p38阻害剤及びその使用法
【課題】本発明は、p38アルファ及び関連するp38介在性イベントを阻害する、例えばサイトカイン産生を阻害する化合物、これらの化合物の製造法、及びこれらを含む医薬組成物を提供する。そのような化合物は一般に2−アザ−[4.3.0]二環式複素芳香環と呼ばれ、p38シグナル伝達経路の阻害により治療できる疾患の治療剤として有用である。
【解決手段】次式で示される化合物
(式中、Y、A、W、B、U、V、X及びAr1は明細書で定義される通りの意味を有する)であって、p38阻害剤として治療に有用である、上記化合物。
【解決手段】次式で示される化合物
(式中、Y、A、W、B、U、V、X及びAr1は明細書で定義される通りの意味を有する)であって、p38阻害剤として治療に有用である、上記化合物。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及びその薬学的に許容可能な塩を包含する化合物であって、下記式を有する化合物:
【化1】
[式中、
YはC、Nであり、
WはC、N、S、又はOであり、但し、YがCの場合にはWはN、S、又はOであり、YがNの場合にはWはCであり、
UはCH又はNであり、
VはC−E又はNであり、
XはO、S、SO、SO2、NR7、C=O、CHR7、−C=NOR1、−C=CHR1、又はCHOR1であり、
R1はH、PO3H2、SO3H2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Zは1から4個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ2から4個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
R7はH又は置換若しくは非置換メチルであり、
Ar1はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
AはH、OH、アミン保護基、Zn−NR2R3、Zn−NR2(C=O)R2、Zn−SO2R2、Zn−SOR2、Zn−SR2、Zn−OR2、Zn−(C=O)R2、Zn−(C=O)OR2、Zn−O−(C=O)R2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R2及びR3は独立にH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
或いはR2はR3及びNと一緒になって、環内に1つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
BはH、又はNH2であり、
EはH、Zn−NR2R3、Zn−(C=O)R4、Zn−(C=O)R5、Zn−NR5(C=O)R5、Zn−O(C=O)R5、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SO2R4、Zn−SOR5、Zn−SR5、Zn−NH(C=O)NHR5、又はR5であり、
R4は置換又は非置換の天然又は非天然アミノ酸、保護された天然又は非天然アミノ酸、NH(CHR6)(CH2)mOR5(式中、mは1から4の整数である)、又はNR2R3であり、
R5はH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R6は天然アミノ酸側鎖、Zn−NR2R3、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SOR5、又はZn−SR5であり、
nは0又は1であり、
但し、Eは水素であり、式(I)の化合物が次式で示される化合物
【化2】
である場合、
AはH以外であり、
Eは水素であり、式(I)の化合物が次式で示される化合物
【化3】
である場合、
式(XIII)中のAr1基は置換されていても置換されていなくてもよいアリールであり、AはH以外であり、
及び、Eは水素であり、式(I)の化合物が次式で示される化合物
【化4】
である場合、
AはOH、Zn−NR2R3、Zn−NR2(C=O)R2、Zn−SO2R2、Zn−SOR2、Zn−SR2、Zn−OR2、Zn−(C=O)R2、Zn−(C=O)OR2、Zn−O−(C=O)R2、アルキル、アリル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよい。
但し、式(I)の化合物は2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルアミノ)安息香酸、5−(2,4−ジクロフェノキシ)−1H−インダゾール−1−酢酸、3−メチル−6−フェニルスルホニルベンズイソオキサゾール、又は6−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−3−メチルベンズイソオキサゾールではない。]
【請求項2】
次式で示される化合物であって、
【化5】
式中、EはH、Zn−NR2R3、Zn−(C=O)R5、Zn−O(C=O)R5、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SOR5、Zn−SR5、又はR5であり、Z、n、R2、R3及びR5は請求項1で定義される、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
EはZn−NR2R3、Zn−O(C=O)R5又はZはZn−OR5である請求項2記載の化合物。
【請求項4】
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(2−ジメチルアミノエチル)アミン;
N−(2−ジメチルアミノ)エチル)−N−((5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル)メチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−ジメチルアミノ)エチル)−N−((5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル)メチル)アセトアミド;
N’−[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル]−N,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン;
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6―イル]−ピペリジン−4−イル−アミン;
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6―イル]−ピペリジン−3−イルメチルアミン;
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6―カルボン酸;
{3−[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルオキシ]−プロピル}−ジメチルアミン;
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−6−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール;
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−6−(3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インダゾール;
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−6−(モルホリン−2−イルメトキシ)−1H−インダゾール;及び
1−[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6イルオキシ]−3−ピロリジン−1−イル−プロパン−2−オール
から選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項5】
EはHである請求項2記載の化合物。
【請求項6】
次式
【化6】
で示される、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
5−(4−フルオロフェニルスルファニル)−1H−インダゾール;及び
5−(4−フルオロフェニルスルファニル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール
から選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項8】
次式
【化7】
で示される請求項5記載の化合物。
