ＰＰＡＲのモジュレータとしての置換スルホニル二環式化合物
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のモジュレータとしての化合物、該化合物を含む薬剤の組成物、および該化合物を使用する疾病の治療の方法が開示されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ａは、３から５つの原子を有し、五から七員環を形成する飽和あるいは不飽和の炭化水素鎖あるいはヘテロ原子を含む炭化水素鎖であり、
Ｔは、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、およびテトラゾールからなる群より選択され、
Ｇ１は、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｎ‐、‐Ｚ（ＣＲ１Ｒ２）ｎ‐、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｎＺ‐、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｒＺ（ＣＲ１Ｒ２）ｓ‐からなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、ＳあるいはＮＲであり、
ｎは、０、１、あるいは２であり、
ｒおよびｓは、独立して０あるいは１であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロ、任意に置換された低アルキル基、任意に置換された低へテロアルキル基、任意に置換された低アルコキシ基、および低パーハロアルキル基からなる群より独立して選択されるか、あるいは互いに、任意に置換されたシクロアルキル基を形成してもよく、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、水素、任意に置換された低アルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、ハロゲン、パーハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、およびＮＨ２からなる群より独立して選択され、
Ｇ２は、Ｘ４およびＸ５で任意に置換された、飽和あるいは不飽和のシクロアルキル基あるいはヘテロシクロアルキルリンカーからなる群より選択され、
Ｘ４およびＸ５は、水素、任意に置換された低アルキル基、ハロゲン、低パーハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＨ２、およびＣＯ２Ｒからなる群より独立して選択されるか、あるいはＸ４およびＸ５は互いに炭素環を形成してもよく、
Ｒは、任意に置換された低アルキル基および水素からなる群より選択され、
Ｇ３は、結合、二重結合、‐（ＣＲ３Ｒ４）ｍ‐、カルボニル基、および‐（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＲ３＝ＣＲ４‐からなる群より選択され、
ｍは、０、１、あるいは２であり、
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意に置換された低アルキル基、任意に置換された低アルコキシ基、任意に置換されたアリール基、低パーハロアルキル基、シアノ基、およびニトロ基からなる群より独立して選択され、
Ｇ４は、水素、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたシクロヘテロアルキル基、任意に置換されたシクロヘテロアリール基、任意に置換されたシクロアルケニル基、および‐Ｎ＝（ＣＲ５Ｒ６）からなる群より選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたシクロアルケニル基、および任意に置換されたシクロヘテロアルキル基からなる群より独立して選択される）を有する化合物、またはその塩、エステル、またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｔは、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａは、３つの原子を有し、五員環を形成する鎖を含むことを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａの前記３つの原子の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
下記構造式
【化２】
からなる群より選択される構造式を有する、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
下記構造式
【化３】
からなる群より選択される構造式（III）を有する、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
下記構造式
【化４】
からなる群より選択される構造式（IV）を有する、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
下記構造式
【化５】
からなる群より選択される構造式を有する、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
下記構造式
【化６】
からなる群より選択される構造式を有する、請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇ１は、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｎ‐であり、
Ａが５炭素鎖であれば、ｎは０あるいは１であり、
Ｇ２は、下記構造式を有し、
【化７】
Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ‐Ｘ６からなる群より独立して選択され、
Ｘ４およびＸ５は、水素、任意に置換された低アルキル基、ハロゲン、低パーハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＨ２、およびＣＯ２Ｒからなる群より独立して選択されるか、あるいはＸ４およびＸ５は互いに炭素環を形成してもよく、
Ｒは、低アルキル基および水素からなる群より選択され、
ｐは、１、２あるいは３であり、
Ｗは、‐ＣＸ４Ｘ５‐およびＮ‐Ｘ７からなる群より選択され、
Ｘ４およびＸ５は、水素、任意に置換された低アルキル基、ハロゲン、低パーハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＨ２、およびＣＯ２Ｒからなる群より独立して選択され、
Ｘ６は、水素、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン、低パーハロアルキル基およびＮＨ２からなる群より選択されるか、あるいは近接した環原子で二重結合を形成する場合存在せず、
