ＨＣＶ阻害剤
本願はヒトの疾患の処置、予防および／または改善に有用である有機化合物を開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ型非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、とりわけ血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）の主たる原因ウイルスとして理解されている（＋）センス１本鎖ＲＮＡウイルスである。ＮＡＮＢＨは、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびEpstein-Barrウイルス（ＥＢＶ）のような他のタイプのウイルス誘導性肝臓疾患、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えばアルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変とは区別されている。
【背景技術】
【０００２】
近年、ポリペプチドプロセッシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローン化され、発現された（例えば、米国特許第５，７１２，１４５号参照）。この約３０００アミノ酸ポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端まで、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）および様々な非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は、約６８ｋｄａのタンパク質であり、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによってコード化され、２個の異なるドメイン：（ａ）約２００個のＮ−末端アミノ酸から成るセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）プロテアーゼのＣ末端にＲＮＡ依存性ＡＴＰアーゼドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体の３次元構造および触媒機構の類似性のため、キモトリプシンファミリーのメンバーと考えられている。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ結合でポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解に関与し、したがってウイルス複製中に４種のウイルスタンパク質生成に関与する。これは、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼを抗ウイルス化学療法の魅力的な標的にしてきた。
【０００３】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質は、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のコファクターであると決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ結合の自己切断は分子内で（すなわち、シス）起こるが、他の切断部位は分子間で（すなわち、トランス）処理される。
【０００４】
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌腫の誘導に関与している。ＨＣＶ感染を有する患者の予後は、現在不良である。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に関連する免疫または寛解の欠如のため、他の形態の肝炎よりも処置が困難である。現在のデータは、肝硬変診断後４年で５０％未満の生存率を示している。切除可能な限局性肝細胞癌腫と診断された患者は、１０〜３０％の５年生存率を有するが、切除不可能な限局性肝細胞癌腫では、１％未満の生存率を有する。
【０００５】
現在のＣ型肝炎処置には、インターフェロン−α（ＩＮＦα）およびリバビリンとインターフェロンの組合せ療法が含まれる。例えば、Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112参照。これらの治療は低持続応答率および頻繁な副作用を有する。例えば、Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347参照。現在、ＨＣＶ感染のワクチンは入手できない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の要約
ＨＣＶ感染およびＨＣＶ関連障害の新規処置および治療が必要である。ＨＣＶの１個以上の症状の処置または予防または改善に有用な化合物、およびＨＣＶの１個以上の症状の処置または予防または改善法も必要である。さらに、本発明で提供される化合物を用いた、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、とりわけＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの調節法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの局面において、本発明は式Ｉ
【化１】
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体を提供する。
【０００８】
１つの態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象に薬学的許容量の本発明の化合物を投与してＨＣＶ関連障害を処置することを含んで成る方法を提供する。
【０００９】
他の態様において、本発明は、ＨＩＶ感染の処置法であって、それを必要とする対象に、薬学的許容量の本発明の化合物を投与することを含んで成る方法を提供する。
【００１０】
さらに他の態様において、本発明は、必要とする対象におけるＨＣＶの活性の処置、阻害または予防法であって、かかる対象に薬学的許容量の本発明の化合物を投与することを含んで成る方法を提供する。１つの態様において、本発明の化合物は、ＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質、および／またはＮＳ５ｂポリメラーゼの活性を阻害する。他の態様において、ＮＳ３プロテアーゼとＮＳ４Ａコファクターの間の相互作用を阻害する。さらに他の態様において、本発明の化合物は、ＨＣＶのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ結合の１個以上の切断を防止または変更する。他の態様において、本発明は、セリンプロテアーゼ活性の阻害法であって、当該セリンプロテアーゼを本発明の化合物と接触させることを含んで成る方法を提供する。他の態様において、本発明は、必要とする対象におけるＨＣＶ活性の処置、阻害または予防法であって、かかる対象に薬学的許容量の、ＨＣＶライフサイクルのいずれかの標的と相互作用する本発明の化合物を投与することを含んで成る方法を提供する。１つの態様において、ＨＣＶライフサイクルの標的は、ＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質およびＮＳ５ｂポリメラーゼから成る群から選択される。
【００１１】
他の態様において、本発明は、必要とする対象におけるＨＣＶ ＲＮＡ負荷の減少法であって、かかる対象に薬学的許容量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１２】
他の態様において、本発明の化合物はＨＣＶプロテアーゼ活性を示す。１つの態様において、化合物はＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤である。
【００１３】
他の態様において、本発明は対象におけるＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象に、薬学的許容量の本発明の化合物と薬学的に許容される担体を投与してＨＣＶ関連障害を処置することを含んで成る方法を提供する。
【００１４】
さらに他の態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象に薬学的許容量の本発明の化合物を、薬学的有効量の他のＨＣＶ調節化合物、例えばインターフェロンもしくはインターフェロン誘導体、またはシトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤との組合せで投与することを含んで成る方法を提供する。１つの態様において、さらなるＨＣＶ調節化合物は、Ｓｃｈ ５０３０３４およびＶＸ−９５０から成る群から選択される。
【００１５】
他の態様において、本発明は、細胞におけるＣ型肝炎ウイルス複製の阻害法であって、当該細胞を本発明の化合物と接触させることを含んで成る方法を提供する。
【００１６】
さらに他の態様において、本発明は、本発明のＨＣＶ調節化合物を含み、有効量のＨＣＶ調節化合物をＨＣＶ関連疾患の処置に使用するための指示書とパッケージされたＨＣＶ関連障害処置パッケージを提供する。
【００１７】
ある態様において、ＨＣＶ関連障害は、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群から選択される。
【００１８】
他の態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および／または先天性細胞内免疫応答抑制の処置法であって、かかる対象に薬学的許容量の本発明の化合物を投与することを含んで成る方法を提供する。
【００１９】
１つの態様において、処置するＨＣＶは、あらゆるＨＣＶ遺伝子型から選択される。他の態様において、ＨＣＶは、ＨＣＶ遺伝子型１、２および／または３から選択される。
【発明の効果】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、化合物、例えばペプチド化合物およびその中間体、ならびにＨＣＶ感染の処置に用いるための当該化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、プロテアーゼ阻害剤としての、とりわけセリンプロテアーゼ阻害剤としての、さらにとりわけ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤としての本発明の化合物またはその組成物に関する。化合物はとりわけ、Ｃ型肝炎ウイルスのライフサイクルへの干渉、およびｈＣＶ感染またはそれに関連する生理的状態の処置または予防に有用である。本発明はまた、細胞におけるＨＣＶ複製の阻害のための、または患者のＨＣＶ感染の処置または予防のための、本発明の化合物または医薬組成物、またはそのキットを用いた組合せ治療法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ
【化２】
〔式中、
ｘは０または１であり；
ｙは０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｒ１３およびＶは各々独立して、水素からまたはアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリール（arlyl）アルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノから成る群から選択され；これらは各々さらに独立して、Ｘ１およびＸ２で１個以上置換されていてもよく；式中、Ｘ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；式中、Ｘ１は独立して、同一もしくは異なっていてもよくそして独立して選択される１個以上のＸ２で置換されていてもよく；式中、Ｘ２はヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり；式中、前記アルキル、アルコキシおよびアリールは各々、非置換であるか、または所望により独立して、同一または異なっていてもよくそして独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
【００２２】
Ｗは、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、ＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ２−アミンならびにＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環（式中、ヘテロ環は置換または非置換であり得て、ａは０または１であり、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシから成る群から選択される）から成る群からも選択され；
Ｖは、−Ｑ１−Ｑ２｛式中、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そしてＱ２はＨであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１個以上置換されていてもよい）である｝から成る群からも選択され；
Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルおよびアリールから成る群から選択されるか；
【００２３】
またはＲ１とＲ２は一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個以上置換されていてもよい３、４、５、６または７−員環を形成してもよいか；
またはＲ１１とＶは一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個以上置換されていてもよい３、４、５、６または７−員環を形成してもよいか；
またはｘとｙが０であるとき、Ｒ６とＶが一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個以上置換されていてもよい３、４、５、６または７−員環を形成してもよい〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体を提供する。
【００２４】
式Ｉの１つの態様において、ｙが０または１であり；
Ｒ１がＨおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２がＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ１とＲ２が一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個以上置換されていてもよい３、４、５、６または７−員環を形成してもよく；
ＷがＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、ＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ２−アミンおよびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環（式中、ヘテロ環は置換または非置換であり得て、ａは０または１であり、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシから成る群から選択される）から成る群からも選択され；
Ｒ３がＨおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４およびＲ６が各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロ環（これらは各々独立して１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択され；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１３がＨであり；
Ｒ９がＨ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１２がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され；そして
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２｛式中、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨまたはＣ＝Ｎ−ＣＯＣ１−４アルキルであり、そしてＱ２はＨであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１個以上置換されていてもよい）である｝から成る群から選択されるか；
またはＲ１１とＶがさらに置換されていてもよい下記
【化３】
５−員環を形成する。
【００２５】
式Ｉの他の態様において、Ｒ１１とＶが下記構造
【化４】
を形成する。
【００２６】
式Ｉのさらに他の態様において、Ｒ１０がＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルである。式Ｉのさらに他の態様において、Ｒ１２が
【化５】
である。
【００２７】
式Ｉの他の態様において、Ｒ６がＨ、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロプロピルおよびベンジルから成る群から選択される。他の態様において、Ｒ１２がｔ−ブチルおよびシクロヘキシルから成る群から選択される。さらに他の態様において、Ｒ８がＨおよびｔ−ブチルから成る群から選択される。
【００２８】
他の態様において、式Ｉが、式
【化６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＷおよびＶは式Ｉで記載の意味を有する〕
の化合物である。
【００２９】
式ＩＩの１つの態様において、Ｒ４およびＲ５がＨである。式ＩＩの他の態様において、Ｖが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または
【化７】
である。
【００３０】
式ＩＩの他の態様において、Ｒ６がＣＨ２−シクロペンチルまたはＣＨ２−ナフチルである。他の態様において、Ｒ６とＶが一体となって、下記６−員環
【化８】
を形成する。
【００３１】
式ＩＩの他の態様において、Ｒ２がペンチルおよびＣＨ２−シクロブチルから成る群から選択される。
【００３２】
本発明の化合物の１つの態様において、Ｒ２がプロピルおよび２−シクロブチル−エチルから成る群から選択される。他の態様において、Ｒ１１がＨであり、そしてＲ１２がＣ３−６−シクロアルキルである。
【００３３】
本発明の化合物の他の態様において、Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式
【化９】
〔式中、Ｒ３３はＨ、フェニル、メチル、ＣＦ３、ｔＢｕ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＮＨＰｈ、ＯＰｈ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＰｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＰｈおよびＣＯＮＨＣＨ３から成る群から選択されるか、またはＲ３３は、フェニル環と組み合わさってナフチル環系またはインドリル環系を形成する縮合環であってもよい〕
の置換基を形成する。
【００３４】
本発明の化合物のさらに他の態様において、Ｗ、Ｒ１およびＲ２が、
【化１０】
【化１１】
【化１２】
から成る群から選択される置換基を形成する。
【００３５】
本発明の化合物の他の態様において、ヘテロ環基のいずれかが独立して、アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシド（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される。
【００３６】
本発明の化合物の他の態様において、ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピルである。本発明の化合物のさらに他の態様において、ＶがＣ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４およびＣ（Ｏ）ＯＲ２４（式中、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシから成る群から選択される）から成る群から選択される。
【００３７】
本発明の化合物のさらに他の態様において、Ｖがベンジル、置換ベンジル、ナフチル、Ｃ１−４−アルキルおよび
【化１３】
から成る群から選択される。
【００３８】
本発明の化合物の他の態様において、Ｃ３−６−シクロアルキル基のいずれかが、独立してハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい。他の態様において、ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２｛式中、Ｒ２３は独立して、水素からまたはＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される｝から成る群から選択される。さらに他の態様において、Ｗが、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）−ベンゾチアゾール、Ｃ（Ｏ）−ベンゾイミダゾール、Ｃ（Ｏ）−オキサゾール、Ｃ（Ｏ）−イミダゾールおよびＣ（Ｏ）−オキサジアゾール（式中、前記ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾールおよびオキサジアゾール基は独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される。
【００３９】
本発明の化合物の他の態様において、Ｗが
【化１４】
〔式中、Ｒ１９は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される。
【００４０】
本発明の化合物の他の態様において、Ｒ２が２，２−ジフルオロエチル、プロピル、シクロブチル−メチルおよび２−シクロブチル−エチルから成る群から選択される。他の態様において、Ｒ１１がＨであり、そしてＲ１２がＣ３−６−シクロアルキルである。さらに他の態様において、Ｒ１２がシクロヘキシルである。
【００４１】
本発明の化合物のさらに他の態様において、ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチルである。他の態様において、ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０｛式中、Ｒ２０はＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリン（これらは各々独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルでさらに置換されていてもよい）から成る群から選択される｝である。他の態様において、ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０（式中、Ｒ２０は
【化１５】
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される）
である。さらに他の態様において、ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０（式中、Ｒ２０は
【化１６】
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される）
である。
【００４２】
本発明の化合物の他の態様において、ＶがＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール １，１−ジオキシドおよびキナゾリン（これらは各々独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルでさらに置換されていてもよい）から成る群から選択される。他の態様において、Ｖが
【化１７】
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される）
である。
【００４３】
本発明の化合物の他の態様において、Ｖが
【化１８】
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される）
である。
【００４４】
本発明の化合物のさらに他の態様において、ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミノである。本発明の化合物のさらに他の態様において、Ｒ１３がＨであり、そしてＶがＣ＝Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨ２から成る群から選択される。他の態様において、ＷがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４｛式中、Ｒ２４はＨ、Ｃ１−４−アルキル、（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される｝である。さらに他の態様において、ＷがＣＯＯＨであり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がプロピル、２，２−ジフルオロエチルおよびＣＨ２−シクロブチルから成る群から選択されるか、またはＲ１とＲ２が一体となって、ビニル基でさらに置換されていてもよいシクロプロピル基を形成する。
【００４５】
本発明の化合物の他の態様において、Ｒ１とＲ２が、下記式：
【化１９】
の置換基を形成する。
【００４６】
本発明の化合物の他の態様において、Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式：
【化２０】
の置換基を形成する。
【００４７】
本発明の化合物のさらに他の態様において、Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式：
【化２１】
〔式中、各２４は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、置換もしくは非置換−アリールまたは置換もしくは非置換−ヘテロ環である〕
の置換基を形成する。
【００４８】
本発明の化合物の他の態様において、Ｒ２４が
【化２２】
から成る群から選択される。
【００４９】
本発明の化合物のさらに他の態様において、Ｗ、Ｒ１およびＲ２が
【化２３】
から成る群から選択される置換基を形成する。
【００５０】
本発明の化合物のさらに他の態様において、Ｖが、アシル、ＳＯ２−Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ２４）２およびＮ（Ｈ）Ｒ２４｛式中、各Ｒ２４は水素であるか、または独立して、アミノ、Ｃ１−４−アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される｝から成る群から選択される。
【００５１】
本発明の化合物の好ましい態様（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物を含む）を、下記表Ａ、表Ｂおよび表Ｃに示し、そして「本発明の化合物」であると理解される。
【００５２】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【００５３】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【００５４】
下記実施例項目に記載されているＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼおよびルシフェラーゼ−ＨＣＶ複製アッセイを用いて、本発明の化合物（上記表Ａの化合物を含む）が１０〜１００μＭ以上、または５．０〜３０μＭ、例えば２．０〜１０μＭ未満の範囲のＨＣＶ阻害のＩＣ５０値を示すことを見出す。
【００５５】
ある態様において、本発明の化合物はさらに、哺乳類ＨＣＶ、とりわけヒトＨＣＶを含むＨＣＶの調節剤として特徴付けられる。好ましい態様において、本発明の化合物はＨＣＶ阻害剤である。
【００５６】
ある態様において、本発明の化合物は、ＶＸ−９５０またはＳｃｈ ５０３０３４（例えば、Curr. Med. Chem., 2005, 12, 2317-2342；およびAntimicrob Agents Chemother. 2006 Mar;50(3):1013-20参照、これらのいずれもを参照によりその全体において本明細書の一部とする）ではない。
【００５７】
他の態様において、本発明の化合物は、国際特許出願番号ＷＯ ２００５／０５８８２１、ＷＯ／２００５／０２１５８４、ＷＯ／０１／１８３６９、ＷＯ／０３／０６２２６５、ＷＯ／０２／１８３６９、ＷＯ／２００３／０８７０９２および米国特許出願第２００２／００３２１７５号に記載のものではない。
【００５８】
「ＨＣＶ関連状態」または「ＨＣＶ関連障害」なる用語には、ＨＣＶの活性が関与する障害および状態（例えば疾患状態）、例えば対象におけるＨＣＶ感染が含まれる。ＨＣＶ関連状態には、ＨＣＶ−感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制が含まれる。
【００５９】
ＨＣＶ関連状態は、しばしばＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼが関与し、これはＨＣＶタンパク質の小機能的タンパク質へのプロセッシングにおける様々な工程に関与している。ＮＳ３プロテアーゼは、酵素活性を上昇させ、ＨＣＶを小胞体に係留するのを補助すると考えられているＮＳ４Ａタンパク質と、ヘテロダイマー複合体を形成する。ＮＳ３は、第１にＮＳ３−ＮＳ４Ａ結合の加水分解を自己触媒し、次にＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ接点でＨＣＶポリタンパク質を分子間で切断する。このプロセスは、対象におけるＨＣＶの複製と関係する。ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質の１個以上の活性の阻害または調節は、対象におけるＨＣＶの複製を阻害または調節し、それによってＨＣＶ関連状態を予防または処置する。具体的な態様において、ＨＣＶ関連状態は、ＮＳ３プロテアーゼの活性と関連する。他の具体的な態様において、ＨＣＶ関連状態は、ＮＳ３−ＮＳ４Ａヘテロダイマー複合体の活性と関連する。
【００６０】
１つの態様において、本発明の化合物は、ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤である。他の態様において、本発明の化合物は、ＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。
【００６１】
理論に縛られないが、上記タンパク質−タンパク質相互作用の本発明の化合物による阻害は、ＮＳ３プロテアーゼによるウイルスポリタンパク質プロセッシング、したがってウイルス複製に干渉すると考えられる。
【００６２】
ＨＣＶ関連障害にはまた、ＨＣＶ依存性疾患が含まれる。ＨＶＣ依存性疾患には、例えば少なくとも１種のＨＣＶ種の活性または非制御に依存または関連するあらゆる疾患または状態が含まれる。
【００６３】
本発明には、上記ＨＣＶ関連疾患の処置が含まれるが、本発明は、化合物が疾患の処置に意図された機能遂行する態様に限定されることを意図するものではない。本発明は、例えばＨＣＶ感染の処置が行なわれるあらゆる態様における、本明細書記載の疾病の処置を含む。
【００６４】
関連する態様において、本発明の化合物は、ＨＩＶに関連する疾患、ならびにＨＩＶ感染およびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の処置に有用であり得る。
【００６５】
ある態様において、本発明は、いずれかの本発明の化合物の医薬組成物を提供する。関連する態様において、本発明は、いずれかの本発明の化合物と、いずれかのこれらの化合物の薬学的に許容される担体または希釈剤の医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明は、新規化学物質としての化合物を含む。
【００６６】
１つの態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害処置パッケージを提供する。処置パッケージには、本発明の化合物を、意図する使用のために有効量の本発明の化合物を使用するための指示書とパッケージされて含む。
【００６７】
本発明の化合物は、ＨＣＶ関連障害を処置するためにとりわけ有効である医薬組成物における活性薬剤として適している。様々な態様において、医薬組成物は薬学的有効量の本活性薬剤を、他の薬学的に許容される賦形剤、担体、増量剤、希釈剤等と共に有する。「薬学的有効量」なる句は、本明細書において使用するとき、宿主に、または宿主の細胞、組織もしくは臓器に、治療的結果、とりわけ抗ＨＣＶ効果、例えばＨＣＶウイルス増殖の、またはあらゆる他のＨＣＶ関連疾患の阻害を得るために投与することが必要な量を意味する。
【００６８】
１つの態様において、本発明の化合物によって処置する疾患には、例えばＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制が含まれる。
【００６９】
他の態様において、本発明は、ＨＣＶ活性の阻害法を提供する。当該方法は、細胞をいずれかの本発明の化合物と接触させることを含む。関連する態様において、当該方法はさらに、化合物がＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質の１種以上の活性を選択的に阻害するのに有効な量で存在することを提供する。他の関連する態様において、化合物が対象のＨＣＶ ＲＮＡ負荷を減少するのに有効な量で存在することを提供する。
【００７０】
他の態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物のいずれかの使用を提供する。
【００７１】
他の態様において、本発明は、対象の処置のための本発明の化合物のいずれかを製剤することを含む、医薬の製造法を提供する。
【００７２】
定義
「処置する」、「処置される」、「処置し」または「処置」なる用語は、処置する状態、障害または疾患と関連するまたはそれによって引き起こされる少なくとも１個の症状を、減少または軽減することを含む。ある態様において、処置は、ＨＣＶ阻害状態の誘導、そして処置する状態、障害または疾患と関連するまたはそれによって引き起こされる少なくとも１個の症状を、減少または軽減するＨＣＶ調節化合物を活性化することを含む。例えば、処置は、障害の１種以上の症状の減少または障害の完全な撲滅であり得る。
【００７３】
「対象」なる用語は、ＨＣＶ関連状態を有するまたは患う可能性がある生物、例えば原核生物および真核生物を含むことを意図する。対象の例には、哺乳類、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよびトランスジェニック非ヒト動物が含まれる。ある態様において、対象はヒト、例えばＨＣＶ関連障害、および本明細書に記載の疾患または状態、例えばＨＣＶ感染を有する、有する危険のある、または潜在的に有し得るヒトである。他の態様において、対象は細胞である。
【００７４】
「ＨＣＶ調節化合物」、「ＨＣＶ調節剤」または「ＨＣＶ阻害剤」なる用語は、ＨＣＶの活性を調節、例えば阻害または変更する化合物を意味する。同様に、「ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤」または「ＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤」は、これらのプロテアーゼの相互作用を互いに調節、例えば阻害または変更する化合物を意味する。ＨＣＶ調節化合物の例には、式Ｉならびに表Ａおよび表Ｂの化合物（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物を含む）が含まれる。
【００７５】
さらに、方法には、対象に有効量の本発明のＨＣＶ調節化合物、例えば式Ｉならびに表Ａおよび表Ｂの化合物（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物を含む）のＨＣＶ調節化合物を投与することを含む。
【００７６】
「アルキル」なる用語は、飽和脂肪族基、例えば直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む。「アルキル」なる用語はまた、アルケニル基およびアルキニル基を含む。さらに、ｘが１−５であり、ｙが２−１０である「Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル」なる表現は、特定の範囲の炭素の具体的なアルキル基（直鎖または分枝鎖）を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルなる表現には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルが含まれる。さらに、Ｃ３−６−シクロアルキルなる用語には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。下記の通り、これらのアルキル基およびシクロアルキル基は、さらに置換されていてもよい。
【００７７】
アルキルなる用語はさらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素に代えて、酸素、窒素、硫黄またはリン原子をさらに含んでいてもよいアルキル基を含む。１つの態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格に１０個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ１−Ｃ１０、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ１０）、およびより好ましくは６個以下の炭素を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、４−７個の炭素原子をその環構造に、より好ましくは５または６個の炭素をその環構造に有している。
【００７８】
さらに、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）には、「非置換アルキル」および「置換アルキル」のいずれもを含み、後者は炭化水素骨格の１個以上の炭素での水素を置換する置換基を有する、分子が意図する機能を発揮し得るアルキル基を意味する。
【００７９】
「置換された」なる用語は、分子の１個以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮの水素を置換する置換基を有する記載の基を意図する。かかる置換基は、例えばアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジン、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基を含み得る。
【００８０】
さらなる本発明の置換基の例は、これらに限定することを意図しないが、直鎖もしくは分枝鎖アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３−Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、ヘテロ環式、炭素環式、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミジル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、または他のかかるアシル基、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＮＲ’Ｒ”（例えば、−ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＮ（例えば、−ＣＮ）、ＮＯ２、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｃ（ハロゲン）３（例えば、−ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ’（例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＨ（例えば、−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（置換または非置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯ２Ｒ’（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、または（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＲ’基、またはあらゆる天然発生アミノ酸の側鎖から選択される基を含み；ここで、Ｒ’およびＲ”は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたはアリール基である。かかる置換基には、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、オキシム、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基を含み得る。ある態様において、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）はさらに、オキシム基で誘導されていてもよく、例えばアルデヒド基がそのオキシム（−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）アナログとして誘導され得る。炭化水素鎖で置換された基は、それら自体、適当であるとき置換されていてもよいことが当業者には理解される。シクロアルキルは、例えば上記置換基でさらに置換されていてもよい。「アラルキル」基は、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（すなわちベンジル））である。
【００８１】
「アルケニル」なる用語は、長さおよび可能性のある置換基の点で上記アルキルと類似するが、少なくとも１個の二重結合を有する不飽和脂肪族基である。
【００８２】
例えば、「アルケニル」なる用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルもしくはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルなる用語は、さらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素に代えて、酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含んでいるアルケニル基をさらに含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ６）を有する。同様に、シクロアルケニル基は、３−８個の炭素原子をその環構造に、より好ましくは５または６個の炭素をその環構造に有している。Ｃ２−Ｃ６なる用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【００８３】
さらに、アルケニルなる用語は、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」のいずれもを含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素の水素を置換する置換基を有するアルケニル基を意味する。かかる置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基が含まれる。
【００８４】
「アルキニル」なる用語は、長さおよび可能性のある置換基の点で上記アルキルと類似するが、少なくとも１個の三重結合を有する不飽和脂肪族基を含む。
【００８５】
例えば、「アルキニル」には、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等）、分枝鎖アルキル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基が含まれる。アルキニルは、炭化水素骨格の１個以上の炭素に代えて、酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含んでいるアルキニル基をさらに含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ６）を有する。Ｃ２−Ｃ６なる用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【００８６】
さらに、アルキニルなる用語には、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」のいずれもを含み、後者は炭化水素骨格の１個以上の炭素での水素を置換する置換基を有するアルキニル基を意味する。かかる置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基が含まれる。
【００８７】
「アミン」または「アミノ」なる用語は、当業者に一般的に理解されるとおり、分子、または基もしくは官能基のいずれもに広く適用されるように理解されるべきであり、１級、２級または３級であり得る。「アミン」または「アミノ」なる用語には、窒素原子が少なくとも１個の炭素、水素またはヘテロ原子と共有結合している化合物が含まれる。当該用語には、例えば、これらに限定されないが、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」、「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、「アリールアミノアルキル」、「アルコアミノアルキル」、「アミド」、「アミド」および「アミノカルボニル」が含まれる。「アルキルアミノ」なる用語は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基と結合している基および化合物を含む。「ジアルキルアミノ」なる用語は、窒素原子が少なくとも２個のさらなるアルキル基と結合している基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」なる用語は、窒素が少なくとも１または２個のアリール基と結合している化合物を、それぞれ含む。「アルキルアリールアミノ，」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」なる用語は、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基と結合しているアミノ基を意味する。「アルコアミノアルキル」なる用語は、アルキル基とも結合している窒素原子と結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。
【００８８】
「アミド」、「アミド」または「アミノカルボニル」なる用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合している窒素原子を含む化合物または基を含む。当該用語は、カルボニル基と結合しているアミノ基と結合しているアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む「アルコアミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」基を含む。これは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合しているアミノ基と結合したアリールまたはヘテロアリール基を含むアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基を含む。「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」および「アリールカルボニルアミノ」は、「アミド」なる用語の中に含まれる。アミドはまた、ウレア基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）を含み得る。
【００８９】
「アリール」なる用語には、０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５および６員単環芳香族性基を含んでいる基、例えばフェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン等が含まれる。さらに、「アリール」なる用語には、複数環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、ジアザプリンまたはインドリジンが含まれる。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基はまた、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族性」を意味し得る。芳香環は、１個以上の環位置で、上記置換基、例えばアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換されていてもよい。アリール基はまた、芳香族性ではない脂環式またはヘテロ環式環と縮合または架橋して多環（例えば、テトラリン）を形成することができる。
【００９０】
ヘテロアリールなる用語は、本明細書において使用するとき、少なくとも１個の環が芳香族性であり、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、各環に７個以下の原子の安定単環式または二環式環を意味する。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基には、これらに限定されないが：アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれる。下記ヘテロ環の定義の通り、「ヘテロアリール」はまた、いずれかの窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体が含まれると理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族性であるかまたは、ヘテロ原子を含まない場合、これは結合が芳香環またはヘテロ原子含有環をそれぞれ介していると理解される。
【００９１】
「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を意味することを意図し、二環式基を含む。「ヘテロシクリル」は、したがって、上記ヘテロアリール、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロアナログを含む。さらなる「ヘテロシクリル」の例には、これらに限定されないが：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して起こり得る。
【００９２】
「アシル」なる用語には、アシル基（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および基が含まれる。「置換アシル」なる用語は、１個以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基によって置換されているアシル基を含む
【００９３】
「アシルアミノ」なる用語には、アシル基がアミノ基と結合している基が含まれる。例えば、当該用語には、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が含まれる。
【００９４】
「アルコキシ」なる用語には、酸素原子と共有結合した置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が含まれる。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が含まれ、そしてシクロペントキシのような環式基が含まれ得る。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基のような基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ等が含まれる。
【００９５】
「カルボニル」または「カルボキシ」なる用語には、酸素原子と二重結合で結合した炭素を含む化合物および基、ならびにその互変異性体が含まれる。カルボニルを含む基の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が含まれる。「カルボキシ基」または「カルボニル基」なる用語は、アルキル基がカルボニル基と共有結合している「アルキルカルボニル」基、アルケニル基がカルボニル基と共有結合している「アルケニルカルボニル」基、アルキニル基がカルボニル基と共有結合している「アルキニルカルボニル」基、アリール基がカルボニル基と共有結合している「アリールカルボニル」基のような基を意味する。さらに、当該用語はまた、１個以上のヘテロ原子がカルボニル基と共有結合している基を意味する。例えば、当該用語は、例えば、アミノカルボニル基（窒素原子はカルボニル基の炭素と結合している、例えばアミド）、アミノカルボニルオキシ基（酸素および窒素原子は、いずれもカルボニル基の炭素原子と結合している、例えば「カルバメート」とも呼ばれる）のような基を含む。さらに、アミノカルボニルアミノ基（例えば、ウレア）はまた、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄等ならびに炭素原子）と結合しているカルボニル基の他の組合せを含み得る。さらに、ヘテロ原子はさらに、１個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル基等で置換されていてもよい。
【００９６】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」なる用語は、硫黄原子と二重結合で結合した炭素を含む化合物および基を含む。「チオカルボニル基」なる用語には、カルボニル基と類似する基が含まれる。例えば、「チオカルボニル」基は、アミノ基がチオカルボニル基の炭素原子と結合しているアミノチオカルボニルを含み、さらに他のチオカルボニル基には、オキシチオカルボニル（酸素が炭素原子と結合している）、アミノチオカルボニルアミノ基等が含まれる。
【００９７】
「エーテル」なる用語は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子と結合した酸素を含む化合物または基を含む。例えば、当該用語は、他のアルキル基と共有結合している酸素原子と共有結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する「アルコキシアルキル」を含む。
【００９８】
「エステル」なる用語には、カルボニル基の炭素と結合している酸素原子と結合した炭素またはヘテ論原子を含む化合物および基が含まれる。「エステル」なる用語には、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等が含まれる。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、上記定義の通りである。
【００９９】
「チオエーテル」なる用語は、２個の異なる炭素またはヘテロ原子と結合した硫黄原子を含む化合物および基を含む。チオエーテルの例には、これらに限定されないが、アルコチオアルキル、アルコチオアルケニル、およびアルコチオアルキニルが含まれる。「アルコチオアルキル」なる用語には、アルキル基と結合している硫黄原子と結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する化合物が含まれる。同様に、「アルコチオアルケニルおよびアルコチオアルキニル」なる用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がアルキニル基と共有結合している硫黄原子と結合している化合物を意味する。
【０１００】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【０１０１】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を含む。「過ハロゲン化」なる用語は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子で置換されている基を意味する。
【０１０２】
「多環」または「多環式基」なる用語は、２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を有する基であって、２個以上の炭素が２個の結合環と共通であり、例えば環が「縮合環」である基を含む。非隣接原子を介して結合している環は、「架橋」環と称される。多環の各環は、上記置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノａカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換されていてもよい。
【０１０３】