【請求項9】
(2,4−ジフルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)アミン;
(4−フルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)アミン;
(2,4−ジクロロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)アミン;及び
1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−O−トリルアミン
から選択される、請求項8記載の化合物。
【請求項10】
次式で示される化合物であって、
【化8】
式中、A,B,E,X,及びAr1は請求項1で定義される通りである、請求項1記載の化合物。
【請求項11】
6−(4−フルオロフェニルスルファニル)−3−(4−メトキシベンジル)−1H)インダゾール;
[6−(4−フルオロフェニルスルファニル)−1H−インダゾール−3−イル]メタノール;
6−(4−フルオロフェニルスルファニル)−3−メトキシメチル−1H−インダゾール;
6−(4−フルオロフェノキシ)−3−メチル−1H−インダゾール;
6−(4−クロロフェノキシ)−3−メチル−1H−インダゾール;
3−メチル−6−(m−トリルオキシ)−1H−インダゾール;
6−(3−フルオロフェノキシ)−3−メチル−1H−インダゾール;
6−(3−クロロフェノキシ)−3−メチル−1H−インダゾール;
3−メチル−6−(3−(メチルチオ)フェノキシ)−1H−インダゾール;
3−メチル−6−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール;
6−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)−3−メチル−1H−インダゾール;
3−エチル−6−(4−フルオロフェニルスルファニル)−1H−インダゾール;
N−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−3−イル]アセトアミド;
2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−3−イル]イソインドール−1,3−ジオン;及び
3−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール
から選択される、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
次式で示される化合物であって、
【化9】
式中、A,E,X,及びAr1は請求項1で定義される通りである、請求項1記載の化合物。
【請求項13】
3,6−ジフェノキシベンゾ[d]イソオキサゾール;及び
N−(4−メトキシフェニル)−6−フェノキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン
から選択される、請求項12記載の化合物。
【請求項14】
薬学的に許容可能な担体とともに、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項15】
分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及びその薬学的に許容可能な塩を含有する化合物であって、下記式を有する化合物:
【化10】
[式中、
YはCR1、O、S、又はNR2であり、
WはCR3、N、NR4、S又はOであり、但しYがCR1である場合にはWはNR4、S、又はOであり、YがNR2である場合にはWはCR3又はNであり、
R3はH、NH2、F、Cl、メチル又は置換メチルであり、
R4はH、メチル又は置換メチルであり、
R1及びR2は独立にH、OH、アミン保護基、Zn−NRaRb、Zn−NRa(C=O)Rb、Zn−SO2Ra、Zn−SORa、Zn−SRa、Zn−ORa、Zn−(C=O)Ra、Zn−(C=O)ORa、Zn−O−(C=O)Ra、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ar1はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
Ra及びRbは独立にH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
或いはRa及びRbはそれら両方が結合している原子と一緒になって、環内に1つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
Zは1から4個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ2から4個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
nは0又は1であり、
UはCRc又はNであり、
VはCRc又はNであり、
RcはH、F、Cl、メチル、又は置換メチルであり、
XはO、S、SO、SO2、NR5、C=O、CH2、CH2Zn−OH、又はC=NORdであり、
R5はH、メチル、又は置換メチルであり、
RdはH、PO3H2、SO3H2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
G、H、J、及びTは独立にN又はCRzであり、但し、前記G、H、J、及びTのいずれかがNである場合には、NであるG、H、J、又はTの総数は2を超えないものであり、
RzはH、F、Cl、Br、CF3、OR6、SR6、低級アルキル(C1〜C4)、CN、又はNR6R7であり、
R6及びR7は独立にH、CF3、低級アルキル(C1〜C4)又は低級ヘテロアルキル(C1〜C4)であり、
Qは−NR8CONH−、−NHCO−、−NR8SO2NH−、−NHSO2−、−CONR11−であり、
R8はH又は低級(C1〜C4)アルキルであり、
R11はH又は低級(C1〜C4)アルキルであり、
Rxは−(CR9R10)m−、−O(CR9R10)m−、NH(CR9R10)m−、又は−S(CR9R10)m−であり、但し、Rxが−O(CR9R10)m−、−NH(CR9R10)m、又は−S(CR9R10)m−である場合にはQは−CONR11−であり、
R9及びR10は独立にH、又は低級アルキルであるか、或いはR9及びR10はそれら両方が結合している原子と一緒になって飽和でも部分不飽和でもよいシクロアルキル環を形成し、
mは1〜3であり、
RyはH、PO3H、アミン保護基、酸素保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar2であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−Ar2及びZn−ヘテロシクロアルキルは置換されていても置換されていなくてもよく、
Ar2はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、前記置換基はF、Cl、Br、CF3、CN、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−OR12、−SR12、−SO2R12、−SO2NR13R12、NR13SO2R12、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1から独立に選択される1〜3個の置換基であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R12及びR13は独立にH、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ar2が−SO2NR13R12で置換されている場合には、R12及びR13は置換されていても置換されていなくてもよいシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、前記置換基はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、−COR12、−SO2R12、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1から選択される置換基であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