Ｘ７は、水素、アルキル基、ヒドロキシ基、および低パーハロアルキル基からなる群より選択されるか、あるいはＹ２で二重結合を形成する場合は存在しない、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ａは、３つの原子を有し、五員環を形成する鎖を含むことを特徴とする、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇ３は、結合である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ｐは、２であり、
Ｗは、ＣＸ４Ｘ５であり、
Ｙ１は、Ｎである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｇ４は、任意に置換されたアリール基あるいは任意に置換されたヘテロアリール基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇ４は、ハロゲン、低アルキル基、低パーハロアルキル基、低パーハロアルコキシ基あるいはモノまたはジハロアルコキシ基で単独あるいは二重に置換されることを特徴とする、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ２はＮである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇ４は、任意に置換されたアリール基および任意に置換されたヘテロアリール基からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｇ４は、任意に置換されたフェニル基あるいは任意に置換されたピリジニルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｇ４は、ハロゲン、低アルキル基、低パーハロアルキル基、低パーハロアルコキシ基あるいはモノまたはジハロアルコキシ基で単独あるいは二重に置換されることを特徴とする、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２は、水素、メチル、エチル、およびプロピルからなる群より独立して選択されるか、あるいは互いに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいはシクロヘキシルを形成してもよい、請求項１、１３、あるいは１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２は、水素である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、水素、低アルキル基、パーハロアルキル基、およびハロゲンからなる群より独立して選択されることを特徴とする、請求項１、１３、あるいは１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、水素およびメチルからなる群より独立して選択されることを特徴とする、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｇ１は、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｎ‐および‐（ＣＲ１Ｒ２）ｎＯ‐からなる群より選択され、下記構造式
【化８】
【化９】
からなる群より選択される構造式を有する、請求項３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｇ１は、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｎ‐であり、ｎは、０あるいは１である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つは、水素ではない、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つは、低アルキル基である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
前記Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つは、メチルである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
一つのＸ４および一つのＸ５は、メチルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ４およびＸ５は、メチルであり、２および６の位置でピペラジン環に付着していることを特徴とする、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ４およびＸ５は、メチルであり、３および５の位置でピペラジン環に付着していることを特徴とする、請求項２９記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ４およびＸ５は、メチルであり、２および３の位置でピペラジン環に付着していることを特徴とする、請求項２９記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ４およびＸ５のメチル基は、互いに配向シスである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ４およびＸ５は、炭素環を形成するために結合し、下記構造式
【化１０】
を有するピペラジン環に付着していることを特徴とする、請求項２６記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ２は、水素、メチルエチル、およびプロピルからなる群より選択されるか、あるいは互いに、シクロプロピルを形成してもよい、請求項２６記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１およびＲ２は、水素である、請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、水素、ハロゲン、任意に置換された低アルキル基、および任意に置換された低アルコキシ基からなる群より独立して選択されることを特徴とする、請求項２５記載の化合物。
【請求項３８】
Ｇ３は、結合である、請求項２５記載の化合物。
【請求項３９】
Ｇ４は、下記構造式
【化１１】
からなる群より選択される構造式を有し、
ｑは、１から３であり、
Ｘ８およびＸ９は、水素、アルキル基、ハロゲン、低パーハロアルキル基、低パーハロアルコキシ基あるいはモノまたはジハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＨ２、およびＣＯ２Ｒからなる群より独立して選択され、
Ｒは、低アルキル基および水素からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２５記載の化合物。
【請求項４０】
