オキシドの形態、それらの付加塩、それらの四級アミンおよびそれらの立体異性体もまた包含することを意味している。立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物がとりわけ興味深い。
【００４０】
置換基が例えばＲ６ａ若しくはＲ６ｂについてのような多数の定義の一覧からそれぞれ独立に選択され得る、上若しくは下で使用される場合はいつも、化学的に可能である全部の可能な組合せを意図している。
【００４１】
本発明の第一の興味深い態様は、式
【００４２】
【化７】
【００４３】
の化合物に関し、式中
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｚは、
【００４４】
【化８】
【００４５】
から選択される環式環系を表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニルまたはニトロを表し；
各Ｒ９は独立に水素、ハロ若しくはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１、２、３、４若しくは５であり；
アリールは、フェニル、あるいは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されているフェニルを表し；
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、前記複素環のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよい。
【００４６】
第二の興味深い態様は、Ｒ３が水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００４７】
第三の興味深い態様は、Ｒ３がシアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００４８】
第四の興味深い態様は、Ｒ３がシアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００４９】
第五の興味深い態様は、Ｒ３が水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７；好ましくは水素、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されているＣ１−６アルキル、若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５；より好ましくは水素若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５；なおより好ましくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、とりわけＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；最も好ましくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５０】
第六の興味深い態様は、Ｚが３−ピリジル以外である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５１】
第七の興味深い態様は、ｎが２若しくは３であり、とりわけｎが２である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５２】
第八の興味深い態様は、ｎが２でありかつ前記２個の置換基がメタおよびパラ位に配置されている、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５３】
第九の興味深い態様は、Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）、（ａ−１６）若しくは（ａ−１８）から選択される環式環系；好ましくは（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）若しくは（ａ−１５）から選択される環式環系；より好ましくは（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−１１）、（ａ−１３）、（ａ−１４）若しくは（ａ−１５）から選択される環式環系；なおより好ましくは（ａ−２）、（ａ−１１）若しくは（ａ−１５）から選択される環式環系；最も好ましくは式（ａ−２）若しくは（ａ−１５）から選択される環式環系である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。Ｚが（ａ−９）の環式環系である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループもまた興味深い。
【００５４】
第十の興味深い態様は、Ｚが（ａ−２）若しくは（ａ−１５）から選択される環式環系を表しかつＲ３が水素を表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５５】
第十一の興味深い態様は、Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル若しくはアリールオキシ、好ましくはハロ若しくはポリハロＣ１−６アルキル若しくはアリールオキシ、より好ましくはハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、とりわけクロロ、フルオロ若しくはトリフルオロメチル、最も好ましくはハロ、とりわけクロロ若しくはフルオロを表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５６】
第十二の興味深い態様は、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシメチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ジメチルアミノメチル、２−チエニル、３，４−ジクロロフェニルであり；好ましくはＲ１がＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、とりわけメチル、エチル、プロピル、メトキシメチル、より具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル若しくはメトキシメチルであり；より好ましくは、Ｒ１がＣ１−６アルキル、とりわけメチル、エチルおよびプロピル、より具体的にはメチル、エチル若しくはｎ−プロピルであり；最も好ましくはＲ１がエチルである、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５７】
第十三の興味深い態様は、Ｒ４が水素である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５８】
第十四の興味深い態様は、立体化学的に純粋である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５９】
第十五の興味深い態様は、Ｒ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子が（Ｓ）配置を有する、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループ、すなわち式（Ｉ’）
【００６０】
【化９】
【００６１】
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは立体異性体である。
【００６２】
また興味深い化合物は、以下の制限すなわち
ａ）Ｒ１がＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、とりわけメチル、エチル、プロピル若しくはメトキシメチルを表し；
ｂ）Ｒ２がハロ、ポリハロＣ１−６アルキル若しくはアリールオキシ、とりわけハロ、例えばクロロ若しくはフルオロを表し；
ｃ）Ｒ３が水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
ｄ）Ｚが、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）、（ａ−１６）若しくは（ａ−１８）から選択される環系を表し；
ｅ）Ｒ４が水素を表し；
ｆ）ｎが２若しくは３である
の１つ若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
また興味深い化合物は、以下の制限
ａ）Ｒ１がＣ１−６アルキル、とりわけエチル若しくはｎ−プロピル、より具体的にはエチルを表し；
ｂ）Ｒ２がハロ、ポリハロＣ１−６アルキル若しくはアリールオキシ、とりわけハロ、例えばクロロおよびフルオロを表し；
ｃ）Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されているＣ１−６アルキル、若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５を表し；
ｄ）Ｚが、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−１１）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）から選択される環系を表し；
ｅ）Ｒ４が水素を表し；
ｆ）ｎが１、２若しくは３、とりわけ２若しくは３、より具体的には２である
の１つ若しくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００６４】
さらなる興味深い化合物は、以下の制限すなわち
ａ）Ｒ１がＣ１−６アルキル、とりわけエチルを表し；
ｂ）Ｒ２がハロ、ポリハロＣ１−６アルキル若しくはアリールオキシを表し；
ｃ）Ｒ３が水素を表し；
ｄ）Ｚが（ａ−２）、（ａ−７）若しくは（ａ−１５）、または（ａ−２）、（ａ−１１）若しくは（ａ−１５）から選択される環系を表し；
ｅ）Ｒ４が水素を表し；
ｆ）ｎが２若しくは３、とりわけ２である
の１つ若しくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００６５】
さらなる興味深い化合物は、以下の制限すなわち
ａ）Ｒ１がＣ１−６アルキル、とりわけエチルを表し；
ｂ）Ｒ２がハロ、とりわけクロロ若しくはフルオロを表し；
ｃ）Ｒ３が水素を表し；
ｄ）Ｚが（ａ−２）若しくは（ａ−１５）から選択される環系を表し；
ｅ）Ｒ４が水素を表し；
ｆ）ｎが２若しくは３、とりわけ２である
の１つ若しくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００６６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、化合物５、２６、１、２０、２１および９である。
【００６７】
式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、化合物１、２０、２１および９である。
【００６８】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、場合によっては例えば１，４−ジオキサンのような適する溶媒の存在下で、塩酸若しくは酢酸のような適切な酸と式（ＩＩ）の中間体を反応させることにより製造し得る。
【００６９】
【化１０】
【００７０】
Ｒ３が水素である式（Ｉ）の中間体（前記化合物は式（Ｉ−ａ）により表される）は、例えば１，４−ジオキサンおよび水のような適する溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の中間体と式（ＩＩＩ）の中間体を反応させることにより製造し得る。
【００７１】
【化１１】
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の中間体を、例えばトリフルオロ酢酸のような適する酸と反応させることによってもまた製造し得る。
【００７３】
【化１２】
【００７４】
Ｚが場合によっては置換されている１，３，４−オキサジアゾールを表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｂ）により表される）は、式（ＶＩ）の中間体を、例えばアセトニトリル若しくはテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下でリン酸トリクロリド（ＰＯＣｌ３）若しくはバージェス（Ｂｕｒｇｅｓｓ）試薬と反応させることにより製造し得る。
【００７５】
【化１３】
【００７６】
Ｚが１，３，４−オキサジアゾールを表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｂ−１）により表される）は、式（ＶＩＩ）の中間体を、例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下にＳＯＣｌ２およびＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ＮＨ２と反応させることにより製造し得る。
【００７７】
【化１４】
【００７８】
Ｚが場合によっては置換されている１，２，４−オキサジアゾールを表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｃ）により表される）は、式（ＶＩＩＩ）の中間体を、例えばＮａＯＣＨ３のような適する塩基、およびアルコール、例えばメタノールのような適する溶媒の存在下で式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【００７９】
【化１５】
【００８０】
Ｚがテトラゾリルを表しかつＲ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ａ−１）により表される）は、式（Ｘ）の中間体を、例えば塩酸などのような適する酸の存在下の例えばｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＯＣＨ３若しくはＮａＯＣ（ＣＨ３）３のような適する塩基、ＫＳＣＮの存在下、ならびに例えばテトラヒドロフラン、例えばメタノールのようなアルコール、および水のような適する溶媒の存在下でギ酸メチルと反応させること、次いで、式（Ｘ−ａ）のかように得られた中間体を、例えばトルエンのような適する溶媒の存在下でＢｕ３ＳｎＮ３と反応とさせることにより製造し得る。
【００８１】
【化１６】
【００８２】
式（Ｉ’）の化合物は、上述された反応に従って、しかしＲ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子が（Ｓ）配置を有する中間体から出発して製造し得る。
【００８３】
あるいは、Ｒ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子が（Ｒ）配置を有する式（Ｉ）の化合物は、上述された反応に従って、しかしＲ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子が（Ｒ）配置を有する中間体から出発して製造し得る。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、技術既知の基変換反応に従って式（Ｉ）の化合物を相互に転化することによりさらに製造しうる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化するための技術既知の手順に従って対応するＮ−オキシドの形態に転化しうる。前記Ｎ酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発原料を適切な有機若しくは無機過酸化物と反応させることにより実施しうる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸若しくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ．ブチルヒドロペルオキシドを含みうる。適する溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこうした溶媒の混合物である。
【００８６】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下での例えばＬｉＨＢＥｔ３のような適する還元剤との反応により、Ｒ３がＣＨ２−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に転化しうる。
【００８７】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、例えばＨ２Ｏ、テトラヒドロフラン、若しくは適切なアルコール、例えばメタノールなどのような適する溶媒の存在下でのＮａＯＨのような適する塩基との反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物にもまた転化し得る。
【００８８】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、例えばＨ２Ｏのような適する溶媒中での式ＮＨＲ６ａＲ６ｂの適切な塩基との反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂを表す式（Ｉ）の化合物にもまた転化し得る。
【００８９】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｈを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する溶媒の存在下での式ＮＨＲ６ａＲ６ｂの適切な塩基との反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂを表す式（Ｉ）の化合物に転化し得る。
【００９０】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｈを表す式（Ｉ）の化合物は、ＳＯＣｌ２の存在下でのＮＨ４ＯＨとの反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２を表す式（Ｉ）の化合物にもまた転化し得る。
【００９１】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、ＮａＢＨ４の存在下でのＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルとの反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物にもまた転化し得る。
【００９２】
Ｒ３がシアノ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、ＮＨ４ＯＨとの反応により、Ｒ３がアミノカルボニルを表す式（Ｉ）の化合物に転化し得る。
【００９３】
Ｒ３がシアノを表す式（Ｉ）の化合物は、ピリジンのような適する溶媒中、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンの存在下での硫化水素との反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表す式（Ｉ）の化合物にもまた転化し得る。
【００９４】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂを表す式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフランのような適する溶媒中でのクロロＣ１−６アルキルＭｇとの反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に転化し得る。
【００９５】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、メタノールのような適する溶媒の存在下でのＮａＢＨ４のような適する還元剤との反応により、Ｒ３がヒドロキシＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に転化し得る。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび本発明の中間体のいくつかは非対称炭素原子を含有しうる。前記化合物および前記中間体の純粋な立体異性体は技術既知の手順の応用により得ることができる。例えば、ジアステレオマーは、選択的結晶化若しくはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび類似の方法のような物理的方法により分離し得る。鏡像異性体は、最初に、例えばキラルな酸のような適する分割剤を用いて、ラセミ混合物をジアステレオマー塩若しくは化合物の混合物に転化すること；その後、例えば選択的結晶化若しくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび類似の方法によりジアステレオマー塩若しくは化合物の前記混合物を物理的に分離すること；ならびに、最後に、前記分離されたジアステレオマー塩若しくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより、前記ラセミ混合物から得ることができる。純粋な立体異性体はまた、適切な中間体および出発原料の純粋な立体異性体からも得ることができるが、但し、介在する反応が立体特異的に起こる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体の一代替分離様式は、液体クロマトグラフィー、とりわけキラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。
【００９８】
中間体および出発原料のいくつかは既知化合物であり、そして商業的に入手可能でありうるか、若しくは技術既知の手順に従って製造しうる。
【００９９】
式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩ）の中間体を、例えば炭酸二カリウムのような適する塩基、ならびに例えばジオキサン若しくはテトラヒドロフランおよび水のような適する溶媒の存在下で式（ＸＩ）の中間体と反応させることにより製造しうる。
【０１００】
【化１７】
【０１０１】
式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＩ）の中間体を、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンのような適する塩基、および例えばジクロロメタンのような適する溶媒の存在下でＣ（＝Ｓ）Ｃｌ２と反応させることにより製造し得る。
【０１０２】
【化１８】
【０１０３】
Ｒ４が水素を表す式（ＸＩＩ）の中間体（前記中間体は式（ＸＩＩ−ａ）により表される）は、式（ＸＩＩＩ）の中間体を、例えばラネーニッケルのような適する触媒、場合によっては例えばチオフェン溶液のような適する触媒毒、例えばＮＨ３のような適する塩基、および例えばアルコール、例えばメタノールのような適する溶媒の存在下で、例えばＨ２のような適する還元剤と反応させることにより製造しうる。
【０１０４】
【化１９】
【０１０５】
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、例えばＮａ２ＣＯ３若しくは酢酸ナトリウムのような適する塩基、ならびに例えばアルコール、例えばエタノールおよび水のような適する溶媒の存在下で、式（ＸＩＶ）の中間体をＨＯ−ＮＨ２と反応させることにより製造しうる。
【０１０６】
【化２０】
【０１０７】
式（ＸＩＩ）の中間体は上述されるとおり製造し得る。式（ＸＩＩ）の中間体は、Ｒ１およびＲ４を表す置換基に依存して、Ｒ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子に１個のキラル中心を含有しうる。前記炭素原子がキラル中心を表す場合、式（ＸＩＩ−ｂ）により表される式（ＸＩＩ）の立体特異的中間体は、例えばテトラヒドロフランおよび水のような適する溶媒の存在下に式（ＸＶ）の中間体をトリフェニルホスフィンと反応させることにより、または、例えば炭上Ｐｔ若しくは炭上Ｐｄのような適する触媒、および例えばアルコール、例えばメタノールのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＶ）の中間体を例えばＨ２のような適する還元剤と反応させることにより製造し得る。
【０１０８】
【化２１】
【０１０９】
*はキラル中心を示し、そしてＲ１およびＲ４置換基に依存して（Ｒ）若しくは（Ｓ）でありうる
式（ＸＩＩ−ｂ）の立体特異的中間体を上述された方法に従ってさらに反応させる場合、生じる中間体もまた立体特異的であり、そして、最終的には生じる最終化合物もまた立体特異的である。
【０１１０】
式（ＸＶ）の中間体は、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピンの存在下、および例えばトルエンのような適する溶媒の存在下に、式（ＸＶＩ）の中間体をジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより製造し得る。
【０１１１】
【化２２】
【０１１２】
*はキラル中心を示し、そしてＲ１およびＲ４置換基に依存して（Ｒ）若しくは（Ｓ）でありうる
Ｒ４が水素でありかつＲ１がメチル、エチル若しくはｎ−プロピルである式（ＸＶＩ）の立体特異的中間体（前記Ｒ１はＡｌｋにより表されかつ前記中間体は式（ＸＶＩ−ａ）および（ＸＶＩ−ｂ）により表される）は、例えばＮ，Ｎ’−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロ］−メタンスルホンアミドそれぞれＮ，Ｎ’−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロ］−メタンスルホンアミド、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４のような立体特異的触媒、および例えばトルエンのような適する溶媒の存在下に、Ａｌｋがメチル、エチル若しくはｎ−プロピルを表すＺｎＡｌｋ２と式（ＸＶＩＩ）の中間体を反応させることにより製造し得る。
【０１１３】
【化２３】
【０１１４】
Ｚが場合によっては置換されているチアゾリルを表す式（Ｖ）の中間体（前記中間体は式（Ｖ−ａ）により表される）は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えばアルコール、例えばエタノールのような適する溶媒の存在下で、Ｗ１が例えばハロ、例えばクロロ、ブロモなどのような適する脱離基を表す式（ＸＩＸ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【０１１５】
【化２４】
【０１１６】
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンのような適する塩基、および例えばピリジンのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＸ）の中間体をＨ２Ｓと反応させることにより製造し得る。
【０１１７】
【化２５】
【０１１８】
式（ＸＸ）の中間体は、例えばトリフルオロ酢酸のような適する酸、および例えばジクロロメタンのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＸＩ）の中間体を４−メトキシベンゼンメタノールと反応させることにより製造し得る。
【０１１９】
【化２６】
【０１２０】
式（ＸＸＩ）の中間体は、例えばナトリウムメタノラートのような適する塩基、および例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に、ＫＳＣＮの存在下で式（Ｘ）の中間体をＣＨ３−ＣＨ（＝Ｏ）と反応させることにより製造し得る。
【０１２１】
【化２７】
【０１２２】
式（Ｘ）の中間体は、式（ＸＸＩＩ）の中間体をギ酸ｎ−ブチルと反応させることにより製造し得る。
【０１２３】
【化２８】
【０１２４】
式（ＸＸＩＩ）の中間体は、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適する塩基、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に、Ｗ２が例えばハロ、例えばクロロなどのような適する脱離基を表す式（ＸＸＩＩＩ）の中間体と式（ＸＩＩ）の中間体を反応させることにより製造し得る。
【０１２５】
【化２９】
【０１２６】
Ｚがピラゾリル若しくは場合によっては置換されているピリミジンを表す式（Ｖ）の中間体（前記中間体は式（Ｖ−ｂ）若しくは（Ｖ−ｃ）により表される）は、Ｎａおよび例えばアルコール、例えばエタノールのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＸＩＶ）の中間体をＮＨ２−ＮＨ２若しくはＲ８−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２と反応させることにより製造し得る。
【０１２７】
【化３０】
【０１２８】
式（ＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＶ）の中間体をＮ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＯＣＨ３）２と反応させることにより製造し得る。
【０１２９】
【化３１】
【０１３０】
式（ＸＸＶ）の中間体は、ＮａＨおよび例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に、Ｗ３が例えばハロ、例えばクロロのような適する脱離基を表す式（ＸＸＶＩＩ）の中間体と式（ＸＸＶＩ）の中間体を反応させることにより製造し得る。
【０１３１】
【化３２】
【０１３２】
式（ＸＸＶＩ）の中間体は、例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体をＣＨ３ＭｇＣｌと反応させることにより製造し得る。
【０１３３】
【化３３】
【０１３４】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適する塩基および例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に、Ｗ４が例えばハロ、例えばクロロなどのような適する脱離基を表す式（ＸＸＩＸ）の中間体をＮＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）と反応させることにより製造し得る。
【０１３５】
【化３４】
【０１３６】
Ｗ４がクロロを表す式（ＸＸＩＸ）の中間体（前記中間体は式（ＸＸＩＸ−ａ）により表される）は、式（ＶＩＩ）の中間体をＳＯＣｌ２と反応させることにより製造し得る。
【０１３７】
【化３５】
【０１３８】
式（ＶＩＩ）の中間体は、例えばアルコール、例えばメタノール、若しくはテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に、式（ＶＩＩＩ）の中間体を例えば水酸化ナトリウムのような適する塩基と反応させることにより製造し得る。
【０１３９】
【化３６】
【０１４０】
Ｒ３が水素である式（ＶＩＩＩ）の中間体（前記中間体は式（ＶＩＩＩ−ａ）により表される）は、ＫＳＣＮ、例えばＮａＯＣＨ３若しくはｔ−ＢｕＯＮａのような適する塩基、および例えばテトラヒドロフラン若しくはアルコール、例えばメタノールのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＸＸ）の中間体をギ酸メチルエステル若しくは酢酸メチルエステルと反応させることにより製造し得る。
【０１４１】
【化３７】
【０１４２】
式（ＸＸＸ）の中間体は、ギ酸若しくは例えばギ酸ｎ−ブチルのようなギ酸エステルの存在下、および例えばキシレン若しくはジエチルエーテルのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＩ）の中間体から製造し得る。
【０１４３】
【化３８】
【０１４４】
式（ＸＸＸＩ）の中間体は、例えばテトラヒドロフラン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する溶媒の存在下、および場合によっては例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンのような適する塩基の存在下に、Ｗ５が例えばハロ、例えばクロロ若しくはブロモのような適する脱離基を表す式（ＸＸＸＩＩ）の中間体と式（ＸＩＩ）の中間体を反応させることにより製造し得る。
【０１４５】
【化３９】
【０１４６】
Ｚがトリアゾリルを表す式（Ｖ）の中間体（前記中間体は式（Ｖ−ｄ）により表される）は、例えば酢酸のような適する酸の存在下で式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体をＮＨ２−ＮＨ２と反応させることにより製造し得る。
【０１４７】
【化４０】
【０１４８】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと反応させることにより製造し得る。
【０１４９】
【化４１】
【０１５０】
式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に、Ｗ６が例えばハロ、例えばクロロのような適する脱離基を表す式（ＸＸＸＶ）の中間体をＮＨ３と反応させることにより製造し得る。
【０１５１】
【化４２】
【０１５２】
Ｗ６がクロロを表す式（ＸＸＸＶ）の中間体（前記中間体は式（ＸＸＸＶ−ａ）により表される）は、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体をＳＯＣｌ２と反応させることにより製造し得る。
【０１５３】
【化４３】
【０１５４】
式（ＸＸＸＶＩ）の中間体は、例えばアルコール、例えばメタノールのような適する溶媒の存在下での例えば水酸化ナトリウムのような適する塩基での対応するエステル（ＸＸＸＶＩＩ）の加水分解により製造し得る。
【０１５５】
【化４４】
【０１５６】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体は、例えばトリフルオロ酢酸のような適する酸、および例えばジクロロメタンのような適する溶媒の存在下に、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体を４−メトキシベンゼンメタノールと反応させることにより製造し得る。
【０１５７】
【化４５】
【０１５８】