QがCONR11の場合にはRyはR11との組み合わせで更にシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環であり、前記環はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−Ar1、−COR14、又は−SO2R14から選択される基で置換されていても置換されていなくてもよく、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、Zn−Ar1、−COR14、及び−SO2R14は置換されていても置換されていなくてもよく、
R14はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよい]。
【請求項16】
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−3−イルメチル]尿素;
2−(4−{2−[2−(1−シクロブチルメチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−5−フルオロフェニル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−N−イソプロピルアセトアミド;
2−[2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−フェニル]−N−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アセトアミド;
1−[5−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾール−3イル]−3−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−ベンジル]尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[2−(1−シクロブチルメチル−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−5−フルオロベンジル]尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−p−クロロフェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルスルファニル)−5−フルオロベンジル]尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{2−[1−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ]−ベンジル}尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]尿素;
1−[5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]尿素;
シクロプロパンカルボン酸2−(1−シクロブチルメチル−1H−インダゾール)−5−フルオロベンジルアミド;
N−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−3−トリフルオロメチルベンズアミド;
N−[2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アセトアミド;
5−tert−ブチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジルアミド;
2−シクロプロピル−N−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−アセトアミド;
3−クロロ−N−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド;
N−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−メタンスルホンアミド;
3−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−1−メチル尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−1−メチル尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イルオキシ)−ベンジル]尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(3−ピロリジン−1−イルメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イルオキシ)−ベンジル]尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(3−ピロリジン−1−イルメチルベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イルオキシ)−ベンジル]尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(3−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イルオキシ)−ベンジル]尿素;
2−(5−{2−[3−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレイドメチル]−4−フルオロフェノキシ}−インダゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]尿素;
1−(3−tert−ブチル−イソオキサゾール−5−イル)−3−{5−フルオロ−2−[1−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]−ベンジル}尿素;
1−(3−tert−ブチル−イソオキサゾール−5−イル)−3−{2−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]−5−フルオロ−ベンジル}−尿素;及び
1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{5−フルオロ−2−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]−ベンジル}尿素
から選択される、請求項15記載の化合物。
【請求項17】
薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に請求項15又は請求項16に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項18】
p38介在性状態の治療のための薬剤の製造における請求項1〜13のいずれか一項に定義される化合物の使用。
【請求項19】
前記p38介在性状態が、炎症性疾患、自己免疫病、骨破壊障害、増殖障害、感染症、ウイルス性疾患、又は神経変性疾患である、請求項18に記載の使用。
【請求項20】
p38介在性状態の治療のための薬剤の製造における請求項15又は16に定義される化合物の使用。
【請求項21】
前記p38介在性状態が、炎症性疾患、自己免疫病、骨破壊障害、増殖障害、感染症、ウイルス性疾患、又は神経変性疾患である、請求項20に記載の使用。
【請求項1】
分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及びその薬学的に許容可能な塩を包含する化合物であって、下記式を有する化合物:
【化1】
[式中、
YはC、Nであり、
WはC、N、S、又はOであり、但し、YがCの場合にはWはN、S、又はOであり、YがNの場合にはWはCであり、
UはCH又はNであり、
VはC−E又はNであり、
XはO、S、SO、SO2、NR7、C=O、CHR7、−C=NOR1、−C=CHR1、又はCHOR1であり、
R1はH、PO3H2、SO3H2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Zは1から4個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ2から4個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
R7はH又は置換若しくは非置換メチルであり、
Ar1はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
AはH、OH、アミン保護基、Zn−NR2R3、Zn−NR2(C=O)R2、Zn−SO2R2、Zn−SOR2、Zn−SR2、Zn−OR2、Zn−(C=O)R2、Zn−(C=O)OR2、Zn−O−(C=O)R2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R2及びR3は独立にH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
