Ｈ３受容体活性を有するシクロヘキシルスルホンアミド誘導体
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、明細書及び請求項で定義されたとおりである）で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。該化合物は、Ｈ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なシクロヘキシルスルホンアミド誘導体、その製造、それを含む医薬組成物、及び医薬としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満及び他の疾患を処置するのに有用である。
【０００２】
特に本発明は、一般式：
【０００３】
【化６】
【０００４】
｛式中、
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−アリール（式中、ｍは、０、１又は２であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、ならびに
−ＮＲ４Ｒ５
［Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シアノアルキル、
フェニル（非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、ならびに
低級フェニルアルキル（フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１もしくは２個で置換されていてもよい）、
からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基、又はスルホニル基を場合により含む４、５、６又は７員複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されているか、又は
フェニル環と縮合しており、前記フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている］、
からなる群から選択される｝で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
【０００５】
式Ｉで示される化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）でのアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストである。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体全体（例えば胃腸管）に広く分布するアミン作動性神経伝達物質の一種である（Burks 1994 in Johnson L. R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp211-242）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185）、血管運動反応、腸炎症反応及びアレルギー反応（Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような消化器の様々な病理生理学的イベントを調節する。ホ乳類の脳では、ヒスタミンは、ヒスタミン作動性細胞体内で合成され、中枢では後部視床下部基底部の結節乳頭核で見出される。ヒスタミン細胞体は、そこから様々な脳領域に突起している（Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の異なるヒスタミン受容体：ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体を通して、ＣＮＳ及び末梢両方での作用の全てを仲介する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に局在する。Ｈ３受容体は、自己受容体としては、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成及び分泌を構造的に阻害する（Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157）。Ｈ３受容体は、異種受容体としては、中枢神経系及び末梢器官（例えば、肺、心臓血管系及び胃腸管）の両方の他の神経伝達物質、とりわけ、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリンの放出も調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. The Histamine H3 Receptor(Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）。Ｈ３受容体は、構成的活性であり、つまり外来ヒスタミンが存在しなくても、受容体が持続的に活性化される。Ｈ３受容体のような阻害受容体の場合、この本来の活性により、神経伝達物質の放出が持続的に阻害される。それゆえ、Ｈ３Ｒアンタゴニストがインバースアゴニスト活性も有するため、外来ヒスタミン効果が遮断されること、そして受容体が構造活性（阻害）形態から中立状態にシフトされることの両方が、重要となる可能性がある。
【０００９】
ホ乳類ＣＮＳでＨ３受容体が広く分布していることから、この受容体の生理学的役割が示される。それゆえ、様々な適応症における新規な薬物開発目標としての可能性が提案された。
【００１０】
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニスト又は部分アゴニストとして、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳及び末梢のヒスタミンレベル又は神経伝達物質の分泌に影響を与える可能性があり、そのため複数の障害の処置に有用となり得る。そのような障害としては、肥満（Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、心臓血管疾患、例えば、急性心筋梗塞、痴呆及び認知障害、例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びアルツハイマー病、神経障害、例えば、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病、及び発作又は痙攣、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、前庭障害（例えば、メニエール病）、薬物中毒及び乗り物酔い（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）が挙げられる。
【００１１】
それゆえ、本発明の目的は、選択的で直接作用するＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、特にＨ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【００１２】
本明細書において、単独又は他の基と一緒に用いられる用語「アルキル」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の、分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１３】
単独又は一緒に用いられる用語「低級アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、炭素原子１〜８個の直鎖又は分枝鎖アルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基、特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、ヘプチル異性体及びオクチル異性体であり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１４】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル」は、炭素原子を３〜７個含む飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを示す。特に好ましいのは、シクロペンチルである。
【００１５】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、シクロアルキル基、好ましくはシクロプロピルに置き換えられた、先に定義された低級アルキルを指す。好ましい低級シクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチルがある。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示された意義を有する）を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましくはメトキシである。
【００１７】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１〜８アルコキシ−Ｃ１〜８アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、アルコキシ基、好ましくはメトキシ又はエトキシに置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。好ましい低級アルコキシアルキル基には、２−メトキシエチル又は３−メトキシプロピルがある。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１９】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２０】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられた、先に定義された低級アルコキシ基を指す。好ましいハロゲン化低級アルコキシ基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２１】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基に置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである。
【００２２】
用語「低級シアノアルキル」又は「シアノ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、シアノ基に置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。低級シアノアルキル基の例は、シアノメチル又はシアノエチルである。
【００２３】
用語「低級アルカノイル」は、基：−ＣＯ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示された意義を有する）を指す。好ましいのは、Ｒ’がメチルである基：−ＣＯ−Ｒ’、つまりアセチル基である。
【００２４】
用語「ベンゾイル」は、基：−ＣＯ−フェニル（式中、フェニル環は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される基１、２又は３個により場合により置換されていてもよい）を指す。
【００２５】
用語「低級アルカノイルアミノ」又は「Ｃ１〜Ｃ８アルカノイルアミノ」は、基：−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示された意義を有する）を指す。好ましいのは、Ｒ’がメチルである基：−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、つまりアセチルアミノである。
【００２６】
用語「アルキルスルホニル」又は「低級アルキルスルホニル」は、基：Ｒ’−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示された意義を有する）を指す。アルキルスルホニル基の例は、例えばメチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
【００２７】
用語「アリール」は、単独の環１個からなるか、又は少なくとも１個の環が芳香性を有する１個以上の縮合環からなる一価芳香族炭素環基を指す。好ましい「アリール」基は、フェニル又はナフチル基であり、より好ましくは「アリール」は、フェニル基を指す。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される原子を１、２又は３個含むことができる芳香族５又は６員環を指す。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル又はピロリルである。特に好ましいのは、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルである。
【００２９】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される原子を１、２又は３個含むことができる、飽和又は部分不飽和５又は６員環を指す。ヘテロシクリル環の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルである。
【００３０】
用語「窒素、酸素又は硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む４、５、６又は７員複素環を形成する」は、更なる窒素、酸素又は硫黄原子を場合により含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリル環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はアゼパニルを指す。「スルフィニル基又はスルホニル基を含む４、５、６又は７員複素環」は、−Ｓ（Ｏ）−基又は−ＳＯ２−基を含むＮ−複素環、例えば、１−オキソチオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルを意味する。複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されていてもよい。該複素環は、フェニル環に縮合していてもよく、前記フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている。そのような縮合複素環の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン又は１，３−ジヒドロイソインドールである。
【００３１】
用語「オキソ」は、複素環のＣ原子が、＝Ｏにより置換されていてもよいことを意味し、つまりその複素環は、カルボニル（−ＣＯ−）基を１個以上含んでいてもよい。
【００３２】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、生物学的有効性、及び遊離塩基又は遊離酸の性質を保持し、生物学的にも他についても望ましくないものを持たないそれらの塩を指す。その塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）で形成されている。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加して、製造してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、第一級、第二級及び第三級アミン、天然由来の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。式Ｉで示される化合物は、双性イオンの形態で存在してもよい。特に好ましい、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。
【００３３】
式Ｉで示される化合物は、溶媒和（例えば、水和）されていてもよい。溶媒和は、例えば、製造工程で実行されてもよく、又は最初は無水の式（Ｉ）で示される化合物の吸湿性の結果として起こってもよい（水和）。用語「薬学的に許容され得る塩」は、生理学的に許容され得る溶媒和物も包含する。
【００３４】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、原子結合の性質もしくは順序、又は空間における原子の配列が異なる化合物である。空間における原子の配列が異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」又は場合により光学異性体と呼ぶ。非同一置換基４個が結合した炭素原子を、「キラル中心」と呼ぶ。
【００３５】
より詳細には、本発明は、一般式：
【００３６】
【化７】
【００３７】
｛式中、
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−アリール（式中、ｍは、０、１又は２であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、
−ＮＲ４Ｒ５
［Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シアノアルキル、
フェニル（非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、ならびに
低級フェニルアルキル（フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１もしくは２個で置換されていてもよい）、
からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基、又はスルホニル基を場合により含む４、５、６又は７員複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されているか、又は
フェニル環に縮合しており、前記フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている］、
からなる群から選択される｝で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００３８】
好ましい本発明の式Ｉで示される化合物は、Ｒ３が低級アルキルである、式Ｉで示される化合物である。
【００３９】
より好ましいのは、Ｒ３がＣ３〜Ｃ８アルキルである、式Ｉで示されるそれらの化合物であり、Ｒ３がプロピル又はイソプロピルである、式Ｉで示されるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００４０】
同じく好ましいのは、Ｒ３が、
−（ＣＨ２）ｍ−アリール（式中、ｍは、０、１又は２であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、及び
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、
からなる群から選択される、式Ｉで示される化合物である。
【００４１】
この群のうち、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−アリール［式中、ｍは、０、１又は２であり、アリール環は、フェニル（非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）である］であるそれらの化合物が、好ましい。
【００４２】
特に好ましいのは、Ｒ３がフェニル（低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）である、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【００４３】
最も好ましくは、Ｒ３は、２−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−アセチルアミノフェニル及び４−メタンスルホニルフェニルからなる群から選択される。
【００４４】
本発明の好ましい化合物の更なる群は、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）である、式Ｉで示される化合物である。
【００４５】
より好ましくは、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリールは、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルからなる群から選択され、前記ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）である。より好ましくは、ｎは０である。
【００４６】
特に好ましいのは、Ｒ３がピリジル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール環が非置換であるか、又は低級アルキル及びハロゲンから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている、式Ｉで示される化合物である。そのようなヘテロアリール基の例としては、６−クロロピリジン−３−イル、チエニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、５−クロロチエン−２−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル、３−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル、４−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル、５−ブロモピリジン−３−イル、２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル及び５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルが挙げられる。
【００４７】
特に好ましいのは、Ｒ３が、非置換又はハロゲン、好ましくはクロロで置換されたピリジルである、式Ｉで示される化合物である。
【００４８】
更に好ましい化合物は、Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５
［Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シアノアルキル、
フェニル（非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、ならびに
低級フェニルアルキル（フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１もしくは２個で置換されていてもよい）、
からなる群から選択される］である、本発明の式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【００４９】
特に好ましい化合物は、Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４及びＲ５が低級アルキルであるものである。最も好ましくは、Ｒ４及びＲ５はメチルである。
【００５０】
更に、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルである、本発明の式Ｉで示される化合物が、好ましい。
【００５１】