式（ＶＩ）の中間体は、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンのような適する塩基、例えばＮ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン若しくはジシクロヘキシルカルボンジイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールのような適するジイミド、および例えばテトラヒドロフラン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＸＩＸ）若しくは（ＶＩＩ）の中間体を式（ＸＸＸＩＸ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【０１５９】
【化４６】
【０１６０】
本発明の化合物の製造において、興味深い中間体は、式（ＸＩＩ）
【０１６１】
【化４７】
【０１６２】
の中間体、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは立体異性体である。
【０１６３】
上で既に示されたとおり、式（ＸＩＩ）の中間体は、Ｒ１およびＲ４を表す置換基に依存して、Ｒ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子に１個のキラル中心を含有しうる。前記炭素原子がキラル中心を表す場合、式（ＸＩＩ）の中間体の好ましい一態様は、該中間体が立体特異的である、すなわち、該中間体がＲ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子で（Ｒ）若しくは（Ｓ）配置を有する中間体である（式（ＸＩＩ−ｂ）の中間体。（Ｓ）配置を有する式（ＸＩＩ−ｂ）の中間体（式（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体がとりわけ好ましい。
【０１６４】
従って、本発明はまた、式（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体
【０１６５】
【化４８】
【０１６６】
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩若しくは四級アミンにも関する。
【０１６７】
本発明はまた、式（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体にも関するが、但し、ｎ＝２かつ各Ｒ２がクロロでありかつ前記２個のクロロ置換基がメタおよびパラ位に配置される場合には、Ｒ１はエチル以外である。
【０１６８】
別の好ましい態様は、各Ｒ２が独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ若しくはポリハロＣ１−６アルキルから選択される式（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体であるが、但し、ｎ＝２かつ各Ｒ２がクロロでありかつ前記２個のクロロ置換基がメタおよびパラ位に配置される場合には、Ｒ１はエチル以外である。
【０１６９】
さらなる一態様は、ｎが１、２若しくは３、とりわけ２である式（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体であるが、但し、ｎが２でありかつ各Ｒ２がクロロでありかつ前記２個のクロロ置換基がメタおよびパラ位に配置される場合には、Ｒ１はエチル以外である。
【０１７０】
再度別の態様は、ｎが２でありかつ２個のＲ２置換基がメタおよびパラ位に配置される式（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体であるが、但し、各Ｒ２がクロロである場合には、Ｒ１はエチル以外である。
【０１７１】
別の態様は、Ｒ４が水素である、上述されたところの式（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体である。
【０１７２】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシメチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ジメチルアミノメチル、２−チエニル、３，４−ジクロロフェニル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシメチル、より具体的にはメチル、エチルおよびｎ−プロピルである式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体もまた興味深いが、但し、ｎが２でありかつＲ２がクロロを表しかつ前記２個のクロロ置換基がメタおよびパラ位に配置され、かつ、Ｒ４が水素である場合には、Ｒ１はエチル、シクロプロピル フェニル以外であり、また、但し、ｎが２でありかつＲ２がクロロを表し、かつ、前記２個のクロロ置換基がメタおよびパラ位に配置され、そしてＲ４がメチルである場合には、Ｒ１はメチル以外であり、また、但し、ｎが２でありかつ前記２個のＲ２置換基がメタおよびパラ位に配置されかつメタ位のＲ２がトリフルオロメチルでありかつパラ位のＲ２がフルオロであり、そしてＲ４が水素である場合には、Ｒ１はエチル以外である。
【０１７３】
Ｒ２がクロロ、フルオロ、若しくはトリフルオロメチル、とりわけクロロである上述されたところの式（ＸＩＩ）若しくは（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体もまた興味深い。
【０１７４】
とりわけ興味深い中間体は、以下の式
【０１７５】
【化４９】
【０１７６】
を有する式（ＸＩＩ−ａ）若しくは（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩若しくは四級アミンであり、式中、Ａｌｋは上でのとおり定義され、すなわち、Ａｌｋはメチル、エチルおよびｎ−プロピルを表し、そして各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立にクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルを表す。
【０１７７】
興味深い一態様は式（ＸＩＩ−ａ−１）の中間体であるが、但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが双方ともクロロである場合、若しくはＲ２ａがトリフルオロメチルでありかつＲ２ｂがフルオロである場合には、Ａｌｋはエチル以外である。
【０１７８】
式（ＸＩＩ−ａ−１）のさらなる興味深い中間体は式（ＸＩＩ−ａ−１）の中間体であるが、但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが双方ともクロロである場合には、Ａｌｋはメチル、エチル、ｎ−プロピル以外であり、また、但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが双方ともフルオロであるか、若しくはＲ２ａがトリフルオロメチルでありかつＲ２ｂがフルオロであるか、若しくはＲ２ａがフルオロでありかつＲ２ｂがトリフルオロメチルである場合には、Ａｌｋはエチル以外である。
【０１７９】
式（ＸＩＩ−ｂ−１−１）の中間体もまた興味深いが、但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが双方ともクロロである場合には、Ａｌｋはエチル以外である。
【０１８０】
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物はＣＣＲ２受容体拮抗特性を示す。
【０１８１】
Ｃ−Ｃケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）およびそのリガンドの単球化学誘引物質（走化性）タンパク質（ＭＣＰ−１；新たなケモカイン命名法ではＣＣＬ２ともまた呼ばれる）は、急性および慢性双方の炎症過程に関係することが認識されている。
【０１８２】
ケモカイン（「走化性サイトカイン（ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅ）」の短縮）は、白血球輸送の最も重要な調節物質である。この生物学的役割は、ヘテロ二量体のＧタンパク質に共役されている７膜貫通ドメイン受容体と（標的細胞上で）相互作用することにより発揮される。ケモカインは主として、アミノ末端近くの２個の保存されたシステイン残基（Ｃにより表される）間のアミノ酸（Ｘにより表される）の存在に依存して２つの大きなファミリー（Ｃ−Ｃ若しくはＣ−Ｘ−Ｃファミリー）にグループ分けされる。一般に、Ｃ−Ｃファミリーからのケモカインは単球、マクロファージ、Ｔ細胞およびＮＫ細胞を誘引する。
【０１８３】
ＣＣＲ２受容体により作用する１ケモカインは上で示されたところのＭＣＰ−１である。従って、ＣＣＲ２受容体はＭＣＰ−１受容体としてもまた知られる。ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびＭＣＰ−４もまた、少なくとも部分的に、この受容体により作用しうる。
【０１８４】
ＣＣＲ２受容体およびＭＣＰ−１が多様な炎症性疾患の病態生理学においてある役割を演じていることが認識されている。従って、ＣＣＲ２受容体を遮断するＣＣＲ２受容体アンタゴニストは、関節炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、糖尿病性ニューロパシー、肺線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、血管炎、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルツハイマー病のような脳の炎症状態、再狭窄、肺胞炎、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アテローム硬化症、乾癬、皮膚の遅延型過敏反応、炎症性腸疾患、急性若しくは慢性の脳の炎症、例えば多発性硬化症、自己免疫性脳脊髄炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ブドウ膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎のような炎症状態と戦うための医薬品としての潜在性を有する。ＣＣＲ２受容体アンタゴニストは、糖尿病若しくは移植片拒絶、卒中、再灌流傷害、虚血、癌、心筋梗塞、疼痛、とりわけ神経因性疼痛のような自己免疫疾患を処置するのにもまた有用でありうる。
【０１８５】
本発明の化合物はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の単球およびリンパ球への進入を阻害するのにも使用することができ、それによりＡＩＤＳ（後天的免疫不全症候群）の処置において治療的役割を有する。
【０１８６】
ＣＣＲ２受容体は２種のアイソフォーム、すなわちＣＣＲ２ＡおよびＣＣＲ２Ｂ受容体で存在する。
【０１８７】
それらのＣＣＲ２受容体拮抗活性、とりわけそれらのＣＣＲ２Ｂ受容体拮抗活性により、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは立体異性体は、ＣＣＲ２受容体、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化により媒介される疾患若しくは状態の処置若しくは予防において、とりわけ処置のために有用である。ＣＣＲ２受容体の活性化に関係する疾患若しくは状態は、関節炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、糖尿病性ニューロパシー、肺線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、血管炎、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルツハイマー病のような脳の炎症状態、再狭窄、肺胞炎、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アテローム硬化症、乾癬、皮膚の遅延型過敏反応、炎症性腸疾患、急性若しくは慢性の脳の炎症、例えば多発性硬化症、自己免疫性脳脊髄炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ブドウ膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎のような炎症状態、糖尿病若しくは移植片拒絶、卒中、再灌流傷害、虚血、癌、心筋梗塞、疼痛（神経因性疼痛）のような自己免疫疾患を含んでなる。とりわけ、式（Ｉ）の化合物は、炎症性疾患および自己免疫疾患、とりわけ慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置若しくは予防において有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、乾癬、喘息、慢性関節リウマチ若しくは疼痛（神経因性疼痛）、より具体的には乾癬、喘息若しくは慢性関節リウマチの処置若しくは予防においてもとりわけ興味深い。
【０１８８】
上述された薬理学的特性を鑑みれば、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミンおよび立体異性体を医薬品として使用しうる。とりわけ、本化合物は、ＣＣＲ２受容体、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化により媒介される疾患を処置若しくは予防するための医薬品の製造に使用し得る。より具体的には、本発明の化合物は、炎症性疾患、とりわけ慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置若しくは予防するための医薬品の製造に使用し得る。本発明の化合物はまた、とりわけ、乾癬、喘息、慢性関節リウマチ若しくは疼痛（神経因性疼痛）、より具体的には乾癬、喘息若しくは慢性関節リウマチを処置若しくは予防するための医薬品の製造にも使用し得る。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物の有用性を鑑みれば、ＣＣＲ２受容体の活性化により媒介される、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体により媒介される疾患に罹っているヒトを包含する温血動物の処置方法、若しくはヒトを包含する温血動物がそれらに罹ることの予防方法が提供される。前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは可能な立体異性体のヒトを包含する温血動物への投与を含んでなる。
【０１９０】
式（Ｉ）の本化合物によるＣＣＲ２受容体の遮断はＭＣＰ−１の正常な機能を阻害する。従って、本化合物はＭＣＰ−１阻害剤としてもまた記述され得、そしてこれゆえに、ＭＣＰ−１により媒介される疾患を予防若しくは処置するために使用し得る。
【０１９１】
本発明はまた、ＣＣＲ２受容体、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化により媒介される疾患を予防若しくは処置するための組成物も提供する。前記組成物は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、および製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤を含んでなる。
【０１９２】
本発明の化合物は、投与の目的上、多様な製薬学的形態物に処方しうる。適切な組成物として、薬物を全身に投与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての、場合によっては付加塩の形態の有効量の特定の化合物を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、その担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態を取りうる。これらの製薬学的組成物は、とりわけ経口で、直腸で、経皮で若しくは非経口注入による投与に適する単位投与剤形で望ましい。例えば、経口投薬形態物での組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口の液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれも使用しうる。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態物を代表し、その場合には固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物のためには、担体は通常少なくとも大部分で滅菌水を含むことができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他の成分を包含しうる。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液若しくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、その場合には適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。使用直前に液体の形態の製剤に転化されることを意図している固体の形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中では、担体は、場合によっては小さな比率のいずれかの性質の適する添加物（それらの添加物は皮膚に対する有意の有害な影響を導入しない）と組み合わせられた、浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなる。前記添加物は皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／若しくは所望の組成物の製造に役立ちうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏剤として投与しうる。
【０１９３】
本発明の化合物はまた、この方法を介する投与のため当該技術分野で使用される方法および製剤によって吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）若しくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）を介しても投与しうる。従って、一般に、本発明の化合物は、溶液、懸濁剤若しくは乾燥粉末の形態で肺に投与しうる。経口若しくは鼻の吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）若しくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）を介する溶液、懸濁剤若しくは乾燥粉末の送達のため開発されたいかなる装置も、本化合物の投与に適する。
【０１９４】
本発明の化合物はまた、滴剤、とりわけ点眼薬の形態で局所でも投与しうる。前記点眼薬は溶液若しくは懸濁剤の形態にありうる。溶液若しくは懸濁剤の点眼薬としての送達のため開発されたいかなる系も、本化合物の投与に適する。
【０１９５】
前述の製薬学的組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、単位投与剤形に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位投与剤形は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じさせるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位投与剤形の例は、錠剤（割線付き錠剤若しくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤など、およびそれらの分離された倍数である。
【０１９６】
正確な投薬量および投与頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性、障害の程度および全身の身体状態、ならびに該個体が服用しているかもしれない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効１日量は、処置される被験体の応答に依存して、および／若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、低下若しくは増大させうることが明らかである。
【０１９７】
式（Ｉ）の化合物は、例えばアセチルサリチル酸、ブフェキサマク、ジクロフェナクカリウム、スリンダク、ジクロフェナクナトリウム、ケトロラクトロメタモール、トルメチン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、チアプロフェン酸、フルルビプロフェン、メフェナム酸、ニフルミン酸、メクロフェナメート、インドメタシン、プログルメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、パラセタモール、ピロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、フェニルブタゾン、トラマドール、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベクラメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、インフリキシマブ、レフルノミド、エタネルセプト、ＣＰＨ ８２、メトトレキセート、スルファサラジン、抗リンパ球性（ａｎｔｉｌｙｍｐｈｏｃｙｔｏｒｙ）免疫グロブリン、抗胸腺細胞性（ａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｏｒｙ）免疫グロブリン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス物質、アスコマイシン、ラパマイシン、ムロモナブ−ＣＤ３のような、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、ＴＮＦ−α抗体のような他の慣習的抗炎症若しくは免疫抑制剤とともに使用してもまたよい。
【０１９８】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および別の抗炎症若しくは免疫抑制剤の組合せにも関する。前記組合せを医薬品として使用しうる。本発明はまた、ＣＣＲ２受容体の活性化により媒介される、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体により媒介される疾患の処置での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）別の抗炎症若しくは免疫抑制化合物を含有する製品にも関する。こうした製品中の多様な薬物は製薬学的に許容できる担体と一緒に単一製剤中で組合せうる。あるいは、こうした製品は、例えば、式（Ｉ）の化合物を含有する適する組成物を含む容器、および別の抗炎症若しくは免疫抑制化合物を含有する組成物を含む別の容器を含んでなるキットを含みうる。こうした製品は、処置されるべき患者の診断に基づいて医師が各成分の適切な量ならびにそれらの投与の順序およびタイミングを選択し得るという利点を有しうる。
【０１９９】
以下の実施例は本発明を具体的に説明することを意図している。
【実施例】
【０２００】
実験の部
下で、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミドを意味し、そして「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味している。
Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ．中間体１の製造
【０２０１】
【化５０】
【０２０２】
Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３の溶液（０．５２ｍｏｌの一部）を、エタノール、ｐ．ａ．（１５０ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−プロパノン（０．３４５ｍｏｌ）の攪拌混合物に添加し、その後Ｎａ２ＣＯ３の残部を添加し、そして、ヒドロキシルアミン一塩酸塩（０．３４５ｍｏｌ）を活発に攪拌しつつ一部分ずつ添加した。反応混合物を還流温度に加熱し、そして余分のＨ２Ｏ（７５ｍｌ）を添加し、その後生じる混合物を６時間攪拌かつ還流した。余分のヒドロキシルアミン一塩酸塩（２．４ｇ）を添加し、そして混合物をさらに１８時間還流した。再度、余分のヒドロキシルアミン一塩酸塩（３ｇ）を添加し；反応混合物を２４時間還流し、そして室温で２日間攪拌した。固形物を濾過分離し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１）で洗浄しかつ５６℃で乾燥（真空、空気流）した。収量：７１．８ｇの中間体１（９５．４％）。
ｂ．中間体２および３の製造
【０２０３】
【化５１】
【０２０４】
ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（７Ｎ）（５００ｍｌ）中の中間体１（０．３ｍｏｌ）の混合物を、チオフェン溶液（６ｍｌ）の存在下に触媒としてラネーニッケル（触媒量）を用いて１４℃で水素化した。Ｈ２の取り込み（２等量）後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させ、その後トルエンと２回共蒸発させた。残渣を沸騰２−プロパノール（２５０ｍｌ）中で攪拌し、そして混合物を熱時濾過分離した。濾液を室温に達せさせ、そしてＨＣｌ／２−プロパノール（６Ｎ、１５０ｍｌ）を活発に攪拌しながらゆっくりと添加した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、その後濾過分離し、洗浄しかつ６０℃で乾燥（真空）した。収量：５３ｇの中間体２（７３．４％）。この画分の一部をその遊離塩基に転化した。すなわち、中間体２（１８．０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中で攪拌し、そして１５％水性Ｋ２ＣＯ３溶液を添加し、その後生じる混合物を１時間攪拌し、そして５０％ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを増大させた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しそして溶媒を蒸発させた。収量：１２．４ｇの中間体３。
ｃ．中間体４の製造
【０２０５】
【化５２】
【０２０６】
モレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（１５０ｍｌ）中の中間体２（Ａ１．ｂに従って製造した）（０．０７４８ｍｏｌ）およびクロロ酢酸メチルエステル（０．０８ｍｏｌ）の溶液をＮ２下室温で攪拌し、そしてＥｔ３Ｎ（０．２２４ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後反応混合物を室温で２０時間攪拌しかつ余分のクロロ酢酸メチルエステル（３．３ｍｌ）を添加した。混合物を室温で別の２０時間攪拌し、そして再度余分のクロロ酢酸メチルエステル（２ｍｌ）を添加した。生じる混合物を２４時間攪拌し、そしてその後固形物を濾過分離しかつＤＭＦで洗浄した。Ｅｔ２Ｏ（８００ｍｌ）を添加し、そして混合物をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させ、その後トルエンと共蒸発させた。残余の油状物（２３．４ｇ）をシリカゲルで濾過した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１）。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させ、最後にトルエンと共蒸発させた。収量：２０．６ｇの中間体４（９９．７％）。
ｄ．中間体５の製造
【０２０７】
【化５３】
【０２０８】
キシレン、ｐ．ａ．（２２５ｍｌ）中のギ酸（７．５ｍｌ）および中間体４（Ａ１．ｃに従って製造した）（０．０７４６ｍｏｌ）の溶液を４時間攪拌かつ還流し、そしてその後反応混合物を室温に達せさせた。混合物をＨ２Ｏで２回（２×２００ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、その後分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ濾過分離した。最後に溶媒を蒸発させた。収量：２１．３ｇの中間体５（９３．９％）。
ｅ−１．中間体６の製造
【０２０９】
【化５４】
【０２１０】
ＮａＯＣＨ３（０．０７ｍｏｌ）を、ＴＨＦ、ｐ．ａ．（１００ｍｌ）中の中間体５（Ａ１．ｄに従って製造した）（０．０６６ｍｏｌ）およびギ酸メチルエステル（０．１９ｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ２下で添加し、そして反応混合物を室温で４０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗残渣を水（９０ｍｌ）中で攪拌した。水層をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で２回洗浄し、そしてＣＨ３ＯＨ（６０ｍｌ）を添加した。ＨＣｌ、３６％、ｐ．ａ．（１５．７ｍｌ）を添加し、そして溶液を油浴上で加熱しかつ４５℃で２４時間攪拌し、その後ＫＳＣＮ（０．１１ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４０時間および８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に達せさせ、そして固形物を濾過分離し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ（２／１）で洗浄し、その後６０℃（真空）で乾燥した。収量：１９．３５ｇの画分、それをＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）から再結晶し、濾過分離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄しかつ５０℃（真空）で乾燥した。収量：１７．２ｇの中間体６（７５．５％）。
ｅ−２．中間体４４の製造
【０２１１】
【化５５】
【０２１２】
２５０ｍｌの無水エーテルに溶解した２−［［１−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］（ホルミル）アミノ］酢酸メチル（Ａ１．ｄに従って製造した）（１５．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）を、攪拌時にアルゴン雰囲気中−７８℃に冷却し、そして５５ｍｌのＴＨＦ／ヘキサン中リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液を−７８℃で一滴ずつ添加した。混合物を同一温度で追加の０．５時間攪拌した。４０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解したメトキシ酢酸クロロ無水物（ｃｈｌｏｒｏａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（６．９ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を混合物に一滴ずつ添加し、そして反応温度を室温に２時間調節させた。メタノール（２７０ｍｌ）、水（１３５ｍｌ）、ＫＣＮＳ（１３．４３ｇ）および６７ｍｌの濃ＨＣｌの混合物を該混合物に添加した。生じる混合物を７０℃に加熱しかつこの温度で１８時間攪拌した。その後、それを室温に冷まさせ、そしてＮａＨＣＯ３の水性溶液で中和しかつジクロロメタンで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル ６０／１００でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた。所望の生成物（ＬＣ／ＭＳによる）を含有する画分を濃縮し、そしてヘキサン／エーテル（１／１）の混合物で処理した。収量：２．４６ｇ（１２．５％）の中間体４４。
ｆ−１．中間体７の製造
【０２１３】
【化５６】
【０２１４】
ＮａＯＨ（１Ｎ）（７．５ｍｌ）、メタノール、ｐ．ａ．（１０ｍｌ）およびＴＨＦ、ｐ．ａ．（２０ｍｌ）中の中間体６（Ａ１．ｅに従って製造した）（０．００４ｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間攪拌し、その後７５℃で５日間攪拌した。余分のＮａＯＨ（１Ｎ）（７．５ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を７５℃で１時間攪拌し、その後混合物を室温に達せさせた。Ｈ２Ｏ（４５ｍｌ）、その後Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を３０分間攪拌した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５０ｍｌ、１／１）で洗浄しかつＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ３に酸性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）で抽出し、その後有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１／１）に溶解し、そして結晶化が開始するまで６０℃（真空なし）で濃縮し、その後混合物を３０分間静置させた。沈殿物を濾過分離し、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（３／１）で洗浄しかつ乾燥し（真空、５０℃）、次いで真空ポンプで５時間乾燥した）。収量：０．５５ｇの中間体７（４１．５％）。
ｆ−２．中間体４２の製造
【０２１５】
【化５７】
【０２１６】
メタノール（２５ｍｌ）中の中間体４２（０．００４５ｍｏｌ）およびＮａＯＨ １Ｎ（０．０２５ｍｏｌ）の混合物を６０℃で２４時間攪拌し、その後余分のＮａＯＨ １Ｎ（１０ｍｌ）を添加しかつ反応混合物を６０℃で２０時間攪拌した。溶媒の一部を蒸発させ、そして１Ｎ ＨＣｌ（３６ｍｌ）を濃縮物に添加した。生成物を油状物として沈殿させかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥しかつ濾過分離した。溶媒を蒸発させかつ残渣を乾燥した。収量：１．４ｇの中間体４２。
ｇ．中間体８の製造
【０２１７】
【化５８】
【０２１８】
ＳＯＣｌ２（１０ｍｌ）中の中間体７（Ａ１．ｆに従って製造した）（０．００１ｍｏｌ）の混合物を２時間攪拌かつ還流し、そしてその後溶媒を蒸発させた。トルエン（ｐ．ａ．）を残渣に２回添加し、そして各添加後に溶媒を蒸発させた。収量：０．３５ｇの中間体８。