実施例１‐１１７記載の化合物からなる群より選択される化合物。
【請求項４１】
薬剤として許容される希釈剤あるいは担体とともに、請求項１記載の化合物からなる医薬組成物。
【請求項４２】
請求項１記載の化合物にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を接触させることを含む、前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の機能を変調する方法。
【請求項４３】
前記変調は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δに対して選択性があることを特徴とする、請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
前記選択性は、１００倍あるいはそれ以上である、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタの変調によって改善された疾患あるいは病状に対する治療で使用するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物あるいは組成物。
【請求項４６】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ介在疾患あるいは病状は、異常脂質血症、メタボリック症候群Ｘ、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗症、高脂血症、肥満、拒食症／過食症、発毛異常、神経性食欲不振症および炎症性疾患である、請求項４４記載の化合物あるいは組成物。
【請求項４７】
前記炎症性疾患は、ぜんそく、乾癬、潰瘍性大腸炎、および皮膚炎から選択されることを特徴とする、請求項４５記載の化合物あるいは組成物。
【請求項４８】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタの変調によって改善された疾患あるいは病状の予防あるいは治療のための薬剤の製造に使用するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物あるいは組成物。
【請求項４９】
機能細胞アッセイで測定した５μＭ未満のＥＣ５０値を有する、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物を含む、化合物、薬剤として許容されるプロドラッグ、薬剤活性代謝物、あるいは薬剤として許容される塩。
【請求項５０】
請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の治療量の投与を含む、被験者のＨＤＬを増加させる方法。
【請求項５１】
請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の治療量の投与を含む、被験者のII型糖尿病の治療法、インスリン抵抗を低下あるいは血圧を低下させる方法。
【請求項５２】
II型糖尿病の治療、インスリン抵抗の低下、血圧の低下を必要としている患者に対する薬剤を製造するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５３】
請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の治療量の投与を含む、被験者のＬＤＬｃを低下させる方法。
【請求項５４】
ＬＤＬｃの低下を必要としている患者に対する薬剤を製造するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５５】
請求項１から４０のいずれかに記載のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタのモジュレータ化合物の治療量の投与を含む、被験者のＬＤＬの粒径を低密度から通常密度のＬＤＬに変える方法。
【請求項５６】
ＬＤＬの粒径を低密度から通常密度のＬＤＬに変更することを必要としている患者に対する薬剤を製造するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５７】
請求項１から４０のいずれかに記載のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタのモジュレータ化合物の治療量の投与を含む、被験者の、血管疾患、冠状動脈性心臓病、脳血管疾患および末梢血管疾患を含むアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項５８】
血管疾患、冠状動脈性心臓病、脳血管疾患および末梢血管疾患を含むアテローム性動脈硬化症の治療を必要としている患者に対する薬剤を製造するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５９】
請求項１から４０のいずれかに記載のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタのモジュレータ化合物の治療量の投与を含む、被験者の、ぜんそく、乾癬、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症および自己免疫疾患を含む炎症性疾患を治療する方法。
【請求項６０】
関節リウマチ、ぜんそく、変形性関節症および自己免疫疾患を含む炎症性疾患の治療を必要としている患者に対する薬剤を製造するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６１】
請求項１から４０のいずれかに記載の化合物あるいはその薬剤として許容される塩、エステルアミド、あるいはプロドラッグの治療効果のある量を投与することを含む、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ介在疾患あるいは病状を治療する方法。
【請求項６２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を請求項１から４０のいずれかの化合物に接触させ、細胞表現型、細胞増殖、前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の活性、あるいは前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の、性質に合っている結合パートナーとの結合を観察することを含む、前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の機能を変調する方法。
【請求項６３】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである、請求項６１の方法。
【請求項６４】
