イソキノリンカリウムチャネル阻害剤
本発明は、心臓不整脈などを治療するカリウムチャネル阻害剤として有用な構造式I:Iの化合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、概して、カリウムチャネル阻害剤として有用な化合物に関する。このクラスの化合物は、心臓不整脈などを治療及び予防するためのKv1.5拮抗物質として、また、免疫抑制、自己免疫疾患などの治療のためのKv1.3阻害剤として有用となり得る。
【背景技術】
【0002】
電位開口型カリウムチャネル(Kv)は、4個のαサブユニットで構成された多量体膜タンパク質であり、補助的なβサブユニットを伴うことが多い。Kvチャネルは、一般に、静止膜電位で閉じているが、膜脱分極によって開く。Kvチャネルは、活動電位の再分極に関与し、したがって神経及び筋線維の電気的興奮に関与する。カリウムチャネルのKv1クラスは、Kv1.1、Kv1.3、Kv1.5など少なくとも7個のファミリーメンバーからなる。機能的電位開口型K+チャネルは、同一のサブユニットで構成されるホモオリゴマー又は異なるサブユニット組成のヘテロオリゴマーとして存在することができる。この現象がカリウムチャネルの多様性の原因と考えられる。しかし、自然のK+チャネルのサブユニット構成及び個々のチャネルが果たす生理的役割は明らかになっていない場合がほとんどである。
【0003】
Kv1.3電位開口型カリウムチャネルは、ニューロン、血球、破骨細胞及びTリンパ球中にある。Kv1.3阻害による膜脱分極は、T細胞増殖を防止する有効な方法であることが判明しており、したがって多数の自己免疫症状に応用されてきた。ヒトTリンパ球の原形質膜におけるK+チャネルの阻害は、T細胞活性化に重要であることが見出された細胞内Ca++ホメオスタシスを調節することによって、免疫抑制応答を誘導する役割を果たすとみなされている。Kv1.3チャネルの遮断は、免疫抑制応答を誘導する新規機序として提案されている(Chandy等、J. Exp. Med. 160:369、1984;Decoursey等、Nature、307:465、1984)。しかし、これらの初期の研究に使用されたK+チャネル遮断薬は非選択的であった。その後の研究において、T細胞中のKv1.3のみを遮断するMargatoxinは、インビトロとインビボの両方のモデルにおいて免疫抑制活性を示すことが判明した。(Lin等、J. Exp. Med、177:637、1993)。しかし、この化合物の治療上の有用性は、その強力な毒性のために限られている。最近、上述の薬物の魅力的な代替となり得る化合物クラスが報告された(米国特許第5,670,504号、同5,631,282号、同5,696,156号、同5,679,705号及び同5,696,156号)。これらの化合物は、以前の薬物の活性/毒性問題のいくつかに対処するものの、分子量が大きい傾向にあり、天然物の合成操作によって一般に製造され、その単離は厄介であり労働集約的である。
【0004】
心房細動(AF)は、臨床実務において最も一般的な持続性心臓不整脈であり、人口の高齢化に伴って罹患率が増加する可能性がある。控えめに推定しても、AFは、2百万人を超える米国人が罹患しており、循環器病の全入院患者の5%を超え、発作のリスクが3から5倍になる(Kannel等、Am. J. Cardiol.、82:2N−9N、1998)。AFは致命的であることは稀であるが、心臓機能を損ない、うっ血性心不全、血栓塞栓症又は心室細動の発生などの合併症をもたらす恐れがある。
【0005】
リエントリー性興奮(リエントリー)は、ヒトにおいて上室性不整脈を生じる顕著な機序であることが示された(Nattel,S.、Nature、415:219−226、2002)。リエントリー性興奮には、共存しAFを持続させる複数のリエントリー回路の惹起及び維持を可能にする遅い伝導速度と十分に短い不応期との極めて重要なバランスが必要である。活動電位持続時間(APD)の延長によって心筋の不応性が増大すると、興奮回帰性不整脈が防止され、および/又は停止する。活動電位持続時間は、再分極カリウム電流IKr、IKs及びIKur並びに一過性外向き電流Itoの寄与によって決まる。したがって、これらの電流のいずれか1つの遮断薬は、APDを延長し、抗不整脈効果をもたらすと予想される。
【0006】
現在利用可能な抗不整脈剤は、心室及び心房/上室性不整脈の治療用に開発された。悪性心室性不整脈は、即座に生命にかかわり、救急治療を要する。心室性不整脈の薬物療法としては、クラスIa(例えば、プロカインアミド、キニジン)、クラスIc(例えば、フレカイニド、プロパフェノン)、クラスIII(アミオダロン)薬剤などが挙げられ、これらは催不整脈作用のかなりのリスクを招く。これらのクラスI及びIII薬物は、AFを洞リズムに変換し、AFの再発を防止することが判明したが(Mounsey,JP、DiMarco,JP、Circulation、102:2665−2670)、場合によっては致死的な心室性催不整脈作用の容認できないリスクを招き、したがって死亡率を増加させる恐れがある(Pratt,CM、Moye,LA、Am J. Cardiol.、65:20B−29B、1990;Waldo等、Lancet、348:7−12、1996;Torp−Pedersen等、Expert Opin. Invest. Drugs、9:2695−2704、2000)。これらの観察は、心房性不整脈治療用のより安全でより効果的な薬物を開発する明確で満たされていない医学的必要性を示している。
【0007】
クラスIII抗不整脈剤は、心臓の伝導又は収縮機能を大きく抑圧することなくAPDを選択的に延長させる。心房細動における臨床用に承認されている唯一の選択的クラスIII薬物はドフェチリドである。これは、ヒトの心房と心室の両方において見られるIKの急速活性化成分であるIKrを遮断することによってその抗不整脈効果を媒介する(Mounsey,JP、DiMarco,JP、Circulation、102:2665−2670)。IKr遮断薬は、伝導自体に影響を及ぼさずに心房と心室の両方におけるAPD及び不応状態を延長し、理論的には、AFのような不整脈の治療に潜在的に有用な薬剤である(Torp−Pedersen等、Expert Opin. Invest. Drugs、9:2695−2704、2000)。しかし、これらの薬剤は、低心拍数において催不整脈作用のリスクを高める重大な障害がある。例えば、これらの化合物を利用すると多形性心室頻拍が観測される(Roden,D.M. ”Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy”、Am J. Cardiol.、72:44B−49B、1993)。低心拍数におけるこの悪化された作用は「逆頻度依存性」と称し、頻度非依存又は順頻度依存作用と対照的である(Hondeghem,L.M. ”Development of Class III Antiarrhythmic Agents”. J. Cardiovasc. Cardiol.、20(Suppl.2):S17−S22)。アミオダロンは、興味深いクラスIII特性を有することが示されたが(Singh B.N.、Vaughan Williams E.M. ”A Third Class Of Anti−Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1999 and AH 3747” Br. J. Pharmacol.、39:675−689、1970;Singh B.N.、Vaughan Williams E.M、 ”The Effect Of Amiodarone, A New Anti−Anginal Drug, On Cardiac Muscle”、Br. J. Pharmacol.、39:657−667、1970)、これは選択的クラスIII薬剤ではない。というのは、これは複数のイオンチャネルを生じるからである。さらに、その使用はその副作用プロファイルのために厳しく制限されている(Nademanee,K. ”The Amiodarone Odyssey”. J. Am. Coll. Cardiol.、20:1063−1065、1992;Fuster等、Circulation、104:2118−2150、2001;Bril,A. Curr. Opin. Pharmacol. 2:154−159、2002)。したがって、アミオダロンなどの現在利用可能な薬剤及びクラスIII薬物は、場合によっては致死的な心室性催不整脈作用の発生を含めてかなりの有害作用リスクがある。
【0008】
超急速遅延整流性K+電流IKurは、ヒトの心房において特異的に観測され、心室では観測されない。ヒト心房におけるIKurの分子相関物(molecular correlate)は、Kv1.5と称するカリウムチャネルである。Kv1.5 mRNA(Bertaso、Sharpe、Hendry及びJames、Basic Res. Cardiol.、97:424−433、2002)及びタンパク質(Mays、Foose、Philipson及びTamkun、J. Clin. Invest.、96:282−292、1995)は、ヒトの心房組織において検出された。無傷のヒト心房筋細胞においては、持続性外向き電流Isus又はIsoとしても知られる超急速活性化遅延整流性K+電流(IKur)が確認された。この電流は、ヒトK+チャネルクローン(hKv1.5、HK2)[Wang、Fermini及びNattel、Circ. Res.、73:1061−1076、1993;Fedida等、Circ. Res. 73:210−216、1993;Snyders、Tamkun及びBennett、J. Gen. Physiol.、101:513−543、1993]及びラットの脳由来の類似のクローン(Swanson等、Neuron、4:929−939、1990)によって発現されるものと同一の諸特性及び動力学を有する。また、IKurは、活性化が速く、不活性化が遅いために、ヒトの心房における再分極に大きく寄与すると考えられる。その結果、Kv1.5を遮断する化合物である特異的IKur遮断薬は、現行のクラスIII薬物による治療中に観察される催不整脈性後脱分極及び後天性QT延長症候群を引き起こす心室性再分極を遅延させることなく、ヒト心房における再分極を遅延させて不応状態を延長させることによって他の化合物の欠点を克服する。これらの諸特性を示すKv1.5遮断薬はすでに記述されている(Peukert等、J. Med. Chem.、46:486−498、2003;Knobloch等、Naunyn−Schmedieberg’s Arch. Pharmacol. 366:482−287、2002;Merck & Co.,Inc. 国際公開第0224655号、2002)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明において記載される化合物は、Kv1.5拮抗物質の新規構造クラスである。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明は、一般構造式Iのカリウムチャネル阻害剤に関する。
【0011】
【化22】
【0012】
本発明の化合物は心臓不整脈などの治療及び予防に有用である。式Iの化合物と薬剤担体とを含む薬剤も本発明の範囲内である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0013】
本発明は式Iの化合物或いは薬剤として許容される塩、結晶形又は水和物である。
【0014】
【化23】
式中、Aは
a) アリール環(任意の安定なアリール環原子は、独立に、非置換であり、或いは
1) ハロゲン、
2) NO2、
3) CN、
4) CR46=C(R47R48)2、
5) C≡CR46、
6) (CRiRj)rOR46、
7) (CRiRj)rN(R46R47)、
8) (CRiRj)rC(O)R46、
9) (CRiRj)rC(O)OR46、
10) (CRiRj)rR46、
11) (CRiRj)rS(O)0−2R61、
12) (CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13) OS(O)0−2R61、
14) N(R46)C(O)R47、
15) N(R46)S(O)0−2R61、
16) (CRiRj)rN(R46)R61、
17) (CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18) (CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19) N(R46)(CRiRj)rR61、
20) N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21) (CRiRj)rC(O)N(R47R48)、又は
22) オキソ
で置換されている。)、或いは
b) N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する5員環不飽和単環式環、
N、O及びSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する6員環不飽和単環式環、及び
N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する9又は10員環不飽和二環式環
からなる群から選択されるヘテロアリール環(任意の安定なSヘテロアリール環原子は非置換であり、或いはオキソで一置換又は二置換されており、任意の安定なC又はNヘテロアリール環原子は、独立に、非置換であり、或いは
1) ハロゲン、
2) NO2、
3) CN、
4) CR46=C(R47R48)2、
5) C≡CR46、
6) (CRiRj)rOR46、
7) (CRiRj)rN(R46R47)、
8) (CRiRj)rC(O)R46、
9) (CRiRj)rC(O)OR46、
10) (CRiRj)rR46、
11) (CRiRj)rS(O)0−2R61、
12) (CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13) OS(O)0−2R61、
14) N(R46)C(O)R47、
15) N(R46)S(O)0−2R61、
16) (CRiRj)rN(R46)R61、
17) (CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18) (CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19) N(R46)(CRiRj)rR61、
20) N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21) (CRiRj)rC(O)N(R47R48)、又は
22) オキソ
で置換されている。)
であり、
R1は、
1) 水素、
2) (CRaRb)nR40
3) (CRaRb)nOR40、
4) (CRaRb)nN(R40R41)、
5) (CRaRb)nN(R40)C(O)OR41、
6) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7) C3−8シクロアルキル、
8) (CRaRb)nC(O)OR40、
9) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1−3R41、
10) (CRaRb)nS(O)0−2R6、
11) (CRaRb)nS(O)0−2N(R40R41)、
12) (CRaRb)nN(R40)R6OR41、
13) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0−6C(O)N(R41R42)
からなる群から選択され、
R2、R8、R9及びR10は、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) NO2、
4) CN、
5) CR43=C(R44R45)、
6) C=CR43、
7) (CReRf)pOR43、
8) (CReRf)pN(R43R44)、
9) (CReRf)pC(O)R43、
10) (CReRf)pC(O)OR43、
11) (CReRf)pR43、
12) (CReRf)pS(O)0−2R60、
13) (CReRf)pS(O)0−2N(R43R44)、
14) OS(O)0−2R60、
15) N(R43)C(O)R44、
16) N(R43)S(O)0−2R60、
17) (CReRf)pN(R43)R60、
18) (CReRf)pN(R43)R60OR44、
19) (CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)、
20) N(R43)(CReRf)pR60、
21) N(R43)(CReRf)pN(R44R45)、及び
22) (CReRf)pC(O)N(R43R44)
から独立に選択され、
或いは、R2及びR8は独立に上で定義されたとおりであり、R9とR10は、それらが結合している原子と一緒に環
【0015】
【化24】
(式中、RmはC1−6アルキルである。)
を形成し、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk及びRlは、
1) 水素、
2) C1−C6アルキル、
3) ハロゲン、
4) アリール、
5) R80、
6) C3−C10シクロアルキル、及び
7) OR4
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R7で一置換されており、R7及びR15で二置換されており、R7、R15及びR16で三置換されており、又はR7、R15、R16及びR17で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R51及びR52は、
1) 水素、
2) C1−C6アルキル、
3) C3−C10シクロアルキル、
4) アリール、
5) R81、
6) CF3、
7) C2−C6アルケニル、及び
8) C2−C6アルキニル
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R18で一置換され、R18及びR19で二置換され、R18、R19及びR20で三置換され、又はR18、R19、R20及びR21で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R6、R60、R61及びR62は、
1) C1−C6アルキル、
2) アリール、
3) R83、及び
4) C3−C10シクロアルキル
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R26で一置換され、R26及びR27で二置換され、R26、R27及びR28で三置換され、又はR26、R27、R28及びR29で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28及びR29は、
1) C1−C6アルキル、
2) ハロゲン、
3) OR51、
4) CF3、
5) アリール、
6) C3−C10シクロアルキル、
7) R84、
8) S(O)0−2N(R51R52)、
9) C(O)OR51、
10) C(O)R51、
11) CN、
12) C(O)N(R51R52)、
13) N(R51)C(O)R52、
14) S(O)0−2R62、
15) NO2、及び
16) N(R51R52)
からなる群から独立に選択され、
R80、R81、R83及びR84は、N、O及びSからなる群から選択される1、23又は4個のヘテロ原子環原子を有する4から6員環不飽和又は飽和単環式環並びにN、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する9又は10員環不飽和又は飽和二環式環からなる非置換又は置換複素環の群から独立に選択され、
n、p、q、r及びsは独立に0、1、2、3、4、5又は6である。
【0016】
本発明の化合物の一クラス及び薬剤として許容されるその塩においては、Aは、上記非置換又は置換フェニルから選択されるアリール環、或いはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズオキサジアゾールからなる群から選択される上記非置換又は置換ヘテロアリール環であり、
R2、R8、R9及びR10は、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) OR43、及び
4) (CReRf)pR43
からなる群から独立に選択され、
或いは、R2及びR8は独立に上で定義されたとおりであり、R9とR10は、それらが結合している原子と一緒に環
【0017】
【化25】
(式中、RmはC1−6アルキルである。)
を形成し、
R1は、
1) 水素、
2) (CRaRb)1−2R40
3) (CRaRb)1−2OR40、
4) (CRaRb)1−2N(R40R41)、
5) (CRaRb)1−2N(R40)C(O)OR41、
6) (CRaRb)1−2N(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7) (CRaRb)1−2C(O)OR40、
8) (CRaRb)1−2N(R40)(CRcRd)1−3R41、及び
9) シクロプロピル
からなる群から選択される。
【0018】
本発明のこの化合物クラスの一サブクラス及び薬剤として許容されるその塩においては、
R2は水素であり、
R8は水素又はハロゲンであり、
R10は水素又はハロゲンであり、
R9は、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) OR43、及び
4) (CReRf)pR43
からなる群から独立に選択され、
或いは、R2及びR8は独立に上で定義されたとおりであり、R9とR10は、それらが結合している原子と一緒に環
【0019】
【化26】
(式中、RmはC1−6アルキルである。)
を形成する。
【0020】
この化合物サブクラスの一グループ及び薬剤として許容されるその塩においては、
R1は、
−(CH2)2OH、−(CH2)2Cl、−CH3、水素、−(CH2)2N(CH3)2、−CH2CH(OCH2CH3)2、
−(CH2)3CH3、−(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3、−(CH2)2NHC(CH3)3、−(CH2)2N(CH2CH3)2、
−(CH2)2NHCH(CH3)2、−(CH2)2NH(CH2)C(CH3)3、−(CH2)2NH(CH2)2NHC(O)CH3、
−CH2CH(OH)CH2OH、c(C3H5)、−CH2CHCH2、−(CH2)2N(CH3)(CH2)2OCH3、
−(CH2)2N(CH3)(CH2)2OH、−(CH2)2NH(CH2)OCH3、−CH2CF3、−CH2CHCH2、
−(CH2)2OH、−(CH2)2NH(CH2)2OH、−(CH2)3OH、−CH2CH(OH)CH2N(CH3)2、
−CH2CH(NH2)CH2OH、−CH2CH(N(CH3)2)CH2OH、−CH2CH(OH)CH2OCH(CH3)2、−CH2C(O)OCH2CH3、−CH2CH(OH)CH2OCH2CH3、−CH2CH(OH)CH2OCH3、
−CH2CH(OH)CH2CH3、−CH2CH(OH)CH3、−CH2C(OH)(CH3)2、−CH2C(O)OH、−CH(CH3)C(O)OCH3、
【0021】
【化27】
、−(CH2)2NHCH(C6H5)2、
【0022】
【化28】
、−(CH2)2NHC6H5、−(CH2)2NH(CH2)4C6H5、−(CH2)2NH(CH2)3C6H5、
【0023】
【化29】
、−(CH2)2NHCH(CH3)C6H5、
【0024】
【化30】
、−(CH2)2NHCH(C6H5)2、
【0025】
【化31】
、−(CH2)2NHCH2C6H5、−(CH2)2NHCH2C(CH3)2C6H5、
【0026】
【化32】
、−(CH2)2NH(CH2)C6H5、
【0027】
【化33】
、−(CH2)2NHCH(C(O)OCH3)C6H5、−(CH2)2NHCH(CH2OH)C6H5、−(CH2)2NHCH(C(O)OCH2CH3)C6H5、−(CH2)2NHCH(C(O)OH)C6H5、
【0028】
【化34】
からなる群から選択される。
【0029】
この化合物グループの一サブグループ又は薬剤として許容されるその塩においては、Aは、
1) 非置換フェニル或いはF、Cl、CH3、CF3、OCH3、NH2、CN、CH2OH又はC(O)で独立に一置換又は二置換されたフェニル、及び
2) ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズオキサジアゾールからなる群から選択される、上で定義された非置換又は置換されたヘテロアリール
からなる群から選択される。
【0030】
この化合物サブグループの一ファミリー及び薬剤として許容されるその塩においては、R80、R81、R83及びR84は、
【0031】
【化35】
【0032】
【化36】
(式中、R85は水素、NH2、NO2及びCH3からなる群から選択される。)、
【0033】
【化37】
(式中、R86は水素及び−C(O)OC(CH3)3からなる群から選択される。)、
【0034】
【化38】
(式中、R87は水素及び−CH2OHからなる群から選択される。)、
【0035】
【化39】
(式中、R88及びR89は、水素、CH3及びCH2CH3からなる群から独立に選択される。)及び
【0036】
【化40】
(R90は、
水素、
【0037】
【化41】
からなる群から選択される。)
からなる複素環の群から独立に選択される。
【0038】
この化合物ファミリーの一サブファミリー又は薬剤として許容されるその塩においては、R9は、
−OCH3、−CH3、−CH2CH3、Cl、−SCH3、I、Br、F、CF3、
−O(CH2)2NH2、−OCH2C(O)OH、−CH2NH2、−CH(OH)CH3、−OH、−OCH2CF3、
−OCH2CHCH2、−O(CH2)2OCH3、−OCH2CH(OH)CH2OH、−CH(NH2)CH3、−OCH2F、
−O(CH2)2CH3、−O(CH2)2OCH2CH3、−OCH2C(O)OCH2CH3、−O(CH2)2OH、
−O(CH2)3OH、−OCHF2、−OCH2C(O)N(CH3)2、−O(CH2)3C(O)OCH2CH3、O(CH2)4C(O)OCH2CH3、−OCHCH2、−O(CH2)2N(CH3)2、−O(CH2)3N(CH3)2、
−O(CH2)6NH2、−C(CH2)3C(O)OH、−O(CH2)4C(O)OH、−O(CH2)4NH2、
−O(CH2)5OC(O)CH3、−OCH2CN、−O(CH2)5OH、−OC(O)CH3、−OSO2CH3、
−OCH2C(O)C(CH3)3、
【0039】
【化42】
からなる群から選択され、
又はR9とR10は、それらが結合している原子と一緒に環
【0040】
【化43】
を形成し、
Aは、
−C6H5、
【0041】
【化44】
からなる群から選択される。
【0042】
このサブグループの具体例としては以下の化合物が挙げられる。
【0043】
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)エチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−クロロエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−(4−メトキシベンジル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2,6−ジメチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−エチル−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−[2−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)エチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−{2−[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−{2−[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−{2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−(2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}エチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,2−ジエトキシエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−4−(4−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−ブチル−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
tert−ブチル[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−カルバメート、
6−メトキシ−2−メチル−4−(2−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−4−(2−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(4−クロロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−クロロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(2−ホルミルフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−クロロ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−ヨード−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]ピロリジニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−2−フェニルブタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−2,2−ジフェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
2−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]インダン−2−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エタナミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−{2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]エチル}−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
tert−ブチル4−[(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−ピペリジン−1−カルボキシラート、
6−ブロモ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド、
N−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−[(メチルスルホニル)オキシ]メタンスルホンアミド、
塩化4−[(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]ピペリジニウム、
6−フルオロ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]ベンゼンアミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−4−フェニルブタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−3−フェニルプロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−アミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(シクロヘキシルメチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
(1S)−N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−1−フェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−[2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]ピペリジニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(ジフェニルメチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−N−メチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N,N−ジエチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−ベンジル−2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エタナミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−[(トランス−4−{[(メチルアミノ)−カルボニル]オキシ}−1−フェニルシクロヘキシル)メチル]エタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−2−メチル−2−フェニルプロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
2−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(2−チエニルメチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]インダン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]モルホリン−4−イウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]プロパン−2−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]シクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(シクロプロピルメチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−N−メチルシクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(2−フェニルエチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]ピリジン−2−アミニウムトリフルオロアセタート、
(1R)−N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−1−フェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−{[3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル]アミノ}エチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−3,3−ジメチルブタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
2−(アセチルアミノ)−N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−エチル]エタナミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−ピリジン−4−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)アセトアミド、
N−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)メタンスルホンアミド、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
7−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−7−ニトロ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(2−アミノエトキシ)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
[(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)オキシ]酢酸、
塩化2[(アンモニオオキシ)メチル]−1−クロロ−3−フルオロベンゼン、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−{2−[(2−メトキシエチル)(メチル)−アミノ]エチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2,5−ジメチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−アセチル−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(2,2−ジフルオロ−2−ピリジン−2−イルエトキシ)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(ピロリジン−3−イルオキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5,7−ジブロモ−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5,7−ジブロモ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−ブロモ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−(1−モルホリン−4−イルエチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−[(1−オキシドピリジン−2−イル)メトキシ]−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(アリルオキシ)−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(2−メトキシエトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−エトキシ−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)エタナミニウムトリフルオロアセタート、
5−ブロモ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
7−ブロモ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−チエン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(フルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−チエン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[(2s)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[(2r)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−プロポキシ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(ベンジルオキシ)−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−4−(4−ニトロフェノキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[2−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−アミノフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−4−(3−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(2−エトキシエトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
エチル{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}アセタート、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(4−アミノフェノキシ)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェノキシ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−モルホリン−4−イル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−ピリジン−4−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(4−シアノフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−シアノフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−ピペリジン−1−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−(1h−ピラゾル−3−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
エチル[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]アセタート