ｈ．中間体９の製造
【０２１９】
【化５９】
【０２２０】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−メトキシメタンアミン．塩酸塩（０．００１７ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００５ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌し、そしてＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体８（Ａ１．ｇに従って製造した）（０．００１５ｍｏｌ）の混合物を１５分にわたり一滴ずつ添加し、その後反応混合物を室温で一夜攪拌しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ中で攪拌し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン（１５ｍｌ、ｐ．ａ．）に溶解し、そしてＳＯ２流に溶液を２０分間通過させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルで濾過した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９５／５）。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．３１０ｇの中間体９。
ｉ．中間体１０の製造
【０２２１】
【化６０】
【０２２２】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体９（Ａ１．ｈに従って製造した）（０．０００８ｍｏｌ）の混合物を氷浴上０〜５℃で攪拌し、そしてＣＨ３ＭｇＣｌ、ＴＨＦ中２０％（０．００２ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その後反応混合物を１時間攪拌しかつ余分のＣＨ３ＭｇＣｌ、ＴＨＦ中２０％（０．００４４ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を１時間攪拌し、そして再度余分のＣＨ３ＭｇＣｌ、ＴＨＦ中２０％（０．００２ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その後反応混合物を１時間攪拌しかつ氷で冷却下に１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を一滴ずつ添加した。Ｈ２Ｏを添加しかつ混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン（ｐ．ａ．）に溶解し、そしてＳＯ２流に溶液を２０分間通過させた。溶媒を蒸発させかつ残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物の画分を収集しかつＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０）に溶解し、その後混合物を濾過しかつ濾液の溶媒を蒸発させた。収量：０．０６０ｇの中間体１０。
ｊ．中間体１１の製造
【０２２３】
【化６１】
【０２２４】
無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間体１０（Ａ１．ｉに従って製造した）（０．００５ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌し、そして６０％ ＮａＨ（０．００５５ｍｏｌ）を１０分にわたり一部分ずつ添加し、その後混合物を３０分間攪拌し、そして、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．００５５ｍｏｌ）の混合物を一度に添加した。反応混合物を室温で６日間攪拌しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ中で攪拌しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２．２ｇの中間体１１。
ｋ．中間体１２の製造
【０２２５】
【化６２】
【０２２６】
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１０ｍｌ）中の中間体１１（Ａ１．ｊに従って製造した）（０．００１１５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間攪拌し、そしてその後溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解しかつ溶媒を再度蒸発させた。収量：０．５８０ｇの中間体１２。
ｌ−１．中間体１３および１４の製造
【０２２７】
【化６３】
【０２２８】
エタノール（４ｍｌ）中のＮａ（０．０００８ｍｏｌ）の混合物を、完全な溶解までＮ２下室温で攪拌し、そしてグアニジン（０．０００４ｍｏｌ）を添加し、その後混合物を３０分間攪拌し、そしてエタノール（１ｍｌ）中の中間体１２（Ａ１．ｋに従って製造した）（０．０００５５ｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を閉鎖容器中１００℃で２０時間攪拌しかつ蒸発させた。粗化合物をＳｉＯ２（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２）で精製し、そして溶媒を蒸発させて中間体１３を生じた。残渣を２−プロパノールに溶解し、そしてＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：１）に転化した。結晶化した塩を濾過分離し、ＤＩＰＥで洗浄しかつ乾燥した。収量：０．３２０ｇの中間体１４。
ｌ−２．中間体１５の製造
【０２２９】
【化６４】
【０２３０】
エタノール（２０ｍｌ）中の中間体１２（Ａ１．ｋに従って製造した）（０．００１１５ｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．００７ｍｏｌ）の混合物を油浴上で３時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルで濾過した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２）。生成物の画分を収集しかつ溶媒をＮ２流下５０℃で蒸発させた。収量：０．２４０ｇの中間体１５。
実施例Ａ２
ａ．中間体１６の製造
【０２３１】
【化６５】
【０２３２】
トルエン（適量）中のＮ，Ｎ’−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド］（０．００５ｍｏｌ）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（０．０３０ｍｏｌ）の混合物を脱気しかつＡｒ流下に置き、その後反応混合物を４０℃で２０分間攪拌しそして−７８℃に冷却した。Ｅｔ２Ｚｎ（０．０３０ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして２０分後にトルエン（適量）中の３，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．０２５０ｍｏｌ）の混合物を一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃に達せさせた。混合物を室温で一夜攪拌し、その後ＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を洗浄し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液 ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２）により精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。収量：５．１ｇの中間体１６。
【０２３３】
Ｒ異性体は、触媒としてＮ，Ｎ’−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド］を使用することにより、上の反応により製造し得る。
ｂ．中間体１７の製造
【０２３４】
【化６６】
【０２３５】
トルエン（５０ｍｌ）中の中間体１６（Ａ２．ａに従って製造した）（０．０２５ｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．０３０ｍｏｌ）の混合物を０℃で攪拌し、そして２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．０３０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、その後室温で一夜攪拌した。混合物を水およびトルエンで希釈した。有機層を分離し、水で１回、５％ＨＣｌで１回洗浄し、そして溶媒を蒸発させて中間体１７を生じ、次の反応段階で使用した。
ｃ．中間体１８の製造
【０２３６】
【化６７】
【０２３７】
ＴＨＦ（７０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中の中間体１７（Ａ２．ｂに従って製造した）（０．０２５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０２７ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を１０％ＨＣｌで処理した。酸性層をＤＩＰＥで洗浄し、その後アルカリ性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１．１ｇの中間体１８。
ｄ．中間体１９の製造
【０２３８】
【化６８】
【０２３９】
Ｅｔ３Ｎ（０．０１３ｍｏｌ）およびモレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（２０ｍｌ）中の中間体３（Ａ１．ｂに従って製造した）（０．０１１６ｍｏｌ）の溶液を氷浴上で攪拌した。モレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（２．５ｍｌ）中のクロロアセトニトリル（０．０１２８ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。モレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（１ｍｌ）中のさらなるクロロアセトニトリル（０．００６３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を別の２４時間攪拌した。モレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（１ｍｌ）中のさらなるクロロアセトニトリル（０．００６３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして反応混合物を別の２４時間攪拌した。さらなるＥｔ３Ｎ（１ｍｌ）を添加し、その後、モレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（１ｍｌ）中のさらなるクロロアセトニトリル（０．００７９ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を２０時間攪拌した。沈殿物を濾過分離した。濾液をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）中に注ぎ、そしてＨ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３（１０％；１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２回）で洗浄した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させ、そしてトルエンと共蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：１）。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させ、そしてトルエンと共蒸発させた。収量：２．３ｇの中間体１９（８１．６％）。
ｅ．中間体２０の製造
【０２４０】
【化６９】
【０２４１】
ギ酸ｎ−ブチル（２５ｍｌ）中の中間体１９（Ａ２．ｄに従って製造した）（０．０２１ｍｏｌ）の混合物を４８時間攪拌かつ還流し、そしてその後冷却した。溶媒を蒸発させかつ残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。生じる混合物を水で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。収量：５．２５ｇの中間体２０。
ｆ．中間体２１の製造
【０２４２】
【化７０】
【０２４３】
ＮａＯＭｅ（その場で調製した）（適量）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体２０（Ａ２．ｅに従って製造した）（０．０２２ｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．０２２ｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。７時間後に溶媒を蒸発させ、そして残渣を水とエーテルの間で分配した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を蒸発させ、そして残渣をＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解した。ＫＳＣＮ（０．０５０ｍｏｌ）、次いで濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、そしてその後、反応混合物を週末にわたり攪拌かつ還流した。混合物を冷却しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、その後有機層を分離し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２ｇの中間体２１。特記：ＮａＯＭｅはＴＨＦ中でＮａＨおよびＣＨ３ＯＨを用いてその場で生成させた。
ｇ．中間体２２の製造
【０２４４】
【化７１】
【０２４５】
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の中間体２１（Ａ２．ｆに従って製造した）（０．０１２８ｍｏｌ）の混合物を氷浴上０〜５℃で攪拌し、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の４−メトキシベンゼンメタノール（０．０１７ｍｏｌ）の溶液を０〜５℃で３０分にわたり一滴ずつ添加し、その後反応混合物を０〜５℃で２時間攪拌しかつ溶媒を蒸発させた（真空）。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しかつＨ２ＯおよびＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１）。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：４．３ｇの中間体２２。
ｈ．中間体２３の製造
【０２４６】
【化７２】
【０２４７】
ピリジン（１００ｍｌ）中の中間体２２（Ａ２．ｇに従って製造した）（０．０１ｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０２ｍｏｌ）の混合物を８０℃で攪拌し、そしてその後Ｈ２Ｓ（気体）に溶液を５時間通過させ、その後Ｈ２Ｓを除去するためにＮ２を８０℃で２時間通過させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。溶液をＨ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１）。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：３ｇの中間体２３。
ｉ−１．中間体２４の製造
【０２４８】
【化７３】
【０２４９】
エタノール（４ｍｌ）中の中間体２３（Ａ２．ｈに従って製造した）（０．０００５ｍｏｌ）および１−クロロ−２−プロパノン（０．０００５５ｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間攪拌し、その後混合物を室温で一夜静置させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７／３）。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて画分（Ｉ）を生じた。中間体２３を含有する画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。エタノール（４ｍｌ）および余分の１−クロロ−２−プロパノン（０．０４ｍｌ）を残渣に添加し、そして反応混合物を３時間攪拌した。溶媒を蒸発させかつ残渣をシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７／３）。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて画分（ＩＩ）を生じた。最後に画分（Ｉ）および画分（ＩＩ）を合わせた。収量：０．０３０ｇの中間体２４。
ｉ−２．中間体２５の製造
【０２５０】
【化７４】
【０２５１】
エタノール（４ｍｌ）中の中間体２３（Ａ２．ｈに従って製造した）（０．０００５ｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン（０．０００７ｍｏｌ）の混合物を閉鎖容器中室温で１８時間攪拌し、そしてその後溶媒を蒸発させた。残渣を２回濾過し（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１、１００／０）、その後生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．１２０ｇの中間体２５。
実施例Ａ３
ａ．中間体２６の製造
【０２５２】
【化７５】
【０２５３】
トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の中間体６（Ａ１．ｅに従って製造した）（０．０３ｍｏｌ）の混合物を氷浴上０〜５℃で攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の４−メトキシベンゼンメタノール（０．０３３ｍｏｌ）の混合物を０〜５℃で３０分にわたり一滴ずつ添加し、その後反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しかつＨ２ＯおよびＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させ、最後に残渣を乾燥した。収量：１３．９ｇの中間体２６。
ｂ．中間体２７の製造
【０２５４】
【化７６】
【０２５５】
１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）およびメタノール（１５０ｍｌ）中の中間体２６（Ａ３．ａに従って製造した）（０．０３ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間攪拌し、そしてその後有機溶媒（メタノール）を蒸発させた。１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を水性濃縮物に添加し、その後生じる沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：１２ｇの中間体２７。
ｃ．中間体２８の製造
【０２５６】
【化７７】
【０２５７】
ＳＯＣｌ２（１００ｍｌ）中の中間体２７（Ａ３．ｂに従って製造した）（０．０２６ｍｏｌ）の混合物を２時間攪拌かつ還流し、その後溶媒を蒸発させ、そしてトルエンと２回共蒸発させた。収量：１２．５ｇの中間体２８。
ｄ．中間体２９の製造
【０２５８】
【化７８】
【０２５９】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体２８（Ａ３．ｃに従って製造した）（０．０２６ｍｏｌ）の溶液を攪拌ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）に室温で一滴ずつ添加し、そして反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を部分的に（１／２）蒸発させ、そして濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９５／５）。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：３．５ｇの中間体２９。
ｅ．中間体３０の製造
【０２６０】
【化７９】
【０２６１】
ＤＭＦ／ＤＭＡ（２５ｍｌ）中の中間体２９（Ａ３．ｄに従って製造した）（０．００２２ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間攪拌し、そしてその後溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルで２回濾過し（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１）、その後生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．５１ｇの中間体３０。
ｆ．中間体３１の製造
【０２６２】
【化８０】
【０２６３】
酢酸（５ｍｌ）中の中間体３０（Ａ３．ｅに従って製造した）（０．００１ｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．００１５ｍｏｌ）の混合物を閉鎖容器中９０℃で２時間攪拌し、そしてその後溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しかつＨ２ＯおよびＫ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７／３）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．２００ｇの中間体３１。
実施例Ａ４
ａ．中間体３２の製造
【０２６４】
【化８１】
【０２６５】
メタノール（適量）中の１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１−プロパノン（０．１０６ｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１５０ｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．１５０ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌し、その後反応混合物を濾過しかつ濾液を蒸発させた。収量：２１．５ｇの中間体３２。
ｂ．中間体３３の製造
【０２６６】
【化８２】
【０２６７】
ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（５００ｍｌ）中の中間体３２（Ａ４．ａに従って製造した）（０．１１ｍｏｌ）の混合物を、触媒としてラネーニッケル（２ｇ）を用いて水素化した。Ｈ２（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量：２０ｇの中間体３３。
ｃ．中間体３４の製造
【０２６８】
【化８３】
【０２６９】
Ｅｔ３Ｎ（３０ｍｌ）中の中間体３３（Ａ４．ｂに従って製造した）（０．１０５ｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチルエステル（０．１９６ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜反応させ、そしてその後余分のブロモ酢酸メチルエステル（１０ｇ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（１ｇ）を添加し、そして反応混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。生じる固形物を濾過分離しかつ５０℃で乾燥（真空）した。収量：６．８ｇの中間体３４。
ｄ．中間体３５の製造
【０２７０】
【化８４】
【０２７１】
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）中の塩化アセチル（０．１ｍｏｌ）およびＨＣＯ２Ｎａ（１０ｇ）の混合物を室温で６時間攪拌し、そしてその後固形物を濾過分離した。Ｅｔ２Ｏ（適量）中の中間体３４（Ａ４．ｃに従って製造した）（０．０２４ｍｏｌ）の混合物を添加し、そして反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＮａＨＣＯ３でクエンチし、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。収量：４．４ｇの中間体３５。
ｅ．中間体３６の製造
【０２７２】
【化８５】
【０２７３】
ｔ−ＢｕＯＮａ（２ｇ）を、酢酸メチルエステル（３ｍｌ）およびＴＨＦ（８０ｍｌ）中の中間体３５（Ａ４．ｄに従って製造した）（０．００５２ｍｏｌ）の混合物に室温で添加し、そして混合物を２０分間反応させ、その後水（２０ｍｌ）を添加しそして３０ｍｌの容量が残されるまで溶媒を濃縮した。水（２０ｍｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）を残渣に添加し、次いでＫＳＣＮ（３ｇ）およびＨＣｌ（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱し、そしてＮａ２ＣＯ３でクエンチした（中性まで）。４０ｍｌの容量が残されるまで溶媒を濃縮し、そして濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ蒸発させた。収量：１．５ｇの中間体３６（８８％）。
ｆ．中間体３７の製造
【０２７４】
【化８６】
【０２７５】
１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中の中間体３６（Ａ４．ｅに従って製造した）（０．００１５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間攪拌かつ還流し、その後反応混合物を冷却しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を濃ＨＣｌでクエンチしそして所望の生成物を収集した。収量：３６０ｍｇの中間体３７。
実施例Ａ５
ａ．中間体３８の製造
【０２７６】
【化８７】
【０２７７】
Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．１ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（１００ｍｌ）中の中間体３（Ａ１．ｂに従って製造した）（０．０４１５ｍｏｌ）の攪拌混合物にＮ２下で添加した。１５分の攪拌後に反応混合物を氷浴上に置き、そしてＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（１５ｍｌ）中のカルボノチオ酸ジクロリド（０．０４５７ｍｏｌ）の溶液を０℃で一滴ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間および室温で１８時間攪拌し、その後余分のＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（９ｍｌ）を添加し、そして生じる混合物を２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで２回、ＨＣｌ（１Ｎ）で１回およびＨ２Ｏで再度洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させ、その後トルエンと共蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン １５／８５）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：７．４ｇの中間体３８（７２．４％）。
ｂ−１．中間体３９の製造
【０２７８】
【化８８】
【０２７９】
β−オキソフェニルアラニンメチルエステル一塩酸塩（０．００１７５ｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（０．００１７５ｍｏｌ）およびその後Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体３８（Ａ５．ａに従って製造した）（０．００１７５ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．０９５ｇの中間体３９（１２．４％）。
ｂ−２．中間体４０の製造
【０２８０】
【化８９】
【０２８１】
２−アミノ−１−（２−フラニル）−エタノン一塩酸塩（０．００１４６ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン、ｐ．ａ．（６ｍｌ）中の中間体３８（Ａ５．ａに従って製造した）（０．００１２２ｍｏｌ）の溶液に添加し、その後Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（０．００１２２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、そして溶媒を蒸発させて中間体４０を生じた。残渣はさらに次の段階で使用した。
実施例Ａ６
中間体４１の製造
【０２８２】
【化９０】
【０２８３】
ヒドラジンカルボキサミド一塩酸塩（０．００７８ｍｏｌ）を、モレキュラーシーブで乾燥したＴＨＦ、ｐ．ａ．（４０ｍｌ）中の中間体８（Ａ１．ｇに従って製造した）（０．００５２ｍｏｌ）の溶液にＮ２下で添加し、その後Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０１６ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を半飽和水性Ｋ２ＣＯ３溶液中で攪拌した。生じる混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）で洗浄しかつ濃ＨＣｌで酸性化した。形成された沈殿物を濾過分離し、Ｈ２ＯおよびＤＩＰＥで洗浄しかつその後５０℃で乾燥（真空）した。収量：０．４２ｇの中間体４１。
実施例Ａ７
中間体４３の製造
【０２８４】
【化９１】
【０２８５】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体４２（Ａ１．ｆ−２に従って製造した）（０．００１ｍｏｌ）、Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００１ｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１ｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌し、その後ヒドラジド酢酸（０．００３ｍｏｌ）を添加しかつ反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、その後残渣をＨ２Ｏ中で攪拌し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で攪拌し、そして固化後に所望の生成物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：０．１７０ｇの中間体４３。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【０２８６】
【化９２】
【０２８７】
トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中の中間体１４（Ａ１．ｌ−１に従って製造した）（０．０００５５ｍｏｌ）の混合物を閉鎖容器中８０℃で４時間攪拌し、そしてその後溶媒を８０℃でＮ２流下に蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で攪拌しかつＨ２ＯおよびＫ２ＣＯ３で処理した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中で攪拌し、そして濾過後に所望の生成物を乾燥した。収量：０．０２０ｇの化合物１。
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【０２８８】
【化９３】
【０２８９】
２−アミノ−２−ベンゾイルアセトアミド一塩酸塩（０．０００１５８ｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０００１５４ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン、ｐ．ａ．（２．５ｍｌ）中の中間体３８（Ａ５．ａに従って製造した）（０．０００１５４ｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてその後反応混合物を活発に２０時間攪拌した。３６％ ＨＣｌ、ｐ．ａ．（０．５ｍｌ）を添加し、そして生じる混合物を７５℃で４時間攪拌し、そしてその後室温に達せさせ、Ｈ２Ｏを添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物画分を収集しかつ有機揮発物を蒸発させた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして分離した有機層を蒸発させた。収量：０．００７６ｇの化合物２。
実施例Ｂ３
ａ．化合物３の製造
【０２９０】
【化９４】
【０２９１】
酢酸（６ｍｌ）中の中間体３９（Ａ５．ｂ−１に従って製造した）（０.０００２ｍｏｌ）の溶液を封止管中１００℃で１８時間攪拌し、その後反応混合物を室温に達せさせ、そしてＨ２Ｏ中に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、その後、澄明な二層溶液が形成されるまで、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させ、その後トルエンと共蒸発させた。残渣をＲＰ−１８での高速液体クロマトグラフィー（溶離液：（Ｈ２Ｏ中１０％ ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を５０％について蒸発させた。濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして分離した有機層を蒸発させた。収量：０．０１１ｇの化合物３。
