ＥＰ４受容体アゴニストとして用いられるナフタレン誘導体
式（Ｉ）：
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは、明細書中の記載と同義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体；かかる化合物の調製法；かかる化合物を含む医薬組成物；および医薬におけるかかる化合物の使用。
［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは、明細書中の記載と同義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体；かかる化合物の調製法；かかる化合物を含む医薬組成物；および医薬におけるかかる化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフタレン誘導体、その調製方法、それらを含有する医薬組成物および医薬におけるその使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体アゴニストである。
【背景技術】
【０００３】
多数の総説は、プロスタノイド受容体の特性および治療関連性ならびに最も一般的に用いられる選択的アゴニストおよびアンタゴニストを記載している：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ； Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，およびＶｅｌｏ ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７ ａｎｄ Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４），１１９３−１２６。
【０００４】
ＥＰ４受容体は、７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２はまた、他のＥＰ受容体（ＥＰ１型、ＥＰ２型およびＥＰ３型）に対してアフィニティを有する。プロスタノイドＥＰ４受容体は、細胞内サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）濃度の上昇に通常関連する一群の受容体ではない。ＥＰ４受容体は、平滑筋弛緩、眼圧、疼痛（特に、炎症性、神経性疼痛および内臓痛）、炎症、神経防護作用、リンパ球分化、骨代謝過程、アレルギー活性、睡眠促進、腎臓調節、胃または腸の粘液分泌および十二指腸の重炭酸塩分泌に関連する。Ｎａｒｕｍｉｙａ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ＆ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２００２，６８−６９ ５５７−７３によって検討されるように、ＥＰ４受容体は、動脈管の閉塞、血管抑制、炎症および骨再形成に重要な役割を果たす。
【０００５】
多数の刊行物は、ＥＰ４受容体サブタイプを介して作用するＰＧＥ２、および単独のＥＰ４アゴニストが、炎症性刺激後の炎症性サイトカインを調節しうることを証明している。Ｔａｋａｙａｍａら ｉｎ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，２７７（４６），４４１４７−５４は、ＰＧＥ２が、ＥＰ４受容体を介してマクロファージ由来サイトカイン産生を抑制することにより炎症疾患の間の炎症を調節することを示した。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，１０（７），２１０３−２１１０，Ｍａｒｕｙａｍａらにおいて、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−４３７）が、ＩＬ−１０の濃度が増加する間にヒト全血中のＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−αを抑制することを証明している。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７，１７０−１７６の文献は、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、急性および慢性単関節炎における機械的および熱的痛覚過敏症および炎症反応を有効に抑制したことを示唆する。
【０００６】
Ｓａｋｕｍａら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００，１５（２），２１８−２２７およびＭｉｙａｕｒａら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２７５（２６），１９８１９−２３の、２つの独立した文献は、ＥＰ４受容体ノックアウトマウスから培養される細胞の低下した破骨細胞形成を報告する。Ｙｏｓｈｉｄａら ｉｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００２，９９（７），４５８０−４５８５は、各ＰＧＥ２受容体ＥＰサブタイプを欠いているマウスの使用により、ＰＧＥ２投与に応じて骨形成を調節する受容体としてＥＰ４を同定した。それらはまた、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）が、野生型マウスにおいて骨形成を常に誘導することを証明した。加えて、Ｔｅｒａｉら ｉｎ Ｂｏｎｅ ２００５，３７（４），５５５−５６２は、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）の存在が、骨形成を誘導しうる治療サイトカインである、ｒｈＢＭＰ−２の骨誘導能力を促進したことを示している。
【０００７】
Ｌａｒｓｅｎらによるさらなる研究は、ヒト十二指腸の第二部における分泌に対するＰＧＥ２の効果がＥＰ４受容体を介して調節されることを示す（Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００５，１８５，１３３−１４０）。また、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）がラットの大腸炎に有効でありうることを示している（Ｎｉｔｔａら ｉｎ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００２，５６（１），６６−７５）。
【０００８】
Ｄｏｒｅら ｉｎ Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００５，２２（９），２１９９−２０６は、ＰＧＥ２がＥＰ２およびＥＰ４受容体に作用することによってアミロイドβペプチド毒性に対するニューロンを保護しうることを示している。さらに、ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が脳の興奮毒性の急性モデルにおける神経毒性に有効であることをＤｏｒｅはＢｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５，１０６６（１−２），７１−７７にて証明している。
【０００９】
Ｗｏｏｄｗａｒｄら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ １９９３，６（１−３），５４５−５３は、眼圧が選択的プロスタノイドアゴニストを用いて低下しうることを見出した。Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅの２種の論文は、プロスタノイドＥＰ４受容体が、ヒト水晶体上皮細胞で発現され（Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら １９９９，４０（１），１０５−１２）、眼の小柱網（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ）における流れの調節におけるプロスタノイドＥＰ４受容体の生理学的役割を示唆すること（Ｈｏｙｎｇら １９９９，４０（１１），２６２２−６）を示している。
【００１０】
ＥＰ４受容体結合活性を示す化合物は、例えば、ＷＯ９８／５５４６８、ＷＯ００／１８７４４、ＷＯ００／０３９８０、ＷＯ００／１５６０８、ＷＯ００１６７６０、ＷＯ００／２１５３２、ＥＰ０８５５３８９、ＥＰ０９８５６６３、ＷＯ０２／５００３１、ＷＯ０２／５００３２、ＷＯ０２／５００３３、ＷＯ０２／０６４５６４、ＷＯ０３／１０３６０４、ＷＯ０３／０７７９１０、ＷＯ０３／０８６３７１、ＷＯ０４／０３７８１３、ＷＯ０４／０６７５２４、ＷＯ０４／０８５４３０、ＵＳ０４／１４２９６９、ＷＯ０５／０２１５０８、ＷＯ０５／１０５７３３、ＷＯ０５／１０５７３２、ＷＯ０５／０８０３６７、ＷＯ０５／０３７８１２およびＷＯ０５／１１６０１０に記載されている。
【００１１】
［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］−２−プロピオン酸、ナトリウム塩などのインドプロフェンの誘導体は、Ｒｕｆｅｒら． ｉｎ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１９７８，１３，１９３により記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはジフルオロエチルを表し、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はジフルオロエチルを表し；
Ｒ３はＦまたはＣｌを表し；および
ＸおよびＹは、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２を表し、ただし、ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏを表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１３】
本発明の１の実施態様において、Ｒ１およびＲ２の一方はＣ１−４アルキルを表し、他方はジフルオロエチルを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２両方がジフルオロエチルを表す。
【００１４】
本発明の１の実施態様において、Ｒ３はＦを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ３はＣｌを表す。
【００１５】
本発明の１の実施態様において、ＸはＣＨ２を表し、ＹはＣ＝Ｏを表す。本発明の別の実施態様において、ＸはＣ＝Ｏを表し、ＹはＣＨ２を表す。本発明の別の実施態様において、ＸおよびＹ両方がＣ＝Ｏを表す。
【００１６】
本発明の別の実施態様において、
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸；
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸；
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［９−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；および
｛３−クロロ−４−［９−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸
からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００１７】
本発明は、本明細書に記載の特定および好ましい実施態様の全ての組み合わせにまで及ぶ。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書に用いられる、Ｃ１−４アルキルなる語には、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチルおよびイソ−ブチルが含まれる。「Ｃ１−６アルキル」なる語は適宜解釈されうる。
【００１９】
本明細書に用いられる、ジフルオロエチルは−ＣＨ２ＣＨＦ２を意味する。
【００２０】
本明細書に用いられる、Ｆはフルオロを意味し、Ｃｌはクロロを意味する。
【００２１】
医薬上許容される誘導体とは、任意の医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、あるいは式（Ｉ）の化合物のかかるエステルの塩または溶媒和物、あるいはレシピエントに投与すると、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝物もしくは残渣を（直接的または間接的に）得ることができる任意の他の化合物を意味する。
【００２２】
医薬用途について、前記の塩は医薬上許容される塩であろうが、他の塩が、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩の調製における使用を見出しうることは明らかであろう。
【００２３】
医薬上許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載のものが含まれる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される塩基から調製される塩をいう。無機塩基から生じる塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。医薬上許容される有機塩基から生じる塩には、第一級、第二級、および第三級アミン；天然に存在する置換アミンを含む置換アミン；および環状アミンの塩が含まれる。特定の医薬上許容される有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン体、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが含まれる。塩はまた、塩基性イオン交換樹脂、例えば、ポリアミン樹脂から形成されうる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物が、適当なプロドラッグの代謝によりインビボで生成されうることは明らかであろう。かかるプロドラッグは、例えば、一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される代謝的に不安定なエステルであってもよい。これらは、必要に応じて、分子中に存在する任意の反応基を保護する前に、一般式（Ｉ）の親化合物におけるカルボン酸基のエステル化、次いで、必要に応じて、脱保護により形成されうる。かかる代謝的に不安定なエステル誘導体の例として、Ｃ１−４アルキルエステル、例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチルエステル誘導体、Ｃ３−６アルケニルエステル誘導体、例えば、アリル置換または無置換アミノアルキルエステル誘導体（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、または２−（４−モルホリノ）エチルエステル誘導体またはアシルオキシアルキルエステル誘導体、例えば、アシルオキシメチルまたは１−アシルオキシエチル、例えば、ピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチルまたは１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチルが挙げられる。
【００２５】
本発明が、幾何異性体、互変異性体および光学異性体、ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物）全てを含む、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の全ての異性体を包含することは明らかであろう。
【００２６】
本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物における使用を意図とするので、それらが、各々、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも純度５０％、より適当には少なくとも純度７５％および好ましくは少なくとも純度９５％（％は、重量／重量に基づく）で提供されることは明らかであろう。式（Ｉ）の化合物の不純物の調製は、医薬組成物で用いられるより純粋な形態を調製するために用いられうる。本発明の中間化合物の純度は、あまり気に掛けなくてもよいが、実質上純粋な形態が、式（Ｉ）の化合物に関して好ましいことは容易に分かるであろう。好ましくは、可能であればいつでも、本発明の化合物は、結晶形で得られる。
【００２７】
いくつかの本発明の化合物は、結晶化されるかまたは有機溶媒から再結晶される場合に、結晶化の溶媒は、結晶生成物中に存在しうる。本発明は、かかる溶媒和物をその範囲に含む。同様に、いくつかの本発明の化合物は、結晶化されうるかまたは水を含む溶媒から再結晶されうる。かかる場合において、水和物が形成されうる。本発明は、化学量論的水和物ならびに凍結乾燥などの方法によって生成されうる不定量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。さらに、異なる結晶条件は、結晶生成物の異なる多型の形成をもたらしうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての多型をその範囲内に含む。
【００２８】
本発明はまた、全ての同位体標識した式（Ｉ）の化合物をその範囲内に含む。かかる化合物は、その中の１個または複数の原子が、通常自然界で見出される原子量または原子数と異なる原子量または原子数を有する原子で置換されることを除き、式（Ｉ）のものと同一である。式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の一部とすることができる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏおよび１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００２９】
同位体標識した本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体を一部とするものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、特に、調製および検出能を容易にするのに好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、特に、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影法）に有用であり、脳イメージングに有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの重同位体との置換は、より大きな代謝的安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の低下をもたらすある治療上の利点を提供しうるので、状況次第では好ましくてもよい。同位体標識した式（Ｉ）の化合物は、容易に入手可能な同位体標識した試薬を非同位体標識した試薬に置換することによって、以下のスキームおよび／または実施例に開示される合成法を実施することによって調製されうる。
【００３０】
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体アゴニストであるので、ＥＰ４受容体媒介疾患を治療するのに有用であってもよい。
【００３１】
特に、本発明の化合物は、疼痛、例えば、疾患修飾および関節構造保持の特性を含む慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎）；筋骨格系疼痛；腰痛および頸痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛に付随する疼痛；片頭痛に付随する疼痛；風邪などの、インフルエンザまたは他のウイルス感染に付随する疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群などの、機能的腸疾患に付随する疼痛；心筋虚血に付随する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；ならびに月経困難症の治療に有用であってもよい。
【００３２】
本発明の化合物は、特に、神経因性疼痛およびそれに付随する症状の治療に有用であってもよい。神経因性疼痛症候群には、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；繊維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および身体外傷、切断術、癌、毒または慢性炎症性状態がもたらす疼痛が含まれる。神経因性疼痛の症状には、自然に起こるうずくような痛みおよび刺すような痛み、または持続的で、焼けるような痛みが含まれる。さらに、「しびれてビリビリする感覚」（知覚障害および感覚異常）、触られた時の感受性の増大（知覚過敏）、無害の刺激後の痛い感覚（動的、静的または熱的異痛）、侵害刺激に対する感受性の増大（温熱性、冷却性、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後の持続的痛覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の非存在または欠損（痛覚鈍麻）などの正常に痛くない感覚に付随する疼痛が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物はまた、炎症の治療、例えば、皮膚状態（例えば、日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性損傷などの眼疾患；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫性症候群、愛鳩家の疾患、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸系障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎（ａｔｏｐｉｃ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）、胃炎性バリアロホルム（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、胃食道逆流性疾患、下痢、便秘）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、髄液包炎、およびシェーグレン症候群などの炎症性要素との他の病態の治療に有用であってもよい。