2−[2−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(3−フリル)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−チオモルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−[(3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
エチル4−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ブタノアート、
エチル5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ペンタノアート、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(ビニルオキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(3−エトキシ−2−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシブチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−[(3−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル3−(3−シアノ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾアート、
メチル4−(3−シアノ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾアート、
2−シクロプロピル−6−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)ブトキシ]−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−{[5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)ペンチル]オキシ}−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−{[6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)ヘキシル]オキシ}−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N,N−ジメチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
3−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N,N−ジメチルプロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
6−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
4−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ブタン酸、
4−エチニル−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ペンタン酸、
4−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ブタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ペンタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−4−(3−クロロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−2−[2−(3−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)安息香酸、
3−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ}安息香酸、
2−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)安息香酸、
4−(3−クロロフェニル)−2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(シクロプロピルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−[(5−モルホリン−4−イル−5−オキソペンチル)オキシ]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(4−モルホリン−4−イル−4−オキソブトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}酢酸ペンチル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(4−ヒドロキシブトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(シアノメトキシ)−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−[(5−ヒドロキシペンチル)オキシ]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルモルホリン−4−カルボキシラート、
2−{3−ヒドロキシ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロピル}−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルアセタート、
4−(3−フルオロフェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]エチル}−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル(2S)−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)(フェニル)エタノアート、
メチル(2R)−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1h)−イル]エチル}−アミノ)(フェニル)エタノアート、
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルベンゾアート、
3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルメタンスルホナート、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−(フェニルエチニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}エチルモルホリン−4−カルボキシラート、
2−アリル−1−オキソ−4−フェニル−6−チエン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−6−(3−フリル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ペンチルモルホリン−4−カルボキシラート、
3−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}プロピルモルホリン−4−カルボキシラート、
4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]アミノ}−エチル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
エチル({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)(フェニル)アセタート、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−チエン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(1−ベンゾチエン−3−イル)−2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]アセタート、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−(3−フリル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−[2−(ヒドロキシメチル)チエン−3−イル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
tert−ブチル{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}アセタート、
[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]酢酸、
{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}酢酸、
({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}アミノ)−(フェニル)酢酸、
2−[3−ヒドロキシ−2−(1h−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)(ピリジン−3−イル)アセタート、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]プロパノアート、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−ベンジル−2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−メチルアセトアミド、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−(3−メトキシプロピル)アセトアミド、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−[2−オキソ−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)エトキシ]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−ベンジル−2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}アセトアミド、
6−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソエトキシ)−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアセトアミド、
N,N−ジベンジル−2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}アセトアミド、
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−(1h−1,2,3−トリアゾル−5−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル{[(3−シアノ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)オキシ]スルホニル}カルバメート、
7−シクロプロピル−9−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,2,6,7−テトラヒドロフロ[3,2−f]−イソキノリン−8−カルボニトリル、
5−アリル−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−5−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
塩化2−{[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1h)−イル]メチル}−1h−ベンズイミダゾル−1−イウム、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−2−{2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]エチル}−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(1H−ピラゾル−4−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[2−アリル−3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルピリジニウムトリフルオロアセタート、
2−[3−シアノ−2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−6−メチルピリジニウムトリフルオロアセタート、
4−(3−クロロフェニル)−2−{[(4S)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−4−(1−オキシドピリジン−2−イル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、及び
4−(3−クロロフェニル)−2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル
上記化合物は、下記Kv1.5アッセイの1つ以上において活性である。
【0044】
本発明の別の実施態様は、式Iの化合物のKv1.5の阻害に有効な量を投与することを含む、哺乳動物における症状の治療又は予防がKv1.5阻害によって実施又は促進される、治療又は予防方法である。
【0045】
好ましい実施態様は、式Iの化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物における心臓不整脈、例えば、心房細動、心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍を治療又は予防する方法である。
【0046】
別の好ましい実施態様は、発作などの血栓塞栓性事象を予防する方法である。
【0047】
別の好ましい実施態様は、うっ血性心不全を予防する方法である。
【0048】
別の好ましい実施態様は、AIDSなどの免疫抑制又は免疫抑制を含めた障害、癌、老年痴呆、(創傷治癒、手術及び発作を含めた)外傷 慢性細菌感染、ある種の中枢神経系障害、及び器官又は組織の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病を含めた症状を治療又は予防する方法である。本発明の化合物を免疫抑制化合物と一緒に投与することによって免疫抑制を治療又は予防する方法は、この実施態様に含まれる。
【0049】
別の好ましい実施態様は、悪性度のより低い神経こう腫及びより高い神経こう腫、好ましくは悪性度のより高い神経こう腫を含めて、神経こう腫を治療又は予防する方法である。
【0050】
別の好ましい実施態様は、本発明の化合物を用いて患者を治療することを含む、患者と体格及び年齢特性が類似した個体に対して正常とみなせるリズムに相当するリズムを誘導する、心房細動患者における正常洞調律の状態を誘導する方法である。
【0051】
別の好ましい実施態様は、請求項1に記載の化合物と併せて、抗頻脈装置(例えば、除細動器又はペースメーカー)を用いて患者を治療することを含む、患者の頻脈(すなわち、速い心拍数、例えば、100回/分)を治療する方法である。
【0052】
本発明は、薬剤として許容される担体と式Iの化合物又は薬剤として許容されるその結晶形又は水和物とを含む薬剤も包含する。好ましい実施態様は、第2の薬剤をさらに含む式Iの化合物の薬剤組成物である。
【0053】
本発明の化合物は不斉中心又は対称軸を有することができ、本発明はその光学異性体及び混合物のすべてを含む。特に示さない限り、一方の異性体についての表記は両方の異性体に適用される。
【0054】
また、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Z型でもE型でも存在することができ、本化合物のすべての異性体が本発明に含まれる。
【0055】
特段の記載がある場合を除いて、定義された置換基中の炭素原子数は、文字「C」に続く下付き数字を使用して、例えば、C2のように表される。ある範囲の炭素原子、例えば、1から6個の炭素原子を含む置換基の定義は、「C1−6」又は「C1−C6」で表すことができる。したがって、例えば、「C1−6アルキル」と「C1−C6アルキル」は等価な意味を有する。
【0056】
特段の記載がある場合を除いて、本明細書では、「アルキル」は、全異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。本明細書を通して、アルキル基の一般に使用される略語が使用される。例えば、メチルは「Me」又はCH3と表すことができ、エチルは「Et」又はCH2CH3と表すことができ、プロピルは「Pr」又はCH2CH2CH3と表すことができ、ブチルは「Bu」又はCH2CH2CH2CH3と表すことができる。例えば、「C1−6アルキル」(又は「C1−C6アルキル」)は、全異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。C1−6アルキルは、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体のすべて、n−、イソ−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを含む。「C1−4アルキル」は、n−、イソ−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを意味する。「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合する示された数の炭素原子の線状又は分枝アルキル基を表す。
【0057】
「アルケニル」という用語は、二重結合によって連結された少なくとも2個の炭素原子を含む、分岐鎖と直鎖の両方の不飽和炭化水素基を含む。アルケンのエチレンは、例えば、「CH2CH2」又は「H2C=CH2」と表される。例えば、「C2−5アルケニル」(又は「C2−C5アルケニル」)は、2個から5個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基を意味し、ペンテニル異性体のすべて、並びに1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−プロペニル、2−プロペニル及びエテニル(又はエチレニル)を含む。「C2−3アルケニル」などの類似の用語も類似した意味を有する。
【0058】
「アルキニル」という用語は、三重結合によって連結された少なくとも2個の炭素原子を含む、分岐鎖と直鎖の両方の不飽和炭化水素基を含む。アルキンのアセチレンは、例えば、「CHCH」又は「HC≡CH」と表される。例えば、「C2−5アルキニル」(又は「C2−C5アルキニル」)は、2個から5個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル基を意味し、ペンチニル異性体のすべて、並びに1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−プロピニル、2−プロピニル及びエチニル(又はアセチレニル)を含む。「C2−3アルキニル」などの類似の用語も類似した意味を有する。
【0059】
他に断らない限り、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、非置換であり、又は各炭素原子上の1個から3個の置換基で、ハロ、C1−C20アルキル、CF3、NH2、N(C1−C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C0−C6アルキル)S(O)0−2、−(C0−C6アルキル)S(O)0−2(C0−C6アルキル)−、(C0−C6アルキル)C(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、(C0−C6アルキル)C(O)−、(C0−C6アルキル)OC(O)−、(C0−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、(C0−C6アルキル)C(O)1−2(C0−C6アルキル)−、(C0−C6アルキル)OC(O)NH−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている。
【0060】
「−C0−6アルキル−」などの表現に使用される「C0」という用語は、直接的な共有結合を意味する。同様に、基中のある数の原子の存在を規定する整数が0であるときには、それに隣接する原子が結合によって直接的に連結されていることを意味する。例えば、構造
【0061】
【化45】
(wは0、1又は2に等しい整数である。)においては、wが0である構造は
【0062】
【化46】
である。
【0063】
「C3−8シクロアルキル」(又は「C3−C8シクロアルキル」)という用語は、合計3個から8個の炭素原子を有するアルカン環(すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル)を意味する。「C3−7シクロアルキル」、「C3−6シクロアルキル」、「C5−7シクロアルキル」などという用語は類似の意味を有する。
【0064】
「ハロゲン」(又は「ハロ」)という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素(或いはフルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)及びヨード(I)とも呼ばれる。)を指す。
【0065】
「C1−6ハロアルキル」(或いは、「C1−C6ハロアルキル」又は「ハロゲン化C1−C6アルキル」と呼ばれることもある。)という用語は、1個以上のハロゲン置換基を有する上記C1からC6線状又は分枝アルキル基を意味する。「C1−4ハロアルキル」という用語は類似の意味を有する。「C1−6フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は類似した意味を有する。適切なフルオロアルキルとしては、一連の(CH2)0−4CF3(すなわち、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−n−プロピルなど)などが挙げられる。
【0066】
本明細書では、別段の記載がない限り、「炭素環」(及び「炭素環式」、「カルボシクリル」などのその変形)という用語は、(i)C3からC8単環式、飽和又は不飽和環、或いは(ii)C7からC12二環式飽和又は不飽和環構造を指す。(ii)の各環は他方の環と独立であり又は縮合しており、各環は飽和又は不飽和である。炭素環は、分子の残部の任意の炭素原子に結合して、安定な化合物を生成することができる。縮合二環式炭素環は、炭素環の一サブセットである。すなわち、「縮合二環式炭素環」という用語は、一般に、各環が飽和又は不飽和であり2個の隣接炭素原子が環構造中の環の各々によって共有されるC7からC10二環式環構造を指す。一方の環が飽和であり他方の環が飽和である縮合二環式炭素環は飽和二環式環構造である。一方の環がベンゼンであり他方の環が飽和である縮合二環式炭素環は不飽和二環式環構造である。一方の環がベンゼンであり他方の環が不飽和である縮合二環式炭素環は不飽和環構造である。飽和炭素環は、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとも称する。他に断らない限り、炭素環は、非置換であり、或いはC1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、アリール、ハロゲン、NH2又はOHで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の一サブセットは、一方の環がベンゼン環であり他方の環が飽和又は不飽和であり、安定な化合物を生成する任意の炭素原子を介して結合している二環式炭素環である。このサブセットの代表例としては以下のものが挙げられる。
【0067】
【化47】
【0068】
「アリール」という用語は、芳香族単環及び多環炭素環構造を指す。多環構造中の個々の炭素環は縮合しており、又は単結合によって互いに結合している。適切なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニレニルなどが挙げられる。
【0069】
「複素環」(及び「複素環式」又は「ヘテロシクリル」などのその変形)という用語は、概して、(i)安定な4から8員環飽和又は不飽和単環式環、或いは(ii)安定な7から12員環二環式環構造を指す。(ii)の各環はそれ以外の環と独立であり又は縮合しており、各環は飽和又は不飽和である。単環式環又は二環式環構造は、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1個から6個のヘテロ原子又は1個から4個のヘテロ原子)と残りの炭素原子とを含む(単環式環は一般に少なくとも1個の炭素原子を含み、環構造は一般に少なくとも2個の炭素原子を含む)。窒素及び硫黄ヘテロ原子の任意の1個以上は場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子の任意の1個以上は場合によっては第四級であってもよい。複素環は、結合によって安定な構造が生成されることを前提に、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合することができる。複素環が置換基を有するときには、その置換基は、安定な化学構造が生成されることを前提に、ヘテロ原子でも炭素原子でも環中の任意の原子に結合することができることを理解されたい。
【0070】
本明細書では、置換シクロアルキル、置換アリール及び置換複素環式基という表記は、化合物の残部に対する結合点に加えて1個から4個の置換基を含む環式基を含むものとする。置換基は、これらだけに限定されないが、ハロゲン、C1−C20アルキル、CF3、NH2、N(C1−C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C0−C6アルキル)S(O)0−2−、(C0−C6アルキル)S(O)0−2−、アリール−S(O)0−2−、(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、(C1−C6アルキル)C(O)−、HC(O)−(C1−C6アルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、HO(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルキル)C(O)(C0−C6アルキル)−、(C0−C6アルキル)OC(O)NH−、アリール、C1−6アルコキシアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、−OC(O)NHC1−6アルキル、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む群から選択されることが好ましい。
【0071】
飽和複素環式は複素環の一サブセットを形成する。すなわち、「飽和複素環式」という用語は、一般に、(単環でも多環式でも)環構造全体が飽和である上記複素環を指す。「飽和複素環」という用語は、炭素原子とN、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子とからなる4から8員環飽和単環式環又は安定な7から12員環二環式環構造を指す。代表例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリル(又はテトラヒドロフラニル)が挙げられる。
【0072】
複素環式芳香族は、複素環の別のサブセットを形成する。すなわち、「複素環式芳香族」(又は「ヘテロアリール」)という用語は、一般に、(単環でも多環式でも)環構造全体が芳香族環構造である上記複素環を指す。「芳香族複素環」という用語は、炭素原子とN、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子とからなる5又は6員環単環式芳香環或いは7から12員環二環式環を指す。芳香族複素環の代表例としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル(又はチオフェニル)、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルが挙げられる。
【0073】
二環式複素環の代表例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニル(すなわち、
【0074】
【化48】
)、イミダゾ(2,1−b)(1,3)チアゾール、(すなわち、
【0075】
【化49】
)及びベンゾ−1,3−ジオキソリル(すなわち、
【0076】
【化50】
)が挙げられる。本明細書におけるある状況においては、
【0077】
【化51】
は、2個の隣接炭素原子に結合したメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと別称される。
【0078】
特段の記載がない限り、「不飽和」環は部分不飽和環又は完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式C6炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼンを指す。
【0079】
特段の記載がない限り、本明細書に引用されるすべての範囲は端を含むものである。例えば、「1個から4個のヘテロ原子」を含むと記述される複素環は、複素環が1、2、3又は4個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。
【0080】
任意の可変要素が、本発明の化合物を描き記述する任意の構成要素又は任意の式において2回以上現れるときには、各出現のその定義は、他のすべての出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び/又は可変要素の組み合わせは、かかる組み合わせによって安定な化合物が生成する場合にのみ許容される。
【0081】
(例えば、「1個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよいアリール...」のように)「置換」という用語は、指定された置換基による一置換及び多置換を、かかる単一及び(同じ部位における多置換を含めて)複数の置換が化学的に許容される程度に含む。
【0082】
ピリジルN−酸化物部分を有する本発明の化合物においては、ピリジルN−酸化物部分は、
【0083】
【化52】
などの従来の表現を用いて構造的に描かれる。これらは、同じ意味を有する。
【0084】
用語が繰り返され、可変の定義を含む用語、例えば、rが整数2であり、Riが定義済みの変数であり、Rjが定義済みの可変要素である(CRiRj)rでは、Riの値はそれが出現するごとに異なることができ、Rjの値はそれが出現するごとに異なることができる。例えば、Ri及びRjが、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から独立に選択される場合、(CRiRj)2は、
【0085】
【化53】
とすることができる。
【0086】
薬剤として許容される塩としては、金属(無機)塩と有機塩の両方が挙げられる。その一覧はRemington’s Pharmaceutical Sciences、17th Edition、pg.1418(1985)にある。適切な塩の形が、物理的及び化学的安定性、流動性、吸湿性(hydro−scopicity)並びに溶解性に基づいて選択されることは当業者に周知である。当業者には理解されるように、薬剤として許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩などの無機酸の塩、又はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩又はパルモアート(palmoate)、サリチル酸塩、ステアリン酸塩などの有機酸の塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。同様に薬剤として許容される陽イオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、アンモニウム(特に、第二級アミンとのアンモニウム塩)などが挙げられるが、これらだけに限定されない。上記理由のため、本発明の好ましい塩としては、カリウム、ナトリウム、カルシウム、アンモニウム塩などが挙げられる。式Iの化合物の結晶形、水和物及び溶媒和化合物も本発明の範囲内に含まれる。
【0087】
本発明の化合物を調製する方法を以下のスキームに示す。ここで、可変要素R1は上で定義されたとおりであり、RaO−は上で定義された−OR43、−O(CReRf)2−6S(O)0−2R60、
−O(CReRf)1−6R43、−O(CReRf)2−6O(CRgRh)0−6−アリール、
−O(CReRf)2−6O(CRgRh)0−6C1−6アルキル、−O(CReRf)0−6C(O)OC1−6アルキル、
−O(CReRf)2−6OC(O)C1−6アルキル、−O(CReRf)0−6C(O)R82、−O(CReRf)2−6OC(O)R82、
−O(CReRf)0−6C(O)N(R43)(CRgRh)−アリール、−O(CReRf)0−6C(O)N(R43R44)、
−O(CReRf)0−6C(O)N(R43)(OR44)からなる群から選択される置換基である。他の合成プロトコルは、当業者には容易に明らかになるはずである。
【0088】
本発明の化合物を調製する方法を以下のスキームに示す。別段の記載がないかぎり、可変要素は上で定義されたとおりである。他の合成プロトコルは、当業者には容易に明らかになるはずである。
【0089】
【化54】
【0090】
【化55】
【0091】
【化56】
【0092】
【化57】
【0093】
以下の実施例は、式Iの化合物の調製を説明するものであって、添付された特許請求の範囲に記載された本発明を限定するものと解釈すべきではない。示される実施例は、本発明のさらなる理解を助けるものである。使用される個々の材料、種及び諸条件は、本発明をさらに説明するものであるが、その妥当な範囲を限定するものではない。すべての場合において、各生成物のプロトンNMRは、示された構造のそれと一致した。
【実施例1】
【0094】
2−(2−アミノ−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)エチル)−3−シアノ−6−メトキシ−4−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(8)の調製
段階A:4−メトキシ−N−フェニル−ベンズアミド(1)
塩化p−アニソイル(10g、58.5mmol)を塩化メチレン(500mL)にアルゴン下で溶解した。撹拌しながらアニリン(8.0mL、87.7mmol)を滴下した。ジイソプロピルエチルアミン(10.0mL、58.5mmol)を滴下すると白色懸濁液が生成した。3時間後、反応フラスコの内容物を5%硫酸水素カリウム、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウム(無水)で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させて固体を得た。酢酸エチルを用いてすり潰して白色固体の標記化合物1(3.37g、25%)を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 7.88−7.82(m、2H);7.74(s、br、1H);7.66−7.60(m、2H);7.42−7.34(m、2H)、7.18−7.10(m、1H);7.02−6.94(m、2H);3.88(s、3H)。
【0095】
段階B:3−ヒドロキシ−5−メトキシ−2,3−ジフェニル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン(2)
ドライアイス/イソプロパノール浴中で冷却しながら、1(3.00g、13.2mmol)の−78℃テトラヒドロフラン溶液にn−ブチルリチウム(2.5Mへキサン溶液、11.1mL、27.8mmol)を滴下した。0.5時間撹拌後、反応混合物を−15℃に0.5時間加温した。それをIPA/ドライアイス浴で再冷却し、次いでN,N−ジメチルベンズアミド(2.38g、15.8mmol)のテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応混合物を室温に加温し、水でクエンチした。溶媒を減圧除去した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、その混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。混合有機部分を硫酸ナトリウム(無水)で脱水し、ろ過し、濃縮した。固体が生成した。エーテルを用いてそれをすり潰して白色固体2(3.11g、71%)を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 7.60(d、1H);7.48−7.35(m、4H);7.28−7.05(m、6H);6.85(m、1H)、6.75(m、1H);4.00(s、1H);3.79(s、3H)。
【0096】
段階C:3−ヒドロキシ−5−メトキシ−3−フェニル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(3)
2(3.11g、9.39mmol)の6N塩酸(150mL)とジオキサン(150mL)の混合溶液をAr下で18時間加熱還流した。酢酸(50mL)を添加し、さらに4時間加熱を続けた。有機溶媒を減圧除去し、残留水溶液を酢酸エチル(3×)で抽出し、塩水で洗浄し硫酸ナトリウム(無水)で脱水した。ろ過し、続いて溶媒を減圧除去して白色固体3(1.32g、55%)を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 8.05(d、1H);7.74(d、2H);7.55(m、1H);7.41(m、2H)、7.02(m、1H);6.83(m、1H);3.86(s、3H)。
【0097】
段階D:[(2.2−ジエトキシエチル)アミノ]−アセトニトリル(4)
グリコロニトリル(8.33g、70%水溶液、0.1mol)とアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール(14.5mL、0.1mol)の混合物を3時間加熱還流した。冷却後、混合物をろ過して微量の固体を除去し、次いでろ液を減圧濃縮して所望の生成物4を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 4.61(t、1H、J=5.18Hz);3.72(m、2H);3.64(s、2H);3.55(m、2H);2.86(d、J=5.19Hz);1.78(brs);1.23(t、6H、J=7.0Hz)
【0098】
段階E:2−ベンゾイル−N−シアノメチル−N−(2,2−ジエトキシエチル)−4−メトキシベンズアミド(5)
3(1.00g、3.91mmol)、4(740mg、4.30mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(826mg、4.30mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(585mg、4.30mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.748mL、4.30mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を室温で2日間撹拌した。反応フラスコの内容物を水と飽和炭酸水素ナトリウムの中に注ぎ、次いで酢酸エチル(3×)で抽出した。混合有機抽出物を5%硫酸水素カリウム及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(無水)で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル70:30)によって5(1.05g、68%)を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 7.86(d、br、2H);7.60(m、1H);7.52−7.40(m、3H);7.14−7.06(m、2H);4.40(s、2H);3.87(s、3H);3.80−3.40(m、7H);1.30(m、6H)。
【0099】
段階F:3−シアノ−2−(2,2−ジエトキシエチル)−6−メトキシ−4−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(6)
5(1.05g、2.65mmol)、ナトリウムメトキシド(4.62Mメタノール溶液、1.43mL、6.63mmol)及びメタノール(50mL)の溶液を2時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。生成した混合物を塩化メチレン(3×)で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウム(無水)で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮してオイルを得た。これをへキサン/酢酸エチルを用いてすり潰して白色固体6(805mg、77%)を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 8.45(d、1H);7.60−7.50(m、3H);7.44−7.36(m、2H);7.22(dd、1H)、6.64(d、1H);4.92(t、1H);4.44(d、2H);3.87−3.76(m、2H);3.75(s、3H);3.60−3.47(s、2H);1.19(t、6H)。
【0100】
段階G:3−シアノ−6−メトキシ−2−(2−オキソエチル)−4−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(7)