「ヘテロ原子」なる用語は、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【０１０４】
さらに、「そのいずれかの組合せ」なる用語は、記載の官能基および分子のいくつかが組み合わさって大型分子構造を形成することを意味する。例えば、「フェニル」、「カルボニル」（または「＝Ｏ」）、「−Ｏ−」、「−ＯＨ」およびＣ１−６（すなわち、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）なる用語は、組み合わさって、３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成し得る。組合せ官能基および分子が大型分子を形成するとき、各原子の原子価を満足するために必要なように、水素を除去または添加することができることは、理解される。
【０１０５】
上記全ての本発明の化合物は、各原子の原子価を満足するために必要なように、隣接原子および／または水素の間の結合をさらに含むことが理解される。すなわち、結合および／または水素原子が、下記原子のタイプによる各総結合数を提供するために加えられる：炭素：４結合；窒素：３結合；酸素：２結合；および硫黄：２結合。
【０１０６】
本発明の化合物のいくつかの構造は、不斉炭素原子を含むことに気づくであろう。したがって、かかる非対称性からもたらされる異性体（例えば、全てのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物）が本発明の範囲に含まれると理解される。かかる異性体を、実質的に純粋な形態で、伝統的な分離技術および立体化学的に制御された合成によって、得ることができる。さらに、本明細書に記載の構造ならびに他の化合物および基はまた、その全ての互変異性体を含む。本明細書に記載の化合物を、当該技術分野の合成戦略によって得ることができる。
【０１０７】
本発明の化合物のいくつかの置換基が、異性体環式構造を含むことに気づくであろう。したがって、特に記載が無い限り、特定の置換基の構造異性体が本発明の範囲に含まれると理解される。例えば「テトラゾール」なる用語には、テトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールが含まれる。
【０１０８】
ＨＣＶ関連障害における使用
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、疾患の処置に有用である。ある態様において、本発明の化合物は、ＨＣＶ関連障害の処置に、例えばＨＣＶ感染を処置する薬剤として有用である。
【０１０９】
「使用」なる用語は、本発明の下記態様のいずれか１個以上を、適当かつ便宜であるとき、特に記載が無い限り、それぞれ含む：ＨＣＶ関連障害の処置における使用；これらの疾患の処置用医薬の製造のための、例えば医薬の製造における使用；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用法；これらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬製剤；および、これらの疾患の処置において使用するための本発明の化合物。とりわけ、処置され、したがって本発明の化合物の使用のために好ましい疾患は、ＨＣＶ感染に対応するものを含むＨＣＶ関連障害、ならびにＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質、またはＮＳ３−ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡもしくはＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ複合体の１種以上の活性に依存する疾患から選択される。「使用」なる用語はさらに、ＨＣＶタンパク質と結合してトレーサーまたはラベルとして十分に機能し、蛍光体（fluor）もしくはタグと結合するかまたは放射活性なることによって、研究用試薬として、または診断薬もしくは造影剤として用いることができるようになる、本発明の組成物の態様を含む。
【０１１０】
ある態様において、本発明の化合物を、ＨＣＶ関連疾患の処置のために、および１種以上のＨＣＶのいずれかの阻害剤としての本発明の化合物の使用のために、用いることができる。使用はＨＣＶの１種以上の株の阻害処置であり得ることが理解される。
【０１１１】
アッセイ
ＨＣＶ活性の阻害を、当該技術分野において利用可能な様々なアッセイを用いて測定することができる。かかるアッセイの例を、Anal Biochem. 1996 240(1): 60-7（参照によりその全体を本明細書の一部とする）において見出すことができる。ＨＣＶ活性の測定のためのアッセイはまた、下記実施例の項に記載されている。
【０１１２】
医薬組成物
化合物の「有効量」なる用語は、ＨＣＶ関連障害の処置または予防に、例えば様々なＨＣＶ関連障害の形態学的および身体的症状、および／または本明細書に記載の疾患もしくは状態の予防に必要または十分な量である。例えば、ＨＣＶ調節化合物の有効量は、対象においてＨＣＶ感染を処置するのに十分な量である。他の例において、ＨＣＶ調節化合物の有効量は、対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制の処置に十分な量である。有効量は、対象の大きさおよび体重、病気のタイプ、または具体的な本発明の化合物のような要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、「有効量」の構成に影響し得る。当業者は、それに含まれる要因を研究し、過度の実験を行うことなく本発明の化合物の有効量を決定することができる。
【０１１３】
投与レジメンは、有効量の構成に影響し得る。本発明の化合物を、対象に、ＨＣＶ関連状態の発症前または後に投与することができる。さらに、複数分割投与量、ならびに個別投与量を、毎日、または逐次的に投与することができ、あるいは用量を持続的に注入することができ、またはボーラス注射することができる。さらに、本発明の化合物の投与量は、治療または予防状況の緊急性が示すとおりに、比例的に増加または減少することができる。
【０１１４】
本発明の化合物を、本明細書に記載の状態、障害または疾患の処置において、またはこれらの疾患の処置用医薬組成物の製造のために、使用することができる。これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用法、またはこれらの疾患の処置のための本発明の化合物を含む医薬製剤。
【０１１５】
「医薬組成物」なる用語は、哺乳類、例えばヒトへの投与に適した製剤を含む。本発明の化合物を哺乳類、例えばヒトに医薬として投与するとき、それらはそれ自体、または例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の有効成分を薬学的に許容される担体との組合せで含む医薬組成物として投与され得る。
【０１１６】
「薬学的に許容される担体」なる用語は、当業者に理解され、そして本発明の化合物を哺乳類に投与するのに適した薬学的に許容される物質、組成物またはビークルが含まれる。担体には、対象薬剤をある臓器または体の一部から、他の臓器または体の一部に運搬または移動する液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、カプセル物質が含まれる。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そして患者を傷つけないという意味で「許容」されなければならない。薬学的に許容される担体として使用され得る物質の例には：糖、例えばラクトース、グルコースおよびショ糖；デンプン、例えばコーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび座薬ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えばエチルオレエート、およびエチルラウレート；寒天；緩衝化剤、例えばマグネシウムヒドロキシドおよびアルミニウムヒドロキシド；アルギニン酸；無発熱源水；生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；ホスフェートバッファー溶液；および医薬製剤において使用される他の非毒性適合性物質が含まれる。
【０１１７】
湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、芳香剤、保存剤および抗酸化剤も、組成物中に存在し得る。
【０１１８】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には：水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等；油溶性抗酸化剤、例えばアスコルビルパルミチン酸塩、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガラート、アルファ−トコフェロール等；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が含まれる。
【０１１９】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所、経皮、頬側、舌下、直腸、経膣および／または非経腸投与に適したものが含まれる。製剤は、簡便には単位投与形態で存在してよく、医薬の分野で周知の方法によって製造することができる。単剤形態を製造するための担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は、一般的に、治療効果を生み出す化合物の量である。一般的に、１００％中、この量は約１％〜約９９％の有効成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
【０１２０】
これらの製剤または組成物の製造法には、本発明の過誤部鬱を担体、そして所望により１種以上の修飾成分と混合する工程を含む。一般に、製剤を、本発明の化合物と液体担体、または最終的に分離される固体担体と、またはそのいずれもと均一かつ密接に混合し、所望により生成物を成形することによって製造する。
【０１２１】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カプセル、ピル、錠剤、トローチ（芳香基材、通常ショ糖およびアカシアゴムまたはトラガカントを用いる）、粉末、顆粒の形態で、または水性もしくは非水性液体中溶液または懸濁液として、または水中油もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、またはトローチ（不活性基材、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアゴムを用いる）として、および／またはうがい薬としてであり得て、各々所与の量の本発明の化合物を有効成分として含む。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与することができる。
【０１２２】
本発明の経口投与用固体投与形態（カプセル剤、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒等）において、有効成分を１種以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはジカルシウムホスフェート、および／または下記のいずれかと混合する：増量剤または体質顔料、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアゴム；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；溶解抑制剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリルスルフェートナトリウム、およびそれらの混合物；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、医薬組成物はまた、緩衝化剤を含む。同じタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたはミルク糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセル剤における増量剤として用いることができる。
【０１２３】
錠剤を、所望により１種以上の修飾成分と共に圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠剤を、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコレートナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて製造することができる。成形錠剤を、適当な機械中で不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形して製造することができる。
【０１２４】
錠剤、および本発明の医薬組成物の他の固体投与形態、例えば糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒は、所望により、コーティングおよびシェルで、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤の分野で周知の他のコーティングで入手または製造することができる。それらはまた、有効成分の遅延または制御放出を達成するように、例えば所望の放出プロファイルを提供するための比が変化する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて、製剤することができる。それらは、例えば菌保持フィルターで濾過することによって、または滅菌水または他の滅菌注射用媒体に使用の直前に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌薬剤を組み込んで、滅菌することができる。これらの組成物はまた、所望により、乳白剤を含んでいてもよく、それらが有効成分を胃腸管の特定の部位のみ、またはそれに選択的に放出する、所望により遅延方法の、組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。有効成分はまた、所望により１種以上の上記賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。
【０１２５】
本発明の化合物の経口投与用液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。有効成分に加えて、液体投与形態は当該技術分野において通常使用される不活性希釈剤、例えば水および他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（とりわけ綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。
【０１２６】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、香料および保存剤のようなアジュバントを含み得る。
【０１２７】
懸濁液は、有効成分に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含み得る。
【０１２８】
直腸または経膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤には、１種以上の本発明の化合物を１種以上の非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチル酸と混合して製造することができ、そして室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣内で融解して有効成分を放出する座薬として製造することができる。
【０１２９】
経膣投与のために適している本発明の製剤はまた、適当であると当該技術分野において知られている、前記担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤を含む。
【０１３０】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性化合物を滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、任意の保存剤、バッファー、または要求され得る推進剤と共に混合し得る。
【０１３１】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の有効成分に加えて、賦形剤、例えば動物油および植物脂質、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含み得る。
【０１３２】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリケートおよびポリアミド粉末、またはそれらの混合物を含み得る。スプレーはさらに、常套の推進剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
【０１３３】
経皮パッチは本発明の化合物の体への制御送達の提供にさらなる利点を有する。かかる投与形態は、適当な媒体中に化合物を溶解または分散することによって製造することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を通じた化合物の流入を増加するために用いることができる。かかる流入速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスまたはゲル中に活性化合物を分散することによって、制御することができる。
【０１３４】
眼用製剤、眼軟膏、粉末、溶液等はまた、本発明の範囲内であると理解される。
【０１３５】
非経腸投与に適した本発明の医薬組成物は、１種以上の本発明の化合物を、１種以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散剤、懸濁液またはエマルジョンとの組合せで含み、使用の直前に滅菌注射溶液または分散剤に再構成することができ、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含み得る滅菌粉末であり得る。
【０１３６】
本発明の医薬組成物において使用することができる適当な水性および非水性担体は、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの適当な混合物、植物油、例えばオリーブ油および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。適当な流動性を、例えばコーティング物質、例えばレシチンを用いて、分散剤の場合には適当な粒度を維持して、そして界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【０１３７】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の添加によって保証され得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を組成物に含むのが望ましい。さらに、注射用医薬製剤の延長吸収は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの添加によってもたらされ得る。
【０１３８】
いくつかの場合、薬剤の効果を延長するため、薬剤の皮下または筋肉内注射からの吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶またはアモルファス物質を用いて達成することができる。薬剤の吸収速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る溶解速度に依存する。あるいは、非経腸投与薬剤の遅延吸収は、薬剤を油性ビークルに溶解または懸濁することによって達成される。
【０１３９】
注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリ酪酸−ポリグリコリドに対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって製造する。薬剤対ポリマー比、および使用する具体的なポリマーの性質に依存して、薬剤放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、薬剤を体組織に適合性であるリポソームまたはミクロエマルジョンにトラップして製造する。
【０１４０】
本発明の製剤は、経口的に、非経腸的に、局所的に、または経直腸的に投与することができる。それらは当然、各投与経路に適した形態で投与することができる。例えば、それらは錠剤またはカプセル剤の形態で、注射、吸入、眼ローション、軟膏、座薬等を注射、輸液または吸入で；ローションまたは軟膏で局所的に；そして座薬で経直腸的に投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１４１】
「非経腸投与」および「非経腸的に投与する」なる用語は、本明細書において使用するとき、経腸および局所以外の投与形態であり、通常注射を意味し、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮膚内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内注射および輸液を含む。
【０１４２】
「全身性投与」、「全身的に投与する」、「末梢投与」および「末梢的に投与する」なる用語は、本明細書において使用するとき、化合物、薬剤または他の物質を、中枢神経系に直接以外に投与して、患者の全身に入り、代謝または他のプロセスを受けることを意味し、例えば皮下投与である。
【０１４３】
これらの化合物は、ヒトまたは他の動物に、任意の適当な投与経路によって、例えばスプレーで例えば経口的、経鼻的に、直腸的に、膣内的に、非経腸的に、嚢内に、および局所的に、粉末、軟膏またはドロップによって、例えば頬側的および舌下的に投与することができる。
【０１４４】
選択した投与経路にかかわらず、適当な水和物形態で使用し得る本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物を、薬学的に許容される投与形態に、当業者に既知の常套の方法で製剤することができる。
【０１４５】
本発明の医薬組成物の有効成分の実際の投与レベルは、具体的な患者、組成物および投与形態に応じて、患者に毒性を示すことなく所望の治療応答を達成するのに有効である有効成分の量を得るために、変化し得る。
【０１４６】
選択された投与レベルは、使用する具体的な本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する具体的な化合物の排出速度、処置期間、使用する具体的な化合物共に組み合わせて用いられる他の薬剤、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および薬歴、ならびに医薬分野で周知の要因を含む様々な要因に依存する。
【０１４７】
通常の技術を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を決定および予測することが容易にできる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物で使用される本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を得るために必要とされるよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加する。
【０１４８】
一般的に、本発明の化合物の適当な１日投与量は、治療効果を生み出すための最も低い投与量である化合物の量であり得る。かかる有効量は、一般的に、上記要因にいぞｎする。一般的に、本発明の化合物の患者への静脈内および皮下投与は、適用される鎮痛効果のために使用するとき、１日あたり、体重のキログラムあたり約０．０００１〜約１００ｍｇ、より好ましくは１日あたりｋｇあたり約０．０１〜約５０ｍｇ、より好ましくは１日あたりｋｇあたり１．０〜約１００ｍｇの範囲である。有効量は、ＨＣＶ関連障害を処置する量である。
【０１４９】
所望により、活性化合物の有効１日用量を、１日間で、単位投与形態で、適当な時間間隔で個別に、２、３、４、５、６またはそれ以上のサブ用量で投与することができる。
【０１５０】
本発明の化合物を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として投与することが好ましい。
【０１５１】
合成法
本発明の化合物を、一般的に入手可能な化合物から、これらに限定されないが下記条件の１個以上を含む当業者に既知の方法を用いて、製造する：
この文脈の範囲において、文脈がそうでないことを示していない限り、本発明の化合物の具体的な所望の最終生成物を構成する容易に除去可能な基のみを、「保護基」とする。かかる保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの切断反応は、例えば、例えば標準的な参考文献、例えば、Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 （編者: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmannの、“Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に（すなわち、望ましくない副反応が発生せずに）、例えば加溶媒分解、還元、光分解または他の方法で、生理的条件下で（例えば、酵素切断によて）除去し得ることである。
【０１５２】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩を、自体公知の方法で製造することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩を、例えば金属化合物と、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物と、例えば対応するヒドロキシド、カルボネート、または炭化水素、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カルシウム、カルボネートまたは炭化水素と、対応するカルシウム化合物とまたはアンモニアまたは適当な有機アミンと、化合物を、好ましくは使用される化学量論的量またはわずかに過剰の塩形成剤で処理することによって形成させることができる。本発明の化合物の酸付加塩を、常套の方法、例えば化合物と酸または適当なアニオン交換試薬との反応によって得る。酸および塩基形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離紙の基を含む本発明の化合物の分子内塩を、例えば塩、例えば酸付加塩の等電点での、例えば弱塩基によるかまたはイオン交換剤での処置による中和によって、形成することができる。
【０１５３】
塩を、常套の方法で遊離化合物に変換することができる；金属およびアンモニウム塩を、例えば適当な酸で処理することによって、そして酸付加塩を例えば適当な塩基性薬剤で処理することによって、変換することができる。
【０１５４】
本発明のよって得られる異性体の混合物を、自体公知の方法で、個々の異性体に分割することができる；ジアステレオマーを、例えば多相溶媒混合物での分配、再結晶化および／または例えばシリカゲルのクロマトグラフ分離で、または例えば逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーで分割することができ、そしてラセミ化合物を、例えば光学的に純粋な塩形成試薬で塩を形成させることにより分割することができ、かくして得られたジアステレオマーの混合物の分割を、例えば分画結晶化、または光学活性カラム物質でのクロマトグラフィーによって行うことができる。
【０１５５】
中間体および最終生成物を、標準的な方法で、例えばクロマトグラフ法、分配法、（再）結晶化等を用いて後処理および／または精製することができる。
【０１５６】
一般的なプロセス条件
下記は、一般的に、本明細書全体に記載の全ての方法に適用される。
【０１５７】
本発明の化合物の合成の方法工程を、具体的に記載のものも含む自体公知の反応条件下で、例えば使用する試薬に不活性でありそれらに溶解する溶媒または希釈剤なし、または通常は有りで、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばカチオン交換剤、例えばＨ＋形態のものなし、または有りで、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃で、例えば約−８０℃〜約１５０℃で、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃、または還流温度で、大気圧下または加圧下が適当なとき密封容器中で、および／または不活性雰囲気下で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で、行うことができる。
【０１５８】
反応の全ての段階で、形成された異性体の混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオマーまたはエナンチオマーに、またはあらゆる異性体の所望の混合物、例えばラセミ化合物またはジアステレオマーの混合物に、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載の方法と同様に、分割することができる。
【０１５９】
あらゆる具体的な反応に適当である溶媒を選択することができる溶媒には、具体的に記載のもの、例えば水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはそれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が、方法の説明に具体的に記載されていない限り、含まれる。かかる溶媒混合物はまた、後処理で、例えばクロマトグラフィーまたは分配で使用し得る。
【０１６０】
塩を含む化合物は、水和物の形態で得ることができ、またはそれらの結晶形は、例えば結晶化に用いた溶媒を含み得る。異なる結晶形が存在し得る。
【０１６１】
本発明は、方法のいずれかの段階で中間体として得られる化合物を出発物質として用いて残りの工程を行うか、出発物質を反応条件下で形成するかまたは誘導体、例えば保護形もしくは塩形の形態で用いるか、あるいは本発明の方法で得られる化合物を方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形態にも関する。
【０１６２】
プロドラッグ
本発明はまた、インビボで本発明の化合物に変換される本発明の化合物のプロドラッグに関する。したがって、本発明の化合物についてのあらゆる言及は、適当かつ便宜であるとき、本発明の化合物の対応するプロドラッグにも関係すると理解される。
【０１６３】
組み合わせ
本発明の化合物はまた、他の薬剤、例えば式ＩのものであってもなくてもよいさらなるＨＣＶ調節化合物との組み合わせにおける、対象のＨＣＶ関連障害の処置のために、使用され得る。
【０１６４】
「組合せ剤」なる用語は、１個の投与単位形態での固定組合せ剤、または本発明の化合物と組合せパートナーを独立して、同じ時点でまたは別個に、とりわけ組合せパートナーが共同的、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔内に投与することができるパーツのキット、またはそのいずれかの組合せを意味する。
【０１６５】
例えば、ＷＯ ２００５／０４２０２０（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）は、様々なＨＣＶ阻害剤とシトクロームＰ４５０（「ＣＹＰ」）阻害剤の組合せ剤について記載している。ＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動力学を改善するあらゆるＣＹＰ阻害剤を、本発明の化合物との組合せで用いることができる。これらのＣＹＰ阻害剤には、これらに限定されないが、リトナビル（ＷＯ ９４／１４４３６、出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロムチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾロン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、フォサムプレナビル、サクイナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７が含まれる。好ましいＣＹＰ阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロムチアゾールが含まれる。
【０１６６】
ＣＹＰ活性を阻害する化合物の能力を測定するための方法は、既知である（例えばＵＳ ６，０３７，１５７およびYun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)参照；参照により本明細書の一部とする）。例えば、評価される化合物を０．１、０．５、および１．０ｍｇタンパク質／ｍｌ、または他の適当な濃度のヒト肝ミクロソーム（例えば、商業的に入手可能な、集積され品質分析された肝ミクロソーム）と、０、５、１０、２０および３０分間、または他の適当な時間、ＮＡＤＰＨ生産系の存在下でインキュベートすることができる。対照インキュベーションを、肝ミクロソームなしで０および３０分間（３連）行うことができる。サンプルを化合物の存在について分析する。化合物代謝が直線速度になるインキュベーション条件をさらなる試験のためのガイドとして用いる。既知の実験を用いて、化合物代謝の動力学（ＫｍおよびＶｍａｘ）を測定することができる。化合物消失速度を測定し、データをMichaelis-Menten動力学によって、Lineweaver-Burk、Eadie-Hofstee、または非線形回帰分析を用いて分析する。
【０１６７】
代謝阻害実験を行うことができる。例えば、化合物（ある濃度、＜Ｋｍ）をプールヒト肝ミクロソームと、ＣＹＰ阻害剤（例えばリトナビル）の存在下または非存在下で、上で決定した条件下で、インキュベートすることができる。理解されるとおり、対照インキュベーションは、ＣＹＰ阻害剤とのインキュベーションと同じ濃度の有機溶媒を含まなければならない。サンプル中の化合物の濃度を定量し、親化合物の消失速度を測定することができ、当該速度は対照活性の割合として表現される。
【０１６８】
本発明の化合物とＣＹＰ阻害剤の共投与の対象における影響を評価する方法も既知である（例えば、ＵＳ２００４／００２８７５５参照；出典明示により本明細書の一部とする）。かかる方法のいずれかを、本発明との関係において、組合せの薬物動力学的影響を測定するために用いることができる。本発明の処置から利益を得る対象を選択し得る。
【０１６９】
したがって、本発明の１つの態様は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤と本発明の化合物を投与する方法を提供する。本発明の他の態様は、アイソザイム３Ａ４（「ＣＹＰ３Ａ４」）、アイソザイム２Ｃ１９（「ＣＹＰ２Ｃ１９」）、アイソザイム２Ｄ６（「ＣＹＰ２Ｄ６」）、アイソザイム１Ａ２（「ＣＹＰ１Ａ２」）、アイソザイム２Ｃ９（「ＣＹＰ２Ｃ９」）、またはアイソザイム２Ｅ１（「ＣＹＰ２Ｅ１」）の阻害剤を投与する方法を提供する。プロテアーゼ阻害剤がＶＸ−９５０（またはその立体異性体）である態様において、ＣＹＰ阻害剤は好ましくは、ＣＹＰ３Ａ４を阻害する。
【０１７０】
理解されるとおり、ＣＹＰ３Ａ４活性はヒトにおいて広く観察される。したがって、アイソザイム３Ａ４の阻害を含む本発明の態様は、広範な患者に適用可能であると予期される。
【０１７１】
したがって、本発明は、ＣＹＰ阻害剤を本発明の化合物と、同じ投与形態でまたは別個の投与形態で、共に投与する方法を提供する。
【０１７２】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその下位式の化合物）を、単独の有効成分として、または他の抗ウイルス剤、とりわけＨＣＶに対して活性な薬剤との組合せで投与し得る。組合せ療法において、有効量の２種以上の薬剤を共に投与するが、交互または逐次段階療法において、各薬剤の有効量を連続的に、または逐次的に投与する。一般的に、組合せ療法は典型的に、複数の刺激ストレスをウイルスに与えるため、交互療法よりも好ましい。投与量は、薬剤の吸収、不活性化および排出速度、ならびに他の要因に依存する。投与値はまた、緩解しようとする状態の重症度で変化することが理解される。さらに、具体的な対象について、具体的な投与レジメンおよびスケジュールを、個々の要求および投与人間または投与を監督する者の専門的判断によって調節されるべきであるとこが理解される。ウイルス感染に対する薬剤の効果を、薬剤抵抗性ウイルスにおいて元の薬剤によって引き起こされるものとは異なる遺伝子変異を誘導する第２、そして第３の抗ウイルス化合物との組合せまたは交代によって、延長、拡大または回復することができる。あるいは、薬物動力学、生体内分布または他の薬剤のパラメーターを、かかる組合せまたは交互療法によって変化させることができる。
【０１７３】
本発明の方法の実施に必要な１日用量は、例えば、使用する本発明の化合物、宿主、投与形態、処置する状態の重症度に依存して変化する。好ましい１日用量範囲は、１日あたり１回投与または分割用量で、１〜５０ｍｇ／ｋｇである。患者にとって適当な１日用量は、例えば１〜２０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏまたはｉ．ｖ．程度である。経口投与に適した単位投与形態は、約０．２５〜１０ｍｇ／ｋｇの有効成分、例えば式Ｉもしくはそのいずれかの下位式の化合物を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。投与形態の共薬剤の量は、例えば、０．００００１〜１０００ｍｇ／ｋｇの有効成分と、大きく変化し得る。
【０１７４】
使用する共薬剤の１日用量は、例えば、使用する化合物、宿主、投与形態および処置する状態の重症度に依存して変化する。例えば、ラミブジンを、１００ｍｇの１日用量で投与し得る。ペグ化インターフェロンを、非経腸的に、１週間に１〜３回、好ましくは１週間に１回、合計週間用量２００００００〜１０００００００ＩＵ、より好ましい５００００００〜１０００００００ＩＵ、最も好ましくは、８００００００〜１０００００００ＩＵの範囲で投与し得る。使用し得る共薬剤が様々なタイプであるため、量は大きく、例えば１日あたり．０００１〜５，０００ｍｇ／ｋｇと大きく変化し得る。
【０１７５】
Ｃ型肝炎を処置するための標準的な治療は、ペグ化インターフェロンアルファとリバビリンの組合せであり、その推奨される投与量は、１．５μｇ／ｋｇ／ｗｋのペグ化インターフェロンアルファ−２ｂまたは１８０μｇ／ｗｋのペグ化インターフェロンアルファ−２ａと、１日１，０００〜１，２００ｍｇのリバビリンを、遺伝子型Ｉ患者については４８週間、または１日８００ｍｇのリバビリンを、遺伝子型２／３患者については２４週間である。
【０１７６】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその下位式の化合物）および本発明の共薬剤を、あらゆる常套の経路で、とりわけ経腸、例えば経口的に、例えば飲用液、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁剤の形態で投与することができる。ある好ましい医薬組成物は、例えばＵＫ ２，２２２，７７０ Ａに記載のミクロエマルジョンを利用したものであり得る。
【０１７７】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその下位式の化合物）を、他の薬剤（共薬剤）、
例えば抗ウイルス性活性、とりわけ抗−Flaviviridae活性、最もとりわけ抗−ＨＣＶ活性を有する薬剤、例えばインターフェロン、例えばインターフェロン−α−２ａまたはインターフェロン−α−２ｂ、例えばＩｎｔｒｏｎＲ Ａ、ＲｏｆｅｒｏｎＲ、ＡｖｏｎｅｘＲ、ＲｅｂｉｆＲもしくはＢｅｔａｆｅｒｏｎＲ、または水溶性ポリマーもしくはヒトアルブミンと結合したインターフェロン、例えばアルブフェロン、抗ウイルス剤、例えばリバビリン、ラミブジン、米国特許第６，８１２，２１９号およびＷＯ ２００４／００２４２２ Ａ２（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）に記載の化合物、ＨＣＶもしくは他のFlaviviridaeウイルスコード化因子の阻害剤、例えばＮＳ３／４Ａプロテアーゼ、ヘリカーゼもしくはＲＮＡポリメラーゼ、またはかかる阻害剤のプロドラッグ、抗線維症薬剤、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、免疫調節剤、例えばミコフェノール酸、その塩もしくはプロドラッグ、例えばミコフェノール酸ナトリウムもしくはミコフェノール酸モフェチル、またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０もしくは所望によりリン酸化されたそのアナログ、例えばＥＰ６２７４０６Ａ１、ＥＰ７７８２６３Ａ１、ＥＰ１００２７９２Ａ１、ＷＯ０２／１８３９５、ＷＯ０２／７６９９５、ＷＯ ０２／０６２６８、ＪＰ２００２３１６９８５、ＷＯ０３／２９１８４、ＷＯ０３／２９２０５、ＷＯ０３／６２２５２およびＷＯ０３／６２２４８（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）に記載のものと共に投与する。
【０１７８】
インターフェロンと水溶性ポリマーの結合体は、とりわけポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーとの結合体を含む。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーに代えて、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマー等のような非抗原性物質を、効果的に用いることができる。かかるインターフェロン−ポリマー結合体は、米国特許第４，７６６，１０６号、第４，９１７，８８８号、欧州特許出願第０ ２３６ ９８７号、欧州特許出願第０ ５１０ ３５６号および国際公開番号第ＷＯ ９５／１３０９０号に開示されており、出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする。ポリマー修飾が抗原応答を十分に減少するため、外来インターフェロンが完全に自己である必要はない。ポリマー結合体を製造するために使用されるインターフェロンを、哺乳類抽出物、例えばヒト、反すう動物またはウシインターフェロン、または組換え生成物から製造することができる。ペグ化インターフェロンとしても知られているインターフェロンとポリエチレングリコールの結合体が好ましい。
【０１７９】
とりわけ好ましいインターフェロン結合体は、ペグ化アルファ−インターフェロン、例えばペグ化インターフェロン−α−２ａ、ペグ化インターフェロン−α−２ｂ；ペグ化コンセンサスインターフェロンまたはペグ化精製インターフェロン−α生成物である。ペグ化インターフェロン−α−２ａは、例えば欧州特許５９３，８６８（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）に記載されており、例えばＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（Hoffmann-La Roche）の商品名で商業的に入手可能である。ペグ化インターフェロン−α−２ｂは、例えば欧州特許９７５，３６９（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）に記載されており、例えばＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標）（Schering Plough）の商品名で商業的に入手可能である。ペグ化コンセンサスインターフェロンは、ＷＯ ９６／１１９５３（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）に記載されている。好ましいペグ化α−インターフェロンは、ペグ化インターフェロン−α−２ａおよびペグ化インターフェロン−α−２ｂである。ペグ化コンセンサスインターフェロンも好ましい。
【０１８０】
他の好ましい共薬剤は、インターフェロンの融合タンパク質、例えばインターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ；コンセンサスインターフェロンまたは精製インターフェロン−α生成物の融合タンパク質であり、これらは各々他のタンパク質と融合している。好ましい融合タンパク質は、米国特許６，９７３，３２２および国際公開公報ＷＯ０２／６００７１、ＷＯ０５／００３２９６およびＷＯ０５／０７７０４２（Human Genome Sciences）のようにインターフェロン（例えば、インターフェロン−α−２ｂ）とアルブミンを含む。好ましいヒトアルブミンと結合したインターフェロンは、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（Human Genome Sciences）である。
【０１８１】
シクロフィリンと強く結合するが免疫抑制性ではないシクロスポリンには、米国特許５，７６７，０６９および５，９８１，４７９（出典明示により本明細書の一部とする）に記載のシクロスポリンが含まれる。ＭｅＩｌｅ４−シクロスポリンが好ましい非免疫抑制性シクロスポリンである。他のシクロスポリン誘導体は、ＷＯ２００６０３９６６８（Scynexis）およびＷＯ２００６０３８０８８（Debiopharm SA）に記載されており、出典明示により本明細書の一部とする。シクロスポリンは、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）においてシクロスポリンＡの５％以下、好ましくは２％以下の活性を有するとき、非免疫抑制性であると考えられる。混合リンパ球反応は、T. Meoの“Immunological Methods”, L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227 - 239 (1979)に記載されている。Ｂａｌｂ／ｃマウス（メス、８−１０週齢）由来の脾臓細胞（０．５×１０６）を５日間、０．５×１０６個の放射性（２０００ｒａｄ）またはミトマイシンＣ処置ＣＢＡマウス（メス、８−１０週齢）由来の脾臓細胞と共にインキュベートする。放射性同種細胞は、Ｂａｌｂ ｃ脾臓細胞において増殖性応答を誘導し、これはＤＮＡに標識化前駆体導入することによって測定することができる。刺激細胞が放射性（またはミトマイシンＣ処置）であるので、それらはＢａｌｂ／ｃ細胞に増殖で応答しないが、それらの抗原性は保持される。ＭＬＲにおいて試験化合物のＩＣ５０を、シクロスポリンのものと平行実験で比較する。さらに、非免疫抑制性シクロスポリンはＣＮおよび下流ＮＦ−ＡＴ経路の阻害能を欠く。［ＭｅＩｌｅ］４−シクロスポリンは、本発明に使用するために好ましい非免疫抑制性シクロフィリン結合性シクロスポリンである。
【０１８２】
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カロキサミド）は、合成非インターフェロン誘導性、広スペクトル抗ウイルスヌクレオチドアナログであり、Ｖｉｒａｚｏｌｅの商品名で売られている（The Merk Index, 11th版、編者: Budavar, S, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304,1989）。米国特許第３，７９８，２０９号およびＲＥ２９，８３５号（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）は、リバビリンを開示およびクレームしている。リバビリンは、グアノシンと構造的に類似しており、Flaviviridaeを含む様々なＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対してインビトロ活性を有する（Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000）。
【０１８３】
リバビリンは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを４０％の患者で正常に減少するが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを低下させない（Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000）。したがって、リバビリン単独では、ウイルス性ＲＮＡレベル減少に効果を有しない。さらに、リバビリンは顕著な毒性を有し、貧血を誘導することが知られている。リバビリンはＨＣＶの単独療法としては許可されておらず；ＨＣＶの処置としてはインターフェロンアルファ−２ａまたはインターフェロンアルファ−２ｂとの組合せで許可されている。
【０１８４】
さらに好ましい組合せは、本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその下位式の化合物）と、非免疫抑制性シクロフィリン結合シクロスポリン、ミコフェノール酸、その塩もしくはプロドラッグ、および／またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０との組合せ剤である。
【０１８５】
組合せまたは交互処置に使用することができる化合物のさらなる例は、下記のものを含む：
（１）インターフェロンアルファ２ａまたは２ｂ、およびペグ化（ＰＥＧ）インターフェロンアルファ２ａまたは２ｂを含むインターフェロン、例えば：
（ａ）Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）；
（ｂ）ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）；
（ｃ）Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）、組換えインターフェロンアルファ−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）；
（ｄ）Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）；
（ｅ）Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）、インターフェロンアルファ２（Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT）；
（ｆ）Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、精製品質の天然アルファインターフェロン（Sumitomo, Japan）
（ｇ）Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、リンパ芽球インターフェロンアルファ ｎ１（GlaxoSmithKline）；
（ｈ）Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、コンセンサスアルファインターフェロン（InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA）；
（ｉ）Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然アルファインターフェロン混合物（Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT）；
（ｊ）Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；
（ｋ）Amgen, Inc., Newbury Park, CAのコンセンサスアルファインターフェロン；
【０１８６】
他の形態のインターフェロンは：インターフェロンベータ、ガンマ、タウおよびオメガ、例えばSeronoのＲｅｂｉｆ（インターフェロンベータ １ａ）、ViragenのＯｍｎｉｆｅｒｏｎ（天然インターフェロン）、Ares-SeronoのＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、BioMedicinesオメガインターフェロン；Amarillo Biosciencesの経口インターフェロンアルファ；水溶性ポリマーまたはヒトアルブミンと結合したインターフェロン、例えばＡｌｂｕｆｅｒｏｎ（Human Genome Sciences）、抗ウイルス性薬剤、コンセンサスインターフェロン、ヒツジまたはウシインターフェロン−タウを含む。
【０１８７】
水溶性ポリマーとインターフェロンの結合体は、とりわけポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーとの結合体を含むことを意味する。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーに代えて、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマー等のような非抗原性物質を、効果的に用いることができる。ポリマー修飾が抗原応答を十分に減少するため、外来インターフェロンが完全に自己である必要はない。ポリマー結合体を製造するために使用されるインターフェロンを、哺乳類抽出物、例えばヒト、反すう動物またはウシインターフェロン、または組換え生成物から製造することができる。ペグ化インターフェロンとしても知られているインターフェロンとポリエチレングリコールの結合体が好ましい。
【０１８８】
（２）リバビリン、例えば、Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAのリバビリン（１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）；Schering Corporation, Kenilworth, NJのＲｅｂｅｔｏｌ（登録商標）、およびHoffmann-La Roche, Nutley, NJのＣｏｐｅｇｕｓ（登録商標）；および開発中の新規リバビリンアナログ、例えばValeantのＬｅｖｏｖｉｒｉｎおよびＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ、
【０１８９】
（３）逆相ＨＰＬＣアッセイでＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質と相対的阻害を示すチアゾリジン誘導体（Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18）、とりわけ長アルキル鎖で置換された縮合シンナモイル基を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４ ６２０５およびＲＤ４ ６１９３；
【０１９０】
（４）Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220； Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246で同定されているチアゾリジンおよびベンズアニリド；
【０１９１】
（５）ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有し、Streptomyces sp.の発酵培養液から単離したフェナントレンキノン、Ｓｃｈ ６８６３１（Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232）、および真菌Penicillium griseofulvumから単離した、シンチレーション近接アッセイで活性を示すＳｃｈ ３５１６３３（Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952）；
【０１９２】
（６）プロテアーゼ阻害剤．
例には、基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, 独国特許公報DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases、とりわけＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ；PCT WO 98/17679）、例えばアルファケトアミドおよびヒドラジノウレアが含まれ、そして求電子試薬、例えばボロン酸またはホスホン酸で終了する阻害剤（Llinas-Brunet et al. hepatitis C inhibitor peptide analogues、PCT WO 99/07734）を調査する。
【０１９３】
非基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体（Sudo K. et al., Biochemiscal and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186）、例えばＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前者はアミドで１４炭素鎖で置換されており、後者はパラ−フェノキシフェニル基を処理する）も調査する。
【０１９４】