ｂ．化合物４の製造
【０２９２】
【化９５】
【０２９３】
３６％ ＨＣｌ、ｐ．ａ．（２ｍｌ）を１，４−ジオキサン、ｐ．ａ．（１２ｍｌ）中の中間体４０（Ａ５．ｂ−２に従って製造した）（０．００１２ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして生じる溶液を６５℃で１８時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン（１５ｍｌ、ｐ．ａ．）に溶解し、そして溶液をＳＯ２（気体）で１５分間処理した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９．８／０．２−＞９９．６／０．４）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．０１３４ｇの化合物４。
実施例Ｂ４
化合物５の製造
【０２９４】
【化９６】
【０２９５】
メタノール（３ｍｌ）およびＮａＯＣＨ３／ＣＨ３ＯＨ（３０％）（１ｍｌ）中の中間体６（Ａ１．ｅに従って製造した）（０．０００７２ｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（０．００１８１ｍｏｌ）の混合物を封止管中１００℃で１８時間反応させ、そしてその後反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥カートリッジを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．１１０ｇの化合物５。
実施例Ｂ５
化合物６の製造
【０２９６】
【化９７】
【０２９７】
ｔＢｕＯＫ（１０ｇ）を、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間体２０（Ａ２．ｅに従って製造した）（０．０６３ｍｏｌ）およびメチルエステルギ酸（０．３２ｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。７時間後に溶媒を蒸発させ、そして残渣を水とエーテルの間で分配した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を蒸発させ、そして残渣をＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解した。ＫＳＣＮ（１５ｇ）、次いで濃ＨＣｌ（適量）を添加し、そしてその後反応混合物を週末にわたり攪拌かつ還流した。混合物を冷却しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、その後有機層を分離し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。その後、生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、
【０２９８】
【化９８】
【０２９９】
を生じた。０．２００ｇの前記中間体、０．５ｍｌトルエン中の０．５ｇのＢｕ３ＳｎＮ３の混合物を１３０℃で一夜加熱し、そして混合物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製して、２０ｍｇの化合物６を生じた。
実施例Ｂ６
ａ．化合物７の製造
【０３００】
【化９９】
【０３０１】
ＳＯＣｌ２（２５ｍｌ）中の中間体４４
【０３０２】
【化１００】
【０３０３】
（Ａ１．ｆ−１に従って製造した）（０．０００３７ｍｏｌ）の混合物を４時間攪拌かつ還流し、その後反応混合物を冷却しかつ溶媒を蒸発させた。油状残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）で希釈し、そしてヒドラジンカルボキシアルデヒド（０．００４２ｍｏｌ）で処理し、その後混合物を室温で３０分間攪拌しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈しかつ固相抽出により乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ３ＣＮで希釈した。生じる混合物をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中のＰＯＣｌ３（１０％ｗ）（１ｍｌ）で処理しかつ５時間加熱した。混合物を冷却しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出しかつ固相抽出により乾燥し、その後溶媒を蒸発させ、そして残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２２ｍｇの化合物７。
ｂ．化合物８の製造
【０３０４】
【化１０１】
【０３０５】
ＳＯＣｌ２（５ｍｌ）中の中間体３７（Ａ４．ｆに従って製造した）（０．００１ｍｏｌ）の混合物を７０℃で４時間加熱し、その後混合物を冷却しかつ溶媒を蒸発させた。この画分の一部（１／３）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解しかつヒドラジンカルボキシアルデヒド（０．００２５ｍｏｌ）で処理し、その後反応混合物を１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水（０．５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。生じる混合物を固相抽出カートリッジで抽出しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に溶解し、その後混合物を１Ｎ ＰＯＣｌ３溶液（０．０００４ｍｏｌ）で処理しかつ８０℃で１２時間加熱した。生じる混合物を冷却し、そして水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。溶媒を蒸発させ、そして残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。最後に、生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２０ｍｇの化合物８。
実施例Ｂ７
化合物９の製造
【０３０６】
【化１０２】
【０３０７】
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）中の中間体４１（Ａ６に従って製造した）（０．０００９ｍｏｌ）の混合物を熱油浴上で攪拌し、そしてオキシ塩化リン（０．００１０７ｍｏｌ）を５０℃で添加し、そしてその後反応混合物を９０℃でさらに２時間攪拌した。混合物を室温に達せさせ、そして半飽和の水性ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（０．２１ｇ）を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．０６９ｇの化合物９。
実施例Ｂ８
化合物１０の製造
【０３０８】
【化１０３】
【０３０９】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体４３（Ａ７に従って製造した）（０．０００４ｍｏｌ）およびＢｕｒｇｅｓｓ試薬（０．００１２ｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そして反応混合物をＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルで濾過した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２）。純粋な生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、その後所望の生成物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：０．０４４ｇの中間体１０（ｍ．ｐ．：９７．８〜９７．９℃）。
【０３１０】
表１および２は、上の実施例（実施例番号）の１つに従って製造した式（Ｉ）の化合物を列挙する。
【０３１１】
【表１】
【０３１２】
【表２】
【０３１３】
【表３】
【０３１４】
Ｃ．分析の部
ＬＣＭＳ条件１
ＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定したカラムヒーターを伴うＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０装置により供給した。カラムからの流れは、Ｗａｔｅｒｓ ９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器、ならびに陽および陰イオン化モードで作動させたエレクトロスプレーイオン化源を伴うＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計に分割した。逆相ＨＰＬＣは、１．６ｍｌ／分の流速を伴い、Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）（１２分カラム）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％ ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、６．５分で１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１００％Ｂまで、１００％Ｂ１分間の勾配条件を実施し、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μＬの注入容量を使用した。
【０３１５】
質量分析スペクトルは、０．１秒の滞留時間を使用して１秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、また、イオン源温度は１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖ、および陰イオン化モードについて２０Ｖであった。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３１６】
【表４】
【０３１７】
Ｄ．薬理学的実施例
ヒトＴＨＰ−１細胞中でのＭＣＰ−１誘発性のＣａの流れの阻害
ＣＣＲ２受容体へのＭＣＰ−１の結合は、数種の細胞株において、Ｃａ２＋（二次性メッセンジャー）の迅速かつ一過性の細胞内放出を誘発する（Ｃｈａｒｏら、ＰＮＡＳ １９９４）。遊離のＣａ２＋のレベルはＣａ２＋感受性色素を使用して測定し得る。ＣＣＲ２受容体がＣＣＲ２受容体アンタゴニストで阻害される場合、Ｃａ２＋のＭＣＰ−１誘発性の放出が阻害される。
【０３１８】
ヒトＴＨＰ−１細胞（単球細胞株、ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２０２）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１％ Ｌ−グルタミン、ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（５０μｇ／ｍｌ）（全部ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ、ヘント）を補充したＲＰＭＩ １６４０培地中で培養した。遠心分離後、細胞に、Ｃａ２＋感受性蛍光色素Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、オランダ・ライデン）を３０分間負荷した（４μＭ Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および５ｍＭプロベネシドを含有するＲＰＭＩ培地中２百万細胞／ｍｌ）。過剰の色素を、緩衝液（５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭブドウ糖、２．５ｍＭプロベネシド、１．２５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１％ ＢＳＡ；全部のさらなるインキュベーションはこの緩衝液中で行った）を用いる三重の（３−ｆｏｌｄ）洗浄により除去した。細胞を、１５００００細胞／ウェルの密度で暗色壁９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）にプレーティングし、そして遠心分離（１分）により沈降させた。細胞を試験化合物とともに２０分間前インキュベートした。その後１０−７Ｍ ｈＭＣＰ−１（Ｂａｃｈｅｍ、スイス・ブーベンドルフ）を添加した。細胞内の遊離Ｃａ２＋濃度の変化を、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ドイツ・ミュンヘン）を使用して測定した。蛍光をＭＣＰ−１の添加１０秒前から添加後２分まで毎秒記録した（最初の１分：１秒間隔で６０記録、第二の１分は３秒間隔で２０記録）。この時間枠の間に得られた最大蛍光をさらなる計算に使用した。
【０３１９】
表４は、式（Ｉ）の化合物の上述された試験で得られたｐＩＣ５０値を報告する。ｐＩＣ５０は−ｌｏｇＩＣ５０を定義し、式中ＩＣ５０は特異的なＭＣＰ−１誘発性のＣａ２＋の流れの５０％を阻害する試験化合物のモル濃度である。
【０３２０】
【表５】
【０３２１】
放射リガンド結合アッセイ。
【０３２２】
１２５Ｉ−ＭＣＰ−１結合アッセイを、ウェルあたり４０μｇのタンパク質を含む９６ウェルプレートで実施した。化合物をＤＭＳＯに溶解しかつ１００倍希釈に希釈した。化合物の１０倍濃度範囲を結合緩衝液（１０％ ＤＳＭＯ）中で調製した。競合結合アッセイは、２５０μｌの総容量中に以下の成分、すなわち２５μｌの適切な化合物希釈（１％ ＤＭＳＯの最終濃度）、結合緩衝液に溶解したＣＣＲ２ＢでトランスフェクトしたＣＨＯ細胞からの膜２００μｌ、および２５μｌの１２５Ｉ−ＭＣＰ−１（Ｂｏｌｔｏｎ−Ｈｕｎｔｅｒ標識、Ａｍｅｒｓｈａｍ、比活性＝２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、０．１５ｎＭ最終）を含有した。結合緩衝液は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５％プロテアーゼを含まないウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４から構成された。２５℃で９０分のインキュベーション後に、０．５％ポリエチレンイミンに前浸積したＧＦ／Ｂフィルター上に膜を収集し、次いで２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＮａＣｌを含有する緩衝液、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルターに結合された放射活性を液体シンチレーション計数により測定した。ＥＣ５０値（μＭ）およびＫｉ値（μＭ）を計算した。ＥＣ５０値は、特異的結合部位の半分についてＭＣＰ−１と競合する試験化合物の濃度を示し；Ｋｉ値は平衡解離定数、すなわち放射リガンド若しくは他の競合体の非存在下に平衡で結合部位の半分に結合することができる試験化合物の濃度を示す。ＥＣ５０値およびＫｉ値はＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍで非線形回帰を使用して計算した。Ｐｒｉｓｍは、ＣｈｅｎｇとＰｒｕｓｏｆｆの等式（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３、２２：３０９９−３１０８）を使用して、競合薬物に対する受容体のＫｉすなわち親和性を計算する。低いＫｉは試験化合物に対する受容体の高親和性を示す。
【０３２３】
【数１】
【０３２４】
式中、Ｋｄは受容体に対する放射リガンドの親和性、すなわち、競合体の非存在下に平衡で結合部位の半分に結合することができる放射リガンドの濃度を記述する。
【０３２５】
化合物１は０．１７というＫｉ（μＭ）を有する。
走化性応答
本発明の化合物のＣＣＲ２拮抗活性は、例えばＭＣＰ−１のようなケモカインの存在下での細胞の走化性応答に対する化合物の効果を測定することによってもまた測定し得る。
【０３２６】
ヒトヘパリン添加末梢血からの単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ勾配遠心分離（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して単離した。走化性の応答性のアッセイは、５μｍ孔径のポリカーボネート（ＰＶＰを含まない）フィルターメンブレンを伴う使い捨て９６ウェル走化性チャンバー（ＣｈｅｍｏＴｘ、Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ）を使用して実施した。単核細胞を、５μｇ／ｍｌカルセイン−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、オレゴン州ユージーン）で３７℃で３０分間蛍光標識した。標識した細胞を２回洗浄し、そして０．２％ウシ血清アルブミンを補充したハンクス液（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）に５×１０６細胞／ｍｌで再懸濁した。その後、細胞を、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の化合物の連続希釈とともに室温で１０分間前インキュベートした（０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度）。走化性チャンバーの底壁に、２８μｌの３０ｎｇ／ｍｌの組換えｈＭＣＰ−１（Ｒ＆Ｄ）を含有する培地若しくは緩衝液のみを負荷した。前処理した細胞（１００，０００細胞）をフィルターの上面に三重で添加し（２０μｌ）、そして５％ＣＯ２を含有する加湿空気中３７℃でインキュベートした。１０５分のインキュベーション後に、フィルターをティッシュペーパーで穏やかに拭うことにより、移動しなかった細胞をフィルターの上面から除去した。移動した細胞を、蛍光プレートリーダー（λｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ＝４８５ｎｍ；λｅｍｉｓｓｉｏｎ＝５３８ｎｍ）を使用して測定した。走化性応答は、ＭＣＰ−１の存在下で移動した細胞の平均およびケモカインの非存在下で移動した細胞の平均の比である走化性指数（Ｃ．Ｉ．）として表し得る。阻害パーセントは、式：
【０３２７】
【数２】
【０３２８】
［Ｆｓａｍｐｌｅは、１０、１、０．１、０．０１若しくは０．００１μＭの化合物とともに前インキュベートしかつ底壁の３０ｎｇ／ｍｌ ＭＣＰ−１に移動した細胞の蛍光；ＦＭＣＰ−１は、緩衝液すなわち０．２％ ＤＭＳＯとともに前インキュベートしかつ３０ｎｇ／ｍｌ ＭＣＰ−１に移動した細胞の蛍光、そしてＦｂｕｆｆｅｒは、緩衝液すなわち０．２％ＤＭＳＯとともに前インキュベートしかつ底壁の緩衝液に自発移動した細胞の蛍光］
を使用して計算し得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ２受容体拮抗特性を有するメルカプトイミダゾール誘導体に関する。本発明はさらに、それらの製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。本発明はまた、ＣＣＲ２受容体、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化により媒介される疾患の予防若しくは処置のための医薬品の製造のための前記化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、サイトカイン、とりわけＴＮＦ−αおよびＩＬ−βの放出に対する免疫調節および／若しくは阻害活性を有する２−チオ置換イミダゾール誘導体を記述している。
【０００３】
特許文献２は、鎮痛薬としてかつその血管拡張活性について有用なチオイミダゾール誘導体に関する。
【０００４】
特許文献３は、鎮静薬および鎮痛薬としてのチオイミダゾール誘導体を記述する。
【０００５】
特許文献４は、抗炎症活性を有する２−メルカプト−５−（３−ピリジル）−イミダゾール誘導体を記述する。
【０００６】
特許文献５は雑草を防除するための１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸誘導体を記述する。
【０００７】
本発明の化合物は、構造、それらの薬理学的活性および／若しくは薬理学的効力において従来技術の化合物と異なる。
【特許文献１】第ＷＯ ０２／０６６４５８号明細書
【特許文献２】仏国特許第ＦＲ １，４８７，３２６号明細書
【特許文献３】仏国特許第ＦＲ ６，７５１ Ｍ号明細書
【特許文献４】米国特許第ＵＳ ３，８５０，９４４号明細書
【特許文献５】欧州特許第ＥＰ ０，２７７，３８４号明細書
【発明の開示】
【０００８】
［発明の要約］
本発明の一局面は、式
【０００９】
【化１】
【００１０】
の化合物、
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは立体異性体に関する。
上式中
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｚは、
【００１１】
【化２】
【００１２】
から選択される環式環系を表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニルまたはニトロを表し；
各Ｒ９は独立に水素、ハロ若しくはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１、２、３、４若しくは５であり；
アリールは、フェニル、あるいは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されているフェニルを表し；
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、前記複素環のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよい。
【００１３】
本発明はまた、ＣＣＲ２受容体の活性化により媒介される疾患を予防若しくは処置するため、とりわけ炎症性疾患を予防若しくは処置するための医薬品の製造のための化合物の使用にも関し、前記化合物は、式（Ｉ）
【００１４】
【化３】
【００１５】
の化合物、
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは立体異性体であり、式中
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｚは、
【００１６】
【化４】
【００１７】
から選択される環式環系を表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニルまたはニトロを表し；
各Ｒ９は独立に水素、ハロ若しくはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１、２、３、４若しくは５であり；
アリールは、フェニル、あるいは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されているフェニルを表し；
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、前記複素環のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよい。
［発明の詳細な記述］
上若しくは下で使用されるところの基若しくは基の一部としてのＣ１−４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状鎖飽和炭化水素を意味し；基若しくは基の一部としてのＣ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキルについて定義された基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどのような１から６個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状鎖飽和炭化水素基を意味し；Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルに包括的なものであり；Ｃ２−６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどのような１個の二重結合を含有する２から６個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖炭化水素基を意味し；Ｃ２−６アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのような１個の三重結合を含有する２から６個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖炭化水素基を意味する。
【００１８】
上で使用されるところの（＝Ｏ）という用語は、炭素原子に結合される場合にカルボニル部分を、イオウ原子に結合される場合にスルホキシド部分を、および前記用語の２個がイオウ原子に結合される場合にスルホニル部分を形成する。
【００１９】
ハロという用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものである。前述若しくは下記で使用されるところの基若しくは基の一部としてのポリハロメチルは、一若しくは多ハロ置換メチル、とりわけ１個若しくはそれ以上のフルオロ原子を伴うメチル、例えばジフルオロメチル若しくはトリフルオロメチルと定義され；基若しくは基の一部としてのポリハロＣ１−６アルキルは一若しくは多ハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えばポリハロメチルで定義された基、１，１−ジフルオロ−エチルなどと定義される。１個以上のハロゲン原子がポリハロメチル若しくはポリハロＣ１−６アルキルの定義内の１個のアルキル基に結合されている場合には、それらは同一でも若しくは異なってもよい。
【００２０】
Ｒ１若しくはＲ７の定義中のヘテロアリールという用語は、複素環の全部の可能な異性体を包含することを意味しており、例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
【００２１】
上若しくは下で挙げられるところの式（Ｉ）の化合物の置換基（例えばＲ１、Ｒ５、Ｒ７およびＺを参照されたい）の定義で列挙されるアリール、ヘテロアリール、複素環系若しくは環式環系は、別の方式で明記されない場合は、適切なようにいずれかの環炭素若しくはヘテロ原子により式（Ｉ）の分子の残部に結合されうる。従って、例えばヘテロアリールがイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどでありうる。
【００２２】
いずれかの変動（例えばＲ６ａ、Ｒ６ｂ）がいずれかの構成要素に１度以上存在する場合、それぞれの定義は独立である。
【００２３】
置換基から環系中に引かれた線は、該結合が適する環原子のいずれにも結合されうることを示す。線が二環系中に引かれている場合、それは、該結合が該二環系の２個の環のいずれか一方の適する環原子のいずれにも結合されうることを示す。
【００２４】
治療的使用のため、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の製造若しくは精製において使用を見出しうる。全部の塩は、製薬学的に許容できようとできなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【００２５】
上に挙げられたところの製薬学的に許容できる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸付加塩の形態を含んでなることを意味している。後者は、無機酸、例えばハロ水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；若しくは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸および類似の酸のような適切な酸で塩基の形態を処理することにより便宜的に得ることができる。逆に、塩の形態はアルカリでの処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
【００２６】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理により、それらの治療上有効な非毒性の金属若しくはアミン付加塩の形態に転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンの塩のような一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、塩の形態は酸での処理により遊離酸の形態に転化し得る。
【００２７】
付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加の形態もまた含んでなる。こうした形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。
【００２８】
上で使用されるところの「四級アミン」という用語は、式（Ｉ）の化合物の塩基窒素と、例えば場合によっては置換されているアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物若しくはアリールアルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチル若しくはヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤の間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である四級アンモニウム塩を意味する。アルキルトリフルオロメタンスルホン酸塩、アルキルメタンスルホン酸塩、およびアルキルｐ−トルエンスルホン酸塩のような良好な脱離基を伴う他の反応体もまた使用しうる。四級アミンは正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸イオンおよび酢酸イオンを包含する。最適な対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入し得る。
【００２９】
Ｎ−オキシドの形態の本化合物は、１若しくは数個の三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味している。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、四級アミンおよび立体異性体のいくつかは、１個若しくはそれ以上のキラリティー中心を含有することができかつ立体異性体として存在しうることが認識されるであろう。
【００３１】
上で使用されるところの「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物、およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、四級アミン若しくは生理学的に機能的な誘導体が有しうる全部の可能な立体異性体を定義する。別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体異性体の混合物を示し、前記混合物は、他の異性体を実質的に含まない、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満、とりわけ２％未満、および最も好ましくは１％未満を伴う式（Ｉ）およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物若しくは四級アミンの基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびに個々の異性体のそれぞれを含有する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｅ）と指定される場合、これは該化合物が（Ｚ）異性体を実質的に含まないことを意味している。
【００３２】
とりわけ、ステレオジェン中心はＲ若しくはＳ配置を有することができ；二価の環式（部分的）飽和基上の置換基はｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓいずれの配置も有しうる。二重結合を包含する化合物は、前記二重結合でＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対））若しくはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ（同一））の立体化学を有し得る。ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺという用語は当業者に公知である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の立体異性体は本発明の範囲内に包含されることを明らかに意図している。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在しうる。こうした形態は、上の式（Ｉ）に明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図
している。例えば、式（Ｉ）は
【００３５】
【化５】
【００３６】
の互変異性体を包含することを意図している。従って、本発明の化合物は、式
【００３７】
【化６】
【００３８】
の化合物を包含する。
【００３９】
下で使用される場合はいつも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、それらのＮ−オキシドの形態、それらの付加塩、それらの四級アミンおよびそれらの立体異性体もまた包含することを意味している。立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物がとりわけ興味深い。
【００４０】
置換基が例えばＲ６ａ若しくはＲ６ｂについてのような多数の定義の一覧からそれぞれ独立に選択され得る、上若しくは下で使用される場合はいつも、化学的に可能である全部の可能な組合せを意図している。
【００４１】
本発明の第一の興味深い態様は、式
【００４２】
【化７】
【００４３】
の化合物に関し、式中
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｚは、
【００４４】
【化８】
【００４５】