6(805mg、2.50mmol)とp−トルエンスルホン酸(触媒)のアセトン(40mL)溶液をAr下で40℃に8時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を減圧蒸発させて有機溶媒を除去した。生成した混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウム(無水)で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮してオイルを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル、70:30から20:80)にかけて白色固体7(479mg、73%)を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 9.80(s、1H);8.45(d、2H);7.60−7.52(m、3H);7.48−7.42(m、2H)、7.26−7.20(m、1H);6.70(d、1H);5.19(s、2H);3.77(s、3H)。
【0101】
【化58】
【0102】
段階H:2−(2−アミノ−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)エチル)−3−シアノ−6−メトキシ−4−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(8)
7(25.0mg、0.0786mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(25.0mg、0.118mmol)及び1−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン(12.0mg、0.0786mmol)の塩化メチレン(0.250mL)溶液をAr下、室温で48時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、硫酸マグネシウム(無水)を含むパスツールピペットに有機相を通過させた。溶媒を減圧蒸発させ、続いてエーテルを用いてすり潰して固体8を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 8.48(d、1H);7.54(m、3H);7.35(m、2H);7.23(dd、1H)、6.92(m、1H);6.61(d、1H);6.46(m、2H);4.65(m、2H);4.37(m、1H);3.76(s、3H);3.70(m、2H);2.70(m、2H);2.41(m、2H);1.86(m、2H);1.71(m、2H)。
【0103】
化合物9から46(表1)は、上記実施例Iにおける化合物8の調製手順に基本的に従い、段階Hにおいて適切なアミンを代りに用いることによって調製された。実施例I、段階Hは、還元的アミノ化反応を実施するための特定の条件セットを記載しているが、化合物9から46のいずれか又はすべてを得るために前記プロトコルの改変又は他の標準プロトコルの使用が必要になり得ることを理解されたい。前記改変及び代替プロトコルは、当業者に周知であり、実施可能である。
【0104】
【表1】
【実施例2】
【0105】
3−シアノ−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−メトキシ−4−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(47)の調製
7(250mg、0.786mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(333mg、1.57mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液を室温で24時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、その混合物を塩化メチレン(3×)で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウム(無水)で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して白色固体47を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 8.46(d、1H);7.55(m、3H);7.42(m、2H);7.23(dd、1H)、6.67(d、1H);4.55(m、2H);4.10(m、2H);3.76(s、3H);2.55(m、1H)。
【実施例3】
【0106】
2−(2−クロロエチル)−3−シアノ−6−メトキシ−4−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(48)の調製
窒素下の47(217mg、0.679mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.153mL、0.883mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液に塩化メタンスルホニル(0.068mL、0.883mmol)を添加した。3時間後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、その混合物を塩化メチレン(3×)で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウム(無水)で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して無色オイルを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)にかけて明るい固体48を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 8.46(d、1H);7.56(m、3H);7.43(m、2H);7.22(dd、1H)、4.65(t、2H);3.96(t、2H);3.75(s、3H)。
【実施例4】
【0107】
3−シアノ−2−(2−(シクロプロピルアミノ)エチル)−6−メトキシ−4−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(49)の調製
【0108】
【化59】
【0109】
窒素下のねじ付きガラス管中で48(40.0mg、0.118mmol)、シクロプロピルアミン(0.500mL、7.23mmol)及びメタノール(5mL)を混合した。管を密閉し、80℃油浴中で加熱した。24時間後、管を冷却し、内容物を減圧蒸発させた。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、生成した混合物を塩化メチレン(3×)で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウム(無水)で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して黄色オイルを得た。これをへキサン/酢酸エチルを用いてすり潰して白色固体49を得た。MS[M+H]+ 360.2
【0110】
化合物50から56(表2)は、上記実施例IVにおける化合物49の調製手順に基本的に従い、適切なアミンを代りに用いることによって調製された。実施例IVは特定の条件セットを記載しているが、化合物50から56のいずれか又はすべてを得るために前記プロトコルの改変又は他の標準プロトコルの使用が必要になり得ることを理解されたい。前記改変及び代替プロトコルは、当業者に周知であり、実施可能である。
【0111】
【表2】
【実施例5】
【0112】
[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(56a)の調製
【0113】
【化60】
【0114】
化合物56aは、上記実施例Iの化合物8の手順に基本的に従って、段階Dにおいてアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールの代わりにtert−ブチル−N−(2−アミノエチル)−カルバメートを用いて調製された。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 8.46(d、1H);7.60−7.50(m、3H);7.50−7.40(m、2H);7.22(dd、1H)、6.66(d、1H);5.00(s、br、1H);4.45(m、2H);3.75(s、3H);3.65(m、2H);1.30(s、9H)。
【実施例6】
【0115】
[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1H−イソキノリン−2−イル)−メチルピペリジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(57)の調製
【0116】
【化61】
【0117】
化合物57は、上記実施例Iの化合物8の手順に基本的に従って、段階Dにおいてアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールの代わりにtert−ブチル−N−(4−アミノメチルピペリジニル)カルバメートを用いて調製された。1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 8.46(d、1H);7.58−7.52(m、3H);7.46−7.38(m、2H);7.22(dd、1H)、6.66(d、1H);4.25−4.05(m、br、4H);3.76(s、3H);2.68(m、2H);2.16(m、1H);1.70(m、2H);1.48(m、11H)。
【実施例7】
【0118】
3−シアノ−6−メトキシ−4−フェニル−2−[(ピペリジン−4−イル)メチル]−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩(58)の調製
【0119】
【化62】
【0120】
57(200mg、0.423mmol)の酢酸エチル(100mL)溶液を氷浴中で冷却し、塩化水素ガスで10分間処理した。生成した溶液を1.5時間撹拌し、次いで室温に加温した。溶媒を減圧蒸発させて白色固体58を得た。
MS[M+H]+ 374.2
【実施例8】
【0121】
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(61)の調製
【0122】
【化63】
【0123】
段階A:2−(3−フルオロベンゾイル)−4−メトキシ安息香酸(59)
s−ブチルリチウム(52mL、1.4Mペンタン溶液、72mmol)をp−アニス酸(5g、33mmol)とTMEDA(11mL、72mmol)のTHF(80mL)溶液に−78℃で90分間にわたって添加した。15分間撹拌後、エチル3−フルオロベンゾアート(5mL、40mmol)を一括添加した。反応混合物を15分間撹拌し、次いで水(20mL)でクエンチした。次いで、反応混合物を室温に加温し、水(1.5L)に注いだ。1N NaOH(30mL)を添加し、次いで反応混合物をEtOAcで抽出した。抽出物は廃棄された。次いで、水相を濃HClでpH1に酸性化し、EtOAcで抽出した。脱水し(Na2SO4)、濃縮して残渣を得た。これをへキサン/EtOAcから再結晶化して白色固体の標記化合物59を得た。
【0124】
【化64】
【0125】
段階B:(シクロプロピルアミノ)アセトニトリル(60)
ホルムアルデヒド(37wt%水溶液、13.4mL、175mmol)を亜硫酸水素ナトリウム(18.2g、175mmol)の水(64mL)溶液に0℃で添加した。1.5時間撹拌後、シクロプロピルアミン(12mL、175mmol)を素早く一括添加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。KCN(11.4g、175mmol)の水(25mL)溶液を添加し、次いで反応混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物をベンゼンで抽出し、抽出物をNa2SO4を用いて脱水した。濃縮して黄色オイルの所望の生成物を得た。それを精製せずに使用した。
【0126】
【化65】
【0127】
段階C:2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(61)
酸59(3.2g、11.7mmol)をトルエンと共沸させ、次いで無水塩化メチレン(50mL)に溶解させた。塩化チオニル(2.8ml、17.6mmol)、続いて無水DMF5滴を添加し、生成した混合物を30分間加熱還流した。周囲温度に冷却後、揮発性成分を減圧除去し、次いで残渣をトルエンと共沸させた。生成した材料を無水トルエン(50mL)にとり、これにアミン(1.7g、17.6mmol)及び2,6−ルチジン(2.7ml、23.5mmol)を添加した。生成した混合物を終夜加熱還流した。次いで、EtOH(50ml)及びNaOMe(4.4Mメタノール溶液、8ml、35mmol)を添加し、次いで混合物を80℃に冷却し、30分間撹拌した。反応物を室温にさらに冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。混合有機物を1N HClで洗浄し、Na2SO4を用いで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を熱へキサン/EtOAc及びへキサンから結晶化によって精製し、固体61を得た。
【実施例9】
【0128】
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(62)の調製
【0129】
【化66】
【0130】
メチルエーテル61(3g、9mmol)とNaCN(3.5g、72mmol)の混合物のDMSO溶液を160℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、濃HClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。混合有機抽出物を1N NaOHで塩基性化し、EtOAcで洗浄した。水層を濃HClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。Na2SO4を用いで脱水し、減圧濃縮して残渣を得た。これをEtOAc/へキサンから結晶化させて精製した。
C19H14N2O2FのHRMS(ES)、理論値321.1034、実測値321.1049
【実施例10】
【0131】
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(63)の調製
【0132】
【化67】
【0133】
フェノール62(64mg、0.2mmol)、K2CO3(83mg、0.6mmol)及びトリフルオロエチルトリフラート(70mg、0.3mmol)の混合物のDMF(3mL)溶液を50℃で30分間加熱した。反応物を冷却し、NaHCO3飽和水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。混合有機抽出物を1N HCl及び塩水で1回洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。EtOAc/へキサンを用いて残渣をすり潰して所望の生成物63を得た。
C21H15N2O2F4のHRMS(ES)、理論値403.1064、実測値403.1053
化合物64から69(表3)は、上記実施例Xにおける化合物63の調製手順に基本的に従い、適切な求電子試薬でトリフルオロエチルトリフラートを置換することによって調製された。一部の化合物では、前記求電子試薬を使用前に適切に保護しなければならないことは、当業者には明白である。また、適切な保護及び脱保護プロトコルの選択は当業者に周知であり、実施可能である。
【0134】
【表3】
【実施例11】
【0135】
2−シクロプロピル−6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(70)の調製
【0136】
【化68】
【0137】
アリルエーテル64(40mg、111mmol)のアセトン(6mL)と水(2.5mL)の溶液にOsO4(0.15mL、2.5wt%t−ブタノール溶液、11mmol)、続いてNMO(16mg、133mmol)を添加した。室温で4時間撹拌後、その混合物を飽和NaHCO3/Na2SO3 1:1混合物に注ぎ、EtOAcで抽出した。混合有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。熱へキサン/EtOAcを用いて残渣をすり潰して所望の生成物70を得た。
C22H20N2O4FのHRMS(ES)、理論値395.1402、実測値395.1402
【実施例12】
【0138】
6−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(71)の調製
【0139】
【化69】
【0140】
フェノール62(80mg、0.25mmol)、K2CO3(104mg、0.75mmol)及び臭化ベンジルオキシエチル(64mg、0.3mmol)の混合物のDMF(3mL)溶液をマイクロ波反応器中で120℃で15分間加熱した。その混合物をろ過し、自動高圧クロマトグラフィー装置を用いて直接精製した。
C28H24N2O3FのHRMS(ES)、理論値455.1766、実測値455.1766
化合物72から82(表4)は、上記実施例XIIにおける化合物71の調製手順に基本的に従い、適切な求電子試薬で臭化ベンジルオキシエチルを置換することによって調製された。一部の化合物では、前記求電子試薬を使用前に適切に保護しなければならないことは、当業者には明白である。また、適切な保護及び脱保護プロトコルの選択は当業者に周知であり、実施可能である。
【0141】
【表4】
【実施例13】
【0142】
2−シクロプロピル−6−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(83)の調製
【0143】
【化70】
【0144】
フェノール62(105mg、0.33mmol)をDMF(5mL)に溶解した。K2CO3(136mg、0.98mmol)を添加し、密封可能な管中でその混合物を0℃に冷却した。混合物にフレオンを5分間バブリングさせ、次いで反応器を密閉し、100℃で15時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、NaHCO3(飽和)に注ぎ、EtOAcで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィー(100/0から0/100 Hex/EtOAcによって精製して所望の生成物83を得た。
C20H13N2O2F3のHRMS(ES)、理論値371.1002、実測値371.1003
【実施例14】
【0145】
4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(86)の調製
【0146】
【化71】
【0147】
段階A:2−(2−フルオロベンゾイル)−4−メトキシ安息香酸(84)
4−(メトキシ)安息香酸(5.00g、32.9mmol)をトルエンと3回共沸させ、次いで無水THF 80mLに溶解した。TMEDA(10.9mL、72.3mmol)を添加し、その混合物を−78℃に冷却した。sec−BuLi(1.40Mシクロヘキサン溶液51.6mL、72.3mmol)を30分間滴下し、その溶液を15分間撹拌した。メチル2−フルオロベンゾアート(5.02mL、39.4mmol)を一括添加し、15分間撹拌後、反応物を水20mLでクエンチした。混合物を周囲温度に加温し、水1.5Lに注いだ。1N NaOH 30mLを添加し、水層をEtOAcで1回抽出し、その後有機層を廃棄した。水層を濃HClでpH=1まで酸性化し、次いでEtOAcで2回抽出した。その混合有機抽出物をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけSiO2(40から100%EtOAc/へキサン)に通して精製して白色固体の所望の生成物(4.72g、52%収率)を得た。ESI+ MS:275.2[M+H]+。
【0148】
【化72】
【0149】
段階B:塩化2−(2−フルオロベンゾイル)−4−メトキシベンゾイル(85)
2−(2−フルオロベンゾイル)−4−メトキシ安息香酸(84)(2.05g、7.48mmol)の50mLジクロロメタン溶液に塩化チオニル(2.40mL、14.9mmol)、続いて3滴のDMFを添加した。反応物を加熱還流した。1時間後、LC−MS(ピロリジン/ACN/H2Oでクエンチされた一定分量)によって、反応が完結したことが確認された(対応するピロリジンアミドのESI+ MS:328.2 [M+H]+)。反応物を減圧濃縮してオイルを得た。これを次の段階にさらに精製せずに使用した。
【0150】
【化73】
【0151】
段階C:4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(86)
塩化2−(2−フルオロベンゾイル)−4−メトキシベンゾイル(285mg、0.974mmol)のトルエン(10mL)溶液に2,6−ルチジン(227mL、1.95mmol)及び(メチルアミノ)アセトニトリル(96mL、1.27mmol)を添加した。その混合物を加熱還流した。16時間後、溶液を冷却し、エタノール10mLを添加し、次いでナトリウムメトキシド溶液を添加した(4.37Mメタノール溶液0.67mL、2.92mmol)。反応物を80℃に1時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶液をEtOAcと水に分配し、3N HCl溶液で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮して白色固体を得た。20%EtOAc/へキサンを用いてすり潰して白色固体の標記生成物86を得た。
1H−NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.46(d、J=9.0Hz、1H)、7.55(m、1H)、7.40(br t、J=6.5Hz、1H)、7.35(br t、J=7.4Hz、1H)、7.29(br t、J=9Hz、1H)、7.22(br d、J=8.5Hz、1H)、6.56(br s、1H)、3.84(s、3H)、3.77(s、3H) ppm。
HRMS(ES) C18H14FN2O2(M+H+)に対して計算される正確な質量:309.1034。実測値309.1028。
【実施例15】
【0152】
2−アリル−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(87)の調製
【0153】
【化74】
【0154】
実施例XVIIの段階Cに記載の手順に従って、(メチルアミノ)アセトニトリルを(実施例VIIIの段階Bからの)(アリルアミノ)アセトニトリルで置換して、標記化合物87を得た。生成物のプロトンNMRは標記化合物と一致した。
HRMS(ES) C20H16FN2O2(M+H+)に対して計算される正確な質量:335.1191。実測値335.1188。
【実施例16】
【0155】
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(88)の調製
化合物88は、実施例XIVに記載の手順に基本的に従って、鍵となる試薬を適宜置換することによって調製された。生成物のプロトンNMRは標記化合物と一致した。
HRMS(ES) C20H17N2O2(M+H+)に対して計算される正確な質量:317.1298。実測値317.1285。
【実施例17】
【0156】
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(89)の調製
化合物88(261mg、0.83mmol)をアセトン24mLと水10mLに溶解した。OsO4(Aldrich、2.5%2−Me−2−プロパノール溶液、1.04mL)、次いでNMO(116mg、1mmol)を添加した。生成した混合物を室温で終夜撹拌し、次いで1:1 飽和NaHCO3/飽和Na2SO3で希釈した。それをEtOAcとNaHCO3水溶液に分配し、次いで有機相を塩水で1回洗浄した。混合水相をEtOAcで1回洗浄した。脱水(Na2SO4)し、濃縮して、淡褐色固体の標記化合物89を得た。
HRMS(ES) C22H19N2O2(M+H+)に対して計算される正確な質量:351.1339。実測値351.1351。
【実施例18】
【0157】
2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(90)の調製
【0158】
【化75】
【0159】
化合物88の鏡像異性体である化合物90は、キラルHPLCカラムを通過させることによって分割して調製された。
【実施例19】
【0160】
2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(91)の調製
【0161】
【化76】
【0162】
化合物88の鏡像異性体である化合物91は、キラルHPLCカラムを通過させることによって分割して調製された。
【実施例20】
【0163】
2−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(95)の調製
【0164】
【化77】
【0165】
段階A:2−(3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(92)
ジオール88(100mg、0.29mmol)のCH2Cl2(1.5mL)懸濁液にTBDPSCl(86mg、0.32mmol)、Et3N(0.052mL、0.37mmol)及びDMAP(7mg、0.06mmol)を添加した。室温で終夜撹拌後、反応混合物を飽和NH4Clでクエンチした。次いで、それをNH4ClとEtOAcに分配した。有機相を塩水(1×)で洗浄し、次いで脱水(Na2SO4)し濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー9:1から3:2へキサン/EtOAcによって精製して92を得た。
【0166】
【化78】
【0167】
段階B:2−(2−アジド−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}プロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(93)
アルコール92(117mg、0.2mmol)の0℃ CH2Cl2(4mL)溶液にMsCl(0.017mL、0.22mmol)、次いでEt3N(0.042mL、0.3mmol)を添加した。4時間撹拌後、反応物をCH2Cl2とNaHCO3に分配した。水相をCH2Cl2で再度抽出し、次いで混合抽出物を脱水(MgSO4)した。ろ過し、濃縮して残渣を得た。これをDMF(8mL)に溶解した。アジ化ナトリウム(129mg、2mmol)を添加し、反応混合物を80℃に2時間加熱した。それを室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し、ろ過した。濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー97:3から65:35へキサン/EtOAcによって精製してアジド93を得た。
【0168】
【化79】
【0169】
段階C:2−(2−アミノ−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}プロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(94)
アジド93(39mg、0.064mmol)のEtOAc(5mL)溶液に10%Pd/C25mgのEtOAcスラリーを添加した。生成した混合物を45psi(310kPa)で終夜水素化した。ろ過し、濃縮してアミン94を得た。
【0170】
【化80】
【0171】
段階D:2−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(95)
94(37mg、0.063mmol)の室温THF溶液に1M TBAFのTHF(1.5mL)溶液を添加した。2時間後、反応混合物をEtOAcと1N HClに分配した。有機相を1N HClで1回洗浄した。混合水相をNaOHで塩基性化し、次いでCH2Cl2(3×)で抽出した。有機相を脱水(Na2SO4)し、濃縮して残渣を得た。これを高圧フラッシュクロマトグラフィー(0から10%MeOH(NH3)/EtOAc)によって精製して95を得た。
HRMS(ES) C20H19N3O3(M+H+)に対して計算される正確な質量:350.1499。実測値350.1504。
【実施例21】
【0172】
2−[2−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(96)の調製
【0173】
【化81】
【0174】
アミノアルコール96は、実施例XXに記載の化合物95に対する手順に基本的に従い、段階Bにおいてジメチルアミンでアジ化ナトリウムを置換し、段階Cを省略して調製された。
HRMS(ES) C22H23N3O3(M+H+)に対して計算される正確な質量:378.1812。実測値378.1802。
【実施例22】
【0175】
2−(2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(98)の調製
【0176】
【化82】
【0177】
段階A:6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(97)
アリルエーテル88(0.5g、1.6mmol)をジオキサン(10mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.55mL、4mmol)及びギ酸(0.12mL、3.2mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンでパージした。Pd(PPh3)4(91mg、0.08mmol)を添加し、混合物をAr気流下で100℃に1.5時間加熱した。冷却すると沈殿物が形成された。それをろ過によって単離して白色固体の97を得た。
【0178】
【化83】
【0179】
段階B:2−(2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(98)
97(52mg、0.19mmol)のiPrOH(3mL)懸濁液にピリジン(0.03mL、0.38mmol)及びグリシジルイソプロピルエーテル(0.047mL、0.38mmol)を添加した。生成した混合物を終夜加熱還流し、次いで室温に冷却した。それをEtOAcとNaHCO3に分配した。有機相を塩水で洗浄し、脱水(Na2SO4)し、濃縮した。生成物98を自動フラッシュクロマトグラフィー(20から50%EA/Hex)によって精製した。
HRMS(ES) C23H24N2O4(M+H+)に対して計算される正確な質量:393.1809。実測値393.1806。
【実施例23】
【0180】
2−[2−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(100)の調製
【0181】
段階A:6−メトキシ−2−(オキシラン−2−イルメチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソ−キノリン−3−カルボニトリル(99)
ジオール89(352mg、1mmol)とPPTS(12mg、0.05mmol)のCH2Cl2(10mL)室温懸濁液にトリメチルオルソアセタート(0.153mL、1.2mmol)を添加した。透明溶液が2分以内に生成した。室温で3.5時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解し、臭化アセチル(0.089mL、1.2mmol)を添加した。室温で1.5時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣を2mL MeOH(2mL)にとり橙褐色懸濁液を得た。K2CO3(153mg、1.1mol)を添加し、生成した混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、それを飽和NH4ClとCH2Cl2に分配した。水相をCH2Cl2で再度洗浄した。抽出物を脱水(MgSO4)し、濃縮した。生成物99を自動フラッシュクロマトグラフィー(40から80%EA/Hex)によって精製した。
【0182】
【化84】
【0183】
段階B:2−[2−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(100)
イミダゾール(77mg、1.13mmol)をエポキシド99(75mg、0.23mmol)のiPrOH(2.5mL)懸濁液に添加し、生成した混合物を加熱還流させた。透明溶液が10分以内に生成した。2時間後、反応混合物を冷却し、次いでCH2Cl2とNaHCO3に分配した。水相をCH2Cl2で1回抽出した。混合有機物を脱水(Na2SO4)し、濃縮した。生成物100を自動フラッシュクロマトグラフィー(0から10%EA/Hex)によって精製した。
HRMS(ES) C23H20N4O3(M+H+)に対して計算される正確な質量:401.1608。実測値401.1608。
【実施例24】
【0184】
2−[3−ヒドロキシ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロピル}−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(102)の調製
【0185】
【化85】
【0186】
段階A:2−{3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−プロピル}−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3カルボニトリル(101)
アミン94(51mg、0.075mmol)のジクロロエタン(2mL)溶液にピリジン3−カルボキシアルデヒド(0.017mL、180mmol)を添加した。室温で15分間撹拌後、NaBH(OAc)3(48mg、0.23mmol)を添加した。終夜撹拌後、アルデヒド1.2当量及びNaBH(OAc)3 1.5当量を添加した。5時間撹拌後、反応混合物をNaHCO3/EtOAcで希釈し、10分間撹拌した。次いで、それをEtOAcとNaHCO3に分配した。有機相を塩水で1回洗浄し、次いで脱水(Na2SO4)し、濃縮した。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー(70から100%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。
【0187】
【化86】
【0188】
段階B:2−{3−ヒドロキシ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロピル}−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(102)
TBAF(1M THF溶液、0.15mL、0.15mmol)をシリルエーテル101のTHF(2.5mL)溶液に添加した。2時間撹拌後、反応混合物をEtOAcとNaHCO3に分配した。有機相を塩水で1回洗浄し、次いで脱水(Na2SO4)し、濃縮した。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー(0から8%MeOH(NH3)/EtOAc)によって精製した。
HRMS(ES) C26H24N4O3(M+H+)に対して計算される正確な質量:441.1921。実測値441.1907。
【実施例25】
【0189】
2−[3−ヒドロキシ−2−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(104)の調製
【0190】
【化87】
【0191】
段階A:2−{3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−[4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]プロピル}−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(103)
TMSアセチレン(0.27mL、1.9mmol)をアジド93(118mg、0.19mmol)のDMF(1mL)溶液に添加し、生成した混合物を油浴中の封管内で80℃で終夜加熱した。濃縮して白色固体の生成物を得た。
【0192】
【化88】
【0193】
段階B:2−[3−ヒドロキシ−2−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(104)
シリルエーテル103(144mg、0.2mmol)のTHF(5mL)溶液にTBAF(1M THF溶液、0.61mL、0.61mmol)溶液を添加した。室温で終夜撹拌後、O−脱シリル化が起こった。AcOH 6uLを添加し、室温で終夜撹拌し続けた。反応混合物をMeOHで希釈し、濃縮した。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー(0から4%MeOH/EtOAc)によって精製した。
HRMS(ES) C22H19N5O3(M+H+)に対して計算される正確な質量:402.1561。実測値402.1563。
【実施例26】
【0194】
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(105)の調製
化合物105は、実施例XIVに記載の手順に基本的に従って、鍵となる試薬を適宜置換することによって調製された。生成物のプロトンNMRは標記化合物と一致した。
【実施例27】
【0195】
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(106)の調製
化合物106は、実施例XVIIに記載の化合物89に対する手順に基本的に従って調製された。
【実施例28】
【0196】
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−2−(2−オキソエチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(107)の調製
過ヨウ素酸ナトリウム(368mg、1.72mmol)の水(7mL)溶液をジオール106(0.96mmol)のTHF(15mL)溶液に0℃で添加した。7時間後、追加のNaIO4 1.8当量を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いでEtOAcとNaHCO3に分配した。水相をEtOAcで抽出し、混合抽出物を脱水(MgSO4)した。濃縮して所望の生成物107を得た。
【実施例29】
【0197】
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1−オキソ−1.2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(108)の調製
化合物108は、実施例I、段階Hに記載の化合物8に対する手順に基本的に従い、モルホリンを反応のアミン成分として使用して調製された。
【0198】
化合物109から122(表5)は、上記実施例Iにおける化合物8の調製手順に基本的に従い、段階Hにおいて適切なアミンを代りに用いることによって調製された。実施例I、段階Hは、還元的アミノ化反応を実施するための特定の条件セットを記載しているが、化合物109から122のいずれか又はすべてを得るために前記プロトコルの改変又は他の標準プロトコルの使用が必要になり得ることを理解されたい。前記改変及び代替プロトコルは、当業者に周知であり、実施可能である。
【0199】
【表5】
【実施例30】
【0200】
6−メトキシ−2−メチル−4−(2−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(129)の調製
段階A:塩化2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾイル(123)
2−ヒドロキシ−p−アニス酸(0.2g、1.2mmol)のDCE(8mL)溶液に塩化チオニル(0.13mL、1.8mmol)及びDMF 1滴を添加した。室温で4.5時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ベンゼンと数回共沸させて白色固体の酸塩化物123(222mg)を得た。
【0201】
段階B:N−(シアノメチル)−2−ヒドロキシ−4−メトキシ−N−メチルベンズアミド(124)
酸塩化物123(22.2g、119mmol)のDCE(500mL)溶液にN−メチルアセトニトリル(11mL、143mmol)及び2,6−ルチジン(21mL、178mmol)を添加した。生成した混合物を室温で終夜撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。有機層を1N HCl(3×)、次いで塩水で洗浄した。MgSO4を用いて脱水後、それを濃縮してアミド124(25g)を得た。
【0202】
段階C:2−{[(シアノメチル)(メチル)アミノ]カルボニル}−5−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホナート(125)
フェノール124(1.31g、5.9mmol)のメタノール(18mL)溶液にHunig’s塩基(1.5mL、8.9mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、次いでN−フェニルトリフリミド(phenyltriflimide)(3.2g、8.9mmol)を添加した。室温で終夜撹拌し、次いで反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10から0%EtOAcのへキサン溶液)によって精製した。生成物125は無色液体(1.6g)であった。
【0203】
段階D:メチル2−{[(シアノメチル)(メチル)アミノ]カルボニル}−5−メトキシベンゾアート(126)
トリフラート125(1.6g、4.5mmol)とトリエチルアミン(1.4mL、10.3mmol)のDMSO(30mL)とMeOH(15mL)の溶液に一酸化炭素を5分間バブリングさせた。酢酸パラジウム(60mg、0.27mmol)及びDPPF(296mg、0.54mmol)を添加し、次いで反応混合物を、風船によって維持された一酸化炭素雰囲気下70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcと水に分配した。水層をEtOAcで抽出し、混合有機物を半飽和塩水で洗浄した。脱水(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10から70%EtOAcのへキサン溶液と5%MeOH)にかけてエステル126(0.69g)を得た。
【0204】
段階E:4−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(127)