より好ましい、本発明の式Ｉで示される化合物は、Ｒ１が低級アルキルであるそれらであり、Ｒ１がイソプロピル又はtert−ブチルであるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００５２】
同じく好ましいのは、Ｒ１がシクロアルキルである、式Ｉで示される化合物であり、Ｒ１がシクロペンチル又はシクロブチルであるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００５３】
更に好ましいのは、Ｒ１が低級シクロアルキルアルキル又はテトラヒドロピラニルである、式Ｉで示される化合物である。好ましくは低級シクロアルキルアルキルは、シクロプロピルメチルである。
【００５４】
好ましいのは、Ｒ２が水素、低級アルキル及び低級シクロアルキルアルキルからなる群から選択される、本発明の式Ｉで示される更なる化合物である。
【００５５】
式Ｉで示される好ましい化合物の一群は、Ｒ２が水素であるそれらである。
【００５６】
同じく好ましいのは、Ｒ２が低級アルキルである、式Ｉで示される化合物であり、Ｒ２がメチル又はイソプロピルであるそれらの化合物が、特に好ましい。最も好ましいＲ２は、イソプロピルである。
【００５７】
好ましい、本発明の式Ｉで示される化合物の更なる群は、Ｒ２が低級シクロアルキルアルキルであるそれらである。特に好ましいのは、Ｒ２がシクロプロピルメチルである、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【００５８】
好ましい本発明の式Ｉで示される化合物は、以下のもの：
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ’−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼン−スルホンアミド、
２−フルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−３−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼン−スルホンアミド、
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２，４，６−トリメチルベンゼン−スルホンアミド、
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２，４−ジメトキシベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２，５−ジメトキシベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２，４，６−トリメチルベンゼン−スルホンアミド、
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
５−フルオロ−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼン−スルホンアミド、
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メタンスルホンアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド、
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
５−フルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼン−スルホンアミド、
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
４−アセチル−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メタンスルホンアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド、
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルスルファモイル］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド、
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４，６，Ｎ−テトラメチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛イソプロピル−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−スルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド、
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸イソプロピル−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−４−フルオロ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
４−アセチル−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド
３−シアノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−４−フルオロ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド、
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸シクロプロピルメチル−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−クロロ−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−アセチル−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−クロロ−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−２−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−アセチル−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−｛４−［４−（４−シクロ−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル−スルファモイル］−フェニル｝−アセトアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メタン−スルホニル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−Ｎ−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４，６−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−２−シアノ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−アセチル−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−｛４−［［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−スルファモイル］−フェニル｝−アセトアミド、
trans−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−アセチル−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−｛４−［［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−（２−メトキシ−エチル）−スルファモイル］−フェニル｝−アセトアミド、
trans−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−｛４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド、
及び薬学的に許容され得るその塩である。
【００５９】
特に好ましいのは、以下の化合物：
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼン−スルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼン−スルホンアミド、
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２，４，６−トリメチルベンゼン−スルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４，６−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
及び薬学的に許容され得るその塩である。
【００６０】
更なる実施形態において、本発明は、一般式：
【００６１】
【化８】
【００６２】
｛式中、
Ｒ１は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−アリール（式中、ｍは、０、１又は２であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１もしくは２個で置換されている）、
−ＮＲ４Ｒ５
［Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シアノアルキル、
フェニル（非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、ならびに
低級フェニルアルキル（フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１もしくは２個で置換されていてもよい）、
からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基、又はスルホニル基を場合により含む４、５、６又は７員複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されているか、又は
フェニル環と縮合しており、前記フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている］、
からなる群から選択される｝で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００６３】
更に、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩及び式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得るエステルは、それぞれが本発明の好ましい実施形態を構成する。
【００６４】
式Ｉで示される化合物は、酸（例えば、従来の薬学的に許容され得る酸）との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩及びメタンスルホン酸塩を形成していてもよい。好ましいのは、塩酸塩である。同じく式Ｉで示される化合物の溶媒和物及び水和物、ならびにそれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００６５】
式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子を１個以上有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分離によるか、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００６６】
本発明の一般式Ｉで示される化合物が、官能基で誘導体化されて誘導体を与え、それがインビボで親化合物に戻り得ることは理解されよう。インビボで一般式Ｉで示される親化合物を生成し得る生理学的に許容され得る代謝に変化し易い誘導体も、本発明の範囲に含まれる。
【００６７】
本発明の更なる態様は、
式II：
【００６８】
【化９】
【００６９】
（式中、Ｒ１は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物を、塩基の存在下で、式III：
【００７０】
【化１０】
【００７１】
（式中、Ｒ３は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される塩化スルホニルと反応させて、式ＩＡ：
【００７２】
【化１１】
【００７３】
（式中、Ｒ２は、水素である）で示される化合物を得、場合により式ＩＡで示される化合物をアルキル化して式ＩＢ：
【００７４】
【化１２】
【００７５】
（式中、Ｒ２は、水素以外の、本明細書の先に定義された基である）で示される化合物を得、所望なら、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む、先に定義された式Ｉで示される化合物の製造方法である。
【００７６】
本明細書内の「アルキル化」は、例えば、カップリング試薬、好ましくはホスホラン（例えば、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン）の存在下で、式ＩＡで示される化合物を適切なアルコールと反応させることを意味する。
【００７７】
本発明の式Ｉで示される化合物の製造は、連続的又は集中的な合成経路で実行してもよい。本発明の合成を、以下のスキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を実行するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の説明に用いられる置換基及び指数は、他に断りがない限り本明細書の先に示された意義を有する。より詳細には、式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法により、実施例に示す方法により、又は類似の方法により製造することができる。各反応ステップの適切な反応条件は、当業者に公知である。
【００７８】
出発原料は、市販されるか、あるいは以下に示す方法と類似の方法により、明細書に引用された参考資料もしくは実施例に記載された方法により、又は当該技術分野で公知の方法により製造することができる。
【００７９】
本発明の式Ｉで示される化合物は、スキーム１に示す手順に従って製造することができる。
【００８０】
ａ）４−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロへキサンカルボン酸：IV（Cis又はtrans）は、市販されており、引き続き文献に記載された方法により酸官能基を修飾することができ、その手順は、当業者に公知である（そのような反応を実行するための文献に記載された反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。しかし、カップリング試薬を用いて、置換ピペラジン：Ｖ（適宜、市販されるか、又は参考資料に記載された方法もしくは当業者に知られる方法により入手できる）を用いたアミドカップリングを通して、IV中の酸官能基を変換することが簡便である。その反応は、溶媒及び塩基の存在下又は非存在下で実施してもよい。用いられる溶媒が、関わる反応又は試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で用いられる塩基の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの塩基も、ここで同等に用いることができる。そのような塩基の例としては、ＮＥｔ３、又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などが挙げられる。この段階で用いられるカップリング試薬の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれのカップリング試薬も、ここで同等に用いることができる。そのようなカップリング試薬の例としては、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、化合物：VIを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００８１】
【化１３】
【００８２】
ｂ）VIにおける保護基の除去は、文献に記載された方法により様々な条件下で実行することができ、その手順は、当該技術で公知である（そのような反応を実行するための文献に記載された反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。しかし、溶媒の存在下又は非存在下、酸性条件下でＢｏｃ−保護基を開裂して、中間体のアミン：IIを入手することが簡便である。用いられる溶媒が、関わる反応又は試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、ジオキサン、ＴＨＦ、水などが挙げられる。この段階で用いられる酸の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの酸も、ここで同等に用いることができる。そのような酸の例としては、ＨＣｌ、酢酸などが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、中間体アミン：IIを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００８３】
中間体アミン：IIと塩化スルホニル：IIIとのカップリングは、文献に広く記載されており、その手順は、当業者に公知である（そのような反応を実行するための文献に記載された反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc. New York, NY. 1999を参照されたい）。各アミンは、簡便には、塩化スルホニル（適宜、市販されるか、又は参考資料に記載された方法もしくは当業者に知られる方法により入手できる）とのカップリングを通して、各スルホンアミドに変換することができる。ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中、塩基の存在下で反応を実施することが簡便である。用いられる溶媒が、関わる反応又は試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒としては、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦなどが挙げられる。この段階で用いられる塩基の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの塩基も、ここで同等に用いることができる。そのような塩基の例としては、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、スルホンアミド誘導体：ＩＡ（Ｒ２＝Ｈ）を生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００８４】
得られた式ＩＡ（Ｒ２＝Ｈ）で示される化合物は、本発明の化合物であり、所望の生成物であってもよい。あるいはそれを、適切な条件下でスルホンアミドをアルキル化するなど連続反応に供してもよい。そのような変換を実行するための文献で公知の様々な反応条件が存在する。しかし、ホスホランのようなカップリング試薬の存在下でスルホンアミド：ＩＡ（Ｒ２＝Ｈ）を適切なアルコールと反応させることにより、スルホンアミド：ＩＡ（Ｒ２＝Ｈ）をスルホンアミド：ＩＢ（Ｒ２＝低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルから選択される基）に変換することが簡便である（ＴＨＬ２００２，４３，２１８７−２１９０から採用）。その反応は、溶媒の存在下又は非存在下で実施することができる。用いられる溶媒が、関わる反応又は試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒としては、トルエンなどが挙げられる。反応を実行することが前提ならば、この段階で用いられるホスホランの性質に特別な制限はない。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、スルホンアミド：ＩＢ（Ｒ２＝低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルから選択される基）を生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００８５】
先に記載されたとおり、本発明の式Ｉで示される化合物は、Ｈ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防のために医薬として用いることができる。
【００８６】
本明細書において、表現「Ｈ３受容体の調整に関連する疾患」は、Ｈ３受容体の調整により治療及び／又は予防され得る疾患を意味する。そのような疾患としては、非限定的に、肥満、代謝症候群（症候群Ｘ）、アルツハイマー病などの神経疾患、痴呆、年齢に関係する記憶機能不全、軽度認知障害、認知欠陥、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔い、及びナルコレプシーなどの睡眠障害、ならびに他の疾患、例えばぜん息、アレルギー、アレルギー性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害が挙げられる。
【００８７】
好ましい態様において、発現「Ｈ３受容体の調整に関連する疾患」は、肥満、代謝症候群（症候群Ｘ）、及び他の摂食障害に関し、肥満が特に好ましい。
【００８８】
それゆえ本発明は、先に定義された化合物ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００８９】
更に、本発明は、治療活性物質として、特にＨ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として用いられる先に定義された化合物に関する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、治療活性量の式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む、Ｈ３受容体の調整に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法に関する。肥満を治療及び／又は予防する方法が、好ましい。
【００９１】
本発明は、更に、Ｈ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００９２】
加えて、本発明は、Ｈ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を調製するための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用に関する。肥満を治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用が、好ましい。
【００９３】
更に本発明は、リパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤は、オルリスタットである）での処置も受けている患者の肥満の治療及び予防用医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００９４】