から選択される環式環系を表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニルまたはニトロを表し；
各Ｒ９は独立に水素、ハロ若しくはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１、２、３、４若しくは５であり；
アリールは、フェニル、あるいは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されているフェニルを表し；
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、前記複素環のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよい。
【００４６】
第二の興味深い態様は、Ｒ３が水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００４７】
第三の興味深い態様は、Ｒ３がシアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００４８】
第四の興味深い態様は、Ｒ３がシアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００４９】
第五の興味深い態様は、Ｒ３が水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７；好ましくは水素、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されているＣ１−６アルキル、若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５；より好ましくは水素若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５；なおより好ましくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、とりわけＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；最も好ましくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５０】
第六の興味深い態様は、Ｚが３−ピリジル以外である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５１】
第七の興味深い態様は、ｎが２若しくは３であり、とりわけｎが２である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５２】
第八の興味深い態様は、ｎが２でありかつ前記２個の置換基がメタおよびパラ位に配置されている、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５３】
第九の興味深い態様は、Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）、（ａ−１６）若しくは（ａ−１８）から選択される環式環系；好ましくは（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）若しくは（ａ−１５）から選択される環式環系；より好ましくは（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−１１）、（ａ−１３）、（ａ−１４）若しくは（ａ−１５）から選択される環式環系；なおより好ましくは（ａ−２）、（ａ−１１）若しくは（ａ−１５）から選択される環式環系；最も好ましくは式（ａ−２）若しくは（ａ−１５）から選択される環式環系である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。Ｚが（ａ−９）の環式環系である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループもまた興味深い。
【００５４】
第十の興味深い態様は、Ｚが（ａ−２）若しくは（ａ−１５）から選択される環式環系を表しかつＲ３が水素を表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５５】
第十一の興味深い態様は、Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル若しくはアリールオキシ、好ましくはハロ若しくはポリハロＣ１−６アルキル若しくはアリールオキシ、より好ましくはハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、とりわけクロロ、フルオロ若しくはトリフルオロメチル、最も好ましくはハロ、とりわけクロロ若しくはフルオロを表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５６】
第十二の興味深い態様は、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシメチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ジメチルアミノメチル、２−チエニル、３，４−ジクロロフェニルであり；好ましくはＲ１がＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、とりわけメチル、エチル、プロピル、メトキシメチル、より具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル若しくはメトキシメチルであり；より好ましくは、Ｒ１がＣ１−６アルキル、とりわけメチル、エチルおよびプロピル、より具体的にはメチル、エチル若しくはｎ−プロピルであり；最も好ましくはＲ１がエチルである、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５７】
第十三の興味深い態様は、Ｒ４が水素である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５８】
第十四の興味深い態様は、立体化学的に純粋である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００５９】
第十五の興味深い態様は、Ｒ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子が（Ｓ）配置を有する、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループ、すなわち式（Ｉ’）
【００６０】
【化９】
【００６１】
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは立体異性体である。
【００６２】
また興味深い化合物は、以下の制限すなわち
ａ）Ｒ１がＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、とりわけメチル、エチル、プロピル若しくはメトキシメチルを表し；
ｂ）Ｒ２がハロ、ポリハロＣ１−６アルキル若しくはアリールオキシ、とりわけハロ、例えばクロロ若しくはフルオロを表し；
ｃ）Ｒ３が水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
ｄ）Ｚが、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）、（ａ−１６）若しくは（ａ−１８）から選択される環系を表し；
ｅ）Ｒ４が水素を表し；
ｆ）ｎが２若しくは３である
の１つ若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
また興味深い化合物は、以下の制限
ａ）Ｒ１がＣ１−６アルキル、とりわけエチル若しくはｎ−プロピル、より具体的にはエチルを表し；
ｂ）Ｒ２がハロ、ポリハロＣ１−６アルキル若しくはアリールオキシ、とりわけハロ、例えばクロロおよびフルオロを表し；
ｃ）Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されているＣ１−６アルキル、若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５を表し；
ｄ）Ｚが、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−１１）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）から選択される環系を表し；
ｅ）Ｒ４が水素を表し；
ｆ）ｎが１、２若しくは３、とりわけ２若しくは３、より具体的には２である
の１つ若しくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００６４】
さらなる興味深い化合物は、以下の制限すなわち
ａ）Ｒ１がＣ１−６アルキル、とりわけエチルを表し；
ｂ）Ｒ２がハロ、ポリハロＣ１−６アルキル若しくはアリールオキシを表し；
ｃ）Ｒ３が水素を表し；
ｄ）Ｚが（ａ−２）、（ａ−７）若しくは（ａ−１５）、または（ａ−２）、（ａ−１１）若しくは（ａ−１５）から選択される環系を表し；
ｅ）Ｒ４が水素を表し；
ｆ）ｎが２若しくは３、とりわけ２である
の１つ若しくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００６５】
さらなる興味深い化合物は、以下の制限すなわち
ａ）Ｒ１がＣ１−６アルキル、とりわけエチルを表し；
ｂ）Ｒ２がハロ、とりわけクロロ若しくはフルオロを表し；
ｃ）Ｒ３が水素を表し；
ｄ）Ｚが（ａ−２）若しくは（ａ−１５）から選択される環系を表し；
ｅ）Ｒ４が水素を表し；
ｆ）ｎが２若しくは３、とりわけ２である
の１つ若しくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００６６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、化合物５、２６、１、２０、２１および９である。
【００６７】
式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、化合物１、２０、２１および９である。
【００６８】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、場合によっては例えば１，４−ジオキサンのような適する溶媒の存在下で、塩酸若しくは酢酸のような適切な酸と式（ＩＩ）の中間体を反応させることにより製造し得る。
【００６９】
【化１０】
【００７０】
Ｒ３が水素である式（Ｉ）の中間体（前記化合物は式（Ｉ−ａ）により表される）は、例えば１，４−ジオキサンおよび水のような適する溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の中間体と式（ＩＩＩ）の中間体を反応させることにより製造し得る。
【００７１】
【化１１】
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の中間体を、例えばトリフルオロ酢酸のような適する酸と反応させることによってもまた製造し得る。
【００７３】
【化１２】
【００７４】
Ｚが場合によっては置換されている１，３，４−オキサジアゾールを表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｂ）により表される）は、式（ＶＩ）の中間体を、例えばアセトニトリル若しくはテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下でリン酸トリクロリド（ＰＯＣｌ３）若しくはバージェス（Ｂｕｒｇｅｓｓ）試薬と反応させることにより製造し得る。
【００７５】
【化１３】
【００７６】
Ｚが１，３，４−オキサジアゾールを表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｂ−１）により表される）は、式（ＶＩＩ）の中間体を、例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下にＳＯＣｌ２およびＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ＮＨ２と反応させることにより製造し得る。
【００７７】
【化１４】
【００７８】
Ｚが場合によっては置換されている１，２，４−オキサジアゾールを表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｃ）により表される）は、式（ＶＩＩＩ）の中間体を、例えばＮａＯＣＨ３のような適する塩基、およびアルコール、例えばメタノールのような適する溶媒の存在下で式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【００７９】
【化１５】
【００８０】
Ｚがテトラゾリルを表しかつＲ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ａ−１）により表される）は、式（Ｘ）の中間体を、例えば塩酸などのような適する酸の存在下の例えばｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＯＣＨ３若しくはＮａＯＣ（ＣＨ３）３のような適する塩基、ＫＳＣＮの存在下、ならびに例えばテトラヒドロフラン、例えばメタノールのようなアルコール、および水のような適する溶媒の存在下でギ酸メチルと反応させること、次いで、式（Ｘ−ａ）のかように得られた中間体を、例えばトルエンのような適する溶媒の存在下でＢｕ３ＳｎＮ３と反応とさせることにより製造し得る。
【００８１】
【化１６】
【００８２】
式（Ｉ’）の化合物は、上述された反応に従って、しかしＲ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子が（Ｓ）配置を有する中間体から出発して製造し得る。
【００８３】
あるいは、Ｒ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子が（Ｒ）配置を有する式（Ｉ）の化合物は、上述された反応に従って、しかしＲ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子が（Ｒ）配置を有する中間体から出発して製造し得る。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、技術既知の基変換反応に従って式（Ｉ）の化合物を相互に転化することによりさらに製造しうる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化するための技術既知の手順に従って対応するＮ−オキシドの形態に転化しうる。前記Ｎ酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発原料を適切な有機若しくは無機過酸化物と反応させることにより実施しうる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸若しくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ．ブチルヒドロペルオキシドを含みうる。適する溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこうした溶媒の混合物である。
【００８６】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下での例えばＬｉＨＢＥｔ３のような適する還元剤との反応により、Ｒ３がＣＨ２−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に転化しうる。
【００８７】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、例えばＨ２Ｏ、テトラヒドロフラン、若しくは適切なアルコール、例えばメタノールなどのような適する溶媒の存在下でのＮａＯＨのような適する塩基との反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物にもまた転化し得る。
【００８８】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、例えばＨ２Ｏのような適する溶媒中での式ＮＨＲ６ａＲ６ｂの適切な塩基との反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂを表す式（Ｉ）の化合物にもまた転化し得る。
【００８９】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｈを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する溶媒の存在下での式ＮＨＲ６ａＲ６ｂの適切な塩基との反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂを表す式（Ｉ）の化合物に転化し得る。
【００９０】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｈを表す式（Ｉ）の化合物は、ＳＯＣｌ２の存在下でのＮＨ４ＯＨとの反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２を表す式（Ｉ）の化合物にもまた転化し得る。
【００９１】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、ＮａＢＨ４の存在下でのＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルとの反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物にもまた転化し得る。
【００９２】
Ｒ３がシアノ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、ＮＨ４ＯＨとの反応により、Ｒ３がアミノカルボニルを表す式（Ｉ）の化合物に転化し得る。
【００９３】
Ｒ３がシアノを表す式（Ｉ）の化合物は、ピリジンのような適する溶媒中、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンの存在下での硫化水素との反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表す式（Ｉ）の化合物にもまた転化し得る。
【００９４】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂを表す式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフランのような適する溶媒中でのクロロＣ１−６アルキルＭｇとの反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に転化し得る。
【００９５】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、メタノールのような適する溶媒の存在下でのＮａＢＨ４のような適する還元剤との反応により、Ｒ３がヒドロキシＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に転化し得る。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび本発明の中間体のいくつかは非対称炭素原子を含有しうる。前記化合物および前記中間体の純粋な立体異性体は技術既知の手順の応用により得ることができる。例えば、ジアステレオマーは、選択的結晶化若しくはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび類似の方法のような物理的方法により分離し得る。鏡像異性体は、最初に、例えばキラルな酸のような適する分割剤を用いて、ラセミ混合物をジアステレオマー塩若しくは化合物の混合物に転化すること；その後、例えば選択的結晶化若しくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび類似の方法によりジアステレオマー塩若しくは化合物の前記混合物を物理的に分離すること；ならびに、最後に、前記分離されたジアステレオマー塩若しくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより、前記ラセミ混合物から得ることができる。純粋な立体異性体はまた、適切な中間体および出発原料の純粋な立体異性体からも得ることができるが、但し、介在する反応が立体特異的に起こる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体の一代替分離様式は、液体クロマトグラフィー、とりわけキラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。
【００９８】
中間体および出発原料のいくつかは既知化合物であり、そして商業的に入手可能でありうるか、若しくは技術既知の手順に従って製造しうる。
【００９９】
式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩ）の中間体を、例えば炭酸二カリウムのような適する塩基、ならびに例えばジオキサン若しくはテトラヒドロフランおよび水のような適する溶媒の存在下で式（ＸＩ）の中間体と反応させることにより製造しうる。
【０１００】
【化１７】
【０１０１】
式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＩ）の中間体を、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンのような適する塩基、および例えばジクロロメタンのような適する溶媒の存在下でＣ（＝Ｓ）Ｃｌ２と反応させることにより製造し得る。
【０１０２】
【化１８】
【０１０３】
Ｒ４が水素を表す式（ＸＩＩ）の中間体（前記中間体は式（ＸＩＩ−ａ）により表される）は、式（ＸＩＩＩ）の中間体を、例えばラネーニッケルのような適する触媒、場合によっては例えばチオフェン溶液のような適する触媒毒、例えばＮＨ３のような適する塩基、および例えばアルコール、例えばメタノールのような適する溶媒の存在下で、例えばＨ２のような適する還元剤と反応させることにより製造しうる。
【０１０４】
【化１９】
【０１０５】
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、例えばＮａ２ＣＯ３若しくは酢酸ナトリウムのような適する塩基、ならびに例えばアルコール、例えばエタノールおよび水のような適する溶媒の存在下で、式（ＸＩＶ）の中間体をＨＯ−ＮＨ２と反応させることにより製造しうる。
【０１０６】
【化２０】
【０１０７】
式（ＸＩＩ）の中間体は上述されるとおり製造し得る。式（ＸＩＩ）の中間体は、Ｒ１およびＲ４を表す置換基に依存して、Ｒ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子に１個のキラル中心を含有しうる。前記炭素原子がキラル中心を表す場合、式（ＸＩＩ−ｂ）により表される式（ＸＩＩ）の立体特異的中間体は、例えばテトラヒドロフランおよび水のような適する溶媒の存在下に式（ＸＶ）の中間体をトリフェニルホスフィンと反応させることにより、または、例えば炭上Ｐｔ若しくは炭上Ｐｄのような適する触媒、および例えばアルコール、例えばメタノールのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＶ）の中間体を例えばＨ２のような適する還元剤と反応させることにより製造し得る。
【０１０８】
【化２１】
【０１０９】
*はキラル中心を示し、そしてＲ１およびＲ４置換基に依存して（Ｒ）若しくは（Ｓ）でありうる
式（ＸＩＩ−ｂ）の立体特異的中間体を上述された方法に従ってさらに反応させる場合、生じる中間体もまた立体特異的であり、そして、最終的には生じる最終化合物もまた立体特異的である。
【０１１０】
式（ＸＶ）の中間体は、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピンの存在下、および例えばトルエンのような適する溶媒の存在下に、式（ＸＶＩ）の中間体をジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより製造し得る。
【０１１１】
【化２２】
【０１１２】
*はキラル中心を示し、そしてＲ１およびＲ４置換基に依存して（Ｒ）若しくは（Ｓ）でありうる
Ｒ４が水素でありかつＲ１がメチル、エチル若しくはｎ−プロピルである式（ＸＶＩ）の立体特異的中間体（前記Ｒ１はＡｌｋにより表されかつ前記中間体は式（ＸＶＩ−ａ）および（ＸＶＩ−ｂ）により表される）は、例えばＮ，Ｎ’−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロ］−メタンスルホンアミドそれぞれＮ，Ｎ’−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロ］−メタンスルホンアミド、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４のような立体特異的触媒、および例えばトルエンのような適する溶媒の存在下に、Ａｌｋがメチル、エチル若しくはｎ−プロピルを表すＺｎＡｌｋ２と式（ＸＶＩＩ）の中間体を反応させることにより製造し得る。
【０１１３】
【化２３】
【０１１４】
Ｚが場合によっては置換されているチアゾリルを表す式（Ｖ）の中間体（前記中間体は式（Ｖ−ａ）により表される）は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えばアルコール、例えばエタノールのような適する溶媒の存在下で、Ｗ１が例えばハロ、例えばクロロ、ブロモなどのような適する脱離基を表す式（ＸＩＸ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【０１１５】
【化２４】
【０１１６】
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンのような適する塩基、および例えばピリジンのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＸ）の中間体をＨ２Ｓと反応させることにより製造し得る。
【０１１７】
【化２５】
【０１１８】
式（ＸＸ）の中間体は、例えばトリフルオロ酢酸のような適する酸、および例えばジクロロメタンのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＸＩ）の中間体を４−メトキシベンゼンメタノールと反応させることにより製造し得る。
【０１１９】
【化２６】
【０１２０】
式（ＸＸＩ）の中間体は、例えばナトリウムメタノラートのような適する塩基、および例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に、ＫＳＣＮの存在下で式（Ｘ）の中間体をＣＨ３−ＣＨ（＝Ｏ）と反応させることにより製造し得る。
【０１２１】
【化２７】
【０１２２】
式（Ｘ）の中間体は、式（ＸＸＩＩ）の中間体をギ酸ｎ−ブチルと反応させることにより製造し得る。
【０１２３】
【化２８】
【０１２４】
式（ＸＸＩＩ）の中間体は、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適する塩基、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に、Ｗ２が例えばハロ、例えばクロロなどのような適する脱離基を表す式（ＸＸＩＩＩ）の中間体と式（ＸＩＩ）の中間体を反応させることにより製造し得る。
【０１２５】
【化２９】
【０１２６】
Ｚがピラゾリル若しくは場合によっては置換されているピリミジンを表す式（Ｖ）の中間体（前記中間体は式（Ｖ−ｂ）若しくは（Ｖ−ｃ）により表される）は、Ｎａおよび例えばアルコール、例えばエタノールのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＸＩＶ）の中間体をＮＨ２−ＮＨ２若しくはＲ８−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２と反応させることにより製造し得る。
【０１２７】
【化３０】
【０１２８】
式（ＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＶ）の中間体をＮ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＯＣＨ３）２と反応させることにより製造し得る。
【０１２９】
【化３１】
【０１３０】
式（ＸＸＶ）の中間体は、ＮａＨおよび例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に、Ｗ３が例えばハロ、例えばクロロのような適する脱離基を表す式（ＸＸＶＩＩ）の中間体と式（ＸＸＶＩ）の中間体を反応させることにより製造し得る。
【０１３１】
【化３２】
【０１３２】
式（ＸＸＶＩ）の中間体は、例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体をＣＨ３ＭｇＣｌと反応させることにより製造し得る。
【０１３３】
【化３３】
【０１３４】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適する塩基および例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に、Ｗ４が例えばハロ、例えばクロロなどのような適する脱離基を表す式（ＸＸＩＸ）の中間体をＮＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）と反応させることにより製造し得る。
【０１３５】
【化３４】
【０１３６】
Ｗ４がクロロを表す式（ＸＸＩＸ）の中間体（前記中間体は式（ＸＸＩＸ−ａ）により表される）は、式（ＶＩＩ）の中間体をＳＯＣｌ２と反応させることにより製造し得る。
【０１３７】
【化３５】
【０１３８】
式（ＶＩＩ）の中間体は、例えばアルコール、例えばメタノール、若しくはテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に、式（ＶＩＩＩ）の中間体を例えば水酸化ナトリウムのような適する塩基と反応させることにより製造し得る。
【０１３９】
【化３６】
【０１４０】
Ｒ３が水素である式（ＶＩＩＩ）の中間体（前記中間体は式（ＶＩＩＩ−ａ）により表される）は、ＫＳＣＮ、例えばＮａＯＣＨ３若しくはｔ−ＢｕＯＮａのような適する塩基、および例えばテトラヒドロフラン若しくはアルコール、例えばメタノールのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＸＸ）の中間体をギ酸メチルエステル若しくは酢酸メチルエステルと反応させることにより製造し得る。
【０１４１】
【化３７】
【０１４２】
式（ＸＸＸ）の中間体は、ギ酸若しくは例えばギ酸ｎ−ブチルのようなギ酸エステルの存在下、および例えばキシレン若しくはジエチルエーテルのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＩ）の中間体から製造し得る。
【０１４３】
【化３８】
【０１４４】
式（ＸＸＸＩ）の中間体は、例えばテトラヒドロフラン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する溶媒の存在下、および場合によっては例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンのような適する塩基の存在下に、Ｗ５が例えばハロ、例えばクロロ若しくはブロモのような適する脱離基を表す式（ＸＸＸＩＩ）の中間体と式（ＸＩＩ）の中間体を反応させることにより製造し得る。
【０１４５】
【化３９】
【０１４６】
Ｚがトリアゾリルを表す式（Ｖ）の中間体（前記中間体は式（Ｖ−ｄ）により表される）は、例えば酢酸のような適する酸の存在下で式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体をＮＨ２−ＮＨ２と反応させることにより製造し得る。
【０１４７】
【化４０】
【０１４８】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと反応させることにより製造し得る。
【０１４９】
【化４１】
【０１５０】
式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に、Ｗ６が例えばハロ、例えばクロロのような適する脱離基を表す式（ＸＸＸＶ）の中間体をＮＨ３と反応させることにより製造し得る。
【０１５１】
【化４２】
【０１５２】
Ｗ６がクロロを表す式（ＸＸＸＶ）の中間体（前記中間体は式（ＸＸＸＶ−ａ）により表される）は、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体をＳＯＣｌ２と反応させることにより製造し得る。
【０１５３】
【化４３】
【０１５４】
式（ＸＸＸＶＩ）の中間体は、例えばアルコール、例えばメタノールのような適する溶媒の存在下での例えば水酸化ナトリウムのような適する塩基での対応するエステル（ＸＸＸＶＩＩ）の加水分解により製造し得る。
【０１５５】
【化４４】
【０１５６】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体は、例えばトリフルオロ酢酸のような適する酸、および例えばジクロロメタンのような適する溶媒の存在下に、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体を４−メトキシベンゼンメタノールと反応させることにより製造し得る。
【０１５７】
【化４５】
【０１５８】
式（ＶＩ）の中間体は、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンのような適する塩基、例えばＮ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン若しくはジシクロヘキシルカルボンジイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールのような適するジイミド、および例えばテトラヒドロフラン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＸＩＸ）若しくは（ＶＩＩ）の中間体を式（ＸＸＸＩＸ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【０１５９】
【化４６】
【０１６０】
本発明の化合物の製造において、興味深い中間体は、式（ＸＩＩ）
【０１６１】
【化４７】
【０１６２】
の中間体、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは立体異性体である。
【０１６３】