NaOMe(4.4M MeOH溶液、1.2mL、5.3mmol)をエステル126(0.69g、2.6mmol)のMeOH(20mL)溶液に添加した。生成した混合物を2時間加熱還流した。次いで、それを冷却し、濃縮した。1M HClのエーテル溶液(5.5mL)を添加し、混合物をろ過し、濃縮して黄褐色固体の生成物127(0.87g)を得た。
【0205】
段階F:3−シアノ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート(128)
基本的に上記段階Cのようにフェノール127をトリフラート128に転化した。
【0206】
【化89】
【0207】
段階G:6−メトキシ−2−メチル−4−(2−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(129)
トリフラート(100mg、0.276mmol)、Pd2(dba)3(13mg、0.014mmol)、Cy3P(8mg、0.028mmol)、O−メチルベンゼンボロン酸(41mg、0.304mmol)及び炭酸セシウム(108mg、0.331mmol)の混合物のジオキサン(1mL)溶液を封管中で110℃で終夜加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物129を得た。
C19H16N2O2のHRMS(ES)、理論値305.1285、実測値305.1277
【0208】
化合物130から142(表6)は、上記実施例XXXIIにおける化合物133の調製手順に基本的に従い、段階Gにおいて適切なボロン酸又はエステルを代りに用いることによって調製された。実施例XXX、段階Gは、鈴木反応を実施するための特定の条件セットを記載しているが、化合物130から142のいずれか又はすべてを得るために前記プロトコルの改変又は他の標準プロトコルの使用が必要になり得ることを理解されたい。前記改変及び代替プロトコルは、当業者に周知であり、実施可能である。
【0209】
【表6】
【0210】
下記方法を用いて、本発明の代表的化合物が評価され、Kv1.5アッセイにおいて活性を示すことが見出された。これによって、Kv1.5阻害剤及び抗不整脈薬としての本発明の化合物の有用性が実証され確認された。このタイプの化合物は、順方向の速度依存性を示し、脱分極又は心拍数が速いほど外向きK+電流をより大きく又は優先的に遮断することができる。かかる化合物は、以下に示す電気生理学的研究において特定することができた。例えば、周波数1Hz及び3Hzで送達された一連の脱分極中に、3Hzで10秒間に観測される遮断量が1Hzにおけるそれよりも大きい場合に、その遮断は「速度依存性」である。Kv1.5遮断薬は使用依存性を示すこともあり、外向きK+電流の遮断は使用と共に、又は心臓細胞の脱分極を繰り返すうちに増加する。遮断の使用依存性は、所与の速度又は周波数の一連又は一続きのパルス又は脱分極における連続的な各脱分極と共により大きくなる。例えば、周波数1Hzにおける一連の10回の脱分極中に、10回目のパルスの遮断量が1回目のパルスよりも大きい場合にはその遮断は「使用依存性」である。Kv1.5遮断薬は、使用依存性と速度依存性の両方を示すこともある。
【0211】
Kv1.5遮断薬は、ヒト、ラット、マウス、イヌ、サル、フェレット、ウサギ、モルモット又はヤギを含めて、ただしこれらだけに限定されないさまざまな種からの心筋細胞又は他の組織を用いた自然のIKurの電気生理学的研究によって特定することもできる。自然の組織において、Kv1.5は、ホモオリゴマー又はヘテロオリゴマーとして他のKvファミリーメンバーと一緒に存在することができ、又はβ−サブユニットとの複合体として存在することができる。本発明の化合物は、Kv1.5ホモ又はヘテロオリゴマー或いはβ−サブユニットとの複合体のKv1.5を遮断することができる。
【0212】
Kv1.5アッセイ
ハイスループットKv1.5平面パッチクランプアッセイは、系統的な一次スクリーニングである。このアッセイは、活性を確認し、Kv1.5カリウムチャネルに特異的な影響を及ぼす薬剤の効力の機能的な程度を与える。Kiss等(Assay and Drug Dev. Tech.、1(1−2):127−135、2003)及びSchroeder等(J. of Biomol. Screen.、8(1);50−64、2003)は、Kv1.5及び他の電位開口型イオンチャネルにこの装置を使用することを記載している。
【0213】
ヒトの心臓からクローン化され、ヒトKv1.5カリウムチャネルアルファサブユニットを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)は、10%FBS、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、1000μg/ml G−418硫酸塩が補充されたHam’s F12培地中で90から100%コンフルエントまで増殖される。細胞はVerseneで処理されて継代培養され、次いでリン酸緩衝食塩水(PBS)中に懸濁され、遠心分離される。細胞ペレットはPBSに再懸濁され、生成した懸濁液はIonWorks(商標)HT装置の細胞貯蔵器に入れられる。
【0214】
電気生理学的記録は、グルコン酸K 100、KCl 40、MgCl2 3.2、EGTA 3、N−2−ヒドロキシルエチルピペラジン−N1−2−エタンスルホン酸(HEPES)5(mM)を含み、pH7.3に調節された細胞内液を用いて実施される。アンホテリシン(Sigma)は、30mg/ml原液として調製され、0.1mg/mlの内部緩衝溶液の最終作用濃度に希釈される。外部溶液はダルベッコPBS(Invitrogen)であり、CaCl2 0.90、KCl 2.67、KPO4 1.47、MgCl2 0.50、NaCl 138、NaPO4 8.10(mM)を含み、pH7.4である。すべての化合物は10mM DMSO原液溶液として調製される。化合物は外部緩衝剤で希釈され、次いで実験中に薬物プレートからPatchplateに移される(最終DMSO濃度<0.66%vol.)。
【0215】
Kv1.5イオン電流は室温で記録される。膜電流は増幅(RMS〜10pA)され、10kHzでサンプリングされる。漏洩の減算は、試験パルス前に160ms過分極(10mV)前パルス200msを印加して漏洩コンダクタンスを測定することによってすべての実験で実施された。
【0216】
パッチクランプ刺激プロトコルは以下のとおりである。
1. Patchplateウェルに外部緩衝剤3.5μLを充填する。
2. 平面マイクロピペットホール抵抗(Rp)は、10mV、160msの電位差を各穴に印加することによって測定される(ホール試験)。
3. 細胞をピペットによりPatchplateに移し、各Patchplateウェルの底に1から2μmの穴を有する高抵抗シールを形成する。シール試験スキャンは、シールを形成した細胞を有するPatchplateウェルの個数を測定するために実施される。
4. 細胞への導通を確保するために、アンホテリシンを含む細胞内液をPatchplateの底部側に4分間循環させる。
5. 化合物添加前試験パルスをPatchplateの各ウェルに印加する。プロトコル:細胞は、膜保持電位−80mVで15秒間電位固定される。続いて、5Hz連続刺激(+40mVへの27回の150ms脱分極)がかけられる。+40mVへの段階的な膜電位によって、外向き(正)のイオン電流が誘起される。
6. 化合物をPatchplateの各ウェルに添加する化合物を5分間インキュベートする。
7. 化合物添加後試験パルスプロトコルを適用する。プロトコル:細胞は、膜保持電位−80mVで15秒間電位固定される。続いて、5Hz連続刺激(+40mVへの27回の150ms脱分極)がかけられる。
【0217】
データ分析はオフラインで実施される。薬物添加前と薬物添加後の一対比較法を使用して各化合物の阻害効果が求められる。(連続した5Hzにおける)+40mVへの27回目の脱分極中のピーク制御電流の%阻害を拮抗物質濃度の関数としてプロットする。電流を50%阻害するのに必要な薬物濃度(IC50)は、濃度応答データにヒルの式をあてはめて求められる:制御%=100×(1+([薬物]/IC50)P)−1。
【0218】
各細胞について、4つの算術量が得られる。
【0219】
1) シール抵抗
2) ベースライン計量値(+40mVへの1回目の脱分極前の−70mVにおける5から45msの平均電流)
3) 電流ランナップ計量値(+40mVへの1回目の脱分極中の化合物前(pre−compound)平均電流振幅 − +40mVへの27回目の脱分極中の化合物前平均電流振幅)
4) ピーク電流(連続した5Hz中の+40mVへの27回目の脱分極中の最大電流振幅)。
【0220】
すべての計量値は、化合物添加前及び化合物添加後の追跡中に得られる。以下の場合、細胞はさらなる分析から除外される。
1) シール抵抗が<50MΩである。
2) 化合物前中のベースライン計量値が>±100pAである。
3) 電流ランナップ計量値が>−0.2nAである。
4) 先読み(pre−read)ピーク計量値が<400pAである。
【0221】
上記化合物は、上記ハイスループットKv1.5平面パッチクランプアッセイにおいて33μM以下の濃度で≧20%阻害を示す。具体的化合物のデータを以下に示す。
【0222】
【化90】
【0223】
化合物名:
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−[3−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(143)、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(144)、
4−(1H−インドル−4−イル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(145)、
4−(3−クロロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(146)、
2−[2−アリル−3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]ピリジニウムトリフルオロアセタート(147)、
4−(1H−インドル−4−イル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(148)、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−(テトラヒドロ−2h−ピラン−4−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(149)、
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−(テトラヒドロ−2h−ピラン−4−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(150)、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−2−(2−オキソ−2−ピリジン−2−イルエチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(151)、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(152)、
4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イルエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(153)、
4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イルエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(154)、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(1,3−チアゾル−4−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(155)、
4−(3−フルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−2−[(2E)−3−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)プロパ−2−エン−1−イル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(156)、
4−(3−クロロフェニル)−6−(ジフルオロメトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(157)、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(1H−インドル−4−イル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(158−アトロプ異性体A)、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(1H−インドル−4−イル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(159−アトロプ異性体B)、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(1H−インドル−4−イル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(160−アトロプ異性体C)、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(1H−インドル−4−イル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(161−アトロプ異性体D)、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(162)、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(163)。
【0224】
原子吸光分析プロトコル:
このアッセイは、フレーム原子吸光分析(FAAS)を用いてRb+流出によって測定して、CHO細胞中で異種的に発現されるヒトKv1.5 K+チャネルを特異的に遮断する薬剤を特定する。イオンチャネル活性を測定するためにFAASを適用することはTerstappen等、Anal. Biochem.、272:149−155、1999から応用された。
【0225】
ヒトKv1.5を発現するCHO細胞は、上述したように培養され、次いでトリプシン−EDTAを用いて収集され、培地で洗浄される。
【0226】
1. 40,000細胞/ウェルを96ウェル細胞培養プレート(アッセイプレート)に蒔き、細胞を37℃で48時間増殖させる。
2. 培地を除去し、Rb Load Buffer(Aurora Biomed、Vancouver、BC)200μLを5%CO2下37℃で3時間添加する。
3. 細胞をハンクス液(HBSS)200μLで5回洗浄し、続いて試験化合物又は0.5%DMSOを含むHBSS 100μLを添加する。
4. 10分後、140mM KClを含むHEPES緩衝食塩水100μLを添加し、プレートを静かに振とうしながら室温で5分間インキュベートする。
5. その直後、上清150μlを新しい96ウェルプレートに移し、残留上清を吸引する。
6. Cell Lysis Buffer(Aurora Biomed、Vancouver、BC)120μlをアッセイプレートに添加し、分析前に10分間振とうする。
7. ICR−8000自動AAS装置(Aurora Biomed、Vancouver、BC)を用いて上清(SUP)及び溶解物(LYS)の試料中のRb含量を測定する。
%FLUX=100%*(SUP/(LYS+SUP))。%INH=100%*(1−(A−B)/(C−B))。式中、Aは試験化合物の存在下での%FLUXであり、Bは10mM塩化(6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミニウムの存在下での%FLUXであり、Cは0.25%DMSOの存在下での%FLUXである。
【0227】
上記化合物は、上記AASアッセイにおいて25μM以下の濃度で≧25%阻害を示す。
【0228】
本発明の化合物は、活性成分化合物を温血動物の体内の作用部位と接触させる任意の手段によって、本発明に従って苦痛、疾患及び疾病の治療又は予防のために投与することができる。例えば、投与は、経口、経皮、眼球、頬、鼻腔内、吸入、腟内、直腸、大槽内及び非経口を含む局所とすることができる。本明細書では「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は注入、胸骨内及び腹腔内を含む投与形式を指す。
【0229】
本化合物は、個々の治療薬として又は治療薬と併用して、薬剤と組み合わせた使用に利用可能な従来の任意の手段によって投与することができる。本化合物は、単独で投与することができるが、一般には、選択された投与経路及び標準の製薬実務に基づいて選択される薬剤担体と一緒に投与される。
【0230】
本開示では、温血動物は、ホメオスタシス機構を有する動物界の1メンバーであり、哺乳動物及びトリを含む。
【0231】
投与量は、レシピエントの年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、もしあれば併用治療の種類、治療頻度並びに所望の効果の性質によって決まる。通常、活性成分化合物の1日用量は約1から500ミリグラム/日である。通常、1つ以上の適用例において10から100ミリグラム/日が、所望の結果を得るのに有効である。これらの投与量は、上記苦痛、疾患及び疾病、例えば、心房細動、心房粗動、心房性不整脈、上室性頻拍などの心臓不整脈、発作、うっ血性心不全などの血栓塞栓性事象及び免疫抑制の治療及び予防に対する有効量である。
【0232】
活性成分は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠剤、顆粒剤、散剤などの固体剤形、又はエリキシル剤、シロップ剤、エマルジョン剤、分散液剤、懸濁液剤などの液体剤形として経口投与することができる。活性成分は、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤などの無菌液体剤形として非経口投与することもできる。局所投与用軟膏剤、クリーム剤、滴薬、経皮貼付又は散剤として、眼球投与用点眼剤又は懸濁液形成物、すなわち、目薬として、吸入又は鼻腔内投与用エアゾール噴霧剤又は粉体組成物として、或いは直腸又は膣投与用クリーム剤、軟膏剤、噴霧剤又は坐剤としてやはり活性成分を投与するのに使用することができる他の投与剤形。
【0233】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分とラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含む。類似の希釈剤を使用して圧縮錠剤を製造することができる。錠剤とカプセル剤のどちらも、数時間にわたって薬物を連続放出する徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、糖又は膜で被覆して不快な食味を遮断し、錠剤を雰囲気から保護することができ、或いは消化管において選択的に崩壊するように腸溶コーティングすることができる。
【0234】
経口投与用液体剤形は、患者の許容性を高めるために着色剤及び香味料を含むことができる。
【0235】
一般に、水、適切なオイル、食塩水、デキストロース(グルコース)水溶液並びに関係する糖液及びプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口溶液用の適切な担体である。非経口投与用溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定剤及び必要に応じて緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸などの抗酸化剤は、単体でも組み合わせても適切な安定剤である。クエン酸及びその塩並びにナトリウムEDTAも使用することができる。また、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル又はプロピルパラベン、クロロブタノールなどの防腐剤を含むことができる。
【0236】
適切な薬剤担体は、この分野の標準参考書であるRemington’s Pharmaceutical Sciences、A. Osolに記載されている。
【0237】
吸入投与の場合、本発明の化合物は、加圧包装又はネブライザーからのエアゾール噴霧剤として好都合には送達することができる。本化合物は、処方することができる散剤として送達することもできる。粉体組成物は、吹き込み粉体吸入装置を用いて吸入することができる。好ましい吸入用送達システムは、式Iの化合物のフルオロ炭素、炭化水素などの適切な噴霧剤の懸濁液又は溶液として処方することができる定量吸入(MDI)エアゾール剤である。
【0238】
眼球投与の場合、点眼薬は、適切な眼用ビヒクル中の式Iの化合物の適切な重量パーセント溶液又は懸濁液を用いて処方することができる。その結果、化合物は、眼球表面と十分な長時間接触し続け、化合物が眼の角膜及び内部領域に浸透することができる。
【0239】
本発明の化合物の投与に有用な薬剤剤形としては、硬カプセル及び軟カプセル、錠剤、非経口注射剤、経口懸濁液剤などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【0240】
標準ツーピース硬カプセルの各々に活性成分粉末100ミリグラム、ラクトース150ミリグラム、セルロース50ミリグラム及びステアリン酸マグネシウム6ミリグラムを充填することによって多数の単位カプセル剤が調製される。
【0241】
大豆油、綿実油、オリーブ油などの可消化オイル中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプによってゼラチンに注入して活性成分100ミリグラムを含む軟カプセルが形成される。カプセル剤は洗浄され乾燥される。
【0242】
単位用量が活性成分100ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素0.2ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム5ミリグラム、微結晶セルロース275ミリグラム、デンプン11ミリグラム及びラクトース98.8ミリグラムになるように多数の錠剤が従来の手順によって調製される。嗜好性を高め又は吸収を遅延させるために適切なコーティングを施すことができる。
【0243】
注射投与に適切な非経口組成物は、活性成分1.5重量%をプロピレングリコール10体積%中で撹拌することによって調製される。この溶液は注射用水で増量され(volume)、殺菌される。
【0244】
経口投与用水性懸濁液は、各5ミリリットルが、微粉化された活性成分100ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム100ミリグラム、安息香酸ナトリウム5ミリグラム、ソルビトール溶液、U.S.P. 1.0グラム及びバニリン0.025ミリリットルを含むように調製される。
【0245】
同じ剤形が、一般に、本発明の化合物が段階的に又は別の治療薬と組み合わせて投与されるときに使用することができる。各薬物を物理的に組み合わせて投与するときには、組み合わせる薬物の混和性に応じて剤形及び投与経路を選択すべきである。したがって、同時投与という用語は、2種類の薬剤の同時又は逐次投与、或いは2種類の活性成分の一定用量の組み合わせとしての投与を含むと理解される。
【0246】
本発明の化合物は、単独の活性成分として、或いはキニジン、プロパフェノン、アンバシリド、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウムなどのKv1.5遮断活性を有する他の抗不整脈剤、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピバカイン、エリスロマイシン、ベラパミル、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミドなどのKv1.5遮断活性を有する他の化合物、又はベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルなどのACE阻害薬、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシンII拮抗物質、ジゴキシンなどの強心配糖体、L型カルシウムチャネル遮断薬、T型カルシウムチャネル遮断薬、選択的及び非選択的ベータ遮断薬、免疫抑制化合物、エンドセリン拮抗物質、トロンビン阻害剤、アスピリン、ナプロキセンなどのアスピリン以外の非選択的NSAID、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、チロフィバンなどのIIb/IIIa受容体拮抗物質、5HT受容体拮抗物質、インテグリン受容体拮抗物質、トロンボキサン受容体拮抗物質、TAFI阻害剤、P2T受容体拮抗物質など、ただしこれらだけに限定されない他の心血管作動薬を含めた第2の活性成分と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、単独の活性成分として、或いはペースメーカー又は除細動装置と組み合わせて投与することもできる。
【技術分野】
【0001】
本発明は、概して、カリウムチャネル阻害剤として有用な化合物に関する。このクラスの化合物は、心臓不整脈などを治療及び予防するためのKv1.5拮抗物質として、また、免疫抑制、自己免疫疾患などの治療のためのKv1.3阻害剤として有用となり得る。
【背景技術】
【0002】
電位開口型カリウムチャネル(Kv)は、4個のαサブユニットで構成された多量体膜タンパク質であり、補助的なβサブユニットを伴うことが多い。Kvチャネルは、一般に、静止膜電位で閉じているが、膜脱分極によって開く。Kvチャネルは、活動電位の再分極に関与し、したがって神経及び筋線維の電気的興奮に関与する。カリウムチャネルのKv1クラスは、Kv1.1、Kv1.3、Kv1.5など少なくとも7個のファミリーメンバーからなる。機能的電位開口型K+チャネルは、同一のサブユニットで構成されるホモオリゴマー又は異なるサブユニット組成のヘテロオリゴマーとして存在することができる。この現象がカリウムチャネルの多様性の原因と考えられる。しかし、自然のK+チャネルのサブユニット構成及び個々のチャネルが果たす生理的役割は明らかになっていない場合がほとんどである。
【0003】
Kv1.3電位開口型カリウムチャネルは、ニューロン、血球、破骨細胞及びTリンパ球中にある。Kv1.3阻害による膜脱分極は、T細胞増殖を防止する有効な方法であることが判明しており、したがって多数の自己免疫症状に応用されてきた。ヒトTリンパ球の原形質膜におけるK+チャネルの阻害は、T細胞活性化に重要であることが見出された細胞内Ca++ホメオスタシスを調節することによって、免疫抑制応答を誘導する役割を果たすとみなされている。Kv1.3チャネルの遮断は、免疫抑制応答を誘導する新規機序として提案されている(Chandy等、J. Exp. Med. 160:369、1984;Decoursey等、Nature、307:465、1984)。しかし、これらの初期の研究に使用されたK+チャネル遮断薬は非選択的であった。その後の研究において、T細胞中のKv1.3のみを遮断するMargatoxinは、インビトロとインビボの両方のモデルにおいて免疫抑制活性を示すことが判明した。(Lin等、J. Exp. Med、177:637、1993)。しかし、この化合物の治療上の有用性は、その強力な毒性のために限られている。最近、上述の薬物の魅力的な代替となり得る化合物クラスが報告された(米国特許第5,670,504号、同5,631,282号、同5,696,156号、同5,679,705号及び同5,696,156号)。これらの化合物は、以前の薬物の活性/毒性問題のいくつかに対処するものの、分子量が大きい傾向にあり、天然物の合成操作によって一般に製造され、その単離は厄介であり労働集約的である。
【0004】
心房細動(AF)は、臨床実務において最も一般的な持続性心臓不整脈であり、人口の高齢化に伴って罹患率が増加する可能性がある。控えめに推定しても、AFは、2百万人を超える米国人が罹患しており、循環器病の全入院患者の5%を超え、発作のリスクが3から5倍になる(Kannel等、Am. J. Cardiol.、82:2N−9N、1998)。AFは致命的であることは稀であるが、心臓機能を損ない、うっ血性心不全、血栓塞栓症又は心室細動の発生などの合併症をもたらす恐れがある。
【0005】
リエントリー性興奮(リエントリー)は、ヒトにおいて上室性不整脈を生じる顕著な機序であることが示された(Nattel,S.、Nature、415:219−226、2002)。リエントリー性興奮には、共存しAFを持続させる複数のリエントリー回路の惹起及び維持を可能にする遅い伝導速度と十分に短い不応期との極めて重要なバランスが必要である。活動電位持続時間(APD)の延長によって心筋の不応性が増大すると、興奮回帰性不整脈が防止され、および/又は停止する。活動電位持続時間は、再分極カリウム電流IKr、IKs及びIKur並びに一過性外向き電流Itoの寄与によって決まる。したがって、これらの電流のいずれか1つの遮断薬は、APDを延長し、抗不整脈効果をもたらすと予想される。
【0006】
現在利用可能な抗不整脈剤は、心室及び心房/上室性不整脈の治療用に開発された。悪性心室性不整脈は、即座に生命にかかわり、救急治療を要する。心室性不整脈の薬物療法としては、クラスIa(例えば、プロカインアミド、キニジン)、クラスIc(例えば、フレカイニド、プロパフェノン)、クラスIII(アミオダロン)薬剤などが挙げられ、これらは催不整脈作用のかなりのリスクを招く。これらのクラスI及びIII薬物は、AFを洞リズムに変換し、AFの再発を防止することが判明したが(Mounsey,JP、DiMarco,JP、Circulation、102:2665−2670)、場合によっては致死的な心室性催不整脈作用の容認できないリスクを招き、したがって死亡率を増加させる恐れがある(Pratt,CM、Moye,LA、Am J. Cardiol.、65:20B−29B、1990;Waldo等、Lancet、348:7−12、1996;Torp−Pedersen等、Expert Opin. Invest. Drugs、9:2695−2704、2000)。これらの観察は、心房性不整脈治療用のより安全でより効果的な薬物を開発する明確で満たされていない医学的必要性を示している。
【0007】
クラスIII抗不整脈剤は、心臓の伝導又は収縮機能を大きく抑圧することなくAPDを選択的に延長させる。心房細動における臨床用に承認されている唯一の選択的クラスIII薬物はドフェチリドである。これは、ヒトの心房と心室の両方において見られるIKの急速活性化成分であるIKrを遮断することによってその抗不整脈効果を媒介する(Mounsey,JP、DiMarco,JP、Circulation、102:2665−2670)。IKr遮断薬は、伝導自体に影響を及ぼさずに心房と心室の両方におけるAPD及び不応状態を延長し、理論的には、AFのような不整脈の治療に潜在的に有用な薬剤である(Torp−Pedersen等、Expert Opin. Invest. Drugs、9:2695−2704、2000)。しかし、これらの薬剤は、低心拍数において催不整脈作用のリスクを高める重大な障害がある。例えば、これらの化合物を利用すると多形性心室頻拍が観測される(Roden,D.M. ”Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy”、Am J. Cardiol.、72:44B−49B、1993)。低心拍数におけるこの悪化された作用は「逆頻度依存性」と称し、頻度非依存又は順頻度依存作用と対照的である(Hondeghem,L.M. ”Development of Class III Antiarrhythmic Agents”. J. Cardiovasc. Cardiol.、20(Suppl.2):S17−S22)。アミオダロンは、興味深いクラスIII特性を有することが示されたが(Singh B.N.、Vaughan Williams E.M. ”A Third Class Of Anti−Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1999 and AH 3747” Br. J. Pharmacol.、39:675−689、1970;Singh B.N.、Vaughan Williams E.M、 ”The Effect Of Amiodarone, A New Anti−Anginal Drug, On Cardiac Muscle”、Br. J. Pharmacol.、39:657−667、1970)、これは選択的クラスIII薬剤ではない。というのは、これは複数のイオンチャネルを生じるからである。さらに、その使用はその副作用プロファイルのために厳しく制限されている(Nademanee,K. ”The Amiodarone Odyssey”. J. Am. Coll. Cardiol.、20:1063−1065、1992;Fuster等、Circulation、104:2118−2150、2001;Bril,A. Curr. Opin. Pharmacol. 2:154−159、2002)。したがって、アミオダロンなどの現在利用可能な薬剤及びクラスIII薬物は、場合によっては致死的な心室性催不整脈作用の発生を含めてかなりの有害作用リスクがある。
【0008】
超急速遅延整流性K+電流IKurは、ヒトの心房において特異的に観測され、心室では観測されない。ヒト心房におけるIKurの分子相関物(molecular correlate)は、Kv1.5と称するカリウムチャネルである。Kv1.5 mRNA(Bertaso、Sharpe、Hendry及びJames、Basic Res. Cardiol.、97:424−433、2002)及びタンパク質(Mays、Foose、Philipson及びTamkun、J. Clin. Invest.、96:282−292、1995)は、ヒトの心房組織において検出された。無傷のヒト心房筋細胞においては、持続性外向き電流Isus又はIsoとしても知られる超急速活性化遅延整流性K+電流(IKur)が確認された。この電流は、ヒトK+チャネルクローン(hKv1.5、HK2)[Wang、Fermini及びNattel、Circ. Res.、73:1061−1076、1993;Fedida等、Circ. Res. 73:210−216、1993;Snyders、Tamkun及びBennett、J. Gen. Physiol.、101:513−543、1993]及びラットの脳由来の類似のクローン(Swanson等、Neuron、4:929−939、1990)によって発現されるものと同一の諸特性及び動力学を有する。また、IKurは、活性化が速く、不活性化が遅いために、ヒトの心房における再分極に大きく寄与すると考えられる。その結果、Kv1.5を遮断する化合物である特異的IKur遮断薬は、現行のクラスIII薬物による治療中に観察される催不整脈性後脱分極及び後天性QT延長症候群を引き起こす心室性再分極を遅延させることなく、ヒト心房における再分極を遅延させて不応状態を延長させることによって他の化合物の欠点を克服する。これらの諸特性を示すKv1.5遮断薬はすでに記述されている(Peukert等、J. Med. Chem.、46:486−498、2003;Knobloch等、Naunyn−Schmedieberg’s Arch. Pharmacol. 366:482−287、2002;Merck & Co.,Inc. 国際公開第0224655号、2002)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明において記載される化合物は、Kv1.5拮抗物質の新規構造クラスである。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明は、一般構造式Iのカリウムチャネル阻害剤に関する。
【0011】
【化22】
【0012】
本発明の化合物は心臓不整脈などの治療及び予防に有用である。式Iの化合物と薬剤担体とを含む薬剤も本発明の範囲内である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0013】
本発明は式Iの化合物或いは薬剤として許容される塩、結晶形又は水和物である。
【0014】
【化23】
式中、Aは
a) アリール環(任意の安定なアリール環原子は、独立に、非置換であり、或いは
1) ハロゲン、
2) NO2、
3) CN、
4) CR46=C(R47R48)2、
5) C≡CR46、
6) (CRiRj)rOR46、
7) (CRiRj)rN(R46R47)、
8) (CRiRj)rC(O)R46、
9) (CRiRj)rC(O)OR46、
10) (CRiRj)rR46、
11) (CRiRj)rS(O)0−2R61、
12) (CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13) OS(O)0−2R61、
14) N(R46)C(O)R47、
15) N(R46)S(O)0−2R61、
16) (CRiRj)rN(R46)R61、
17) (CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18) (CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19) N(R46)(CRiRj)rR61、
20) N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21) (CRiRj)rC(O)N(R47R48)、又は
22) オキソ
で置換されている。)、或いは
b) N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する5員環不飽和単環式環、
N、O及びSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する6員環不飽和単環式環、及び
N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する9又は10員環不飽和二環式環
からなる群から選択されるヘテロアリール環(任意の安定なSヘテロアリール環原子は非置換であり、或いはオキソで一置換又は二置換されており、任意の安定なC又はNヘテロアリール環原子は、独立に、非置換であり、或いは
1) ハロゲン、
2) NO2、
3) CN、
4) CR46=C(R47R48)2、
5) C≡CR46、
6) (CRiRj)rOR46、
7) (CRiRj)rN(R46R47)、
8) (CRiRj)rC(O)R46、
9) (CRiRj)rC(O)OR46、
10) (CRiRj)rR46、
11) (CRiRj)rS(O)0−2R61、
12) (CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13) OS(O)0−2R61、
14) N(R46)C(O)R47、
15) N(R46)S(O)0−2R61、
16) (CRiRj)rN(R46)R61、
17) (CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18) (CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19) N(R46)(CRiRj)rR61、
20) N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21) (CRiRj)rC(O)N(R47R48)、又は
22) オキソ
で置換されている。)
であり、
R1は、
1) 水素、
2) (CRaRb)nR40
3) (CRaRb)nOR40、
4) (CRaRb)nN(R40R41)、
5) (CRaRb)nN(R40)C(O)OR41、
6) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7) C3−8シクロアルキル、
8) (CRaRb)nC(O)OR40、
9) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1−3R41、
10) (CRaRb)nS(O)0−2R6、
11) (CRaRb)nS(O)0−2N(R40R41)、
12) (CRaRb)nN(R40)R6OR41、
13) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0−6C(O)N(R41R42)
からなる群から選択され、
R2、R8、R9及びR10は、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) NO2、
4) CN、
5) CR43=C(R44R45)、
6) C=CR43、
7) (CReRf)pOR43、
8) (CReRf)pN(R43R44)、
9) (CReRf)pC(O)R43、
10) (CReRf)pC(O)OR43、
11) (CReRf)pR43、
12) (CReRf)pS(O)0−2R60、
13) (CReRf)pS(O)0−2N(R43R44)、
14) OS(O)0−2R60、
15) N(R43)C(O)R44、
16) N(R43)S(O)0−2R60、
17) (CReRf)pN(R43)R60、
18) (CReRf)pN(R43)R60OR44、
19) (CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)、
20) N(R43)(CReRf)pR60、
21) N(R43)(CReRf)pN(R44R45)、及び
22) (CReRf)pC(O)N(R43R44)
から独立に選択され、
或いは、R2及びR8は独立に上で定義されたとおりであり、R9とR10は、それらが結合している原子と一緒に環
【0015】
【化24】
(式中、RmはC1−6アルキルである。)
を形成し、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk及びRlは、
1) 水素、
2) C1−C6アルキル、
3) ハロゲン、
4) アリール、
5) R80、
6) C3−C10シクロアルキル、及び
7) OR4