フェナントレンキノンであるＳｃｈ ６８６３１はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である（Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996）。同じ著者の他の例において、真菌Penicillium grieofulvumから単離されるＳｃｈ ３５１６３３を、プロテアーゼ阻害剤として同定した（Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952）。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ酵素に対するナノモル能力を、巨大分子ｅｇｌｉｎ ｃを利用した選択的阻害剤の設計によって得られる。ヒルから単離されたＥｇｌｉｎ ｃは、様々なセリンプロテアーゼ、例えばS. griseusプロテアーゼＡおよびＢ、∀−キモトリプシン、チマーゼおよびサブチリジンの強力な阻害剤である。Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997。
【０１９５】
ＨＣＶの処置のためのプロテアーゼ阻害剤について開示している米国特許は、例えば、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するためのシステインプロテアーゼ阻害剤を開示しているSpruce et alの米国特許第６，００４，９３３号（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）；Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤を開示しているZhang et al.の米国特許第５，９９０，２７６号（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）；Reyes et al.の米国特許第５，５３８，８６５号（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのペプチドは、Corvas International, Inc.のＷＯ ０２／００８２５１、ならびにSchering CorporationのＷＯ ０２／０８１８７およびＷＯ ０２／００８２５６に記載されている（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）。ＨＣＶ阻害剤トリペプチドは、Boehringer Ingelheimの米国特許第６，５３４，５２３号、第６，４１０，５３１号および第６，４２０，３８０号、ならびにBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／０６０９２６に記載されている（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチドは、Schering CorporationのＷＯ ０２／４８１７２に記載されている（出典明示により本明細書の一部とする）。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジノンは、Schering CorporationのＷＯ ０２／１８１９８およびBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／４８１５７に記載されている（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）。Vertex PharmaceuticalsのＷＯ ９８／１７６７９およびBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／４８１１６も、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を開示している（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）。
【０１９６】
Boehringer IngelheimのＢＩＬＮ ２０６１、VertexＶＸ−９５０、Schering-PloughのＳＣＨ ６／７、および現在前臨床開発中の他の化合物を含むＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼ阻害剤；
基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えばアルファケトアミドおよびヒドラジノウレア、ならびに求電子試薬、例えばボロン酸またはホスホン酸を終了させる阻害剤；非基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体、例えばＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前者はアミドで１４炭素鎖で置換されており、後者はパラ−フェノキシフェニル基を処理する）；ならびにＳｃｈ６８６３１、フェナントレンキノン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤。
【０１９７】
真菌Penicillium griseofulvumから単離したＳｃｈ ３５１６３３を、プロテアーゼ阻害剤として同定した。ヒルから単離したEglin cは、S. griseusプロテアーゼＡおよびＢ、ａ−キモトリプシン、チマーゼおよびスブチリジンのような様々なセリンプロテアーゼの強力な阻害剤である。
【０１９８】
米国特許第６００４９３３号（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）は、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤のクラス；ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤（ｐａｔ）、ＨＣＶ阻害剤トリペプチド（ｐａｔ）、ジアリールペプチド、例えばＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤（ｐａｔ）、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのImidazolidindiones（ｐａｔ）を開示している。
【０１９９】
チアゾリジンおよびベンズアニリド（ｒｅｆ）。逆相ＨＰＬＣアッセイでＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質と相対的阻害を示すチアゾリジン誘導体、とりわけ長アルキル鎖で置換された縮合シンナモイル基を有する化合物ＲＤ−１６２５０、ＲＤ４ ６２０５およびＲＤ４ ６１９３。
【０２００】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有し、Streptomyces sp.の発酵培養液から単離したフェナントレンキノン、Ｓｃｈ ６８６３１、および真菌Penicillium griseofulvumから単離した、シンチレーション近接アッセイで活性を示すＳｃｈ ３５１６３３。
【０２０１】
（７）ＷＯ ２００４／００２４２２ Ａ２（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）に記載のＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのヌクレオシドまたは非ヌクレオシド阻害剤、例えば２’−Ｃ−メチル−３’−Ｏ−Ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン（Idenix）、Ｒ８０３（Rigel）、ＪＴＫ−００３（Japan Tabacco）、ＨＣＶ−０８６（ViroPharma/Wyeth）および現在前臨床開発中の他の化合物；
【０２０２】
グリオトキシン（ｒｅｆ）および天然生成物セルレニン；
２’−フルオロヌクレオシド；
【０２０３】
ＷＯ ０２／０５７２８７ Ａ２、ＷＯ ０２／０５７４２５ Ａ２、ＷＯ ０１／９０１２１、ＷＯ ０１／９２２８２、および米国特許第６，８１２，２１９号（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）に記載の他のヌクレオシドアナログ。
【０２０４】
Idenix Pharmaceuticalsは、フラビウイルス（ＨＣＶを含む）およびペスチウイルスの処置における分枝鎖ヌクレオシドの使用を、国際公開番号第ＷＯ ０１／９０１２１号および第ＷＯ ０１／９２２８２号（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）において開示している。具体的には、ヒトおよび他の宿主動物におけるＣ型肝炎（およびフラビウイルスおよびペスチウイルス）感染の処置法をIdenix公報で開示しており、これは有効量の生物学的に活性な１’、２’、３’または４’−分枝鎖Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、単独で、または他の抗ウイルス剤との組合せで、所望により薬学的に許容される担体と投与することを開示している。Ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅを含む好ましい生物学的に活性な１’、２’、３’、または４’分枝鎖Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシドは、米国特許６，３９５，７１６および６，８７５，７５１（これらは各々、出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
【０２０５】
Ｃ型肝炎ウイルスを処置するためのヌクレオシドアナログの使用を開示している他の特許出願には、下記のものが含まれる：BioChem Pharma, Inc.（現在はShire Biochem, Inc.）が出願したＰＣＴＣＡ００／０１３１６（ＷＯ ０１／３２１５３；２０００年１１月３日出願）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７（ＷＯ ０１／６０３１５；２００１年２月１９日出願）；Merck & Co., Inc.が出願したＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ ０２／０５７４２５；２００２年１月１８日出願）およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ ０２／０５７２８７；２００２年１月１８日出願）、Rocheが出願したＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３（ＷＯ ０２／１８４０４；２００１年８月２１日公開）、ならびにPharmasset, Ltd.が出願したＰＣＴ公開番号第ＷＯ ０１／７９２４６号（２００１年４月１３日出願）、ＷＯ ０２／３２９２０（２００１年１０月１８日出願）およびＷＯ ０２／４８１６５（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）。
【０２０６】
Emory UniversityのＰＣＴ公開番号第ＷＯ ９９／４３６９１号（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）、表題「２’−フルオロヌクレオシド」は、ＨＣＶ処置のための２’−フルオロヌクレオシドの使用を開示している。
【０２０７】
Eldrup et al.（Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research（２００３年４月２７日、Savannah, GA））は、ＨＣＶの阻害のための２’−修飾ヌクレオシドの構造活性関係性を説明した。
【０２０８】
Bhat et al. （Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research（２００３年４月２７日、Savannah, GA）; p A75）は、ＨＣＶ ＲＮＡ複製の可能性のある阻害剤としてのヌクレオシドアナログの合成および薬物動力学的特性を開示している。著者らは、２’−修飾ヌクレオシドは細胞ベースのレプリコンアッセイにおいて強力な阻害活性を示すことを報告している。
【０２０９】
Olsen et al. （Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research（２００３年４月２７日、Savannah, GA）; p A76）はまた、２’−修飾ヌクレオシドのＨＣＶ ＲＮＡ複製に対する効果を開示した。
【０２１０】
（８）ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤およびグリオトキシン（Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654）、ならびに天然生成物セルレニン（Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118）；
【０２１１】
（９）ＨＣＶ ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、例えばViroPhamaのＶＰ−５０４０６およびVertexの化合物。他のヘリカーゼ阻害剤（Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, 米国特許第５，６３３，３５８号（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）; Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, Pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, ＰＣＴ ＷＯ ９７／３６５５４）；
【０２１２】
（１０）ウイルスの５’非コーディング領域（ＮＣＲ）の配列ストレッチと相補的なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）（Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６−３４８、およびＨＣＶ ＲＮＡの核コーディング領域に位置するヌクレオチド３７１−３８８（Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257）；例えばIsis Pharm/ElanのＩＳＩＳ １４８０３、Hybridonのアンチセンス、AVI bioPharmaのアンチセンス、
【０２１３】
（１１）ＩＲＥＳ−依存翻訳の阻害剤（Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C、日本国特許公開ＪＰ−０８２６８８９０; Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases、日本国特許公開ＪＰ−１０１０１５９１）；例えばIsis Pharm/ElanのＩＳＩＳ １４８０３、AnadysのＩＲＥＳ阻害剤、ImmusolのＩＲＥＳ阻害剤、PTC Therapeuticsの標的ＲＮＡ化学
【０２１４】
（１２）リボザイム、例えばヌクレアーゼ抵抗性リボザイム（Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995）、およびBarber et al.の米国特許第６，０４３，０７７号ならびにDraper et al.の米国特許第５，８６９，２５３号および第５，６１０，０５４号（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）に記載のもの、例えばＲＰＩのＨＥＰＴＡＺＹＭＥ
（１３）ＨＣＶゲノムに指向するｓｉＲＮＡ
【０２１５】
（１４）あらゆる他の機構のＨＣＶ複製阻害剤、例えばVP50406ViroPharama/Wyeth、Achillion, Arrowの阻害剤
（１５）ウイルスの侵入、集合および成熟を含むＨＣＶライフサイクルの他の標的の阻害剤
（１６）免疫調節剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグ、ミコフェノール酸ナトリウムまたはミコフェノール酸モフェチル、またはＭｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ（ＶＸ−４９７）；チモシンアルファ−１（SciCloneのＺａｄａｘｉｎ）；またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０またはその所望によりリン酸化されたアナログ
【０２１６】
（１７）抗線維症薬剤、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ）、ＩｎｄｅｖｕｓのＩＰ−５０１、およびInterMuneのインターフェロンガンマ１ｂ
（１８）Intercell、Epimmune/Genecor、Merix、Tripepの治療ワクチン（Chron-VacC）、Ａｖａｎｔの免疫療法（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ）、CellExSysのＴ細胞療法、ＳＴＬのモノクローナル抗体ＸＴＬ−００２、ＡｎａｄｙｓのＡＮＡ２４６およびＡＮＡ２４６、
【０２１７】
（１９）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Gold et al.の米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキル脂質（Chojkier et al.の米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（Chojkier et al.の米国特許第５，９２２，７５７号）、アマンタジン、胆汁酸（Ozeki et al.の米国特許第５，８４６，９９９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Diana et al.の米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Diane et al.の米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Wang et al.の米国特許第５，４９６，５４６号）、２’３’−ジデオキシイノシン（Yarchoan et al.の米国特許第５，０２６，６８７号）、ベンゾイミダゾール（Colacino et al.の米国特許第５，８９１，８７４号）、植物抽出物（Tsai et al.の米国特許第５，８３７，２５７号、Omer et al.の米国特許第５，７２５，８５９号、および米国特許第６，０５６，９６１号）およびピペリジン（Diana et al.の米国特許第５，８３０，９０５号）を含む他の様々な化合物；出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする。また、スクアレン、テルビブジン、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンジカルボキサミド、ポリアデニル酸誘導体、糖化阻害剤、およびウイルス感染によって引き起こされる細胞損傷を遮断する非特異的細胞保護剤。
【０２１８】
（２０）ＨＣＶの処置のための現在前臨床または臨床開発中のあらゆる他の化合物、例えばＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１０（Schering-Plough）、Endo Labs SolvayのＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（Symmetrel）、Idun Pharmaのカスパーゼ阻害剤ＩＤＮ−６５５６、ChironのＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩのＣＩＶＡＣＩＲ（Ｃ型肝炎免疫グロブリン）、MaximのＣＥＰＬＥＮＥ（ヒスタミンジクロライド）、Idun PHARMのＩＤＮ−６５５６、Ｔ６７、Tularikのベータチューブリン阻害剤、InnogeneticsのＥ２に指向する治療ワクチン、Fujisawa HelathcareのＦＫ７８８、ＩｄＢ１０１６（Siliphos、経口シリビン−ホスファチジルコリンフィトソーム）、Trimerisの誘導阻害剤、Aethlon Medicalの血液清浄剤、United TherapeuticsのＵＴ２３１Ｂ。
【０２１９】
（２１）Anadysによって開発されたプリンヌクレオシドアナログアンタゴニストＴｌＲ７（トール様レセプター）、例えば、欧州出願ＥＰ３４８４４６およびＥＰ６３６３７２、国際公報ＷＯ０３／０４５９６８、ＷＯ０５／１２１１６２およびＷＯ０５／２５５８３、ならびに米国特許６／９７３３２２（これらは各々、出典明示により本明細書の一部とする）に記載されているＩｓｏｔｏｒａｂｉｎｅ（ＡＮＡ２４５）およびそのプロドラッグ（ＡＮＡ９７５）。
【０２２０】
（２１）Genelabsに開発され、国際公報ＷＯ２００４／１０８６８７、ＷＯ２００５／１２２８８およびＷＯ２００６／０７６５２９（これらは各々、出典明示により本明細書の一部とする）に記載の非ヌクレオシド阻害剤
（２２）本発明との組合せにおいて使用することができる他の共薬剤（例えば、非免疫調節または免疫調節化合物）には、これらに限定されないが、ＷＯ ０２／１８３６９（出典明示により本明細書の一部とする）に記載のものが含まれる。
【０２２１】
本発明の方法はまた、免疫調節剤；抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶライフサイクルの他の標的の阻害剤；ＣＹＰ阻害剤；またはそれらの組合せの投与を含み得る。
【０２２２】
したがって、他の態様において、本発明は、本発明の化合物と他の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与することを含む方法を提供する。かかる抗ウイルス剤には、これらに限定されないが、免疫調節剤、例えばα、βおよびδインターフェロン、ペグ化誘導化インターフェロン−ａ化合物、およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン；他のＣ型肝炎プロテアーゼ阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ＨＣＶライフサイクルの他の標的の阻害剤、例えばヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤およびメタロプロテアーゼ阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；広スペクトルウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、米国特許５，８０７、８７６，６、４９８，１７８、６，３４４、４６５，６、０５４，４７２、ＷＯ ９７／４００２８、ＷＯ ９８／４０３８１、ＷＯ ００／５６３３１の化合物、ならびにミコフェノール酸およびその誘導体、およびこれらに限定されないが、例えばＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８および／またはＶＸ−９４４）；または上記のいずれかの組合せが含まれる。
【０２２３】
上記のとおり、本発明は、さらなる局面において下記のものを提供する：
・ａ）本発明の化合物、例えば式Ｉまたはその下位式の化合物である、第１の薬剤、およびｂ）共薬剤、例えば上記定義の第２の薬剤を含む、医薬組合せ剤。
・治療上有効量の本発明の化合物、例えば式Ｉまたはその下位式の化合物と、共薬剤、例えば上記定義の第２の薬剤を、例えば同時に、または連続的に、共投与することを含む、上記定義の方法。
【０２２４】
「共投与」または「組合せ投与」等の用語は、本明細書において使用されるとき、選択した治療薬剤を１人の患者に投与することを含む意味であり、そして薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与する必要のない処置レジメンを含むことを意図する。固定組合せ剤はまた、本発明の範囲内である。本発明の医薬組合せ剤の投与は、その薬学的有効成分の１種のみを適用する単独療法と比較して、有利な効果、例えば相乗効果をもたらす。
【０２２５】
本発明の組合せ剤の各成分を、個別に、一緒に、またはそのいずれかの組合せで、投与することができる。当業者に理解されるとおり、インターフェロンの用量は、典型的には、ＩＵで測定される（例えば、約４００００００ＩＵ〜約１２００００００ＩＵ）。
【０２２６】
さらなる薬剤が他のＣＹＰ阻害剤から選択されるとき、したがって、かかる方法は、２種以上のＣＹＰ阻害剤を用いる。各成分を１個以上の投与形態で投与することができる。各投与形態を、任意の順序で患者に投与することができる。
【０２２７】
本発明の化合物およびあらゆるさらなる薬剤を、別個の投与形態に製剤することができる。あるいは、患者に投与する投与形態の数を減ずるため、本発明の化合物とあらゆるさらなる薬剤をあらゆる組合せにおいて一体に製剤することができる。例えば、本発明の阻害剤化合物を１個の投与形態に製剤し、さらなる薬剤を他の投与形態に一体として製剤することができる。あらゆる個別投与形態を、同時または異なる時点で投与することができる。
【０２２８】
あるいは、本発明の組成物は、本明細書に記載のさらなる薬剤を含む。各成分が別個の組成物、組合せ組成物、または１個の組成物で存在し得る。
【実施例】
【０２２９】
発明の例示
本発明を、下記実施例によってさらに説明するが、これはさらなる限定を構成するべきではない。実施例で用いたアッセイは許容される。これらのアッセイでの効果の実証は、対象における効果の予測である。
【０２３０】
一般的な合成法
本発明の化合物の合成に用いた全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の有機合成法によって製造することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物を、下記実施例に示すとおり、当業者に既知の有機合成法によって製造することができる。
【０２３１】
略語の表
【表１６】
【表１７】
【０２３２】
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：
装置： アジレントシステム
カラム： Macherey-Nagel Nucleosil 100-3 C18 HD、粒度３．５μｍ、孔径１００Å、長さ７０ｍｍ、内径４ｍｍ、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒： ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
グラジエント： ０−６ｍｉｎ：２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ、１．５ｍｉｎ：１００％ ＣＨ３ＣＮ、０．５ｍｉｎ、１００−２０％ ＣＨ３ＣＮ
【０２３３】
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：
装置： アジレントシステム
カラム： 水対称C18、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、流速０．６ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒： ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
グラジエント：０−３．５ｍｉｎ：２０−９５％ ＣＨ３ＣＮ、３．５−５ｍｉｎ：９５％ ＣＨ３ＣＮ、５．５−５．５５ｍｉｎ ９５％〜２０％ ＣＨ３ＣＮ
【０２３４】
分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：
装置： ジルソン
カラム： Sun-Fire prep C18 OBD ５μｍ、カラム１９×５０ｍｍ（流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）または
カラム ３０×１００ｍｍ（流速４０ｍＬ／ｍｉｎ）
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）およびＨ２Ｏ（０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
グラジエント： ０−２０ｍｉｎ：５−１００％ ＣＨ３ＣＮ
【０２３５】
分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：
装置： ジルソンシステム
カラム： 水C18 ODB、５μｍ、５０×１９ｍｍ
溶媒： ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）
【０２３６】
ＭＳ（方法Ｅ）：
装置： アジレント１１００シリーズ
検出装置： ＡＰＩ−ＥＳ、ポジティブ／ネガティブ
【０２３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：
装置： アジレントシステム
カラム： 水対称、３．５μｍ、５０×２．１ｍｍ、５ｍｉｎ、２０％〜９５％ ＣＨ３ＣＮ
溶媒： ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）
グラジエント： ０−３．５ｍｉｎ：２０−９５％ ＣＨ３ＣＮ、３．５−５ｍｉｎ：９５％ ＣＨ３ＣＮ、５．５−５．５５ｍｉｎ ９５％〜２０％ ＣＨ３ＣＮ
【０２３８】
実施例１
｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−メチル｝−シクロペンチルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬ丸底フラスコに、０℃でＨＢＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加える。一晩ＲＴで攪拌した後、反応混合物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（方法Ｃ）で直接精製して、生成物を得る（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．８９
ＭＳ（方法Ｅ）＝６１０［Ｍ−Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１９：１）Ｒｆ＝０．４３
【０２３９】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸の製造
工程１−１
（シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル
【化２５】
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）および２ｇのモレキュラー・シーブ（４Å）を含む５００ｍＬ丸底フラスコに、シクロペンタンカルボキシアルデヒド（９ｇ、８９ｍｍｏｌ）、グリシン−メチルエステル（ＨＣｌ塩）（１１．３ｇ、８９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１８ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を加える。３０ｍｉｎ後、ＮａＢＨ４（４．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を０℃で５回で加える。２時間ＲＴで撹拌後、反応をＮａＨＣＯ３（飽和、５０ｍＬ）、飽和ビカルボネートの添加によってクエンチする。溶媒を真空下で除去し、水（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去しる。残渣をＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、生成物を得る（５．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（方法Ｅ）＝１７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１）Ｒｆ＝０．５５
【０２４０】
工程１−２
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル
【化２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中（シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに、０℃でＮＥｔ３（１．７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を、次に（ＢＯＣ）２Ｏ（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加える。１５ｍｉｎ後、混合物をＲＴに温め、２ｈ攪拌する。ＮａＨＣＯ３（飽和、５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、生成物を得る（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（方法Ｅ）＝２１６［Ｍ−５５］＋
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１）Ｒｆ＝０．８６
【０２４１】
工程１−３
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸
【化２７】
４０ｍＬ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル（１．２２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬ丸底フラスコに、ＬｉＯＨ（０．５６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を４Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１９：１）で精製して、生成物を得る（１．２０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（方法Ｅ）＝２５６［Ｍ−Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１９：１）Ｒｆ＝０．３４
【０２４２】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミドの製造
工程１−４
１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンゼン
【化２８】
アセトン（２００ｍＬ）中３−ブロモフェノール（１９ｇ）および臭化ベンジル（１５．７ｍＬ）を炭酸カリウム（６０．１ｇ）で処理し、反応混合物をＲＴで７２時間攪拌する。反応物を濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄する。濾液を濃縮させ、ＳｉＯ２ゲルのクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９６：４）で精製して、１−ベンジルオキシ−３−ブロモベンゼンを白色固体として得る。
【０２４３】
工程１−５
３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
１−ベンジルオキシ−３−ブロモベンゼン（２８．３ｇ）のＥｔ２Ｏ（３７５ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却し、ＴＭＥＤＡ（１９．２ｍＬ）およびヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、７９ｍＬ）で処理する。溶液を−７０℃で１ｈ攪拌し、ＳＯ２（５４．４ｇ）のＥｔ２Ｏ（３７５ｍＬ）冷温（−７０℃）溶液に移す。混合物を−７０℃に１５分間保ち、次にＲＴに１時間にわたって温めさせる。溶媒を蒸発させ、残渣をリン酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、７５０ｍＬ、ｐＨ６）に懸濁する。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、溶液を０℃に冷却する。Ｎ−クロロスクシンイミド（４３．５ｇ）をゆっくりと加え、ｐＨをｐＨ６に、Ｎａ３ＰＯ４を加えて調節する。反応混合物を激しく１ｈ攪拌する。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合併した有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮させて、黄色油状物を得る。残渣をジオキサン（４００ｍＬ）に取り、Ｈ２Ｏ中ＮＨ３（２８％、２００ｍＬ）を加える。反応混合物を１２ｈ攪拌し、濃縮乾固させる。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１〜３：７）に供して、３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミドを白色粉末として得る。
ＡＰＩ−ＭＳ：Ｍ−１＝２６２．
【０２４４】
工程１−６
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０】
０．７ｇの（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボン酸（Journal of Organic Chemistry, 2005, 5869-5879に記載の通りに製造）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、カルボニルジイミダゾール（０．７８９ｇ）で処理し、反応混合物を６５℃で３０ｍｉｎ攪拌する。混合物をＲＴに冷却させ、３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（１．０５ｇ）およびＤＢＵ（０．６９７ｍｌ）を加える。溶液をＲＴで１２ｈ攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃに取り、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させる。残渣をＳｉＯ２ゲルのクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３〜ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）に供して、［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
ＡＰＩ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４７３．
【０２４５】
工程１−７
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化３１】
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、１０ｍＬ）で処理し、ＲＴで４ｈ攪拌する。反応混合物を蒸発させて、Ｎ−（（１Ｒ、２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライドを得る。
ＡＰＩ−ＭＳ：Ｍ＋１＝３７３．
【０２４６】
実施例２
［（Ｓ）−１−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−メチル｝−シクロペンチルメチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−酢酸（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬ丸底フラスコに、０℃でＨＢＴＵ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加える。一晩ＲＴで攪拌した後、反応混合物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（方法Ｃ）で直接精製して、生成物を得る（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝６．０６
ＭＳ（方法Ｅ）＝７０９［Ｍ−Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１９：１）Ｒｆ＝０．４９
【０２４７】
［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−酢酸の製造
工程２−１
［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−酢酸メチルエステル
【化３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中（シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＲＴでＮ−ＢＯＣ−Ｌ−バリン（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．０ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃に冷却し、ＨＢＴＵ（２．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加える。６０ｍｉｎ後、混合物をＲＴに温め、一晩攪拌する。ＮａＨＣＯ３（飽和、５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、生成物を得る（１．９３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（方法Ｅ）＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１）Ｒｆ＝０．６６
【０２４８】
工程２−２
［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−酢酸
【化３４】
４０ｍＬ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル（１．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬ丸底フラスコに、ＬｉＯＨ（０．６６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を４Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１９：１）で精製して、生成物を得る（１．６０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（方法Ｅ）＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ： １９：１）Ｒｆ＝０．３０
【０２４９】
実施例３
［（Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−酢酸（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬ丸底フラスコに、０℃でＨＢＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加える。一晩ＲＴで攪拌した後、反応混合物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（方法Ｃ）で直接精製して、生成物を得る（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．５９ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１９：１）Ｒｆ＝０．５２
【０２５０】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチルアミノ−ベンゼンスルホンアミドの製造
工程３−１
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
６．３ｇ（２８ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボン酸（ＷＯ ２０００００９５５８ Ａ１の通りに製造する）の９０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、６．９５ｇ（４２ｍｍｏｌ）のＣＤＩを加え、混合物を２ｈ還流する。ｒｔに冷却後、５．１ｇ（２９ｍｍｏｌ）の２−アミノベンゼンスルホンアミドおよび６．５ｇ（４２ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加え、攪拌を４５ｍｉｎ継続する。反応混合物を２５０ｍＬ ＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬ ０．５Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカのＦＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２）で精製して、表題化合物を無色固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．９９ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１）＝０．３５
【０２５１】
工程３−２
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７】
ヨウ化メチル（０．１８ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を、［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４３５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）混合物に加える。１時間撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮させ、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）でクロマトグラフィーに供して、［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ−カルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）ｔＲ＝４．０３；［Ｍ＋Ｈ］＝３９６．０
【０２５２】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチルアミノ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
【化３８】
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ベンゼンスルホニル−アミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の３．５ｍｌ ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）および３．５ｍｌ ジオキサン混合物を、室温で２時間攪拌する。溶媒を蒸発させてＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチルアミノ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライドを黄色固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）ｔＲ＝０．８７；［Ｍ＋Ｈ］＝２９６．０
【０２５３】
実施例４
［（Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
表題化合物を、実施例３の記載と同様に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］−酢酸（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチルアミノ−ベンゼン−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．８６ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝６４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１：１）Ｒｆ＝０．４９
【０２５４】
工程４−１
（シクロヘキシルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル
【化４０】
表題化合物を、実施例１（工程１）の記載と同様に、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（１１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、グリシン−メチルエステル（ＨＣｌ塩）（１２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１８ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（５．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を用いて製造する。
ＭＳ（方法Ｅ）＝１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１）Ｒｆ＝０．３７
【０２５５】
工程４−２
［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］−酢酸メチルエステル
【化４１】
表題化合物を、実施例２（工程１）の記載と同様に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中（シクロヘキシルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル（１．８５、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−バリン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を用いて製造する。
ＭＳ（方法Ｅ）＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１）Ｒｆ＝０．８０
【０２５６】
工程４−３
［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］−酢酸
【化４２】
表題化合物を、実施例２（工程２）の記載と同様に、１００ｍＬ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］−酢酸メチルエステル（３．６１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を用いて製造する。
ＭＳ（方法Ｅ）＝３７０［Ｍ−Ｈ］＋
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１）Ｒｆ＝０．２６
【０２５７】
実施例５
［（Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
表題化合物を、実施例３の記載と同様に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］−酢酸（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−イソプロピルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（ＨＣｌ塩）（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝６．２２ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝６７６［Ｍ］＋
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１９：１）Ｒｆ＝０．２０
【０２５８】
工程５−１
２−イソプロピルアミノ−ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
１０ｍＬのマイクロウェーブバイアルを２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１．８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）で満たす。バイアルを密封し、３ｈ、１３０℃でマイクロウェーブ（Personal Chemistry, Emmys Optimizer）中で加熱する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２→９５：５）で精製して、生成物を得る（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．２４ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１９：１）Ｒｆ＝０．４９
【０２５９】
工程５−２
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−イソプロピルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（０．６８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．７３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、２ｈ環流させる。外界温度に冷却させた後、２−イソプロピルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（０．６７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．６８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をＲＴで一晩継続する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２→９５：５）で精製して、生成物を得る（０．８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．０１ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ： １９：１）Ｒｆ＝０．４５
【０２６０】
工程５−３
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−イソプロピルアミノ−ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−イソプロピルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、４ｍＬ）を加える。一晩ＲＴで攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をさらに精製することなく用いる。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝１．９６ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
実施例６
［（Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−ビシクロプロピル−２−イルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
表題化合物を、実施例３の記載と同様に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］−酢酸（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−７−スルホン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−ビシクロプロピル−２−カルボニル）−アミド（ＨＣｌ塩）（７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．９４ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝６７０［Ｍ−Ｈ］＋
【０２６２】
工程６−１
（１Ｓ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロプロピル−２−カルボン酸メチルエステル
【化４８】