疾患は、肥満、糖尿病、高インスリン血症、メタボリック症候群Ｘ、多嚢胞卵巣症候群、更年期、酸化的ストレスを伴う疾患、組織損傷に対する炎症応答、肺気腫の発生機序、虚血関連の臓器障害、ドキソルビシン誘発の心損傷、薬剤誘発の肝毒性、アテローム性動脈硬化、および超毒性肺損傷からなる群より選択されることを特徴とする、治療を必要としている患者を特定し、前記患者に請求項１から４０のいずれかの化合物の治療効果のある量を投与することを含む、前記疾患を治療する方法。
【請求項６５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の機能を変調する、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項６６】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである、請求項６４の化合物。
【請求項６７】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の変調によって改善された疾患あるいは病状の治療に使用するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物あるいは組成物。
【請求項６８】
前記疾患あるいは病状は、異常脂質血症、メタボリック症候群Ｘ、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性高脂血症、肥満、拒食症／過食症、発毛異常、神経性食欲不振症、炎症性疾患、そして、ぜんそく、乾癬、潰瘍性大腸炎、および皮膚炎を含むがこれらに限定されない炎症性疾患である、請求項６６記載の化合物あるいは組成物。
【請求項６９】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである、請求項６６の化合物あるいは組成物。
【請求項７０】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の変調によって改善された疾患あるいは病状の予防あるいは治療のための薬剤の製造に使用するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物あるいは組成物。
【請求項７１】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである、請求項６９の化合物あるいは組成物。
【請求項７２】
化合物は、機能細胞アッセイで測定した５μＭ未満のＥＣ５０値でペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δを変調することを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項７３】
前記化合物は、４‐［４‐（４‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸である、請求項３９記載の化合物。
【請求項７４】
下記構造式（Ｉ）
【化１２】
（式中、Ａは、３から５つの原子を有し、五から七員環を形成する飽和あるいは不飽和の炭化水素鎖あるいはヘテロ原子を含む炭化水素鎖であり、
Ｔは、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｇ１は、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｎ‐、‐Ｚ（ＣＲ１Ｒ２）ｎ‐、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｎＺ‐、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｒＺ（ＣＲ１Ｒ２）ｓ‐からなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、ＳあるいはＮＲであり、
ｎは、０、１、あるいは２であり、
ｒおよびｓは、独立して０あるいは１であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロ、低アルキル基、低アルコキシ基、および低パーハロアルキル基からなる群より独立して選択されるか、あるいは互いに、任意に置換されたシクロアルキル基を形成してもよく、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、水素、低アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン、パーハロアルキル基、ヒドロキシ基、低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、およびＮＨ２からなる群より独立して選択され、
Ｇ２は、Ｘ４およびＸ５で任意に置換された飽和あるいは不飽和シクロアルキル基あるいはヘテロシクロアルキルリンカーからなる群より選択され、
Ｘ４およびＸ５は、水素、アルキル基、ハロゲン、低パーハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＨ２、およびＣＯ２Ｒからなる群より独立して選択され、
Ｒは、低アルキル基および水素からなる群より独立して選択され、
Ｇ３は、結合、二重結合、‐（ＣＲ３Ｒ４）ｍ‐、カルボニル基、および‐（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＲ３＝ＣＲ４‐からなる群より選択され、
ｍは、０、１、あるいは２であり、
Ｒ３およびＲ４は、水素、低アルキル基、低アルコキシ基、任意に置換されたアリール基、低パーハロアルキル基、シアノ基、およびニトロ基からなる群より独立して選択され、
Ｇ４は、水素、任意に置換されたアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアリール基、およびシクロアルケニル基からなる群より選択される）を有する化合物、または、その塩、エステル、またはプロドラッグ。
【請求項７５】
Ａは、下記構造式
【化１３】
【化１４】
からなる群より選択され、
Ｂは、下記構造式
【化１５】
からなる群より選択され、
Ｃは、下記構造式
【化１６】
からなる群より選択され、
Dは、下記構造式
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
からなる群より選択されることを特徴とする、
構造Ａ‐Ｂ‐Ｃ‐Ｄを有する化合物あるいは薬剤として許容されるＮ‐酸化物、薬剤として許容されるプロドラッグ、薬剤として許容される代謝物、薬剤として許容される塩、薬剤として許容されるエステル、薬剤として許容されるアミドあるいはその溶媒和物。
【請求項１】
下記構造式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ａは、３から５つの原子を有し、五から七員環を形成する飽和あるいは不飽和の炭化水素鎖あるいはヘテロ原子を含む炭化水素鎖であり、
Ｔは、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、およびテトラゾールからなる群より選択され、