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R7で一置換されており、R7及びR15で二置換されており、R7、R15及びR16で三置換されており、又はR7、R15、R16及びR17で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R51及びR52は、
1) 水素、
2) C1−C6アルキル、
3) C3−C10シクロアルキル、
4) アリール、
5) R81、
6) CF3、
7) C2−C6アルケニル、及び
8) C2−C6アルキニル
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R18で一置換され、R18及びR19で二置換され、R18、R19及びR20で三置換され、又はR18、R19、R20及びR21で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R6、R60、R61及びR62は、
1) C1−C6アルキル、
2) アリール、
3) R83、及び
4) C3−C10シクロアルキル
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R26で一置換され、R26及びR27で二置換され、R26、R27及びR28で三置換され、又はR26、R27、R28及びR29で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28及びR29は、
1) C1−C6アルキル、
2) ハロゲン、
3) OR51、
4) CF3、
5) アリール、
6) C3−C10シクロアルキル、
7) R84、
8) S(O)0−2N(R51R52)、
9) C(O)OR51、
10) C(O)R51、
11) CN、
12) C(O)N(R51R52)、
13) N(R51)C(O)R52、
14) S(O)0−2R62、
15) NO2、及び
16) N(R51R52)
からなる群から独立に選択され、
R80、R81、R83及びR84は、N、O及びSからなる群から選択される1、23又は4個のヘテロ原子環原子を有する4から6員環不飽和又は飽和単環式環並びにN、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する9又は10員環不飽和又は飽和二環式環からなる非置換又は置換複素環の群から独立に選択され、
n、p、q、r及びsは独立に0、1、2、3、4、5又は6である。
【0016】
本発明の化合物の一クラス及び薬剤として許容されるその塩においては、Aは、上記非置換又は置換フェニルから選択されるアリール環、或いはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズオキサジアゾールからなる群から選択される上記非置換又は置換ヘテロアリール環であり、
R2、R8、R9及びR10は、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) OR43、及び
4) (CReRf)pR43
からなる群から独立に選択され、
或いは、R2及びR8は独立に上で定義されたとおりであり、R9とR10は、それらが結合している原子と一緒に環
【0017】
【化25】
(式中、RmはC1−6アルキルである。)
を形成し、
R1は、
1) 水素、
2) (CRaRb)1−2R40
3) (CRaRb)1−2OR40、
4) (CRaRb)1−2N(R40R41)、
5) (CRaRb)1−2N(R40)C(O)OR41、
6) (CRaRb)1−2N(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7) (CRaRb)1−2C(O)OR40、
8) (CRaRb)1−2N(R40)(CRcRd)1−3R41、及び
9) シクロプロピル
からなる群から選択される。
【0018】
本発明のこの化合物クラスの一サブクラス及び薬剤として許容されるその塩においては、
R2は水素であり、
R8は水素又はハロゲンであり、
R10は水素又はハロゲンであり、
R9は、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) OR43、及び
4) (CReRf)pR43
からなる群から独立に選択され、
或いは、R2及びR8は独立に上で定義されたとおりであり、R9とR10は、それらが結合している原子と一緒に環
【0019】
【化26】
(式中、RmはC1−6アルキルである。)
を形成する。
【0020】
この化合物サブクラスの一グループ及び薬剤として許容されるその塩においては、
R1は、
−(CH2)2OH、−(CH2)2Cl、−CH3、水素、−(CH2)2N(CH3)2、−CH2CH(OCH2CH3)2、
−(CH2)3CH3、−(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3、−(CH2)2NHC(CH3)3、−(CH2)2N(CH2CH3)2、
−(CH2)2NHCH(CH3)2、−(CH2)2NH(CH2)C(CH3)3、−(CH2)2NH(CH2)2NHC(O)CH3、
−CH2CH(OH)CH2OH、c(C3H5)、−CH2CHCH2、−(CH2)2N(CH3)(CH2)2OCH3、
−(CH2)2N(CH3)(CH2)2OH、−(CH2)2NH(CH2)OCH3、−CH2CF3、−CH2CHCH2、
−(CH2)2OH、−(CH2)2NH(CH2)2OH、−(CH2)3OH、−CH2CH(OH)CH2N(CH3)2、
−CH2CH(NH2)CH2OH、−CH2CH(N(CH3)2)CH2OH、−CH2CH(OH)CH2OCH(CH3)2、−CH2C(O)OCH2CH3、−CH2CH(OH)CH2OCH2CH3、−CH2CH(OH)CH2OCH3、
−CH2CH(OH)CH2CH3、−CH2CH(OH)CH3、−CH2C(OH)(CH3)2、−CH2C(O)OH、−CH(CH3)C(O)OCH3、
【0021】
【化27】
、−(CH2)2NHCH(C6H5)2、
【0022】
【化28】
、−(CH2)2NHC6H5、−(CH2)2NH(CH2)4C6H5、−(CH2)2NH(CH2)3C6H5、
【0023】
【化29】
、−(CH2)2NHCH(CH3)C6H5、
【0024】
【化30】
、−(CH2)2NHCH(C6H5)2、
【0025】
【化31】
、−(CH2)2NHCH2C6H5、−(CH2)2NHCH2C(CH3)2C6H5、
【0026】
【化32】
、−(CH2)2NH(CH2)C6H5、
【0027】
【化33】
、−(CH2)2NHCH(C(O)OCH3)C6H5、−(CH2)2NHCH(CH2OH)C6H5、−(CH2)2NHCH(C(O)OCH2CH3)C6H5、−(CH2)2NHCH(C(O)OH)C6H5、
【0028】
【化34】
からなる群から選択される。
【0029】
この化合物グループの一サブグループ又は薬剤として許容されるその塩においては、Aは、
1) 非置換フェニル或いはF、Cl、CH3、CF3、OCH3、NH2、CN、CH2OH又はC(O)で独立に一置換又は二置換されたフェニル、及び
2) ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズオキサジアゾールからなる群から選択される、上で定義された非置換又は置換されたヘテロアリール
からなる群から選択される。
【0030】
この化合物サブグループの一ファミリー及び薬剤として許容されるその塩においては、R80、R81、R83及びR84は、
【0031】
【化35】
【0032】
【化36】
(式中、R85は水素、NH2、NO2及びCH3からなる群から選択される。)、
【0033】
【化37】
(式中、R86は水素及び−C(O)OC(CH3)3からなる群から選択される。)、
【0034】
【化38】
(式中、R87は水素及び−CH2OHからなる群から選択される。)、
【0035】
【化39】
(式中、R88及びR89は、水素、CH3及びCH2CH3からなる群から独立に選択される。)及び
【0036】
【化40】
(R90は、
水素、
【0037】
【化41】
からなる群から選択される。)
からなる複素環の群から独立に選択される。
【0038】
この化合物ファミリーの一サブファミリー又は薬剤として許容されるその塩においては、R9は、
−OCH3、−CH3、−CH2CH3、Cl、−SCH3、I、Br、F、CF3、
−O(CH2)2NH2、−OCH2C(O)OH、−CH2NH2、−CH(OH)CH3、−OH、−OCH2CF3、
−OCH2CHCH2、−O(CH2)2OCH3、−OCH2CH(OH)CH2OH、−CH(NH2)CH3、−OCH2F、
−O(CH2)2CH3、−O(CH2)2OCH2CH3、−OCH2C(O)OCH2CH3、−O(CH2)2OH、
−O(CH2)3OH、−OCHF2、−OCH2C(O)N(CH3)2、−O(CH2)3C(O)OCH2CH3、O(CH2)4C(O)OCH2CH3、−OCHCH2、−O(CH2)2N(CH3)2、−O(CH2)3N(CH3)2、
−O(CH2)6NH2、−C(CH2)3C(O)OH、−O(CH2)4C(O)OH、−O(CH2)4NH2、
−O(CH2)5OC(O)CH3、−OCH2CN、−O(CH2)5OH、−OC(O)CH3、−OSO2CH3、
−OCH2C(O)C(CH3)3、
【0039】
【化42】
からなる群から選択され、
又はR9とR10は、それらが結合している原子と一緒に環
【0040】
【化43】
を形成し、
Aは、
−C6H5、
【0041】
【化44】
からなる群から選択される。
【0042】
このサブグループの具体例としては以下の化合物が挙げられる。
【0043】
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)エチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−クロロエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−(4−メトキシベンジル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2,6−ジメチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−エチル−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−[2−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)エチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−{2−[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−{2−[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−{2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−(2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}エチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,2−ジエトキシエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−4−(4−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−ブチル−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
tert−ブチル[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−カルバメート、
6−メトキシ−2−メチル−4−(2−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−4−(2−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(4−クロロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−クロロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(2−ホルミルフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−クロロ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−ヨード−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]ピロリジニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−2−フェニルブタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−2,2−ジフェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
2−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]インダン−2−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エタナミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−{2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]エチル}−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
tert−ブチル4−[(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−ピペリジン−1−カルボキシラート、
6−ブロモ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド、
N−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−[(メチルスルホニル)オキシ]メタンスルホンアミド、
塩化4−[(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]ピペリジニウム、
6−フルオロ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]ベンゼンアミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−4−フェニルブタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−3−フェニルプロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−アミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(シクロヘキシルメチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
(1S)−N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−1−フェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−[2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]ピペリジニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(ジフェニルメチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−N−メチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N,N−ジエチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−ベンジル−2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エタナミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−[(トランス−4−{[(メチルアミノ)−カルボニル]オキシ}−1−フェニルシクロヘキシル)メチル]エタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−2−メチル−2−フェニルプロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
2−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(2−チエニルメチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]インダン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]モルホリン−4−イウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]プロパン−2−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]シクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(シクロプロピルメチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−N−メチルシクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(2−フェニルエチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]ピリジン−2−アミニウムトリフルオロアセタート、
(1R)−N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−1−フェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−{[3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル]アミノ}エチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−3,3−ジメチルブタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
2−(アセチルアミノ)−N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−エチル]エタナミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−ピリジン−4−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)アセトアミド、
N−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)メタンスルホンアミド、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
7−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−7−ニトロ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(2−アミノエトキシ)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
[(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)オキシ]酢酸、
塩化2[(アンモニオオキシ)メチル]−1−クロロ−3−フルオロベンゼン、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−{2−[(2−メトキシエチル)(メチル)−アミノ]エチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2,5−ジメチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−アセチル−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(2,2−ジフルオロ−2−ピリジン−2−イルエトキシ)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(ピロリジン−3−イルオキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5,7−ジブロモ−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5,7−ジブロモ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−ブロモ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−(1−モルホリン−4−イルエチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−[(1−オキシドピリジン−2−イル)メトキシ]−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(アリルオキシ)−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(2−メトキシエトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−エトキシ−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)エタナミニウムトリフルオロアセタート、
5−ブロモ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
7−ブロモ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−チエン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(フルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−チエン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[(2s)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[(2r)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−プロポキシ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(ベンジルオキシ)−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−4−(4−ニトロフェノキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[2−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−アミノフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−4−(3−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(2−エトキシエトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
エチル{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}アセタート、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(4−アミノフェノキシ)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェノキシ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−モルホリン−4−イル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−ピリジン−4−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(4−シアノフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−シアノフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−ピペリジン−1−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−(1h−ピラゾル−3−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
エチル[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]アセタート
2−[2−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(3−フリル)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−チオモルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−[(3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
エチル4−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ブタノアート、
エチル5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ペンタノアート、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(ビニルオキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(3−エトキシ−2−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシブチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−[(3−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル3−(3−シアノ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾアート、
メチル4−(3−シアノ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾアート、
2−シクロプロピル−6−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)ブトキシ]−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−{[5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)ペンチル]オキシ}−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−{[6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)ヘキシル]オキシ}−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N,N−ジメチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
3−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N,N−ジメチルプロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
6−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
4−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ブタン酸、
4−エチニル−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ペンタン酸、
4−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ブタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ペンタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−4−(3−クロロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−2−[2−(3−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)安息香酸、
3−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ}安息香酸、
2−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)安息香酸、
4−(3−クロロフェニル)−2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(シクロプロピルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−[(5−モルホリン−4−イル−5−オキソペンチル)オキシ]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(4−モルホリン−4−イル−4−オキソブトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}酢酸ペンチル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(4−ヒドロキシブトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(シアノメトキシ)−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−[(5−ヒドロキシペンチル)オキシ]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルモルホリン−4−カルボキシラート、
2−{3−ヒドロキシ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロピル}−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルアセタート、
4−(3−フルオロフェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]エチル}−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル(2S)−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)(フェニル)エタノアート、
メチル(2R)−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1h)−イル]エチル}−アミノ)(フェニル)エタノアート、
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルベンゾアート、
3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルメタンスルホナート、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−(フェニルエチニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}エチルモルホリン−4−カルボキシラート、
2−アリル−1−オキソ−4−フェニル−6−チエン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−6−(3−フリル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ペンチルモルホリン−4−カルボキシラート、
3−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}プロピルモルホリン−4−カルボキシラート、
4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]アミノ}−エチル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
エチル({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)(フェニル)アセタート、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−チエン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(1−ベンゾチエン−3−イル)−2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]アセタート、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−(3−フリル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−[2−(ヒドロキシメチル)チエン−3−イル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
tert−ブチル{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}アセタート、
[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]酢酸、
{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}酢酸、
({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}アミノ)−(フェニル)酢酸、
2−[3−ヒドロキシ−2−(1h−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)(ピリジン−3−イル)アセタート、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]プロパノアート、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−ベンジル−2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−メチルアセトアミド、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−(3−メトキシプロピル)アセトアミド、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−[2−オキソ−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)エトキシ]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−ベンジル−2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}アセトアミド、
6−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソエトキシ)−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアセトアミド、
N,N−ジベンジル−2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}アセトアミド、
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−(1h−1,2,3−トリアゾル−5−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル{[(3−シアノ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)オキシ]スルホニル}カルバメート、
7−シクロプロピル−9−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,2,6,7−テトラヒドロフロ[3,2−f]−イソキノリン−8−カルボニトリル、
5−アリル−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−5−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
塩化2−{[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1h)−イル]メチル}−1h−ベンズイミダゾル−1−イウム、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−2−{2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]エチル}−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(1H−ピラゾル−4−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[2−アリル−3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルピリジニウムトリフルオロアセタート、
2−[3−シアノ−2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−6−メチルピリジニウムトリフルオロアセタート、
4−(3−クロロフェニル)−2−{[(4S)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−4−(1−オキシドピリジン−2−イル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、及び
4−(3−クロロフェニル)−2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル
上記化合物は、下記Kv1.5アッセイの1つ以上において活性である。
【0044】
本発明の別の実施態様は、式Iの化合物のKv1.5の阻害に有効な量を投与することを含む、哺乳動物における症状の治療又は予防がKv1.5阻害によって実施又は促進される、治療又は予防方法である。
【0045】
好ましい実施態様は、式Iの化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物における心臓不整脈、例えば、心房細動、心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍を治療又は予防する方法である。
【0046】
別の好ましい実施態様は、発作などの血栓塞栓性事象を予防する方法である。
【0047】
別の好ましい実施態様は、うっ血性心不全を予防する方法である。
【0048】
別の好ましい実施態様は、AIDSなどの免疫抑制又は免疫抑制を含めた障害、癌、老年痴呆、(創傷治癒、手術及び発作を含めた)外傷 慢性細菌感染、ある種の中枢神経系障害、及び器官又は組織の移植による抵抗、骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病を含めた症状を治療又は予防する方法である。本発明の化合物を免疫抑制化合物と一緒に投与することによって免疫抑制を治療又は予防する方法は、この実施態様に含まれる。
【0049】
別の好ましい実施態様は、悪性度のより低い神経こう腫及びより高い神経こう腫、好ましくは悪性度のより高い神経こう腫を含めて、神経こう腫を治療又は予防する方法である。
【0050】
別の好ましい実施態様は、本発明の化合物を用いて患者を治療することを含む、患者と体格及び年齢特性が類似した個体に対して正常とみなせるリズムに相当するリズムを誘導する、心房細動患者における正常洞調律の状態を誘導する方法である。
【0051】
別の好ましい実施態様は、請求項1に記載の化合物と併せて、抗頻脈装置(例えば、除細動器又はペースメーカー)を用いて患者を治療することを含む、患者の頻脈(すなわち、速い心拍数、例えば、100回/分)を治療する方法である。
【0052】
本発明は、薬剤として許容される担体と式Iの化合物又は薬剤として許容されるその結晶形又は水和物とを含む薬剤も包含する。好ましい実施態様は、第2の薬剤をさらに含む式Iの化合物の薬剤組成物である。
【0053】
本発明の化合物は不斉中心又は対称軸を有することができ、本発明はその光学異性体及び混合物のすべてを含む。特に示さない限り、一方の異性体についての表記は両方の異性体に適用される。
【0054】
また、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Z型でもE型でも存在することができ、本化合物のすべての異性体が本発明に含まれる。
【0055】
特段の記載がある場合を除いて、定義された置換基中の炭素原子数は、文字「C」に続く下付き数字を使用して、例えば、C2のように表される。ある範囲の炭素原子、例えば、1から6個の炭素原子を含む置換基の定義は、「C1−6」又は「C1−C6」で表すことができる。したがって、例えば、「C1−6アルキル」と「C1−C6アルキル」は等価な意味を有する。
【0056】