本発明の更なる好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、肥満又は摂食障害の処置のための治療上効果的な量の他の薬物と併用又は提携させて投与して、効果的な緩和を提供することを含む、肥満又は肥満関連障害の治療又は予防の方法を提供することである。適切な他の薬物としては、非限定的に、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤が挙げられる。上記薬剤の併用又は提携は、分別投与、連続投与又は同時投与を包含してもよい。
【００９５】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ（例えば、胃リパーゼ及び膵リパーゼ）の作用を阻害し得る化合物を指す。例えば、米国特許第4,598,089号に記載されたオルリスタット及びリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物源の天然産物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化から得られるものである。他のリパーゼ阻害剤としては、一般にパンクリシン（panclicins）と呼ばれる化合物類が挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である（Mutoh et al, 1994）。用語「リパーゼ阻害剤」は、例えば、国際特許出願WO99/34786（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載されたポリマー結合リパーゼ阻害剤も指す。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する基１個以上で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容され得る塩も含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくはテトラヒドロリプスタチンを指す。治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量のテトラヒドロリプスタチンと併用又は提携させて投与することが、特に好ましい。
【００９６】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満及び高脂血症の管理又は予防に有用な公知の化合物である。オルリスタットを製造する方法も開示された１９８６年７月１日発行の米国特許第4,598,089号、及び適切な医薬組成物が開示された米国特許第6,004,996号を参照されたい。更に適した医薬組成物は、例えば、国際特許出願WO00/09122及びWO00/09123に記載されている。オルリスタットの更なる製造方法は、欧州特許出願第0185,359号、同第0189,577号、同第0443,449号、及び同第0524,495号に開示されている。
【００９７】
本発明の化合物と併用される適切な食欲抑制剤としては、非限定的に、ＡＰＤ３５６、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン、ベンゾフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、メトレレプチン、ノルシュードエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス、リモナバント、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド系植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、及びＴＭ３０３３８、ならびに薬学的に許容され得るそれらの塩が挙げられる。
【００９８】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバント及びフェンテルミンである。
【００９９】
本発明の化合物と併用される適切な選択的セロトニン再取込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、ならびに薬学的に許容され得るその塩が挙げられる。
【０１００】
体脂肪の代謝を刺激する適切な薬剤としては、非限定的に、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）が挙げられる。
【０１０１】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群から選択される化合物での処置も受けている患者の肥満を治療及び予防するための医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０２】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置も受けている患者の肥満を治療及び予防するための医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０３】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量のリパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤は、テトラヒドロリプスタチンである）と併用又は提携させて投与することを含む、ヒトのII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及びリパーゼ阻害剤（特に、テトラヒドロリプスタチン）を同時投与、分別投与、又は連続投与するための、上記の方法である。
【０１０４】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量の抗糖尿病剤と併用又は提携させて投与することを含む、ヒトのII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法を提供することである。
【０１０５】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ピオグリタゾン（アクトス）又はロシグリタゾン（アバンディア）などのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（グルコファージ）などのビグアニド；３）グリベンクラミド、グリメピリド（アマリール）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベタ（DiaBeta））などのスルホニル尿素；４）ナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）などの非スルホニル尿素；５）ＧＷ−２３３１などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；６）ＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サキサグリプチン）又はＧＳＫ２３ＡなどのＤＰＰ−IV阻害剤；７）例えばWO00/58293A1に開示された化合物などのグルコキナーゼ活性剤；８）アカルボース（プレコース）又はミグリトール（グリセット）などのα−グリコシダーゼ阻害剤、からなる群から選択される化合物を指す。
【０１０６】
同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及び治療上効果的な量の抗糖尿病剤を同時投与、分別投与、又は連続投与するための、上記の方法である。
【０１０７】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者のII型糖尿病の治療及び予防用医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０８】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量の脂質低下剤と併用又は提携させて投与することを含む、ヒトの脂質異常症の治療又は予防の方法を提供することである。
【０１０９】
用語「脂質低下剤」は、１）コレスチラミン（クエストラン）、コレスチポール（コレスチド）などの胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）などのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；３）エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ、ＪＴＴ７０５などのＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブラート（beclofibrate）、ゲムフィブロジル（ロピド）、フェノフィブラート（リピジル（lipidil））、ベザフィブラート（ベザリップ）などのＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのリポ蛋白質合成阻害剤；及び７）ニコチン酸などのナイアシン受容体アゴニスト、からなる群から選択される化合物を指す。
【０１１０】
同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及び治療上効果的な量の脂質低下剤を同時投与、分別投与、又は連続投与するための、上記の方法である。
【０１１１】
脂質低下剤での処置も受けている患者の脂質異常症の治療及び予防用医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１１２】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量の抗高血圧剤と併用又は提携させて投与することを含む、ヒトの高血圧の治療又は予防の方法を提供することである。
【０１１３】
用語「抗高血圧剤」又は「血圧降下剤」は、１）ベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム（coversum））、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビク）などのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；２）カンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク（micadisc））、バルサルタン（ディオバン）などのアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト；３）アドレナリン遮断薬（末梢又は中枢）、例えば、アセブトロール（セクトロール（sectrol））、アテノロール（テノーミン）、ベタキソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール（cartrol））、メトロプロロール（ロプレソール：トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロカドレン）などのβ−アドレナリン遮断薬；例えば、カルベジロール（コレグ）、ラベタロール（ノルモジン）などのα／β−アドレナリン遮断薬；例えば、プラゾシン（ミニプレス）、ドキサゾシン（カルデュラ）、テラゾシン（ヒトリン）、フェノキシベンザミン（ジベンジリン）などのα−１アドレナリン遮断薬；例えば、グアナドレル（ヒロレル（hylorel））、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）などの末梢アドレナリン作動性ニューロン遮断薬；例えば、α−メチルドパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ワイテンス）、グアンファシン（テネクス（tenex））などのα−２アドレナリン遮断薬；４）ヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン（lonitren））、クロニジン（カタプレス）などの血管拡張薬；５）アムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ダイナシルク）、ニカルジピン（カルジンsr（cardine sr））、ニフェジピン（プロカルジア、アダラート）、ニソルジピン（スラー（sular））、ジルチアゼム（カルジゼム）、ベラパミル（イソプチル）などのカルシウムチャネルブロッカー；６）利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド（microzide））、クロロチアジド（ジウリル）、クロルタリドン（ハイグロトン）、インダパミド（ロゾール（lozol））、メトラゾン（ミクロクス）などのチアジド及びチアジド様薬剤；例えば、ブメタニド（ブメックス）、フロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）などのループ利尿薬；例えば、アミロライド（ミダモール（midamor））、トリアムテレン（ディレニウム（dyrenium））、スピロノラクトン（アルダクトン）、及びチアメニジン（シムコール）などのカリウム保持性利尿薬；７）メチロシン（デムセル（demser））などのチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；８）ＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラート）、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル）、エカドトリル（シノルファン）、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル）、ＵＫ−７９３００（サムパトリラート）などの中性エンドペプチダーゼ阻害剤；ならびに９）テゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などのエンドセリンアンタゴニスト、からなる群から選択される化合物を指す。
【０１１４】
同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及び治療上効果的な量の抗高血圧剤を同時投与、分別投与、又は連続投与するための、上記の方法である。
【０１１５】
抗高血圧剤での処置も受けている患者の高血圧の治療及び予防用の医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１１６】
上記のとおり、式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容され得るその塩は、貴重な薬理学的特性を保有する。特に、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであることが見出された。
【０１１７】
式（Ｉ）で示される化合物の活性を測定するために、以下のテストを実施した。
【０１１８】
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンを用いた結合アッセイ
Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載されたとおり調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて、飽和結合実験を実施した。
【０１１９】
適切な量の膜（６０〜８０μg蛋白質／ウェル）を、濃度を増加させた３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。２００倍過剰の低温（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００nM）を用いて、非特異的結合を測定した。室温でインキュベーションを実施した（深型ウェルプレートで３時間振とう）。各ウェルの最終容積は、２５０μlであった。インキュベーションの後、ＧＦ／Ｂフィルター（Ｔｒｉｓ ５０mM中の０．５％ＰＥＩ１００μlと共に２００回転で２時間振とうして予浸）で急速にろ過した。細胞採取装置を用いてろ過を行い、その後、０．５Ｍ ＮａＣｌを含む氷冷した洗浄緩衝液で、ろ過プレートを５回洗浄した。採取した後、プレートを５５℃で６０分間乾燥させ、その後、シンチレーション液を添加して（Microscint 40、各ウェルに４０ミクロール（microl））、プレートを室温で２００回転で２時間振とうした後、フィルター上の放射能の量をPackaedトップカウンタで測定した。
【０１２０】
結合緩衝液：５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ pH７．４及び５mM ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ pH７．４。洗浄緩衝液：５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ pH７．４、５mM ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ及び０．５Ｍ ＮａＣｌ pH７．４。
【０１２１】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和力の間接的測定：ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞系の膜を利用して、１２種の増加していく濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択された化合物を、常に競合結合実験でテストした。適切な量の蛋白質（例えば、KdでのＲＡＭＨの結合が約５００cpm）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの存在下（最終濃度１nM＝Kd）、９６穴プレート中の最終容積２５０μl中で、室温で１時間インキュベートした。２００倍過剰の低温（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて、非特異的結合を測定した。
【０１２２】
化合物は全て、一濃度を二重測定でテストした。５０％を超える［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示す化合物を再度テストして、系列希釈実験でＩＣ５０を決定した。Kiは、Cheng Prusoff式に基づくＩＣ５０から計算した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１２３】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、より好ましくは約１nM〜約３０nMの範囲内のKi値を示した。以下の表は、本発明の選択された幾つかの化合物の測定値を示す。
【０１２４】
【表１】
【０１２５】
本発明の化合物の更なる生物活性の実証を、当該技術分野で周知のインビトロ、エクスビボ、及びインビボアッセイで実行してもよい。例えば、肥満関連障害（例えば、糖尿病、症候群Ｘ、又はアテローム性硬化症）及び関連障害（例えば、高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症）を処置する薬剤の有効性を実証するために、以下のアッセイを用いてもよい。
【０１２６】
血糖値を測定する方法
db/dbマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手）を、採血して（眼又は尾静脈から）、同等の平均血糖値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中での胃管栄養法による）。この時点で、動物の眼又は尾静脈から再度、採血し、血糖値を測定する。
【０１２７】
トリグリセリド値を測定する方法
hApoAlマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手）を、採血して（眼又は尾静脈から）、同等の平均血清トリグリセリド値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中での胃管栄養法による）。その後、動物の眼又は尾静脈から再度、採血し、血清トリグリセリド値を測定する。
【０１２８】
ＨＤＬ−コレステロール値を測定する方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、hApoA1マウスを採血して、同等の平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値により群分けする。マウスに担体又は試験化合物を１日１回７〜１４日間経口投与し、その後、翌日に採血する。血漿のＨＤＬ−コレステロールを分析する。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうるその塩及びエステルは、薬剤として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。
【０１３０】
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容されうるものを、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【０１３１】
適切な担体材料は、無機担体材料であるばかりでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体は必要ない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１３２】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日量が考慮される。投与量によっては、１日量を幾つかの投与単位で投与することが好都合である。
【０１３４】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１３５】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１３６】
実施例
実施例１
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパン−１−スルホンアミド
ａ）工程１：［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ １０ml中の４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−trans−シクロヘキサンカルボン酸（市販）３ｇ（１２mmol）、１−（２−プロピル）−ピペラジン（市販）１．７４ｇ（１４mmol）、ＴＢＴＵ ４．７５ｇ（１５mmol）及びＮＥｔ３ ３．６４ｇ（３６mmol）の混合物を室温で３時間撹拌した。蒸発後、残留物を１N ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して、標記化合物４．５６ｇ（９４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４．３（ＭＨ＋）。
【０１３７】
ｂ）工程２：trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリド（中間体１）
【０１３８】
【化１４】
【０１３９】