Ｇ１は、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｎ‐、‐Ｚ（ＣＲ１Ｒ２）ｎ‐、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｎＺ‐、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｒＺ（ＣＲ１Ｒ２）ｓ‐からなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、ＳあるいはＮＲであり、
ｎは、０、１、あるいは２であり、
ｒおよびｓは、独立して０あるいは１であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロ、任意に置換された低アルキル基、任意に置換された低へテロアルキル基、任意に置換された低アルコキシ基、および低パーハロアルキル基からなる群より独立して選択されるか、あるいは互いに、任意に置換されたシクロアルキル基を形成してもよく、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、水素、任意に置換された低アルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、ハロゲン、パーハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、およびＮＨ２からなる群より独立して選択され、
Ｇ２は、Ｘ４およびＸ５で任意に置換された、飽和あるいは不飽和のシクロアルキル基あるいはヘテロシクロアルキルリンカーからなる群より選択され、
Ｘ４およびＸ５は、水素、任意に置換された低アルキル基、ハロゲン、低パーハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＨ２、およびＣＯ２Ｒからなる群より独立して選択されるか、あるいはＸ４およびＸ５は互いに炭素環を形成してもよく、
Ｒは、任意に置換された低アルキル基および水素からなる群より選択され、
Ｇ３は、結合、二重結合、‐（ＣＲ３Ｒ４）ｍ‐、カルボニル基、および‐（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＲ３＝ＣＲ４‐からなる群より選択され、
ｍは、０、１、あるいは２であり、
Ｒ３およびＲ４は、水素、任意に置換された低アルキル基、任意に置換された低アルコキシ基、任意に置換されたアリール基、低パーハロアルキル基、シアノ基、およびニトロ基からなる群より独立して選択され、
Ｇ４は、水素、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたシクロヘテロアルキル基、任意に置換されたシクロヘテロアリール基、任意に置換されたシクロアルケニル基、および‐Ｎ＝（ＣＲ５Ｒ６）からなる群より選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたシクロアルケニル基、および任意に置換されたシクロヘテロアルキル基からなる群より独立して選択される）を有する化合物、またはその塩、エステル、またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｔは、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａは、３つの原子を有し、五員環を形成する鎖を含むことを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａの前記３つの原子の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択されるヘテロ原子である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
下記構造式
【化２】
からなる群より選択される構造式を有する、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
下記構造式
【化３】
からなる群より選択される構造式（III）を有する、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
下記構造式
【化４】
からなる群より選択される構造式（IV）を有する、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
下記構造式
【化５】
からなる群より選択される構造式を有する、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
下記構造式
【化６】
からなる群より選択される構造式を有する、請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇ１は、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｎ‐であり、
Ａが５炭素鎖であれば、ｎは０あるいは１であり、
Ｇ２は、下記構造式を有し、
【化７】
Ｙ１およびＹ２は、ＮおよびＣ‐Ｘ６からなる群より独立して選択され、
Ｘ４およびＸ５は、水素、任意に置換された低アルキル基、ハロゲン、低パーハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＨ２、およびＣＯ２Ｒからなる群より独立して選択されるか、あるいはＸ４およびＸ５は互いに炭素環を形成してもよく、
Ｒは、低アルキル基および水素からなる群より選択され、
ｐは、１、２あるいは３であり、
Ｗは、‐ＣＸ４Ｘ５‐およびＮ‐Ｘ７からなる群より選択され、
Ｘ４およびＸ５は、水素、任意に置換された低アルキル基、ハロゲン、低パーハロアルキル基、ヒドロキシ基、任意に置換された低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＨ２、およびＣＯ２Ｒからなる群より独立して選択され、
Ｘ６は、水素、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン、低パーハロアルキル基およびＮＨ２からなる群より選択されるか、あるいは近接した環原子で二重結合を形成する場合存在せず、
Ｘ７は、水素、アルキル基、ヒドロキシ基、および低パーハロアルキル基からなる群より選択されるか、あるいはＹ２で二重結合を形成する場合は存在しない、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ａは、３つの原子を有し、五員環を形成する鎖を含むことを特徴とする、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇ３は、結合である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ｐは、２であり、
Ｗは、ＣＸ４Ｘ５であり、