特段の記載がある場合を除いて、本明細書では、「アルキル」は、全異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。本明細書を通して、アルキル基の一般に使用される略語が使用される。例えば、メチルは「Me」又はCH3と表すことができ、エチルは「Et」又はCH2CH3と表すことができ、プロピルは「Pr」又はCH2CH2CH3と表すことができ、ブチルは「Bu」又はCH2CH2CH2CH3と表すことができる。例えば、「C1−6アルキル」(又は「C1−C6アルキル」)は、全異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。C1−6アルキルは、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体のすべて、n−、イソ−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを含む。「C1−4アルキル」は、n−、イソ−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル並びにメチルを意味する。「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合する示された数の炭素原子の線状又は分枝アルキル基を表す。
【0057】
「アルケニル」という用語は、二重結合によって連結された少なくとも2個の炭素原子を含む、分岐鎖と直鎖の両方の不飽和炭化水素基を含む。アルケンのエチレンは、例えば、「CH2CH2」又は「H2C=CH2」と表される。例えば、「C2−5アルケニル」(又は「C2−C5アルケニル」)は、2個から5個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基を意味し、ペンテニル異性体のすべて、並びに1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−プロペニル、2−プロペニル及びエテニル(又はエチレニル)を含む。「C2−3アルケニル」などの類似の用語も類似した意味を有する。
【0058】
「アルキニル」という用語は、三重結合によって連結された少なくとも2個の炭素原子を含む、分岐鎖と直鎖の両方の不飽和炭化水素基を含む。アルキンのアセチレンは、例えば、「CHCH」又は「HC≡CH」と表される。例えば、「C2−5アルキニル」(又は「C2−C5アルキニル」)は、2個から5個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル基を意味し、ペンチニル異性体のすべて、並びに1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−プロピニル、2−プロピニル及びエチニル(又はアセチレニル)を含む。「C2−3アルキニル」などの類似の用語も類似した意味を有する。
【0059】
他に断らない限り、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、非置換であり、又は各炭素原子上の1個から3個の置換基で、ハロ、C1−C20アルキル、CF3、NH2、N(C1−C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C0−C6アルキル)S(O)0−2、−(C0−C6アルキル)S(O)0−2(C0−C6アルキル)−、(C0−C6アルキル)C(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、(C0−C6アルキル)C(O)−、(C0−C6アルキル)OC(O)−、(C0−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、(C0−C6アルキル)C(O)1−2(C0−C6アルキル)−、(C0−C6アルキル)OC(O)NH−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている。
【0060】
「−C0−6アルキル−」などの表現に使用される「C0」という用語は、直接的な共有結合を意味する。同様に、基中のある数の原子の存在を規定する整数が0であるときには、それに隣接する原子が結合によって直接的に連結されていることを意味する。例えば、構造
【0061】
【化45】
(wは0、1又は2に等しい整数である。)においては、wが0である構造は
【0062】
【化46】
である。
【0063】
「C3−8シクロアルキル」(又は「C3−C8シクロアルキル」)という用語は、合計3個から8個の炭素原子を有するアルカン環(すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル)を意味する。「C3−7シクロアルキル」、「C3−6シクロアルキル」、「C5−7シクロアルキル」などという用語は類似の意味を有する。
【0064】
「ハロゲン」(又は「ハロ」)という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素(或いはフルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)及びヨード(I)とも呼ばれる。)を指す。
【0065】
「C1−6ハロアルキル」(或いは、「C1−C6ハロアルキル」又は「ハロゲン化C1−C6アルキル」と呼ばれることもある。)という用語は、1個以上のハロゲン置換基を有する上記C1からC6線状又は分枝アルキル基を意味する。「C1−4ハロアルキル」という用語は類似の意味を有する。「C1−6フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は類似した意味を有する。適切なフルオロアルキルとしては、一連の(CH2)0−4CF3(すなわち、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−n−プロピルなど)などが挙げられる。
【0066】
本明細書では、別段の記載がない限り、「炭素環」(及び「炭素環式」、「カルボシクリル」などのその変形)という用語は、(i)C3からC8単環式、飽和又は不飽和環、或いは(ii)C7からC12二環式飽和又は不飽和環構造を指す。(ii)の各環は他方の環と独立であり又は縮合しており、各環は飽和又は不飽和である。炭素環は、分子の残部の任意の炭素原子に結合して、安定な化合物を生成することができる。縮合二環式炭素環は、炭素環の一サブセットである。すなわち、「縮合二環式炭素環」という用語は、一般に、各環が飽和又は不飽和であり2個の隣接炭素原子が環構造中の環の各々によって共有されるC7からC10二環式環構造を指す。一方の環が飽和であり他方の環が飽和である縮合二環式炭素環は飽和二環式環構造である。一方の環がベンゼンであり他方の環が飽和である縮合二環式炭素環は不飽和二環式環構造である。一方の環がベンゼンであり他方の環が不飽和である縮合二環式炭素環は不飽和環構造である。飽和炭素環は、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとも称する。他に断らない限り、炭素環は、非置換であり、或いはC1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、アリール、ハロゲン、NH2又はOHで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の一サブセットは、一方の環がベンゼン環であり他方の環が飽和又は不飽和であり、安定な化合物を生成する任意の炭素原子を介して結合している二環式炭素環である。このサブセットの代表例としては以下のものが挙げられる。
【0067】
【化47】
【0068】
「アリール」という用語は、芳香族単環及び多環炭素環構造を指す。多環構造中の個々の炭素環は縮合しており、又は単結合によって互いに結合している。適切なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニレニルなどが挙げられる。
【0069】
「複素環」(及び「複素環式」又は「ヘテロシクリル」などのその変形)という用語は、概して、(i)安定な4から8員環飽和又は不飽和単環式環、或いは(ii)安定な7から12員環二環式環構造を指す。(ii)の各環はそれ以外の環と独立であり又は縮合しており、各環は飽和又は不飽和である。単環式環又は二環式環構造は、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1個から6個のヘテロ原子又は1個から4個のヘテロ原子)と残りの炭素原子とを含む(単環式環は一般に少なくとも1個の炭素原子を含み、環構造は一般に少なくとも2個の炭素原子を含む)。窒素及び硫黄ヘテロ原子の任意の1個以上は場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子の任意の1個以上は場合によっては第四級であってもよい。複素環は、結合によって安定な構造が生成されることを前提に、任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合することができる。複素環が置換基を有するときには、その置換基は、安定な化学構造が生成されることを前提に、ヘテロ原子でも炭素原子でも環中の任意の原子に結合することができることを理解されたい。
【0070】
本明細書では、置換シクロアルキル、置換アリール及び置換複素環式基という表記は、化合物の残部に対する結合点に加えて1個から4個の置換基を含む環式基を含むものとする。置換基は、これらだけに限定されないが、ハロゲン、C1−C20アルキル、CF3、NH2、N(C1−C6アルキル)2、NO2、オキソ、CN、N3、−OH、−O(C1−C6アルキル)、C3−C10シクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C0−C6アルキル)S(O)0−2−、(C0−C6アルキル)S(O)0−2−、アリール−S(O)0−2−、(C1−C6アルキル)−、(C1−C6アルキル)C(O)NH−、HC(O)NH−、H2N−C(NH)−、−O(C1−C6アルキル)CF3、(C1−C6アルキル)C(O)−、HC(O)−(C1−C6アルキル)OC(O)−、HOC(O)−、(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)−、HO(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルキル)C(O)(C0−C6アルキル)−、(C0−C6アルキル)OC(O)NH−、アリール、C1−6アルコキシアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、−OC(O)NHC1−6アルキル、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む群から選択されることが好ましい。
【0071】
飽和複素環式は複素環の一サブセットを形成する。すなわち、「飽和複素環式」という用語は、一般に、(単環でも多環式でも)環構造全体が飽和である上記複素環を指す。「飽和複素環」という用語は、炭素原子とN、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子とからなる4から8員環飽和単環式環又は安定な7から12員環二環式環構造を指す。代表例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリル(又はテトラヒドロフラニル)が挙げられる。
【0072】
複素環式芳香族は、複素環の別のサブセットを形成する。すなわち、「複素環式芳香族」(又は「ヘテロアリール」)という用語は、一般に、(単環でも多環式でも)環構造全体が芳香族環構造である上記複素環を指す。「芳香族複素環」という用語は、炭素原子とN、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子とからなる5又は6員環単環式芳香環或いは7から12員環二環式環を指す。芳香族複素環の代表例としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル(又はチオフェニル)、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルが挙げられる。
【0073】
二環式複素環の代表例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニル(すなわち、
【0074】
【化48】
)、イミダゾ(2,1−b)(1,3)チアゾール、(すなわち、
【0075】
【化49】
)及びベンゾ−1,3−ジオキソリル(すなわち、
【0076】
【化50】
)が挙げられる。本明細書におけるある状況においては、
【0077】
【化51】
は、2個の隣接炭素原子に結合したメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと別称される。
【0078】
特段の記載がない限り、「不飽和」環は部分不飽和環又は完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式C6炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びベンゼンを指す。
【0079】
特段の記載がない限り、本明細書に引用されるすべての範囲は端を含むものである。例えば、「1個から4個のヘテロ原子」を含むと記述される複素環は、複素環が1、2、3又は4個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。
【0080】
任意の可変要素が、本発明の化合物を描き記述する任意の構成要素又は任意の式において2回以上現れるときには、各出現のその定義は、他のすべての出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び/又は可変要素の組み合わせは、かかる組み合わせによって安定な化合物が生成する場合にのみ許容される。
【0081】
(例えば、「1個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよいアリール...」のように)「置換」という用語は、指定された置換基による一置換及び多置換を、かかる単一及び(同じ部位における多置換を含めて)複数の置換が化学的に許容される程度に含む。
【0082】
ピリジルN−酸化物部分を有する本発明の化合物においては、ピリジルN−酸化物部分は、
【0083】
【化52】
などの従来の表現を用いて構造的に描かれる。これらは、同じ意味を有する。
【0084】
用語が繰り返され、可変の定義を含む用語、例えば、rが整数2であり、Riが定義済みの変数であり、Rjが定義済みの可変要素である(CRiRj)rでは、Riの値はそれが出現するごとに異なることができ、Rjの値はそれが出現するごとに異なることができる。例えば、Ri及びRjが、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から独立に選択される場合、(CRiRj)2は、
【0085】
【化53】
とすることができる。
【0086】
薬剤として許容される塩としては、金属(無機)塩と有機塩の両方が挙げられる。その一覧はRemington’s Pharmaceutical Sciences、17th Edition、pg.1418(1985)にある。適切な塩の形が、物理的及び化学的安定性、流動性、吸湿性(hydro−scopicity)並びに溶解性に基づいて選択されることは当業者に周知である。当業者には理解されるように、薬剤として許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩などの無機酸の塩、又はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩又はパルモアート(palmoate)、サリチル酸塩、ステアリン酸塩などの有機酸の塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。同様に薬剤として許容される陽イオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、アンモニウム(特に、第二級アミンとのアンモニウム塩)などが挙げられるが、これらだけに限定されない。上記理由のため、本発明の好ましい塩としては、カリウム、ナトリウム、カルシウム、アンモニウム塩などが挙げられる。式Iの化合物の結晶形、水和物及び溶媒和化合物も本発明の範囲内に含まれる。
【0087】
本発明の化合物を調製する方法を以下のスキームに示す。ここで、可変要素R1は上で定義されたとおりであり、RaO−は上で定義された−OR43、−O(CReRf)2−6S(O)0−2R60、
−O(CReRf)1−6R43、−O(CReRf)2−6O(CRgRh)0−6−アリール、
−O(CReRf)2−6O(CRgRh)0−6C1−6アルキル、−O(CReRf)0−6C(O)OC1−6アルキル、
−O(CReRf)2−6OC(O)C1−6アルキル、−O(CReRf)0−6C(O)R82、−O(CReRf)2−6OC(O)R82、
−O(CReRf)0−6C(O)N(R43)(CRgRh)−アリール、−O(CReRf)0−6C(O)N(R43R44)、
−O(CReRf)0−6C(O)N(R43)(OR44)からなる群から選択される置換基である。他の合成プロトコルは、当業者には容易に明らかになるはずである。
【0088】
本発明の化合物を調製する方法を以下のスキームに示す。別段の記載がないかぎり、可変要素は上で定義されたとおりである。他の合成プロトコルは、当業者には容易に明らかになるはずである。
【0089】
【化54】
【0090】
【化55】
【0091】
【化56】
【0092】
【化57】
【0093】
以下の実施例は、式Iの化合物の調製を説明するものであって、添付された特許請求の範囲に記載された本発明を限定するものと解釈すべきではない。示される実施例は、本発明のさらなる理解を助けるものである。使用される個々の材料、種及び諸条件は、本発明をさらに説明するものであるが、その妥当な範囲を限定するものではない。すべての場合において、各生成物のプロトンNMRは、示された構造のそれと一致した。
【実施例1】
【0094】
2−(2−アミノ−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)エチル)−3−シアノ−6−メトキシ−4−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(8)の調製
段階A:4−メトキシ−N−フェニル−ベンズアミド(1)
塩化p−アニソイル(10g、58.5mmol)を塩化メチレン(500mL)にアルゴン下で溶解した。撹拌しながらアニリン(8.0mL、87.7mmol)を滴下した。ジイソプロピルエチルアミン(10.0mL、58.5mmol)を滴下すると白色懸濁液が生成した。3時間後、反応フラスコの内容物を5%硫酸水素カリウム、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウム(無水)で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させて固体を得た。酢酸エチルを用いてすり潰して白色固体の標記化合物1(3.37g、25%)を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 7.88−7.82(m、2H);7.74(s、br、1H);7.66−7.60(m、2H);7.42−7.34(m、2H)、7.18−7.10(m、1H);7.02−6.94(m、2H);3.88(s、3H)。
【0095】
段階B:3−ヒドロキシ−5−メトキシ−2,3−ジフェニル−2,3−ジヒドロ−イソインドル−1−オン(2)
ドライアイス/イソプロパノール浴中で冷却しながら、1(3.00g、13.2mmol)の−78℃テトラヒドロフラン溶液にn−ブチルリチウム(2.5Mへキサン溶液、11.1mL、27.8mmol)を滴下した。0.5時間撹拌後、反応混合物を−15℃に0.5時間加温した。それをIPA/ドライアイス浴で再冷却し、次いでN,N−ジメチルベンズアミド(2.38g、15.8mmol)のテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応混合物を室温に加温し、水でクエンチした。溶媒を減圧除去した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、その混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。混合有機部分を硫酸ナトリウム(無水)で脱水し、ろ過し、濃縮した。固体が生成した。エーテルを用いてそれをすり潰して白色固体2(3.11g、71%)を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 7.60(d、1H);7.48−7.35(m、4H);7.28−7.05(m、6H);6.85(m、1H)、6.75(m、1H);4.00(s、1H);3.79(s、3H)。
【0096】
段階C:3−ヒドロキシ−5−メトキシ−3−フェニル−3H−イソベンゾフラン−1−オン(3)
2(3.11g、9.39mmol)の6N塩酸(150mL)とジオキサン(150mL)の混合溶液をAr下で18時間加熱還流した。酢酸(50mL)を添加し、さらに4時間加熱を続けた。有機溶媒を減圧除去し、残留水溶液を酢酸エチル(3×)で抽出し、塩水で洗浄し硫酸ナトリウム(無水)で脱水した。ろ過し、続いて溶媒を減圧除去して白色固体3(1.32g、55%)を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 8.05(d、1H);7.74(d、2H);7.55(m、1H);7.41(m、2H)、7.02(m、1H);6.83(m、1H);3.86(s、3H)。
【0097】
段階D:[(2.2−ジエトキシエチル)アミノ]−アセトニトリル(4)
グリコロニトリル(8.33g、70%水溶液、0.1mol)とアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール(14.5mL、0.1mol)の混合物を3時間加熱還流した。冷却後、混合物をろ過して微量の固体を除去し、次いでろ液を減圧濃縮して所望の生成物4を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 4.61(t、1H、J=5.18Hz);3.72(m、2H);3.64(s、2H);3.55(m、2H);2.86(d、J=5.19Hz);1.78(brs);1.23(t、6H、J=7.0Hz)
【0098】
段階E:2−ベンゾイル−N−シアノメチル−N−(2,2−ジエトキシエチル)−4−メトキシベンズアミド(5)
3(1.00g、3.91mmol)、4(740mg、4.30mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(826mg、4.30mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(585mg、4.30mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.748mL、4.30mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を室温で2日間撹拌した。反応フラスコの内容物を水と飽和炭酸水素ナトリウムの中に注ぎ、次いで酢酸エチル(3×)で抽出した。混合有機抽出物を5%硫酸水素カリウム及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(無水)で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル70:30)によって5(1.05g、68%)を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 7.86(d、br、2H);7.60(m、1H);7.52−7.40(m、3H);7.14−7.06(m、2H);4.40(s、2H);3.87(s、3H);3.80−3.40(m、7H);1.30(m、6H)。
【0099】
段階F:3−シアノ−2−(2,2−ジエトキシエチル)−6−メトキシ−4−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(6)
5(1.05g、2.65mmol)、ナトリウムメトキシド(4.62Mメタノール溶液、1.43mL、6.63mmol)及びメタノール(50mL)の溶液を2時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し、飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。生成した混合物を塩化メチレン(3×)で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウム(無水)で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮してオイルを得た。これをへキサン/酢酸エチルを用いてすり潰して白色固体6(805mg、77%)を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 8.45(d、1H);7.60−7.50(m、3H);7.44−7.36(m、2H);7.22(dd、1H)、6.64(d、1H);4.92(t、1H);4.44(d、2H);3.87−3.76(m、2H);3.75(s、3H);3.60−3.47(s、2H);1.19(t、6H)。
【0100】
段階G:3−シアノ−6−メトキシ−2−(2−オキソエチル)−4−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(7)
6(805mg、2.50mmol)とp−トルエンスルホン酸(触媒)のアセトン(40mL)溶液をAr下で40℃に8時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を減圧蒸発させて有機溶媒を除去した。生成した混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウム(無水)で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮してオイルを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(へキサン/酢酸エチル、70:30から20:80)にかけて白色固体7(479mg、73%)を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 9.80(s、1H);8.45(d、2H);7.60−7.52(m、3H);7.48−7.42(m、2H)、7.26−7.20(m、1H);6.70(d、1H);5.19(s、2H);3.77(s、3H)。
【0101】
【化58】
【0102】
段階H:2−(2−アミノ−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)エチル)−3−シアノ−6−メトキシ−4−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(8)
7(25.0mg、0.0786mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(25.0mg、0.118mmol)及び1−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン(12.0mg、0.0786mmol)の塩化メチレン(0.250mL)溶液をAr下、室温で48時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、硫酸マグネシウム(無水)を含むパスツールピペットに有機相を通過させた。溶媒を減圧蒸発させ、続いてエーテルを用いてすり潰して固体8を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 8.48(d、1H);7.54(m、3H);7.35(m、2H);7.23(dd、1H)、6.92(m、1H);6.61(d、1H);6.46(m、2H);4.65(m、2H);4.37(m、1H);3.76(s、3H);3.70(m、2H);2.70(m、2H);2.41(m、2H);1.86(m、2H);1.71(m、2H)。
【0103】
化合物9から46(表1)は、上記実施例Iにおける化合物8の調製手順に基本的に従い、段階Hにおいて適切なアミンを代りに用いることによって調製された。実施例I、段階Hは、還元的アミノ化反応を実施するための特定の条件セットを記載しているが、化合物9から46のいずれか又はすべてを得るために前記プロトコルの改変又は他の標準プロトコルの使用が必要になり得ることを理解されたい。前記改変及び代替プロトコルは、当業者に周知であり、実施可能である。
【0104】
【表1】
【実施例2】
【0105】
3−シアノ−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−メトキシ−4−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(47)の調製
7(250mg、0.786mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(333mg、1.57mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液を室温で24時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、その混合物を塩化メチレン(3×)で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウム(無水)で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して白色固体47を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 8.46(d、1H);7.55(m、3H);7.42(m、2H);7.23(dd、1H)、6.67(d、1H);4.55(m、2H);4.10(m、2H);3.76(s、3H);2.55(m、1H)。
【実施例3】
【0106】
2−(2−クロロエチル)−3−シアノ−6−メトキシ−4−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(48)の調製
窒素下の47(217mg、0.679mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.153mL、0.883mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液に塩化メタンスルホニル(0.068mL、0.883mmol)を添加した。3時間後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、その混合物を塩化メチレン(3×)で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウム(無水)で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して無色オイルを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン)にかけて明るい固体48を得た。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 8.46(d、1H);7.56(m、3H);7.43(m、2H);7.22(dd、1H)、4.65(t、2H);3.96(t、2H);3.75(s、3H)。
【実施例4】
【0107】
3−シアノ−2−(2−(シクロプロピルアミノ)エチル)−6−メトキシ−4−フェニル−2H−イソキノリン−1−オン(49)の調製
【0108】
【化59】
【0109】
窒素下のねじ付きガラス管中で48(40.0mg、0.118mmol)、シクロプロピルアミン(0.500mL、7.23mmol)及びメタノール(5mL)を混合した。管を密閉し、80℃油浴中で加熱した。24時間後、管を冷却し、内容物を減圧蒸発させた。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、生成した混合物を塩化メチレン(3×)で抽出した。混合有機抽出物を硫酸マグネシウム(無水)で脱水し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して黄色オイルを得た。これをへキサン/酢酸エチルを用いてすり潰して白色固体49を得た。MS[M+H]+ 360.2
【0110】
化合物50から56(表2)は、上記実施例IVにおける化合物49の調製手順に基本的に従い、適切なアミンを代りに用いることによって調製された。実施例IVは特定の条件セットを記載しているが、化合物50から56のいずれか又はすべてを得るために前記プロトコルの改変又は他の標準プロトコルの使用が必要になり得ることを理解されたい。前記改変及び代替プロトコルは、当業者に周知であり、実施可能である。
【0111】
【表2】
【実施例5】
【0112】
[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(56a)の調製
【0113】
【化60】
【0114】
化合物56aは、上記実施例Iの化合物8の手順に基本的に従って、段階Dにおいてアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールの代わりにtert−ブチル−N−(2−アミノエチル)−カルバメートを用いて調製された。
1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 8.46(d、1H);7.60−7.50(m、3H);7.50−7.40(m、2H);7.22(dd、1H)、6.66(d、1H);5.00(s、br、1H);4.45(m、2H);3.75(s、3H);3.65(m、2H);1.30(s、9H)。
【実施例6】
【0115】
[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1H−イソキノリン−2−イル)−メチルピペリジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(57)の調製
【0116】
【化61】
【0117】
化合物57は、上記実施例Iの化合物8の手順に基本的に従って、段階Dにおいてアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールの代わりにtert−ブチル−N−(4−アミノメチルピペリジニル)カルバメートを用いて調製された。1H NMR(CHCl3、300MHz) δ 8.46(d、1H);7.58−7.52(m、3H);7.46−7.38(m、2H);7.22(dd、1H)、6.66(d、1H);4.25−4.05(m、br、4H);3.76(s、3H);2.68(m、2H);2.16(m、1H);1.70(m、2H);1.48(m、11H)。
【実施例7】
【0118】
3−シアノ−6−メトキシ−4−フェニル−2−[(ピペリジン−4−イル)メチル]−2H−イソキノリン−1−オン塩酸塩(58)の調製
【0119】
【化62】
【0120】
57(200mg、0.423mmol)の酢酸エチル(100mL)溶液を氷浴中で冷却し、塩化水素ガスで10分間処理した。生成した溶液を1.5時間撹拌し、次いで室温に加温した。溶媒を減圧蒸発させて白色固体58を得た。
MS[M+H]+ 374.2
【実施例8】
【0121】
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(61)の調製
【0122】
【化63】
【0123】
段階A:2−(3−フルオロベンゾイル)−4−メトキシ安息香酸(59)
s−ブチルリチウム(52mL、1.4Mペンタン溶液、72mmol)をp−アニス酸(5g、33mmol)とTMEDA(11mL、72mmol)のTHF(80mL)溶液に−78℃で90分間にわたって添加した。15分間撹拌後、エチル3−フルオロベンゾアート(5mL、40mmol)を一括添加した。反応混合物を15分間撹拌し、次いで水(20mL)でクエンチした。次いで、反応混合物を室温に加温し、水(1.5L)に注いだ。1N NaOH(30mL)を添加し、次いで反応混合物をEtOAcで抽出した。抽出物は廃棄された。次いで、水相を濃HClでpH1に酸性化し、EtOAcで抽出した。脱水し(Na2SO4)、濃縮して残渣を得た。これをへキサン/EtOAcから再結晶化して白色固体の標記化合物59を得た。
【0124】
【化64】
【0125】
段階B:(シクロプロピルアミノ)アセトニトリル(60)
ホルムアルデヒド(37wt%水溶液、13.4mL、175mmol)を亜硫酸水素ナトリウム(18.2g、175mmol)の水(64mL)溶液に0℃で添加した。1.5時間撹拌後、シクロプロピルアミン(12mL、175mmol)を素早く一括添加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。KCN(11.4g、175mmol)の水(25mL)溶液を添加し、次いで反応混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物をベンゼンで抽出し、抽出物をNa2SO4を用いて脱水した。濃縮して黄色オイルの所望の生成物を得た。それを精製せずに使用した。
【0126】
【化65】
【0127】
段階C:2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(61)
酸59(3.2g、11.7mmol)をトルエンと共沸させ、次いで無水塩化メチレン(50mL)に溶解させた。塩化チオニル(2.8ml、17.6mmol)、続いて無水DMF5滴を添加し、生成した混合物を30分間加熱還流した。周囲温度に冷却後、揮発性成分を減圧除去し、次いで残渣をトルエンと共沸させた。生成した材料を無水トルエン(50mL)にとり、これにアミン(1.7g、17.6mmol)及び2,6−ルチジン(2.7ml、23.5mmol)を添加した。生成した混合物を終夜加熱還流した。次いで、EtOH(50ml)及びNaOMe(4.4Mメタノール溶液、8ml、35mmol)を添加し、次いで混合物を80℃に冷却し、30分間撹拌した。反応物を室温にさらに冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。混合有機物を1N HClで洗浄し、Na2SO4を用いで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を熱へキサン/EtOAc及びへキサンから結晶化によって精製し、固体61を得た。
【実施例9】
【0128】
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(62)の調製
【0129】
【化66】
【0130】
メチルエーテル61(3g、9mmol)とNaCN(3.5g、72mmol)の混合物のDMSO溶液を160℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、濃HClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。混合有機抽出物を1N NaOHで塩基性化し、EtOAcで洗浄した。水層を濃HClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。Na2SO4を用いで脱水し、減圧濃縮して残渣を得た。これをEtOAc/へキサンから結晶化させて精製した。
C19H14N2O2FのHRMS(ES)、理論値321.1034、実測値321.1049
【実施例10】
【0131】
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(63)の調製
【0132】
【化67】
【0133】
フェノール62(64mg、0.2mmol)、K2CO3(83mg、0.6mmol)及びトリフルオロエチルトリフラート(70mg、0.3mmol)の混合物のDMF(3mL)溶液を50℃で30分間加熱した。反応物を冷却し、NaHCO3飽和水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。混合有機抽出物を1N HCl及び塩水で1回洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。EtOAc/へキサンを用いて残渣をすり潰して所望の生成物63を得た。
C21H15N2O2F4のHRMS(ES)、理論値403.1064、実測値403.1053
化合物64から69(表3)は、上記実施例Xにおける化合物63の調製手順に基本的に従い、適切な求電子試薬でトリフルオロエチルトリフラートを置換することによって調製された。一部の化合物では、前記求電子試薬を使用前に適切に保護しなければならないことは、当業者には明白である。また、適切な保護及び脱保護プロトコルの選択は当業者に周知であり、実施可能である。
【0134】
【表3】
【実施例11】
【0135】
2−シクロプロピル−6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(70)の調製
【0136】
【化68】
【0137】
アリルエーテル64(40mg、111mmol)のアセトン(6mL)と水(2.5mL)の溶液にOsO4(0.15mL、2.5wt%t−ブタノール溶液、11mmol)、続いてNMO(16mg、133mmol)を添加した。室温で4時間撹拌後、その混合物を飽和NaHCO3/Na2SO3 1:1混合物に注ぎ、EtOAcで抽出した。混合有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。熱へキサン/EtOAcを用いて残渣をすり潰して所望の生成物70を得た。
C22H20N2O4FのHRMS(ES)、理論値395.1402、実測値395.1402
【実施例12】
【0138】
6−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(71)の調製
【0139】
【化69】
【0140】
フェノール62(80mg、0.25mmol)、K2CO3(104mg、0.75mmol)及び臭化ベンジルオキシエチル(64mg、0.3mmol)の混合物のDMF(3mL)溶液をマイクロ波反応器中で120℃で15分間加熱した。その混合物をろ過し、自動高圧クロマトグラフィー装置を用いて直接精製した。
C28H24N2O3FのHRMS(ES)、理論値455.1766、実測値455.1766
化合物72から82(表4)は、上記実施例XIIにおける化合物71の調製手順に基本的に従い、適切な求電子試薬で臭化ベンジルオキシエチルを置換することによって調製された。一部の化合物では、前記求電子試薬を使用前に適切に保護しなければならないことは、当業者には明白である。また、適切な保護及び脱保護プロトコルの選択は当業者に周知であり、実施可能である。
【0141】
【表4】