【００３４】
本発明の化合物はまた、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植などの免疫疾患の治療に有用であってもよい。式（Ｉ）の化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間の増加に有効であってもよい。
【００３５】
本発明の化合物はまた、関欠性跛行、不安定狭心症、卒中、および急性冠症候群（例えば、閉塞性血管疾患）などの過剰または望ましくない血小板活性化の疾患の治療に有用であってもよい。
【００３６】
本発明の化合物はまた、利尿作用を有する薬剤として有用でありうるかまたは過活動膀胱症候群を治療するのに有用でありうる。
【００３７】
本発明の化合物はまた、インポテンスまたは勃起障害の治療に有用であってもよい。
【００３８】
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、ページェット骨疾患、骨溶解、骨転移の有無に関わらない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿石症）、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および髄液包炎などの、異常な骨代謝または吸収によって特徴付けられる骨疾患の治療に有用であってもよい。
【００３９】
本発明の化合物はまた、骨再形成および／または骨産生促進および／または骨折治癒促進に有用であってもよい。
【００４０】
本発明の化合物はまた、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害薬の血行性副作用を軽減するのに有用であってもよい。
【００４１】
本発明の化合物はまた、高血圧または心筋虚血；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい低下に付随するショック状態（例えば、敗血性ショック）などの心臓血管疾患の治療に有用であってもよい。
【００４２】
本発明の化合物はまた、認知症、特に、変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変に付随する認知症；外傷；感染症および関連病態（ＨＩＶ感染を含む）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏；ならびに加齢に付随する軽度認知障害、特に加齢による記憶障害などの神経変性疾患および神経変性の治療に有用であってもよい。
【００４３】
本発明はまた、神経障害の治療に有用であってもよく、神経保護剤として有用であってもよい。本発明の化合物は、卒中、心不全、肺バイパス、外傷性脳損傷などの後の神経変性の治療に有用であってもよい。
【００４４】
本発明の化合物はまた、Ｉ型糖尿病（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスの治療に有用であってもよい。
【００４５】
本発明の化合物はまた、腎機能障害（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）および胃腸障害（下痢）の治療に有用であってもよい。
【００４６】
治療に関する参考資料には、既存の疾患の治療および予防的治療の両方が含まれることが分かるであろう。
【００４７】
本発明のさらなる実施態様によれば、ヒトまたは動物用医薬に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００４８】
本発明の別の実施態様によれば、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用または作用の欠如によって媒介される病態の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００４９】
本発明のさらなる実施態様によれば、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用または作用の欠如によって媒介される病態に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を前記対象に投与することを含む方法が提供される。
【００５０】
本発明のさらなる実施態様によれば、疼痛、あるいは炎症性、免疫学的または骨疾患、神経変性疾患または腎臓機能障害に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を前記対象に投与することを含む方法が提供される。
【００５１】
本発明の別の実施態様によれば、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される病態の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００５２】
本発明の別の実施態様によれば、疼痛、あるいは炎症性、免疫学的、骨、神経変性または腎臓障害などの病態の治療または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、都合よく、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、都合よく、従来の方法で用いるために、１種または複数の医薬上許容される担体または賦形剤と混合して含まれていてもよい。
【００５４】
したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは動物用医薬に用いるために適合される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体は原化学物質として投与されうるが、医薬処方としてそれを含むことが好ましい。本発明の処方は、１種または複数のその許容される担体または希釈剤および所望の他の治療成分と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む。担体（複数でも可）は、処方の成分中の他のものと適合し、そのレシピエントに無害であるという意味で「許容」されていなければならない。
【００５６】
最も適当な経路は、例えば、レシピエントの病態および障害に依存しうるけれども、処方には、経口、非経口（皮下、例えば、注射またはデポー錠による、皮内、髄腔内、筋肉内、例えば、デポーによるおよび静脈内を含む）、直腸および局所（皮膚、口腔および舌下を含む）投与に適当なものが含まれる。処方は、都合よく、単位剤形で含まれていてもよく、薬学分野にて公知な方法のいずれかによって調製されうる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ’，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＵＳＡ，２００５およびその中の参考文献に開示の方法を参照）。全ての方法には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体（「活性成分」）を１種または複数の副成分を構成する担体と関連させる工程が含まれる。一般には、処方は、均一かつ密接に活性成分を液体担体または微粉固体担体あるいは両方と関連させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の処方中に成形することによって調製される。
【００５７】
経口投与に適当な本発明の処方は、所定量の活性成分を各々含有するカプセル、カシェー（ｃａｃｈｅｔ）または錠剤（例えば、チュアブル錠、特に、小児投与用）などの個々の単位量として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の液剤または懸濁液として；あるいは、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として存在していてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在していてもよい。
【００５８】
錠剤は、所望により、１種または複数の副成分と一緒に、圧縮または成形することにより製造されうる。圧縮錠は、所望により、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と合して、粉末または顆粒などの自由流動型で活性成分を適当な機械で圧縮することによって調製されうる。成形錠は、不活性液体希釈剤に浸した粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造されうる。錠剤は、所望により、コーティングまたは分割されてもよく、その中の活性成分の持続放出または制御放出を得るように処方されてもよい。
【００５９】
非経口投与用処方には、対象とするレシピエントの血液と等張な処方を提供する抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。処方は、単回投与または反復投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に含まれていてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されていてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、前記種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されうる。
【００６０】
直腸投与用処方は、ココアバター、硬化脂肪またはポリエチレングリコールなどの通常の担体との坐薬として存在してもよい。
【００６１】
口腔における局所投与、例えば、口腔または舌下処方には、白糖およびアカシアまたはトラガカントなどの風味が付いた基剤中に活性成分を含むドロップ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたは白糖およびアカシアなどの基剤中に活性成分を含むトローチが含まれる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物はまた、デポー製剤として処方されていてもよい。かかる長時間作用型処方は、注入（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与されてもよい。したがって、例えば、式（Ｉ）の化合物は、適当なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容される油中乳剤として）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として処方されていてもよい。
【００６３】
特に上記される成分に加えて、処方には、問題となっている処方の種類に関して当該分野にて一般的な他の薬剤が含まれうる、例えば、経口投与に適当なものには、香味剤が含まれうる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはパレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬；５−リポキシゲナーゼ阻害薬；パラセタモールなどの鎮痛薬；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセンまたはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートなどの、ＤＭＡＲＤ；ラモトリジンなどのナトリウムチャネル阻害薬；Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト；グリシン受容体アンタゴニストなどの、ＮＭＤＡ受容体モジュレータ；ガバペンチン、プレガバリンおよび関連化合物；アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；ニューロン安定化抗てんかん薬；ベンラファクシンなどのモノアミン再取り込み阻害薬；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；トリプタン類、例えば、スマトリプタン、ナタトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタンなどの５ＨＴ１アゴニスト；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体アゴニスト；ＶＲ１アンタゴニストと組み合わせて用いられてもよい。化合物を他の治療薬と組み合わせて用いる場合、化合物は、任意の便利な経路にて連続的または同時のいずれかで投与されてもよい。
【００６５】
したがって、本発明は、さらなる実施態様において、さらなる治療薬または複数の治療薬と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む組み合わせを提供する。
【００６６】
上記の組み合わせは、都合よく、医薬処方の形態で用いるために存在していてもよいので、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に上記の組み合わせを含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を含む。かかる組み合わせの個々の成分は、別々または組み合わせた医薬処方で連続的または同時のいずれかで投与されてもよい。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同一疾患に対して活性な第２の治療薬と組み合わせて用いられる場合、各化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
【００６８】
男性の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の提案された１日投与量は、遊離酸として算出される、１日当たり０．００１〜３０ｍｇ／体重ｋｇ、より具体的には、１日当たり０．１〜３ｍｇ／体重ｋｇであり、単回投与または分割投与、例えば、１日当たり１〜４回として投与されてもよい。成人の投与量の範囲は、一般には、遊離酸として算出される、０．１〜１０００ｍｇ／日、例えば、１０〜８００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜２００ｍｇ／日である。
【００６９】
宿主、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）の化合物の正確な量は、かかりつけ医の責務であろう。しかしながら、用いられる投与量は、患者の年齢および性別、治療されている明確な病態およびその重篤度、投与経路、ならびに取り組まれていてもよい可能な併用療法を含む、多数の因子に依存するであろう。
【００７０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を調製する方法を提供する。
【００７１】
したがって、本発明の１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物［式中：ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏを表し、他方はＣＨ２を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関する記載と同義である］を調製する方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
［式中：
ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏを表し、他方はＣＨ２を表し；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に関する記載と同義であり；および、Ｒ４はＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物を適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウムと反応させ、所望によりその後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよいことを含む、方法。
【００７２】
１の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物を含む上記の反応は、還流下、適当な溶媒、例えば、エタノール中で実施される。
【００７３】
あるいは、ＸおよびＹの一方がＣ＝Ｏを表し、他方がＣＨ２を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ）に関する記載と同義である、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中：ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏを表し、他方はＣＨ−ＯＨを表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関する記載と同義である］
で示される化合物を適当な酸、次いで、適当な還元剤と反応させ、所望によりその後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよいことを含む、方法が提供される。
【００７４】
適当な酸は、トリフルオロ酢酸である。
【００７５】
適当な還元剤は、トリアルキルシラン、例えば、トリエチルシランである。
【００７６】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物［式中：ＸおよびＹはＣ＝Ｏを表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に関する記載と同義である］を調製する方法であって、適当な酸、例えば、塩酸の存在下において、式（ＩＶ）：
【化４】
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に関する記載と同義であり；および、Ｒ４はＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物を氷酢酸の溶液に加え、所望によりその後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよいことを含む、方法。
【００７７】
１の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物を含む上記の反応は、約５０ないし１１０℃の範囲の温度で約２ないし７０時間の範囲にて実施される。１の実施態様において、反応混合物中に存在する、氷酢酸の塩酸などの酸に対するモル比は、１：１である。
【００７８】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、以下のスキーム１にしたがって調製されうる：
【化５】
（ｉ）Ｒ’−Ｘ、Ｋ２ＣＯ３、（ＣＨ３）２ＣＯ；（ｉｉ）Ｒ’’−Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、（ＣＨ３）２ＣＯ；（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ；（ｉｖ）ＣＨ３ＣＯ２Ｈ；（ｖ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨまたはＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｖｉ）トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＦ；（ｖｉｉ）ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、ＨＣｌ（１：１）；（ｖｉｉｉ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ；（ｉｘ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ；（ｘ）ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ；（式中：Ｒ’およびＲ’’は同一または異なっていてもよく、−ＣＨ２Ｐｈなどの適当な保護基を表すかまたはＲ’およびＲ’’の一方が適当な保護基を表し、他方はＲ１またはＲ２を表し；およびＸはＢｒまたはＩを表す）。
【００７９】
化合物（１）は、国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０６４５６４に開示される方法にしたがって調製されうる。
【００８０】
Ｒ３がＦであり、Ｒ４が式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に関する記載と同義である、式（４）の化合物は、以下のスキーム２にしたがって調製されうる：
【化６】
（ｉ）ＮａＨ、乾ＤＭＦ；（ｉｉ）ＮＨ４ＣＯ２Ｈ、ＥｔＯＨ、Ｐｄ／Ｃ。
【００８１】
Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４が式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に関する記載と同義である、式（４）の化合物は、以下のスキーム３にしたがって調製されうる：
【化７】
（ｉ）Ｎ−クロロスクシンアミド。
【００８２】
式（Ａ）の化合物は商業的に入手可能であるかまたは当該分野において既知の方法にしたがって調製されうる（例えば、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼンをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入しうる）。
【００８３】