４０％ ａｑ．ＫＯＨ（４０ｍＬ）および４０ｍＬ ジエチルエーテルを含む２５０ｍＬ三角フラスコを、氷バスで冷却する。Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレア（１．００ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を１回で、激しく攪拌しながら加える。１５ｍｉｎ撹拌後、相を分離させ、ジアゾメタン溶液（４０ｍＬ、〜０．２５Ｍ Ｅｔ２Ｏ中ＣＨ２Ｎ２）をＲＴで（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に加える。一晩ＲＴで攪拌した後溶媒を真空下で除去し、残渣をＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製して、生成物を得る（０．４３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．１０ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝１５６［Ｍ−ＢＯＣ］＋
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）Ｒｆ＝０．５０
【０２６３】
工程６−２
（１Ｓ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロプロピル−２−カルボン酸
【化４９】
表題化合物を、実施例２（工程２）の記載と同様に、１０ｍＬ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロプロピル−２−カルボン酸メチルエステル（０．４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（９８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を用いて製造する。
ＭＳ（方法Ｅ）＝１４２［Ｍ−ＢＯＣ］＋
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．５
【０２６４】
工程６−３
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−ビシクロプロピル−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロプロピル−２−カルボン酸（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、２ｈ環流する。外界温度に冷却させた後、１Ｈ−インドール−７−スルホン酸アミド（０．３４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、ＵＳ ４６８３００、１９８７年７月に記載の通りに製造する）およびＤＢＵ（０．３８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をＲＴで一晩継続する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２→９５：５）で精製して、生成物を得る（０．４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．５９ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝４１８［Ｍ−Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１９：１）Ｒｆ＝０．３７
【０２６５】
工程６−４
１Ｈ−インドール−７−スルホン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−ビシクロプロピル−２−カルボニル）−アミド
【化５１】
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−ビシクロプロピル−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、５ｍＬ）を加える。一晩ＲＴで攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をさらに精製することなく用いる。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝２．６０ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝３１８［Ｍ−Ｈ］＋
【０２６６】
実施例７
［（Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
表題化合物を、実施例３の記載と同様に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−酢酸（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−７−スルホン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル）−アミド（ＨＣｌ塩）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．６９ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝６４２［Ｍ−Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１９：１）Ｒｆ＝０．５４
【０２６７】
１Ｈ−インドール−７−スルホン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル）−アミドの製造
工程７−１
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３】
８．３ｇ（３７ｍｍｏｌ）（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボン酸および９．０ｇ（５５ｍｍｏｌ）ＣＤＩの２００ｍＬ ＴＨＦ混合物を、１ｈ還流し、８．６ｇ（４４ｍｍｏｌ）１Ｈ−インドール−７−スルホン酸アミド（ＵＳ ４６８３００、１９８７年７月に記載の通りに製造する）および８．３ｍＬ（５５ｍｍｏｌ）ＤＢＵを加える。混合物をＲＴで一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄する。合併した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。残渣をＦＣＣ（シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １９：１）で精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：ｔＲ＝３．８０３、Ｍ＋Ｈ＝４０４．２
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１）：Ｒｆ＝０．５２
【０２６８】
工程７−２
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ヒドロクロライド）
【化５４】
８．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３８ｍＬ ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）の３８ｍＬ ジオキサン混合物を、ＲＴで１．５ｈ攪拌する。混合物を減圧下で濃縮させ、ＤＣＭと共沸させて表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：ｔＲ＝１．０２５、Ｍ＋Ｈ＝３０４．１
【０２６９】
実施例８
【化５５】
【０２７０】
工程８−１：化合物８−ｃの合成
【化５６】
２−ピラジンカルボン酸（８−ａ １．４４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＲＴでＥＤＣ（２．２３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．５７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０ｍｉｎ攪拌する。シクロヘキシルグリシンメチルエステル（８−ｂ、２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ、Cat# 12003, Chummier）、ジイソプロピルアミン（２．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌する。サンプルを濃縮させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和、５０ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和、５０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて黄色油状物を得る。サンプルをＦＣＣで精製して、白色固体（２．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を得る。
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．２
【０２７１】
工程８−２：化合物８−ｄの合成
【化５７】
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中エステル（８−ｃ ４１６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（２Ｎ、１．９ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩ＲＴで攪拌させる。反応混合物を樹脂（ＩＲ−１２０Ｈ＋）で酸性にする。固体を濾取し、濾液を濃縮させて固体（３９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を得る。この酸を次の工程で直接用いる。
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．０．
【０２７２】
工程８−３：化合物８−ｆの合成
【化５８】
酸（８−ｄ、２４９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）溶液に、ＲＴでＥＤＣ（１７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０ｍｉｎ攪拌する。アミン（８−ｅ、２７４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液：ＴＨＦ（０．２ｍＬ：０．８ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（２３１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴで一晩攪拌する。サンプルを濃縮させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和、２０ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和、２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて黄色油状物を得る。サンプルをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：１）で精製して、生成物を得る（４０６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）。
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．１
【０２７３】
工程８−４：化合物８−ｇの合成
【化５９】
０℃に冷却したエチルエステル（８−ｆ、４９５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、３．９：１．３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．３Ｍ溶液）を１０ｍｉｎ間隔で滴下する。溶液をＲＴに温めさせ、一晩攪拌する。反応混合物を樹脂（ＩＲ−１２０Ｈ＋）で酸性にする。固体を濾取し、濾液を濃縮させて固体（４７２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を得る。ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．１。
【０２７４】
工程８−５：化合物８−ｉの合成
【化６０】
酸（８−ｇ、４７４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ（１：１ ２０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（５２５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理する。アミン（８−ｈ、２１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その後ＮＭＭ（３９７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をＲＴに温めさせ、一晩攪拌する。サンプルを濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、クエン酸（２０ｍＬ、１０％）、ＮａＨＣＯ３（飽和、２０ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和、２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、白色固体にまで濃縮させる。サンプルをＦＣＣ（アセトン：ヘプタン １：１）で精製して、生成物を得る（６１４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）。
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．４．
【０２７５】
工程８−６：化合物８−ｊの合成
【化６１】
アルコール（８−ｉ、７４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ試薬を加え、混合物をＲＴで１ｈ攪拌する。混合物をセライトパッドで濾過する。セライトをさらなるＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合併した濾液をＮａ２ＳＯ３（１５ｍＬ、１Ｍ溶液）、ＮａＨＣＯ３（飽和、１５ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和、１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固させる。ＦＣＣ（アセトン：ヘプタン １：１）によって、白色固体（３０９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を得る。
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．３．
【０２７６】
工程８−７：実施例８の中間体８−ｅの製造
【化６２】
工程８−７−１：化合物８ｅ−ｉｉの合成
【化６３】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに、シクロプロパンメチルアミン（１０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で５ｍｉｎ攪拌する。エチルグリオキサレート（８ｅ−ｉ、２７．６ｇ、１３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと、１０ｍｉｎにわたって加える。反応物をＲＴで２ｈ攪拌する。スラリーを濾過し、濾液を濃縮させて８ｅ−ｉｉを橙色固体（２２ｇ、１３８ｍｍｏｌ）として得る。
【０２７７】
工程８−７−２：化合物８ｅ−ｉｉｉの合成
【化６４】
イミン（８ｅ−ｉｉ、２０．３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２でパージする。パラジウム（活性炭素上１０％、８．１８ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２で再びパージする。溶液をＨ２下でパージし、反応物を一晩ＲＴで攪拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮させ、ＦＣＣで精製して黄色油状物、８ｅ−ｉｉｉ（１５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を得る。生成物をＦＣＣで精製して黄色油状物を得る。
【０２７８】
工程８−７−３：化合物８ｅ−ｉｖの合成
【化６５】
酸、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２７０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）の混合物に溶解させる。ＤＣＣ（３９０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、次にＨＯＢｔ（２５５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０ｍｉｎ攪拌する。この溶液にシクロプロピルメチルアミングリシンメチルエステル（８ｅ−ｉｉｉ、４３８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．５ｍＬ ＴＨＦ中に溶解）を加え、反応物を一晩ＲＴで攪拌させる。混合物を焼結ガラス漏斗（微細）で濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄する。濾液を濃縮させて生成物８ｅ−ｉｖを得て、これをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：５）で精製する（２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）。
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１．
【０２７９】
工程８−７−４：化合物８−ｅの合成
【化６６】
エチルエステル（８ｅ−ｉｖ、１８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（１．２ｍＬ）に溶解させ、溶液を℃に冷却する。４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（１．３ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物をＲＴで一晩攪拌する。混合物を蒸発させて、白色固体８ｅ（１５５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を得て、これをさらに精製することなく用いる。
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．１．
【０２８０】
実施例９
（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−Ｎ−［（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−メチル］−３，３−ジメチル−Ｎ−（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−ブチルアミド
【化６７】
工程９−Ａ
【化６８】
カルボニルジイミダゾール（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を１−フェニルシクロプロパンカルボン酸（９−ａ、２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１０分間攪拌する。水素化ホウ素ナトリウム（７４４ｍｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌する。ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）に抽出する。合併した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮させて、無色液体（１．４９ｇ）として生成物を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 7.4-7.2 (m, 5H), 3.7 (s, 2H), 0.9 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
【０２８１】
工程９−Ｂ
【化６９】
９−ｂ（１．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を１回で、ピリミジニウムクロロクロメート（３．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびセライトの無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に加える。得られた混合物を室温で窒素下で２時間攪拌する。固体を濾過して取り除き、さらにジクロロメタンで洗浄する。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカのクロマトグラフィーで、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：１）の混合物で溶離させて精製して、生成物９−ｃを淡黄色液体（１．１ｇ）として得る。
1H NMR (CDCl3): δ 9.3 (s, 1H), 7.4-7.25 (m, 5H), 1.6 (m, 2H), 1.4 (m, 2H).
【０２８２】
工程９−Ｃ
【化７０】
トリエチルアミン（１．３６ｍＬ、９９０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステルヒドロクロライド（９−ｄ、１．０４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、９−ｃ（１．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、分子をふるいにかける（４Ａ）。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（３７１ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）を数回で加え、混合物を室温で２時間攪拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させて、生成物９−ｅを無色液体（１．３３ｇ）として得る。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝２２０．
【０２８３】
工程９−Ｄ
【化７１】
９−ｆ（９３５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）混合物攪拌溶液を、窒素下で０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１．８７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）で処理する。９−ｅ（９００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を数回で加え、その後Ｎ−メチルモルホリン（１．８１ｍＬ、１．６５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を室温に温めさせ、６時間攪拌する。真空下で濃縮させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、クエン酸水溶液（１０％）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残渣をシリカのクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチルおよびシクロヘキサン １：９５〜１：４）で精製して、生成物１０−ｇを白色泡状物（８０３ｍｇ）として得る。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４３２．
【０２８４】
工程９−Ｅ
【化７２】
９−ｇ（８０４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）と水（１．３ｍＬ）の混合物に溶解し、溶液を０℃に冷却する。リチウムヒドロキシドの水溶液（１．３Ｍ、１．８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。得られた混合物を室温に温めさせ、２時間攪拌する。混合物を塩酸（１Ｍ）で処理し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させて、生成物９−ｈを白色固体（７２６ｍｇ）として得る。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４１８．
【０２８５】
工程９−Ｆ
【化７３】
９−ｉ（１９５ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物に懸濁し、混合物を０℃に冷却する。ＨＡＴＵ（５３２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、次に９−ｈ（３２４ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）、そして最後にＮ−メチルモルホリン（０．３２ｍＬ、２９３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で７時間攪拌する。真空下で濃縮させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、クエン酸水溶液（１０％）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー（グラジエント：アセトンおよびペンタン １：４〜１：１）でせいせいｓいて、生成物９−ｊを白色固体（３８０ｍｇ）として得る。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５７２およびＥＳ−５７０．
【０２８６】
工程９−Ｇ
【化７４】
硫黄トリオキシド−ピリジン複合体（６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を、９−ｊ（１１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルＮ−エチルアミン（０．１４１ｍＬ、１０５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌する。さらに硫黄トリオキシド−ピリジン複合体（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間攪拌する。さらにＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルＮ−エチルアミン（０．１５ｍＬ、１１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および硫黄トリオキシド−ピリジン複合体（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌する。塩化アンモニウム水溶液を加え、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー（グラジエント：アセトンおよびペンタン １：４〜１：１）で精製して、生成物９−ｋを白色固体（４０ｍｇ）として得る。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５７０．
【０２８７】
実施例１０
（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−Ｎ−［（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−メチル］−３，３−ジメチル−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチルメチル）−ブチルアミドの合成
【化７５】
工程１０−Ａ
【化７６】
１０−ｂを１０−ａから、９−ｂの製造（工程９−Ａ）で用いたのと同様の方法で進めて製造する。
1H NMR (CDCl3): δ 7.35-7.1 (m, 5H), 3.45 (s, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).
【０２８８】
工程１０−Ｂ
【化７７】
１０−ｃを１０−ｂから、９−ｃの製造（工程９−Ｂ）で用いたのと同様の方法で進めて製造する。
1H NMR (CDCl3): δ 9.4 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 2.55 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
【０２８９】
工程１０−Ｃ
【化７８】
１０−ｄを１０−ｃから、９−ｅの製造（工程９−Ｃ）で用いたのと同様の方法で進めて製造する。
1H NMR (CDCl3): δ 7.3 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.7 (s, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 4H).
【０２９０】
工程１０−Ｄ
【化７９】
１１−ｅを１１−ｄおよび１０−ｆから、９−ｇの製造（工程９−Ｄ）で用いたのと同様の方法で進めて製造する。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４６０．
【０２９１】
工程１０−Ｅ
【化８０】
１０−ｆを１０−ｅから、９−ｈの製造（工程９−Ｅ）で用いたのと同様の方法で進めて製造する。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４４６．
【０２９２】
工程１０−Ｆ
【化８１】
１０−ｇを１０−ｆおよび９−ｉから、９−ｊの製造（工程９−Ｆ）で用いたのと同様の方法で進めて製造する。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４００．
【０２９３】
工程１０−Ｇ
【化８２】
硫黄トリオキシド−ピリジン複合体（２８１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液を、１０−ｇ（１５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルＮ−エチルアミン（０．３７ｍＬ、２７５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で加える。混合物を室温で、窒素下で２時間攪拌する。塩化アンモニウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー（グラジエント：アセトンおよびヘプタン １：９５〜３：７）で精製する。得られた生成物をジクロロメタンに溶解し、石油エーテルの添加によって生成物を沈殿させて精製し、生成物１０−ｈを白色固体（２０ｍｇ）として得る。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５９８．
【０２９４】
生物学的活性
実施例１１：ＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼアッセイ
表Ａの化合物のＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼに対する阻害活性を、ホモジーニアスアッセイにおいて、全長ＮＳ３−４Ａタンパク質（遺伝子型１ａ、ＨＣＶ−１株）および商業的に入手可能な内部クエンチした蛍光ペプチド基質を用いて、Taliani, M., et al. 1996 Anal. Biochem. 240:60-67（参照によりその全体を本明細書の一部とする）に記載の通りに測定する。
【０２９５】
実施例１２：ルシフェラーゼ利用ＨＣＶレプリコンアッセイ
表Ａの化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性を、発現がＨＣＶ ＲＮＡ複製および翻訳の制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を含むサブゲノム遺伝子型１ｂ ＨＣＶレプリコン細胞株（Ｈｕｈ−Ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ）を用いて測定する。簡単に説明すると、５，０００個のレプリコン細胞を９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに播種し、Ｇ４１８なしで完全培養培地に一晩接触させる。翌日、培養培地を、１０％ ＦＢＳおよび０．５％ ＤＭＳＯを含む表Ａの化合物の連続希釈含有培地で置換する。４８ｈ表Ａの化合物で処理した後、細胞の残存ルシフェラーゼ活性を、ＢｒｉｔｅＬｉｔｅ試薬（Perkin Elmer, Wellesley, Massachusetts）を用いて、ＬＭａｘＩＩプレートリーダー（Molecular Probe, Invitrogen）で測定する。各データ点は、細胞培養物における４つの複製物の平均を意味する。ＩＣ５０は、レプリコン細胞のルシフェラーゼ活性が５０％に減少する濃度である。表Ａの化合物の細胞毒性を、ＭＴＳ利用細胞生存能力アッセイを用いて評価する。
【０２９６】
上記表Ａの化合物を、実施例１１のプロテアーゼアッセイまたは実施例１２のレプリコンアッセイの少なくとも１つにおいて試験したところ、約１０μＭ未満のＩＣ５０を、実施例１１および１２に記載の少なくとも１つのアッセイにおいて示す。
【０２９７】
均等
当業者は、本明細書の具体的な態様および方法の多くの均等物を、通常の実験のみを用いて理解するかまたは究明することができる。かかる均等物は、請求項の技術的範囲に含まれることを意図している。
【０２９８】
参考文献
本明細書に記載の全ての特許、公開された特許出願および他の文献の全ての内容を、その全体について参照により明示的に本明細書の一部とする。同時係属出願中の米国仮出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／７９１，６１１、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／７９１，３１８、およびＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／７９１，３２０（これらは各々２００６年４月１１日に出願した）、およびＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／８６６，８７４（２００６年１１月２２日に出願した）およびそれらから権利を主張する非仮特許出願の全内容を、本発明の化合物に適用されるように、それらの全体について、参照により明示的に本明細書の一部とする。
【技術分野】
【０００１】
背景
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ型非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、とりわけ血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）の主たる原因ウイルスとして理解されている（＋）センス１本鎖ＲＮＡウイルスである。ＮＡＮＢＨは、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびEpstein-Barrウイルス（ＥＢＶ）のような他のタイプのウイルス誘導性肝臓疾患、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えばアルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変とは区別されている。
【背景技術】
【０００２】
近年、ポリペプチドプロセッシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローン化され、発現された（例えば、米国特許第５，７１２，１４５号参照）。この約３０００アミノ酸ポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端まで、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）および様々な非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は、約６８ｋｄａのタンパク質であり、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによってコード化され、２個の異なるドメイン：（ａ）約２００個のＮ−末端アミノ酸から成るセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）プロテアーゼのＣ末端にＲＮＡ依存性ＡＴＰアーゼドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体の３次元構造および触媒機構の類似性のため、キモトリプシンファミリーのメンバーと考えられている。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ結合でポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解に関与し、したがってウイルス複製中に４種のウイルスタンパク質生成に関与する。これは、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼを抗ウイルス化学療法の魅力的な標的にしてきた。
【０００３】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質は、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のコファクターであると決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ結合の自己切断は分子内で（すなわち、シス）起こるが、他の切断部位は分子間で（すなわち、トランス）処理される。
【０００４】
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌腫の誘導に関与している。ＨＣＶ感染を有する患者の予後は、現在不良である。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に関連する免疫または寛解の欠如のため、他の形態の肝炎よりも処置が困難である。現在のデータは、肝硬変診断後４年で５０％未満の生存率を示している。切除可能な限局性肝細胞癌腫と診断された患者は、１０〜３０％の５年生存率を有するが、切除不可能な限局性肝細胞癌腫では、１％未満の生存率を有する。
【０００５】
現在のＣ型肝炎処置には、インターフェロン−α（ＩＮＦα）およびリバビリンとインターフェロンの組合せ療法が含まれる。例えば、Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112参照。これらの治療は低持続応答率および頻繁な副作用を有する。例えば、Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347参照。現在、ＨＣＶ感染のワクチンは入手できない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の要約
ＨＣＶ感染およびＨＣＶ関連障害の新規処置および治療が必要である。ＨＣＶの１個以上の症状の処置または予防または改善に有用な化合物、およびＨＣＶの１個以上の症状の処置または予防または改善法も必要である。さらに、本発明で提供される化合物を用いた、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、とりわけＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの調節法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの局面において、本発明は式Ｉ
【化１】
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体を提供する。
【０００８】
１つの態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象に薬学的許容量の本発明の化合物を投与してＨＣＶ関連障害を処置することを含んで成る方法を提供する。
【０００９】
他の態様において、本発明は、ＨＩＶ感染の処置法であって、それを必要とする対象に、薬学的許容量の本発明の化合物を投与することを含んで成る方法を提供する。
【００１０】
さらに他の態様において、本発明は、必要とする対象におけるＨＣＶの活性の処置、阻害または予防法であって、かかる対象に薬学的許容量の本発明の化合物を投与することを含んで成る方法を提供する。１つの態様において、本発明の化合物は、ＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質、および／またはＮＳ５ｂポリメラーゼの活性を阻害する。他の態様において、ＮＳ３プロテアーゼとＮＳ４Ａコファクターの間の相互作用を阻害する。さらに他の態様において、本発明の化合物は、ＨＣＶのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ結合の１個以上の切断を防止または変更する。他の態様において、本発明は、セリンプロテアーゼ活性の阻害法であって、当該セリンプロテアーゼを本発明の化合物と接触させることを含んで成る方法を提供する。他の態様において、本発明は、必要とする対象におけるＨＣＶ活性の処置、阻害または予防法であって、かかる対象に薬学的許容量の、ＨＣＶライフサイクルのいずれかの標的と相互作用する本発明の化合物を投与することを含んで成る方法を提供する。１つの態様において、ＨＣＶライフサイクルの標的は、ＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質およびＮＳ５ｂポリメラーゼから成る群から選択される。
【００１１】
他の態様において、本発明は、必要とする対象におけるＨＣＶ ＲＮＡ負荷の減少法であって、かかる対象に薬学的許容量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１２】
他の態様において、本発明の化合物はＨＣＶプロテアーゼ活性を示す。１つの態様において、化合物はＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤である。
【００１３】
他の態様において、本発明は対象におけるＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象に、薬学的許容量の本発明の化合物と薬学的に許容される担体を投与してＨＣＶ関連障害を処置することを含んで成る方法を提供する。
【００１４】
さらに他の態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象に薬学的許容量の本発明の化合物を、薬学的有効量の他のＨＣＶ調節化合物、例えばインターフェロンもしくはインターフェロン誘導体、またはシトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤との組合せで投与することを含んで成る方法を提供する。１つの態様において、さらなるＨＣＶ調節化合物は、Ｓｃｈ ５０３０３４およびＶＸ−９５０から成る群から選択される。
【００１５】
他の態様において、本発明は、細胞におけるＣ型肝炎ウイルス複製の阻害法であって、当該細胞を本発明の化合物と接触させることを含んで成る方法を提供する。
【００１６】
さらに他の態様において、本発明は、本発明のＨＣＶ調節化合物を含み、有効量のＨＣＶ調節化合物をＨＣＶ関連疾患の処置に使用するための指示書とパッケージされたＨＣＶ関連障害処置パッケージを提供する。
【００１７】
ある態様において、ＨＣＶ関連障害は、ＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群から選択される。
【００１８】
他の態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および／または先天性細胞内免疫応答抑制の処置法であって、かかる対象に薬学的許容量の本発明の化合物を投与することを含んで成る方法を提供する。
【００１９】
１つの態様において、処置するＨＣＶは、あらゆるＨＣＶ遺伝子型から選択される。他の態様において、ＨＣＶは、ＨＣＶ遺伝子型１、２および／または３から選択される。
【発明の効果】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、化合物、例えばペプチド化合物およびその中間体、ならびにＨＣＶ感染の処置に用いるための当該化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、プロテアーゼ阻害剤としての、とりわけセリンプロテアーゼ阻害剤としての、さらにとりわけ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤としての本発明の化合物またはその組成物に関する。化合物はとりわけ、Ｃ型肝炎ウイルスのライフサイクルへの干渉、およびｈＣＶ感染またはそれに関連する生理的状態の処置または予防に有用である。本発明はまた、細胞におけるＨＣＶ複製の阻害のための、または患者のＨＣＶ感染の処置または予防のための、本発明の化合物または医薬組成物、またはそのキットを用いた組合せ治療法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ
【化２】
〔式中、
ｘは０または１であり；
ｙは０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｒ１３およびＶは各々独立して、水素からまたはアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリール（arlyl）アルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノから成る群から選択され；これらは各々さらに独立して、Ｘ１およびＸ２で１個以上置換されていてもよく；式中、Ｘ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；式中、Ｘ１は独立して、同一もしくは異なっていてもよくそして独立して選択される１個以上のＸ２で置換されていてもよく；式中、Ｘ２はヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり；式中、前記アルキル、アルコキシおよびアリールは各々、非置換であるか、または所望により独立して、同一または異なっていてもよくそして独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
【００２２】
Ｗは、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、ＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ２−アミンならびにＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環（式中、ヘテロ環は置換または非置換であり得て、ａは０または１であり、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシから成る群から選択される）から成る群からも選択され；
Ｖは、−Ｑ１−Ｑ２｛式中、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そしてＱ２はＨであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１個以上置換されていてもよい）である｝から成る群からも選択され；
Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルおよびアリールから成る群から選択されるか；
【００２３】
またはＲ１とＲ２は一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個以上置換されていてもよい３、４、５、６または７−員環を形成してもよいか；
またはＲ１１とＶは一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個以上置換されていてもよい３、４、５、６または７−員環を形成してもよいか；
またはｘとｙが０であるとき、Ｒ６とＶが一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個以上置換されていてもよい３、４、５、６または７−員環を形成してもよい〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体を提供する。
【００２４】
式Ｉの１つの態様において、ｙが０または１であり；
Ｒ１がＨおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２がＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ１とＲ２が一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個以上置換されていてもよい３、４、５、６または７−員環を形成してもよく；
ＷがＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、ＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ２−アミンおよびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環（式中、ヘテロ環は置換または非置換であり得て、ａは０または１であり、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシから成る群から選択される）から成る群からも選択され；
Ｒ３がＨおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４およびＲ６が各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロ環（これらは各々独立して１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択され；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１３がＨであり；
Ｒ９がＨ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１２がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され；そして
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２｛式中、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨまたはＣ＝Ｎ−ＣＯＣ１−４アルキルであり、そしてＱ２はＨであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１個以上置換されていてもよい）である｝から成る群から選択されるか；
またはＲ１１とＶがさらに置換されていてもよい下記
【化３】
５−員環を形成する。
【００２５】
式Ｉの他の態様において、Ｒ１１とＶが下記構造
【化４】
を形成する。
【００２６】
式Ｉのさらに他の態様において、Ｒ１０がＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルである。式Ｉのさらに他の態様において、Ｒ１２が
【化５】
である。
【００２７】
式Ｉの他の態様において、Ｒ６がＨ、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロプロピルおよびベンジルから成る群から選択される。他の態様において、Ｒ１２がｔ−ブチルおよびシクロヘキシルから成る群から選択される。さらに他の態様において、Ｒ８がＨおよびｔ−ブチルから成る群から選択される。
【００２８】
他の態様において、式Ｉが、式
【化６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＷおよびＶは式Ｉで記載の意味を有する〕
の化合物である。
【００２９】
式ＩＩの１つの態様において、Ｒ４およびＲ５がＨである。式ＩＩの他の態様において、Ｖが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または
【化７】
である。
【００３０】
式ＩＩの他の態様において、Ｒ６がＣＨ２−シクロペンチルまたはＣＨ２−ナフチルである。他の態様において、Ｒ６とＶが一体となって、下記６−員環
【化８】
を形成する。
【００３１】
式ＩＩの他の態様において、Ｒ２がペンチルおよびＣＨ２−シクロブチルから成る群から選択される。
【００３２】
本発明の化合物の１つの態様において、Ｒ２がプロピルおよび２−シクロブチル−エチルから成る群から選択される。他の態様において、Ｒ１１がＨであり、そしてＲ１２がＣ３−６−シクロアルキルである。
【００３３】
本発明の化合物の他の態様において、Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式
【化９】
〔式中、Ｒ３３はＨ、フェニル、メチル、ＣＦ３、ｔＢｕ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＮＨＰｈ、ＯＰｈ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＰｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＰｈおよびＣＯＮＨＣＨ３から成る群から選択されるか、またはＲ３３は、フェニル環と組み合わさってナフチル環系またはインドリル環系を形成する縮合環であってもよい〕
の置換基を形成する。
【００３４】
本発明の化合物のさらに他の態様において、Ｗ、Ｒ１およびＲ２が、
【化１０】
【化１１】
【化１２】
から成る群から選択される置換基を形成する。
【００３５】
本発明の化合物の他の態様において、ヘテロ環基のいずれかが独立して、アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシド（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される。
【００３６】
本発明の化合物の他の態様において、ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピルである。本発明の化合物のさらに他の態様において、ＶがＣ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４およびＣ（Ｏ）ＯＲ２４（式中、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシから成る群から選択される）から成る群から選択される。
【００３７】
本発明の化合物のさらに他の態様において、Ｖがベンジル、置換ベンジル、ナフチル、Ｃ１−４−アルキルおよび
【化１３】
から成る群から選択される。
【００３８】
本発明の化合物の他の態様において、Ｃ３−６−シクロアルキル基のいずれかが、独立してハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい。他の態様において、ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２｛式中、Ｒ２３は独立して、水素からまたはＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される｝から成る群から選択される。さらに他の態様において、Ｗが、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）−ベンゾチアゾール、Ｃ（Ｏ）−ベンゾイミダゾール、Ｃ（Ｏ）−オキサゾール、Ｃ（Ｏ）−イミダゾールおよびＣ（Ｏ）−オキサジアゾール（式中、前記ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾールおよびオキサジアゾール基は独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される。
【００３９】
本発明の化合物の他の態様において、Ｗが
【化１４】
〔式中、Ｒ１９は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される。
【００４０】