ジオキサン中の［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル４．５６ｇ（１２mmol）及び４N ＨＣｌ ２９mLの混合物を５０℃で６時間撹拌し、蒸発乾固し、更に精製しないで、続く工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．１（ＭＨ＋）。
【０１４０】
ｃ）工程３：Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパン−１−スルホンアミド
ＤＣＭ ２ml中のtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリド３２．６mg（０．１mmol）、プロパン−１−スルホニルクロリド２８mg（０．２mmol）及びＮＥｔ３ １０１mg（１mmol）の混合物を４０℃で１６時間撹拌した。蒸発後、メタノール及びＤＭＦを加え、混合物を、アセトニトリル／水（０．１％ＮＥｔ３）の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物１３．９mg（３９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．４（ＭＨ＋）。
【０１４１】
中間体２
シス−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリド
【０１４２】
【化１５】
【０１４３】
ａ）工程１：［シス−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成について記載した手順に従って、標記化合物を４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シス−シクロヘキサンカルボン酸（市販）及び１−（２−プロピル）−ピペラジン（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４．３（ＭＨ＋）。
【０１４４】
ｂ）工程２：シス−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリド
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリドの合成について記載した手順に従って、標記化合物を［シス−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．４（ＭＨ＋）。
【０１４５】
中間体３
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリド
【０１４６】
【化１６】
【０１４７】
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリド（中間体１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−trans−シクロヘキサンカルボン酸（市販）及びシクロペンチル−ピペラジン（市販）から調製し、続いてtert−ブチルカルボニルオキシ保護基を酸分解した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８０．１（ＭＨ＋）。
【０１４８】
中間体４
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；ジヒドロクロリド
【０１４９】
【化１７】
【０１５０】
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリド（中間体１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−trans−シクロヘキサンカルボン酸（市販）及び１−シクロブチル−ピペラジン（市販）から調製し、続いてtert−ブチルカルボニルオキシ保護基を酸分解した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６６．１（ＭＨ＋）。
【０１５１】
中間体５
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；ジヒドロクロリド
【０１５２】
【化１８】
【０１５３】
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリド（中間体１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−trans−シクロヘキサンカルボン酸（市販）及び１−tert−ブチル−ピペラジン（市販）から調製し、続いてtert−ブチルカルボニルオキシ保護基を酸分解した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６８．１（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例１について記載した手順に従って、更にピペラジニル−カルボニル−シクロヘキシルスルホンアミド 誘導体を、表１に示すその各出発物質から合成した。表１は、実施例２〜実施例４９を含む。
【０１５５】
【表２】
【０１５６】
実施例５０
Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
トルエン２ml中のＮ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例４）４１mg（０．１mmol）、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン７２mg（０．３mmol）及びメタノール３２mg（１mmol）の混合物を１１０℃に１６時間加熱した。蒸発後、メタノール及びＤＭＦを加え、混合物を、アセトニトリル／水（０．１％ＮＥｔ３）の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物１２．４mg（２９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．２（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例５０について記載した手順に従って、更にピペラジニル−カルボニル−シクロヘキシルスルホンアミド誘導体を、表２に示すその各出発物質から合成した。表２は、実施例５１〜実施例８４を含む。
【０１５８】
【表３】
【０１５９】
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパン−１−スルホンアミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、更にピペラジニル−カルボニル−シクロヘキシルスルホンアミド誘導体を、表３に示すその各出発物質から合成した。表３は、実施例８５〜実施例１３７を含む。
【０１６０】
【表４】
【０１６１】
Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例５０）の合成について記載した手順と同様にして、更にピペラジニル−カルボニル−シクロヘキシルスルホンアミド誘導体を、表４に示すその各出発物質から合成した。表４は、実施例１３８〜実施例１６２を含む。
【０１６２】
【表５】
【０１６３】
実施例１６３
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド
ａ）工程１：trans−４−（４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ １０ml中のtrans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（市販）２ｇ（８．２mmol）、フェニル−メタノール（市販）０．９７８ｇ（９．０mmol）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）３．１６ｇ（９．８mmol）及びＮＥｔ３ １．２４ｇ（１２．３mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ及びＮ２ＣＯ３水溶液で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残留物を、室温にて４時間、ジオキサン中の４N ＨＣｌ １００mlで処理した。混合物を蒸発乾固して、trans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．４（ＭＨ＋））を得て、それを更に精製しないで使用した。ＤＣＭ １５０ml、続いて４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリド（市販）２．９５ｇ（１４mmol）及びＮＥｔ３ ６．１７ｇ（６１mmol）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び１N ＨＣｌ水溶液で抽出し、合わせた有機相を蒸発した。残留物をメタノールから再結晶化して、標記化合物１．９ｇ（５８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．０（ＭＨ−）。
【０１６４】
ｂ）工程２：４−シアノ−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド
メタノール、ＴＨＦ及び水の混合物中のtrans−４−（４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル１．９ｇ（４．７mmol）及びＬｉＯＨ ０．８ｇ（１．９mmol）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、ＤＭＦ １０mL、ピペラジン０．７ｇ（８．１mmol）、ＴＢＴＵ ２．８７ｇ（８．９mmol）及びＮＥｔ３ ２．２６ｇ（２２mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３ｇ（１６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７．１（ＭＨ＋）。
【０１６５】
ｃ）工程３：trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ １mL中の４−シアノ−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド０．１ｇ（０．２６mmol）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（市販）０．０２２ｇ（０．３１mmol）、酢酸０．１５９ｇ（２．６５mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．０７３ｇ（０．３４mmol）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を、アセトニトリル及び水から形成される勾配で溶離する分取ＨＰＬＣの精製に付した。生成物画分を蒸発して、標記化合物３mg（２．６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．４（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例１６４
trans−４−シアノ−Ｎ−｛４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１６３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を４−シアノ−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド及びテトラヒドロ−ピラン−４−オン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１．３（ＭＨ＋）。
【０１６７】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０１６８】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１６９】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０１７０】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１７１】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終ｐＨ７を得るため
注射剤用水 １．０mlになる量
【０１７２】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion ８３ ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
【０１７３】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１７４】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH １０２） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
【０１７５】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なシクロヘキシルスルホンアミド誘導体、その製造、それを含む医薬組成物、及び医薬としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満及び他の疾患を処置するのに有用である。
【０００２】
特に本発明は、一般式：
【０００３】
【化６】
【０００４】
｛式中、
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−アリール（式中、ｍは、０、１又は２であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、ならびに
−ＮＲ４Ｒ５
［Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シアノアルキル、
フェニル（非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、ならびに
低級フェニルアルキル（フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１もしくは２個で置換されていてもよい）、
からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基、又はスルホニル基を場合により含む４、５、６又は７員複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されているか、又は
フェニル環と縮合しており、前記フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている］、
からなる群から選択される｝で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
【０００５】
式Ｉで示される化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）でのアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストである。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体全体（例えば胃腸管）に広く分布するアミン作動性神経伝達物質の一種である（Burks 1994 in Johnson L. R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp211-242）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185）、血管運動反応、腸炎症反応及びアレルギー反応（Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような消化器の様々な病理生理学的イベントを調節する。ホ乳類の脳では、ヒスタミンは、ヒスタミン作動性細胞体内で合成され、中枢では後部視床下部基底部の結節乳頭核で見出される。ヒスタミン細胞体は、そこから様々な脳領域に突起している（Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の異なるヒスタミン受容体：ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体を通して、ＣＮＳ及び末梢両方での作用の全てを仲介する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に局在する。Ｈ３受容体は、自己受容体としては、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成及び分泌を構造的に阻害する（Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157）。Ｈ３受容体は、異種受容体としては、中枢神経系及び末梢器官（例えば、肺、心臓血管系及び胃腸管）の両方の他の神経伝達物質、とりわけ、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリンの放出も調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. The Histamine H3 Receptor(Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）。Ｈ３受容体は、構成的活性であり、つまり外来ヒスタミンが存在しなくても、受容体が持続的に活性化される。Ｈ３受容体のような阻害受容体の場合、この本来の活性により、神経伝達物質の放出が持続的に阻害される。それゆえ、Ｈ３Ｒアンタゴニストがインバースアゴニスト活性も有するため、外来ヒスタミン効果が遮断されること、そして受容体が構造活性（阻害）形態から中立状態にシフトされることの両方が、重要となる可能性がある。
【０００９】
ホ乳類ＣＮＳでＨ３受容体が広く分布していることから、この受容体の生理学的役割が示される。それゆえ、様々な適応症における新規な薬物開発目標としての可能性が提案された。
【００１０】
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニスト又は部分アゴニストとして、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳及び末梢のヒスタミンレベル又は神経伝達物質の分泌に影響を与える可能性があり、そのため複数の障害の処置に有用となり得る。そのような障害としては、肥満（Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、心臓血管疾患、例えば、急性心筋梗塞、痴呆及び認知障害、例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びアルツハイマー病、神経障害、例えば、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病、及び発作又は痙攣、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、前庭障害（例えば、メニエール病）、薬物中毒及び乗り物酔い（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）が挙げられる。
【００１１】
それゆえ、本発明の目的は、選択的で直接作用するＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、特にＨ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【００１２】
本明細書において、単独又は他の基と一緒に用いられる用語「アルキル」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の、分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１３】
単独又は一緒に用いられる用語「低級アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、炭素原子１〜８個の直鎖又は分枝鎖アルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基、特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、ヘプチル異性体及びオクチル異性体であり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１４】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル」は、炭素原子を３〜７個含む飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを示す。特に好ましいのは、シクロペンチルである。
【００１５】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、シクロアルキル基、好ましくはシクロプロピルに置き換えられた、先に定義された低級アルキルを指す。好ましい低級シクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチルがある。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示された意義を有する）を指す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましくはメトキシである。
【００１７】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１〜８アルコキシ−Ｃ１〜８アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、アルコキシ基、好ましくはメトキシ又はエトキシに置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。好ましい低級アルコキシアルキル基には、２−メトキシエチル又は３−メトキシプロピルがある。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１９】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２０】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられた、先に定義された低級アルコキシ基を指す。好ましいハロゲン化低級アルコキシ基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２１】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ヒドロキシ基に置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである。
【００２２】
用語「低級シアノアルキル」又は「シアノ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、シアノ基に置き換えられた、先に定義された低級アルキル基を指す。低級シアノアルキル基の例は、シアノメチル又はシアノエチルである。