式（Ｂ）の化合物は商業的に入手可能であるかまたは当該分野において既知の方法にしたがって調製されうる（例えば、マロン酸ベンジルエチルをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入した）。
【００８４】
式（Ｄ）の化合物は商業的に入手可能であるかまたは当該分野において既知の方法にしたがって調製されうる（例えば、４−アミノフェニル酢酸エチルをＡｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈから購入した）。
【実施例】
【００８５】
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製を説明する。記載例は、中間体化合物をいう。
【００８６】
略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ エタノール
２Ｎ ＨＣｌ ２規定 塩酸
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＤＡＰ マスディレクティッド自動精製
ＭｅＯＨ メタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
【００８７】
分析法
ＬＣ／ＭＳ
カラム：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ（４．６ｍｍｘ５０ｍｍ）。固定相粒径、３μｍ。
【００８８】
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【００８９】
方法：
【表１】
【００９０】
全保持時間は分単位で測定される。
【００９１】
精製法
実施例の精製は、適当な溶媒を用いてクロマトグラフィーおよび／または再結晶などの従来方法により実施されうる。クロマトグラフ法には、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（マスディレクティッド自動精製）が含まれる。
【００９２】
本明細書に用いられる、「Ｂｉｏｔａｇｅ」なる語は、商業的に入手可能なプレパックドシリカゲルカートリッジをいう。
【００９３】
マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）
カラム：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ：１９ｍｍｘ１００ｍｍ（小スケール）；および３０ｍｍｘ１００ｍｍ（大スケール）。
固定相粒径、５μｍ。
【００９４】
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
前処理溶媒＝メタノール：水 ８０：２０
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
【００９５】
方法：
方法は、目的化合物の分析的保持時間により用いられた：
（１）大／小スケール １．０−１．５＝５−３０％Ｂ
（２）大／小スケール １．５−２．２＝１５−５５％Ｂ
（３）大／小スケール ２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ
（４）大／小スケール ２．９−３．６＝５０−９９％Ｂ
（５）大／小スケール ３．６−５．０＝８０−９９％Ｂ
【００９６】
ＭＤＰ（シャロー（ｓｈａｌｌｏｗ）勾配） １．５−１．９＝１３−２９％Ｂ
ＭＤＰ（シャロー勾配） １．９−２．３＝２５−４１％Ｂ
ＭＤＰ（シャロー勾配） ２．３−２．６＝３７−５３％Ｂ
ＭＤＰ（シャロー勾配） ２．６−３．１＝４９−６５％Ｂ
ＭＤＰ（シャロー勾配） ３．１−３．６＝６１−７７％Ｂ
ＭＤＰ（シャロー勾配） ３．６−４．０＝７３−９９％Ｂ
保持時間、１０分の勾配、次いで、３．５分のカラム洗浄および再平衡工程を含む、１３．５分。
【００９７】
流速：
２０ｍｌ／分（小スケール）または４０ｍｌ／分（大スケール）。
【００９８】
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｐａｒａｌｌｅｘ Ｆｌｅｘ
ハードウェア：
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｐａｒａｌｌｅｘ Ｆｌｅｘ，４ フローストリーム。
【００９９】
ソフトウェア：
Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０２
【０１００】
カラム：
大スケール：
カラム：ＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌＴＭ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ．２５ｃｍｘ２１．２ｍｍ，１２μｍ
【０１０１】
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％トリフルオロ酢酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸
サンドイッチ溶媒＝７５：２５ アセトニトリル：水（ＨＰＬＣ）
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
【０１０２】
方法：
４０ｍｌ／分で２５分かけて６０％ＭｅＣＮ＞９０％ＭｅＣＮ
【０１０３】
流速：
大スケール：４０ｍｌ／分
【０１０４】
記載例１
１，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化８】
臭化ベンジル（２．９５ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（３ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１８時間還流した。得られた混合物を蒸発し、反応混合物を水でトリチュレートした。得られた黄褐色固体を、濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥し、標記化合物を得た（５．２３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．１３、［ＭＨ］＋ ４８５。
【０１０５】
記載例２
１，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【化９】
１，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（４．７８ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、エタノール（７５ｍｌ）、および２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（７５ｍｌ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。これをＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、得られたクリーム色固体を濾過により収集し、水で洗浄した。これを真空下で乾燥し、標記化合物を得た（３．７９ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１５、［ＭＨ］− ４２７。
【０１０６】
記載例３
（４−アミノ−３−クロロフェニル）酢酸エチル
【化１０】
エチル−４−アミノフェニル酢酸塩（２０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３００ｍｌ）で溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１４．９２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下室温で１５分間攪拌した。反応混合物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。褐色油に蒸発させ、ヘキサン中酢酸エチル（０−４５％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、橙色油として標記化合物を得た（１０．１２ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５９、［ＭＨ］＋ ２１４。
【０１０７】
記載例４
（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【化１１】
１，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸（５．０ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−クロロフェニル）酢酸エチル（４．７４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４２７ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸（２０ｍｌ）中にて１８時間１２０℃に加熱した。水を加え、混合物および得られた褐色固体を濾過により収集し、水で洗浄した。これをエーテルでトリチュレートし、クリーム色固体を得、濾過により収集し、真空オーブン中で乾燥した（５．３４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．１５、［ＭＨ］＋ ６０６。
【０１０８】
記載例５
［３−クロロ−４−（４，９−ジヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸エチル
【化１２】
アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した、（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．５０５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液に、三臭化ホウ素（０．２４ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で２５分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、室温に加温した。これを疎水性フリットを用いてＤＣＭで２回抽出した。有機相を橙色固体に蒸発した。ＤＣＭで熱トリチュレートし、黄色固体を得、濾過により収集した（０．１８９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、５３％）。濾液を、ヘキサン中酢酸エチル（０−７０％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（０．０３５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２２、［ＭＨ］＋ ４２６。
【０１０９】
記載例６
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸エチル
【化１３】
［３−クロロ−４−（４，９−ジヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸エチル（０．３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液に、炭酸ナトリウム（０．２９９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（０．４５３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で３０分間攪拌した。急速に攪拌しながら、水を反応混合物に加えた。得られた黄褐色固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、標記化合物を得た（０．３６８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６２、［ＭＨ］＋ ５５４。
【０１１０】
実施例１
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸
【化１４】
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸エチル（０．３６５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、酢酸：２Ｎ水性塩酸（１０ｍｌ）の１：１混合物中にて３時間１００℃に加熱した。さらに１０ｍｌの酢酸：ＨＣｌ（２Ｎ）の１：１混合物を溶解性を補助するために加えた。混合物を半分に分け、半分を室温で一晩静置した。これを１時間１００℃まで加熱して戻し、次いで、室温に冷却した。水を加えることによって、得られた白色固体を濾過により収集し、水で洗浄した（０．１３７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２５、［ＭＨ］＋ ５２６。
【０１１１】
記載例７
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸
【化１５】
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸（０．２３５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。これを０℃で５分間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌し続けた。混合物を蒸発させ、次いで、混合物がｐＨ７になるまで水性飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。これを酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、粗生成物を得た（０．２４９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０７、［ＭＨ］＋ ５２８。
【０１１２】
実施例２
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸
【化１６】
０℃に冷却した、（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸（０．２３５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中溶液に、トリエチルシラン（０．１０６ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間攪拌し続け、次いで、混合物を蒸発した。粗混合物をＭＤＡＰを用いて精製した。透明画分を蒸発させ、白色固体を得た。これをエーテルでトリチュレートし、得られた白色固体を濾過により収集した（０．０６７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２４、［ＭＨ］＋５１２。
【０１１３】
記載例８
１−（エチルオキシ）−４−ヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化１７】
ブロモエタン（０．３５９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４５４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で２４時間還流した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルおよび水の間に２回分配した。合した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。橙色油を、ヘキサン中酢酸エチル（０−１０％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、透明油として標記化合物を得た（０．６６１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６３、［ＭＨ］− ３３１。
【０１１４】
記載例９
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化１８】
臭化ベンジル（１．３２ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を、１−（エチルオキシ）−４−ヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（２．４５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間還流した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルおよびブラインの間に２回分配した。合した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。透明油を、ヘキサン中酢酸エチル（０−４０％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、透明油として標記化合物を得た（３．０５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７７、［ＭＨ］＋ ４２３。
【０１１５】
記載例１０
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【化１９】
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（３．０５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍｌ）、および２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（３５ｍｌ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を冷却し、蒸発した。これをＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、白色固体として標記化合物を得た（２．５５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７６、［ＭＨ］− ３６５。
【０１１６】
記載例１１
エチル フェニルメチル （３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート
【化２０】
水素化ナトリウム（１７．８ｇ、４４５ｍｍｏｌ）を、マロン酸ベンジルエチル（９８．９、４４５ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（２８０ｍｌ）中溶液に滴下し、１０分間攪拌した。３０分かけて１０℃に冷却し、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（４８．９ｍｌ、４４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、ｐＨ３−４にＨＣｌ（２Ｎ）（１５０ｍｌ）でクエンチし、次いで、エーテルで２回抽出した。合した有機相を、水およびブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、黄色油に蒸発させた。ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（１１．６６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３９、［ＭＨ］− ３６０。
【０１１７】
記載例１２
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）酢酸エチル
【化２１】
エチル フェニルメチル （３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（１１．６６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１０．２ｇ、１６１．５ｍｍｏｌ）および炭素担体１０％パラジウム（ウェットペースト）（１．７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で静置し、エタノール（３００ｍｌ）を加えた。反応混合物を３時間６０℃に加熱し、冷却し、アルゴン雰囲気下でセライトに通して濾過した。蒸発させ、ヘキサン中２−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（５．２２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１４、［ＭＨ］＋ １９８。
【０１１８】
記載例１３
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸エチル
【化２２】
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸（１．４０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−フルオロフェニル）酢酸エチル（１．２４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１２１ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸（２０ｍｌ）中にて６時間１２０℃に加熱した。反応混合物を、水でトリチュレートし、得られた黄色固体を濾過により収集し、真空オーブン中で乾燥し、標記化合物を得た（１．９３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９５、［ＭＨ］＋ ５２８。
【０１１９】
記載例１４
｛４−［４−（エチルオキシ）−９−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２３】