上で既に示されたとおり、式（ＸＩＩ）の中間体は、Ｒ１およびＲ４を表す置換基に依存して、Ｒ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子に１個のキラル中心を含有しうる。前記炭素原子がキラル中心を表す場合、式（ＸＩＩ）の中間体の好ましい一態様は、該中間体が立体特異的である、すなわち、該中間体がＲ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子で（Ｒ）若しくは（Ｓ）配置を有する中間体である（式（ＸＩＩ−ｂ）の中間体。（Ｓ）配置を有する式（ＸＩＩ−ｂ）の中間体（式（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体がとりわけ好ましい。
【０１６４】
従って、本発明はまた、式（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体
【０１６５】
【化４８】
【０１６６】
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩若しくは四級アミンにも関する。
【０１６７】
本発明はまた、式（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体にも関するが、但し、ｎ＝２かつ各Ｒ２がクロロでありかつ前記２個のクロロ置換基がメタおよびパラ位に配置される場合には、Ｒ１はエチル以外である。
【０１６８】
別の好ましい態様は、各Ｒ２が独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ若しくはポリハロＣ１−６アルキルから選択される式（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体であるが、但し、ｎ＝２かつ各Ｒ２がクロロでありかつ前記２個のクロロ置換基がメタおよびパラ位に配置される場合には、Ｒ１はエチル以外である。
【０１６９】
さらなる一態様は、ｎが１、２若しくは３、とりわけ２である式（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体であるが、但し、ｎが２でありかつ各Ｒ２がクロロでありかつ前記２個のクロロ置換基がメタおよびパラ位に配置される場合には、Ｒ１はエチル以外である。
【０１７０】
再度別の態様は、ｎが２でありかつ２個のＲ２置換基がメタおよびパラ位に配置される式（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体であるが、但し、各Ｒ２がクロロである場合には、Ｒ１はエチル以外である。
【０１７１】
別の態様は、Ｒ４が水素である、上述されたところの式（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体である。
【０１７２】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシメチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ジメチルアミノメチル、２−チエニル、３，４−ジクロロフェニル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシメチル、より具体的にはメチル、エチルおよびｎ−プロピルである式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体もまた興味深いが、但し、ｎが２でありかつＲ２がクロロを表しかつ前記２個のクロロ置換基がメタおよびパラ位に配置され、かつ、Ｒ４が水素である場合には、Ｒ１はエチル、シクロプロピル フェニル以外であり、また、但し、ｎが２でありかつＲ２がクロロを表し、かつ、前記２個のクロロ置換基がメタおよびパラ位に配置され、そしてＲ４がメチルである場合には、Ｒ１はメチル以外であり、また、但し、ｎが２でありかつ前記２個のＲ２置換基がメタおよびパラ位に配置されかつメタ位のＲ２がトリフルオロメチルでありかつパラ位のＲ２がフルオロであり、そしてＲ４が水素である場合には、Ｒ１はエチル以外である。
【０１７３】
Ｒ２がクロロ、フルオロ、若しくはトリフルオロメチル、とりわけクロロである上述されたところの式（ＸＩＩ）若しくは（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体もまた興味深い。
【０１７４】
とりわけ興味深い中間体は、以下の式
【０１７５】
【化４９】
【０１７６】
を有する式（ＸＩＩ−ａ）若しくは（ＸＩＩ−ｂ−１）の中間体、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩若しくは四級アミンであり、式中、Ａｌｋは上でのとおり定義され、すなわち、Ａｌｋはメチル、エチルおよびｎ−プロピルを表し、そして各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立にクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルを表す。
【０１７７】
興味深い一態様は式（ＸＩＩ−ａ−１）の中間体であるが、但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが双方ともクロロである場合、若しくはＲ２ａがトリフルオロメチルでありかつＲ２ｂがフルオロである場合には、Ａｌｋはエチル以外である。
【０１７８】
式（ＸＩＩ−ａ−１）のさらなる興味深い中間体は式（ＸＩＩ−ａ−１）の中間体であるが、但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが双方ともクロロである場合には、Ａｌｋはメチル、エチル、ｎ−プロピル以外であり、また、但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが双方ともフルオロであるか、若しくはＲ２ａがトリフルオロメチルでありかつＲ２ｂがフルオロであるか、若しくはＲ２ａがフルオロでありかつＲ２ｂがトリフルオロメチルである場合には、Ａｌｋはエチル以外である。
【０１７９】
式（ＸＩＩ−ｂ−１−１）の中間体もまた興味深いが、但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが双方ともクロロである場合には、Ａｌｋはエチル以外である。
【０１８０】
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物はＣＣＲ２受容体拮抗特性を示す。
【０１８１】
Ｃ−Ｃケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）およびそのリガンドの単球化学誘引物質（走化性）タンパク質（ＭＣＰ−１；新たなケモカイン命名法ではＣＣＬ２ともまた呼ばれる）は、急性および慢性双方の炎症過程に関係することが認識されている。
【０１８２】
ケモカイン（「走化性サイトカイン（ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅ）」の短縮）は、白血球輸送の最も重要な調節物質である。この生物学的役割は、ヘテロ二量体のＧタンパク質に共役されている７膜貫通ドメイン受容体と（標的細胞上で）相互作用することにより発揮される。ケモカインは主として、アミノ末端近くの２個の保存されたシステイン残基（Ｃにより表される）間のアミノ酸（Ｘにより表される）の存在に依存して２つの大きなファミリー（Ｃ−Ｃ若しくはＣ−Ｘ−Ｃファミリー）にグループ分けされる。一般に、Ｃ−Ｃファミリーからのケモカインは単球、マクロファージ、Ｔ細胞およびＮＫ細胞を誘引する。
【０１８３】
ＣＣＲ２受容体により作用する１ケモカインは上で示されたところのＭＣＰ−１である。従って、ＣＣＲ２受容体はＭＣＰ−１受容体としてもまた知られる。ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびＭＣＰ−４もまた、少なくとも部分的に、この受容体により作用しうる。
【０１８４】
ＣＣＲ２受容体およびＭＣＰ−１が多様な炎症性疾患の病態生理学においてある役割を演じていることが認識されている。従って、ＣＣＲ２受容体を遮断するＣＣＲ２受容体アンタゴニストは、関節炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、糖尿病性ニューロパシー、肺線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、血管炎、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルツハイマー病のような脳の炎症状態、再狭窄、肺胞炎、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アテローム硬化症、乾癬、皮膚の遅延型過敏反応、炎症性腸疾患、急性若しくは慢性の脳の炎症、例えば多発性硬化症、自己免疫性脳脊髄炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ブドウ膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎のような炎症状態と戦うための医薬品としての潜在性を有する。ＣＣＲ２受容体アンタゴニストは、糖尿病若しくは移植片拒絶、卒中、再灌流傷害、虚血、癌、心筋梗塞、疼痛、とりわけ神経因性疼痛のような自己免疫疾患を処置するのにもまた有用でありうる。
【０１８５】
本発明の化合物はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の単球およびリンパ球への進入を阻害するのにも使用することができ、それによりＡＩＤＳ（後天的免疫不全症候群）の処置において治療的役割を有する。
【０１８６】
ＣＣＲ２受容体は２種のアイソフォーム、すなわちＣＣＲ２ＡおよびＣＣＲ２Ｂ受容体で存在する。
【０１８７】
それらのＣＣＲ２受容体拮抗活性、とりわけそれらのＣＣＲ２Ｂ受容体拮抗活性により、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは立体異性体は、ＣＣＲ２受容体、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化により媒介される疾患若しくは状態の処置若しくは予防において、とりわけ処置のために有用である。ＣＣＲ２受容体の活性化に関係する疾患若しくは状態は、関節炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、糖尿病性ニューロパシー、肺線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、血管炎、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルツハイマー病のような脳の炎症状態、再狭窄、肺胞炎、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アテローム硬化症、乾癬、皮膚の遅延型過敏反応、炎症性腸疾患、急性若しくは慢性の脳の炎症、例えば多発性硬化症、自己免疫性脳脊髄炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ブドウ膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎のような炎症状態、糖尿病若しくは移植片拒絶、卒中、再灌流傷害、虚血、癌、心筋梗塞、疼痛（神経因性疼痛）のような自己免疫疾患を含んでなる。とりわけ、式（Ｉ）の化合物は、炎症性疾患および自己免疫疾患、とりわけ慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置若しくは予防において有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、乾癬、喘息、慢性関節リウマチ若しくは疼痛（神経因性疼痛）、より具体的には乾癬、喘息若しくは慢性関節リウマチの処置若しくは予防においてもとりわけ興味深い。
【０１８８】
上述された薬理学的特性を鑑みれば、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミンおよび立体異性体を医薬品として使用しうる。とりわけ、本化合物は、ＣＣＲ２受容体、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化により媒介される疾患を処置若しくは予防するための医薬品の製造に使用し得る。より具体的には、本発明の化合物は、炎症性疾患、とりわけ慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置若しくは予防するための医薬品の製造に使用し得る。本発明の化合物はまた、とりわけ、乾癬、喘息、慢性関節リウマチ若しくは疼痛（神経因性疼痛）、より具体的には乾癬、喘息若しくは慢性関節リウマチを処置若しくは予防するための医薬品の製造にも使用し得る。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物の有用性を鑑みれば、ＣＣＲ２受容体の活性化により媒介される、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体により媒介される疾患に罹っているヒトを包含する温血動物の処置方法、若しくはヒトを包含する温血動物がそれらに罹ることの予防方法が提供される。前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは可能な立体異性体のヒトを包含する温血動物への投与を含んでなる。
【０１９０】
式（Ｉ）の本化合物によるＣＣＲ２受容体の遮断はＭＣＰ−１の正常な機能を阻害する。従って、本化合物はＭＣＰ−１阻害剤としてもまた記述され得、そしてこれゆえに、ＭＣＰ−１により媒介される疾患を予防若しくは処置するために使用し得る。
【０１９１】
本発明はまた、ＣＣＲ２受容体、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化により媒介される疾患を予防若しくは処置するための組成物も提供する。前記組成物は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、および製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤を含んでなる。
【０１９２】
本発明の化合物は、投与の目的上、多様な製薬学的形態物に処方しうる。適切な組成物として、薬物を全身に投与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての、場合によっては付加塩の形態の有効量の特定の化合物を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、その担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態を取りうる。これらの製薬学的組成物は、とりわけ経口で、直腸で、経皮で若しくは非経口注入による投与に適する単位投与剤形で望ましい。例えば、経口投薬形態物での組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口の液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれも使用しうる。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態物を代表し、その場合には固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物のためには、担体は通常少なくとも大部分で滅菌水を含むことができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他の成分を包含しうる。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液若しくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、その場合には適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。使用直前に液体の形態の製剤に転化されることを意図している固体の形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中では、担体は、場合によっては小さな比率のいずれかの性質の適する添加物（それらの添加物は皮膚に対する有意の有害な影響を導入しない）と組み合わせられた、浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなる。前記添加物は皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／若しくは所望の組成物の製造に役立ちうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏剤として投与しうる。
【０１９３】
本発明の化合物はまた、この方法を介する投与のため当該技術分野で使用される方法および製剤によって吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）若しくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）を介しても投与しうる。従って、一般に、本発明の化合物は、溶液、懸濁剤若しくは乾燥粉末の形態で肺に投与しうる。経口若しくは鼻の吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）若しくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）を介する溶液、懸濁剤若しくは乾燥粉末の送達のため開発されたいかなる装置も、本化合物の投与に適する。
【０１９４】
本発明の化合物はまた、滴剤、とりわけ点眼薬の形態で局所でも投与しうる。前記点眼薬は溶液若しくは懸濁剤の形態にありうる。溶液若しくは懸濁剤の点眼薬としての送達のため開発されたいかなる系も、本化合物の投与に適する。
【０１９５】
前述の製薬学的組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、単位投与剤形に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位投与剤形は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じさせるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位投与剤形の例は、錠剤（割線付き錠剤若しくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤など、およびそれらの分離された倍数である。
【０１９６】
正確な投薬量および投与頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性、障害の程度および全身の身体状態、ならびに該個体が服用しているかもしれない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効１日量は、処置される被験体の応答に依存して、および／若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、低下若しくは増大させうることが明らかである。
【０１９７】
式（Ｉ）の化合物は、例えばアセチルサリチル酸、ブフェキサマク、ジクロフェナクカリウム、スリンダク、ジクロフェナクナトリウム、ケトロラクトロメタモール、トルメチン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、チアプロフェン酸、フルルビプロフェン、メフェナム酸、ニフルミン酸、メクロフェナメート、インドメタシン、プログルメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、パラセタモール、ピロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、フェニルブタゾン、トラマドール、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベクラメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、インフリキシマブ、レフルノミド、エタネルセプト、ＣＰＨ ８２、メトトレキセート、スルファサラジン、抗リンパ球性（ａｎｔｉｌｙｍｐｈｏｃｙｔｏｒｙ）免疫グロブリン、抗胸腺細胞性（ａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｏｒｙ）免疫グロブリン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス物質、アスコマイシン、ラパマイシン、ムロモナブ−ＣＤ３のような、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、ＴＮＦ−α抗体のような他の慣習的抗炎症若しくは免疫抑制剤とともに使用してもまたよい。
【０１９８】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および別の抗炎症若しくは免疫抑制剤の組合せにも関する。前記組合せを医薬品として使用しうる。本発明はまた、ＣＣＲ２受容体の活性化により媒介される、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体により媒介される疾患の処置での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）別の抗炎症若しくは免疫抑制化合物を含有する製品にも関する。こうした製品中の多様な薬物は製薬学的に許容できる担体と一緒に単一製剤中で組合せうる。あるいは、こうした製品は、例えば、式（Ｉ）の化合物を含有する適する組成物を含む容器、および別の抗炎症若しくは免疫抑制化合物を含有する組成物を含む別の容器を含んでなるキットを含みうる。こうした製品は、処置されるべき患者の診断に基づいて医師が各成分の適切な量ならびにそれらの投与の順序およびタイミングを選択し得るという利点を有しうる。
【０１９９】
以下の実施例は本発明を具体的に説明することを意図している。
【実施例】
【０２００】
実験の部
下で、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミドを意味し、そして「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味している。
Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ．中間体１の製造
【０２０１】
【化５０】
【０２０２】
Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３の溶液（０．５２ｍｏｌの一部）を、エタノール、ｐ．ａ．（１５０ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−プロパノン（０．３４５ｍｏｌ）の攪拌混合物に添加し、その後Ｎａ２ＣＯ３の残部を添加し、そして、ヒドロキシルアミン一塩酸塩（０．３４５ｍｏｌ）を活発に攪拌しつつ一部分ずつ添加した。反応混合物を還流温度に加熱し、そして余分のＨ２Ｏ（７５ｍｌ）を添加し、その後生じる混合物を６時間攪拌かつ還流した。余分のヒドロキシルアミン一塩酸塩（２．４ｇ）を添加し、そして混合物をさらに１８時間還流した。再度、余分のヒドロキシルアミン一塩酸塩（３ｇ）を添加し；反応混合物を２４時間還流し、そして室温で２日間攪拌した。固形物を濾過分離し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１）で洗浄しかつ５６℃で乾燥（真空、空気流）した。収量：７１．８ｇの中間体１（９５．４％）。
ｂ．中間体２および３の製造
【０２０３】
【化５１】
【０２０４】
ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（７Ｎ）（５００ｍｌ）中の中間体１（０．３ｍｏｌ）の混合物を、チオフェン溶液（６ｍｌ）の存在下に触媒としてラネーニッケル（触媒量）を用いて１４℃で水素化した。Ｈ２の取り込み（２等量）後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させ、その後トルエンと２回共蒸発させた。残渣を沸騰２−プロパノール（２５０ｍｌ）中で攪拌し、そして混合物を熱時濾過分離した。濾液を室温に達せさせ、そしてＨＣｌ／２−プロパノール（６Ｎ、１５０ｍｌ）を活発に攪拌しながらゆっくりと添加した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、その後濾過分離し、洗浄しかつ６０℃で乾燥（真空）した。収量：５３ｇの中間体２（７３．４％）。この画分の一部をその遊離塩基に転化した。すなわち、中間体２（１８．０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中で攪拌し、そして１５％水性Ｋ２ＣＯ３溶液を添加し、その後生じる混合物を１時間攪拌し、そして５０％ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを増大させた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しそして溶媒を蒸発させた。収量：１２．４ｇの中間体３。
ｃ．中間体４の製造
【０２０５】
【化５２】
【０２０６】
モレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（１５０ｍｌ）中の中間体２（Ａ１．ｂに従って製造した）（０．０７４８ｍｏｌ）およびクロロ酢酸メチルエステル（０．０８ｍｏｌ）の溶液をＮ２下室温で攪拌し、そしてＥｔ３Ｎ（０．２２４ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後反応混合物を室温で２０時間攪拌しかつ余分のクロロ酢酸メチルエステル（３．３ｍｌ）を添加した。混合物を室温で別の２０時間攪拌し、そして再度余分のクロロ酢酸メチルエステル（２ｍｌ）を添加した。生じる混合物を２４時間攪拌し、そしてその後固形物を濾過分離しかつＤＭＦで洗浄した。Ｅｔ２Ｏ（８００ｍｌ）を添加し、そして混合物をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させ、その後トルエンと共蒸発させた。残余の油状物（２３．４ｇ）をシリカゲルで濾過した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１）。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させ、最後にトルエンと共蒸発させた。収量：２０．６ｇの中間体４（９９．７％）。
ｄ．中間体５の製造
【０２０７】
【化５３】
【０２０８】
キシレン、ｐ．ａ．（２２５ｍｌ）中のギ酸（７．５ｍｌ）および中間体４（Ａ１．ｃに従って製造した）（０．０７４６ｍｏｌ）の溶液を４時間攪拌かつ還流し、そしてその後反応混合物を室温に達せさせた。混合物をＨ２Ｏで２回（２×２００ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、その後分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ濾過分離した。最後に溶媒を蒸発させた。収量：２１．３ｇの中間体５（９３．９％）。
ｅ−１．中間体６の製造
【０２０９】
【化５４】
【０２１０】
ＮａＯＣＨ３（０．０７ｍｏｌ）を、ＴＨＦ、ｐ．ａ．（１００ｍｌ）中の中間体５（Ａ１．ｄに従って製造した）（０．０６６ｍｏｌ）およびギ酸メチルエステル（０．１９ｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ２下で添加し、そして反応混合物を室温で４０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗残渣を水（９０ｍｌ）中で攪拌した。水層をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で２回洗浄し、そしてＣＨ３ＯＨ（６０ｍｌ）を添加した。ＨＣｌ、３６％、ｐ．ａ．（１５．７ｍｌ）を添加し、そして溶液を油浴上で加熱しかつ４５℃で２４時間攪拌し、その後ＫＳＣＮ（０．１１ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４０時間および８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に達せさせ、そして固形物を濾過分離し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ（２／１）で洗浄し、その後６０℃（真空）で乾燥した。収量：１９．３５ｇの画分、それをＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）から再結晶し、濾過分離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄しかつ５０℃（真空）で乾燥した。収量：１７．２ｇの中間体６（７５．５％）。
ｅ−２．中間体４４の製造
【０２１１】
【化５５】
【０２１２】
２５０ｍｌの無水エーテルに溶解した２−［［１−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］（ホルミル）アミノ］酢酸メチル（Ａ１．ｄに従って製造した）（１５．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）を、攪拌時にアルゴン雰囲気中−７８℃に冷却し、そして５５ｍｌのＴＨＦ／ヘキサン中リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液を−７８℃で一滴ずつ添加した。混合物を同一温度で追加の０．５時間攪拌した。４０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解したメトキシ酢酸クロロ無水物（ｃｈｌｏｒｏａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（６．９ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を混合物に一滴ずつ添加し、そして反応温度を室温に２時間調節させた。メタノール（２７０ｍｌ）、水（１３５ｍｌ）、ＫＣＮＳ（１３．４３ｇ）および６７ｍｌの濃ＨＣｌの混合物を該混合物に添加した。生じる混合物を７０℃に加熱しかつこの温度で１８時間攪拌した。その後、それを室温に冷まさせ、そしてＮａＨＣＯ３の水性溶液で中和しかつジクロロメタンで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥しかつ真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル ６０／１００でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた。所望の生成物（ＬＣ／ＭＳによる）を含有する画分を濃縮し、そしてヘキサン／エーテル（１／１）の混合物で処理した。収量：２．４６ｇ（１２．５％）の中間体４４。
ｆ−１．中間体７の製造
【０２１３】
【化５６】
【０２１４】
ＮａＯＨ（１Ｎ）（７．５ｍｌ）、メタノール、ｐ．ａ．（１０ｍｌ）およびＴＨＦ、ｐ．ａ．（２０ｍｌ）中の中間体６（Ａ１．ｅに従って製造した）（０．００４ｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間攪拌し、その後７５℃で５日間攪拌した。余分のＮａＯＨ（１Ｎ）（７．５ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を７５℃で１時間攪拌し、その後混合物を室温に達せさせた。Ｈ２Ｏ（４５ｍｌ）、その後Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を３０分間攪拌した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５０ｍｌ、１／１）で洗浄しかつＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ３に酸性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）で抽出し、その後有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１／１）に溶解し、そして結晶化が開始するまで６０℃（真空なし）で濃縮し、その後混合物を３０分間静置させた。沈殿物を濾過分離し、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（３／１）で洗浄しかつ乾燥し（真空、５０℃）、次いで真空ポンプで５時間乾燥した）。収量：０．５５ｇの中間体７（４１．５％）。
ｆ−２．中間体４２の製造
【０２１５】
【化５７】
【０２１６】
メタノール（２５ｍｌ）中の中間体４２（０．００４５ｍｏｌ）およびＮａＯＨ １Ｎ（０．０２５ｍｏｌ）の混合物を６０℃で２４時間攪拌し、その後余分のＮａＯＨ １Ｎ（１０ｍｌ）を添加しかつ反応混合物を６０℃で２０時間攪拌した。溶媒の一部を蒸発させ、そして１Ｎ ＨＣｌ（３６ｍｌ）を濃縮物に添加した。生成物を油状物として沈殿させかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥しかつ濾過分離した。溶媒を蒸発させかつ残渣を乾燥した。収量：１．４ｇの中間体４２。
ｇ．中間体８の製造
【０２１７】
【化５８】
【０２１８】
ＳＯＣｌ２（１０ｍｌ）中の中間体７（Ａ１．ｆに従って製造した）（０．００１ｍｏｌ）の混合物を２時間攪拌かつ還流し、そしてその後溶媒を蒸発させた。トルエン（ｐ．ａ．）を残渣に２回添加し、そして各添加後に溶媒を蒸発させた。収量：０．３５ｇの中間体８。
ｈ．中間体９の製造
【０２１９】
【化５９】