【００２３】
用語「低級アルカノイル」は、基：−ＣＯ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示された意義を有する）を指す。好ましいのは、Ｒ’がメチルである基：−ＣＯ−Ｒ’、つまりアセチル基である。
【００２４】
用語「ベンゾイル」は、基：−ＣＯ−フェニル（式中、フェニル環は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される基１、２又は３個により場合により置換されていてもよい）を指す。
【００２５】
用語「低級アルカノイルアミノ」又は「Ｃ１〜Ｃ８アルカノイルアミノ」は、基：−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示された意義を有する）を指す。好ましいのは、Ｒ’がメチルである基：−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、つまりアセチルアミノである。
【００２６】
用語「アルキルスルホニル」又は「低級アルキルスルホニル」は、基：Ｒ’−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に示された意義を有する）を指す。アルキルスルホニル基の例は、例えばメチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
【００２７】
用語「アリール」は、単独の環１個からなるか、又は少なくとも１個の環が芳香性を有する１個以上の縮合環からなる一価芳香族炭素環基を指す。好ましい「アリール」基は、フェニル又はナフチル基であり、より好ましくは「アリール」は、フェニル基を指す。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される原子を１、２又は３個含むことができる芳香族５又は６員環を指す。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル又はピロリルである。特に好ましいのは、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルである。
【００２９】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される原子を１、２又は３個含むことができる、飽和又は部分不飽和５又は６員環を指す。ヘテロシクリル環の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルである。
【００３０】
用語「窒素、酸素又は硫黄から選択される更なるヘテロ原子を場合により含む４、５、６又は７員複素環を形成する」は、更なる窒素、酸素又は硫黄原子を場合により含んでいてもよいＮ−ヘテロシクリル環、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はアゼパニルを指す。「スルフィニル基又はスルホニル基を含む４、５、６又は７員複素環」は、−Ｓ（Ｏ）−基又は−ＳＯ２−基を含むＮ−複素環、例えば、１−オキソチオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルを意味する。複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されていてもよい。該複素環は、フェニル環に縮合していてもよく、前記フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている。そのような縮合複素環の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン又は１，３−ジヒドロイソインドールである。
【００３１】
用語「オキソ」は、複素環のＣ原子が、＝Ｏにより置換されていてもよいことを意味し、つまりその複素環は、カルボニル（−ＣＯ−）基を１個以上含んでいてもよい。
【００３２】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、生物学的有効性、及び遊離塩基又は遊離酸の性質を保持し、生物学的にも他についても望ましくないものを持たないそれらの塩を指す。その塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）で形成されている。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加して、製造してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、第一級、第二級及び第三級アミン、天然由来の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。式Ｉで示される化合物は、双性イオンの形態で存在してもよい。特に好ましい、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。
【００３３】
式Ｉで示される化合物は、溶媒和（例えば、水和）されていてもよい。溶媒和は、例えば、製造工程で実行されてもよく、又は最初は無水の式（Ｉ）で示される化合物の吸湿性の結果として起こってもよい（水和）。用語「薬学的に許容され得る塩」は、生理学的に許容され得る溶媒和物も包含する。
【００３４】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、原子結合の性質もしくは順序、又は空間における原子の配列が異なる化合物である。空間における原子の配列が異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」又は場合により光学異性体と呼ぶ。非同一置換基４個が結合した炭素原子を、「キラル中心」と呼ぶ。
【００３５】
より詳細には、本発明は、一般式：
【００３６】
【化７】
【００３７】
｛式中、
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−アリール（式中、ｍは、０、１又は２であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、
−ＮＲ４Ｒ５
［Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シアノアルキル、
フェニル（非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、ならびに
低級フェニルアルキル（フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１もしくは２個で置換されていてもよい）、
からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基、又はスルホニル基を場合により含む４、５、６又は７員複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されているか、又は
フェニル環に縮合しており、前記フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている］、
からなる群から選択される｝で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００３８】
好ましい本発明の式Ｉで示される化合物は、Ｒ３が低級アルキルである、式Ｉで示される化合物である。
【００３９】
より好ましいのは、Ｒ３がＣ３〜Ｃ８アルキルである、式Ｉで示されるそれらの化合物であり、Ｒ３がプロピル又はイソプロピルである、式Ｉで示されるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００４０】
同じく好ましいのは、Ｒ３が、
−（ＣＨ２）ｍ−アリール（式中、ｍは、０、１又は２であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、及び
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、
からなる群から選択される、式Ｉで示される化合物である。
【００４１】
この群のうち、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｍ−アリール［式中、ｍは、０、１又は２であり、アリール環は、フェニル（非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）である］であるそれらの化合物が、好ましい。
【００４２】
特に好ましいのは、Ｒ３がフェニル（低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）である、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【００４３】
最も好ましくは、Ｒ３は、２−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−アセチルアミノフェニル及び４−メタンスルホニルフェニルからなる群から選択される。
【００４４】
本発明の好ましい化合物の更なる群は、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）である、式Ｉで示される化合物である。
【００４５】
より好ましくは、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリールは、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルからなる群から選択され、前記ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）である。より好ましくは、ｎは０である。
【００４６】
特に好ましいのは、Ｒ３がピリジル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール環が非置換であるか、又は低級アルキル及びハロゲンから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている、式Ｉで示される化合物である。そのようなヘテロアリール基の例としては、６−クロロピリジン−３−イル、チエニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、５−クロロチエン−２−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル、３−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル、４−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル、５−ブロモピリジン−３−イル、２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル及び５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルが挙げられる。
【００４７】
特に好ましいのは、Ｒ３が、非置換又はハロゲン、好ましくはクロロで置換されたピリジルである、式Ｉで示される化合物である。
【００４８】
更に好ましい化合物は、Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５
［Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シアノアルキル、
フェニル（非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、ならびに
低級フェニルアルキル（フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１もしくは２個で置換されていてもよい）、
からなる群から選択される］である、本発明の式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【００４９】
特に好ましい化合物は、Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４及びＲ５が低級アルキルであるものである。最も好ましくは、Ｒ４及びＲ５はメチルである。
【００５０】
更に、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルである、本発明の式Ｉで示される化合物が、好ましい。
【００５１】
より好ましい、本発明の式Ｉで示される化合物は、Ｒ１が低級アルキルであるそれらであり、Ｒ１がイソプロピル又はtert−ブチルであるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００５２】
同じく好ましいのは、Ｒ１がシクロアルキルである、式Ｉで示される化合物であり、Ｒ１がシクロペンチル又はシクロブチルであるそれらの化合物が、特に好ましい。
【００５３】
更に好ましいのは、Ｒ１が低級シクロアルキルアルキル又はテトラヒドロピラニルである、式Ｉで示される化合物である。好ましくは低級シクロアルキルアルキルは、シクロプロピルメチルである。
【００５４】
好ましいのは、Ｒ２が水素、低級アルキル及び低級シクロアルキルアルキルからなる群から選択される、本発明の式Ｉで示される更なる化合物である。
【００５５】
式Ｉで示される好ましい化合物の一群は、Ｒ２が水素であるそれらである。
【００５６】
同じく好ましいのは、Ｒ２が低級アルキルである、式Ｉで示される化合物であり、Ｒ２がメチル又はイソプロピルであるそれらの化合物が、特に好ましい。最も好ましいＲ２は、イソプロピルである。
【００５７】
好ましい、本発明の式Ｉで示される化合物の更なる群は、Ｒ２が低級シクロアルキルアルキルであるそれらである。特に好ましいのは、Ｒ２がシクロプロピルメチルである、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【００５８】
好ましい本発明の式Ｉで示される化合物は、以下のもの：
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ’−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼン−スルホンアミド、
２−フルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−３−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼン−スルホンアミド、
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２，４，６−トリメチルベンゼン−スルホンアミド、
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２，４−ジメトキシベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２，５−ジメトキシベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２，４，６−トリメチルベンゼン−スルホンアミド、
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
５−フルオロ−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼン−スルホンアミド、
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メタンスルホンアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛cis−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド、
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
５−フルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼン−スルホンアミド、
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
４−アセチル−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
３，４−ジフルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メタンスルホンアミド、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド、
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシルスルファモイル］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド、
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４，６，Ｎ−テトラメチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛イソプロピル−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−スルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド、
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸イソプロピル−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−４−フルオロ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
４−アセチル−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド
３−シアノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−４−フルオロ−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド、
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸シクロプロピルメチル−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−クロロ−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−アセチル−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−クロロ−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−２−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−アセチル−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−｛４−［４−（４−シクロ−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル−スルファモイル］−フェニル｝−アセトアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メタン−スルホニル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−Ｎ−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４，６−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−２−シアノ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−アセチル−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−｛４−［［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−スルファモイル］−フェニル｝−アセトアミド、
trans−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−アセチル−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−｛４−［［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−（２−メトキシ−エチル）−スルファモイル］−フェニル｝−アセトアミド、
trans−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−（２−メトキシ−エチル）−アミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−｛４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド、
及び薬学的に許容され得るその塩である。
【００５９】
特に好ましいのは、以下の化合物：
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼン−スルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼン−スルホンアミド、
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２，４，６−トリメチルベンゼン−スルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４，６−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
及び薬学的に許容され得るその塩である。
【００６０】
更なる実施形態において、本発明は、一般式：
【００６１】
【化８】
【００６２】
｛式中、
Ｒ１は、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−アリール（式中、ｍは、０、１又は２であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１もしくは２個で置換されている）、
−ＮＲ４Ｒ５
［Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級シアノアルキル、
フェニル（非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、ならびに
低級フェニルアルキル（フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１もしくは２個で置換されていてもよい）、
からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基、又はスルホニル基を場合により含む４、５、６又は７員複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されているか、又は
フェニル環と縮合しており、前記フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている］、