炭素担体１０％パラジウム（０．１７５ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）中で懸濁し、これに（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸エチル（１．７５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。これを、一面のアルゴン下でセライト層に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させ、黄色固体を得た（１．５６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５０、［ＭＨ］＋ ４３８。
【０１２０】
記載例１５
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２４】
｛４−［４−（エチルオキシ）−９−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．２１ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液に、炭酸ナトリウム（０．１０２ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（０．１５４ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を加えた。これを、室温で２０分間攪拌した。急速に攪拌しながら、水を反応混合物に加えた。得られた黄褐色固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、標記化合物を得た（０．１９４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６５、［ＭＨ］＋ ５０２。
【０１２１】
実施例３
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸
【化２５】
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、酢酸：ＨＣｌ（２Ｎ）の１：１混合物（４ｍｌ）中にて１時間１００℃に加熱した。水を加えることにより、得られた白色固体を濾過により収集し、水で洗浄した（０．０４３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１９、［ＭＨ］＋ ４７４。
【０１２２】
記載例１６
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチルおよび｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２６】
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．１４０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。全部の水素化ホウ素ナトリウム（０．１２９ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を２時間かけてさらに加え、反応を終了させた。混合物を蒸発させ、次いで、混合物がｐＨ７になるまで水性飽和塩化アンモニウムでクエンチした。これを、酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得た（０．１４３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２６、３．３０、［ＭＨ］＋ ５０４。
【０１２３】
記載例１７
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチルおよび｛４−［９−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２７】
０℃に冷却した、｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチルおよび｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．１４３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中溶液に、トリエチルシラン（０．０６８ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間攪拌し続け、次いで、混合物を蒸発させた。異性体を、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｐａｒａｌｌｅｘ Ｆｌｅｘ）を用いて分離した。
【０１２４】
｛４−［９−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．０１７ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６７、［ＭＨ］＋ ４８８。
【化２８】
【０１２５】
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２９】
（０．０２４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５５、［ＭＨ］＋ ４８８。
【０１２６】
実施例４
｛｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸
【化３０】
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．０２４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、２Ｎ水酸化ナトリウム：エタノール（４ｍｌ）の１：１混合物中にて１時間加熱還流した。反応物を室温に冷却した。エタノールを蒸発させ、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化した。得られた白色固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、標記化合物を得た（０．０１２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０８、［ＭＨ］＋ ４６０。
【０１２７】
以下の化合物を、適当な物質を用いて｛｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸と同様の方法で調製した。
【表２】
【０１２８】
記載例１８
｛３−クロロ−４−［４−（エチルオキシ）−９−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル
【化３１】
［３−クロロ−４−（４，９−ジヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸エチル（２．０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（０．６５６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、次いで、ヨードエタン（０．３８ｍｌ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。これを２４時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、水を残渣に加えた。得られた粘着性褐色固体を濾過により収集し、真空オーブン中で乾燥した。これを、逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物を得た（１．２１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６６、［ＭＨ］＋ ４５４。
【０１２９】
記載例１９
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル
【化３２】
｛３−クロロ−４−［４−（エチルオキシ）−９−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル（０．６０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液に、炭酸ナトリウム（０．２８０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（０．４２５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で２０分間攪拌した。水を反応混合物に加え、次いで、エーテルで２回抽出した。合した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。これをヘキサン中５−６０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（０．３９５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７３、［ＭＨ］＋ ５１８。
【０１３０】
実施例６
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸
【化３３】
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル（０．０９５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、酢酸：ＨＣｌ（２Ｎ）の１：１混合物（６ｍｌ）中にて２．５時間１００℃に加熱した。水を加えることにより、得られた白色固体を濾過により収集し、水で洗浄した（０．０７６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２９、［ＭＨ］＋ ４９０。
【０１３１】
記載例２０
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル−｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル
【化３４】
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル（０．３００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０６６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。全ての水素化ホウ素ナトリウム（２．２４ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を４時間かけてさらに加え、反応を終了させた。混合物を蒸発させ、次いで、混合物をｐＨ７になるまで水性飽和塩化アンモニウムでクエンチした。これを酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得た（０．２５９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３８、３．４２、［ＭＨ］＋ ５２０。
【０１３２】
記載例２１
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル−｛３−クロロ−４−［９−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル
【化３５】
０℃で冷却した、｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル−｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル（０．２５９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中溶液に、トリエチルシラン（０．１２ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間攪拌し続け、次いで、混合物を蒸発させた。異性体を、マスディレクティッドオートプレップ（Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐ）（シャロー勾配）に付して分離した。
【０１３３】
｛３−クロロ−４−［９−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル（０．０８６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７２、［ＭＨ］＋ ５０４。
【化３６】
【０１３４】
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル
【化３７】
（０．０８９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６１、［ＭＨ］＋ ５０４。
【０１３５】
実施例７
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸
【化３８】
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル（０．０８９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、２Ｎ水酸化ナトリウム：エタノール（１０ｍｌ）の１：１混合物中にて１時間加熱還流した。反応物を室温に冷却した。エタノールを蒸発させ、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化した。得られた白色固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、標記化合物を得た（０．０６３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１１、［ＭＨ］＋ ４７６。
【０１３６】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸と同様の方法で調製した。
【表３】
【０１３７】
生物学的データ
組み換えヒトプロスタノイドＥＰ４受容体を発現するＨＥＫ−２９３（Ｔ）細胞（ＨＥＫ−ＥＰ４細胞）を用いて研究を行った。細胞を、ｇｌｕｔａｍａｘ ＩＩ（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２／Ｆ１２で単層培地として増殖させ、１０％ウシ胎仔血清および０．４ｍｇ／ｍｌ−１ Ｇ４１８で補完した。ＨＥＫ−ＥＰ４細胞を、１０μＭインドメタシンで実験２４時間３０分前に前処理し、１０μＭインドメタシンを含有するヴェルセンを用いて採取した。細胞を、１×１０６細胞／ｍｌにてアッセイ緩衝液（ＤＭＥＭ：Ｆ１２、１０μＭインドメタシンおよび２００μＭ ＩＢＭＸ）で再懸濁し、３７℃で２０分間培養した。その後、５０μｌの細胞を５０ｕｌアゴニスト（式（Ｉ）の化合物）に加え、１００μｌの１％トリトン（ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００で反応を停止する前に４分間３７℃で培養した。細胞溶解物中のｃＡＭＰ濃度を、競合結合アッセイを用いて測定した。該アッセイにおいて、プロテインキナーゼＡの結合サブユニットに結合する３Ｈ−ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を抑制するための細胞溶解物の能力を測定し、ｃＡＭＰ濃度を標準曲線から計算した。各化合物のデータは、標準アゴニストＰＧＥ２の最大濃度１０ｎＭに対する反応の％として表された。各化合物について、最大応答およびその最大応答の５０％をもたらす化合物の濃度を計算した。内活性は、ＰＧＥ２に対する最大応答に対して表される。明記しない限り、試薬は、シグマ（Ｓｉｇｍａ）から商業的に購入された。
【０１３８】
本発明の実施例は、上記のアッセイにおいて試験され、６．９以上のｐＥＣ５０値および２０％以上の内活性を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフタレン誘導体、その調製方法、それらを含有する医薬組成物および医薬におけるその使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体アゴニストである。
【背景技術】
【０００３】
多数の総説は、プロスタノイド受容体の特性および治療関連性ならびに最も一般的に用いられる選択的アゴニストおよびアンタゴニストを記載している：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ； Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，およびＶｅｌｏ ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７ ａｎｄ Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４），１１９３−１２６。
【０００４】
ＥＰ４受容体は、７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２はまた、他のＥＰ受容体（ＥＰ１型、ＥＰ２型およびＥＰ３型）に対してアフィニティを有する。プロスタノイドＥＰ４受容体は、細胞内サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）濃度の上昇に通常関連する一群の受容体ではない。ＥＰ４受容体は、平滑筋弛緩、眼圧、疼痛（特に、炎症性、神経性疼痛および内臓痛）、炎症、神経防護作用、リンパ球分化、骨代謝過程、アレルギー活性、睡眠促進、腎臓調節、胃または腸の粘液分泌および十二指腸の重炭酸塩分泌に関連する。Ｎａｒｕｍｉｙａ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ＆ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２００２，６８−６９ ５５７−７３によって検討されるように、ＥＰ４受容体は、動脈管の閉塞、血管抑制、炎症および骨再形成に重要な役割を果たす。
【０００５】
多数の刊行物は、ＥＰ４受容体サブタイプを介して作用するＰＧＥ２、および単独のＥＰ４アゴニストが、炎症性刺激後の炎症性サイトカインを調節しうることを証明している。Ｔａｋａｙａｍａら ｉｎ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，２７７（４６），４４１４７−５４は、ＰＧＥ２が、ＥＰ４受容体を介してマクロファージ由来サイトカイン産生を抑制することにより炎症疾患の間の炎症を調節することを示した。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，１０（７），２１０３−２１１０，Ｍａｒｕｙａｍａらにおいて、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−４３７）が、ＩＬ−１０の濃度が増加する間にヒト全血中のＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−αを抑制することを証明している。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７，１７０−１７６の文献は、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、急性および慢性単関節炎における機械的および熱的痛覚過敏症および炎症反応を有効に抑制したことを示唆する。
【０００６】
Ｓａｋｕｍａら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００，１５（２），２１８−２２７およびＭｉｙａｕｒａら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２７５（２６），１９８１９−２３の、２つの独立した文献は、ＥＰ４受容体ノックアウトマウスから培養される細胞の低下した破骨細胞形成を報告する。Ｙｏｓｈｉｄａら ｉｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００２，９９（７），４５８０−４５８５は、各ＰＧＥ２受容体ＥＰサブタイプを欠いているマウスの使用により、ＰＧＥ２投与に応じて骨形成を調節する受容体としてＥＰ４を同定した。それらはまた、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）が、野生型マウスにおいて骨形成を常に誘導することを証明した。加えて、Ｔｅｒａｉら ｉｎ Ｂｏｎｅ ２００５，３７（４），５５５−５６２は、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）の存在が、骨形成を誘導しうる治療サイトカインである、ｒｈＢＭＰ−２の骨誘導能力を促進したことを示している。
【０００７】
Ｌａｒｓｅｎらによるさらなる研究は、ヒト十二指腸の第二部における分泌に対するＰＧＥ２の効果がＥＰ４受容体を介して調節されることを示す（Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００５，１８５，１３３−１４０）。また、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）がラットの大腸炎に有効でありうることを示している（Ｎｉｔｔａら ｉｎ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００２，５６（１），６６−７５）。
【０００８】
Ｄｏｒｅら ｉｎ Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００５，２２（９），２１９９−２０６は、ＰＧＥ２がＥＰ２およびＥＰ４受容体に作用することによってアミロイドβペプチド毒性に対するニューロンを保護しうることを示している。さらに、ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が脳の興奮毒性の急性モデルにおける神経毒性に有効であることをＤｏｒｅはＢｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５，１０６６（１−２），７１−７７にて証明している。
【０００９】