本発明の化合物の他の態様において、Ｒ２が２，２−ジフルオロエチル、プロピル、シクロブチル−メチルおよび２−シクロブチル−エチルから成る群から選択される。他の態様において、Ｒ１１がＨであり、そしてＲ１２がＣ３−６−シクロアルキルである。さらに他の態様において、Ｒ１２がシクロヘキシルである。
【００４１】
本発明の化合物のさらに他の態様において、ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチルである。他の態様において、ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０｛式中、Ｒ２０はＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール１，１−ジオキシドおよびキナゾリン（これらは各々独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルでさらに置換されていてもよい）から成る群から選択される｝である。他の態様において、ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０（式中、Ｒ２０は
【化１５】
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される）
である。さらに他の態様において、ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０（式中、Ｒ２０は
【化１６】
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される）
である。
【００４２】
本発明の化合物の他の態様において、ＶがＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール １，１−ジオキシドおよびキナゾリン（これらは各々独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルでさらに置換されていてもよい）から成る群から選択される。他の態様において、Ｖが
【化１７】
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される）
である。
【００４３】
本発明の化合物の他の態様において、Ｖが
【化１８】
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される）
である。
【００４４】
本発明の化合物のさらに他の態様において、ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミノである。本発明の化合物のさらに他の態様において、Ｒ１３がＨであり、そしてＶがＣ＝Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨ２から成る群から選択される。他の態様において、ＷがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４｛式中、Ｒ２４はＨ、Ｃ１−４−アルキル、（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される｝である。さらに他の態様において、ＷがＣＯＯＨであり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がプロピル、２，２−ジフルオロエチルおよびＣＨ２−シクロブチルから成る群から選択されるか、またはＲ１とＲ２が一体となって、ビニル基でさらに置換されていてもよいシクロプロピル基を形成する。
【００４５】
本発明の化合物の他の態様において、Ｒ１とＲ２が、下記式：
【化１９】
の置換基を形成する。
【００４６】
本発明の化合物の他の態様において、Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式：
【化２０】
の置換基を形成する。
【００４７】
本発明の化合物のさらに他の態様において、Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式：
【化２１】
〔式中、各２４は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、置換もしくは非置換−アリールまたは置換もしくは非置換−ヘテロ環である〕
の置換基を形成する。
【００４８】
本発明の化合物の他の態様において、Ｒ２４が
【化２２】
から成る群から選択される。
【００４９】
本発明の化合物のさらに他の態様において、Ｗ、Ｒ１およびＲ２が
【化２３】
から成る群から選択される置換基を形成する。
【００５０】
本発明の化合物のさらに他の態様において、Ｖが、アシル、ＳＯ２−Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ２４）２およびＮ（Ｈ）Ｒ２４｛式中、各Ｒ２４は水素であるか、または独立して、アミノ、Ｃ１−４−アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される｝から成る群から選択される。
【００５１】
本発明の化合物の好ましい態様（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物を含む）を、下記表Ａ、表Ｂおよび表Ｃに示し、そして「本発明の化合物」であると理解される。
【００５２】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【００５３】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【００５４】
下記実施例項目に記載されているＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼおよびルシフェラーゼ−ＨＣＶ複製アッセイを用いて、本発明の化合物（上記表Ａの化合物を含む）が１０〜１００μＭ以上、または５．０〜３０μＭ、例えば２．０〜１０μＭ未満の範囲のＨＣＶ阻害のＩＣ５０値を示すことを見出す。
【００５５】
ある態様において、本発明の化合物はさらに、哺乳類ＨＣＶ、とりわけヒトＨＣＶを含むＨＣＶの調節剤として特徴付けられる。好ましい態様において、本発明の化合物はＨＣＶ阻害剤である。
【００５６】
ある態様において、本発明の化合物は、ＶＸ−９５０またはＳｃｈ ５０３０３４（例えば、Curr. Med. Chem., 2005, 12, 2317-2342；およびAntimicrob Agents Chemother. 2006 Mar;50(3):1013-20参照、これらのいずれもを参照によりその全体において本明細書の一部とする）ではない。
【００５７】
他の態様において、本発明の化合物は、国際特許出願番号ＷＯ ２００５／０５８８２１、ＷＯ／２００５／０２１５８４、ＷＯ／０１／１８３６９、ＷＯ／０３／０６２２６５、ＷＯ／０２／１８３６９、ＷＯ／２００３／０８７０９２および米国特許出願第２００２／００３２１７５号に記載のものではない。
【００５８】
「ＨＣＶ関連状態」または「ＨＣＶ関連障害」なる用語には、ＨＣＶの活性が関与する障害および状態（例えば疾患状態）、例えば対象におけるＨＣＶ感染が含まれる。ＨＣＶ関連状態には、ＨＣＶ−感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制が含まれる。
【００５９】
ＨＣＶ関連状態は、しばしばＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼが関与し、これはＨＣＶタンパク質の小機能的タンパク質へのプロセッシングにおける様々な工程に関与している。ＮＳ３プロテアーゼは、酵素活性を上昇させ、ＨＣＶを小胞体に係留するのを補助すると考えられているＮＳ４Ａタンパク質と、ヘテロダイマー複合体を形成する。ＮＳ３は、第１にＮＳ３−ＮＳ４Ａ結合の加水分解を自己触媒し、次にＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ接点でＨＣＶポリタンパク質を分子間で切断する。このプロセスは、対象におけるＨＣＶの複製と関係する。ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質の１個以上の活性の阻害または調節は、対象におけるＨＣＶの複製を阻害または調節し、それによってＨＣＶ関連状態を予防または処置する。具体的な態様において、ＨＣＶ関連状態は、ＮＳ３プロテアーゼの活性と関連する。他の具体的な態様において、ＨＣＶ関連状態は、ＮＳ３−ＮＳ４Ａヘテロダイマー複合体の活性と関連する。
【００６０】
１つの態様において、本発明の化合物は、ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤である。他の態様において、本発明の化合物は、ＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。
【００６１】
理論に縛られないが、上記タンパク質−タンパク質相互作用の本発明の化合物による阻害は、ＮＳ３プロテアーゼによるウイルスポリタンパク質プロセッシング、したがってウイルス複製に干渉すると考えられる。
【００６２】
ＨＣＶ関連障害にはまた、ＨＣＶ依存性疾患が含まれる。ＨＶＣ依存性疾患には、例えば少なくとも１種のＨＣＶ種の活性または非制御に依存または関連するあらゆる疾患または状態が含まれる。
【００６３】
本発明には、上記ＨＣＶ関連疾患の処置が含まれるが、本発明は、化合物が疾患の処置に意図された機能遂行する態様に限定されることを意図するものではない。本発明は、例えばＨＣＶ感染の処置が行なわれるあらゆる態様における、本明細書記載の疾病の処置を含む。
【００６４】
関連する態様において、本発明の化合物は、ＨＩＶに関連する疾患、ならびにＨＩＶ感染およびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の処置に有用であり得る。
【００６５】
ある態様において、本発明は、いずれかの本発明の化合物の医薬組成物を提供する。関連する態様において、本発明は、いずれかの本発明の化合物と、いずれかのこれらの化合物の薬学的に許容される担体または希釈剤の医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明は、新規化学物質としての化合物を含む。
【００６６】
１つの態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害処置パッケージを提供する。処置パッケージには、本発明の化合物を、意図する使用のために有効量の本発明の化合物を使用するための指示書とパッケージされて含む。
【００６７】
本発明の化合物は、ＨＣＶ関連障害を処置するためにとりわけ有効である医薬組成物における活性薬剤として適している。様々な態様において、医薬組成物は薬学的有効量の本活性薬剤を、他の薬学的に許容される賦形剤、担体、増量剤、希釈剤等と共に有する。「薬学的有効量」なる句は、本明細書において使用するとき、宿主に、または宿主の細胞、組織もしくは臓器に、治療的結果、とりわけ抗ＨＣＶ効果、例えばＨＣＶウイルス増殖の、またはあらゆる他のＨＣＶ関連疾患の阻害を得るために投与することが必要な量を意味する。
【００６８】
１つの態様において、本発明の化合物によって処置する疾患には、例えばＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制が含まれる。
【００６９】
他の態様において、本発明は、ＨＣＶ活性の阻害法を提供する。当該方法は、細胞をいずれかの本発明の化合物と接触させることを含む。関連する態様において、当該方法はさらに、化合物がＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質の１種以上の活性を選択的に阻害するのに有効な量で存在することを提供する。他の関連する態様において、化合物が対象のＨＣＶ ＲＮＡ負荷を減少するのに有効な量で存在することを提供する。
【００７０】
他の態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物のいずれかの使用を提供する。
【００７１】
他の態様において、本発明は、対象の処置のための本発明の化合物のいずれかを製剤することを含む、医薬の製造法を提供する。
【００７２】
定義
「処置する」、「処置される」、「処置し」または「処置」なる用語は、処置する状態、障害または疾患と関連するまたはそれによって引き起こされる少なくとも１個の症状を、減少または軽減することを含む。ある態様において、処置は、ＨＣＶ阻害状態の誘導、そして処置する状態、障害または疾患と関連するまたはそれによって引き起こされる少なくとも１個の症状を、減少または軽減するＨＣＶ調節化合物を活性化することを含む。例えば、処置は、障害の１種以上の症状の減少または障害の完全な撲滅であり得る。
【００７３】
「対象」なる用語は、ＨＣＶ関連状態を有するまたは患う可能性がある生物、例えば原核生物および真核生物を含むことを意図する。対象の例には、哺乳類、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよびトランスジェニック非ヒト動物が含まれる。ある態様において、対象はヒト、例えばＨＣＶ関連障害、および本明細書に記載の疾患または状態、例えばＨＣＶ感染を有する、有する危険のある、または潜在的に有し得るヒトである。他の態様において、対象は細胞である。
【００７４】
「ＨＣＶ調節化合物」、「ＨＣＶ調節剤」または「ＨＣＶ阻害剤」なる用語は、ＨＣＶの活性を調節、例えば阻害または変更する化合物を意味する。同様に、「ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤」または「ＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤」は、これらのプロテアーゼの相互作用を互いに調節、例えば阻害または変更する化合物を意味する。ＨＣＶ調節化合物の例には、式Ｉならびに表Ａおよび表Ｂの化合物（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物を含む）が含まれる。
【００７５】
さらに、方法には、対象に有効量の本発明のＨＣＶ調節化合物、例えば式Ｉならびに表Ａおよび表Ｂの化合物（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物を含む）のＨＣＶ調節化合物を投与することを含む。
【００７６】
「アルキル」なる用語は、飽和脂肪族基、例えば直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む。「アルキル」なる用語はまた、アルケニル基およびアルキニル基を含む。さらに、ｘが１−５であり、ｙが２−１０である「Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル」なる表現は、特定の範囲の炭素の具体的なアルキル基（直鎖または分枝鎖）を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルなる表現には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルが含まれる。さらに、Ｃ３−６−シクロアルキルなる用語には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。下記の通り、これらのアルキル基およびシクロアルキル基は、さらに置換されていてもよい。
【００７７】
アルキルなる用語はさらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素に代えて、酸素、窒素、硫黄またはリン原子をさらに含んでいてもよいアルキル基を含む。１つの態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格に１０個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ１−Ｃ１０、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ１０）、およびより好ましくは６個以下の炭素を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、４−７個の炭素原子をその環構造に、より好ましくは５または６個の炭素をその環構造に有している。
【００７８】
さらに、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）には、「非置換アルキル」および「置換アルキル」のいずれもを含み、後者は炭化水素骨格の１個以上の炭素での水素を置換する置換基を有する、分子が意図する機能を発揮し得るアルキル基を意味する。
【００７９】
「置換された」なる用語は、分子の１個以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮの水素を置換する置換基を有する記載の基を意図する。かかる置換基は、例えばアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジン、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基を含み得る。
【００８０】
さらなる本発明の置換基の例は、これらに限定することを意図しないが、直鎖もしくは分枝鎖アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３−Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、ヘテロ環式、炭素環式、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミジル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、または他のかかるアシル基、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＮＲ’Ｒ”（例えば、−ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＮ（例えば、−ＣＮ）、ＮＯ２、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｃ（ハロゲン）３（例えば、−ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ’（例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＨ（例えば、−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（置換または非置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯ２Ｒ’（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、または（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＲ’基、またはあらゆる天然発生アミノ酸の側鎖から選択される基を含み；ここで、Ｒ’およびＲ”は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたはアリール基である。かかる置換基には、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、オキシム、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基を含み得る。ある態様において、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）はさらに、オキシム基で誘導されていてもよく、例えばアルデヒド基がそのオキシム（−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）アナログとして誘導され得る。炭化水素鎖で置換された基は、それら自体、適当であるとき置換されていてもよいことが当業者には理解される。シクロアルキルは、例えば上記置換基でさらに置換されていてもよい。「アラルキル」基は、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（すなわちベンジル））である。
【００８１】
「アルケニル」なる用語は、長さおよび可能性のある置換基の点で上記アルキルと類似するが、少なくとも１個の二重結合を有する不飽和脂肪族基である。
【００８２】
例えば、「アルケニル」なる用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルもしくはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルなる用語は、さらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素に代えて、酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含んでいるアルケニル基をさらに含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ６）を有する。同様に、シクロアルケニル基は、３−８個の炭素原子をその環構造に、より好ましくは５または６個の炭素をその環構造に有している。Ｃ２−Ｃ６なる用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【００８３】
さらに、アルケニルなる用語は、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」のいずれもを含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素の水素を置換する置換基を有するアルケニル基を意味する。かかる置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基が含まれる。
【００８４】
「アルキニル」なる用語は、長さおよび可能性のある置換基の点で上記アルキルと類似するが、少なくとも１個の三重結合を有する不飽和脂肪族基を含む。
【００８５】
例えば、「アルキニル」には、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等）、分枝鎖アルキル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基が含まれる。アルキニルは、炭化水素骨格の１個以上の炭素に代えて、酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含んでいるアルキニル基をさらに含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ６）を有する。Ｃ２−Ｃ６なる用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【００８６】
さらに、アルキニルなる用語には、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」のいずれもを含み、後者は炭化水素骨格の１個以上の炭素での水素を置換する置換基を有するアルキニル基を意味する。かかる置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基が含まれる。
【００８７】
「アミン」または「アミノ」なる用語は、当業者に一般的に理解されるとおり、分子、または基もしくは官能基のいずれもに広く適用されるように理解されるべきであり、１級、２級または３級であり得る。「アミン」または「アミノ」なる用語には、窒素原子が少なくとも１個の炭素、水素またはヘテロ原子と共有結合している化合物が含まれる。当該用語には、例えば、これらに限定されないが、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」、「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、「アリールアミノアルキル」、「アルコアミノアルキル」、「アミド」、「アミド」および「アミノカルボニル」が含まれる。「アルキルアミノ」なる用語は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基と結合している基および化合物を含む。「ジアルキルアミノ」なる用語は、窒素原子が少なくとも２個のさらなるアルキル基と結合している基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」なる用語は、窒素が少なくとも１または２個のアリール基と結合している化合物を、それぞれ含む。「アルキルアリールアミノ，」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」なる用語は、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基と結合しているアミノ基を意味する。「アルコアミノアルキル」なる用語は、アルキル基とも結合している窒素原子と結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。
【００８８】
「アミド」、「アミド」または「アミノカルボニル」なる用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合している窒素原子を含む化合物または基を含む。当該用語は、カルボニル基と結合しているアミノ基と結合しているアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む「アルコアミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」基を含む。これは、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合しているアミノ基と結合したアリールまたはヘテロアリール基を含むアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基を含む。「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」および「アリールカルボニルアミノ」は、「アミド」なる用語の中に含まれる。アミドはまた、ウレア基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）を含み得る。
【００８９】
「アリール」なる用語には、０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５および６員単環芳香族性基を含んでいる基、例えばフェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン等が含まれる。さらに、「アリール」なる用語には、複数環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、ジアザプリンまたはインドリジンが含まれる。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基はまた、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族性」を意味し得る。芳香環は、１個以上の環位置で、上記置換基、例えばアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換されていてもよい。アリール基はまた、芳香族性ではない脂環式またはヘテロ環式環と縮合または架橋して多環（例えば、テトラリン）を形成することができる。
【００９０】
ヘテロアリールなる用語は、本明細書において使用するとき、少なくとも１個の環が芳香族性であり、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、各環に７個以下の原子の安定単環式または二環式環を意味する。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基には、これらに限定されないが：アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれる。下記ヘテロ環の定義の通り、「ヘテロアリール」はまた、いずれかの窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体が含まれると理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族性であるかまたは、ヘテロ原子を含まない場合、これは結合が芳香環またはヘテロ原子含有環をそれぞれ介していると理解される。
【００９１】
「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を意味することを意図し、二環式基を含む。「ヘテロシクリル」は、したがって、上記ヘテロアリール、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロアナログを含む。さらなる「ヘテロシクリル」の例には、これらに限定されないが：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して起こり得る。
【００９２】
「アシル」なる用語には、アシル基（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および基が含まれる。「置換アシル」なる用語は、１個以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基によって置換されているアシル基を含む
【００９３】
「アシルアミノ」なる用語には、アシル基がアミノ基と結合している基が含まれる。例えば、当該用語には、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が含まれる。
【００９４】
「アルコキシ」なる用語には、酸素原子と共有結合した置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が含まれる。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が含まれ、そしてシクロペントキシのような環式基が含まれ得る。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基のような基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ等が含まれる。
【００９５】
「カルボニル」または「カルボキシ」なる用語には、酸素原子と二重結合で結合した炭素を含む化合物および基、ならびにその互変異性体が含まれる。カルボニルを含む基の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が含まれる。「カルボキシ基」または「カルボニル基」なる用語は、アルキル基がカルボニル基と共有結合している「アルキルカルボニル」基、アルケニル基がカルボニル基と共有結合している「アルケニルカルボニル」基、アルキニル基がカルボニル基と共有結合している「アルキニルカルボニル」基、アリール基がカルボニル基と共有結合している「アリールカルボニル」基のような基を意味する。さらに、当該用語はまた、１個以上のヘテロ原子がカルボニル基と共有結合している基を意味する。例えば、当該用語は、例えば、アミノカルボニル基（窒素原子はカルボニル基の炭素と結合している、例えばアミド）、アミノカルボニルオキシ基（酸素および窒素原子は、いずれもカルボニル基の炭素原子と結合している、例えば「カルバメート」とも呼ばれる）のような基を含む。さらに、アミノカルボニルアミノ基（例えば、ウレア）はまた、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄等ならびに炭素原子）と結合しているカルボニル基の他の組合せを含み得る。さらに、ヘテロ原子はさらに、１個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル基等で置換されていてもよい。
【００９６】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」なる用語は、硫黄原子と二重結合で結合した炭素を含む化合物および基を含む。「チオカルボニル基」なる用語には、カルボニル基と類似する基が含まれる。例えば、「チオカルボニル」基は、アミノ基がチオカルボニル基の炭素原子と結合しているアミノチオカルボニルを含み、さらに他のチオカルボニル基には、オキシチオカルボニル（酸素が炭素原子と結合している）、アミノチオカルボニルアミノ基等が含まれる。
【００９７】
「エーテル」なる用語は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子と結合した酸素を含む化合物または基を含む。例えば、当該用語は、他のアルキル基と共有結合している酸素原子と共有結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する「アルコキシアルキル」を含む。
【００９８】
「エステル」なる用語には、カルボニル基の炭素と結合している酸素原子と結合した炭素またはヘテ論原子を含む化合物および基が含まれる。「エステル」なる用語には、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等が含まれる。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、上記定義の通りである。
【００９９】
「チオエーテル」なる用語は、２個の異なる炭素またはヘテロ原子と結合した硫黄原子を含む化合物および基を含む。チオエーテルの例には、これらに限定されないが、アルコチオアルキル、アルコチオアルケニル、およびアルコチオアルキニルが含まれる。「アルコチオアルキル」なる用語には、アルキル基と結合している硫黄原子と結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する化合物が含まれる。同様に、「アルコチオアルケニルおよびアルコチオアルキニル」なる用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がアルキニル基と共有結合している硫黄原子と結合している化合物を意味する。
【０１００】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【０１０１】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を含む。「過ハロゲン化」なる用語は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子で置換されている基を意味する。
【０１０２】
「多環」または「多環式基」なる用語は、２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を有する基であって、２個以上の炭素が２個の結合環と共通であり、例えば環が「縮合環」である基を含む。非隣接原子を介して結合している環は、「架橋」環と称される。多環の各環は、上記置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノａカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換されていてもよい。
【０１０３】
「ヘテロ原子」なる用語は、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【０１０４】
さらに、「そのいずれかの組合せ」なる用語は、記載の官能基および分子のいくつかが組み合わさって大型分子構造を形成することを意味する。例えば、「フェニル」、「カルボニル」（または「＝Ｏ」）、「−Ｏ−」、「−ＯＨ」およびＣ１−６（すなわち、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）なる用語は、組み合わさって、３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成し得る。組合せ官能基および分子が大型分子を形成するとき、各原子の原子価を満足するために必要なように、水素を除去または添加することができることは、理解される。
【０１０５】
上記全ての本発明の化合物は、各原子の原子価を満足するために必要なように、隣接原子および／または水素の間の結合をさらに含むことが理解される。すなわち、結合および／または水素原子が、下記原子のタイプによる各総結合数を提供するために加えられる：炭素：４結合；窒素：３結合；酸素：２結合；および硫黄：２結合。
【０１０６】
本発明の化合物のいくつかの構造は、不斉炭素原子を含むことに気づくであろう。したがって、かかる非対称性からもたらされる異性体（例えば、全てのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物）が本発明の範囲に含まれると理解される。かかる異性体を、実質的に純粋な形態で、伝統的な分離技術および立体化学的に制御された合成によって、得ることができる。さらに、本明細書に記載の構造ならびに他の化合物および基はまた、その全ての互変異性体を含む。本明細書に記載の化合物を、当該技術分野の合成戦略によって得ることができる。
【０１０７】
本発明の化合物のいくつかの置換基が、異性体環式構造を含むことに気づくであろう。したがって、特に記載が無い限り、特定の置換基の構造異性体が本発明の範囲に含まれると理解される。例えば「テトラゾール」なる用語には、テトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールが含まれる。
【０１０８】
ＨＣＶ関連障害における使用
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、疾患の処置に有用である。ある態様において、本発明の化合物は、ＨＣＶ関連障害の処置に、例えばＨＣＶ感染を処置する薬剤として有用である。
【０１０９】
「使用」なる用語は、本発明の下記態様のいずれか１個以上を、適当かつ便宜であるとき、特に記載が無い限り、それぞれ含む：ＨＣＶ関連障害の処置における使用；これらの疾患の処置用医薬の製造のための、例えば医薬の製造における使用；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用法；これらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬製剤；および、これらの疾患の処置において使用するための本発明の化合物。とりわけ、処置され、したがって本発明の化合物の使用のために好ましい疾患は、ＨＣＶ感染に対応するものを含むＨＣＶ関連障害、ならびにＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質、またはＮＳ３−ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡもしくはＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ複合体の１種以上の活性に依存する疾患から選択される。「使用」なる用語はさらに、ＨＣＶタンパク質と結合してトレーサーまたはラベルとして十分に機能し、蛍光体（fluor）もしくはタグと結合するかまたは放射活性なることによって、研究用試薬として、または診断薬もしくは造影剤として用いることができるようになる、本発明の組成物の態様を含む。
【０１１０】
ある態様において、本発明の化合物を、ＨＣＶ関連疾患の処置のために、および１種以上のＨＣＶのいずれかの阻害剤としての本発明の化合物の使用のために、用いることができる。使用はＨＣＶの１種以上の株の阻害処置であり得ることが理解される。
【０１１１】
アッセイ
ＨＣＶ活性の阻害を、当該技術分野において利用可能な様々なアッセイを用いて測定することができる。かかるアッセイの例を、Anal Biochem. 1996 240(1): 60-7（参照によりその全体を本明細書の一部とする）において見出すことができる。ＨＣＶ活性の測定のためのアッセイはまた、下記実施例の項に記載されている。
【０１１２】
医薬組成物
化合物の「有効量」なる用語は、ＨＣＶ関連障害の処置または予防に、例えば様々なＨＣＶ関連障害の形態学的および身体的症状、および／または本明細書に記載の疾患もしくは状態の予防に必要または十分な量である。例えば、ＨＣＶ調節化合物の有効量は、対象においてＨＣＶ感染を処置するのに十分な量である。他の例において、ＨＣＶ調節化合物の有効量は、対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制の処置に十分な量である。有効量は、対象の大きさおよび体重、病気のタイプ、または具体的な本発明の化合物のような要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、「有効量」の構成に影響し得る。当業者は、それに含まれる要因を研究し、過度の実験を行うことなく本発明の化合物の有効量を決定することができる。
【０１１３】
投与レジメンは、有効量の構成に影響し得る。本発明の化合物を、対象に、ＨＣＶ関連状態の発症前または後に投与することができる。さらに、複数分割投与量、ならびに個別投与量を、毎日、または逐次的に投与することができ、あるいは用量を持続的に注入することができ、またはボーラス注射することができる。さらに、本発明の化合物の投与量は、治療または予防状況の緊急性が示すとおりに、比例的に増加または減少することができる。
【０１１４】
本発明の化合物を、本明細書に記載の状態、障害または疾患の処置において、またはこれらの疾患の処置用医薬組成物の製造のために、使用することができる。これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用法、またはこれらの疾患の処置のための本発明の化合物を含む医薬製剤。
【０１１５】
「医薬組成物」なる用語は、哺乳類、例えばヒトへの投与に適した製剤を含む。本発明の化合物を哺乳類、例えばヒトに医薬として投与するとき、それらはそれ自体、または例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の有効成分を薬学的に許容される担体との組合せで含む医薬組成物として投与され得る。
【０１１６】
「薬学的に許容される担体」なる用語は、当業者に理解され、そして本発明の化合物を哺乳類に投与するのに適した薬学的に許容される物質、組成物またはビークルが含まれる。担体には、対象薬剤をある臓器または体の一部から、他の臓器または体の一部に運搬または移動する液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、カプセル物質が含まれる。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そして患者を傷つけないという意味で「許容」されなければならない。薬学的に許容される担体として使用され得る物質の例には：糖、例えばラクトース、グルコースおよびショ糖；デンプン、例えばコーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび座薬ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えばエチルオレエート、およびエチルラウレート；寒天；緩衝化剤、例えばマグネシウムヒドロキシドおよびアルミニウムヒドロキシド；アルギニン酸；無発熱源水；生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；ホスフェートバッファー溶液；および医薬製剤において使用される他の非毒性適合性物質が含まれる。
【０１１７】
湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、芳香剤、保存剤および抗酸化剤も、組成物中に存在し得る。
【０１１８】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には：水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等；油溶性抗酸化剤、例えばアスコルビルパルミチン酸塩、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガラート、アルファ−トコフェロール等；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が含まれる。
【０１１９】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所、経皮、頬側、舌下、直腸、経膣および／または非経腸投与に適したものが含まれる。製剤は、簡便には単位投与形態で存在してよく、医薬の分野で周知の方法によって製造することができる。単剤形態を製造するための担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は、一般的に、治療効果を生み出す化合物の量である。一般的に、１００％中、この量は約１％〜約９９％の有効成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
【０１２０】
これらの製剤または組成物の製造法には、本発明の過誤部鬱を担体、そして所望により１種以上の修飾成分と混合する工程を含む。一般に、製剤を、本発明の化合物と液体担体、または最終的に分離される固体担体と、またはそのいずれもと均一かつ密接に混合し、所望により生成物を成形することによって製造する。
【０１２１】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カプセル、ピル、錠剤、トローチ（芳香基材、通常ショ糖およびアカシアゴムまたはトラガカントを用いる）、粉末、顆粒の形態で、または水性もしくは非水性液体中溶液または懸濁液として、または水中油もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、またはトローチ（不活性基材、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアゴムを用いる）として、および／またはうがい薬としてであり得て、各々所与の量の本発明の化合物を有効成分として含む。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与することができる。
【０１２２】
本発明の経口投与用固体投与形態（カプセル剤、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒等）において、有効成分を１種以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはジカルシウムホスフェート、および／または下記のいずれかと混合する：増量剤または体質顔料、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアゴム；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；溶解抑制剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリルスルフェートナトリウム、およびそれらの混合物；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、医薬組成物はまた、緩衝化剤を含む。同じタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたはミルク糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセル剤における増量剤として用いることができる。
【０１２３】
錠剤を、所望により１種以上の修飾成分と共に圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠剤を、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコレートナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて製造することができる。成形錠剤を、適当な機械中で不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形して製造することができる。
【０１２４】
錠剤、および本発明の医薬組成物の他の固体投与形態、例えば糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒は、所望により、コーティングおよびシェルで、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤の分野で周知の他のコーティングで入手または製造することができる。それらはまた、有効成分の遅延または制御放出を達成するように、例えば所望の放出プロファイルを提供するための比が変化する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて、製剤することができる。それらは、例えば菌保持フィルターで濾過することによって、または滅菌水または他の滅菌注射用媒体に使用の直前に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌薬剤を組み込んで、滅菌することができる。これらの組成物はまた、所望により、乳白剤を含んでいてもよく、それらが有効成分を胃腸管の特定の部位のみ、またはそれに選択的に放出する、所望により遅延方法の、組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。有効成分はまた、所望により１種以上の上記賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。
【０１２５】
本発明の化合物の経口投与用液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。有効成分に加えて、液体投与形態は当該技術分野において通常使用される不活性希釈剤、例えば水および他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（とりわけ綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。
【０１２６】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、香料および保存剤のようなアジュバントを含み得る。
【０１２７】
懸濁液は、有効成分に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含み得る。
【０１２８】
直腸または経膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤には、１種以上の本発明の化合物を１種以上の非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチル酸と混合して製造することができ、そして室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣内で融解して有効成分を放出する座薬として製造することができる。
【０１２９】
経膣投与のために適している本発明の製剤はまた、適当であると当該技術分野において知られている、前記担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤を含む。
【０１３０】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性化合物を滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、任意の保存剤、バッファー、または要求され得る推進剤と共に混合し得る。
【０１３１】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の有効成分に加えて、賦形剤、例えば動物油および植物脂質、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含み得る。
【０１３２】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリケートおよびポリアミド粉末、またはそれらの混合物を含み得る。スプレーはさらに、常套の推進剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
【０１３３】
経皮パッチは本発明の化合物の体への制御送達の提供にさらなる利点を有する。かかる投与形態は、適当な媒体中に化合物を溶解または分散することによって製造することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を通じた化合物の流入を増加するために用いることができる。かかる流入速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスまたはゲル中に活性化合物を分散することによって、制御することができる。
【０１３４】
眼用製剤、眼軟膏、粉末、溶液等はまた、本発明の範囲内であると理解される。
【０１３５】
非経腸投与に適した本発明の医薬組成物は、１種以上の本発明の化合物を、１種以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散剤、懸濁液またはエマルジョンとの組合せで含み、使用の直前に滅菌注射溶液または分散剤に再構成することができ、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含み得る滅菌粉末であり得る。
【０１３６】
本発明の医薬組成物において使用することができる適当な水性および非水性担体は、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの適当な混合物、植物油、例えばオリーブ油および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。適当な流動性を、例えばコーティング物質、例えばレシチンを用いて、分散剤の場合には適当な粒度を維持して、そして界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【０１３７】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の添加によって保証され得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を組成物に含むのが望ましい。さらに、注射用医薬製剤の延長吸収は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの添加によってもたらされ得る。
【０１３８】
いくつかの場合、薬剤の効果を延長するため、薬剤の皮下または筋肉内注射からの吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶またはアモルファス物質を用いて達成することができる。薬剤の吸収速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る溶解速度に依存する。あるいは、非経腸投与薬剤の遅延吸収は、薬剤を油性ビークルに溶解または懸濁することによって達成される。
【０１３９】
注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリ酪酸−ポリグリコリドに対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって製造する。薬剤対ポリマー比、および使用する具体的なポリマーの性質に依存して、薬剤放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、薬剤を体組織に適合性であるリポソームまたはミクロエマルジョンにトラップして製造する。
【０１４０】
本発明の製剤は、経口的に、非経腸的に、局所的に、または経直腸的に投与することができる。それらは当然、各投与経路に適した形態で投与することができる。例えば、それらは錠剤またはカプセル剤の形態で、注射、吸入、眼ローション、軟膏、座薬等を注射、輸液または吸入で；ローションまたは軟膏で局所的に；そして座薬で経直腸的に投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１４１】
「非経腸投与」および「非経腸的に投与する」なる用語は、本明細書において使用するとき、経腸および局所以外の投与形態であり、通常注射を意味し、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮膚内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内注射および輸液を含む。
【０１４２】
「全身性投与」、「全身的に投与する」、「末梢投与」および「末梢的に投与する」なる用語は、本明細書において使用するとき、化合物、薬剤または他の物質を、中枢神経系に直接以外に投与して、患者の全身に入り、代謝または他のプロセスを受けることを意味し、例えば皮下投与である。
【０１４３】
これらの化合物は、ヒトまたは他の動物に、任意の適当な投与経路によって、例えばスプレーで例えば経口的、経鼻的に、直腸的に、膣内的に、非経腸的に、嚢内に、および局所的に、粉末、軟膏またはドロップによって、例えば頬側的および舌下的に投与することができる。
【０１４４】