からなる群から選択される｝で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００６３】
更に、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩及び式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得るエステルは、それぞれが本発明の好ましい実施形態を構成する。
【００６４】
式Ｉで示される化合物は、酸（例えば、従来の薬学的に許容され得る酸）との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩及びメタンスルホン酸塩を形成していてもよい。好ましいのは、塩酸塩である。同じく式Ｉで示される化合物の溶媒和物及び水和物、ならびにそれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００６５】
式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子を１個以上有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分離によるか、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００６６】
本発明の一般式Ｉで示される化合物が、官能基で誘導体化されて誘導体を与え、それがインビボで親化合物に戻り得ることは理解されよう。インビボで一般式Ｉで示される親化合物を生成し得る生理学的に許容され得る代謝に変化し易い誘導体も、本発明の範囲に含まれる。
【００６７】
本発明の更なる態様は、
式II：
【００６８】
【化９】
【００６９】
（式中、Ｒ１は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される化合物を、塩基の存在下で、式III：
【００７０】
【化１０】
【００７１】
（式中、Ｒ３は、本明細書の先に定義されたとおりである）で示される塩化スルホニルと反応させて、式ＩＡ：
【００７２】
【化１１】
【００７３】
（式中、Ｒ２は、水素である）で示される化合物を得、場合により式ＩＡで示される化合物をアルキル化して式ＩＢ：
【００７４】
【化１２】
【００７５】
（式中、Ｒ２は、水素以外の、本明細書の先に定義された基である）で示される化合物を得、所望なら、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む、先に定義された式Ｉで示される化合物の製造方法である。
【００７６】
本明細書内の「アルキル化」は、例えば、カップリング試薬、好ましくはホスホラン（例えば、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン）の存在下で、式ＩＡで示される化合物を適切なアルコールと反応させることを意味する。
【００７７】
本発明の式Ｉで示される化合物の製造は、連続的又は集中的な合成経路で実行してもよい。本発明の合成を、以下のスキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を実行するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の説明に用いられる置換基及び指数は、他に断りがない限り本明細書の先に示された意義を有する。より詳細には、式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法により、実施例に示す方法により、又は類似の方法により製造することができる。各反応ステップの適切な反応条件は、当業者に公知である。
【００７８】
出発原料は、市販されるか、あるいは以下に示す方法と類似の方法により、明細書に引用された参考資料もしくは実施例に記載された方法により、又は当該技術分野で公知の方法により製造することができる。
【００７９】
本発明の式Ｉで示される化合物は、スキーム１に示す手順に従って製造することができる。
【００８０】
ａ）４−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロへキサンカルボン酸：IV（Cis又はtrans）は、市販されており、引き続き文献に記載された方法により酸官能基を修飾することができ、その手順は、当業者に公知である（そのような反応を実行するための文献に記載された反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。しかし、カップリング試薬を用いて、置換ピペラジン：Ｖ（適宜、市販されるか、又は参考資料に記載された方法もしくは当業者に知られる方法により入手できる）を用いたアミドカップリングを通して、IV中の酸官能基を変換することが簡便である。その反応は、溶媒及び塩基の存在下又は非存在下で実施してもよい。用いられる溶媒が、関わる反応又は試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどが挙げられる。この段階で用いられる塩基の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの塩基も、ここで同等に用いることができる。そのような塩基の例としては、ＮＥｔ３、又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などが挙げられる。この段階で用いられるカップリング試薬の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれのカップリング試薬も、ここで同等に用いることができる。そのようなカップリング試薬の例としては、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、化合物：VIを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００８１】
【化１３】
【００８２】
ｂ）VIにおける保護基の除去は、文献に記載された方法により様々な条件下で実行することができ、その手順は、当該技術で公知である（そのような反応を実行するための文献に記載された反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい）。しかし、溶媒の存在下又は非存在下、酸性条件下でＢｏｃ−保護基を開裂して、中間体のアミン：IIを入手することが簡便である。用いられる溶媒が、関わる反応又は試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒の例としては、ジオキサン、ＴＨＦ、水などが挙げられる。この段階で用いられる酸の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの酸も、ここで同等に用いることができる。そのような酸の例としては、ＨＣｌ、酢酸などが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが簡便である。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、中間体アミン：IIを生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００８３】
中間体アミン：IIと塩化スルホニル：IIIとのカップリングは、文献に広く記載されており、その手順は、当業者に公知である（そのような反応を実行するための文献に記載された反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc. New York, NY. 1999を参照されたい）。各アミンは、簡便には、塩化スルホニル（適宜、市販されるか、又は参考資料に記載された方法もしくは当業者に知られる方法により入手できる）とのカップリングを通して、各スルホンアミドに変換することができる。ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中、塩基の存在下で反応を実施することが簡便である。用いられる溶媒が、関わる反応又は試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒としては、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦなどが挙げられる。この段階で用いられる塩基の性質に特別な制限はなく、この種の反応で一般に用いられるいずれの塩基も、ここで同等に用いることができる。そのような塩基の例としては、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などが挙げられる。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、スルホンアミド誘導体：ＩＡ（Ｒ２＝Ｈ）を生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００８４】
得られた式ＩＡ（Ｒ２＝Ｈ）で示される化合物は、本発明の化合物であり、所望の生成物であってもよい。あるいはそれを、適切な条件下でスルホンアミドをアルキル化するなど連続反応に供してもよい。そのような変換を実行するための文献で公知の様々な反応条件が存在する。しかし、ホスホランのようなカップリング試薬の存在下でスルホンアミド：ＩＡ（Ｒ２＝Ｈ）を適切なアルコールと反応させることにより、スルホンアミド：ＩＡ（Ｒ２＝Ｈ）をスルホンアミド：ＩＢ（Ｒ２＝低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルから選択される基）に変換することが簡便である（ＴＨＬ２００２，４３，２１８７−２１９０から採用）。その反応は、溶媒の存在下又は非存在下で実施することができる。用いられる溶媒が、関わる反応又は試薬に対して有害作用を有しないこと、そして試薬を少なくともある程度は溶解し得ることが前提ならば、その溶媒の性質には特別な制限はない。適切な溶媒としては、トルエンなどが挙げられる。反応を実行することが前提ならば、この段階で用いられるホスホランの性質に特別な制限はない。その反応は、広範囲の温度で実行することができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。我々は、周囲温度から加熱して還流することで反応を実行することが簡便であることを見出した。反応に必要な時間も、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて広範囲で変動してもよい。しかし、スルホンアミド：ＩＢ（Ｒ２＝低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルから選択される基）を生成させるのに、通常は０．５時間〜数日の期間で十分であろう。
【００８５】
先に記載されたとおり、本発明の式Ｉで示される化合物は、Ｈ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防のために医薬として用いることができる。
【００８６】
本明細書において、表現「Ｈ３受容体の調整に関連する疾患」は、Ｈ３受容体の調整により治療及び／又は予防され得る疾患を意味する。そのような疾患としては、非限定的に、肥満、代謝症候群（症候群Ｘ）、アルツハイマー病などの神経疾患、痴呆、年齢に関係する記憶機能不全、軽度認知障害、認知欠陥、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、めまい、統合失調症、うつ病、中毒、乗り物酔い、及びナルコレプシーなどの睡眠障害、ならびに他の疾患、例えばぜん息、アレルギー、アレルギー性気道反応、うっ血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害が挙げられる。
【００８７】
好ましい態様において、発現「Ｈ３受容体の調整に関連する疾患」は、肥満、代謝症候群（症候群Ｘ）、及び他の摂食障害に関し、肥満が特に好ましい。
【００８８】
それゆえ本発明は、先に定義された化合物ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００８９】
更に、本発明は、治療活性物質として、特にＨ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として用いられる先に定義された化合物に関する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、治療活性量の式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む、Ｈ３受容体の調整に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法に関する。肥満を治療及び／又は予防する方法が、好ましい。
【００９１】
本発明は、更に、Ｈ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００９２】
加えて、本発明は、Ｈ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を調製するための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用に関する。肥満を治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用が、好ましい。
【００９３】
更に本発明は、リパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤は、オルリスタットである）での処置も受けている患者の肥満の治療及び予防用医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００９４】
本発明の更なる好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、肥満又は摂食障害の処置のための治療上効果的な量の他の薬物と併用又は提携させて投与して、効果的な緩和を提供することを含む、肥満又は肥満関連障害の治療又は予防の方法を提供することである。適切な他の薬物としては、非限定的に、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤が挙げられる。上記薬剤の併用又は提携は、分別投与、連続投与又は同時投与を包含してもよい。
【００９５】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ（例えば、胃リパーゼ及び膵リパーゼ）の作用を阻害し得る化合物を指す。例えば、米国特許第4,598,089号に記載されたオルリスタット及びリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物源の天然産物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化から得られるものである。他のリパーゼ阻害剤としては、一般にパンクリシン（panclicins）と呼ばれる化合物類が挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である（Mutoh et al, 1994）。用語「リパーゼ阻害剤」は、例えば、国際特許出願WO99/34786（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載されたポリマー結合リパーゼ阻害剤も指す。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する基１個以上で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容され得る塩も含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくはテトラヒドロリプスタチンを指す。治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量のテトラヒドロリプスタチンと併用又は提携させて投与することが、特に好ましい。
【００９６】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満及び高脂血症の管理又は予防に有用な公知の化合物である。オルリスタットを製造する方法も開示された１９８６年７月１日発行の米国特許第4,598,089号、及び適切な医薬組成物が開示された米国特許第6,004,996号を参照されたい。更に適した医薬組成物は、例えば、国際特許出願WO00/09122及びWO00/09123に記載されている。オルリスタットの更なる製造方法は、欧州特許出願第0185,359号、同第0189,577号、同第0443,449号、及び同第0524,495号に開示されている。
【００９７】
本発明の化合物と併用される適切な食欲抑制剤としては、非限定的に、ＡＰＤ３５６、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン、ベンゾフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、メトレレプチン、ノルシュードエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス、リモナバント、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド系植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、及びＴＭ３０３３８、ならびに薬学的に許容され得るそれらの塩が挙げられる。
【００９８】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバント及びフェンテルミンである。
【００９９】
本発明の化合物と併用される適切な選択的セロトニン再取込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、ならびに薬学的に許容され得るその塩が挙げられる。
【０１００】
体脂肪の代謝を刺激する適切な薬剤としては、非限定的に、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）が挙げられる。
【０１０１】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群から選択される化合物での処置も受けている患者の肥満を治療及び予防するための医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０２】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置も受けている患者の肥満を治療及び予防するための医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０３】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量のリパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤は、テトラヒドロリプスタチンである）と併用又は提携させて投与することを含む、ヒトのII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法を提供することである。同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及びリパーゼ阻害剤（特に、テトラヒドロリプスタチン）を同時投与、分別投与、又は連続投与するための、上記の方法である。
【０１０４】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量の抗糖尿病剤と併用又は提携させて投与することを含む、ヒトのII型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法を提供することである。
【０１０５】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ピオグリタゾン（アクトス）又はロシグリタゾン（アバンディア）などのＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（グルコファージ）などのビグアニド；３）グリベンクラミド、グリメピリド（アマリール）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベタ（DiaBeta））などのスルホニル尿素；４）ナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）などの非スルホニル尿素；５）ＧＷ−２３３１などのＰＰＡＲα／γアゴニスト；６）ＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サキサグリプチン）又はＧＳＫ２３ＡなどのＤＰＰ−IV阻害剤；７）例えばWO00/58293A1に開示された化合物などのグルコキナーゼ活性剤；８）アカルボース（プレコース）又はミグリトール（グリセット）などのα−グリコシダーゼ阻害剤、からなる群から選択される化合物を指す。
【０１０６】
同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及び治療上効果的な量の抗糖尿病剤を同時投与、分別投与、又は連続投与するための、上記の方法である。
【０１０７】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者のII型糖尿病の治療及び予防用医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０８】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量の脂質低下剤と併用又は提携させて投与することを含む、ヒトの脂質異常症の治療又は予防の方法を提供することである。
【０１０９】
用語「脂質低下剤」は、１）コレスチラミン（クエストラン）、コレスチポール（コレスチド）などの胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）などのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；３）エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ、ＪＴＴ７０５などのＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブラート（beclofibrate）、ゲムフィブロジル（ロピド）、フェノフィブラート（リピジル（lipidil））、ベザフィブラート（ベザリップ）などのＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのリポ蛋白質合成阻害剤；及び７）ニコチン酸などのナイアシン受容体アゴニスト、からなる群から選択される化合物を指す。
【０１１０】
同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及び治療上効果的な量の脂質低下剤を同時投与、分別投与、又は連続投与するための、上記の方法である。
【０１１１】
脂質低下剤での処置も受けている患者の脂質異常症の治療及び予防用医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１１２】