【０２２０】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−メトキシメタンアミン．塩酸塩（０．００１７ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００５ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌し、そしてＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体８（Ａ１．ｇに従って製造した）（０．００１５ｍｏｌ）の混合物を１５分にわたり一滴ずつ添加し、その後反応混合物を室温で一夜攪拌しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ中で攪拌し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン（１５ｍｌ、ｐ．ａ．）に溶解し、そしてＳＯ２流に溶液を２０分間通過させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルで濾過した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９５／５）。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．３１０ｇの中間体９。
ｉ．中間体１０の製造
【０２２１】
【化６０】
【０２２２】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体９（Ａ１．ｈに従って製造した）（０．０００８ｍｏｌ）の混合物を氷浴上０〜５℃で攪拌し、そしてＣＨ３ＭｇＣｌ、ＴＨＦ中２０％（０．００２ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その後反応混合物を１時間攪拌しかつ余分のＣＨ３ＭｇＣｌ、ＴＨＦ中２０％（０．００４４ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を１時間攪拌し、そして再度余分のＣＨ３ＭｇＣｌ、ＴＨＦ中２０％（０．００２ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その後反応混合物を１時間攪拌しかつ氷で冷却下に１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を一滴ずつ添加した。Ｈ２Ｏを添加しかつ混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン（ｐ．ａ．）に溶解し、そしてＳＯ２流に溶液を２０分間通過させた。溶媒を蒸発させかつ残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物の画分を収集しかつＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０）に溶解し、その後混合物を濾過しかつ濾液の溶媒を蒸発させた。収量：０．０６０ｇの中間体１０。
ｊ．中間体１１の製造
【０２２３】
【化６１】
【０２２４】
無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間体１０（Ａ１．ｉに従って製造した）（０．００５ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌し、そして６０％ ＮａＨ（０．００５５ｍｏｌ）を１０分にわたり一部分ずつ添加し、その後混合物を３０分間攪拌し、そして、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．００５５ｍｏｌ）の混合物を一度に添加した。反応混合物を室温で６日間攪拌しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ中で攪拌しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２．２ｇの中間体１１。
ｋ．中間体１２の製造
【０２２５】
【化６２】
【０２２６】
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１０ｍｌ）中の中間体１１（Ａ１．ｊに従って製造した）（０．００１１５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間攪拌し、そしてその後溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解しかつ溶媒を再度蒸発させた。収量：０．５８０ｇの中間体１２。
ｌ−１．中間体１３および１４の製造
【０２２７】
【化６３】
【０２２８】
エタノール（４ｍｌ）中のＮａ（０．０００８ｍｏｌ）の混合物を、完全な溶解までＮ２下室温で攪拌し、そしてグアニジン（０．０００４ｍｏｌ）を添加し、その後混合物を３０分間攪拌し、そしてエタノール（１ｍｌ）中の中間体１２（Ａ１．ｋに従って製造した）（０．０００５５ｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を閉鎖容器中１００℃で２０時間攪拌しかつ蒸発させた。粗化合物をＳｉＯ２（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２）で精製し、そして溶媒を蒸発させて中間体１３を生じた。残渣を２−プロパノールに溶解し、そしてＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：１）に転化した。結晶化した塩を濾過分離し、ＤＩＰＥで洗浄しかつ乾燥した。収量：０．３２０ｇの中間体１４。
ｌ−２．中間体１５の製造
【０２２９】
【化６４】
【０２３０】
エタノール（２０ｍｌ）中の中間体１２（Ａ１．ｋに従って製造した）（０．００１１５ｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．００７ｍｏｌ）の混合物を油浴上で３時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルで濾過した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２）。生成物の画分を収集しかつ溶媒をＮ２流下５０℃で蒸発させた。収量：０．２４０ｇの中間体１５。
実施例Ａ２
ａ．中間体１６の製造
【０２３１】
【化６５】
【０２３２】
トルエン（適量）中のＮ，Ｎ’−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド］（０．００５ｍｏｌ）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（０．０３０ｍｏｌ）の混合物を脱気しかつＡｒ流下に置き、その後反応混合物を４０℃で２０分間攪拌しそして−７８℃に冷却した。Ｅｔ２Ｚｎ（０．０３０ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして２０分後にトルエン（適量）中の３，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．０２５０ｍｏｌ）の混合物を一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃に達せさせた。混合物を室温で一夜攪拌し、その後ＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を洗浄し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液 ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２）により精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。収量：５．１ｇの中間体１６。
【０２３３】
Ｒ異性体は、触媒としてＮ，Ｎ’−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド］を使用することにより、上の反応により製造し得る。
ｂ．中間体１７の製造
【０２３４】
【化６６】
【０２３５】
トルエン（５０ｍｌ）中の中間体１６（Ａ２．ａに従って製造した）（０．０２５ｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．０３０ｍｏｌ）の混合物を０℃で攪拌し、そして２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．０３０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、その後室温で一夜攪拌した。混合物を水およびトルエンで希釈した。有機層を分離し、水で１回、５％ＨＣｌで１回洗浄し、そして溶媒を蒸発させて中間体１７を生じ、次の反応段階で使用した。
ｃ．中間体１８の製造
【０２３６】
【化６７】
【０２３７】
ＴＨＦ（７０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中の中間体１７（Ａ２．ｂに従って製造した）（０．０２５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０２７ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を１０％ＨＣｌで処理した。酸性層をＤＩＰＥで洗浄し、その後アルカリ性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１．１ｇの中間体１８。
ｄ．中間体１９の製造
【０２３８】
【化６８】
【０２３９】
Ｅｔ３Ｎ（０．０１３ｍｏｌ）およびモレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（２０ｍｌ）中の中間体３（Ａ１．ｂに従って製造した）（０．０１１６ｍｏｌ）の溶液を氷浴上で攪拌した。モレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（２．５ｍｌ）中のクロロアセトニトリル（０．０１２８ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。モレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（１ｍｌ）中のさらなるクロロアセトニトリル（０．００６３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を別の２４時間攪拌した。モレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（１ｍｌ）中のさらなるクロロアセトニトリル（０．００６３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして反応混合物を別の２４時間攪拌した。さらなるＥｔ３Ｎ（１ｍｌ）を添加し、その後、モレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（１ｍｌ）中のさらなるクロロアセトニトリル（０．００７９ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を２０時間攪拌した。沈殿物を濾過分離した。濾液をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）中に注ぎ、そしてＨ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３（１０％；１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２回）で洗浄した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させ、そしてトルエンと共蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９：１）。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させ、そしてトルエンと共蒸発させた。収量：２．３ｇの中間体１９（８１．６％）。
ｅ．中間体２０の製造
【０２４０】
【化６９】
【０２４１】
ギ酸ｎ−ブチル（２５ｍｌ）中の中間体１９（Ａ２．ｄに従って製造した）（０．０２１ｍｏｌ）の混合物を４８時間攪拌かつ還流し、そしてその後冷却した。溶媒を蒸発させかつ残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。生じる混合物を水で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。収量：５．２５ｇの中間体２０。
ｆ．中間体２１の製造
【０２４２】
【化７０】
【０２４３】
ＮａＯＭｅ（その場で調製した）（適量）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体２０（Ａ２．ｅに従って製造した）（０．０２２ｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．０２２ｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。７時間後に溶媒を蒸発させ、そして残渣を水とエーテルの間で分配した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を蒸発させ、そして残渣をＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解した。ＫＳＣＮ（０．０５０ｍｏｌ）、次いで濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、そしてその後、反応混合物を週末にわたり攪拌かつ還流した。混合物を冷却しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、その後有機層を分離し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２ｇの中間体２１。特記：ＮａＯＭｅはＴＨＦ中でＮａＨおよびＣＨ３ＯＨを用いてその場で生成させた。
ｇ．中間体２２の製造
【０２４４】
【化７１】
【０２４５】
トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の中間体２１（Ａ２．ｆに従って製造した）（０．０１２８ｍｏｌ）の混合物を氷浴上０〜５℃で攪拌し、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の４−メトキシベンゼンメタノール（０．０１７ｍｏｌ）の溶液を０〜５℃で３０分にわたり一滴ずつ添加し、その後反応混合物を０〜５℃で２時間攪拌しかつ溶媒を蒸発させた（真空）。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しかつＨ２ＯおよびＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１）。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：４．３ｇの中間体２２。
ｈ．中間体２３の製造
【０２４６】
【化７２】
【０２４７】
ピリジン（１００ｍｌ）中の中間体２２（Ａ２．ｇに従って製造した）（０．０１ｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０２ｍｏｌ）の混合物を８０℃で攪拌し、そしてその後Ｈ２Ｓ（気体）に溶液を５時間通過させ、その後Ｈ２Ｓを除去するためにＮ２を８０℃で２時間通過させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。溶液をＨ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１）。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：３ｇの中間体２３。
ｉ−１．中間体２４の製造
【０２４８】
【化７３】
【０２４９】
エタノール（４ｍｌ）中の中間体２３（Ａ２．ｈに従って製造した）（０．０００５ｍｏｌ）および１−クロロ−２−プロパノン（０．０００５５ｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間攪拌し、その後混合物を室温で一夜静置させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７／３）。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて画分（Ｉ）を生じた。中間体２３を含有する画分を収集し、そして溶媒を蒸発させた。エタノール（４ｍｌ）および余分の１−クロロ−２−プロパノン（０．０４ｍｌ）を残渣に添加し、そして反応混合物を３時間攪拌した。溶媒を蒸発させかつ残渣をシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７／３）。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて画分（ＩＩ）を生じた。最後に画分（Ｉ）および画分（ＩＩ）を合わせた。収量：０．０３０ｇの中間体２４。
ｉ−２．中間体２５の製造
【０２５０】
【化７４】
【０２５１】
エタノール（４ｍｌ）中の中間体２３（Ａ２．ｈに従って製造した）（０．０００５ｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン（０．０００７ｍｏｌ）の混合物を閉鎖容器中室温で１８時間攪拌し、そしてその後溶媒を蒸発させた。残渣を２回濾過し（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１、１００／０）、その後生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．１２０ｇの中間体２５。
実施例Ａ３
ａ．中間体２６の製造
【０２５２】
【化７５】
【０２５３】
トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中の中間体６（Ａ１．ｅに従って製造した）（０．０３ｍｏｌ）の混合物を氷浴上０〜５℃で攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の４−メトキシベンゼンメタノール（０．０３３ｍｏｌ）の混合物を０〜５℃で３０分にわたり一滴ずつ添加し、その後反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しかつＨ２ＯおよびＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させ、最後に残渣を乾燥した。収量：１３．９ｇの中間体２６。
ｂ．中間体２７の製造
【０２５４】
【化７６】
【０２５５】
１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）およびメタノール（１５０ｍｌ）中の中間体２６（Ａ３．ａに従って製造した）（０．０３ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間攪拌し、そしてその後有機溶媒（メタノール）を蒸発させた。１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を水性濃縮物に添加し、その後生じる沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：１２ｇの中間体２７。
ｃ．中間体２８の製造
【０２５６】
【化７７】
【０２５７】
ＳＯＣｌ２（１００ｍｌ）中の中間体２７（Ａ３．ｂに従って製造した）（０．０２６ｍｏｌ）の混合物を２時間攪拌かつ還流し、その後溶媒を蒸発させ、そしてトルエンと２回共蒸発させた。収量：１２．５ｇの中間体２８。
ｄ．中間体２９の製造
【０２５８】
【化７８】
【０２５９】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体２８（Ａ３．ｃに従って製造した）（０．０２６ｍｏｌ）の溶液を攪拌ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）に室温で一滴ずつ添加し、そして反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を部分的に（１／２）蒸発させ、そして濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９５／５）。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：３．５ｇの中間体２９。
ｅ．中間体３０の製造
【０２６０】
【化７９】
【０２６１】
ＤＭＦ／ＤＭＡ（２５ｍｌ）中の中間体２９（Ａ３．ｄに従って製造した）（０．００２２ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間攪拌し、そしてその後溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルで２回濾過し（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１）、その後生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．５１ｇの中間体３０。
ｆ．中間体３１の製造
【０２６２】
【化８０】
【０２６３】
酢酸（５ｍｌ）中の中間体３０（Ａ３．ｅに従って製造した）（０．００１ｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．００１５ｍｏｌ）の混合物を閉鎖容器中９０℃で２時間攪拌し、そしてその後溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しかつＨ２ＯおよびＫ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９７／３）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．２００ｇの中間体３１。
実施例Ａ４
ａ．中間体３２の製造
【０２６４】
【化８１】
【０２６５】
メタノール（適量）中の１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１−プロパノン（０．１０６ｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１５０ｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．１５０ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌し、その後反応混合物を濾過しかつ濾液を蒸発させた。収量：２１．５ｇの中間体３２。
ｂ．中間体３３の製造
【０２６６】
【化８２】
【０２６７】
ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（５００ｍｌ）中の中間体３２（Ａ４．ａに従って製造した）（０．１１ｍｏｌ）の混合物を、触媒としてラネーニッケル（２ｇ）を用いて水素化した。Ｈ２（２等量）の取り込み後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量：２０ｇの中間体３３。
ｃ．中間体３４の製造
【０２６８】
【化８３】
【０２６９】
Ｅｔ３Ｎ（３０ｍｌ）中の中間体３３（Ａ４．ｂに従って製造した）（０．１０５ｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチルエステル（０．１９６ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜反応させ、そしてその後余分のブロモ酢酸メチルエステル（１０ｇ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（１ｇ）を添加し、そして反応混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。生じる固形物を濾過分離しかつ５０℃で乾燥（真空）した。収量：６．８ｇの中間体３４。
ｄ．中間体３５の製造
【０２７０】
【化８４】
【０２７１】
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）中の塩化アセチル（０．１ｍｏｌ）およびＨＣＯ２Ｎａ（１０ｇ）の混合物を室温で６時間攪拌し、そしてその後固形物を濾過分離した。Ｅｔ２Ｏ（適量）中の中間体３４（Ａ４．ｃに従って製造した）（０．０２４ｍｏｌ）の混合物を添加し、そして反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＮａＨＣＯ３でクエンチし、その後ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。収量：４．４ｇの中間体３５。
ｅ．中間体３６の製造
【０２７２】
【化８５】
【０２７３】
ｔ−ＢｕＯＮａ（２ｇ）を、酢酸メチルエステル（３ｍｌ）およびＴＨＦ（８０ｍｌ）中の中間体３５（Ａ４．ｄに従って製造した）（０．００５２ｍｏｌ）の混合物に室温で添加し、そして混合物を２０分間反応させ、その後水（２０ｍｌ）を添加しそして３０ｍｌの容量が残されるまで溶媒を濃縮した。水（２０ｍｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）を残渣に添加し、次いでＫＳＣＮ（３ｇ）およびＨＣｌ（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱し、そしてＮａ２ＣＯ３でクエンチした（中性まで）。４０ｍｌの容量が残されるまで溶媒を濃縮し、そして濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ蒸発させた。収量：１．５ｇの中間体３６（８８％）。
ｆ．中間体３７の製造
【０２７４】
【化８６】
【０２７５】
１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中の中間体３６（Ａ４．ｅに従って製造した）（０．００１５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間攪拌かつ還流し、その後反応混合物を冷却しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を濃ＨＣｌでクエンチしそして所望の生成物を収集した。収量：３６０ｍｇの中間体３７。
実施例Ａ５
ａ．中間体３８の製造
【０２７６】
【化８７】
【０２７７】
Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．１ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（１００ｍｌ）中の中間体３（Ａ１．ｂに従って製造した）（０．０４１５ｍｏｌ）の攪拌混合物にＮ２下で添加した。１５分の攪拌後に反応混合物を氷浴上に置き、そしてＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（１５ｍｌ）中のカルボノチオ酸ジクロリド（０．０４５７ｍｏｌ）の溶液を０℃で一滴ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間および室温で１８時間攪拌し、その後余分のＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（９ｍｌ）を添加し、そして生じる混合物を２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで２回、ＨＣｌ（１Ｎ）で１回およびＨ２Ｏで再度洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させ、その後トルエンと共蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン １５／８５）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：７．４ｇの中間体３８（７２．４％）。
ｂ−１．中間体３９の製造
【０２７８】
【化８８】
【０２７９】
β−オキソフェニルアラニンメチルエステル一塩酸塩（０．００１７５ｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（０．００１７５ｍｏｌ）およびその後Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体３８（Ａ５．ａに従って製造した）（０．００１７５ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．０９５ｇの中間体３９（１２．４％）。
ｂ−２．中間体４０の製造
【０２８０】
【化８９】
【０２８１】
２−アミノ−１−（２−フラニル）−エタノン一塩酸塩（０．００１４６ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン、ｐ．ａ．（６ｍｌ）中の中間体３８（Ａ５．ａに従って製造した）（０．００１２２ｍｏｌ）の溶液に添加し、その後Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（０．００１２２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、そして溶媒を蒸発させて中間体４０を生じた。残渣はさらに次の段階で使用した。
実施例Ａ６
中間体４１の製造
【０２８２】
【化９０】
【０２８３】
ヒドラジンカルボキサミド一塩酸塩（０．００７８ｍｏｌ）を、モレキュラーシーブで乾燥したＴＨＦ、ｐ．ａ．（４０ｍｌ）中の中間体８（Ａ１．ｇに従って製造した）（０．００５２ｍｏｌ）の溶液にＮ２下で添加し、その後Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０１６ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を半飽和水性Ｋ２ＣＯ３溶液中で攪拌した。生じる混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）で洗浄しかつ濃ＨＣｌで酸性化した。形成された沈殿物を濾過分離し、Ｈ２ＯおよびＤＩＰＥで洗浄しかつその後５０℃で乾燥（真空）した。収量：０．４２ｇの中間体４１。
実施例Ａ７
中間体４３の製造
【０２８４】
【化９１】
【０２８５】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体４２（Ａ１．ｆ−２に従って製造した）（０．００１ｍｏｌ）、Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００１ｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１ｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌し、その後ヒドラジド酢酸（０．００３ｍｏｌ）を添加しかつ反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、その後残渣をＨ２Ｏ中で攪拌し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で攪拌し、そして固化後に所望の生成物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：０．１７０ｇの中間体４３。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【０２８６】
【化９２】
【０２８７】
トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中の中間体１４（Ａ１．ｌ−１に従って製造した）（０．０００５５ｍｏｌ）の混合物を閉鎖容器中８０℃で４時間攪拌し、そしてその後溶媒を８０℃でＮ２流下に蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で攪拌しかつＨ２ＯおよびＫ２ＣＯ３で処理した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中で攪拌し、そして濾過後に所望の生成物を乾燥した。収量：０．０２０ｇの化合物１。
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【０２８８】
【化９３】
【０２８９】
２−アミノ−２−ベンゾイルアセトアミド一塩酸塩（０．０００１５８ｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０００１５４ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン、ｐ．ａ．（２．５ｍｌ）中の中間体３８（Ａ５．ａに従って製造した）（０．０００１５４ｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてその後反応混合物を活発に２０時間攪拌した。３６％ ＨＣｌ、ｐ．ａ．（０．５ｍｌ）を添加し、そして生じる混合物を７５℃で４時間攪拌し、そしてその後室温に達せさせ、Ｈ２Ｏを添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物画分を収集しかつ有機揮発物を蒸発させた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして分離した有機層を蒸発させた。収量：０．００７６ｇの化合物２。
実施例Ｂ３
ａ．化合物３の製造
【０２９０】
【化９４】
【０２９１】
酢酸（６ｍｌ）中の中間体３９（Ａ５．ｂ−１に従って製造した）（０.０００２ｍｏｌ）の溶液を封止管中１００℃で１８時間攪拌し、その後反応混合物を室温に達せさせ、そしてＨ２Ｏ中に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、その後、澄明な二層溶液が形成されるまで、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させ、その後トルエンと共蒸発させた。残渣をＲＰ−１８での高速液体クロマトグラフィー（溶離液：（Ｈ２Ｏ中１０％ ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を５０％について蒸発させた。濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして分離した有機層を蒸発させた。収量：０．０１１ｇの化合物３。
ｂ．化合物４の製造
【０２９２】
【化９５】
【０２９３】
３６％ ＨＣｌ、ｐ．ａ．（２ｍｌ）を１，４−ジオキサン、ｐ．ａ．（１２ｍｌ）中の中間体４０（Ａ５．ｂ−２に従って製造した）（０．００１２ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして生じる溶液を６５℃で１８時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン（１５ｍｌ、ｐ．ａ．）に溶解し、そして溶液をＳＯ２（気体）で１５分間処理した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９．８／０．２−＞９９．６／０．４）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．０１３４ｇの化合物４。