選択した投与経路にかかわらず、適当な水和物形態で使用し得る本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物を、薬学的に許容される投与形態に、当業者に既知の常套の方法で製剤することができる。
【０１４５】
本発明の医薬組成物の有効成分の実際の投与レベルは、具体的な患者、組成物および投与形態に応じて、患者に毒性を示すことなく所望の治療応答を達成するのに有効である有効成分の量を得るために、変化し得る。
【０１４６】
選択された投与レベルは、使用する具体的な本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する具体的な化合物の排出速度、処置期間、使用する具体的な化合物共に組み合わせて用いられる他の薬剤、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および薬歴、ならびに医薬分野で周知の要因を含む様々な要因に依存する。
【０１４７】
通常の技術を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を決定および予測することが容易にできる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物で使用される本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を得るために必要とされるよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加する。
【０１４８】
一般的に、本発明の化合物の適当な１日投与量は、治療効果を生み出すための最も低い投与量である化合物の量であり得る。かかる有効量は、一般的に、上記要因にいぞｎする。一般的に、本発明の化合物の患者への静脈内および皮下投与は、適用される鎮痛効果のために使用するとき、１日あたり、体重のキログラムあたり約０．０００１〜約１００ｍｇ、より好ましくは１日あたりｋｇあたり約０．０１〜約５０ｍｇ、より好ましくは１日あたりｋｇあたり１．０〜約１００ｍｇの範囲である。有効量は、ＨＣＶ関連障害を処置する量である。
【０１４９】
所望により、活性化合物の有効１日用量を、１日間で、単位投与形態で、適当な時間間隔で個別に、２、３、４、５、６またはそれ以上のサブ用量で投与することができる。
【０１５０】
本発明の化合物を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として投与することが好ましい。
【０１５１】
合成法
本発明の化合物を、一般的に入手可能な化合物から、これらに限定されないが下記条件の１個以上を含む当業者に既知の方法を用いて、製造する：
この文脈の範囲において、文脈がそうでないことを示していない限り、本発明の化合物の具体的な所望の最終生成物を構成する容易に除去可能な基のみを、「保護基」とする。かかる保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの切断反応は、例えば、例えば標準的な参考文献、例えば、Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 （編者: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmannの、“Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に（すなわち、望ましくない副反応が発生せずに）、例えば加溶媒分解、還元、光分解または他の方法で、生理的条件下で（例えば、酵素切断によて）除去し得ることである。
【０１５２】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩を、自体公知の方法で製造することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩を、例えば金属化合物と、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物と、例えば対応するヒドロキシド、カルボネート、または炭化水素、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カルシウム、カルボネートまたは炭化水素と、対応するカルシウム化合物とまたはアンモニアまたは適当な有機アミンと、化合物を、好ましくは使用される化学量論的量またはわずかに過剰の塩形成剤で処理することによって形成させることができる。本発明の化合物の酸付加塩を、常套の方法、例えば化合物と酸または適当なアニオン交換試薬との反応によって得る。酸および塩基形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離紙の基を含む本発明の化合物の分子内塩を、例えば塩、例えば酸付加塩の等電点での、例えば弱塩基によるかまたはイオン交換剤での処置による中和によって、形成することができる。
【０１５３】
塩を、常套の方法で遊離化合物に変換することができる；金属およびアンモニウム塩を、例えば適当な酸で処理することによって、そして酸付加塩を例えば適当な塩基性薬剤で処理することによって、変換することができる。
【０１５４】
本発明のよって得られる異性体の混合物を、自体公知の方法で、個々の異性体に分割することができる；ジアステレオマーを、例えば多相溶媒混合物での分配、再結晶化および／または例えばシリカゲルのクロマトグラフ分離で、または例えば逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーで分割することができ、そしてラセミ化合物を、例えば光学的に純粋な塩形成試薬で塩を形成させることにより分割することができ、かくして得られたジアステレオマーの混合物の分割を、例えば分画結晶化、または光学活性カラム物質でのクロマトグラフィーによって行うことができる。
【０１５５】
中間体および最終生成物を、標準的な方法で、例えばクロマトグラフ法、分配法、（再）結晶化等を用いて後処理および／または精製することができる。
【０１５６】
一般的なプロセス条件
下記は、一般的に、本明細書全体に記載の全ての方法に適用される。
【０１５７】
本発明の化合物の合成の方法工程を、具体的に記載のものも含む自体公知の反応条件下で、例えば使用する試薬に不活性でありそれらに溶解する溶媒または希釈剤なし、または通常は有りで、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばカチオン交換剤、例えばＨ＋形態のものなし、または有りで、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃で、例えば約−８０℃〜約１５０℃で、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃、または還流温度で、大気圧下または加圧下が適当なとき密封容器中で、および／または不活性雰囲気下で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で、行うことができる。
【０１５８】
反応の全ての段階で、形成された異性体の混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオマーまたはエナンチオマーに、またはあらゆる異性体の所望の混合物、例えばラセミ化合物またはジアステレオマーの混合物に、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載の方法と同様に、分割することができる。
【０１５９】
あらゆる具体的な反応に適当である溶媒を選択することができる溶媒には、具体的に記載のもの、例えば水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはそれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が、方法の説明に具体的に記載されていない限り、含まれる。かかる溶媒混合物はまた、後処理で、例えばクロマトグラフィーまたは分配で使用し得る。
【０１６０】
塩を含む化合物は、水和物の形態で得ることができ、またはそれらの結晶形は、例えば結晶化に用いた溶媒を含み得る。異なる結晶形が存在し得る。
【０１６１】
本発明は、方法のいずれかの段階で中間体として得られる化合物を出発物質として用いて残りの工程を行うか、出発物質を反応条件下で形成するかまたは誘導体、例えば保護形もしくは塩形の形態で用いるか、あるいは本発明の方法で得られる化合物を方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形態にも関する。
【０１６２】
プロドラッグ
本発明はまた、インビボで本発明の化合物に変換される本発明の化合物のプロドラッグに関する。したがって、本発明の化合物についてのあらゆる言及は、適当かつ便宜であるとき、本発明の化合物の対応するプロドラッグにも関係すると理解される。
【０１６３】
組み合わせ
本発明の化合物はまた、他の薬剤、例えば式ＩのものであってもなくてもよいさらなるＨＣＶ調節化合物との組み合わせにおける、対象のＨＣＶ関連障害の処置のために、使用され得る。
【０１６４】
「組合せ剤」なる用語は、１個の投与単位形態での固定組合せ剤、または本発明の化合物と組合せパートナーを独立して、同じ時点でまたは別個に、とりわけ組合せパートナーが共同的、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔内に投与することができるパーツのキット、またはそのいずれかの組合せを意味する。
【０１６５】
例えば、ＷＯ ２００５／０４２０２０（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）は、様々なＨＣＶ阻害剤とシトクロームＰ４５０（「ＣＹＰ」）阻害剤の組合せ剤について記載している。ＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動力学を改善するあらゆるＣＹＰ阻害剤を、本発明の化合物との組合せで用いることができる。これらのＣＹＰ阻害剤には、これらに限定されないが、リトナビル（ＷＯ ９４／１４４３６、出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロムチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾロン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、フォサムプレナビル、サクイナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７が含まれる。好ましいＣＹＰ阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロムチアゾールが含まれる。
【０１６６】
ＣＹＰ活性を阻害する化合物の能力を測定するための方法は、既知である（例えばＵＳ ６，０３７，１５７およびYun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)参照；参照により本明細書の一部とする）。例えば、評価される化合物を０．１、０．５、および１．０ｍｇタンパク質／ｍｌ、または他の適当な濃度のヒト肝ミクロソーム（例えば、商業的に入手可能な、集積され品質分析された肝ミクロソーム）と、０、５、１０、２０および３０分間、または他の適当な時間、ＮＡＤＰＨ生産系の存在下でインキュベートすることができる。対照インキュベーションを、肝ミクロソームなしで０および３０分間（３連）行うことができる。サンプルを化合物の存在について分析する。化合物代謝が直線速度になるインキュベーション条件をさらなる試験のためのガイドとして用いる。既知の実験を用いて、化合物代謝の動力学（ＫｍおよびＶｍａｘ）を測定することができる。化合物消失速度を測定し、データをMichaelis-Menten動力学によって、Lineweaver-Burk、Eadie-Hofstee、または非線形回帰分析を用いて分析する。
【０１６７】
代謝阻害実験を行うことができる。例えば、化合物（ある濃度、＜Ｋｍ）をプールヒト肝ミクロソームと、ＣＹＰ阻害剤（例えばリトナビル）の存在下または非存在下で、上で決定した条件下で、インキュベートすることができる。理解されるとおり、対照インキュベーションは、ＣＹＰ阻害剤とのインキュベーションと同じ濃度の有機溶媒を含まなければならない。サンプル中の化合物の濃度を定量し、親化合物の消失速度を測定することができ、当該速度は対照活性の割合として表現される。
【０１６８】
本発明の化合物とＣＹＰ阻害剤の共投与の対象における影響を評価する方法も既知である（例えば、ＵＳ２００４／００２８７５５参照；出典明示により本明細書の一部とする）。かかる方法のいずれかを、本発明との関係において、組合せの薬物動力学的影響を測定するために用いることができる。本発明の処置から利益を得る対象を選択し得る。
【０１６９】
したがって、本発明の１つの態様は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤と本発明の化合物を投与する方法を提供する。本発明の他の態様は、アイソザイム３Ａ４（「ＣＹＰ３Ａ４」）、アイソザイム２Ｃ１９（「ＣＹＰ２Ｃ１９」）、アイソザイム２Ｄ６（「ＣＹＰ２Ｄ６」）、アイソザイム１Ａ２（「ＣＹＰ１Ａ２」）、アイソザイム２Ｃ９（「ＣＹＰ２Ｃ９」）、またはアイソザイム２Ｅ１（「ＣＹＰ２Ｅ１」）の阻害剤を投与する方法を提供する。プロテアーゼ阻害剤がＶＸ−９５０（またはその立体異性体）である態様において、ＣＹＰ阻害剤は好ましくは、ＣＹＰ３Ａ４を阻害する。
【０１７０】
理解されるとおり、ＣＹＰ３Ａ４活性はヒトにおいて広く観察される。したがって、アイソザイム３Ａ４の阻害を含む本発明の態様は、広範な患者に適用可能であると予期される。
【０１７１】
したがって、本発明は、ＣＹＰ阻害剤を本発明の化合物と、同じ投与形態でまたは別個の投与形態で、共に投与する方法を提供する。
【０１７２】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその下位式の化合物）を、単独の有効成分として、または他の抗ウイルス剤、とりわけＨＣＶに対して活性な薬剤との組合せで投与し得る。組合せ療法において、有効量の２種以上の薬剤を共に投与するが、交互または逐次段階療法において、各薬剤の有効量を連続的に、または逐次的に投与する。一般的に、組合せ療法は典型的に、複数の刺激ストレスをウイルスに与えるため、交互療法よりも好ましい。投与量は、薬剤の吸収、不活性化および排出速度、ならびに他の要因に依存する。投与値はまた、緩解しようとする状態の重症度で変化することが理解される。さらに、具体的な対象について、具体的な投与レジメンおよびスケジュールを、個々の要求および投与人間または投与を監督する者の専門的判断によって調節されるべきであるとこが理解される。ウイルス感染に対する薬剤の効果を、薬剤抵抗性ウイルスにおいて元の薬剤によって引き起こされるものとは異なる遺伝子変異を誘導する第２、そして第３の抗ウイルス化合物との組合せまたは交代によって、延長、拡大または回復することができる。あるいは、薬物動力学、生体内分布または他の薬剤のパラメーターを、かかる組合せまたは交互療法によって変化させることができる。
【０１７３】
本発明の方法の実施に必要な１日用量は、例えば、使用する本発明の化合物、宿主、投与形態、処置する状態の重症度に依存して変化する。好ましい１日用量範囲は、１日あたり１回投与または分割用量で、１〜５０ｍｇ／ｋｇである。患者にとって適当な１日用量は、例えば１〜２０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏまたはｉ．ｖ．程度である。経口投与に適した単位投与形態は、約０．２５〜１０ｍｇ／ｋｇの有効成分、例えば式Ｉもしくはそのいずれかの下位式の化合物を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。投与形態の共薬剤の量は、例えば、０．００００１〜１０００ｍｇ／ｋｇの有効成分と、大きく変化し得る。
【０１７４】
使用する共薬剤の１日用量は、例えば、使用する化合物、宿主、投与形態および処置する状態の重症度に依存して変化する。例えば、ラミブジンを、１００ｍｇの１日用量で投与し得る。ペグ化インターフェロンを、非経腸的に、１週間に１〜３回、好ましくは１週間に１回、合計週間用量２００００００〜１０００００００ＩＵ、より好ましい５００００００〜１０００００００ＩＵ、最も好ましくは、８００００００〜１０００００００ＩＵの範囲で投与し得る。使用し得る共薬剤が様々なタイプであるため、量は大きく、例えば１日あたり．０００１〜５，０００ｍｇ／ｋｇと大きく変化し得る。
【０１７５】
Ｃ型肝炎を処置するための標準的な治療は、ペグ化インターフェロンアルファとリバビリンの組合せであり、その推奨される投与量は、１．５μｇ／ｋｇ／ｗｋのペグ化インターフェロンアルファ−２ｂまたは１８０μｇ／ｗｋのペグ化インターフェロンアルファ−２ａと、１日１，０００〜１，２００ｍｇのリバビリンを、遺伝子型Ｉ患者については４８週間、または１日８００ｍｇのリバビリンを、遺伝子型２／３患者については２４週間である。
【０１７６】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその下位式の化合物）および本発明の共薬剤を、あらゆる常套の経路で、とりわけ経腸、例えば経口的に、例えば飲用液、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁剤の形態で投与することができる。ある好ましい医薬組成物は、例えばＵＫ ２，２２２，７７０ Ａに記載のミクロエマルジョンを利用したものであり得る。
【０１７７】
本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその下位式の化合物）を、他の薬剤（共薬剤）、
例えば抗ウイルス性活性、とりわけ抗−Flaviviridae活性、最もとりわけ抗−ＨＣＶ活性を有する薬剤、例えばインターフェロン、例えばインターフェロン−α−２ａまたはインターフェロン−α−２ｂ、例えばＩｎｔｒｏｎＲ Ａ、ＲｏｆｅｒｏｎＲ、ＡｖｏｎｅｘＲ、ＲｅｂｉｆＲもしくはＢｅｔａｆｅｒｏｎＲ、または水溶性ポリマーもしくはヒトアルブミンと結合したインターフェロン、例えばアルブフェロン、抗ウイルス剤、例えばリバビリン、ラミブジン、米国特許第６，８１２，２１９号およびＷＯ ２００４／００２４２２ Ａ２（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）に記載の化合物、ＨＣＶもしくは他のFlaviviridaeウイルスコード化因子の阻害剤、例えばＮＳ３／４Ａプロテアーゼ、ヘリカーゼもしくはＲＮＡポリメラーゼ、またはかかる阻害剤のプロドラッグ、抗線維症薬剤、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、免疫調節剤、例えばミコフェノール酸、その塩もしくはプロドラッグ、例えばミコフェノール酸ナトリウムもしくはミコフェノール酸モフェチル、またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０もしくは所望によりリン酸化されたそのアナログ、例えばＥＰ６２７４０６Ａ１、ＥＰ７７８２６３Ａ１、ＥＰ１００２７９２Ａ１、ＷＯ０２／１８３９５、ＷＯ０２／７６９９５、ＷＯ ０２／０６２６８、ＪＰ２００２３１６９８５、ＷＯ０３／２９１８４、ＷＯ０３／２９２０５、ＷＯ０３／６２２５２およびＷＯ０３／６２２４８（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）に記載のものと共に投与する。
【０１７８】
インターフェロンと水溶性ポリマーの結合体は、とりわけポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーとの結合体を含む。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーに代えて、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマー等のような非抗原性物質を、効果的に用いることができる。かかるインターフェロン−ポリマー結合体は、米国特許第４，７６６，１０６号、第４，９１７，８８８号、欧州特許出願第０ ２３６ ９８７号、欧州特許出願第０ ５１０ ３５６号および国際公開番号第ＷＯ ９５／１３０９０号に開示されており、出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする。ポリマー修飾が抗原応答を十分に減少するため、外来インターフェロンが完全に自己である必要はない。ポリマー結合体を製造するために使用されるインターフェロンを、哺乳類抽出物、例えばヒト、反すう動物またはウシインターフェロン、または組換え生成物から製造することができる。ペグ化インターフェロンとしても知られているインターフェロンとポリエチレングリコールの結合体が好ましい。
【０１７９】
とりわけ好ましいインターフェロン結合体は、ペグ化アルファ−インターフェロン、例えばペグ化インターフェロン−α−２ａ、ペグ化インターフェロン−α−２ｂ；ペグ化コンセンサスインターフェロンまたはペグ化精製インターフェロン−α生成物である。ペグ化インターフェロン−α−２ａは、例えば欧州特許５９３，８６８（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）に記載されており、例えばＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（Hoffmann-La Roche）の商品名で商業的に入手可能である。ペグ化インターフェロン−α−２ｂは、例えば欧州特許９７５，３６９（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）に記載されており、例えばＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標）（Schering Plough）の商品名で商業的に入手可能である。ペグ化コンセンサスインターフェロンは、ＷＯ ９６／１１９５３（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）に記載されている。好ましいペグ化α−インターフェロンは、ペグ化インターフェロン−α−２ａおよびペグ化インターフェロン−α−２ｂである。ペグ化コンセンサスインターフェロンも好ましい。
【０１８０】
他の好ましい共薬剤は、インターフェロンの融合タンパク質、例えばインターフェロン−α−２ａ、インターフェロン−α−２ｂ；コンセンサスインターフェロンまたは精製インターフェロン−α生成物の融合タンパク質であり、これらは各々他のタンパク質と融合している。好ましい融合タンパク質は、米国特許６，９７３，３２２および国際公開公報ＷＯ０２／６００７１、ＷＯ０５／００３２９６およびＷＯ０５／０７７０４２（Human Genome Sciences）のようにインターフェロン（例えば、インターフェロン−α−２ｂ）とアルブミンを含む。好ましいヒトアルブミンと結合したインターフェロンは、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（Human Genome Sciences）である。
【０１８１】
シクロフィリンと強く結合するが免疫抑制性ではないシクロスポリンには、米国特許５，７６７，０６９および５，９８１，４７９（出典明示により本明細書の一部とする）に記載のシクロスポリンが含まれる。ＭｅＩｌｅ４−シクロスポリンが好ましい非免疫抑制性シクロスポリンである。他のシクロスポリン誘導体は、ＷＯ２００６０３９６６８（Scynexis）およびＷＯ２００６０３８０８８（Debiopharm SA）に記載されており、出典明示により本明細書の一部とする。シクロスポリンは、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）においてシクロスポリンＡの５％以下、好ましくは２％以下の活性を有するとき、非免疫抑制性であると考えられる。混合リンパ球反応は、T. Meoの“Immunological Methods”, L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227 - 239 (1979)に記載されている。Ｂａｌｂ／ｃマウス（メス、８−１０週齢）由来の脾臓細胞（０．５×１０６）を５日間、０．５×１０６個の放射性（２０００ｒａｄ）またはミトマイシンＣ処置ＣＢＡマウス（メス、８−１０週齢）由来の脾臓細胞と共にインキュベートする。放射性同種細胞は、Ｂａｌｂ ｃ脾臓細胞において増殖性応答を誘導し、これはＤＮＡに標識化前駆体導入することによって測定することができる。刺激細胞が放射性（またはミトマイシンＣ処置）であるので、それらはＢａｌｂ／ｃ細胞に増殖で応答しないが、それらの抗原性は保持される。ＭＬＲにおいて試験化合物のＩＣ５０を、シクロスポリンのものと平行実験で比較する。さらに、非免疫抑制性シクロスポリンはＣＮおよび下流ＮＦ−ＡＴ経路の阻害能を欠く。［ＭｅＩｌｅ］４−シクロスポリンは、本発明に使用するために好ましい非免疫抑制性シクロフィリン結合性シクロスポリンである。
【０１８２】
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カロキサミド）は、合成非インターフェロン誘導性、広スペクトル抗ウイルスヌクレオチドアナログであり、Ｖｉｒａｚｏｌｅの商品名で売られている（The Merk Index, 11th版、編者: Budavar, S, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304,1989）。米国特許第３，７９８，２０９号およびＲＥ２９，８３５号（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）は、リバビリンを開示およびクレームしている。リバビリンは、グアノシンと構造的に類似しており、Flaviviridaeを含む様々なＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対してインビトロ活性を有する（Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000）。
【０１８３】
リバビリンは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを４０％の患者で正常に減少するが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを低下させない（Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000）。したがって、リバビリン単独では、ウイルス性ＲＮＡレベル減少に効果を有しない。さらに、リバビリンは顕著な毒性を有し、貧血を誘導することが知られている。リバビリンはＨＣＶの単独療法としては許可されておらず；ＨＣＶの処置としてはインターフェロンアルファ−２ａまたはインターフェロンアルファ−２ｂとの組合せで許可されている。
【０１８４】
さらに好ましい組合せは、本発明の化合物（例えば、式Ｉまたはその下位式の化合物）と、非免疫抑制性シクロフィリン結合シクロスポリン、ミコフェノール酸、その塩もしくはプロドラッグ、および／またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０との組合せ剤である。
【０１８５】
組合せまたは交互処置に使用することができる化合物のさらなる例は、下記のものを含む：
（１）インターフェロンアルファ２ａまたは２ｂ、およびペグ化（ＰＥＧ）インターフェロンアルファ２ａまたは２ｂを含むインターフェロン、例えば：
（ａ）Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（登録商標）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）；
（ｂ）ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ（Schering Corporation, Kenilworth, NJ）；
（ｃ）Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）、組換えインターフェロンアルファ−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）；
（ｄ）Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ）；
（ｅ）Ｂｅｒｅｆｏｒ（登録商標）、インターフェロンアルファ２（Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT）；
（ｆ）Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、精製品質の天然アルファインターフェロン（Sumitomo, Japan）
（ｇ）Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、リンパ芽球インターフェロンアルファ ｎ１（GlaxoSmithKline）；
（ｈ）Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、コンセンサスアルファインターフェロン（InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA）；
（ｉ）Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）、天然アルファインターフェロン混合物（Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT）；
（ｊ）Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）；
（ｋ）Amgen, Inc., Newbury Park, CAのコンセンサスアルファインターフェロン；
【０１８６】
他の形態のインターフェロンは：インターフェロンベータ、ガンマ、タウおよびオメガ、例えばSeronoのＲｅｂｉｆ（インターフェロンベータ １ａ）、ViragenのＯｍｎｉｆｅｒｏｎ（天然インターフェロン）、Ares-SeronoのＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、BioMedicinesオメガインターフェロン；Amarillo Biosciencesの経口インターフェロンアルファ；水溶性ポリマーまたはヒトアルブミンと結合したインターフェロン、例えばＡｌｂｕｆｅｒｏｎ（Human Genome Sciences）、抗ウイルス性薬剤、コンセンサスインターフェロン、ヒツジまたはウシインターフェロン−タウを含む。
【０１８７】
水溶性ポリマーとインターフェロンの結合体は、とりわけポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーとの結合体を含むことを意味する。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーに代えて、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマー等のような非抗原性物質を、効果的に用いることができる。ポリマー修飾が抗原応答を十分に減少するため、外来インターフェロンが完全に自己である必要はない。ポリマー結合体を製造するために使用されるインターフェロンを、哺乳類抽出物、例えばヒト、反すう動物またはウシインターフェロン、または組換え生成物から製造することができる。ペグ化インターフェロンとしても知られているインターフェロンとポリエチレングリコールの結合体が好ましい。
【０１８８】
（２）リバビリン、例えば、Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAのリバビリン（１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）；Schering Corporation, Kenilworth, NJのＲｅｂｅｔｏｌ（登録商標）、およびHoffmann-La Roche, Nutley, NJのＣｏｐｅｇｕｓ（登録商標）；および開発中の新規リバビリンアナログ、例えばValeantのＬｅｖｏｖｉｒｉｎおよびＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ、
【０１８９】
（３）逆相ＨＰＬＣアッセイでＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質と相対的阻害を示すチアゾリジン誘導体（Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18）、とりわけ長アルキル鎖で置換された縮合シンナモイル基を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４ ６２０５およびＲＤ４ ６１９３；
【０１９０】
（４）Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220； Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246で同定されているチアゾリジンおよびベンズアニリド；
【０１９１】
（５）ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有し、Streptomyces sp.の発酵培養液から単離したフェナントレンキノン、Ｓｃｈ ６８６３１（Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232）、および真菌Penicillium griseofulvumから単離した、シンチレーション近接アッセイで活性を示すＳｃｈ ３５１６３３（Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952）；
【０１９２】
（６）プロテアーゼ阻害剤．
例には、基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, 独国特許公報DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases、とりわけＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ；PCT WO 98/17679）、例えばアルファケトアミドおよびヒドラジノウレアが含まれ、そして求電子試薬、例えばボロン酸またはホスホン酸で終了する阻害剤（Llinas-Brunet et al. hepatitis C inhibitor peptide analogues、PCT WO 99/07734）を調査する。
【０１９３】
非基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体（Sudo K. et al., Biochemiscal and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186）、例えばＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前者はアミドで１４炭素鎖で置換されており、後者はパラ−フェノキシフェニル基を処理する）も調査する。
【０１９４】
フェナントレンキノンであるＳｃｈ ６８６３１はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である（Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996）。同じ著者の他の例において、真菌Penicillium grieofulvumから単離されるＳｃｈ ３５１６３３を、プロテアーゼ阻害剤として同定した（Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952）。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ酵素に対するナノモル能力を、巨大分子ｅｇｌｉｎ ｃを利用した選択的阻害剤の設計によって得られる。ヒルから単離されたＥｇｌｉｎ ｃは、様々なセリンプロテアーゼ、例えばS. griseusプロテアーゼＡおよびＢ、∀−キモトリプシン、チマーゼおよびサブチリジンの強力な阻害剤である。Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997。
【０１９５】
ＨＣＶの処置のためのプロテアーゼ阻害剤について開示している米国特許は、例えば、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するためのシステインプロテアーゼ阻害剤を開示しているSpruce et alの米国特許第６，００４，９３３号（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）；Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤を開示しているZhang et al.の米国特許第５，９９０，２７６号（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）；Reyes et al.の米国特許第５，５３８，８６５号（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのペプチドは、Corvas International, Inc.のＷＯ ０２／００８２５１、ならびにSchering CorporationのＷＯ ０２／０８１８７およびＷＯ ０２／００８２５６に記載されている（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）。ＨＣＶ阻害剤トリペプチドは、Boehringer Ingelheimの米国特許第６，５３４，５２３号、第６，４１０，５３１号および第６，４２０，３８０号、ならびにBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／０６０９２６に記載されている（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチドは、Schering CorporationのＷＯ ０２／４８１７２に記載されている（出典明示により本明細書の一部とする）。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジノンは、Schering CorporationのＷＯ ０２／１８１９８およびBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／４８１５７に記載されている（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）。Vertex PharmaceuticalsのＷＯ ９８／１７６７９およびBristol Myers SquibbのＷＯ ０２／４８１１６も、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を開示している（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）。
【０１９６】
Boehringer IngelheimのＢＩＬＮ ２０６１、VertexＶＸ−９５０、Schering-PloughのＳＣＨ ６／７、および現在前臨床開発中の他の化合物を含むＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼ阻害剤；
基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えばアルファケトアミドおよびヒドラジノウレア、ならびに求電子試薬、例えばボロン酸またはホスホン酸を終了させる阻害剤；非基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体、例えばＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前者はアミドで１４炭素鎖で置換されており、後者はパラ−フェノキシフェニル基を処理する）；ならびにＳｃｈ６８６３１、フェナントレンキノン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤。
【０１９７】
真菌Penicillium griseofulvumから単離したＳｃｈ ３５１６３３を、プロテアーゼ阻害剤として同定した。ヒルから単離したEglin cは、S. griseusプロテアーゼＡおよびＢ、ａ−キモトリプシン、チマーゼおよびスブチリジンのような様々なセリンプロテアーゼの強力な阻害剤である。
【０１９８】
米国特許第６００４９３３号（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）は、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するシステインプロテアーゼ阻害剤のクラス；ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤（ｐａｔ）、ＨＣＶ阻害剤トリペプチド（ｐａｔ）、ジアリールペプチド、例えばＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤（ｐａｔ）、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのImidazolidindiones（ｐａｔ）を開示している。
【０１９９】
チアゾリジンおよびベンズアニリド（ｒｅｆ）。逆相ＨＰＬＣアッセイでＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質と相対的阻害を示すチアゾリジン誘導体、とりわけ長アルキル鎖で置換された縮合シンナモイル基を有する化合物ＲＤ−１６２５０、ＲＤ４ ６２０５およびＲＤ４ ６１９３。
【０２００】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有し、Streptomyces sp.の発酵培養液から単離したフェナントレンキノン、Ｓｃｈ ６８６３１、および真菌Penicillium griseofulvumから単離した、シンチレーション近接アッセイで活性を示すＳｃｈ ３５１６３３。
【０２０１】
（７）ＷＯ ２００４／００２４２２ Ａ２（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）に記載のＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのヌクレオシドまたは非ヌクレオシド阻害剤、例えば２’−Ｃ−メチル−３’−Ｏ−Ｌ−バリンエステルリボフラノシルシチジン（Idenix）、Ｒ８０３（Rigel）、ＪＴＫ−００３（Japan Tabacco）、ＨＣＶ−０８６（ViroPharma/Wyeth）および現在前臨床開発中の他の化合物；
【０２０２】
グリオトキシン（ｒｅｆ）および天然生成物セルレニン；
２’−フルオロヌクレオシド；
【０２０３】
ＷＯ ０２／０５７２８７ Ａ２、ＷＯ ０２／０５７４２５ Ａ２、ＷＯ ０１／９０１２１、ＷＯ ０１／９２２８２、および米国特許第６，８１２，２１９号（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）に記載の他のヌクレオシドアナログ。
【０２０４】
Idenix Pharmaceuticalsは、フラビウイルス（ＨＣＶを含む）およびペスチウイルスの処置における分枝鎖ヌクレオシドの使用を、国際公開番号第ＷＯ ０１／９０１２１号および第ＷＯ ０１／９２２８２号（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）において開示している。具体的には、ヒトおよび他の宿主動物におけるＣ型肝炎（およびフラビウイルスおよびペスチウイルス）感染の処置法をIdenix公報で開示しており、これは有効量の生物学的に活性な１’、２’、３’または４’−分枝鎖Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、単独で、または他の抗ウイルス剤との組合せで、所望により薬学的に許容される担体と投与することを開示している。Ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅを含む好ましい生物学的に活性な１’、２’、３’、または４’分枝鎖Ｂ−ＤまたはＢ−Ｌヌクレオシドは、米国特許６，３９５，７１６および６，８７５，７５１（これらは各々、出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
【０２０５】
Ｃ型肝炎ウイルスを処置するためのヌクレオシドアナログの使用を開示している他の特許出願には、下記のものが含まれる：BioChem Pharma, Inc.（現在はShire Biochem, Inc.）が出願したＰＣＴＣＡ００／０１３１６（ＷＯ ０１／３２１５３；２０００年１１月３日出願）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７（ＷＯ ０１／６０３１５；２００１年２月１９日出願）；Merck & Co., Inc.が出願したＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ ０２／０５７４２５；２００２年１月１８日出願）およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ ０２／０５７２８７；２００２年１月１８日出願）、Rocheが出願したＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３（ＷＯ ０２／１８４０４；２００１年８月２１日公開）、ならびにPharmasset, Ltd.が出願したＰＣＴ公開番号第ＷＯ ０１／７９２４６号（２００１年４月１３日出願）、ＷＯ ０２／３２９２０（２００１年１０月１８日出願）およびＷＯ ０２／４８１６５（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）。
【０２０６】
Emory UniversityのＰＣＴ公開番号第ＷＯ ９９／４３６９１号（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）、表題「２’−フルオロヌクレオシド」は、ＨＣＶ処置のための２’−フルオロヌクレオシドの使用を開示している。
【０２０７】
Eldrup et al.（Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research（２００３年４月２７日、Savannah, GA））は、ＨＣＶの阻害のための２’−修飾ヌクレオシドの構造活性関係性を説明した。
【０２０８】
Bhat et al. （Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research（２００３年４月２７日、Savannah, GA）; p A75）は、ＨＣＶ ＲＮＡ複製の可能性のある阻害剤としてのヌクレオシドアナログの合成および薬物動力学的特性を開示している。著者らは、２’−修飾ヌクレオシドは細胞ベースのレプリコンアッセイにおいて強力な阻害活性を示すことを報告している。
【０２０９】
Olsen et al. （Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research（２００３年４月２７日、Savannah, GA）; p A76）はまた、２’−修飾ヌクレオシドのＨＣＶ ＲＮＡ複製に対する効果を開示した。
【０２１０】
（８）ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤およびグリオトキシン（Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654）、ならびに天然生成物セルレニン（Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118）；
【０２１１】
（９）ＨＣＶ ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、例えばViroPhamaのＶＰ−５０４０６およびVertexの化合物。他のヘリカーゼ阻害剤（Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, 米国特許第５，６３３，３５８号（出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）; Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, Pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, ＰＣＴ ＷＯ ９７／３６５５４）；
【０２１２】
（１０）ウイルスの５’非コーディング領域（ＮＣＲ）の配列ストレッチと相補的なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）（Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６−３４８、およびＨＣＶ ＲＮＡの核コーディング領域に位置するヌクレオチド３７１−３８８（Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257）；例えばIsis Pharm/ElanのＩＳＩＳ １４８０３、Hybridonのアンチセンス、AVI bioPharmaのアンチセンス、
【０２１３】
（１１）ＩＲＥＳ−依存翻訳の阻害剤（Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C、日本国特許公開ＪＰ−０８２６８８９０; Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases、日本国特許公開ＪＰ−１０１０１５９１）；例えばIsis Pharm/ElanのＩＳＩＳ １４８０３、AnadysのＩＲＥＳ阻害剤、ImmusolのＩＲＥＳ阻害剤、PTC Therapeuticsの標的ＲＮＡ化学
【０２１４】
（１２）リボザイム、例えばヌクレアーゼ抵抗性リボザイム（Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995）、およびBarber et al.の米国特許第６，０４３，０７７号ならびにDraper et al.の米国特許第５，８６９，２５３号および第５，６１０，０５４号（出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする）に記載のもの、例えばＲＰＩのＨＥＰＴＡＺＹＭＥ
（１３）ＨＣＶゲノムに指向するｓｉＲＮＡ
【０２１５】
（１４）あらゆる他の機構のＨＣＶ複製阻害剤、例えばVP50406ViroPharama/Wyeth、Achillion, Arrowの阻害剤
（１５）ウイルスの侵入、集合および成熟を含むＨＣＶライフサイクルの他の標的の阻害剤
（１６）免疫調節剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグ、ミコフェノール酸ナトリウムまたはミコフェノール酸モフェチル、またはＭｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ（ＶＸ−４９７）；チモシンアルファ−１（SciCloneのＺａｄａｘｉｎ）；またはＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０またはその所望によりリン酸化されたアナログ
【０２１６】
（１７）抗線維症薬剤、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ）、ＩｎｄｅｖｕｓのＩＰ−５０１、およびInterMuneのインターフェロンガンマ１ｂ
（１８）Intercell、Epimmune/Genecor、Merix、Tripepの治療ワクチン（Chron-VacC）、Ａｖａｎｔの免疫療法（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ）、CellExSysのＴ細胞療法、ＳＴＬのモノクローナル抗体ＸＴＬ−００２、ＡｎａｄｙｓのＡＮＡ２４６およびＡＮＡ２４６、
【０２１７】
（１９）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Gold et al.の米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキル脂質（Chojkier et al.の米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（Chojkier et al.の米国特許第５，９２２，７５７号）、アマンタジン、胆汁酸（Ozeki et al.の米国特許第５，８４６，９９９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Diana et al.の米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Diane et al.の米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Wang et al.の米国特許第５，４９６，５４６号）、２’３’−ジデオキシイノシン（Yarchoan et al.の米国特許第５，０２６，６８７号）、ベンゾイミダゾール（Colacino et al.の米国特許第５，８９１，８７４号）、植物抽出物（Tsai et al.の米国特許第５，８３７，２５７号、Omer et al.の米国特許第５，７２５，８５９号、および米国特許第６，０５６，９６１号）およびピペリジン（Diana et al.の米国特許第５，８３０，９０５号）を含む他の様々な化合物；出典明示によりそれらの全体を本明細書の一部とする。また、スクアレン、テルビブジン、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンジカルボキサミド、ポリアデニル酸誘導体、糖化阻害剤、およびウイルス感染によって引き起こされる細胞損傷を遮断する非特異的細胞保護剤。
【０２１８】
（２０）ＨＣＶの処置のための現在前臨床または臨床開発中のあらゆる他の化合物、例えばＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１０（Schering-Plough）、Endo Labs SolvayのＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（Symmetrel）、Idun Pharmaのカスパーゼ阻害剤ＩＤＮ−６５５６、ChironのＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩのＣＩＶＡＣＩＲ（Ｃ型肝炎免疫グロブリン）、MaximのＣＥＰＬＥＮＥ（ヒスタミンジクロライド）、Idun PHARMのＩＤＮ−６５５６、Ｔ６７、Tularikのベータチューブリン阻害剤、InnogeneticsのＥ２に指向する治療ワクチン、Fujisawa HelathcareのＦＫ７８８、ＩｄＢ１０１６（Siliphos、経口シリビン−ホスファチジルコリンフィトソーム）、Trimerisの誘導阻害剤、Aethlon Medicalの血液清浄剤、United TherapeuticsのＵＴ２３１Ｂ。
【０２１９】
（２１）Anadysによって開発されたプリンヌクレオシドアナログアンタゴニストＴｌＲ７（トール様レセプター）、例えば、欧州出願ＥＰ３４８４４６およびＥＰ６３６３７２、国際公報ＷＯ０３／０４５９６８、ＷＯ０５／１２１１６２およびＷＯ０５／２５５８３、ならびに米国特許６／９７３３２２（これらは各々、出典明示により本明細書の一部とする）に記載されているＩｓｏｔｏｒａｂｉｎｅ（ＡＮＡ２４５）およびそのプロドラッグ（ＡＮＡ９７５）。
【０２２０】
（２１）Genelabsに開発され、国際公報ＷＯ２００４／１０８６８７、ＷＯ２００５／１２２８８およびＷＯ２００６／０７６５２９（これらは各々、出典明示により本明細書の一部とする）に記載の非ヌクレオシド阻害剤
（２２）本発明との組合せにおいて使用することができる他の共薬剤（例えば、非免疫調節または免疫調節化合物）には、これらに限定されないが、ＷＯ ０２／１８３６９（出典明示により本明細書の一部とする）に記載のものが含まれる。
【０２２１】
本発明の方法はまた、免疫調節剤；抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤；ＨＣＶライフサイクルの他の標的の阻害剤；ＣＹＰ阻害剤；またはそれらの組合せの投与を含み得る。
【０２２２】