【実施例13】
【0142】
2−シクロプロピル−6−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(83)の調製
【0143】
【化70】
【0144】
フェノール62(105mg、0.33mmol)をDMF(5mL)に溶解した。K2CO3(136mg、0.98mmol)を添加し、密封可能な管中でその混合物を0℃に冷却した。混合物にフレオンを5分間バブリングさせ、次いで反応器を密閉し、100℃で15時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、NaHCO3(飽和)に注ぎ、EtOAcで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィー(100/0から0/100 Hex/EtOAcによって精製して所望の生成物83を得た。
C20H13N2O2F3のHRMS(ES)、理論値371.1002、実測値371.1003
【実施例14】
【0145】
4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(86)の調製
【0146】
【化71】
【0147】
段階A:2−(2−フルオロベンゾイル)−4−メトキシ安息香酸(84)
4−(メトキシ)安息香酸(5.00g、32.9mmol)をトルエンと3回共沸させ、次いで無水THF 80mLに溶解した。TMEDA(10.9mL、72.3mmol)を添加し、その混合物を−78℃に冷却した。sec−BuLi(1.40Mシクロヘキサン溶液51.6mL、72.3mmol)を30分間滴下し、その溶液を15分間撹拌した。メチル2−フルオロベンゾアート(5.02mL、39.4mmol)を一括添加し、15分間撹拌後、反応物を水20mLでクエンチした。混合物を周囲温度に加温し、水1.5Lに注いだ。1N NaOH 30mLを添加し、水層をEtOAcで1回抽出し、その後有機層を廃棄した。水層を濃HClでpH=1まで酸性化し、次いでEtOAcで2回抽出した。その混合有機抽出物をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけSiO2(40から100%EtOAc/へキサン)に通して精製して白色固体の所望の生成物(4.72g、52%収率)を得た。ESI+ MS:275.2[M+H]+。
【0148】
【化72】
【0149】
段階B:塩化2−(2−フルオロベンゾイル)−4−メトキシベンゾイル(85)
2−(2−フルオロベンゾイル)−4−メトキシ安息香酸(84)(2.05g、7.48mmol)の50mLジクロロメタン溶液に塩化チオニル(2.40mL、14.9mmol)、続いて3滴のDMFを添加した。反応物を加熱還流した。1時間後、LC−MS(ピロリジン/ACN/H2Oでクエンチされた一定分量)によって、反応が完結したことが確認された(対応するピロリジンアミドのESI+ MS:328.2 [M+H]+)。反応物を減圧濃縮してオイルを得た。これを次の段階にさらに精製せずに使用した。
【0150】
【化73】
【0151】
段階C:4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(86)
塩化2−(2−フルオロベンゾイル)−4−メトキシベンゾイル(285mg、0.974mmol)のトルエン(10mL)溶液に2,6−ルチジン(227mL、1.95mmol)及び(メチルアミノ)アセトニトリル(96mL、1.27mmol)を添加した。その混合物を加熱還流した。16時間後、溶液を冷却し、エタノール10mLを添加し、次いでナトリウムメトキシド溶液を添加した(4.37Mメタノール溶液0.67mL、2.92mmol)。反応物を80℃に1時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶液をEtOAcと水に分配し、3N HCl溶液で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、減圧濃縮して白色固体を得た。20%EtOAc/へキサンを用いてすり潰して白色固体の標記生成物86を得た。
1H−NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.46(d、J=9.0Hz、1H)、7.55(m、1H)、7.40(br t、J=6.5Hz、1H)、7.35(br t、J=7.4Hz、1H)、7.29(br t、J=9Hz、1H)、7.22(br d、J=8.5Hz、1H)、6.56(br s、1H)、3.84(s、3H)、3.77(s、3H) ppm。
HRMS(ES) C18H14FN2O2(M+H+)に対して計算される正確な質量:309.1034。実測値309.1028。
【実施例15】
【0152】
2−アリル−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(87)の調製
【0153】
【化74】
【0154】
実施例XVIIの段階Cに記載の手順に従って、(メチルアミノ)アセトニトリルを(実施例VIIIの段階Bからの)(アリルアミノ)アセトニトリルで置換して、標記化合物87を得た。生成物のプロトンNMRは標記化合物と一致した。
HRMS(ES) C20H16FN2O2(M+H+)に対して計算される正確な質量:335.1191。実測値335.1188。
【実施例16】
【0155】
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(88)の調製
化合物88は、実施例XIVに記載の手順に基本的に従って、鍵となる試薬を適宜置換することによって調製された。生成物のプロトンNMRは標記化合物と一致した。
HRMS(ES) C20H17N2O2(M+H+)に対して計算される正確な質量:317.1298。実測値317.1285。
【実施例17】
【0156】
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(89)の調製
化合物88(261mg、0.83mmol)をアセトン24mLと水10mLに溶解した。OsO4(Aldrich、2.5%2−Me−2−プロパノール溶液、1.04mL)、次いでNMO(116mg、1mmol)を添加した。生成した混合物を室温で終夜撹拌し、次いで1:1 飽和NaHCO3/飽和Na2SO3で希釈した。それをEtOAcとNaHCO3水溶液に分配し、次いで有機相を塩水で1回洗浄した。混合水相をEtOAcで1回洗浄した。脱水(Na2SO4)し、濃縮して、淡褐色固体の標記化合物89を得た。
HRMS(ES) C22H19N2O2(M+H+)に対して計算される正確な質量:351.1339。実測値351.1351。
【実施例18】
【0157】
2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(90)の調製
【0158】
【化75】
【0159】
化合物88の鏡像異性体である化合物90は、キラルHPLCカラムを通過させることによって分割して調製された。
【実施例19】
【0160】
2−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(91)の調製
【0161】
【化76】
【0162】
化合物88の鏡像異性体である化合物91は、キラルHPLCカラムを通過させることによって分割して調製された。
【実施例20】
【0163】
2−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(95)の調製
【0164】
【化77】
【0165】
段階A:2−(3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(92)
ジオール88(100mg、0.29mmol)のCH2Cl2(1.5mL)懸濁液にTBDPSCl(86mg、0.32mmol)、Et3N(0.052mL、0.37mmol)及びDMAP(7mg、0.06mmol)を添加した。室温で終夜撹拌後、反応混合物を飽和NH4Clでクエンチした。次いで、それをNH4ClとEtOAcに分配した。有機相を塩水(1×)で洗浄し、次いで脱水(Na2SO4)し濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー9:1から3:2へキサン/EtOAcによって精製して92を得た。
【0166】
【化78】
【0167】
段階B:2−(2−アジド−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}プロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(93)
アルコール92(117mg、0.2mmol)の0℃ CH2Cl2(4mL)溶液にMsCl(0.017mL、0.22mmol)、次いでEt3N(0.042mL、0.3mmol)を添加した。4時間撹拌後、反応物をCH2Cl2とNaHCO3に分配した。水相をCH2Cl2で再度抽出し、次いで混合抽出物を脱水(MgSO4)した。ろ過し、濃縮して残渣を得た。これをDMF(8mL)に溶解した。アジ化ナトリウム(129mg、2mmol)を添加し、反応混合物を80℃に2時間加熱した。それを室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し、ろ過した。濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー97:3から65:35へキサン/EtOAcによって精製してアジド93を得た。
【0168】
【化79】
【0169】
段階C:2−(2−アミノ−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}プロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(94)
アジド93(39mg、0.064mmol)のEtOAc(5mL)溶液に10%Pd/C25mgのEtOAcスラリーを添加した。生成した混合物を45psi(310kPa)で終夜水素化した。ろ過し、濃縮してアミン94を得た。
【0170】
【化80】
【0171】
段階D:2−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(95)
94(37mg、0.063mmol)の室温THF溶液に1M TBAFのTHF(1.5mL)溶液を添加した。2時間後、反応混合物をEtOAcと1N HClに分配した。有機相を1N HClで1回洗浄した。混合水相をNaOHで塩基性化し、次いでCH2Cl2(3×)で抽出した。有機相を脱水(Na2SO4)し、濃縮して残渣を得た。これを高圧フラッシュクロマトグラフィー(0から10%MeOH(NH3)/EtOAc)によって精製して95を得た。
HRMS(ES) C20H19N3O3(M+H+)に対して計算される正確な質量:350.1499。実測値350.1504。
【実施例21】
【0172】
2−[2−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(96)の調製
【0173】
【化81】
【0174】
アミノアルコール96は、実施例XXに記載の化合物95に対する手順に基本的に従い、段階Bにおいてジメチルアミンでアジ化ナトリウムを置換し、段階Cを省略して調製された。
HRMS(ES) C22H23N3O3(M+H+)に対して計算される正確な質量:378.1812。実測値378.1802。
【実施例22】
【0175】
2−(2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(98)の調製
【0176】
【化82】
【0177】
段階A:6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(97)
アリルエーテル88(0.5g、1.6mmol)をジオキサン(10mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.55mL、4mmol)及びギ酸(0.12mL、3.2mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンでパージした。Pd(PPh3)4(91mg、0.08mmol)を添加し、混合物をAr気流下で100℃に1.5時間加熱した。冷却すると沈殿物が形成された。それをろ過によって単離して白色固体の97を得た。
【0178】
【化83】
【0179】
段階B:2−(2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(98)
97(52mg、0.19mmol)のiPrOH(3mL)懸濁液にピリジン(0.03mL、0.38mmol)及びグリシジルイソプロピルエーテル(0.047mL、0.38mmol)を添加した。生成した混合物を終夜加熱還流し、次いで室温に冷却した。それをEtOAcとNaHCO3に分配した。有機相を塩水で洗浄し、脱水(Na2SO4)し、濃縮した。生成物98を自動フラッシュクロマトグラフィー(20から50%EA/Hex)によって精製した。
HRMS(ES) C23H24N2O4(M+H+)に対して計算される正確な質量:393.1809。実測値393.1806。
【実施例23】
【0180】
2−[2−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(100)の調製
【0181】
段階A:6−メトキシ−2−(オキシラン−2−イルメチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソ−キノリン−3−カルボニトリル(99)
ジオール89(352mg、1mmol)とPPTS(12mg、0.05mmol)のCH2Cl2(10mL)室温懸濁液にトリメチルオルソアセタート(0.153mL、1.2mmol)を添加した。透明溶液が2分以内に生成した。室温で3.5時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解し、臭化アセチル(0.089mL、1.2mmol)を添加した。室温で1.5時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣を2mL MeOH(2mL)にとり橙褐色懸濁液を得た。K2CO3(153mg、1.1mol)を添加し、生成した混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、それを飽和NH4ClとCH2Cl2に分配した。水相をCH2Cl2で再度洗浄した。抽出物を脱水(MgSO4)し、濃縮した。生成物99を自動フラッシュクロマトグラフィー(40から80%EA/Hex)によって精製した。
【0182】
【化84】
【0183】
段階B:2−[2−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(100)
イミダゾール(77mg、1.13mmol)をエポキシド99(75mg、0.23mmol)のiPrOH(2.5mL)懸濁液に添加し、生成した混合物を加熱還流させた。透明溶液が10分以内に生成した。2時間後、反応混合物を冷却し、次いでCH2Cl2とNaHCO3に分配した。水相をCH2Cl2で1回抽出した。混合有機物を脱水(Na2SO4)し、濃縮した。生成物100を自動フラッシュクロマトグラフィー(0から10%EA/Hex)によって精製した。
HRMS(ES) C23H20N4O3(M+H+)に対して計算される正確な質量:401.1608。実測値401.1608。
【実施例24】
【0184】
2−[3−ヒドロキシ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロピル}−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(102)の調製
【0185】
【化85】
【0186】
段階A:2−{3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−プロピル}−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3カルボニトリル(101)
アミン94(51mg、0.075mmol)のジクロロエタン(2mL)溶液にピリジン3−カルボキシアルデヒド(0.017mL、180mmol)を添加した。室温で15分間撹拌後、NaBH(OAc)3(48mg、0.23mmol)を添加した。終夜撹拌後、アルデヒド1.2当量及びNaBH(OAc)3 1.5当量を添加した。5時間撹拌後、反応混合物をNaHCO3/EtOAcで希釈し、10分間撹拌した。次いで、それをEtOAcとNaHCO3に分配した。有機相を塩水で1回洗浄し、次いで脱水(Na2SO4)し、濃縮した。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー(70から100%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。
【0187】
【化86】
【0188】
段階B:2−{3−ヒドロキシ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロピル}−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(102)
TBAF(1M THF溶液、0.15mL、0.15mmol)をシリルエーテル101のTHF(2.5mL)溶液に添加した。2時間撹拌後、反応混合物をEtOAcとNaHCO3に分配した。有機相を塩水で1回洗浄し、次いで脱水(Na2SO4)し、濃縮した。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー(0から8%MeOH(NH3)/EtOAc)によって精製した。
HRMS(ES) C26H24N4O3(M+H+)に対して計算される正確な質量:441.1921。実測値441.1907。
【実施例25】
【0189】
2−[3−ヒドロキシ−2−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(104)の調製
【0190】
【化87】
【0191】
段階A:2−{3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−[4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル]プロピル}−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(103)
TMSアセチレン(0.27mL、1.9mmol)をアジド93(118mg、0.19mmol)のDMF(1mL)溶液に添加し、生成した混合物を油浴中の封管内で80℃で終夜加熱した。濃縮して白色固体の生成物を得た。
【0192】
【化88】
【0193】
段階B:2−[3−ヒドロキシ−2−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(104)
シリルエーテル103(144mg、0.2mmol)のTHF(5mL)溶液にTBAF(1M THF溶液、0.61mL、0.61mmol)溶液を添加した。室温で終夜撹拌後、O−脱シリル化が起こった。AcOH 6uLを添加し、室温で終夜撹拌し続けた。反応混合物をMeOHで希釈し、濃縮した。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー(0から4%MeOH/EtOAc)によって精製した。
HRMS(ES) C22H19N5O3(M+H+)に対して計算される正確な質量:402.1561。実測値402.1563。
【実施例26】
【0194】
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(105)の調製
化合物105は、実施例XIVに記載の手順に基本的に従って、鍵となる試薬を適宜置換することによって調製された。生成物のプロトンNMRは標記化合物と一致した。
【実施例27】
【0195】
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(106)の調製
化合物106は、実施例XVIIに記載の化合物89に対する手順に基本的に従って調製された。
【実施例28】
【0196】
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−2−(2−オキソエチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(107)の調製
過ヨウ素酸ナトリウム(368mg、1.72mmol)の水(7mL)溶液をジオール106(0.96mmol)のTHF(15mL)溶液に0℃で添加した。7時間後、追加のNaIO4 1.8当量を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いでEtOAcとNaHCO3に分配した。水相をEtOAcで抽出し、混合抽出物を脱水(MgSO4)した。濃縮して所望の生成物107を得た。
【実施例29】
【0197】
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1−オキソ−1.2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(108)の調製
化合物108は、実施例I、段階Hに記載の化合物8に対する手順に基本的に従い、モルホリンを反応のアミン成分として使用して調製された。
【0198】
化合物109から122(表5)は、上記実施例Iにおける化合物8の調製手順に基本的に従い、段階Hにおいて適切なアミンを代りに用いることによって調製された。実施例I、段階Hは、還元的アミノ化反応を実施するための特定の条件セットを記載しているが、化合物109から122のいずれか又はすべてを得るために前記プロトコルの改変又は他の標準プロトコルの使用が必要になり得ることを理解されたい。前記改変及び代替プロトコルは、当業者に周知であり、実施可能である。
【0199】
【表5】
【実施例30】
【0200】
6−メトキシ−2−メチル−4−(2−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(129)の調製
段階A:塩化2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾイル(123)
2−ヒドロキシ−p−アニス酸(0.2g、1.2mmol)のDCE(8mL)溶液に塩化チオニル(0.13mL、1.8mmol)及びDMF 1滴を添加した。室温で4.5時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ベンゼンと数回共沸させて白色固体の酸塩化物123(222mg)を得た。
【0201】
段階B:N−(シアノメチル)−2−ヒドロキシ−4−メトキシ−N−メチルベンズアミド(124)
酸塩化物123(22.2g、119mmol)のDCE(500mL)溶液にN−メチルアセトニトリル(11mL、143mmol)及び2,6−ルチジン(21mL、178mmol)を添加した。生成した混合物を室温で終夜撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。有機層を1N HCl(3×)、次いで塩水で洗浄した。MgSO4を用いて脱水後、それを濃縮してアミド124(25g)を得た。
【0202】
段階C:2−{[(シアノメチル)(メチル)アミノ]カルボニル}−5−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホナート(125)
フェノール124(1.31g、5.9mmol)のメタノール(18mL)溶液にHunig’s塩基(1.5mL、8.9mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、次いでN−フェニルトリフリミド(phenyltriflimide)(3.2g、8.9mmol)を添加した。室温で終夜撹拌し、次いで反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10から0%EtOAcのへキサン溶液)によって精製した。生成物125は無色液体(1.6g)であった。
【0203】
段階D:メチル2−{[(シアノメチル)(メチル)アミノ]カルボニル}−5−メトキシベンゾアート(126)
トリフラート125(1.6g、4.5mmol)とトリエチルアミン(1.4mL、10.3mmol)のDMSO(30mL)とMeOH(15mL)の溶液に一酸化炭素を5分間バブリングさせた。酢酸パラジウム(60mg、0.27mmol)及びDPPF(296mg、0.54mmol)を添加し、次いで反応混合物を、風船によって維持された一酸化炭素雰囲気下70℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcと水に分配した。水層をEtOAcで抽出し、混合有機物を半飽和塩水で洗浄した。脱水(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10から70%EtOAcのへキサン溶液と5%MeOH)にかけてエステル126(0.69g)を得た。
【0204】
段階E:4−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(127)
NaOMe(4.4M MeOH溶液、1.2mL、5.3mmol)をエステル126(0.69g、2.6mmol)のMeOH(20mL)溶液に添加した。生成した混合物を2時間加熱還流した。次いで、それを冷却し、濃縮した。1M HClのエーテル溶液(5.5mL)を添加し、混合物をろ過し、濃縮して黄褐色固体の生成物127(0.87g)を得た。
【0205】
段階F:3−シアノ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート(128)
基本的に上記段階Cのようにフェノール127をトリフラート128に転化した。
【0206】
【化89】
【0207】
段階G:6−メトキシ−2−メチル−4−(2−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(129)
トリフラート(100mg、0.276mmol)、Pd2(dba)3(13mg、0.014mmol)、Cy3P(8mg、0.028mmol)、O−メチルベンゼンボロン酸(41mg、0.304mmol)及び炭酸セシウム(108mg、0.331mmol)の混合物のジオキサン(1mL)溶液を封管中で110℃で終夜加熱した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣を自動フラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物129を得た。
C19H16N2O2のHRMS(ES)、理論値305.1285、実測値305.1277
【0208】
化合物130から142(表6)は、上記実施例XXXIIにおける化合物133の調製手順に基本的に従い、段階Gにおいて適切なボロン酸又はエステルを代りに用いることによって調製された。実施例XXX、段階Gは、鈴木反応を実施するための特定の条件セットを記載しているが、化合物130から142のいずれか又はすべてを得るために前記プロトコルの改変又は他の標準プロトコルの使用が必要になり得ることを理解されたい。前記改変及び代替プロトコルは、当業者に周知であり、実施可能である。
【0209】
【表6】
【0210】
下記方法を用いて、本発明の代表的化合物が評価され、Kv1.5アッセイにおいて活性を示すことが見出された。これによって、Kv1.5阻害剤及び抗不整脈薬としての本発明の化合物の有用性が実証され確認された。このタイプの化合物は、順方向の速度依存性を示し、脱分極又は心拍数が速いほど外向きK+電流をより大きく又は優先的に遮断することができる。かかる化合物は、以下に示す電気生理学的研究において特定することができた。例えば、周波数1Hz及び3Hzで送達された一連の脱分極中に、3Hzで10秒間に観測される遮断量が1Hzにおけるそれよりも大きい場合に、その遮断は「速度依存性」である。Kv1.5遮断薬は使用依存性を示すこともあり、外向きK+電流の遮断は使用と共に、又は心臓細胞の脱分極を繰り返すうちに増加する。遮断の使用依存性は、所与の速度又は周波数の一連又は一続きのパルス又は脱分極における連続的な各脱分極と共により大きくなる。例えば、周波数1Hzにおける一連の10回の脱分極中に、10回目のパルスの遮断量が1回目のパルスよりも大きい場合にはその遮断は「使用依存性」である。Kv1.5遮断薬は、使用依存性と速度依存性の両方を示すこともある。
【0211】
Kv1.5遮断薬は、ヒト、ラット、マウス、イヌ、サル、フェレット、ウサギ、モルモット又はヤギを含めて、ただしこれらだけに限定されないさまざまな種からの心筋細胞又は他の組織を用いた自然のIKurの電気生理学的研究によって特定することもできる。自然の組織において、Kv1.5は、ホモオリゴマー又はヘテロオリゴマーとして他のKvファミリーメンバーと一緒に存在することができ、又はβ−サブユニットとの複合体として存在することができる。本発明の化合物は、Kv1.5ホモ又はヘテロオリゴマー或いはβ−サブユニットとの複合体のKv1.5を遮断することができる。
【0212】
Kv1.5アッセイ
ハイスループットKv1.5平面パッチクランプアッセイは、系統的な一次スクリーニングである。このアッセイは、活性を確認し、Kv1.5カリウムチャネルに特異的な影響を及ぼす薬剤の効力の機能的な程度を与える。Kiss等(Assay and Drug Dev. Tech.、1(1−2):127−135、2003)及びSchroeder等(J. of Biomol. Screen.、8(1);50−64、2003)は、Kv1.5及び他の電位開口型イオンチャネルにこの装置を使用することを記載している。
【0213】
ヒトの心臓からクローン化され、ヒトKv1.5カリウムチャネルアルファサブユニットを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)は、10%FBS、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、1000μg/ml G−418硫酸塩が補充されたHam’s F12培地中で90から100%コンフルエントまで増殖される。細胞はVerseneで処理されて継代培養され、次いでリン酸緩衝食塩水(PBS)中に懸濁され、遠心分離される。細胞ペレットはPBSに再懸濁され、生成した懸濁液はIonWorks(商標)HT装置の細胞貯蔵器に入れられる。
【0214】
電気生理学的記録は、グルコン酸K 100、KCl 40、MgCl2 3.2、EGTA 3、N−2−ヒドロキシルエチルピペラジン−N1−2−エタンスルホン酸(HEPES)5(mM)を含み、pH7.3に調節された細胞内液を用いて実施される。アンホテリシン(Sigma)は、30mg/ml原液として調製され、0.1mg/mlの内部緩衝溶液の最終作用濃度に希釈される。外部溶液はダルベッコPBS(Invitrogen)であり、CaCl2 0.90、KCl 2.67、KPO4 1.47、MgCl2 0.50、NaCl 138、NaPO4 8.10(mM)を含み、pH7.4である。すべての化合物は10mM DMSO原液溶液として調製される。化合物は外部緩衝剤で希釈され、次いで実験中に薬物プレートからPatchplateに移される(最終DMSO濃度<0.66%vol.)。
【0215】
Kv1.5イオン電流は室温で記録される。膜電流は増幅(RMS〜10pA)され、10kHzでサンプリングされる。漏洩の減算は、試験パルス前に160ms過分極(10mV)前パルス200msを印加して漏洩コンダクタンスを測定することによってすべての実験で実施された。
【0216】
パッチクランプ刺激プロトコルは以下のとおりである。
1. Patchplateウェルに外部緩衝剤3.5μLを充填する。
2. 平面マイクロピペットホール抵抗(Rp)は、10mV、160msの電位差を各穴に印加することによって測定される(ホール試験)。
3. 細胞をピペットによりPatchplateに移し、各Patchplateウェルの底に1から2μmの穴を有する高抵抗シールを形成する。シール試験スキャンは、シールを形成した細胞を有するPatchplateウェルの個数を測定するために実施される。
4. 細胞への導通を確保するために、アンホテリシンを含む細胞内液をPatchplateの底部側に4分間循環させる。
5. 化合物添加前試験パルスをPatchplateの各ウェルに印加する。プロトコル:細胞は、膜保持電位−80mVで15秒間電位固定される。続いて、5Hz連続刺激(+40mVへの27回の150ms脱分極)がかけられる。+40mVへの段階的な膜電位によって、外向き(正)のイオン電流が誘起される。
6. 化合物をPatchplateの各ウェルに添加する化合物を5分間インキュベートする。
7. 化合物添加後試験パルスプロトコルを適用する。プロトコル:細胞は、膜保持電位−80mVで15秒間電位固定される。続いて、5Hz連続刺激(+40mVへの27回の150ms脱分極)がかけられる。
【0217】
データ分析はオフラインで実施される。薬物添加前と薬物添加後の一対比較法を使用して各化合物の阻害効果が求められる。(連続した5Hzにおける)+40mVへの27回目の脱分極中のピーク制御電流の%阻害を拮抗物質濃度の関数としてプロットする。電流を50%阻害するのに必要な薬物濃度(IC50)は、濃度応答データにヒルの式をあてはめて求められる:制御%=100×(1+([薬物]/IC50)P)−1。
【0218】
各細胞について、4つの算術量が得られる。
【0219】
1) シール抵抗
2) ベースライン計量値(+40mVへの1回目の脱分極前の−70mVにおける5から45msの平均電流)
3) 電流ランナップ計量値(+40mVへの1回目の脱分極中の化合物前(pre−compound)平均電流振幅 − +40mVへの27回目の脱分極中の化合物前平均電流振幅)
4) ピーク電流(連続した5Hz中の+40mVへの27回目の脱分極中の最大電流振幅)。
【0220】
すべての計量値は、化合物添加前及び化合物添加後の追跡中に得られる。以下の場合、細胞はさらなる分析から除外される。
1) シール抵抗が<50MΩである。
2) 化合物前中のベースライン計量値が>±100pAである。
3) 電流ランナップ計量値が>−0.2nAである。
4) 先読み(pre−read)ピーク計量値が<400pAである。
【0221】
上記化合物は、上記ハイスループットKv1.5平面パッチクランプアッセイにおいて33μM以下の濃度で≧20%阻害を示す。具体的化合物のデータを以下に示す。
【0222】
【化90】
【0223】
化合物名:
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−[3−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(143)、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(144)、
4−(1H−インドル−4−イル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(145)、
4−(3−クロロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(146)、
2−[2−アリル−3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]ピリジニウムトリフルオロアセタート(147)、
4−(1H−インドル−4−イル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(148)、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−(テトラヒドロ−2h−ピラン−4−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(149)、
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−(テトラヒドロ−2h−ピラン−4−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(150)、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−2−(2−オキソ−2−ピリジン−2−イルエチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(151)、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(152)、
4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イルエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(153)、
4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イルエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(154)、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(1,3−チアゾル−4−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(155)、
4−(3−フルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)−2−[(2E)−3−(1−メチル−1H−ピラゾル−4−イル)プロパ−2−エン−1−イル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(156)、
4−(3−クロロフェニル)−6−(ジフルオロメトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(157)、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(1H−インドル−4−イル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(158−アトロプ異性体A)、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(1H−インドル−4−イル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(159−アトロプ異性体B)、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(1H−インドル−4−イル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(160−アトロプ異性体C)、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(1H−インドル−4−イル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(161−アトロプ異性体D)、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(162)、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル(163)。
【0224】
原子吸光分析プロトコル:
このアッセイは、フレーム原子吸光分析(FAAS)を用いてRb+流出によって測定して、CHO細胞中で異種的に発現されるヒトKv1.5 K+チャネルを特異的に遮断する薬剤を特定する。イオンチャネル活性を測定するためにFAASを適用することはTerstappen等、Anal. Biochem.、272:149−155、1999から応用された。
【0225】
ヒトKv1.5を発現するCHO細胞は、上述したように培養され、次いでトリプシン−EDTAを用いて収集され、培地で洗浄される。
【0226】
1. 40,000細胞/ウェルを96ウェル細胞培養プレート(アッセイプレート)に蒔き、細胞を37℃で48時間増殖させる。
2. 培地を除去し、Rb Load Buffer(Aurora Biomed、Vancouver、BC)200μLを5%CO2下37℃で3時間添加する。
3. 細胞をハンクス液(HBSS)200μLで5回洗浄し、続いて試験化合物又は0.5%DMSOを含むHBSS 100μLを添加する。
4. 10分後、140mM KClを含むHEPES緩衝食塩水100μLを添加し、プレートを静かに振とうしながら室温で5分間インキュベートする。
5. その直後、上清150μlを新しい96ウェルプレートに移し、残留上清を吸引する。
6. Cell Lysis Buffer(Aurora Biomed、Vancouver、BC)120μlをアッセイプレートに添加し、分析前に10分間振とうする。
7. ICR−8000自動AAS装置(Aurora Biomed、Vancouver、BC)を用いて上清(SUP)及び溶解物(LYS)の試料中のRb含量を測定する。
%FLUX=100%*(SUP/(LYS+SUP))。%INH=100%*(1−(A−B)/(C−B))。式中、Aは試験化合物の存在下での%FLUXであり、Bは10mM塩化(6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミニウムの存在下での%FLUXであり、Cは0.25%DMSOの存在下での%FLUXである。
【0227】
上記化合物は、上記AASアッセイにおいて25μM以下の濃度で≧25%阻害を示す。
【0228】
本発明の化合物は、活性成分化合物を温血動物の体内の作用部位と接触させる任意の手段によって、本発明に従って苦痛、疾患及び疾病の治療又は予防のために投与することができる。例えば、投与は、経口、経皮、眼球、頬、鼻腔内、吸入、腟内、直腸、大槽内及び非経口を含む局所とすることができる。本明細書では「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は注入、胸骨内及び腹腔内を含む投与形式を指す。
【0229】
本化合物は、個々の治療薬として又は治療薬と併用して、薬剤と組み合わせた使用に利用可能な従来の任意の手段によって投与することができる。本化合物は、単独で投与することができるが、一般には、選択された投与経路及び標準の製薬実務に基づいて選択される薬剤担体と一緒に投与される。
【0230】
本開示では、温血動物は、ホメオスタシス機構を有する動物界の1メンバーであり、哺乳動物及びトリを含む。
【0231】