Ｗｏｏｄｗａｒｄら ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ １９９３，６（１−３），５４５−５３は、眼圧が選択的プロスタノイドアゴニストを用いて低下しうることを見出した。Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅの２種の論文は、プロスタノイドＥＰ４受容体が、ヒト水晶体上皮細胞で発現され（Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら １９９９，４０（１），１０５−１２）、眼の小柱網（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ）における流れの調節におけるプロスタノイドＥＰ４受容体の生理学的役割を示唆すること（Ｈｏｙｎｇら １９９９，４０（１１），２６２２−６）を示している。
【００１０】
ＥＰ４受容体結合活性を示す化合物は、例えば、ＷＯ９８／５５４６８、ＷＯ００／１８７４４、ＷＯ００／０３９８０、ＷＯ００／１５６０８、ＷＯ００１６７６０、ＷＯ００／２１５３２、ＥＰ０８５５３８９、ＥＰ０９８５６６３、ＷＯ０２／５００３１、ＷＯ０２／５００３２、ＷＯ０２／５００３３、ＷＯ０２／０６４５６４、ＷＯ０３／１０３６０４、ＷＯ０３／０７７９１０、ＷＯ０３／０８６３７１、ＷＯ０４／０３７８１３、ＷＯ０４／０６７５２４、ＷＯ０４／０８５４３０、ＵＳ０４／１４２９６９、ＷＯ０５／０２１５０８、ＷＯ０５／１０５７３３、ＷＯ０５／１０５７３２、ＷＯ０５／０８０３６７、ＷＯ０５／０３７８１２およびＷＯ０５／１１６０１０に記載されている。
【００１１】
［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］−２−プロピオン酸、ナトリウム塩などのインドプロフェンの誘導体は、Ｒｕｆｅｒら． ｉｎ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１９７８，１３，１９３により記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはジフルオロエチルを表し、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はジフルオロエチルを表し；
Ｒ３はＦまたはＣｌを表し；および
ＸおよびＹは、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２を表し、ただし、ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏを表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１３】
本発明の１の実施態様において、Ｒ１およびＲ２の一方はＣ１−４アルキルを表し、他方はジフルオロエチルを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２両方がジフルオロエチルを表す。
【００１４】
本発明の１の実施態様において、Ｒ３はＦを表す。本発明の別の実施態様において、Ｒ３はＣｌを表す。
【００１５】
本発明の１の実施態様において、ＸはＣＨ２を表し、ＹはＣ＝Ｏを表す。本発明の別の実施態様において、ＸはＣ＝Ｏを表し、ＹはＣＨ２を表す。本発明の別の実施態様において、ＸおよびＹ両方がＣ＝Ｏを表す。
【００１６】
本発明の別の実施態様において、
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸；
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸；
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［９−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；および
｛３−クロロ−４−［９−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸
からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００１７】
本発明は、本明細書に記載の特定および好ましい実施態様の全ての組み合わせにまで及ぶ。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書に用いられる、Ｃ１−４アルキルなる語には、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチルおよびイソ−ブチルが含まれる。「Ｃ１−６アルキル」なる語は適宜解釈されうる。
【００１９】
本明細書に用いられる、ジフルオロエチルは−ＣＨ２ＣＨＦ２を意味する。
【００２０】
本明細書に用いられる、Ｆはフルオロを意味し、Ｃｌはクロロを意味する。
【００２１】
医薬上許容される誘導体とは、任意の医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、あるいは式（Ｉ）の化合物のかかるエステルの塩または溶媒和物、あるいはレシピエントに投与すると、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝物もしくは残渣を（直接的または間接的に）得ることができる任意の他の化合物を意味する。
【００２２】
医薬用途について、前記の塩は医薬上許容される塩であろうが、他の塩が、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩の調製における使用を見出しうることは明らかであろう。
【００２３】
医薬上許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載のものが含まれる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される塩基から調製される塩をいう。無機塩基から生じる塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、マグネシウム塩、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。医薬上許容される有機塩基から生じる塩には、第一級、第二級、および第三級アミン；天然に存在する置換アミンを含む置換アミン；および環状アミンの塩が含まれる。特定の医薬上許容される有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン体、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが含まれる。塩はまた、塩基性イオン交換樹脂、例えば、ポリアミン樹脂から形成されうる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物が、適当なプロドラッグの代謝によりインビボで生成されうることは明らかであろう。かかるプロドラッグは、例えば、一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される代謝的に不安定なエステルであってもよい。これらは、必要に応じて、分子中に存在する任意の反応基を保護する前に、一般式（Ｉ）の親化合物におけるカルボン酸基のエステル化、次いで、必要に応じて、脱保護により形成されうる。かかる代謝的に不安定なエステル誘導体の例として、Ｃ１−４アルキルエステル、例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチルエステル誘導体、Ｃ３−６アルケニルエステル誘導体、例えば、アリル置換または無置換アミノアルキルエステル誘導体（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、または２−（４−モルホリノ）エチルエステル誘導体またはアシルオキシアルキルエステル誘導体、例えば、アシルオキシメチルまたは１−アシルオキシエチル、例えば、ピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチルまたは１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチルが挙げられる。
【００２５】
本発明が、幾何異性体、互変異性体および光学異性体、ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物）全てを含む、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の全ての異性体を包含することは明らかであろう。
【００２６】
本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物における使用を意図とするので、それらが、各々、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも純度５０％、より適当には少なくとも純度７５％および好ましくは少なくとも純度９５％（％は、重量／重量に基づく）で提供されることは明らかであろう。式（Ｉ）の化合物の不純物の調製は、医薬組成物で用いられるより純粋な形態を調製するために用いられうる。本発明の中間化合物の純度は、あまり気に掛けなくてもよいが、実質上純粋な形態が、式（Ｉ）の化合物に関して好ましいことは容易に分かるであろう。好ましくは、可能であればいつでも、本発明の化合物は、結晶形で得られる。
【００２７】
いくつかの本発明の化合物は、結晶化されるかまたは有機溶媒から再結晶される場合に、結晶化の溶媒は、結晶生成物中に存在しうる。本発明は、かかる溶媒和物をその範囲に含む。同様に、いくつかの本発明の化合物は、結晶化されうるかまたは水を含む溶媒から再結晶されうる。かかる場合において、水和物が形成されうる。本発明は、化学量論的水和物ならびに凍結乾燥などの方法によって生成されうる不定量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。さらに、異なる結晶条件は、結晶生成物の異なる多型の形成をもたらしうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての多型をその範囲内に含む。
【００２８】
本発明はまた、全ての同位体標識した式（Ｉ）の化合物をその範囲内に含む。かかる化合物は、その中の１個または複数の原子が、通常自然界で見出される原子量または原子数と異なる原子量または原子数を有する原子で置換されることを除き、式（Ｉ）のものと同一である。式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の一部とすることができる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏおよび１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００２９】
同位体標識した本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体を一部とするものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、特に、調製および検出能を容易にするのに好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、特に、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影法）に有用であり、脳イメージングに有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの重同位体との置換は、より大きな代謝的安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の低下をもたらすある治療上の利点を提供しうるので、状況次第では好ましくてもよい。同位体標識した式（Ｉ）の化合物は、容易に入手可能な同位体標識した試薬を非同位体標識した試薬に置換することによって、以下のスキームおよび／または実施例に開示される合成法を実施することによって調製されうる。
【００３０】
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体アゴニストであるので、ＥＰ４受容体媒介疾患を治療するのに有用であってもよい。
【００３１】
特に、本発明の化合物は、疼痛、例えば、疾患修飾および関節構造保持の特性を含む慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎）；筋骨格系疼痛；腰痛および頸痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛に付随する疼痛；片頭痛に付随する疼痛；風邪などの、インフルエンザまたは他のウイルス感染に付随する疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群などの、機能的腸疾患に付随する疼痛；心筋虚血に付随する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；ならびに月経困難症の治療に有用であってもよい。
【００３２】
本発明の化合物は、特に、神経因性疼痛およびそれに付随する症状の治療に有用であってもよい。神経因性疼痛症候群には、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；繊維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および身体外傷、切断術、癌、毒または慢性炎症性状態がもたらす疼痛が含まれる。神経因性疼痛の症状には、自然に起こるうずくような痛みおよび刺すような痛み、または持続的で、焼けるような痛みが含まれる。さらに、「しびれてビリビリする感覚」（知覚障害および感覚異常）、触られた時の感受性の増大（知覚過敏）、無害の刺激後の痛い感覚（動的、静的または熱的異痛）、侵害刺激に対する感受性の増大（温熱性、冷却性、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後の持続的痛覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の非存在または欠損（痛覚鈍麻）などの正常に痛くない感覚に付随する疼痛が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物はまた、炎症の治療、例えば、皮膚状態（例えば、日焼け、やけど、湿疹、皮膚炎、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性損傷などの眼疾患；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫性症候群、愛鳩家の疾患、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸系障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎（ａｔｏｐｉｃ ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）、胃炎性バリアロホルム（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ ｖａｒｉａｌｏｆｏｒｍｅ）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、胃食道逆流性疾患、下痢、便秘）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、髄液包炎、およびシェーグレン症候群などの炎症性要素との他の病態の治療に有用であってもよい。
【００３４】
本発明の化合物はまた、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植などの免疫疾患の治療に有用であってもよい。式（Ｉ）の化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間の増加に有効であってもよい。
【００３５】
本発明の化合物はまた、関欠性跛行、不安定狭心症、卒中、および急性冠症候群（例えば、閉塞性血管疾患）などの過剰または望ましくない血小板活性化の疾患の治療に有用であってもよい。
【００３６】
本発明の化合物はまた、利尿作用を有する薬剤として有用でありうるかまたは過活動膀胱症候群を治療するのに有用でありうる。
【００３７】
本発明の化合物はまた、インポテンスまたは勃起障害の治療に有用であってもよい。
【００３８】
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、ページェット骨疾患、骨溶解、骨転移の有無に関わらない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿石症）、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および髄液包炎などの、異常な骨代謝または吸収によって特徴付けられる骨疾患の治療に有用であってもよい。
【００３９】
本発明の化合物はまた、骨再形成および／または骨産生促進および／または骨折治癒促進に有用であってもよい。
【００４０】
本発明の化合物はまた、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害薬の血行性副作用を軽減するのに有用であってもよい。
【００４１】
本発明の化合物はまた、高血圧または心筋虚血；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい低下に付随するショック状態（例えば、敗血性ショック）などの心臓血管疾患の治療に有用であってもよい。
【００４２】
本発明の化合物はまた、認知症、特に、変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変に付随する認知症；外傷；感染症および関連病態（ＨＩＶ感染を含む）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏；ならびに加齢に付随する軽度認知障害、特に加齢による記憶障害などの神経変性疾患および神経変性の治療に有用であってもよい。
【００４３】
本発明はまた、神経障害の治療に有用であってもよく、神経保護剤として有用であってもよい。本発明の化合物は、卒中、心不全、肺バイパス、外傷性脳損傷などの後の神経変性の治療に有用であってもよい。
【００４４】
本発明の化合物はまた、Ｉ型糖尿病（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスの治療に有用であってもよい。
【００４５】
本発明の化合物はまた、腎機能障害（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）および胃腸障害（下痢）の治療に有用であってもよい。
【００４６】
治療に関する参考資料には、既存の疾患の治療および予防的治療の両方が含まれることが分かるであろう。
【００４７】
本発明のさらなる実施態様によれば、ヒトまたは動物用医薬に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００４８】
本発明の別の実施態様によれば、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用または作用の欠如によって媒介される病態の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００４９】
本発明のさらなる実施態様によれば、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用または作用の欠如によって媒介される病態に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を前記対象に投与することを含む方法が提供される。
【００５０】
本発明のさらなる実施態様によれば、疼痛、あるいは炎症性、免疫学的または骨疾患、神経変性疾患または腎臓機能障害に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を前記対象に投与することを含む方法が提供される。
【００５１】
本発明の別の実施態様によれば、ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用によって媒介される病態の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００５２】
本発明の別の実施態様によれば、疼痛、あるいは炎症性、免疫学的、骨、神経変性または腎臓障害などの病態の治療または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、都合よく、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、都合よく、従来の方法で用いるために、１種または複数の医薬上許容される担体または賦形剤と混合して含まれていてもよい。
【００５４】
したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは動物用医薬に用いるために適合される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体は原化学物質として投与されうるが、医薬処方としてそれを含むことが好ましい。本発明の処方は、１種または複数のその許容される担体または希釈剤および所望の他の治療成分と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む。担体（複数でも可）は、処方の成分中の他のものと適合し、そのレシピエントに無害であるという意味で「許容」されていなければならない。
【００５６】