或いはR2はR3及びNと一緒になって、環内に1つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
BはH、又はNH2であり、
EはH、Zn−NR2R3、Zn−(C=O)R4、Zn−(C=O)R5、Zn−NR5(C=O)R5、Zn−O(C=O)R5、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SO2R4、Zn−SOR5、Zn−SR5、Zn−NH(C=O)NHR5、又はR5であり、
R4は置換又は非置換の天然又は非天然アミノ酸、保護された天然又は非天然アミノ酸、NH(CHR6)(CH2)mOR5(式中、mは1から4の整数である)、又はNR2R3であり、
R5はH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R6は天然アミノ酸側鎖、Zn−NR2R3、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SOR5、又はZn−SR5であり、
nは0又は1であり、
但し、Eは水素であり、式(I)の化合物が次式で示される化合物
【化2】
である場合、
AはH以外であり、
Eは水素であり、式(I)の化合物が次式で示される化合物
【化3】
である場合、
式(XIII)中のAr1基は置換されていても置換されていなくてもよいアリールであり、AはH以外であり、
及び、Eは水素であり、式(I)の化合物が次式で示される化合物
【化4】
である場合、
AはOH、Zn−NR2R3、Zn−NR2(C=O)R2、Zn−SO2R2、Zn−SOR2、Zn−SR2、Zn−OR2、Zn−(C=O)R2、Zn−(C=O)OR2、Zn−O−(C=O)R2、アルキル、アリル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、又はZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよい。
但し、式(I)の化合物は2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルアミノ)安息香酸、5−(2,4−ジクロフェノキシ)−1H−インダゾール−1−酢酸、3−メチル−6−フェニルスルホニルベンズイソオキサゾール、又は6−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−3−メチルベンズイソオキサゾールではない。]
【請求項2】
次式で示される化合物であって、
【化5】
式中、EはH、Zn−NR2R3、Zn−(C=O)R5、Zn−O(C=O)R5、Zn−OR5、Zn−SO2R5、Zn−SOR5、Zn−SR5、又はR5であり、Z、n、R2、R3及びR5は請求項1で定義される、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
EはZn−NR2R3、Zn−O(C=O)R5又はZはZn−OR5である請求項2記載の化合物。
【請求項4】
5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸(2−ジメチルアミノエチル)アミン;
N−(2−ジメチルアミノ)エチル)−N−((5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル)メチル)メタンスルホンアミド;
N−(2−ジメチルアミノ)エチル)−N−((5−(4−フルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル)メチル)アセトアミド;
N’−[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イル]−N,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン;
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6―イル]−ピペリジン−4−イル−アミン;
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6―イル]−ピペリジン−3−イルメチルアミン;
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6―カルボン酸;
{3−[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−イルオキシ]−プロピル}−ジメチルアミン;
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−6−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール;
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−6−(3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ)−1H−インダゾール;
5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−6−(モルホリン−2−イルメトキシ)−1H−インダゾール;及び
1−[5−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6イルオキシ]−3−ピロリジン−1−イル−プロパン−2−オール
から選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項5】
EはHである請求項2記載の化合物。
【請求項6】
次式
【化6】
で示される、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
5−(4−フルオロフェニルスルファニル)−1H−インダゾール;及び
5−(4−フルオロフェニルスルファニル)−1−イソプロピル−1H−インダゾール
から選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項8】
次式
【化7】
で示される請求項5記載の化合物。
【請求項9】
(2,4−ジフルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)アミン;
(4−フルオロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)アミン;
(2,4−ジクロロフェニル)−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)アミン;及び
1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イル)−O−トリルアミン
から選択される、請求項8記載の化合物。
【請求項10】
次式で示される化合物であって、
【化8】
式中、A,B,E,X,及びAr1は請求項1で定義される通りである、請求項1記載の化合物。
【請求項11】
6−(4−フルオロフェニルスルファニル)−3−(4−メトキシベンジル)−1H)インダゾール;
[6−(4−フルオロフェニルスルファニル)−1H−インダゾール−3−イル]メタノール;
6−(4−フルオロフェニルスルファニル)−3−メトキシメチル−1H−インダゾール;
6−(4−フルオロフェノキシ)−3−メチル−1H−インダゾール;
6−(4−クロロフェノキシ)−3−メチル−1H−インダゾール;
3−メチル−6−(m−トリルオキシ)−1H−インダゾール;
6−(3−フルオロフェノキシ)−3−メチル−1H−インダゾール;
6−(3−クロロフェノキシ)−3−メチル−1H−インダゾール;
3−メチル−6−(3−(メチルチオ)フェノキシ)−1H−インダゾール;
3−メチル−6−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−1H−インダゾール;
6−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)−3−メチル−1H−インダゾール;
3−エチル−6−(4−フルオロフェニルスルファニル)−1H−インダゾール;
N−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−3−イル]アセトアミド;
2−[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール−3−イル]イソインドール−1,3−ジオン;及び