したがって、他の態様において、本発明は、本発明の化合物と他の抗ウイルス剤、好ましくは抗ＨＣＶ剤を投与することを含む方法を提供する。かかる抗ウイルス剤には、これらに限定されないが、免疫調節剤、例えばα、βおよびδインターフェロン、ペグ化誘導化インターフェロン−ａ化合物、およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン；他のＣ型肝炎プロテアーゼ阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；ＨＣＶライフサイクルの他の標的の阻害剤、例えばヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤およびメタロプロテアーゼ阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；広スペクトルウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、米国特許５，８０７、８７６，６、４９８，１７８、６，３４４、４６５，６、０５４，４７２、ＷＯ ９７／４００２８、ＷＯ ９８／４０３８１、ＷＯ ００／５６３３１の化合物、ならびにミコフェノール酸およびその誘導体、およびこれらに限定されないが、例えばＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８および／またはＶＸ−９４４）；または上記のいずれかの組合せが含まれる。
【０２２３】
上記のとおり、本発明は、さらなる局面において下記のものを提供する：
・ａ）本発明の化合物、例えば式Ｉまたはその下位式の化合物である、第１の薬剤、およびｂ）共薬剤、例えば上記定義の第２の薬剤を含む、医薬組合せ剤。
・治療上有効量の本発明の化合物、例えば式Ｉまたはその下位式の化合物と、共薬剤、例えば上記定義の第２の薬剤を、例えば同時に、または連続的に、共投与することを含む、上記定義の方法。
【０２２４】
「共投与」または「組合せ投与」等の用語は、本明細書において使用されるとき、選択した治療薬剤を１人の患者に投与することを含む意味であり、そして薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与する必要のない処置レジメンを含むことを意図する。固定組合せ剤はまた、本発明の範囲内である。本発明の医薬組合せ剤の投与は、その薬学的有効成分の１種のみを適用する単独療法と比較して、有利な効果、例えば相乗効果をもたらす。
【０２２５】
本発明の組合せ剤の各成分を、個別に、一緒に、またはそのいずれかの組合せで、投与することができる。当業者に理解されるとおり、インターフェロンの用量は、典型的には、ＩＵで測定される（例えば、約４００００００ＩＵ〜約１２００００００ＩＵ）。
【０２２６】
さらなる薬剤が他のＣＹＰ阻害剤から選択されるとき、したがって、かかる方法は、２種以上のＣＹＰ阻害剤を用いる。各成分を１個以上の投与形態で投与することができる。各投与形態を、任意の順序で患者に投与することができる。
【０２２７】
本発明の化合物およびあらゆるさらなる薬剤を、別個の投与形態に製剤することができる。あるいは、患者に投与する投与形態の数を減ずるため、本発明の化合物とあらゆるさらなる薬剤をあらゆる組合せにおいて一体に製剤することができる。例えば、本発明の阻害剤化合物を１個の投与形態に製剤し、さらなる薬剤を他の投与形態に一体として製剤することができる。あらゆる個別投与形態を、同時または異なる時点で投与することができる。
【０２２８】
あるいは、本発明の組成物は、本明細書に記載のさらなる薬剤を含む。各成分が別個の組成物、組合せ組成物、または１個の組成物で存在し得る。
【実施例】
【０２２９】
発明の例示
本発明を、下記実施例によってさらに説明するが、これはさらなる限定を構成するべきではない。実施例で用いたアッセイは許容される。これらのアッセイでの効果の実証は、対象における効果の予測である。
【０２３０】
一般的な合成法
本発明の化合物の合成に用いた全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の有機合成法によって製造することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物を、下記実施例に示すとおり、当業者に既知の有機合成法によって製造することができる。
【０２３１】
略語の表
【表１６】
【表１７】
【０２３２】
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：
装置： アジレントシステム
カラム： Macherey-Nagel Nucleosil 100-3 C18 HD、粒度３．５μｍ、孔径１００Å、長さ７０ｍｍ、内径４ｍｍ、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒： ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
グラジエント： ０−６ｍｉｎ：２０−１００％ ＣＨ３ＣＮ、１．５ｍｉｎ：１００％ ＣＨ３ＣＮ、０．５ｍｉｎ、１００−２０％ ＣＨ３ＣＮ
【０２３３】
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：
装置： アジレントシステム
カラム： 水対称C18、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、流速０．６ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒： ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
グラジエント：０−３．５ｍｉｎ：２０−９５％ ＣＨ３ＣＮ、３．５−５ｍｉｎ：９５％ ＣＨ３ＣＮ、５．５−５．５５ｍｉｎ ９５％〜２０％ ＣＨ３ＣＮ
【０２３４】
分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：
装置： ジルソン
カラム： Sun-Fire prep C18 OBD ５μｍ、カラム１９×５０ｍｍ（流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）または
カラム ３０×１００ｍｍ（流速４０ｍＬ／ｍｉｎ）
溶媒：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）およびＨ２Ｏ（０．１％ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）
グラジエント： ０−２０ｍｉｎ：５−１００％ ＣＨ３ＣＮ
【０２３５】
分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：
装置： ジルソンシステム
カラム： 水C18 ODB、５μｍ、５０×１９ｍｍ
溶媒： ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）
【０２３６】
ＭＳ（方法Ｅ）：
装置： アジレント１１００シリーズ
検出装置： ＡＰＩ−ＥＳ、ポジティブ／ネガティブ
【０２３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：
装置： アジレントシステム
カラム： 水対称、３．５μｍ、５０×２．１ｍｍ、５ｍｉｎ、２０％〜９５％ ＣＨ３ＣＮ
溶媒： ＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）；Ｈ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）
グラジエント： ０−３．５ｍｉｎ：２０−９５％ ＣＨ３ＣＮ、３．５−５ｍｉｎ：９５％ ＣＨ３ＣＮ、５．５−５．５５ｍｉｎ ９５％〜２０％ ＣＨ３ＣＮ
【０２３８】
実施例１
｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−メチル｝−シクロペンチルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬ丸底フラスコに、０℃でＨＢＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加える。一晩ＲＴで攪拌した後、反応混合物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（方法Ｃ）で直接精製して、生成物を得る（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．８９
ＭＳ（方法Ｅ）＝６１０［Ｍ−Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１９：１）Ｒｆ＝０．４３
【０２３９】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸の製造
工程１−１
（シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル
【化２５】
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）および２ｇのモレキュラー・シーブ（４Å）を含む５００ｍＬ丸底フラスコに、シクロペンタンカルボキシアルデヒド（９ｇ、８９ｍｍｏｌ）、グリシン−メチルエステル（ＨＣｌ塩）（１１．３ｇ、８９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１８ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を加える。３０ｍｉｎ後、ＮａＢＨ４（４．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を０℃で５回で加える。２時間ＲＴで撹拌後、反応をＮａＨＣＯ３（飽和、５０ｍＬ）、飽和ビカルボネートの添加によってクエンチする。溶媒を真空下で除去し、水（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去しる。残渣をＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、生成物を得る（５．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（方法Ｅ）＝１７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１）Ｒｆ＝０．５５
【０２４０】
工程１−２
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル
【化２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中（シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに、０℃でＮＥｔ３（１．７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を、次に（ＢＯＣ）２Ｏ（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加える。１５ｍｉｎ後、混合物をＲＴに温め、２ｈ攪拌する。ＮａＨＣＯ３（飽和、５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、生成物を得る（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（方法Ｅ）＝２１６［Ｍ−５５］＋
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１）Ｒｆ＝０．８６
【０２４１】
工程１−３
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸
【化２７】
４０ｍＬ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル（１．２２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬ丸底フラスコに、ＬｉＯＨ（０．５６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を４Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１９：１）で精製して、生成物を得る（１．２０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（方法Ｅ）＝２５６［Ｍ−Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１９：１）Ｒｆ＝０．３４
【０２４２】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミドの製造
工程１−４
１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンゼン
【化２８】
アセトン（２００ｍＬ）中３−ブロモフェノール（１９ｇ）および臭化ベンジル（１５．７ｍＬ）を炭酸カリウム（６０．１ｇ）で処理し、反応混合物をＲＴで７２時間攪拌する。反応物を濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄する。濾液を濃縮させ、ＳｉＯ２ゲルのクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９６：４）で精製して、１−ベンジルオキシ−３−ブロモベンゼンを白色固体として得る。
【０２４３】
工程１−５
３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
１−ベンジルオキシ−３−ブロモベンゼン（２８．３ｇ）のＥｔ２Ｏ（３７５ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却し、ＴＭＥＤＡ（１９．２ｍＬ）およびヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、７９ｍＬ）で処理する。溶液を−７０℃で１ｈ攪拌し、ＳＯ２（５４．４ｇ）のＥｔ２Ｏ（３７５ｍＬ）冷温（−７０℃）溶液に移す。混合物を−７０℃に１５分間保ち、次にＲＴに１時間にわたって温めさせる。溶媒を蒸発させ、残渣をリン酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、７５０ｍＬ、ｐＨ６）に懸濁する。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、溶液を０℃に冷却する。Ｎ−クロロスクシンイミド（４３．５ｇ）をゆっくりと加え、ｐＨをｐＨ６に、Ｎａ３ＰＯ４を加えて調節する。反応混合物を激しく１ｈ攪拌する。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合併した有機相をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮させて、黄色油状物を得る。残渣をジオキサン（４００ｍＬ）に取り、Ｈ２Ｏ中ＮＨ３（２８％、２００ｍＬ）を加える。反応混合物を１２ｈ攪拌し、濃縮乾固させる。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１〜３：７）に供して、３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミドを白色粉末として得る。
ＡＰＩ−ＭＳ：Ｍ−１＝２６２．
【０２４４】
工程１−６
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０】
０．７ｇの（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボン酸（Journal of Organic Chemistry, 2005, 5869-5879に記載の通りに製造）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、カルボニルジイミダゾール（０．７８９ｇ）で処理し、反応混合物を６５℃で３０ｍｉｎ攪拌する。混合物をＲＴに冷却させ、３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（１．０５ｇ）およびＤＢＵ（０．６９７ｍｌ）を加える。溶液をＲＴで１２ｈ攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃに取り、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させる。残渣をＳｉＯ２ゲルのクロマトグラフィー（溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３〜ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）に供して、［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
ＡＰＩ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４７３．
【０２４５】
工程１−７
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化３１】
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液をジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、１０ｍＬ）で処理し、ＲＴで４ｈ攪拌する。反応混合物を蒸発させて、Ｎ−（（１Ｒ、２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライドを得る。
ＡＰＩ−ＭＳ：Ｍ＋１＝３７３．
【０２４６】
実施例２
［（Ｓ）−１−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−メチル｝−シクロペンチルメチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−酢酸（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬ丸底フラスコに、０℃でＨＢＴＵ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加える。一晩ＲＴで攪拌した後、反応混合物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（方法Ｃ）で直接精製して、生成物を得る（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝６．０６
ＭＳ（方法Ｅ）＝７０９［Ｍ−Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１９：１）Ｒｆ＝０．４９
【０２４７】
［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−酢酸の製造
工程２−１
［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−酢酸メチルエステル
【化３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中（シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＲＴでＮ−ＢＯＣ−Ｌ−バリン（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．０ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃に冷却し、ＨＢＴＵ（２．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加える。６０ｍｉｎ後、混合物をＲＴに温め、一晩攪拌する。ＮａＨＣＯ３（飽和、５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、生成物を得る（１．９３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（方法Ｅ）＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１）Ｒｆ＝０．６６
【０２４８】
工程２−２
［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−酢酸
【化３４】
４０ｍＬ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル（１．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬ丸底フラスコに、ＬｉＯＨ（０．６６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を４Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１９：１）で精製して、生成物を得る（１．６０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（方法Ｅ）＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ： １９：１）Ｒｆ＝０．３０
【０２４９】
実施例３
［（Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−酢酸（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬ丸底フラスコに、０℃でＨＢＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加える。一晩ＲＴで攪拌した後、反応混合物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（方法Ｃ）で直接精製して、生成物を得る（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．５９ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝６３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１９：１）Ｒｆ＝０．５２
【０２５０】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチルアミノ−ベンゼンスルホンアミドの製造
工程３−１
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
６．３ｇ（２８ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボン酸（ＷＯ ２０００００９５５８ Ａ１の通りに製造する）の９０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、６．９５ｇ（４２ｍｍｏｌ）のＣＤＩを加え、混合物を２ｈ還流する。ｒｔに冷却後、５．１ｇ（２９ｍｍｏｌ）の２−アミノベンゼンスルホンアミドおよび６．５ｇ（４２ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加え、攪拌を４５ｍｉｎ継続する。反応混合物を２５０ｍＬ ＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬ ０．５Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカのＦＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２）で精製して、表題化合物を無色固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．９９ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１）＝０．３５
【０２５１】
工程３−２
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７】
ヨウ化メチル（０．１８ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を、［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４３５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）混合物に加える。１時間撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮させ、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｄ）でクロマトグラフィーに供して、［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ−カルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）ｔＲ＝４．０３；［Ｍ＋Ｈ］＝３９６．０
【０２５２】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチルアミノ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
【化３８】
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ベンゼンスルホニル−アミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の３．５ｍｌ ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）および３．５ｍｌ ジオキサン混合物を、室温で２時間攪拌する。溶媒を蒸発させてＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチルアミノ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライドを黄色固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）ｔＲ＝０．８７；［Ｍ＋Ｈ］＝２９６．０
【０２５３】
実施例４
［（Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
表題化合物を、実施例３の記載と同様に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］−酢酸（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−メチルアミノ−ベンゼン−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．８６ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝６４８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１：１）Ｒｆ＝０．４９
【０２５４】
工程４−１
（シクロヘキシルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル
【化４０】
表題化合物を、実施例１（工程１）の記載と同様に、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（１１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、グリシン−メチルエステル（ＨＣｌ塩）（１２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１８ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（５．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を用いて製造する。
ＭＳ（方法Ｅ）＝１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１）Ｒｆ＝０．３７
【０２５５】
工程４−２
［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］−酢酸メチルエステル
【化４１】
表題化合物を、実施例２（工程１）の記載と同様に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中（シクロヘキシルメチル−アミノ）−酢酸メチルエステル（１．８５、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−バリン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を用いて製造する。
ＭＳ（方法Ｅ）＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１）Ｒｆ＝０．８０
【０２５６】
工程４−３
［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］−酢酸
【化４２】
表題化合物を、実施例２（工程２）の記載と同様に、１００ｍＬ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］−酢酸メチルエステル（３．６１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を用いて製造する。
ＭＳ（方法Ｅ）＝３７０［Ｍ−Ｈ］＋
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１）Ｒｆ＝０．２６
【０２５７】
実施例５
［（Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
表題化合物を、実施例３の記載と同様に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］−酢酸（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−イソプロピルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（ＨＣｌ塩）（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝６．２２ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝６７６［Ｍ］＋
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１９：１）Ｒｆ＝０．２０
【０２５８】
工程５−１
２−イソプロピルアミノ−ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
１０ｍＬのマイクロウェーブバイアルを２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１．８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）で満たす。バイアルを密封し、３ｈ、１３０℃でマイクロウェーブ（Personal Chemistry, Emmys Optimizer）中で加熱する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２→９５：５）で精製して、生成物を得る（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝３．２４ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１９：１）Ｒｆ＝０．４９
【０２５９】
工程５−２
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−イソプロピルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５】
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（０．６８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．７３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、２ｈ環流させる。外界温度に冷却させた後、２−イソプロピルアミノ−ベンゼンスルホンアミド（０．６７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．６８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をＲＴで一晩継続する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２→９５：５）で精製して、生成物を得る（０．８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．０１ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ： １９：１）Ｒｆ＝０．４５
【０２６０】
工程５−３
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−２−イソプロピルアミノ−ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−イソプロピルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、４ｍＬ）を加える。一晩ＲＴで攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をさらに精製することなく用いる。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝１．９６ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
実施例６
［（Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−ビシクロプロピル−２−イルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
表題化合物を、実施例３の記載と同様に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロヘキシルメチル−アミノ］−酢酸（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−７−スルホン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−ビシクロプロピル−２−カルボニル）−アミド（ＨＣｌ塩）（７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．９４ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝６７０［Ｍ−Ｈ］＋
【０２６２】
工程６−１
（１Ｓ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロプロピル−２−カルボン酸メチルエステル
【化４８】
４０％ ａｑ．ＫＯＨ（４０ｍＬ）および４０ｍＬ ジエチルエーテルを含む２５０ｍＬ三角フラスコを、氷バスで冷却する。Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレア（１．００ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を１回で、激しく攪拌しながら加える。１５ｍｉｎ撹拌後、相を分離させ、ジアゾメタン溶液（４０ｍＬ、〜０．２５Ｍ Ｅｔ２Ｏ中ＣＨ２Ｎ２）をＲＴで（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に加える。一晩ＲＴで攪拌した後溶媒を真空下で除去し、残渣をＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製して、生成物を得る（０．４３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．１０ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝１５６［Ｍ−ＢＯＣ］＋
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）Ｒｆ＝０．５０
【０２６３】
工程６−２
（１Ｓ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロプロピル−２−カルボン酸
【化４９】
表題化合物を、実施例２（工程２）の記載と同様に、１０ｍＬ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１：１）中（１Ｓ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロプロピル−２−カルボン酸メチルエステル（０．４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（９８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を用いて製造する。
ＭＳ（方法Ｅ）＝１４２［Ｍ−ＢＯＣ］＋
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．５
【０２６４】
工程６−３
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−ビシクロプロピル−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロプロピル−２−カルボン酸（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、２ｈ環流する。外界温度に冷却させた後、１Ｈ−インドール−７−スルホン酸アミド（０．３４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、ＵＳ ４６８３００、１９８７年７月に記載の通りに製造する）およびＤＢＵ（０．３８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌をＲＴで一晩継続する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２→９５：５）で精製して、生成物を得る（０．４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝４．５９ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝４１８［Ｍ−Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１９：１）Ｒｆ＝０．３７
【０２６５】
工程６−４
１Ｈ−インドール−７−スルホン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−ビシクロプロピル−２−カルボニル）−アミド
【化５１】
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−ビシクロプロピル−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、５ｍＬ）を加える。一晩ＲＴで攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をさらに精製することなく用いる。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝２．６０ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝３１８［Ｍ−Ｈ］＋
【０２６６】
実施例７
［（Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
表題化合物を、実施例３の記載と同様に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中［（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−酢酸（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−７−スルホン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル）−アミド（ＨＣｌ塩）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて製造する。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ＝５．６９ｍｉｎ
ＭＳ（方法Ｅ）＝６４２［Ｍ−Ｈ］＋
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１９：１）Ｒｆ＝０．５４
【０２６７】
１Ｈ−インドール−７−スルホン酸（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル）−アミドの製造
工程７−１
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３】
８．３ｇ（３７ｍｍｏｌ）（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボン酸および９．０ｇ（５５ｍｍｏｌ）ＣＤＩの２００ｍＬ ＴＨＦ混合物を、１ｈ還流し、８．６ｇ（４４ｍｍｏｌ）１Ｈ−インドール−７−スルホン酸アミド（ＵＳ ４６８３００、１９８７年７月に記載の通りに製造する）および８．３ｍＬ（５５ｍｍｏｌ）ＤＢＵを加える。混合物をＲＴで一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄する。合併した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。残渣をＦＣＣ（シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １９：１）で精製して、表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：ｔＲ＝３．８０３、Ｍ＋Ｈ＝４０４．２
ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１）：Ｒｆ＝０．５２
【０２６８】
工程７−２
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ヒドロクロライド）
【化５４】
８．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドール−７−スルホニルアミノカルボニル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３８ｍＬ ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）の３８ｍＬ ジオキサン混合物を、ＲＴで１．５ｈ攪拌する。混合物を減圧下で濃縮させ、ＤＣＭと共沸させて表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：ｔＲ＝１．０２５、Ｍ＋Ｈ＝３０４．１
【０２６９】
実施例８
【化５５】
【０２７０】
工程８−１：化合物８−ｃの合成
【化５６】
２−ピラジンカルボン酸（８−ａ １．４４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＲＴでＥＤＣ（２．２３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．５７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０ｍｉｎ攪拌する。シクロヘキシルグリシンメチルエステル（８−ｂ、２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ、Cat# 12003, Chummier）、ジイソプロピルアミン（２．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌する。サンプルを濃縮させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和、５０ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和、５０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて黄色油状物を得る。サンプルをＦＣＣで精製して、白色固体（２．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を得る。
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．２
【０２７１】
工程８−２：化合物８−ｄの合成
【化５７】
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中エステル（８−ｃ ４１６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（２Ｎ、１．９ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩ＲＴで攪拌させる。反応混合物を樹脂（ＩＲ−１２０Ｈ＋）で酸性にする。固体を濾取し、濾液を濃縮させて固体（３９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を得る。この酸を次の工程で直接用いる。
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．０．
【０２７２】
工程８−３：化合物８−ｆの合成
【化５８】
酸（８−ｄ、２４９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）溶液に、ＲＴでＥＤＣ（１７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０ｍｉｎ攪拌する。アミン（８−ｅ、２７４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液：ＴＨＦ（０．２ｍＬ：０．８ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（２３１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴで一晩攪拌する。サンプルを濃縮させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和、２０ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和、２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて黄色油状物を得る。サンプルをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：１）で精製して、生成物を得る（４０６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）。
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．１
【０２７３】
工程８−４：化合物８−ｇの合成
【化５９】
０℃に冷却したエチルエステル（８−ｆ、４９５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、３．９：１．３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．３Ｍ溶液）を１０ｍｉｎ間隔で滴下する。溶液をＲＴに温めさせ、一晩攪拌する。反応混合物を樹脂（ＩＲ−１２０Ｈ＋）で酸性にする。固体を濾取し、濾液を濃縮させて固体（４７２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を得る。ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．１。
【０２７４】
工程８−５：化合物８−ｉの合成
【化６０】
酸（８−ｇ、４７４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ（１：１ ２０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（５２５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理する。アミン（８−ｈ、２１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その後ＮＭＭ（３９７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をＲＴに温めさせ、一晩攪拌する。サンプルを濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、クエン酸（２０ｍＬ、１０％）、ＮａＨＣＯ３（飽和、２０ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和、２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、白色固体にまで濃縮させる。サンプルをＦＣＣ（アセトン：ヘプタン １：１）で精製して、生成物を得る（６１４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）。
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．４．
【０２７５】
工程８−６：化合物８−ｊの合成
【化６１】
アルコール（８−ｉ、７４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ試薬を加え、混合物をＲＴで１ｈ攪拌する。混合物をセライトパッドで濾過する。セライトをさらなるＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合併した濾液をＮａ２ＳＯ３（１５ｍＬ、１Ｍ溶液）、ＮａＨＣＯ３（飽和、１５ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和、１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固させる。ＦＣＣ（アセトン：ヘプタン １：１）によって、白色固体（３０９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を得る。
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．３．
【０２７６】
工程８−７：実施例８の中間体８−ｅの製造
【化６２】
工程８−７−１：化合物８ｅ−ｉｉの合成
【化６３】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに、シクロプロパンメチルアミン（１０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で５ｍｉｎ攪拌する。エチルグリオキサレート（８ｅ−ｉ、２７．６ｇ、１３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと、１０ｍｉｎにわたって加える。反応物をＲＴで２ｈ攪拌する。スラリーを濾過し、濾液を濃縮させて８ｅ−ｉｉを橙色固体（２２ｇ、１３８ｍｍｏｌ）として得る。
【０２７７】
工程８−７−２：化合物８ｅ−ｉｉｉの合成
【化６４】
イミン（８ｅ−ｉｉ、２０．３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２でパージする。パラジウム（活性炭素上１０％、８．１８ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２で再びパージする。溶液をＨ２下でパージし、反応物を一晩ＲＴで攪拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮させ、ＦＣＣで精製して黄色油状物、８ｅ−ｉｉｉ（１５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を得る。生成物をＦＣＣで精製して黄色油状物を得る。
【０２７８】
工程８−７−３：化合物８ｅ−ｉｖの合成
【化６５】
酸、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２７０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）の混合物に溶解させる。ＤＣＣ（３９０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、次にＨＯＢｔ（２５５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０ｍｉｎ攪拌する。この溶液にシクロプロピルメチルアミングリシンメチルエステル（８ｅ−ｉｉｉ、４３８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．５ｍＬ ＴＨＦ中に溶解）を加え、反応物を一晩ＲＴで攪拌させる。混合物を焼結ガラス漏斗（微細）で濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄する。濾液を濃縮させて生成物８ｅ−ｉｖを得て、これをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：５）で精製する（２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）。
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１．
【０２７９】
工程８−７−４：化合物８−ｅの合成
【化６６】
エチルエステル（８ｅ−ｉｖ、１８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（１．２ｍＬ）に溶解させ、溶液を℃に冷却する。４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（１．３ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物をＲＴで一晩攪拌する。混合物を蒸発させて、白色固体８ｅ（１５５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を得て、これをさらに精製することなく用いる。
ＥＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．１．
【０２８０】
実施例９
（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−Ｎ−［（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−メチル］−３，３−ジメチル−Ｎ−（１−フェニル−シクロプロピルメチル）−ブチルアミド
【化６７】
工程９−Ａ
【化６８】
カルボニルジイミダゾール（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を１−フェニルシクロプロパンカルボン酸（９−ａ、２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１０分間攪拌する。水素化ホウ素ナトリウム（７４４ｍｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌する。ＨＣｌ（１Ｍ）を加えてクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）に抽出する。合併した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮させて、無色液体（１．４９ｇ）として生成物を得る。
1H NMR (CDCl3): δ 7.4-7.2 (m, 5H), 3.7 (s, 2H), 0.9 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
【０２８１】
工程９−Ｂ
【化６９】
９−ｂ（１．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を１回で、ピリミジニウムクロロクロメート（３．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびセライトの無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液に加える。得られた混合物を室温で窒素下で２時間攪拌する。固体を濾過して取り除き、さらにジクロロメタンで洗浄する。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカのクロマトグラフィーで、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：１）の混合物で溶離させて精製して、生成物９−ｃを淡黄色液体（１．１ｇ）として得る。
1H NMR (CDCl3): δ 9.3 (s, 1H), 7.4-7.25 (m, 5H), 1.6 (m, 2H), 1.4 (m, 2H).