最も適当な経路は、例えば、レシピエントの病態および障害に依存しうるけれども、処方には、経口、非経口（皮下、例えば、注射またはデポー錠による、皮内、髄腔内、筋肉内、例えば、デポーによるおよび静脈内を含む）、直腸および局所（皮膚、口腔および舌下を含む）投与に適当なものが含まれる。処方は、都合よく、単位剤形で含まれていてもよく、薬学分野にて公知な方法のいずれかによって調製されうる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ’，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＵＳＡ，２００５およびその中の参考文献に開示の方法を参照）。全ての方法には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体（「活性成分」）を１種または複数の副成分を構成する担体と関連させる工程が含まれる。一般には、処方は、均一かつ密接に活性成分を液体担体または微粉固体担体あるいは両方と関連させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の処方中に成形することによって調製される。
【００５７】
経口投与に適当な本発明の処方は、所定量の活性成分を各々含有するカプセル、カシェー（ｃａｃｈｅｔ）または錠剤（例えば、チュアブル錠、特に、小児投与用）などの個々の単位量として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の液剤または懸濁液として；あるいは、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として存在していてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在していてもよい。
【００５８】
錠剤は、所望により、１種または複数の副成分と一緒に、圧縮または成形することにより製造されうる。圧縮錠は、所望により、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と合して、粉末または顆粒などの自由流動型で活性成分を適当な機械で圧縮することによって調製されうる。成形錠は、不活性液体希釈剤に浸した粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造されうる。錠剤は、所望により、コーティングまたは分割されてもよく、その中の活性成分の持続放出または制御放出を得るように処方されてもよい。
【００５９】
非経口投与用処方には、対象とするレシピエントの血液と等張な処方を提供する抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有していてもよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。処方は、単回投与または反復投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に含まれていてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されていてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、前記種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されうる。
【００６０】
直腸投与用処方は、ココアバター、硬化脂肪またはポリエチレングリコールなどの通常の担体との坐薬として存在してもよい。
【００６１】
口腔における局所投与、例えば、口腔または舌下処方には、白糖およびアカシアまたはトラガカントなどの風味が付いた基剤中に活性成分を含むドロップ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたは白糖およびアカシアなどの基剤中に活性成分を含むトローチが含まれる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物はまた、デポー製剤として処方されていてもよい。かかる長時間作用型処方は、注入（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与されてもよい。したがって、例えば、式（Ｉ）の化合物は、適当なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容される油中乳剤として）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として処方されていてもよい。
【００６３】
特に上記される成分に加えて、処方には、問題となっている処方の種類に関して当該分野にて一般的な他の薬剤が含まれうる、例えば、経口投与に適当なものには、香味剤が含まれうる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはパレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬；５−リポキシゲナーゼ阻害薬；パラセタモールなどの鎮痛薬；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセンまたはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートなどの、ＤＭＡＲＤ；ラモトリジンなどのナトリウムチャネル阻害薬；Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト；グリシン受容体アンタゴニストなどの、ＮＭＤＡ受容体モジュレータ；ガバペンチン、プレガバリンおよび関連化合物；アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；ニューロン安定化抗てんかん薬；ベンラファクシンなどのモノアミン再取り込み阻害薬；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；トリプタン類、例えば、スマトリプタン、ナタトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタンなどの５ＨＴ１アゴニスト；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体アゴニスト；ＶＲ１アンタゴニストと組み合わせて用いられてもよい。化合物を他の治療薬と組み合わせて用いる場合、化合物は、任意の便利な経路にて連続的または同時のいずれかで投与されてもよい。
【００６５】
したがって、本発明は、さらなる実施態様において、さらなる治療薬または複数の治療薬と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む組み合わせを提供する。
【００６６】
上記の組み合わせは、都合よく、医薬処方の形態で用いるために存在していてもよいので、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に上記の組み合わせを含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を含む。かかる組み合わせの個々の成分は、別々または組み合わせた医薬処方で連続的または同時のいずれかで投与されてもよい。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同一疾患に対して活性な第２の治療薬と組み合わせて用いられる場合、各化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
【００６８】
男性の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の提案された１日投与量は、遊離酸として算出される、１日当たり０．００１〜３０ｍｇ／体重ｋｇ、より具体的には、１日当たり０．１〜３ｍｇ／体重ｋｇであり、単回投与または分割投与、例えば、１日当たり１〜４回として投与されてもよい。成人の投与量の範囲は、一般には、遊離酸として算出される、０．１〜１０００ｍｇ／日、例えば、１０〜８００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜２００ｍｇ／日である。
【００６９】
宿主、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）の化合物の正確な量は、かかりつけ医の責務であろう。しかしながら、用いられる投与量は、患者の年齢および性別、治療されている明確な病態およびその重篤度、投与経路、ならびに取り組まれていてもよい可能な併用療法を含む、多数の因子に依存するであろう。
【００７０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を調製する方法を提供する。
【００７１】
したがって、本発明の１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物［式中：ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏを表し、他方はＣＨ２を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関する記載と同義である］を調製する方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
［式中：
ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏを表し、他方はＣＨ２を表し；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に関する記載と同義であり；および、Ｒ４はＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物を適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウムと反応させ、所望によりその後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよいことを含む、方法。
【００７２】
１の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物を含む上記の反応は、還流下、適当な溶媒、例えば、エタノール中で実施される。
【００７３】
あるいは、ＸおよびＹの一方がＣ＝Ｏを表し、他方がＣＨ２を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ）に関する記載と同義である、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中：ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏを表し、他方はＣＨ−ＯＨを表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関する記載と同義である］
で示される化合物を適当な酸、次いで、適当な還元剤と反応させ、所望によりその後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよいことを含む、方法が提供される。
【００７４】
適当な酸は、トリフルオロ酢酸である。
【００７５】
適当な還元剤は、トリアルキルシラン、例えば、トリエチルシランである。
【００７６】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物［式中：ＸおよびＹはＣ＝Ｏを表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に関する記載と同義である］を調製する方法であって、適当な酸、例えば、塩酸の存在下において、式（ＩＶ）：
【化４】
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に関する記載と同義であり；および、Ｒ４はＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物を氷酢酸の溶液に加え、所望によりその後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよいことを含む、方法。
【００７７】
１の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物を含む上記の反応は、約５０ないし１１０℃の範囲の温度で約２ないし７０時間の範囲にて実施される。１の実施態様において、反応混合物中に存在する、氷酢酸の塩酸などの酸に対するモル比は、１：１である。
【００７８】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、以下のスキーム１にしたがって調製されうる：
【化５】
（ｉ）Ｒ’−Ｘ、Ｋ２ＣＯ３、（ＣＨ３）２ＣＯ；（ｉｉ）Ｒ’’−Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、（ＣＨ３）２ＣＯ；（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ；（ｉｖ）ＣＨ３ＣＯ２Ｈ；（ｖ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨまたはＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｖｉ）トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＦ；（ｖｉｉ）ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、ＨＣｌ（１：１）；（ｖｉｉｉ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ；（ｉｘ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ；（ｘ）ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ；（式中：Ｒ’およびＲ’’は同一または異なっていてもよく、−ＣＨ２Ｐｈなどの適当な保護基を表すかまたはＲ’およびＲ’’の一方が適当な保護基を表し、他方はＲ１またはＲ２を表し；およびＸはＢｒまたはＩを表す）。
【００７９】
化合物（１）は、国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０６４５６４に開示される方法にしたがって調製されうる。
【００８０】
Ｒ３がＦであり、Ｒ４が式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に関する記載と同義である、式（４）の化合物は、以下のスキーム２にしたがって調製されうる：
【化６】
（ｉ）ＮａＨ、乾ＤＭＦ；（ｉｉ）ＮＨ４ＣＯ２Ｈ、ＥｔＯＨ、Ｐｄ／Ｃ。
【００８１】
Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４が式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に関する記載と同義である、式（４）の化合物は、以下のスキーム３にしたがって調製されうる：
【化７】
（ｉ）Ｎ−クロロスクシンアミド。
【００８２】
式（Ａ）の化合物は商業的に入手可能であるかまたは当該分野において既知の方法にしたがって調製されうる（例えば、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼンをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入しうる）。
【００８３】
式（Ｂ）の化合物は商業的に入手可能であるかまたは当該分野において既知の方法にしたがって調製されうる（例えば、マロン酸ベンジルエチルをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入した）。
【００８４】
式（Ｄ）の化合物は商業的に入手可能であるかまたは当該分野において既知の方法にしたがって調製されうる（例えば、４−アミノフェニル酢酸エチルをＡｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈから購入した）。
【実施例】
【００８５】
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製を説明する。記載例は、中間体化合物をいう。
【００８６】
略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ エタノール
２Ｎ ＨＣｌ ２規定 塩酸
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＤＡＰ マスディレクティッド自動精製
ＭｅＯＨ メタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
【００８７】
分析法
ＬＣ／ＭＳ
カラム：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ（４．６ｍｍｘ５０ｍｍ）。固定相粒径、３μｍ。
【００８８】
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【００８９】
方法：
【表１】
【００９０】
全保持時間は分単位で測定される。
【００９１】
精製法
実施例の精製は、適当な溶媒を用いてクロマトグラフィーおよび／または再結晶などの従来方法により実施されうる。クロマトグラフ法には、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（マスディレクティッド自動精製）が含まれる。
【００９２】
本明細書に用いられる、「Ｂｉｏｔａｇｅ」なる語は、商業的に入手可能なプレパックドシリカゲルカートリッジをいう。
【００９３】
マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）
カラム：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ：１９ｍｍｘ１００ｍｍ（小スケール）；および３０ｍｍｘ１００ｍｍ（大スケール）。
固定相粒径、５μｍ。
【００９４】
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
前処理溶媒＝メタノール：水 ８０：２０
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
【００９５】
方法：
方法は、目的化合物の分析的保持時間により用いられた：
（１）大／小スケール １．０−１．５＝５−３０％Ｂ
（２）大／小スケール １．５−２．２＝１５−５５％Ｂ
（３）大／小スケール ２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ
（４）大／小スケール ２．９−３．６＝５０−９９％Ｂ
（５）大／小スケール ３．６−５．０＝８０−９９％Ｂ
【００９６】
ＭＤＰ（シャロー（ｓｈａｌｌｏｗ）勾配） １．５−１．９＝１３−２９％Ｂ
ＭＤＰ（シャロー勾配） １．９−２．３＝２５−４１％Ｂ
ＭＤＰ（シャロー勾配） ２．３−２．６＝３７−５３％Ｂ
ＭＤＰ（シャロー勾配） ２．６−３．１＝４９−６５％Ｂ
ＭＤＰ（シャロー勾配） ３．１−３．６＝６１−７７％Ｂ
ＭＤＰ（シャロー勾配） ３．６−４．０＝７３−９９％Ｂ
保持時間、１０分の勾配、次いで、３．５分のカラム洗浄および再平衡工程を含む、１３．５分。
【００９７】
流速：
２０ｍｌ／分（小スケール）または４０ｍｌ／分（大スケール）。
【００９８】
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｐａｒａｌｌｅｘ Ｆｌｅｘ
ハードウェア：
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｐａｒａｌｌｅｘ Ｆｌｅｘ，４ フローストリーム。
【００９９】
ソフトウェア：
Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０２
【０１００】
カラム：
大スケール：
カラム：ＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌＴＭ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ．２５ｃｍｘ２１．２ｍｍ，１２μｍ
【０１０１】
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％トリフルオロ酢酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸
サンドイッチ溶媒＝７５：２５ アセトニトリル：水（ＨＰＬＣ）
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
【０１０２】
方法：
４０ｍｌ／分で２５分かけて６０％ＭｅＣＮ＞９０％ＭｅＣＮ
【０１０３】
流速：
大スケール：４０ｍｌ／分
【０１０４】
記載例１
１，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化８】
臭化ベンジル（２．９５ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（３ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１８時間還流した。得られた混合物を蒸発し、反応混合物を水でトリチュレートした。得られた黄褐色固体を、濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥し、標記化合物を得た（５．２３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．１３、［ＭＨ］＋ ４８５。
【０１０５】
記載例２
１，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【化９】
１，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（４．７８ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、エタノール（７５ｍｌ）、および２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（７５ｍｌ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。これをＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、得られたクリーム色固体を濾過により収集し、水で洗浄した。これを真空下で乾燥し、標記化合物を得た（３．７９ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１５、［ＭＨ］− ４２７。