実施例Ｂ４
化合物５の製造
【０２９４】
【化９６】
【０２９５】
メタノール（３ｍｌ）およびＮａＯＣＨ３／ＣＨ３ＯＨ（３０％）（１ｍｌ）中の中間体６（Ａ１．ｅに従って製造した）（０．０００７２ｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（０．００１８１ｍｏｌ）の混合物を封止管中１００℃で１８時間反応させ、そしてその後反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥カートリッジを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．１１０ｇの化合物５。
実施例Ｂ５
化合物６の製造
【０２９６】
【化９７】
【０２９７】
ｔＢｕＯＫ（１０ｇ）を、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間体２０（Ａ２．ｅに従って製造した）（０．０６３ｍｏｌ）およびメチルエステルギ酸（０．３２ｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。７時間後に溶媒を蒸発させ、そして残渣を水とエーテルの間で分配した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を蒸発させ、そして残渣をＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解した。ＫＳＣＮ（１５ｇ）、次いで濃ＨＣｌ（適量）を添加し、そしてその後反応混合物を週末にわたり攪拌かつ還流した。混合物を冷却しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配し、その後有機層を分離し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。その後、生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて、
【０２９８】
【化９８】
【０２９９】
を生じた。０．２００ｇの前記中間体、０．５ｍｌトルエン中の０．５ｇのＢｕ３ＳｎＮ３の混合物を１３０℃で一夜加熱し、そして混合物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製して、２０ｍｇの化合物６を生じた。
実施例Ｂ６
ａ．化合物７の製造
【０３００】
【化９９】
【０３０１】
ＳＯＣｌ２（２５ｍｌ）中の中間体４４
【０３０２】
【化１００】
【０３０３】
（Ａ１．ｆ−１に従って製造した）（０．０００３７ｍｏｌ）の混合物を４時間攪拌かつ還流し、その後反応混合物を冷却しかつ溶媒を蒸発させた。油状残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）で希釈し、そしてヒドラジンカルボキシアルデヒド（０．００４２ｍｏｌ）で処理し、その後混合物を室温で３０分間攪拌しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈しかつ固相抽出により乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＣＨ３ＣＮで希釈した。生じる混合物をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中のＰＯＣｌ３（１０％ｗ）（１ｍｌ）で処理しかつ５時間加熱した。混合物を冷却しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出しかつ固相抽出により乾燥し、その後溶媒を蒸発させ、そして残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２２ｍｇの化合物７。
ｂ．化合物８の製造
【０３０４】
【化１０１】
【０３０５】
ＳＯＣｌ２（５ｍｌ）中の中間体３７（Ａ４．ｆに従って製造した）（０．００１ｍｏｌ）の混合物を７０℃で４時間加熱し、その後混合物を冷却しかつ溶媒を蒸発させた。この画分の一部（１／３）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解しかつヒドラジンカルボキシアルデヒド（０．００２５ｍｏｌ）で処理し、その後反応混合物を１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水（０．５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。生じる混合物を固相抽出カートリッジで抽出しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に溶解し、その後混合物を１Ｎ ＰＯＣｌ３溶液（０．０００４ｍｏｌ）で処理しかつ８０℃で１２時間加熱した。生じる混合物を冷却し、そして水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。溶媒を蒸発させ、そして残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。最後に、生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２０ｍｇの化合物８。
実施例Ｂ７
化合物９の製造
【０３０６】
【化１０２】
【０３０７】
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）中の中間体４１（Ａ６に従って製造した）（０．０００９ｍｏｌ）の混合物を熱油浴上で攪拌し、そしてオキシ塩化リン（０．００１０７ｍｏｌ）を５０℃で添加し、そしてその後反応混合物を９０℃でさらに２時間攪拌した。混合物を室温に達せさせ、そして半飽和の水性ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（０．２１ｇ）を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．０６９ｇの化合物９。
実施例Ｂ８
化合物１０の製造
【０３０８】
【化１０３】
【０３０９】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体４３（Ａ７に従って製造した）（０．０００４ｍｏｌ）およびＢｕｒｇｅｓｓ試薬（０．００１２ｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そして反応混合物をＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルで濾過した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２）。純粋な生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、その後所望の生成物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：０．０４４ｇの中間体１０（ｍ．ｐ．：９７．８〜９７．９℃）。
【０３１０】
表１および２は、上の実施例（実施例番号）の１つに従って製造した式（Ｉ）の化合物を列挙する。
【０３１１】
【表１】
【０３１２】
【表２】
【０３１３】
【表３】
【０３１４】
Ｃ．分析の部
ＬＣＭＳ条件１
ＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定したカラムヒーターを伴うＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０装置により供給した。カラムからの流れは、Ｗａｔｅｒｓ ９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器、ならびに陽および陰イオン化モードで作動させたエレクトロスプレーイオン化源を伴うＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計に分割した。逆相ＨＰＬＣは、１．６ｍｌ／分の流速を伴い、Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）（１２分カラム）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％ ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、６．５分で１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１００％Ｂまで、１００％Ｂ１分間の勾配条件を実施し、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μＬの注入容量を使用した。
【０３１５】
質量分析スペクトルは、０．１秒の滞留時間を使用して１秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、また、イオン源温度は１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖ、および陰イオン化モードについて２０Ｖであった。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３１６】
【表４】
【０３１７】
Ｄ．薬理学的実施例
ヒトＴＨＰ−１細胞中でのＭＣＰ−１誘発性のＣａの流れの阻害
ＣＣＲ２受容体へのＭＣＰ−１の結合は、数種の細胞株において、Ｃａ２＋（二次性メッセンジャー）の迅速かつ一過性の細胞内放出を誘発する（Ｃｈａｒｏら、ＰＮＡＳ １９９４）。遊離のＣａ２＋のレベルはＣａ２＋感受性色素を使用して測定し得る。ＣＣＲ２受容体がＣＣＲ２受容体アンタゴニストで阻害される場合、Ｃａ２＋のＭＣＰ−１誘発性の放出が阻害される。
【０３１８】
ヒトＴＨＰ−１細胞（単球細胞株、ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２０２）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１％ Ｌ−グルタミン、ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（５０μｇ／ｍｌ）（全部ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ、ヘント）を補充したＲＰＭＩ １６４０培地中で培養した。遠心分離後、細胞に、Ｃａ２＋感受性蛍光色素Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、オランダ・ライデン）を３０分間負荷した（４μＭ Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および５ｍＭプロベネシドを含有するＲＰＭＩ培地中２百万細胞／ｍｌ）。過剰の色素を、緩衝液（５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭブドウ糖、２．５ｍＭプロベネシド、１．２５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１％ ＢＳＡ；全部のさらなるインキュベーションはこの緩衝液中で行った）を用いる三重の（３−ｆｏｌｄ）洗浄により除去した。細胞を、１５００００細胞／ウェルの密度で暗色壁９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）にプレーティングし、そして遠心分離（１分）により沈降させた。細胞を試験化合物とともに２０分間前インキュベートした。その後１０−７Ｍ ｈＭＣＰ−１（Ｂａｃｈｅｍ、スイス・ブーベンドルフ）を添加した。細胞内の遊離Ｃａ２＋濃度の変化を、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ドイツ・ミュンヘン）を使用して測定した。蛍光をＭＣＰ−１の添加１０秒前から添加後２分まで毎秒記録した（最初の１分：１秒間隔で６０記録、第二の１分は３秒間隔で２０記録）。この時間枠の間に得られた最大蛍光をさらなる計算に使用した。
【０３１９】
表４は、式（Ｉ）の化合物の上述された試験で得られたｐＩＣ５０値を報告する。ｐＩＣ５０は−ｌｏｇＩＣ５０を定義し、式中ＩＣ５０は特異的なＭＣＰ−１誘発性のＣａ２＋の流れの５０％を阻害する試験化合物のモル濃度である。
【０３２０】
【表５】
【０３２１】
放射リガンド結合アッセイ。
【０３２２】
１２５Ｉ−ＭＣＰ−１結合アッセイを、ウェルあたり４０μｇのタンパク質を含む９６ウェルプレートで実施した。化合物をＤＭＳＯに溶解しかつ１００倍希釈に希釈した。化合物の１０倍濃度範囲を結合緩衝液（１０％ ＤＳＭＯ）中で調製した。競合結合アッセイは、２５０μｌの総容量中に以下の成分、すなわち２５μｌの適切な化合物希釈（１％ ＤＭＳＯの最終濃度）、結合緩衝液に溶解したＣＣＲ２ＢでトランスフェクトしたＣＨＯ細胞からの膜２００μｌ、および２５μｌの１２５Ｉ−ＭＣＰ−１（Ｂｏｌｔｏｎ−Ｈｕｎｔｅｒ標識、Ａｍｅｒｓｈａｍ、比活性＝２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、０．１５ｎＭ最終）を含有した。結合緩衝液は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５％プロテアーゼを含まないウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４から構成された。２５℃で９０分のインキュベーション後に、０．５％ポリエチレンイミンに前浸積したＧＦ／Ｂフィルター上に膜を収集し、次いで２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＮａＣｌを含有する緩衝液、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルターに結合された放射活性を液体シンチレーション計数により測定した。ＥＣ５０値（μＭ）およびＫｉ値（μＭ）を計算した。ＥＣ５０値は、特異的結合部位の半分についてＭＣＰ−１と競合する試験化合物の濃度を示し；Ｋｉ値は平衡解離定数、すなわち放射リガンド若しくは他の競合体の非存在下に平衡で結合部位の半分に結合することができる試験化合物の濃度を示す。ＥＣ５０値およびＫｉ値はＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍで非線形回帰を使用して計算した。Ｐｒｉｓｍは、ＣｈｅｎｇとＰｒｕｓｏｆｆの等式（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３、２２：３０９９−３１０８）を使用して、競合薬物に対する受容体のＫｉすなわち親和性を計算する。低いＫｉは試験化合物に対する受容体の高親和性を示す。
【０３２３】
【数１】
【０３２４】
式中、Ｋｄは受容体に対する放射リガンドの親和性、すなわち、競合体の非存在下に平衡で結合部位の半分に結合することができる放射リガンドの濃度を記述する。
【０３２５】
化合物１は０．１７というＫｉ（μＭ）を有する。
走化性応答
本発明の化合物のＣＣＲ２拮抗活性は、例えばＭＣＰ−１のようなケモカインの存在下での細胞の走化性応答に対する化合物の効果を測定することによってもまた測定し得る。
【０３２６】
ヒトヘパリン添加末梢血からの単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ勾配遠心分離（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して単離した。走化性の応答性のアッセイは、５μｍ孔径のポリカーボネート（ＰＶＰを含まない）フィルターメンブレンを伴う使い捨て９６ウェル走化性チャンバー（ＣｈｅｍｏＴｘ、Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ）を使用して実施した。単核細胞を、５μｇ／ｍｌカルセイン−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、オレゴン州ユージーン）で３７℃で３０分間蛍光標識した。標識した細胞を２回洗浄し、そして０．２％ウシ血清アルブミンを補充したハンクス液（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）に５×１０６細胞／ｍｌで再懸濁した。その後、細胞を、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の化合物の連続希釈とともに室温で１０分間前インキュベートした（０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度）。走化性チャンバーの底壁に、２８μｌの３０ｎｇ／ｍｌの組換えｈＭＣＰ−１（Ｒ＆Ｄ）を含有する培地若しくは緩衝液のみを負荷した。前処理した細胞（１００，０００細胞）をフィルターの上面に三重で添加し（２０μｌ）、そして５％ＣＯ２を含有する加湿空気中３７℃でインキュベートした。１０５分のインキュベーション後に、フィルターをティッシュペーパーで穏やかに拭うことにより、移動しなかった細胞をフィルターの上面から除去した。移動した細胞を、蛍光プレートリーダー（λｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ＝４８５ｎｍ；λｅｍｉｓｓｉｏｎ＝５３８ｎｍ）を使用して測定した。走化性応答は、ＭＣＰ−１の存在下で移動した細胞の平均およびケモカインの非存在下で移動した細胞の平均の比である走化性指数（Ｃ．Ｉ．）として表し得る。阻害パーセントは、式：
【０３２７】
【数２】
【０３２８】
［Ｆｓａｍｐｌｅは、１０、１、０．１、０．０１若しくは０．００１μＭの化合物とともに前インキュベートしかつ底壁の３０ｎｇ／ｍｌ ＭＣＰ−１に移動した細胞の蛍光；ＦＭＣＰ−１は、緩衝液すなわち０．２％ ＤＭＳＯとともに前インキュベートしかつ３０ｎｇ／ｍｌ ＭＣＰ−１に移動した細胞の蛍光、そしてＦｂｕｆｆｅｒは、緩衝液すなわち０．２％ＤＭＳＯとともに前インキュベートしかつ底壁の緩衝液に自発移動した細胞の蛍光］
を使用して計算し得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｚは、
【化２】
から選択される環式環系を表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニルまたはニトロを表し；
各Ｒ９は独立に水素、ハロ若しくはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１、２、３、４若しくは５であり；
アリールは、フェニル、あるいは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されているフェニルを表し；
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、前記複素環のそれぞれは、ハロ、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、
の化合物、
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ２が、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル若しくはアリールオキシを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がハロを表す、請求項１若しくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、（ａ−２）、（ａ−３）、(ａ−４)、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−１１）、（ａ−１３）、（ａ−１４）若しくは（ａ−１５）から選択される環式環系を表す、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが（ａ−２）若しくは（ａ−１５）から選択される環式環系を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されているＣ１−６アルキル若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５を表す、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＣ１−６アルキルを表す、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素を表す、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが２である、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＣ１−６アルキルを表し；Ｒ２がハロ、ポリハロＣ１−６アルキル若しくはアリールオキシを表し；Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されているＣ１−６アルキル若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５を表し；Ｚが（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−１１）、（ａ−１３）、（ａ−１４）若しくは（ａ−１５）から選択される環式環系を表し；Ｒ４が水素を表し；ｎが１、２若しくは３を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が立体化学的に純粋である、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
医薬品としての使用のための、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
ＣＣＲ２受容体の活性化により媒介される疾患を予防若しくは処置するための医薬品の製造のための、請求項１ないし１３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
疾患が炎症性疾患である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
製薬学的に許容できる担体、および、有効成分として、治療上有効な量の請求項１ないし１３のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項１８】
製薬学的に許容できる担体が、治療上有効な量の請求項１ないし１３のいずれか１つに記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物の製造方法。
【請求項１９】
ａ）式（ＩＩ）の中間体を、場合によっては適する溶媒の存在下に適切な酸と反応させること
【化３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚおよびｎは請求項１で定義されるとおりである；
ｂ）式（ＩＩＩ）の中間体を、適する溶媒の存在下に式（ＩＶ）の中間体と反応させること
【化４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚおよびｎは請求項１で定義されるとおりである；
ｃ）式（Ｖ）の中間体を適する酸と反応させること
【化５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚおよびｎは請求項１で定義されるとおりである；
ｄ）式（ＶＩ）の中間体を、適する溶媒の存在下にリン酸トリクロリド（ＰＯＣｌ３）若しくはＢｕｒｇｅｓｓ試薬と反応させること
【化６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびｎは請求項１で定義されるとおりである；
ｅ）式（ＶＩＩ）の中間体を、適する溶媒の存在下でＳＯＣｌ２およびＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ＮＨ２と反応させること
【化７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１で定義されるとおりである；
ｆ）式（ＶＩＩＩ）の中間体を、適する塩基および適する溶媒の存在下に式（ＩＸ）の中間体と反応させること
【化８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびｎは請求項１で定義されるとおりである；
ｇ）式（Ｘ）の中間体を、適する塩基、適する酸および適する溶媒の存在下でギ酸メチル、ＫＳＣＮと反応させること、次いで、式（Ｘ−ａ）のかように得られた中間体を、適する溶媒の存在下でＢｕ３ＳｎＮ３と反応させること
【化９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは請求項１で定義されるとおりである；
あるいは、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を、技術既知の変換に従って相互に転化すること、ならびに、さらに、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により治療上有効な非毒性の酸付加塩に、若しくは塩基での処理により治療上有効な非毒性の塩基付加塩に転化すること、または、逆に、酸付加塩の形態をアルカリでの処理により遊離塩基に転化すること、若しくは塩基付加塩を酸での処理により遊離酸に添加すること；ならびに、所望の場合は、それらの立体異性体、四級アミン若しくはＮ−オキシドを製造すること
を特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
式中
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｚは、
【化２】
から選択される環式環系を表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニルまたはニトロを表し；
各Ｒ９は独立に水素、ハロ若しくはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１、２、３、４若しくは５であり；
アリールは、フェニル、あるいは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されているフェニルを表し；
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、前記複素環のそれぞれは、ハロ、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、
の化合物、
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ２が、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル若しくはアリールオキシを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がハロを表す、請求項１若しくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、（ａ−２）、（ａ−３）、(ａ−４)、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−１１）、（ａ−１３）、（ａ−１４）若しくは（ａ−１５）から選択される環式環系を表す、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが（ａ−２）若しくは（ａ−１５）から選択される環式環系を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されているＣ１−６アルキル若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５を表す、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＣ１−６アルキルを表す、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素を表す、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが２である、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＣ１−６アルキルを表し；Ｒ２がハロ、ポリハロＣ１−６アルキル若しくはアリールオキシを表し；Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されているＣ１−６アルキル若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５を表し；Ｚが（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−１１）、（ａ−１３）、（ａ−１４）若しくは（ａ−１５）から選択される環式環系を表し；Ｒ４が水素を表し；ｎが１、２若しくは３を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が立体化学的に純粋である、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
医薬品としての使用のための、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
ＣＣＲ２受容体の活性化により媒介される疾患を予防若しくは処置するための医薬品の製造のための、請求項１ないし１３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
疾患が炎症性疾患である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
製薬学的に許容できる担体、および、有効成分として、治療上有効な量の請求項１ないし１３のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項１８】
製薬学的に許容できる担体が、治療上有効な量の請求項１ないし１３のいずれか１つに記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物の製造方法。
【請求項１９】
ａ）式（ＩＩ）の中間体を、場合によっては適する溶媒の存在下に適切な酸と反応させること
【化３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚおよびｎは請求項１で定義されるとおりである；
ｂ）式（ＩＩＩ）の中間体を、適する溶媒の存在下に式（ＩＶ）の中間体と反応させること
【化４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚおよびｎは請求項１で定義されるとおりである；
ｃ）式（Ｖ）の中間体を適する酸と反応させること
【化５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚおよびｎは請求項１で定義されるとおりである；
ｄ）式（ＶＩ）の中間体を、適する溶媒の存在下にリン酸トリクロリド（ＰＯＣｌ３）若しくはＢｕｒｇｅｓｓ試薬と反応させること
【化６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびｎは請求項１で定義されるとおりである；
ｅ）式（ＶＩＩ）の中間体を、適する溶媒の存在下でＳＯＣｌ２およびＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ＮＨ２と反応させること
【化７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１で定義されるとおりである；
ｆ）式（ＶＩＩＩ）の中間体を、適する塩基および適する溶媒の存在下に式（ＩＸ）の中間体と反応させること
【化８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびｎは請求項１で定義されるとおりである；
ｇ）式（Ｘ）の中間体を、適する塩基、適する酸および適する溶媒の存在下でギ酸メチル、ＫＳＣＮと反応させること、次いで、式（Ｘ−ａ）のかように得られた中間体を、適する溶媒の存在下でＢｕ３ＳｎＮ３と反応させること
【化９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは請求項１で定義されるとおりである；
あるいは、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を、技術既知の変換に従って相互に転化すること、ならびに、さらに、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により治療上有効な非毒性の酸付加塩に、若しくは塩基での処理により治療上有効な非毒性の塩基付加塩に転化すること、または、逆に、酸付加塩の形態をアルカリでの処理により遊離塩基に転化すること、若しくは塩基付加塩を酸での処理により遊離酸に添加すること；ならびに、所望の場合は、それらの立体異性体、四級アミン若しくはＮ−オキシドを製造すること
を特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【公表番号】特表２００８−５００３１１（Ｐ２００８−５００３１１Ａ）
【公表日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１３９２３（Ｐ２００７−５１３９２３）
【出願日】平成１７年５月２４日（２００５．５．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５２３７３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１８５７４
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月２４日（２００５．５．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５２３７３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１８５７４
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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