【０２８２】
工程９−Ｃ
【化７０】
トリエチルアミン（１．３６ｍＬ、９９０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステルヒドロクロライド（９−ｄ、１．０４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、９−ｃ（１．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、分子をふるいにかける（４Ａ）。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（３７１ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）を数回で加え、混合物を室温で２時間攪拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させて、生成物９−ｅを無色液体（１．３３ｇ）として得る。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝２２０．
【０２８３】
工程９−Ｄ
【化７１】
９−ｆ（９３５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）混合物攪拌溶液を、窒素下で０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１．８７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）で処理する。９−ｅ（９００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を数回で加え、その後Ｎ−メチルモルホリン（１．８１ｍＬ、１．６５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を室温に温めさせ、６時間攪拌する。真空下で濃縮させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、クエン酸水溶液（１０％）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残渣をシリカのクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチルおよびシクロヘキサン １：９５〜１：４）で精製して、生成物１０−ｇを白色泡状物（８０３ｍｇ）として得る。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４３２．
【０２８４】
工程９−Ｅ
【化７２】
９−ｇ（８０４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）と水（１．３ｍＬ）の混合物に溶解し、溶液を０℃に冷却する。リチウムヒドロキシドの水溶液（１．３Ｍ、１．８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。得られた混合物を室温に温めさせ、２時間攪拌する。混合物を塩酸（１Ｍ）で処理し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させて、生成物９−ｈを白色固体（７２６ｍｇ）として得る。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４１８．
【０２８５】
工程９−Ｆ
【化７３】
９−ｉ（１９５ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物に懸濁し、混合物を０℃に冷却する。ＨＡＴＵ（５３２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、次に９−ｈ（３２４ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）、そして最後にＮ−メチルモルホリン（０．３２ｍＬ、２９３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で７時間攪拌する。真空下で濃縮させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、クエン酸水溶液（１０％）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー（グラジエント：アセトンおよびペンタン １：４〜１：１）でせいせいｓいて、生成物９−ｊを白色固体（３８０ｍｇ）として得る。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５７２およびＥＳ−５７０．
【０２８６】
工程９−Ｇ
【化７４】
硫黄トリオキシド−ピリジン複合体（６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を、９−ｊ（１１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルＮ−エチルアミン（０．１４１ｍＬ、１０５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌する。さらに硫黄トリオキシド−ピリジン複合体（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間攪拌する。さらにＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルＮ−エチルアミン（０．１５ｍＬ、１１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および硫黄トリオキシド−ピリジン複合体（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌する。塩化アンモニウム水溶液を加え、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー（グラジエント：アセトンおよびペンタン １：４〜１：１）で精製して、生成物９−ｋを白色固体（４０ｍｇ）として得る。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５７０．
【０２８７】
実施例１０
（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−Ｎ−［（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−メチル］−３，３−ジメチル−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチルメチル）−ブチルアミドの合成
【化７５】
工程１０−Ａ
【化７６】
１０−ｂを１０−ａから、９−ｂの製造（工程９−Ａ）で用いたのと同様の方法で進めて製造する。
1H NMR (CDCl3): δ 7.35-7.1 (m, 5H), 3.45 (s, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).
【０２８８】
工程１０−Ｂ
【化７７】
１０−ｃを１０−ｂから、９−ｃの製造（工程９−Ｂ）で用いたのと同様の方法で進めて製造する。
1H NMR (CDCl3): δ 9.4 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 2.55 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
【０２８９】
工程１０−Ｃ
【化７８】
１０−ｄを１０−ｃから、９−ｅの製造（工程９−Ｃ）で用いたのと同様の方法で進めて製造する。
1H NMR (CDCl3): δ 7.3 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.7 (s, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 4H).
【０２９０】
工程１０−Ｄ
【化７９】
１１−ｅを１１−ｄおよび１０−ｆから、９−ｇの製造（工程９−Ｄ）で用いたのと同様の方法で進めて製造する。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４６０．
【０２９１】
工程１０−Ｅ
【化８０】
１０−ｆを１０−ｅから、９−ｈの製造（工程９−Ｅ）で用いたのと同様の方法で進めて製造する。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４４６．
【０２９２】
工程１０−Ｆ
【化８１】
１０−ｇを１０−ｆおよび９−ｉから、９−ｊの製造（工程９−Ｆ）で用いたのと同様の方法で進めて製造する。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝４００．
【０２９３】
工程１０−Ｇ
【化８２】
硫黄トリオキシド−ピリジン複合体（２８１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液を、１０−ｇ（１５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルＮ−エチルアミン（０．３７ｍＬ、２７５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で加える。混合物を室温で、窒素下で２時間攪拌する。塩化アンモニウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー（グラジエント：アセトンおよびヘプタン １：９５〜３：７）で精製する。得られた生成物をジクロロメタンに溶解し、石油エーテルの添加によって生成物を沈殿させて精製し、生成物１０−ｈを白色固体（２０ｍｇ）として得る。
実測ｍ／ｚ ＥＳ＋＝５９８．
【０２９４】
生物学的活性
実施例１１：ＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼアッセイ
表Ａの化合物のＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼに対する阻害活性を、ホモジーニアスアッセイにおいて、全長ＮＳ３−４Ａタンパク質（遺伝子型１ａ、ＨＣＶ−１株）および商業的に入手可能な内部クエンチした蛍光ペプチド基質を用いて、Taliani, M., et al. 1996 Anal. Biochem. 240:60-67（参照によりその全体を本明細書の一部とする）に記載の通りに測定する。
【０２９５】
実施例１２：ルシフェラーゼ利用ＨＣＶレプリコンアッセイ
表Ａの化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性を、発現がＨＣＶ ＲＮＡ複製および翻訳の制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を含むサブゲノム遺伝子型１ｂ ＨＣＶレプリコン細胞株（Ｈｕｈ−Ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ）を用いて測定する。簡単に説明すると、５，０００個のレプリコン細胞を９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに播種し、Ｇ４１８なしで完全培養培地に一晩接触させる。翌日、培養培地を、１０％ ＦＢＳおよび０．５％ ＤＭＳＯを含む表Ａの化合物の連続希釈含有培地で置換する。４８ｈ表Ａの化合物で処理した後、細胞の残存ルシフェラーゼ活性を、ＢｒｉｔｅＬｉｔｅ試薬（Perkin Elmer, Wellesley, Massachusetts）を用いて、ＬＭａｘＩＩプレートリーダー（Molecular Probe, Invitrogen）で測定する。各データ点は、細胞培養物における４つの複製物の平均を意味する。ＩＣ５０は、レプリコン細胞のルシフェラーゼ活性が５０％に減少する濃度である。表Ａの化合物の細胞毒性を、ＭＴＳ利用細胞生存能力アッセイを用いて評価する。
【０２９６】
上記表Ａの化合物を、実施例１１のプロテアーゼアッセイまたは実施例１２のレプリコンアッセイの少なくとも１つにおいて試験したところ、約１０μＭ未満のＩＣ５０を、実施例１１および１２に記載の少なくとも１つのアッセイにおいて示す。
【０２９７】
均等
当業者は、本明細書の具体的な態様および方法の多くの均等物を、通常の実験のみを用いて理解するかまたは究明することができる。かかる均等物は、請求項の技術的範囲に含まれることを意図している。
【０２９８】
参考文献
本明細書に記載の全ての特許、公開された特許出願および他の文献の全ての内容を、その全体について参照により明示的に本明細書の一部とする。同時係属出願中の米国仮出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／７９１，６１１、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／７９１，３１８、およびＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／７９１，３２０（これらは各々２００６年４月１１日に出願した）、およびＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／８６６，８７４（２００６年１１月２２日に出願した）およびそれらから権利を主張する非仮特許出願の全内容を、本発明の化合物に適用されるように、それらの全体について、参照により明示的に本明細書の一部とする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｘは０または１であり；
ｙは０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｒ１３およびＶは各々独立して、水素からまたはアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリール（arlyl）アルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノから成る群から選択され；これらは各々さらに独立して、Ｘ１およびＸ２で１個以上置換されていてもよく；式中、Ｘ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；式中、Ｘ１は独立して、同一もしくは異なっていてもよくそして独立して選択される１個以上のＸ２で置換されていてもよく；式中、Ｘ２はヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり；式中、前記アルキル、アルコキシおよびアリールは各々、非置換であるか、または所望により独立して、同一または異なっていてもよくそして独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｗは、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、ＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ２−アミンならびにＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環（式中、ヘテロ環は置換または非置換であり得て、ａは０または１であり、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシから成る群から選択される）から成る群からも選択され；
Ｖは、−Ｑ１−Ｑ２｛式中、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そしてＱ２はＨであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１個以上置換されていてもよい）である｝から成る群からも選択され；
Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルおよびアリールから成る群から選択されるか；
またはＲ１とＲ２は一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個以上置換されていてもよい３、４、５、６または７−員環を形成してもよいか；
またはＲ１１とＶは一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個以上置換されていてもよい３、４、５、６または７−員環を形成してもよいか；
またはｘとｙが０であるとき、Ｒ６とＶが一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個以上置換されていてもよい３、４、５、６または７−員環を形成してもよい〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
ｙが０または１であり；
Ｒ１がＨおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２がＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ１とＲ２が一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個以上置換されていてもよい３、４、５、６または７−員環を形成してもよく；
ＷがＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、ＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ２−アミンおよびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環（式中、ヘテロ環は置換または非置換であり得て、ａは０または１であり、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシから成る群から選択される）から成る群からも選択され；
Ｒ３がＨおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４およびＲ６が各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロ環（これらは各々独立して１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択され；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１３がＨであり；
Ｒ９がＨ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１２がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され；そして
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２｛式中、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨまたはＣ＝Ｎ−ＣＯＣ１−４アルキルであり、そしてＱ２はＨであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１個以上置換されていてもよい）である｝から成る群から選択されるか；
またはＲ１１とＶがさらに置換されていてもよい下記
【化２】
５−員環を形成する；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１１とＶが下記構造
【化３】
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０がＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２が
【化４】
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６がＨ、ＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルおよびベンジルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１２がｔ−ブチルおよびシクロヘキシルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８がＨおよびｔ−ブチルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉが、式ＩＩ
【化５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＷおよびＶは式Ｉで記載の意味を有する〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ５がＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｖが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または
【化６】
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６がＣＨ２−シクロペンチルまたはＣＨ２−ナフチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６とＶが一体となって、下記６−員環
【化７】
を形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がペンチルおよびＣＨ２−シクロブチルから成る群から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がプロピルおよび２−シクロブチル−エチルから成る群から選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１がＨであり、そしてＲ１２がＣ３−６−シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式
【化８】
〔式中、Ｒ３３はＨ、フェニル、メチル、ＣＦ３、ｔＢｕ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＮＨＰｈ、ＯＰｈ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＰｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＰｈおよびＣＯＮＨＣＨ３から成る群から選択されるか、またはＲ３３は、フェニル環と組み合わさってナフチル環系またはインドリル環系を形成する縮合環であってもよい〕
の置換基を形成する、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗ、Ｒ１およびＲ２が、
【化９】
【化１０】
【化１１】
から成る群から選択される置換基を形成する、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ヘテロ環基のいずれかが独立して、アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシド（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＮＨ２である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
ＶがＣ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４およびＣ（Ｏ）ＯＲ２４（式中、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシから成る群から選択される）から成る群から選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｖがベンジル、置換ベンジル、ナフチル、Ｃ１−４−アルキルおよび
【化１２】
から成る群から選択される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｃ３−６−シクロアルキル基のいずれかが、独立してハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２｛式中、Ｒ２３は独立して、水素からまたはＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される｝から成る群から選択される、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗが、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）−ベンゾチアゾール、Ｃ（Ｏ）−ベンゾイミダゾール、Ｃ（Ｏ）−オキサゾール、Ｃ（Ｏ）−イミダゾールおよびＣ（Ｏ）−オキサジアゾール（式中、前記ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾールおよびオキサジアゾール基は独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗが
【化１３】
〔式中、Ｒ１９は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が２，２−ジフルオロエチル、プロピル、シクロブチル−メチルおよび２−シクロブチル−エチルから成る群から選択される、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１１がＨであり、そしてＲ１２がＣ３−６−シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１２がシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチルである、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０｛式中、Ｒ２０はＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール １，１−ジオキシドおよびキナゾリン（これらは各々独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルでさらに置換されていてもよい）から成る群から選択される｝である、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０（式中、Ｒ２０は
【化１４】
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される）
である、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０（式中、Ｒ２０は
【化１５】
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される）
である、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
ＶがＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール １，１−ジオキシドおよびキナゾリン（これらは各々独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルでさらに置換されていてもよい）から成る群から選択される、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｖが
【化１６】
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される）
である、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｖが
【化１７】
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される）
である、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミノである、請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１３がＨであり、そしてＶがＣ＝Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨ２から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
ＷがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４｛式中、Ｒ２４はＨ、Ｃ１−４−アルキル、（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される｝である、請求項１〜３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
ＷがＣＯＯＨであり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がプロピル、２，２−ジフルオロエチルおよびＣＨ２−シクロブチルから成る群から選択されるか、またはＲ１とＲ２が一体となって、ビニル基でさらに置換されていてもよいシクロプロピル基を形成する、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１とＲ２が、下記式：
【化１８】
の置換基を形成する、請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式：
【化１９】
の置換基を形成する、請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式：
【化２０】
〔式中、各２４は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、置換もしくは非置換−アリールまたは置換もしくは非置換−ヘテロ環である〕
の置換基を形成する、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２４が
【化２１】
から成る群から選択される、請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
Ｗ、Ｒ１およびＲ２が
【化２２】
から成る群から選択される置換基を形成する、請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
Ｖが、アシル、ＳＯ２−Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ２４）２およびＮ（Ｈ）Ｒ２４｛式中、各Ｒ２４は水素であるか、または独立して、アミノ、Ｃ１−４−アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される｝から成る群から選択される、請求項１〜４５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象に、薬学的許容量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与してＨＣＶ関連障害を処置することを含んで成る方法。
【請求項４８】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫、および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ＨＩＶ感染の処置法であって、それを必要とする対象に薬学的許容量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項５０】
対象におけるＨＣＶ活性の処置、阻害または予防法であって、当該対象に薬学的許容量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項５１】
セリンプロテアーゼ活性の阻害法であって、当該セリンプロテアーゼを請求項５０に記載の化合物と接触させることを含んで成る方法。
【請求項５２】
ＮＳ２プロテアーゼの活性を阻害する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
ＮＳ３プロテアーゼの活性を阻害する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
ＮＳ３ヘリカーゼの活性を阻害する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
ＮＳ５ａタンパク質の活性を阻害する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
ＮＳ５ｂポリメラーゼの活性を阻害する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
ＮＳ３プロテアーゼとＮＳ４Ａコファクターの相互作用を阻害する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
ＣＨＶのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂの結合の１個以上の切断を防止または変更する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５９】
必要とする対象においてＨＣＶ関連障害を処置する、請求項５０〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
必要とする対象におけるＨＣＶの活性の処置、阻害または予防法であって、対象に薬学的許容量の、ＨＣＶライフサイクルのいずれかの標的と相互作用する式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項６２】
標的がＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質およびＮＳ５ｂポリメラーゼから成る群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
必要とする対象におけるＨＣＶ ＲＮＡ負荷の減少法であって、当該対象に薬学的許容量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与して対象のＨＣＶ ＲＮＡ負荷を減少することを含んで成る方法。
【請求項６４】
ＨＣＶプロテアーゼ活性を示す、式ＩまたはＩＩの化合物。
【請求項６５】
化合物がＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
対象におけるＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象に、薬学的許容量の式ＩまたはＩＩの化合物と薬学的に許容される担体を投与してＨＣＶ関連障害を処置することを含んで成る方法。
【請求項６７】
ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象に薬学的有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を、薬学的有効量のさらなるＨＣＶ調節化合物との組合せで投与してＨＣＶ関連障害を処置することを含んで成る方法。
【請求項６８】
さらなるＨＣＶ調節化合物がＳｃｈ ５０３０３４およびＶＸ−９５０から成る群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
さらなるＨＣＶ調節化合物が、インターフェロンまたはインターフェロン誘導体である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
インターフェロンがインターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、リンパ芽球インターフェロンおよびインターフェロンタウから成る群から選択され；そして前記抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、タイプ１ヘルパーＴ細胞応答の発生を促進する化合物、二本鎖ＲＮＡ、トブラマイシンと複合した二本鎖ＲＮＡ、Imiquimod、リバビリン、イノシン５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンから成る群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
さらなるＨＣＶ調節化合物がシトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
シトクロームＰ４５０阻害剤がリトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールから成る群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群から選択される、請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項７４】
細胞におけるＣ型肝炎ウイルス複製の阻害法であって、当該細胞に式ＩまたはＩＩの化合物を接触させることを含んで成る方法。
【請求項７５】
式ＩまたはＩＩのＨＣＶ調節化合物を含み、有効量のＨＣＶ調節化合物をＨＣＶ関連疾患の処置に使用するための指示書とパッケージされたＨＣＶ関連障害処置パッケージ。
【請求項７６】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群から選択される、請求項５２に記載の処置。
【請求項７７】
必要とする対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および／または先天性細胞内免疫応答抑制の処置法であって、対象に薬学的許容量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項７８】
ＨＣＶがあらゆるＨＣＶ遺伝子型から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項７９】
ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型１、２および／または３から選択される、請求項７８に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
〔式中、
ｘは０または１であり；
ｙは０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｒ１３およびＶは各々独立して、水素からまたはアルキル、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリール（arlyl）アルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノから成る群から選択され；これらは各々さらに独立して、Ｘ１およびＸ２で１個以上置換されていてもよく；式中、Ｘ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；式中、Ｘ１は独立して、同一もしくは異なっていてもよくそして独立して選択される１個以上のＸ２で置換されていてもよく；式中、Ｘ２はヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり；式中、前記アルキル、アルコキシおよびアリールは各々、非置換であるか、または所望により独立して、同一または異なっていてもよくそして独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｗは、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、ＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ２−アミンならびにＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環（式中、ヘテロ環は置換または非置換であり得て、ａは０または１であり、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシから成る群から選択される）から成る群からも選択され；
Ｖは、−Ｑ１−Ｑ２｛式中、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）またはＣ＝Ｎ−ＣＯＨであり、そしてＱ２はＨであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１個以上置換されていてもよい）である｝から成る群からも選択され；
Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルおよびアリールから成る群から選択されるか；
またはＲ１とＲ２は一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個以上置換されていてもよい３、４、５、６または７−員環を形成してもよいか；
またはＲ１１とＶは一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個以上置換されていてもよい３、４、５、６または７−員環を形成してもよいか；
またはｘとｙが０であるとき、Ｒ６とＶが一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個以上置換されていてもよい３、４、５、６または７−員環を形成してもよい〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
ｙが０または１であり；
Ｒ１がＨおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ２がＣ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４−アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキルから成る群から選択されるか；
またはＲ１とＲ２が一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個以上置換されていてもよい３、４、５、６または７−員環を形成してもよく；
ＷがＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ２４）−Ｃ（Ｏ）−アミン、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミン、ＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ２−アミンおよびＣ（Ｏ）−［Ｃ（Ｏ）］ａ−ヘテロ環（式中、ヘテロ環は置換または非置換であり得て、ａは０または１であり、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシから成る群から選択される）から成る群からも選択され；
Ｒ３がＨおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４およびＲ６が各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロ環（これらは各々独立して１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択され；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して、ＨおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１３がＨであり；
Ｒ９がＨ、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１２がＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアリールから成る群から選択され；そして
Ｖが−Ｑ１−Ｑ２｛式中、Ｑ１は存在しないか、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）、Ｃ＝Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ−ＣＯＨまたはＣ＝Ｎ−ＣＯＣ１−４アルキルであり、そしてＱ２はＨであるか、またはＣ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ０−４−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１個以上置換されていてもよい）である｝から成る群から選択されるか；
またはＲ１１とＶがさらに置換されていてもよい下記
【化２】
５−員環を形成する；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１１とＶが下記構造
【化３】
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０がＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１２が
【化４】
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６がＨ、ＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルおよびベンジルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１２がｔ−ブチルおよびシクロヘキシルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８がＨおよびｔ−ブチルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉが、式ＩＩ
【化５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＷおよびＶは式Ｉで記載の意味を有する〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ５がＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｖが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または
【化６】
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６がＣＨ２−シクロペンチルまたはＣＨ２−ナフチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６とＶが一体となって、下記６−員環
【化７】
を形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がペンチルおよびＣＨ２−シクロブチルから成る群から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がプロピルおよび２−シクロブチル−エチルから成る群から選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１がＨであり、そしてＲ１２がＣ３−６−シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式
【化８】
〔式中、Ｒ３３はＨ、フェニル、メチル、ＣＦ３、ｔＢｕ、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＮＨＰｈ、ＯＰｈ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＰｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＰｈおよびＣＯＮＨＣＨ３から成る群から選択されるか、またはＲ３３は、フェニル環と組み合わさってナフチル環系またはインドリル環系を形成する縮合環であってもよい〕
の置換基を形成する、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗ、Ｒ１およびＲ２が、
【化９】
【化１０】
【化１１】
から成る群から選択される置換基を形成する、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ヘテロ環基のいずれかが独立して、アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシド（これらは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１−４−アルキル、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピルまたはＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＮＨ２である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
ＶがＣ（Ｏ）Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ２４およびＣ（Ｏ）ＯＲ２４（式中、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルコキシ、モノ−およびジＣ１−４アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロ環Ｃ０−４アルキルおよびヘテロ環Ｃ０−４アルコキシから成る群から選択される）から成る群から選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｖがベンジル、置換ベンジル、ナフチル、Ｃ１−４−アルキルおよび
【化１２】
から成る群から選択される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｃ３−６−シクロアルキル基のいずれかが、独立してハロゲン原子、アリール、トリハロメチルまたはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２｛式中、Ｒ２３は独立して、水素からまたはＣ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリールおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される｝から成る群から選択される、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗが、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）−ベンゾチアゾール、Ｃ（Ｏ）−ベンゾイミダゾール、Ｃ（Ｏ）−オキサゾール、Ｃ（Ｏ）−イミダゾールおよびＣ（Ｏ）−オキサジアゾール（式中、前記ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾールおよびオキサジアゾール基は独立して、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗが
【化１３】
〔式中、Ｒ１９は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が２，２−ジフルオロエチル、プロピル、シクロブチル−メチルおよび２−シクロブチル−エチルから成る群から選択される、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１１がＨであり、そしてＲ１２がＣ３−６−シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１２がシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチルである、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０｛式中、Ｒ２０はＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール １，１−ジオキシドおよびキナゾリン（これらは各々独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルでさらに置換されていてもよい）から成る群から選択される｝である、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０（式中、Ｒ２０は
【化１４】
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される）
である、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
ＶがＣ（Ｏ）−Ｒ２０（式中、Ｒ２０は
【化１５】
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される）
である、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
ＶがＣ３−６−シクロアルキル、フェニル、ピラジン、ベンゾオキサゾール、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール、ベンゾイミダゾール、ピリミジン、ベンゾチアゾール １，１−ジオキシドおよびキナゾリン（これらは各々独立して、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルでさらに置換されていてもよい）から成る群から選択される、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｖが
【化１６】
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される）
である、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｖが
【化１７】
〔式中、Ｒ１８は水素、ハロゲン原子、アリール、トリハロメチルおよびＣ１−４−アルキルから成る群から選択される〕
から成る群から選択される）
である、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
ＷがＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−アミノである、請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１３がＨであり、そしてＶがＣ＝Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨ２から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
ＷがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４｛式中、Ｒ２４はＨ、Ｃ１−４−アルキル、（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−６−シクロアルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される｝である、請求項１〜３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
ＷがＣＯＯＨであり、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がプロピル、２，２−ジフルオロエチルおよびＣＨ２−シクロブチルから成る群から選択されるか、またはＲ１とＲ２が一体となって、ビニル基でさらに置換されていてもよいシクロプロピル基を形成する、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１とＲ２が、下記式：
【化１８】
の置換基を形成する、請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式：
【化１９】
の置換基を形成する、請求項１〜４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｗ、Ｒ１およびＲ２が下記式：
【化２０】
〔式中、各２４は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換−Ｃ１−４−アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、置換もしくは非置換−アリールまたは置換もしくは非置換−ヘテロ環である〕
の置換基を形成する、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２４が
【化２１】
から成る群から選択される、請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
Ｗ、Ｒ１およびＲ２が
【化２２】
から成る群から選択される置換基を形成する、請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
Ｖが、アシル、ＳＯ２−Ｒ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ２４）２およびＮ（Ｈ）Ｒ２４｛式中、各Ｒ２４は水素であるか、または独立して、アミノ、Ｃ１−４−アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ３−６−シクロアルキルＣ０−４アルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロ環（これらは各々独立して、ハロゲン原子またはＣ１−４−アルキルで１個以上置換されていてもよい）から成る群から選択される｝から成る群から選択される、請求項１〜４５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象に、薬学的許容量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与してＨＣＶ関連障害を処置することを含んで成る方法。
【請求項４８】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫、および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ＨＩＶ感染の処置法であって、それを必要とする対象に薬学的許容量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項５０】
対象におけるＨＣＶ活性の処置、阻害または予防法であって、当該対象に薬学的許容量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項５１】
セリンプロテアーゼ活性の阻害法であって、当該セリンプロテアーゼを請求項５０に記載の化合物と接触させることを含んで成る方法。
【請求項５２】
ＮＳ２プロテアーゼの活性を阻害する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
ＮＳ３プロテアーゼの活性を阻害する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
ＮＳ３ヘリカーゼの活性を阻害する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
ＮＳ５ａタンパク質の活性を阻害する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
ＮＳ５ｂポリメラーゼの活性を阻害する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
ＮＳ３プロテアーゼとＮＳ４Ａコファクターの相互作用を阻害する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
ＣＨＶのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂの結合の１個以上の切断を防止または変更する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５９】
必要とする対象においてＨＣＶ関連障害を処置する、請求項５０〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
必要とする対象におけるＨＣＶの活性の処置、阻害または予防法であって、対象に薬学的許容量の、ＨＣＶライフサイクルのいずれかの標的と相互作用する式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項６２】
標的がＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質およびＮＳ５ｂポリメラーゼから成る群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
必要とする対象におけるＨＣＶ ＲＮＡ負荷の減少法であって、当該対象に薬学的許容量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与して対象のＨＣＶ ＲＮＡ負荷を減少することを含んで成る方法。
【請求項６４】
ＨＣＶプロテアーゼ活性を示す、式ＩまたはＩＩの化合物。
【請求項６５】
化合物がＨＣＶ ＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
対象におけるＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象に、薬学的許容量の式ＩまたはＩＩの化合物と薬学的に許容される担体を投与してＨＣＶ関連障害を処置することを含んで成る方法。
【請求項６７】
ＨＣＶ関連障害の処置法であって、それを必要とする対象に薬学的有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を、薬学的有効量のさらなるＨＣＶ調節化合物との組合せで投与してＨＣＶ関連障害を処置することを含んで成る方法。
【請求項６８】
さらなるＨＣＶ調節化合物がＳｃｈ ５０３０３４およびＶＸ−９５０から成る群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
さらなるＨＣＶ調節化合物が、インターフェロンまたはインターフェロン誘導体である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
インターフェロンがインターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、リンパ芽球インターフェロンおよびインターフェロンタウから成る群から選択され；そして前記抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、タイプ１ヘルパーＴ細胞応答の発生を促進する化合物、二本鎖ＲＮＡ、トブラマイシンと複合した二本鎖ＲＮＡ、Imiquimod、リバビリン、イノシン５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンから成る群から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
さらなるＨＣＶ調節化合物がシトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
シトクロームＰ４５０阻害剤がリトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールから成る群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群から選択される、請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項７４】
細胞におけるＣ型肝炎ウイルス複製の阻害法であって、当該細胞に式ＩまたはＩＩの化合物を接触させることを含んで成る方法。
【請求項７５】
式ＩまたはＩＩのＨＣＶ調節化合物を含み、有効量のＨＣＶ調節化合物をＨＣＶ関連疾患の処置に使用するための指示書とパッケージされたＨＣＶ関連障害処置パッケージ。
【請求項７６】
ＨＣＶ関連障害がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および先天性細胞内免疫応答抑制から成る群から選択される、請求項５２に記載の処置。
【請求項７７】
必要とする対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝臓疾患、肝細胞癌腫、クリオグロブリン貧血、非ホジキンリンパ腫および／または先天性細胞内免疫応答抑制の処置法であって、対象に薬学的許容量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項７８】
ＨＣＶがあらゆるＨＣＶ遺伝子型から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項７９】
ＨＣＶがＨＣＶ遺伝子型１、２および／または３から選択される、請求項７８に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５３６１５８（Ｐ２００９−５３６１５８Ａ）
【公表日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０５５５６（Ｐ２００９−５０５５５６）
【出願日】平成１９年４月９日（２００７．４．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６６２０５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２１１２５
【国際公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月９日（２００７．４．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６６２０５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２１１２５
【国際公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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