Ｙ１は、Ｎである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｇ４は、任意に置換されたアリール基あるいは任意に置換されたヘテロアリール基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇ４は、ハロゲン、低アルキル基、低パーハロアルキル基、低パーハロアルコキシ基あるいはモノまたはジハロアルコキシ基で単独あるいは二重に置換されることを特徴とする、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ２はＮである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇ４は、任意に置換されたアリール基および任意に置換されたヘテロアリール基からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｇ４は、任意に置換されたフェニル基あるいは任意に置換されたピリジニルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｇ４は、ハロゲン、低アルキル基、低パーハロアルキル基、低パーハロアルコキシ基あるいはモノまたはジハロアルコキシ基で単独あるいは二重に置換されることを特徴とする、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２は、水素、メチル、エチル、およびプロピルからなる群より独立して選択されるか、あるいは互いに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいはシクロヘキシルを形成してもよい、請求項１、１３、あるいは１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２は、水素である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、水素、低アルキル基、パーハロアルキル基、およびハロゲンからなる群より独立して選択されることを特徴とする、請求項１、１３、あるいは１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、水素およびメチルからなる群より独立して選択されることを特徴とする、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｇ１は、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｎ‐および‐（ＣＲ１Ｒ２）ｎＯ‐からなる群より選択され、下記構造式
【化８】
【化９】
からなる群より選択される構造式を有する、請求項３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｇ１は、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｎ‐であり、ｎは、０あるいは１である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つは、水素ではない、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つは、低アルキル基である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
前記Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つは、メチルである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
一つのＸ４および一つのＸ５は、メチルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ４およびＸ５は、メチルであり、２および６の位置でピペラジン環に付着していることを特徴とする、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ４およびＸ５は、メチルであり、３および５の位置でピペラジン環に付着していることを特徴とする、請求項２９記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ４およびＸ５は、メチルであり、２および３の位置でピペラジン環に付着していることを特徴とする、請求項２９記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ４およびＸ５のメチル基は、互いに配向シスである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ４およびＸ５は、炭素環を形成するために結合し、下記構造式
【化１０】
を有するピペラジン環に付着していることを特徴とする、請求項２６記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ２は、水素、メチルエチル、およびプロピルからなる群より選択されるか、あるいは互いに、シクロプロピルを形成してもよい、請求項２６記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１およびＲ２は、水素である、請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、水素、ハロゲン、任意に置換された低アルキル基、および任意に置換された低アルコキシ基からなる群より独立して選択されることを特徴とする、請求項２５記載の化合物。
【請求項３８】
Ｇ３は、結合である、請求項２５記載の化合物。
【請求項３９】
Ｇ４は、下記構造式
【化１１】
からなる群より選択される構造式を有し、
ｑは、１から３であり、
Ｘ８およびＸ９は、水素、アルキル基、ハロゲン、低パーハロアルキル基、低パーハロアルコキシ基あるいはモノまたはジハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＨ２、およびＣＯ２Ｒからなる群より独立して選択され、
Ｒは、低アルキル基および水素からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２５記載の化合物。
【請求項４０】
実施例１‐１１７記載の化合物からなる群より選択される化合物。
【請求項４１】
薬剤として許容される希釈剤あるいは担体とともに、請求項１記載の化合物からなる医薬組成物。
【請求項４２】
請求項１記載の化合物にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を接触させることを含む、前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の機能を変調する方法。
【請求項４３】
前記変調は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δに対して選択性があることを特徴とする、請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