更に好ましい目的は、治療上効果的な量の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量の抗高血圧剤と併用又は提携させて投与することを含む、ヒトの高血圧の治療又は予防の方法を提供することである。
【０１１３】
用語「抗高血圧剤」又は「血圧降下剤」は、１）ベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム（coversum））、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビク）などのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；２）カンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク（micadisc））、バルサルタン（ディオバン）などのアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト；３）アドレナリン遮断薬（末梢又は中枢）、例えば、アセブトロール（セクトロール（sectrol））、アテノロール（テノーミン）、ベタキソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール（cartrol））、メトロプロロール（ロプレソール：トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロカドレン）などのβ−アドレナリン遮断薬；例えば、カルベジロール（コレグ）、ラベタロール（ノルモジン）などのα／β−アドレナリン遮断薬；例えば、プラゾシン（ミニプレス）、ドキサゾシン（カルデュラ）、テラゾシン（ヒトリン）、フェノキシベンザミン（ジベンジリン）などのα−１アドレナリン遮断薬；例えば、グアナドレル（ヒロレル（hylorel））、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）などの末梢アドレナリン作動性ニューロン遮断薬；例えば、α−メチルドパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ワイテンス）、グアンファシン（テネクス（tenex））などのα−２アドレナリン遮断薬；４）ヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン（lonitren））、クロニジン（カタプレス）などの血管拡張薬；５）アムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ダイナシルク）、ニカルジピン（カルジンsr（cardine sr））、ニフェジピン（プロカルジア、アダラート）、ニソルジピン（スラー（sular））、ジルチアゼム（カルジゼム）、ベラパミル（イソプチル）などのカルシウムチャネルブロッカー；６）利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド（microzide））、クロロチアジド（ジウリル）、クロルタリドン（ハイグロトン）、インダパミド（ロゾール（lozol））、メトラゾン（ミクロクス）などのチアジド及びチアジド様薬剤；例えば、ブメタニド（ブメックス）、フロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）などのループ利尿薬；例えば、アミロライド（ミダモール（midamor））、トリアムテレン（ディレニウム（dyrenium））、スピロノラクトン（アルダクトン）、及びチアメニジン（シムコール）などのカリウム保持性利尿薬；７）メチロシン（デムセル（demser））などのチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；８）ＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラート）、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル）、エカドトリル（シノルファン）、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル）、ＵＫ−７９３００（サムパトリラート）などの中性エンドペプチダーゼ阻害剤；ならびに９）テゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などのエンドセリンアンタゴニスト、からなる群から選択される化合物を指す。
【０１１４】
同じく本発明の目的は、式Ｉで示される化合物及び治療上効果的な量の抗高血圧剤を同時投与、分別投与、又は連続投与するための、上記の方法である。
【０１１５】
抗高血圧剤での処置も受けている患者の高血圧の治療及び予防用の医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１１６】
上記のとおり、式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容され得るその塩は、貴重な薬理学的特性を保有する。特に、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであることが見出された。
【０１１７】
式（Ｉ）で示される化合物の活性を測定するために、以下のテストを実施した。
【０１１８】
３Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンを用いた結合アッセイ
Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載されたとおり調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて、飽和結合実験を実施した。
【０１１９】
適切な量の膜（６０〜８０μg蛋白質／ウェル）を、濃度を増加させた３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。２００倍過剰の低温（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００nM）を用いて、非特異的結合を測定した。室温でインキュベーションを実施した（深型ウェルプレートで３時間振とう）。各ウェルの最終容積は、２５０μlであった。インキュベーションの後、ＧＦ／Ｂフィルター（Ｔｒｉｓ ５０mM中の０．５％ＰＥＩ１００μlと共に２００回転で２時間振とうして予浸）で急速にろ過した。細胞採取装置を用いてろ過を行い、その後、０．５Ｍ ＮａＣｌを含む氷冷した洗浄緩衝液で、ろ過プレートを５回洗浄した。採取した後、プレートを５５℃で６０分間乾燥させ、その後、シンチレーション液を添加して（Microscint 40、各ウェルに４０ミクロール（microl））、プレートを室温で２００回転で２時間振とうした後、フィルター上の放射能の量をPackaedトップカウンタで測定した。
【０１２０】
結合緩衝液：５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ pH７．４及び５mM ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ pH７．４。洗浄緩衝液：５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ pH７．４、５mM ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ及び０．５Ｍ ＮａＣｌ pH７．４。
【０１２１】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和力の間接的測定：ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞系の膜を利用して、１２種の増加していく濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択された化合物を、常に競合結合実験でテストした。適切な量の蛋白質（例えば、KdでのＲＡＭＨの結合が約５００cpm）を、３Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミンの存在下（最終濃度１nM＝Kd）、９６穴プレート中の最終容積２５０μl中で、室温で１時間インキュベートした。２００倍過剰の低温（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて、非特異的結合を測定した。
【０１２２】
化合物は全て、一濃度を二重測定でテストした。５０％を超える［３Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示す化合物を再度テストして、系列希釈実験でＩＣ５０を決定した。Kiは、Cheng Prusoff式に基づくＩＣ５０から計算した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１２３】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、より好ましくは約１nM〜約３０nMの範囲内のKi値を示した。以下の表は、本発明の選択された幾つかの化合物の測定値を示す。
【０１２４】
【表１】
【０１２５】
本発明の化合物の更なる生物活性の実証を、当該技術分野で周知のインビトロ、エクスビボ、及びインビボアッセイで実行してもよい。例えば、肥満関連障害（例えば、糖尿病、症候群Ｘ、又はアテローム性硬化症）及び関連障害（例えば、高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症）を処置する薬剤の有効性を実証するために、以下のアッセイを用いてもよい。
【０１２６】
血糖値を測定する方法
db/dbマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手）を、採血して（眼又は尾静脈から）、同等の平均血糖値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中での胃管栄養法による）。この時点で、動物の眼又は尾静脈から再度、採血し、血糖値を測定する。
【０１２７】
トリグリセリド値を測定する方法
hApoAlマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから入手）を、採血して（眼又は尾静脈から）、同等の平均血清トリグリセリド値により群分けする。それらに、試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬学的に許容され得る担体中での胃管栄養法による）。その後、動物の眼又は尾静脈から再度、採血し、血清トリグリセリド値を測定する。
【０１２８】
ＨＤＬ−コレステロール値を測定する方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、hApoA1マウスを採血して、同等の平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値により群分けする。マウスに担体又は試験化合物を１日１回７〜１４日間経口投与し、その後、翌日に採血する。血漿のＨＤＬ−コレステロールを分析する。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうるその塩及びエステルは、薬剤として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。
【０１３０】
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容されうるものを、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【０１３１】
適切な担体材料は、無機担体材料であるばかりでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体は必要ない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１３２】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日量が考慮される。投与量によっては、１日量を幾つかの投与単位で投与することが好都合である。
【０１３４】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１３５】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１３６】
実施例
実施例１
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパン−１−スルホンアミド
ａ）工程１：［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ １０ml中の４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−trans−シクロヘキサンカルボン酸（市販）３ｇ（１２mmol）、１−（２−プロピル）−ピペラジン（市販）１．７４ｇ（１４mmol）、ＴＢＴＵ ４．７５ｇ（１５mmol）及びＮＥｔ３ ３．６４ｇ（３６mmol）の混合物を室温で３時間撹拌した。蒸発後、残留物を１N ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して、標記化合物４．５６ｇ（９４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４．３（ＭＨ＋）。
【０１３７】
ｂ）工程２：trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリド（中間体１）
【０１３８】
【化１４】
【０１３９】
ジオキサン中の［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル４．５６ｇ（１２mmol）及び４N ＨＣｌ ２９mLの混合物を５０℃で６時間撹拌し、蒸発乾固し、更に精製しないで、続く工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．１（ＭＨ＋）。
【０１４０】
ｃ）工程３：Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパン−１−スルホンアミド
ＤＣＭ ２ml中のtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリド３２．６mg（０．１mmol）、プロパン−１−スルホニルクロリド２８mg（０．２mmol）及びＮＥｔ３ １０１mg（１mmol）の混合物を４０℃で１６時間撹拌した。蒸発後、メタノール及びＤＭＦを加え、混合物を、アセトニトリル／水（０．１％ＮＥｔ３）の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物１３．９mg（３９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．４（ＭＨ＋）。
【０１４１】
中間体２
シス−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリド
【０１４２】
【化１５】
【０１４３】
ａ）工程１：［シス−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成について記載した手順に従って、標記化合物を４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シス−シクロヘキサンカルボン酸（市販）及び１−（２−プロピル）−ピペラジン（市販）から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４．３（ＭＨ＋）。
【０１４４】
ｂ）工程２：シス−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリド
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリドの合成について記載した手順に従って、標記化合物を［シス−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．４（ＭＨ＋）。
【０１４５】
中間体３
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリド
【０１４６】
【化１６】
【０１４７】
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリド（中間体１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−trans−シクロヘキサンカルボン酸（市販）及びシクロペンチル−ピペラジン（市販）から調製し、続いてtert−ブチルカルボニルオキシ保護基を酸分解した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８０．１（ＭＨ＋）。
【０１４８】
中間体４
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；ジヒドロクロリド
【０１４９】
【化１７】
【０１５０】
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリド（中間体１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−trans−シクロヘキサンカルボン酸（市販）及び１−シクロブチル−ピペラジン（市販）から調製し、続いてtert−ブチルカルボニルオキシ保護基を酸分解した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６６．１（ＭＨ＋）。
【０１５１】
中間体５
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；ジヒドロクロリド
【０１５２】
【化１８】
【０１５３】
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン，ジヒドロクロリド（中間体１）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−trans−シクロヘキサンカルボン酸（市販）及び１−tert−ブチル−ピペラジン（市販）から調製し、続いてtert−ブチルカルボニルオキシ保護基を酸分解した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６８．１（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例１について記載した手順に従って、更にピペラジニル−カルボニル−シクロヘキシルスルホンアミド 誘導体を、表１に示すその各出発物質から合成した。表１は、実施例２〜実施例４９を含む。
【０１５５】
【表２】
【０１５６】
実施例５０
Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
トルエン２ml中のＮ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例４）４１mg（０．１mmol）、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン７２mg（０．３mmol）及びメタノール３２mg（１mmol）の混合物を１１０℃に１６時間加熱した。蒸発後、メタノール及びＤＭＦを加え、混合物を、アセトニトリル／水（０．１％ＮＥｔ３）の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物１２．４mg（２９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．２（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例５０について記載した手順に従って、更にピペラジニル−カルボニル−シクロヘキシルスルホンアミド誘導体を、表２に示すその各出発物質から合成した。表２は、実施例５１〜実施例８４を含む。
【０１５８】
【表３】
【０１５９】
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝プロパン−１−スルホンアミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、更にピペラジニル−カルボニル−シクロヘキシルスルホンアミド誘導体を、表３に示すその各出発物質から合成した。表３は、実施例８５〜実施例１３７を含む。
【０１６０】
【表４】
【０１６１】
Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例５０）の合成について記載した手順と同様にして、更にピペラジニル−カルボニル−シクロヘキシルスルホンアミド誘導体を、表４に示すその各出発物質から合成した。表４は、実施例１３８〜実施例１６２を含む。
【０１６２】
【表５】
【０１６３】
実施例１６３
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド
ａ）工程１：trans−４−（４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ １０ml中のtrans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（市販）２ｇ（８．２mmol）、フェニル−メタノール（市販）０．９７８ｇ（９．０mmol）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）３．１６ｇ（９．８mmol）及びＮＥｔ３ １．２４ｇ（１２．３mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ及びＮ２ＣＯ３水溶液で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発した。残留物を、室温にて４時間、ジオキサン中の４N ＨＣｌ １００mlで処理した。混合物を蒸発乾固して、trans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．４（ＭＨ＋））を得て、それを更に精製しないで使用した。ＤＣＭ １５０ml、続いて４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリド（市販）２．９５ｇ（１４mmol）及びＮＥｔ３ ６．１７ｇ（６１mmol）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び１N ＨＣｌ水溶液で抽出し、合わせた有機相を蒸発した。残留物をメタノールから再結晶化して、標記化合物１．９ｇ（５８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．０（ＭＨ−）。
【０１６４】
ｂ）工程２：４−シアノ−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド
メタノール、ＴＨＦ及び水の混合物中のtrans−４−（４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル１．９ｇ（４．７mmol）及びＬｉＯＨ ０．８ｇ（１．９mmol）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、ＤＭＦ １０mL、ピペラジン０．７ｇ（８．１mmol）、ＴＢＴＵ ２．８７ｇ（８．９mmol）及びＮＥｔ３ ２．２６ｇ（２２mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３ｇ（１６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７．１（ＭＨ＋）。
【０１６５】
ｃ）工程３：trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ １mL中の４−シアノ−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド０．１ｇ（０．２６mmol）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（市販）０．０２２ｇ（０．３１mmol）、酢酸０．１５９ｇ（２．６５mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．０７３ｇ（０．３４mmol）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を、アセトニトリル及び水から形成される勾配で溶離する分取ＨＰＬＣの精製に付した。生成物画分を蒸発して、標記化合物３mg（２．６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．４（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例１６４
trans−４−シアノ−Ｎ−｛４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボニル］−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１６３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を４−シアノ−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド及びテトラヒドロ−ピラン−４−オン（市販）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１．３（ＭＨ＋）。
【０１６７】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０１６８】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１６９】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０１７０】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１７１】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終ｐＨ７を得るため
注射剤用水 １．０mlになる量
【０１７２】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion ８３ ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
【０１７３】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１７４】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH １０２） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
【０１７５】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
｛式中、
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−アリール（式中、ｍは、０、１又は２であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、ならびに
−ＮＲ４Ｒ５
［Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、低級シアノアルキル、
フェニル（非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、ならびに
低級フェニルアルキル（フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１もしくは２個で置換されていてもよい）、
からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基、又はスルホニル基を場合により含む４、５、６又は７員複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されているか、又は
フェニル環と縮合しており、前記フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている］、
からなる群から選択される｝で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ３が低級アルキルである、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＣ３〜Ｃ８アルキルである、請求項１又は２に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、
−（ＣＨ２）ｍ−アリール（式中、ｍは、０、１又は２であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、及び
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール［式中、ｍは、０、１又は２であり、アリール環は、フェニル（非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）である］である、請求項１又は４に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、フェニル（低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）である、請求項１、４又は５のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１もしくは２個で置換されている）である、請求項１、２又は４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリールは、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルからなる群から選択され、前記ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）である、請求項１、２又は４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ３が非置換又はハロゲンで置換されたピリジルである、請求項１、２又は４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４及びＲ５が低級アルキルである、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルである、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が低級アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がイソプロピル又はtert−ブチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がシクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が水素、低級アルキル及び低級シクロアルキルアルキルからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が水素である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が低級アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ2が低級シクロアルキルアルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼン−スルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼン−スルホンアミド、
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２，４，６−トリメチルベンゼン−スルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４，６−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２０】
式II：
【化２】
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を、塩基の存在下で、式III：
【化３】
（式中、Ｒ３は、請求項１に定義されたとおりである）で示される塩化スルホニルと反応させて、式ＩＡ：
【化４】
（式中、Ｒ２は、水素である）で示される化合物を得、場合により式ＩＡで示される化合物をアルキル化して式ＩＢ：
【化５】
（式中、Ｒ２は、水素以外の、請求項１に定義された基である）で示される化合物を得、所望なら、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
Ｈ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｈ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
治療活性量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とするヒト又は動物に投与する工程を含む、Ｈ３受容体の調整に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法。
【請求項２７】
Ｈ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬を調製するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
肥満を治療及び／又は予防するための、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
治療上効果的な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物を、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群から選択される、治療上効果的な量の化合物と併用又は提携させて投与することを含む、ヒト又は動物の肥満の治療又は予防の方法。
【請求項３０】
治療上効果的な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量の抗糖尿病剤と併用又は提携させて投与することを含む、ヒト又は動物のII型糖尿病の治療又は予防の方法。
【請求項３１】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者の肥満を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３２】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者のII型糖尿病を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３３】
脂質低下剤での処置も受けている患者の脂質異常症を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３４】
本明細書中で実質的に記載される、新規化合物、工程、方法ならびにそのような化合物の使用。
【請求項１】
一般式：
【化１】
｛式中、
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−アリール（式中、ｍは、０、１又は２であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、ならびに
−ＮＲ４Ｒ５
［Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級シアノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシアルキル、低級シアノアルキル、
フェニル（非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、ならびに
低級フェニルアルキル（フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される基１もしくは２個で置換されていてもよい）、
からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される更なるヘテロ原子、スルフィニル基、又はスルホニル基を場合により含む４、５、６又は７員複素環を形成しており、前記複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されているか、又は
フェニル環と縮合しており、前記フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている］、
からなる群から選択される｝で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ３が低級アルキルである、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＣ３〜Ｃ８アルキルである、請求項１又は２に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、
−（ＣＨ２）ｍ−アリール（式中、ｍは、０、１又は２であり、アリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、及び
−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）、
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−アリール［式中、ｍは、０、１又は２であり、アリール環は、フェニル（非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）である］である、請求項１又は４に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、フェニル（低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）である、請求項１、４又は５のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１もしくは２個で置換されている）である、請求項１、２又は４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは、０、１又は２であり、ヘテロアリールは、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルからなる群から選択され、前記ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、低級シアノアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルカノイルアミノ及び低級アルキルスルホニルから独立して選択される基１、２もしくは３個で置換されている）である、請求項１、２又は４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ３が非置換又はハロゲンで置換されたピリジルである、請求項１、２又は４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４及びＲ５が低級アルキルである、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルである、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が低級アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がイソプロピル又はtert−ブチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がシクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が水素、低級アルキル及び低級シクロアルキルアルキルからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が水素である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が低級アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ2が低級シクロアルキルアルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼン−スルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２−メチルベンゼン−スルホンアミド、
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−２，４，６−トリメチルベンゼン−スルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛trans−４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝ベンゼン−スルホンアミド、
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［trans−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
trans−３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−３−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−２，４，６−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、
trans−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２０】
式II：
【化２】
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を、塩基の存在下で、式III：
【化３】
（式中、Ｒ３は、請求項１に定義されたとおりである）で示される塩化スルホニルと反応させて、式ＩＡ：
【化４】
（式中、Ｒ２は、水素である）で示される化合物を得、場合により式ＩＡで示される化合物をアルキル化して式ＩＢ：
【化５】
（式中、Ｒ２は、水素以外の、請求項１に定義された基である）で示される化合物を得、所望なら、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
Ｈ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｈ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
治療活性量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とするヒト又は動物に投与する工程を含む、Ｈ３受容体の調整に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法。
【請求項２７】
Ｈ３受容体の調整に関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬を調製するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
肥満を治療及び／又は予防するための、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
治療上効果的な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物を、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群から選択される、治療上効果的な量の化合物と併用又は提携させて投与することを含む、ヒト又は動物の肥満の治療又は予防の方法。
【請求項３０】
治療上効果的な量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物を、治療上効果的な量の抗糖尿病剤と併用又は提携させて投与することを含む、ヒト又は動物のII型糖尿病の治療又は予防の方法。
【請求項３１】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者の肥満を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３２】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者のII型糖尿病を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３３】
脂質低下剤での処置も受けている患者の脂質異常症を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項３４】
本明細書中で実質的に記載される、新規化合物、工程、方法ならびにそのような化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５２３８３８（Ｐ２００９−５２３８３８Ａ）
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５１７４９（Ｐ２００８−５５１７４９）
【出願日】平成１９年１月１２日（２００７．１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５０２７９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８２８４０
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１２日（２００７．１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５０２７９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８２８４０
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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