3−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−インダゾール
から選択される、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
次式で示される化合物であって、
【化9】
式中、A,E,X,及びAr1は請求項1で定義される通りである、請求項1記載の化合物。
【請求項13】
3,6−ジフェノキシベンゾ[d]イソオキサゾール;及び
N−(4−メトキシフェニル)−6−フェノキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン
から選択される、請求項12記載の化合物。
【請求項14】
薬学的に許容可能な担体とともに、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項15】
分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及びその薬学的に許容可能な塩を含有する化合物であって、下記式を有する化合物:
【化10】
[式中、
YはCR1、O、S、又はNR2であり、
WはCR3、N、NR4、S又はOであり、但しYがCR1である場合にはWはNR4、S、又はOであり、YがNR2である場合にはWはCR3又はNであり、
R3はH、NH2、F、Cl、メチル又は置換メチルであり、
R4はH、メチル又は置換メチルであり、
R1及びR2は独立にH、OH、アミン保護基、Zn−NRaRb、Zn−NRa(C=O)Rb、Zn−SO2Ra、Zn−SORa、Zn−SRa、Zn−ORa、Zn−(C=O)Ra、Zn−(C=O)ORa、Zn−O−(C=O)Ra、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ar1はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
Ra及びRbは独立にH、OH、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
或いはRa及びRbはそれら両方が結合している原子と一緒になって、環内に1つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
Zは1から4個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ2から4個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
nは0又は1であり、
UはCRc又はNであり、
VはCRc又はNであり、
RcはH、F、Cl、メチル、又は置換メチルであり、
XはO、S、SO、SO2、NR5、C=O、CH2、CH2Zn−OH、又はC=NORdであり、
R5はH、メチル、又は置換メチルであり、
RdはH、PO3H2、SO3H2、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
G、H、J、及びTは独立にN又はCRzであり、但し、前記G、H、J、及びTのいずれかがNである場合には、NであるG、H、J、又はTの総数は2を超えないものであり、
RzはH、F、Cl、Br、CF3、OR6、SR6、低級アルキル(C1〜C4)、CN、又はNR6R7であり、
R6及びR7は独立にH、CF3、低級アルキル(C1〜C4)又は低級ヘテロアルキル(C1〜C4)であり、
Qは−NR8CONH−、−NHCO−、−NR8SO2NH−、−NHSO2−、−CONR11−であり、
R8はH又は低級(C1〜C4)アルキルであり、
R11はH又は低級(C1〜C4)アルキルであり、
Rxは−(CR9R10)m−、−O(CR9R10)m−、NH(CR9R10)m−、又は−S(CR9R10)m−であり、但し、Rxが−O(CR9R10)m−、−NH(CR9R10)m、又は−S(CR9R10)m−である場合にはQは−CONR11−であり、
R9及びR10は独立にH、又は低級アルキルであるか、或いはR9及びR10はそれら両方が結合している原子と一緒になって飽和でも部分不飽和でもよいシクロアルキル環を形成し、
mは1〜3であり、
RyはH、PO3H、アミン保護基、酸素保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar2であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−Ar2及びZn−ヘテロシクロアルキルは置換されていても置換されていなくてもよく、
Ar2はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、前記置換基はF、Cl、Br、CF3、CN、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、−OR12、−SR12、−SO2R12、−SO2NR13R12、NR13SO2R12、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1から独立に選択される1〜3個の置換基であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
R12及びR13は独立にH、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ar2が−SO2NR13R12で置換されている場合には、R12及びR13は置換されていても置換されていなくてもよいシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、前記置換基はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、−COR12、−SO2R12、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1から選択される置換基であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよく、
QがCONR11の場合にはRyはR11との組み合わせで更にシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環であり、前記環はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−Ar1、−COR14、又は−SO2R14から選択される基で置換されていても置換されていなくてもよく、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、Zn−Ar1、−COR14、及び−SO2R14は置換されていても置換されていなくてもよく、
R14はアルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、Zn−シクロアルキル(式中、前記シクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、Zn−ヘテロシクロアルキル(式中、前記ヘテロシクロアルキルは飽和又は部分不飽和である)、又はZn−Ar1であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Zn−シクロアルキル、Zn−ヘテロシクロアルキル、及びZn−Ar1は置換されていても置換されていなくてもよい]。
【請求項16】
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ピリジン−3−イルメチル]尿素;
2−(4−{2−[2−(1−シクロブチルメチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−5−フルオロフェニル]−アセチル}−ピペラジン−1−イル)−N−イソプロピルアセトアミド;
2−[2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−フェニル]−N−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アセトアミド;