前記選択性は、１００倍あるいはそれ以上である、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタの変調によって改善された疾患あるいは病状に対する治療で使用するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物あるいは組成物。
【請求項４６】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ介在疾患あるいは病状は、異常脂質血症、メタボリック症候群Ｘ、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗症、高脂血症、肥満、拒食症／過食症、発毛異常、神経性食欲不振症および炎症性疾患である、請求項４４記載の化合物あるいは組成物。
【請求項４７】
前記炎症性疾患は、ぜんそく、乾癬、潰瘍性大腸炎、および皮膚炎から選択されることを特徴とする、請求項４５記載の化合物あるいは組成物。
【請求項４８】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタの変調によって改善された疾患あるいは病状の予防あるいは治療のための薬剤の製造に使用するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物あるいは組成物。
【請求項４９】
機能細胞アッセイで測定した５μＭ未満のＥＣ５０値を有する、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物を含む、化合物、薬剤として許容されるプロドラッグ、薬剤活性代謝物、あるいは薬剤として許容される塩。
【請求項５０】
請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の治療量の投与を含む、被験者のＨＤＬを増加させる方法。
【請求項５１】
請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の治療量の投与を含む、被験者のII型糖尿病の治療法、インスリン抵抗を低下あるいは血圧を低下させる方法。
【請求項５２】
II型糖尿病の治療、インスリン抵抗の低下、血圧の低下を必要としている患者に対する薬剤を製造するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５３】
請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の治療量の投与を含む、被験者のＬＤＬｃを低下させる方法。
【請求項５４】
ＬＤＬｃの低下を必要としている患者に対する薬剤を製造するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５５】
請求項１から４０のいずれかに記載のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタのモジュレータ化合物の治療量の投与を含む、被験者のＬＤＬの粒径を低密度から通常密度のＬＤＬに変える方法。
【請求項５６】
ＬＤＬの粒径を低密度から通常密度のＬＤＬに変更することを必要としている患者に対する薬剤を製造するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５７】
請求項１から４０のいずれかに記載のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタのモジュレータ化合物の治療量の投与を含む、被験者の、血管疾患、冠状動脈性心臓病、脳血管疾患および末梢血管疾患を含むアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
【請求項５８】
血管疾患、冠状動脈性心臓病、脳血管疾患および末梢血管疾患を含むアテローム性動脈硬化症の治療を必要としている患者に対する薬剤を製造するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５９】
請求項１から４０のいずれかに記載のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタのモジュレータ化合物の治療量の投与を含む、被験者の、ぜんそく、乾癬、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症および自己免疫疾患を含む炎症性疾患を治療する方法。
【請求項６０】
関節リウマチ、ぜんそく、変形性関節症および自己免疫疾患を含む炎症性疾患の治療を必要としている患者に対する薬剤を製造するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６１】
請求項１から４０のいずれかに記載の化合物あるいはその薬剤として許容される塩、エステルアミド、あるいはプロドラッグの治療効果のある量を投与することを含む、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ介在疾患あるいは病状を治療する方法。
【請求項６２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を請求項１から４０のいずれかの化合物に接触させ、細胞表現型、細胞増殖、前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の活性、あるいは前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の、性質に合っている結合パートナーとの結合を観察することを含む、前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の機能を変調する方法。
【請求項６３】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである、請求項６１の方法。
【請求項６４】
疾患は、肥満、糖尿病、高インスリン血症、メタボリック症候群Ｘ、多嚢胞卵巣症候群、更年期、酸化的ストレスを伴う疾患、組織損傷に対する炎症応答、肺気腫の発生機序、虚血関連の臓器障害、ドキソルビシン誘発の心損傷、薬剤誘発の肝毒性、アテローム性動脈硬化、および超毒性肺損傷からなる群より選択されることを特徴とする、治療を必要としている患者を特定し、前記患者に請求項１から４０のいずれかの化合物の治療効果のある量を投与することを含む、前記疾患を治療する方法。
【請求項６５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の機能を変調する、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項６６】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである、請求項６４の化合物。