【０１０６】
記載例３
（４−アミノ−３−クロロフェニル）酢酸エチル
【化１０】
エチル−４−アミノフェニル酢酸塩（２０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３００ｍｌ）で溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１４．９２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下室温で１５分間攪拌した。反応混合物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。褐色油に蒸発させ、ヘキサン中酢酸エチル（０−４５％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、橙色油として標記化合物を得た（１０．１２ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５９、［ＭＨ］＋ ２１４。
【０１０７】
記載例４
（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【化１１】
１，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸（５．０ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−クロロフェニル）酢酸エチル（４．７４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４２７ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸（２０ｍｌ）中にて１８時間１２０℃に加熱した。水を加え、混合物および得られた褐色固体を濾過により収集し、水で洗浄した。これをエーテルでトリチュレートし、クリーム色固体を得、濾過により収集し、真空オーブン中で乾燥した（５．３４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４．１５、［ＭＨ］＋ ６０６。
【０１０８】
記載例５
［３−クロロ−４−（４，９−ジヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸エチル
【化１２】
アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した、（３−クロロ−４−｛１，３−ジオキソ−４，９−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．５０５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液に、三臭化ホウ素（０．２４ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で２５分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、室温に加温した。これを疎水性フリットを用いてＤＣＭで２回抽出した。有機相を橙色固体に蒸発した。ＤＣＭで熱トリチュレートし、黄色固体を得、濾過により収集した（０．１８９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、５３％）。濾液を、ヘキサン中酢酸エチル（０−７０％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た（０．０３５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２２、［ＭＨ］＋ ４２６。
【０１０９】
記載例６
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸エチル
【化１３】
［３−クロロ−４−（４，９−ジヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸エチル（０．３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液に、炭酸ナトリウム（０．２９９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（０．４５３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で３０分間攪拌した。急速に攪拌しながら、水を反応混合物に加えた。得られた黄褐色固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、標記化合物を得た（０．３６８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６２、［ＭＨ］＋ ５５４。
【０１１０】
実施例１
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸
【化１４】
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸エチル（０．３６５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、酢酸：２Ｎ水性塩酸（１０ｍｌ）の１：１混合物中にて３時間１００℃に加熱した。さらに１０ｍｌの酢酸：ＨＣｌ（２Ｎ）の１：１混合物を溶解性を補助するために加えた。混合物を半分に分け、半分を室温で一晩静置した。これを１時間１００℃まで加熱して戻し、次いで、室温に冷却した。水を加えることによって、得られた白色固体を濾過により収集し、水で洗浄した（０．１３７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２５、［ＭＨ］＋ ５２６。
【０１１１】
記載例７
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸
【化１５】
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸（０．２３５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。これを０℃で５分間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌し続けた。混合物を蒸発させ、次いで、混合物がｐＨ７になるまで水性飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。これを酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、粗生成物を得た（０．２４９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０７、［ＭＨ］＋ ５２８。
【０１１２】
実施例２
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸
【化１６】
０℃に冷却した、（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸（０．２３５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中溶液に、トリエチルシラン（０．１０６ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間攪拌し続け、次いで、混合物を蒸発した。粗混合物をＭＤＡＰを用いて精製した。透明画分を蒸発させ、白色固体を得た。これをエーテルでトリチュレートし、得られた白色固体を濾過により収集した（０．０６７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２４、［ＭＨ］＋５１２。
【０１１３】
記載例８
１−（エチルオキシ）−４−ヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化１７】
ブロモエタン（０．３５９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４５４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で２４時間還流した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルおよび水の間に２回分配した。合した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。橙色油を、ヘキサン中酢酸エチル（０−１０％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、透明油として標記化合物を得た（０．６６１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６３、［ＭＨ］− ３３１。
【０１１４】
記載例９
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化１８】
臭化ベンジル（１．３２ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を、１−（エチルオキシ）−４−ヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（２．４５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間還流した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルおよびブラインの間に２回分配した。合した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。透明油を、ヘキサン中酢酸エチル（０−４０％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、透明油として標記化合物を得た（３．０５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７７、［ＭＨ］＋ ４２３。
【０１１５】
記載例１０
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【化１９】
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（３．０５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍｌ）、および２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（３５ｍｌ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を冷却し、蒸発した。これをＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、白色固体として標記化合物を得た（２．５５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７６、［ＭＨ］− ３６５。
【０１１６】
記載例１１
エチル フェニルメチル （３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート
【化２０】
水素化ナトリウム（１７．８ｇ、４４５ｍｍｏｌ）を、マロン酸ベンジルエチル（９８．９、４４５ｍｍｏｌ）の乾ＤＭＦ（２８０ｍｌ）中溶液に滴下し、１０分間攪拌した。３０分かけて１０℃に冷却し、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（４８．９ｍｌ、４４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、ｐＨ３−４にＨＣｌ（２Ｎ）（１５０ｍｌ）でクエンチし、次いで、エーテルで２回抽出した。合した有機相を、水およびブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、黄色油に蒸発させた。ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（１１．６６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３９、［ＭＨ］− ３６０。
【０１１７】
記載例１２
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）酢酸エチル
【化２１】
エチル フェニルメチル （３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパンジオアート（１１．６６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１０．２ｇ、１６１．５ｍｍｏｌ）および炭素担体１０％パラジウム（ウェットペースト）（１．７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で静置し、エタノール（３００ｍｌ）を加えた。反応混合物を３時間６０℃に加熱し、冷却し、アルゴン雰囲気下でセライトに通して濾過した。蒸発させ、ヘキサン中２−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として標記化合物を得た（５．２２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１４、［ＭＨ］＋ １９８。
【０１１８】
記載例１３
（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸エチル
【化２２】
１−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３−ナフタレンジカルボン酸（１．４０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−３−フルオロフェニル）酢酸エチル（１．２４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１２１ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸（２０ｍｌ）中にて６時間１２０℃に加熱した。反応混合物を、水でトリチュレートし、得られた黄色固体を濾過により収集し、真空オーブン中で乾燥し、標記化合物を得た（１．９３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９５、［ＭＨ］＋ ５２８。
【０１１９】
記載例１４
｛４−［４−（エチルオキシ）−９−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２３】
炭素担体１０％パラジウム（０．１７５ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）中で懸濁し、これに（４−｛４−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−フルオロフェニル）酢酸エチル（１．７５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。これを、一面のアルゴン下でセライト層に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させ、黄色固体を得た（１．５６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５０、［ＭＨ］＋ ４３８。
【０１２０】
記載例１５
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２４】
｛４−［４−（エチルオキシ）−９−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．２１ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液に、炭酸ナトリウム（０．１０２ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（０．１５４ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を加えた。これを、室温で２０分間攪拌した。急速に攪拌しながら、水を反応混合物に加えた。得られた黄褐色固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、標記化合物を得た（０．１９４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６５、［ＭＨ］＋ ５０２。
【０１２１】
実施例３
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸
【化２５】
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、酢酸：ＨＣｌ（２Ｎ）の１：１混合物（４ｍｌ）中にて１時間１００℃に加熱した。水を加えることにより、得られた白色固体を濾過により収集し、水で洗浄した（０．０４３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１９、［ＭＨ］＋ ４７４。
【０１２２】
記載例１６
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチルおよび｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２６】
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．１４０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。全部の水素化ホウ素ナトリウム（０．１２９ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を２時間かけてさらに加え、反応を終了させた。混合物を蒸発させ、次いで、混合物がｐＨ７になるまで水性飽和塩化アンモニウムでクエンチした。これを、酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得た（０．１４３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２６、３．３０、［ＭＨ］＋ ５０４。
【０１２３】
記載例１７
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチルおよび｛４−［９−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２７】
０℃に冷却した、｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチルおよび｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．１４３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中溶液に、トリエチルシラン（０．０６８ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間攪拌し続け、次いで、混合物を蒸発させた。異性体を、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｐａｒａｌｌｅｘ Ｆｌｅｘ）を用いて分離した。
【０１２４】
｛４−［９−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．０１７ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６７、［ＭＨ］＋ ４８８。
【化２８】
【０１２５】
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル
【化２９】
（０．０２４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５５、［ＭＨ］＋ ４８８。
【０１２６】
実施例４
｛｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸
【化３０】
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸エチル（０．０２４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、２Ｎ水酸化ナトリウム：エタノール（４ｍｌ）の１：１混合物中にて１時間加熱還流した。反応物を室温に冷却した。エタノールを蒸発させ、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化した。得られた白色固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、標記化合物を得た（０．０１２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．０８、［ＭＨ］＋ ４６０。
【０１２７】
以下の化合物を、適当な物質を用いて｛｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸と同様の方法で調製した。
【表２】
【０１２８】
記載例１８
｛３−クロロ−４−［４−（エチルオキシ）−９−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル
【化３１】