1−[5−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾール−3イル]−3−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−ベンジル]尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[2−(1−シクロブチルメチル−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−5−フルオロベンジル]尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−p−クロロフェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルスルファニル)−5−フルオロベンジル]尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{2−[1−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ]−ベンジル}尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]尿素;
1−[5−tert−ブチル−2−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]尿素;
シクロプロパンカルボン酸2−(1−シクロブチルメチル−1H−インダゾール)−5−フルオロベンジルアミド;
N−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−3−トリフルオロメチルベンズアミド;
N−[2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アセトアミド;
5−tert−ブチル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジルアミド;
2−シクロプロピル−N−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−アセトアミド;
3−クロロ−N−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−ベンズアミド;
N−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
N−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−メタンスルホンアミド;
3−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−1−メチル尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]−1−メチル尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イルオキシ)−ベンジル]尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(3−ピロリジン−1−イルメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イルオキシ)−ベンジル]尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(3−ピロリジン−1−イルメチルベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イルオキシ)−ベンジル]尿素;
1−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(3−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イルオキシ)−ベンジル]尿素;
2−(5−{2−[3−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−ウレイドメチル]−4−フルオロフェノキシ}−インダゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
1−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−[5−フルオロ−2−(1−イソブチル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ベンジル]尿素;
1−(3−tert−ブチル−イソオキサゾール−5−イル)−3−{5−フルオロ−2−[1−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]−ベンジル}尿素;
1−(3−tert−ブチル−イソオキサゾール−5−イル)−3−{2−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]−5−フルオロ−ベンジル}−尿素;及び
1−(5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−{5−フルオロ−2−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]−ベンジル}尿素
から選択される、請求項15記載の化合物。
【請求項17】
薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に請求項15又は請求項16に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項18】
p38介在性状態の治療のための薬剤の製造における請求項1〜13のいずれか一項に定義される化合物の使用。
【請求項19】
前記p38介在性状態が、炎症性疾患、自己免疫病、骨破壊障害、増殖障害、感染症、ウイルス性疾患、又は神経変性疾患である、請求項18に記載の使用。
【請求項20】
p38介在性状態の治療のための薬剤の製造における請求項15又は16に定義される化合物の使用。
【請求項21】
前記p38介在性状態が、炎症性疾患、自己免疫病、骨破壊障害、増殖障害、感染症、ウイルス性疾患、又は神経変性疾患である、請求項20に記載の使用。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14A】
【図14B】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24A】
【図24B】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30A】
【図30B】
【図30C】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41A】
【図41B】
【図42】
【図43A】
【図43B】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【図2】
【図3】
【図4】
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【図7】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14A】
【図14B】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24A】
【図24B】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30A】
【図30B】
【図30C】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41A】
【図41B】
【図42】
【図43A】
【図43B】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【公開番号】特開2009−102395(P2009−102395A)
【公開日】平成21年5月14日(2009.5.14)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−12496(P2009−12496)
【出願日】平成21年1月23日(2009.1.23)
【分割の表示】特願2006−508838(P2006−508838)の分割
【原出願日】平成16年2月25日(2004.2.25)
【出願人】(504344509)アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成21年5月14日(2009.5.14)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年1月23日(2009.1.23)
【分割の表示】特願2006−508838(P2006−508838)の分割
【原出願日】平成16年2月25日(2004.2.25)
【出願人】(504344509)アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Fターム(参考)】
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