【請求項６７】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の変調によって改善された疾患あるいは病状の治療に使用するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物あるいは組成物。
【請求項６８】
前記疾患あるいは病状は、異常脂質血症、メタボリック症候群Ｘ、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性高脂血症、肥満、拒食症／過食症、発毛異常、神経性食欲不振症、炎症性疾患、そして、ぜんそく、乾癬、潰瘍性大腸炎、および皮膚炎を含むがこれらに限定されない炎症性疾患である、請求項６６記載の化合物あるいは組成物。
【請求項６９】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである、請求項６６の化合物あるいは組成物。
【請求項７０】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の変調によって改善された疾患あるいは病状の予防あるいは治療のための薬剤の製造に使用するための、請求項１から４０のいずれかに記載の化合物あるいは組成物。
【請求項７１】
前記ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである、請求項６９の化合物あるいは組成物。
【請求項７２】
化合物は、機能細胞アッセイで測定した５μＭ未満のＥＣ５０値でペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δを変調することを特徴とする、請求項１の化合物。
【請求項７３】
前記化合物は、４‐［４‐（４‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イル）‐ピペラジン‐１‐スルホニル］‐インダン‐２‐カルボン酸である、請求項３９記載の化合物。
【請求項７４】
下記構造式（Ｉ）
【化１２】
（式中、Ａは、３から５つの原子を有し、五から七員環を形成する飽和あるいは不飽和の炭化水素鎖あるいはヘテロ原子を含む炭化水素鎖であり、
Ｔは、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｇ１は、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｎ‐、‐Ｚ（ＣＲ１Ｒ２）ｎ‐、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｎＺ‐、‐（ＣＲ１Ｒ２）ｒＺ（ＣＲ１Ｒ２）ｓ‐からなる群より選択され、
Ｚは、Ｏ、ＳあるいはＮＲであり、
ｎは、０、１、あるいは２であり、
ｒおよびｓは、独立して０あるいは１であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロ、低アルキル基、低アルコキシ基、および低パーハロアルキル基からなる群より独立して選択されるか、あるいは互いに、任意に置換されたシクロアルキル基を形成してもよく、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、水素、低アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン、パーハロアルキル基、ヒドロキシ基、低アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、およびＮＨ２からなる群より独立して選択され、
Ｇ２は、Ｘ４およびＸ５で任意に置換された飽和あるいは不飽和シクロアルキル基あるいはヘテロシクロアルキルリンカーからなる群より選択され、
Ｘ４およびＸ５は、水素、アルキル基、ハロゲン、低パーハロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＨ２、およびＣＯ２Ｒからなる群より独立して選択され、
Ｒは、低アルキル基および水素からなる群より独立して選択され、
Ｇ３は、結合、二重結合、‐（ＣＲ３Ｒ４）ｍ‐、カルボニル基、および‐（ＣＲ３Ｒ４）ｍＣＲ３＝ＣＲ４‐からなる群より選択され、
ｍは、０、１、あるいは２であり、
Ｒ３およびＲ４は、水素、低アルキル基、低アルコキシ基、任意に置換されたアリール基、低パーハロアルキル基、シアノ基、およびニトロ基からなる群より独立して選択され、
Ｇ４は、水素、任意に置換されたアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアリール基、およびシクロアルケニル基からなる群より選択される）を有する化合物、または、その塩、エステル、またはプロドラッグ。
【請求項７５】
Ａは、下記構造式
【化１３】
【化１４】
からなる群より選択され、
Ｂは、下記構造式
【化１５】
からなる群より選択され、
Ｃは、下記構造式
【化１６】
からなる群より選択され、
Dは、下記構造式
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
からなる群より選択されることを特徴とする、
構造Ａ‐Ｂ‐Ｃ‐Ｄを有する化合物あるいは薬剤として許容されるＮ‐酸化物、薬剤として許容されるプロドラッグ、薬剤として許容される代謝物、薬剤として許容される塩、薬剤として許容されるエステル、薬剤として許容されるアミドあるいはその溶媒和物。
【公表番号】特表２００８−５１８９１２（Ｐ２００８−５１８９１２Ａ）
【公表日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３９０５３（Ｐ２００７−５３９０５３）
【出願日】平成１７年１０月２５日（２００５．１０．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３８４１８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５５１８７
【国際公開日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【出願人】（５０５３７５３５５）カリプシス・インコーポレーテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２５日（２００５．１０．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３８４１８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５５１８７
【国際公開日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【出願人】（５０５３７５３５５）カリプシス・インコーポレーテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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