［３−クロロ−４−（４，９−ジヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］酢酸エチル（２．０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（０．６５６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、次いで、ヨードエタン（０．３８ｍｌ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。これを２４時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、水を残渣に加えた。得られた粘着性褐色固体を濾過により収集し、真空オーブン中で乾燥した。これを、逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物を得た（１．２１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６６、［ＭＨ］＋ ４５４。
【０１２９】
記載例１９
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル
【化３２】
｛３−クロロ−４−［４−（エチルオキシ）−９−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル（０．６０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液に、炭酸ナトリウム（０．２８０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（０．４２５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で２０分間攪拌した。水を反応混合物に加え、次いで、エーテルで２回抽出した。合した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。これをヘキサン中５−６０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（０．３９５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７３、［ＭＨ］＋ ５１８。
【０１３０】
実施例６
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸
【化３３】
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル（０．０９５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、酢酸：ＨＣｌ（２Ｎ）の１：１混合物（６ｍｌ）中にて２．５時間１００℃に加熱した。水を加えることにより、得られた白色固体を濾過により収集し、水で洗浄した（０．０７６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２９、［ＭＨ］＋ ４９０。
【０１３１】
記載例２０
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル−｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル
【化３４】
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル（０．３００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０６６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。全ての水素化ホウ素ナトリウム（２．２４ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を４時間かけてさらに加え、反応を終了させた。混合物を蒸発させ、次いで、混合物をｐＨ７になるまで水性飽和塩化アンモニウムでクエンチした。これを酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得た（０．２５９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３８、３．４２、［ＭＨ］＋ ５２０。
【０１３２】
記載例２１
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル−｛３−クロロ−４−［９−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル
【化３５】
０℃で冷却した、｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル−｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル（０．２５９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中溶液に、トリエチルシラン（０．１２ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間攪拌し続け、次いで、混合物を蒸発させた。異性体を、マスディレクティッドオートプレップ（Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐ）（シャロー勾配）に付して分離した。
【０１３３】
｛３−クロロ−４−［９−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル（０．０８６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７２、［ＭＨ］＋ ５０４。
【化３６】
【０１３４】
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル
【化３７】
（０．０８９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．６１、［ＭＨ］＋ ５０４。
【０１３５】
実施例７
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸
【化３８】
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸エチル（０．０８９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、２Ｎ水酸化ナトリウム：エタノール（１０ｍｌ）の１：１混合物中にて１時間加熱還流した。反応物を室温に冷却した。エタノールを蒸発させ、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化した。得られた白色固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、標記化合物を得た（０．０６３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．１１、［ＭＨ］＋ ４７６。
【０１３６】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸と同様の方法で調製した。
【表３】
【０１３７】
生物学的データ
組み換えヒトプロスタノイドＥＰ４受容体を発現するＨＥＫ−２９３（Ｔ）細胞（ＨＥＫ−ＥＰ４細胞）を用いて研究を行った。細胞を、ｇｌｕｔａｍａｘ ＩＩ（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２／Ｆ１２で単層培地として増殖させ、１０％ウシ胎仔血清および０．４ｍｇ／ｍｌ−１ Ｇ４１８で補完した。ＨＥＫ−ＥＰ４細胞を、１０μＭインドメタシンで実験２４時間３０分前に前処理し、１０μＭインドメタシンを含有するヴェルセンを用いて採取した。細胞を、１×１０６細胞／ｍｌにてアッセイ緩衝液（ＤＭＥＭ：Ｆ１２、１０μＭインドメタシンおよび２００μＭ ＩＢＭＸ）で再懸濁し、３７℃で２０分間培養した。その後、５０μｌの細胞を５０ｕｌアゴニスト（式（Ｉ）の化合物）に加え、１００μｌの１％トリトン（ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００で反応を停止する前に４分間３７℃で培養した。細胞溶解物中のｃＡＭＰ濃度を、競合結合アッセイを用いて測定した。該アッセイにおいて、プロテインキナーゼＡの結合サブユニットに結合する３Ｈ−ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を抑制するための細胞溶解物の能力を測定し、ｃＡＭＰ濃度を標準曲線から計算した。各化合物のデータは、標準アゴニストＰＧＥ２の最大濃度１０ｎＭに対する反応の％として表された。各化合物について、最大応答およびその最大応答の５０％をもたらす化合物の濃度を計算した。内活性は、ＰＧＥ２に対する最大応答に対して表される。明記しない限り、試薬は、シグマ（Ｓｉｇｍａ）から商業的に購入された。
【０１３８】
本発明の実施例は、上記のアッセイにおいて試験され、６．９以上のｐＥＣ５０値および２０％以上の内活性を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
[式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはジフルオロエチルを表し、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はジフルオロエチルを表し；
Ｒ３は、ＦまたはＣｌを表し；および
ＸおよびＹは、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２を表し、ただし、ＸおよびＹの少なくとも一方はＣ＝Ｏを表す]
で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２の一方がＣ１−４アルキルを表し、他方がジフルオロエチルを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２両方がジフルオロエチルを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＦを表す、上記の請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＣｌを表す、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨ２を表し、ＹがＣ＝Ｏを表す、上記の請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
ＸがＣ＝Ｏを表し、ＹがＣＨ２を表す、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ＸおよびＹ両方がＣ＝Ｏを表す、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸；
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸；
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［９−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；および
｛３−クロロ−４−［９−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
ＸおよびＹの一方がＣ＝Ｏを表し、他方がＣＨ２を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ）に関する記載と同義である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
［式中：
ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏを表し、他方はＣＨ２を表し；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に関する記載と同義であり；および、Ｒ４はＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物を適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウムと反応させ、その後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよいことを含む、方法。
【請求項１１】
ＸおよびＹの一方がＣ＝Ｏを表し、他方がＣＨ２を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）に関する記載と同義である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中：
ＸおよびＹの一方がＣ＝Ｏを表し、他方がＣＨ−ＯＨを表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に関する記載と同義である］
で示される化合物を適当な酸、次いで、適当な還元剤と反応させ、その後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよいことを含む、方法。
【請求項１２】
ＸおよびＹの一方がＣ＝Ｏを表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）に関する記載と同義である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、適当な酸、例えば、塩酸の存在下において、式（ＩＶ）：
【化４】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に関する記載と同義であり；および、Ｒ４はＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物を氷酢酸の溶液に加え、その後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよいことを含む、方法。
【請求項１３】
ヒトまたは動物用医薬に用いるための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用、または作用の欠如によって調節される病態の治療に用いるための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用、または作用の欠如によって調節される病態に罹患しているヒトまたは動物対象の治療方法であって、有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用によって調節される病態の治療のための医薬の製造のための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、および１種または複数のその医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
１種または複数のさらなる治療剤を含む、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
[式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはジフルオロエチルを表し、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はジフルオロエチルを表し；
Ｒ３は、ＦまたはＣｌを表し；および
ＸおよびＹは、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２を表し、ただし、ＸおよびＹの少なくとも一方はＣ＝Ｏを表す]
で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２の一方がＣ１−４アルキルを表し、他方がジフルオロエチルを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２両方がジフルオロエチルを表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＦを表す、上記の請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＣｌを表す、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨ２を表し、ＹがＣ＝Ｏを表す、上記の請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
ＸがＣ＝Ｏを表し、ＹがＣＨ２を表す、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ＸおよびＹ両方がＣ＝Ｏを表す、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸；
（４−｛４，９−ビス［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸；
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛４−［９−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−フルオロフェニル｝酢酸；
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
｛３−クロロ−４−［４−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−９−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；および
｛３−クロロ−４−［９−［（２，２−ジフルオロエチル）オキシ］−４−（エチルオキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
ＸおよびＹの一方がＣ＝Ｏを表し、他方がＣＨ２を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、式（Ｉ）に関する記載と同義である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
［式中：
ＸおよびＹの一方はＣ＝Ｏを表し、他方はＣＨ２を表し；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に関する記載と同義であり；および、Ｒ４はＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物を適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウムと反応させ、その後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよいことを含む、方法。
【請求項１１】
ＸおよびＹの一方がＣ＝Ｏを表し、他方がＣＨ２を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）に関する記載と同義である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中：
ＸおよびＹの一方がＣ＝Ｏを表し、他方がＣＨ−ＯＨを表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に関する記載と同義である］
で示される化合物を適当な酸、次いで、適当な還元剤と反応させ、その後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよいことを含む、方法。
【請求項１２】
ＸおよびＹの一方がＣ＝Ｏを表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）に関する記載と同義である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、適当な酸、例えば、塩酸の存在下において、式（ＩＶ）：
【化４】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に関する記載と同義であり；および、Ｒ４はＣ１−６アルキルを表す］
で示される化合物を氷酢酸の溶液に加え、その後、そのように形成された化合物の医薬上許容される誘導体を形成してもよいことを含む、方法。
【請求項１３】
ヒトまたは動物用医薬に用いるための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用、または作用の欠如によって調節される病態の治療に用いるための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用、または作用の欠如によって調節される病態に罹患しているヒトまたは動物対象の治療方法であって、有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
ＥＰ４受容体でのＰＧＥ２の作用によって調節される病態の治療のための医薬の製造のための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、および１種または複数のその医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
１種または複数のさらなる治療剤を含む、請求項１７記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５４４７４７（Ｐ２００９−５４４７４７Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２２２２８（Ｐ２００９−５２２２２８）
【出願日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５７７１１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１２３４４
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５７７１１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１２３４４
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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