投与量は、レシピエントの年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、もしあれば併用治療の種類、治療頻度並びに所望の効果の性質によって決まる。通常、活性成分化合物の1日用量は約1から500ミリグラム/日である。通常、1つ以上の適用例において10から100ミリグラム/日が、所望の結果を得るのに有効である。これらの投与量は、上記苦痛、疾患及び疾病、例えば、心房細動、心房粗動、心房性不整脈、上室性頻拍などの心臓不整脈、発作、うっ血性心不全などの血栓塞栓性事象及び免疫抑制の治療及び予防に対する有効量である。
【0232】
活性成分は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠剤、顆粒剤、散剤などの固体剤形、又はエリキシル剤、シロップ剤、エマルジョン剤、分散液剤、懸濁液剤などの液体剤形として経口投与することができる。活性成分は、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤などの無菌液体剤形として非経口投与することもできる。局所投与用軟膏剤、クリーム剤、滴薬、経皮貼付又は散剤として、眼球投与用点眼剤又は懸濁液形成物、すなわち、目薬として、吸入又は鼻腔内投与用エアゾール噴霧剤又は粉体組成物として、或いは直腸又は膣投与用クリーム剤、軟膏剤、噴霧剤又は坐剤としてやはり活性成分を投与するのに使用することができる他の投与剤形。
【0233】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分とラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含む。類似の希釈剤を使用して圧縮錠剤を製造することができる。錠剤とカプセル剤のどちらも、数時間にわたって薬物を連続放出する徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、糖又は膜で被覆して不快な食味を遮断し、錠剤を雰囲気から保護することができ、或いは消化管において選択的に崩壊するように腸溶コーティングすることができる。
【0234】
経口投与用液体剤形は、患者の許容性を高めるために着色剤及び香味料を含むことができる。
【0235】
一般に、水、適切なオイル、食塩水、デキストロース(グルコース)水溶液並びに関係する糖液及びプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口溶液用の適切な担体である。非経口投与用溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定剤及び必要に応じて緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸などの抗酸化剤は、単体でも組み合わせても適切な安定剤である。クエン酸及びその塩並びにナトリウムEDTAも使用することができる。また、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル又はプロピルパラベン、クロロブタノールなどの防腐剤を含むことができる。
【0236】
適切な薬剤担体は、この分野の標準参考書であるRemington’s Pharmaceutical Sciences、A. Osolに記載されている。
【0237】
吸入投与の場合、本発明の化合物は、加圧包装又はネブライザーからのエアゾール噴霧剤として好都合には送達することができる。本化合物は、処方することができる散剤として送達することもできる。粉体組成物は、吹き込み粉体吸入装置を用いて吸入することができる。好ましい吸入用送達システムは、式Iの化合物のフルオロ炭素、炭化水素などの適切な噴霧剤の懸濁液又は溶液として処方することができる定量吸入(MDI)エアゾール剤である。
【0238】
眼球投与の場合、点眼薬は、適切な眼用ビヒクル中の式Iの化合物の適切な重量パーセント溶液又は懸濁液を用いて処方することができる。その結果、化合物は、眼球表面と十分な長時間接触し続け、化合物が眼の角膜及び内部領域に浸透することができる。
【0239】
本発明の化合物の投与に有用な薬剤剤形としては、硬カプセル及び軟カプセル、錠剤、非経口注射剤、経口懸濁液剤などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【0240】
標準ツーピース硬カプセルの各々に活性成分粉末100ミリグラム、ラクトース150ミリグラム、セルロース50ミリグラム及びステアリン酸マグネシウム6ミリグラムを充填することによって多数の単位カプセル剤が調製される。
【0241】
大豆油、綿実油、オリーブ油などの可消化オイル中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプによってゼラチンに注入して活性成分100ミリグラムを含む軟カプセルが形成される。カプセル剤は洗浄され乾燥される。
【0242】
単位用量が活性成分100ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素0.2ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム5ミリグラム、微結晶セルロース275ミリグラム、デンプン11ミリグラム及びラクトース98.8ミリグラムになるように多数の錠剤が従来の手順によって調製される。嗜好性を高め又は吸収を遅延させるために適切なコーティングを施すことができる。
【0243】
注射投与に適切な非経口組成物は、活性成分1.5重量%をプロピレングリコール10体積%中で撹拌することによって調製される。この溶液は注射用水で増量され(volume)、殺菌される。
【0244】
経口投与用水性懸濁液は、各5ミリリットルが、微粉化された活性成分100ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム100ミリグラム、安息香酸ナトリウム5ミリグラム、ソルビトール溶液、U.S.P. 1.0グラム及びバニリン0.025ミリリットルを含むように調製される。
【0245】
同じ剤形が、一般に、本発明の化合物が段階的に又は別の治療薬と組み合わせて投与されるときに使用することができる。各薬物を物理的に組み合わせて投与するときには、組み合わせる薬物の混和性に応じて剤形及び投与経路を選択すべきである。したがって、同時投与という用語は、2種類の薬剤の同時又は逐次投与、或いは2種類の活性成分の一定用量の組み合わせとしての投与を含むと理解される。
【0246】
本発明の化合物は、単独の活性成分として、或いはキニジン、プロパフェノン、アンバシリド、アミオダロン、フレカイニド、ソタロール、ブレチリウム、ドフェチリド、アルモカラント、ベプリジル、クロフィリウムなどのKv1.5遮断活性を有する他の抗不整脈剤、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ブピバカイン、エリスロマイシン、ベラパミル、ニフェジピン、ザテブラジン、ビスインドリルマレイミドなどのKv1.5遮断活性を有する他の化合物、又はベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルエルブミン、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルなどのACE阻害薬、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシンII拮抗物質、ジゴキシンなどの強心配糖体、L型カルシウムチャネル遮断薬、T型カルシウムチャネル遮断薬、選択的及び非選択的ベータ遮断薬、免疫抑制化合物、エンドセリン拮抗物質、トロンビン阻害剤、アスピリン、ナプロキセンなどのアスピリン以外の非選択的NSAID、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、チロフィバンなどのIIb/IIIa受容体拮抗物質、5HT受容体拮抗物質、インテグリン受容体拮抗物質、トロンボキサン受容体拮抗物質、TAFI阻害剤、P2T受容体拮抗物質など、ただしこれらだけに限定されない他の心血管作動薬を含めた第2の活性成分と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、単独の活性成分として、或いはペースメーカー又は除細動装置と組み合わせて投与することもできる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式Iの化合物又は薬剤として許容される塩、結晶形若しくは水和物。
【化1】
(式中、Aは
a) アリール環(任意の安定なアリール環原子は、独立に、非置換であり、又は
1) ハロゲン、
2) NO2、
3) CN、
4) CR46=C(R47R48)2、
5) C≡CR46、
6) (CRiRj)rOR46、
7) (CRiRj)rN(R46R47)、
8) (CRiRj)rC(O)R46、
9) (CRiRj)rC(O)OR46、
10) (CRiRj)rR46、
11) (CRiRj)rS(O)0−2R61、
12) (CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13) OS(O)0−2R61、
14) N(R46)C(O)R47、
15) N(R46)S(O)0−2R61、
16) (CRiRj)rN(R46)R61、
17) (CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18) (CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19) N(R46)(CRiRj)rR61、
20) N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21) (CRiRj)rC(O)N(R47R48)、若しくは
22) オキソ
で置換されている。)、又は
b) N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する5員環不飽和単環式環、
N、O及びSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する6員環不飽和単環式環、及び
N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する9又は10員環不飽和二環式環
からなる群から選択されるヘテロアリール環(任意の安定なSヘテロアリール環原子は、非置換であり、又はオキソで一置換若しくは二置換されており、任意の安定なC又はNヘテロアリール環原子は、独立に、非置換であり、又は
1) ハロゲン、
2) NO2、
3) CN、
4) CR46=C(R47R48)2、
5) C≡CR46、
6) (CRiRj)rOR46、
7) (CRiRj)rN(R46R47)、
8) (CRiRj)rC(O)R46、
9) (CRiRj)rC(O)OR46、
10) (CRiRj)rR46、
11) (CRiRj)rS(O)0−2R61、
12) (CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13) OS(O)0−2R61、
14) N(R46)C(O)R47、
15) N(R46)S(O)0−2R61、
16) (CRiRj)rN(R46)R61、
17) (CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18) (CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19) N(R46)(CRiRj)rR61、
20) N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21) (CRiRj)rC(O)N(R47R48)、又は
22) オキソ
で置換されている。)
であり、
R1は、
1) 水素、
2) (CRaRb)nR40
3) (CRaRb)nOR40、
4) (CRaRb)nN(R40R41)、
5) (CRaRb)nN(R40)C(O)OR41、
6) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7) C3−8シクロアルキル、
8) (CRaRb)nC(O)OR40、
9) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1−3R41、
10) (CRaRb)nS(O)0−2R6、
11) (CRaRb)nS(O)0−2N(R40R41)、
12) (CRaRb)nN(R40)R6OR41、
13) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0−6C(O)N(R41R42)
からなる群から選択され、
R2、R8、R9及びR10は、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) NO2、
4) CN、
5) CR43=C(R44R45)、
6) C=CR43、
7) (CReRf)pOR43、
8) (CReRf)pN(R43R44)、
9) (CReRf)pC(O)R43、
10) (CReRf)pC(O)OR43、
11) (CReRf)pR43、
12) (CReRf)pS(O)0−2R60、
13) (CReRf)pS(O)0−2N(R43R44)、
14) OS(O)0−2R60、
15) N(R43)C(O)R44、
16) N(R43)S(O)0−2R60、
17) (CReRf)pN(R43)R60、
18) (CReRf)pN(R43)R60OR44、
19) (CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)、
20) N(R43)(CReRf)pR60、
21) N(R43)(CReRf)pN(R44R45)、及び
22) (CReRf)pC(O)N(R43R44)
から独立に選択され、
又は、R2及びR8は独立に上で定義されたとおりであり、R9とR10は、それらが結合している原子と一緒に環
【化2】
(式中、RmはC1−6アルキルである。)
を形成し、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk及びRlは、
1) 水素、
2) C1−C6アルキル、
3) ハロゲン、
4) アリール、
5) R80、
6) C3−C10シクロアルキル、及び
7) OR4
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R7で一置換されており、R7及びR15で二置換されており、R7、R15及びR16で三置換されており、又はR7、R15、R16及びR17で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R51及びR52は、
1) 水素、
2) C1−C6アルキル、
3) C3−C10シクロアルキル、
4) アリール、
5) R81、
6) CF3、
7) C2−C6アルケニル、及び
8) C2−C6アルキニル
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R18で一置換され、R18及びR19で二置換され、R18、R19及びR20で三置換され、又はR18、R19、R20及びR21で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R6、R60、R61及びR62は、
1) C1−C6アルキル、
2) アリール、
3) R83、及び
4) C3−C10シクロアルキル
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R26で一置換され、R26及びR27で二置換され、R26、R27及びR28で三置換され、又はR26、R27、R28及びR29で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28及びR29は、
1) C1−C6アルキル、
2) ハロゲン、
3) OR51、
4) CF3、
5) アリール、
6) C3−C10シクロアルキル、
7) R84、
8) S(O)0−2N(R51R52)、
9) C(O)OR51、
10) C(O)R51、
11) CN、
12) C(O)N(R51R52)、
13) N(R51)C(O)R52、
14) S(O)0−2R62、
15) NO2、及び
16) N(R51R52)
からなる群から独立に選択され、
R80、R81、R83及びR84は、N、O及びSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する4から6員環不飽和又は飽和単環式環並びにN、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する9又は10員環不飽和又は飽和二環式環からなる非置換又は置換複素環の群から独立に選択され、
n、p、q、r及びsは独立に0、1、2、3、4、5又は6である。)
【請求項2】
Aが、請求項1に記載の非置換若しくは置換フェニルから選択されるアリール環であり、又はピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズオキサジアゾールからなる群から選択される請求項1に記載の非置換又は置換ヘテロアリール環であり、
R2、R8、R9及びR10が、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) OR43、及び
4) (CReRf)pR43
からなる群から独立に選択され、
又は、R2及びR8が独立に上で定義されたとおりであり、R9とR10が、それらが結合している原子と一緒に環
【化3】
(式中、RmはC1−6アルキルである。)
を形成し、
R1が、
1) 水素、
2) (CRaRb)1−2R40
3) (CRaRb)1−2OR40、
4) (CRaRb)1−2N(R40R41)、
5) (CRaRb)1−2N(R40)C(O)OR41、
6) (CRaRb)1−2N(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7) (CRaRb)1−2C(O)OR40、
8) (CRaRb)1−2N(R40)(CRcRd)1−3R41、及び
9) シクロプロピル
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項3】
R2が水素であり、
R8が水素又はハロゲンであり、
R10が水素又はハロゲンであり、
R9が、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) OR43、及び
4) (CReRf)pR43
からなる群から独立に選択され、
又はは、R2及びR8が独立に上で定義されたとおりであり、R9とR10が、それらが結合している原子と一緒に環
【化4】
(式中、RmはC1−6アルキルである。)
を形成する、請求項2に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項4】
R1が、
−(CH2)2OH、−(CH2)2Cl、−CH3、水素、−(CH2)2N(CH3)2、−CH2CH(OCH2CH3)2、−(CH2)3CH3、−(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3、−(CH2)2NHC(CH3)3、−(CH2)2N(CH2CH3)2、−(CH2)2NHCH(CH3)2、−(CH2)2NH(CH2)C(CH3)3、−(CH2)2NH(CH2)2NHC(O)CH3、−CH2CH(OH)CH2OH、c(C3H5)、−CH2CHCH2、−(CH2)2N(CH3)(CH2)2OCH3、−(CH2)2N(CH3)(CH2)2OH、−(CH2)2NH(CH2)OCH3、−CH2CF3、−CH2CHCH2、−(CH2)2OH、−(CH2)2NH(CH2)2OH、−(CH2)3OH、−CH2CH(OH)CH2N(CH3)2、−CH2CH(NH2)CH2OH、−CH2CH(N(CH3)2)CH2OH、−CH2CH(OH)CH2OCH(CH3)2、−CH2C(O)OCH2CH3、−CH2CH(OH)CH2OCH2CH3、−CH2CH(OH)CH2OCH3、−CH2CH(OH)CH2CH3、−CH2CH(OH)CH3、−CH2C(OH)(CH3)2、−CH2C(O)OH、−CH(CH3)C(O)OCH3、
−(CH2)2NHCH(CH3)C6H5、
【化5】
、−(CH2)2NHCH(C6H5)2、
【化6】
、−(CH2)2NHCH(C6H5)2、
【化7】
、−(CH2)2NHC6H5、−(CH2)2NH(CH2)4C6H5、−(CH2)2NH(CH2)3C6H5、
【化8】
、−(CH2)2NHCH2C6H5、−(CH2)2NHCH2C(CH3)2C6H5、
【化9】
、−(CH2)2NH(CH2)C6H5、
【化10】
、−(CH2)2NHCH(C(O)OCH3)C6H5、−(CH2)2NHCH(CH2OH)C6H5、−(CH2)2NHCH(C(O)OCH2CH3)C6H5、−(CH2)2NHCH(C(O)OH)C6H5、
【化11】
からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項5】
Aが、
1) 非置換フェニル又はF、Cl、CH3、CF3、OCH3、NH2、CN、CH2OH若しくはC(O)で独立に一置換又は二置換されたフェニル、及び
2) ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズオキサジアゾールからなる群から選択される、請求項4と同様の非置換又は置換されたヘテロアリール
からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項6】
R80、R81、R83及びR84が、
【化12】
【化13】
(式中、R85は水素、NH2、NO2及びCH3からなる群から選択される。)、
【化14】
(式中、R86は水素及び−C(O)OC(CH3)3からなる群から選択される。)、
【化15】
(式中、R87は水素及び−CH2OHからなる群から選択される。)、
【化16】
(式中、R88及びR89は、水素、CH3及びCH2CH3からなる群から独立に選択される。)及び
【化17】
(R90は、
水素、
【化18】
からなる群から選択される。)
からなる複素環の群から独立に選択される、請求項5に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項7】
R9が、
−OCH3、−CH3、−CH2CH3、Cl、−SCH3、I、Br、F、CF3、
−O(CH2)2NH2、−OCH2C(O)OH、−CH2NH2、−CH(OH)CH3、−OH、−OCH2CF3、
−OCH2CHCH2、−O(CH2)2OCH3、−OCH2CH(OH)CH2OH、−CH(NH2)CH3、−OCH2F、
−O(CH2)2CH3、−O(CH2)2OCH2CH3、−OCH2C(O)OCH2CH3、−O(CH2)2OH、
−O(CH2)3OH、−OCHF2、−OCH2C(O)N(CH3)2、−O(CH2)3C(O)OCH2CH3、O(CH2)4C(O)OCH2CH3、−OCHCH2、−O(CH2)2N(CH3)2、−O(CH2)3N(CH3)2、
−O(CH2)6NH2、−C(CH2)3C(O)OH、−O(CH2)4C(O)OH、−O(CH2)4NH2、
−O(CH2)5OC(O)CH3、−OCH2CN、−O(CH2)5OH、−OC(O)CH3、−OSO2CH3、
−OCH2C(O)C(CH3)3、
【化19】
からなる群から選択され、
又はR9とR10が、それらが結合している原子と一緒に環
【化20】
を形成し、
Aが、
−C6H5、
【化21】
からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項8】
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)エチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−クロロエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−(4−メトキシベンジル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2,6−ジメチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−エチル−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−[2−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)エチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−{2−[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−{2−[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−{2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−(2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}エチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,2−ジエトキシエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−4−(4−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−ブチル−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
tert−ブチル[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−カルバメート、
6−メトキシ−2−メチル−4−(2−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−4−(2−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(4−クロロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−クロロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(2−ホルミルフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−クロロ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−ヨード−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]ピロリジニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−2−フェニルブタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−2,2−ジフェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
2−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]インダン−2−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エタナミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−{2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]エチル}−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
tert−ブチル4−[(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−ピペリジン−1−カルボキシラート、
6−ブロモ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド、
N−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−[(メチルスルホニル)オキシ]メタンスルホンアミド、
塩化4−[(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]ピペリジニウム、
6−フルオロ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]ベンゼンアミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−4−フェニルブタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−3−フェニルプロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−アミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(シクロヘキシルメチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
(1S)−N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−1−フェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−[2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]ピペリジニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(ジフェニルメチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−N−メチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N,N−ジエチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−ベンジル−2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エタナミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−[(トランス−4−{[(メチルアミノ)−カルボニル]オキシ}−1−フェニルシクロヘキシル)メチル]エタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−2−メチル−2−フェニルプロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
2−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(2−チエニルメチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]インダン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]モルホリン−4−イウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]プロパン−2−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]シクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(シクロプロピルメチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−N−メチルシクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(2−フェニルエチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]ピリジン−2−アミニウムトリフルオロアセタート、
(1R)−N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−1−フェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−{[3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル]アミノ}エチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−3,3−ジメチルブタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
2−(アセチルアミノ)−N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−エチル]エタナミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−ピリジン−4−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)アセトアミド、
N−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)メタンスルホンアミド、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
7−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−7−ニトロ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(2−アミノエトキシ)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
[(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)オキシ]酢酸、
塩化2[(アンモニオオキシ)メチル]−1−クロロ−3−フルオロベンゼン、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−{2−[(2−メトキシエチル)(メチル)−アミノ]エチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2,5−ジメチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−アセチル−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(2,2−ジフルオロ−2−ピリジン−2−イルエトキシ)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(ピロリジン−3−イルオキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5,7−ジブロモ−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5,7−ジブロモ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−ブロモ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−(1−モルホリン−4−イルエチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−[(1−オキシドピリジン−2−イル)メトキシ]−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(アリルオキシ)−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(2−メトキシエトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−エトキシ−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)エタナミニウムトリフルオロアセタート、
5−ブロモ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
7−ブロモ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−チエン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(フルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−チエン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[(2s)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[(2r)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−プロポキシ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(ベンジルオキシ)−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−4−(4−ニトロフェノキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[2−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−アミノフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−4−(3−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(2−エトキシエトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
エチル{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}アセタート、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(4−アミノフェノキシ)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェノキシ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−モルホリン−4−イル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−ピリジン−4−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(4−シアノフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−シアノフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−ピペリジン−1−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−(1h−ピラゾル−3−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
エチル[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]アセタート
2−[2−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(3−フリル)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−チオモルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−[(3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
エチル4−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ブタノアート、
エチル5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ペンタノアート、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(ビニルオキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(3−エトキシ−2−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシブチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−[(3−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル3−(3−シアノ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾアート、
メチル4−(3−シアノ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾアート、
2−シクロプロピル−6−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)ブトキシ]−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−{[5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)ペンチル]オキシ}−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−{[6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)ヘキシル]オキシ}−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N,N−ジメチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
3−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N,N−ジメチルプロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
6−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
4−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ブタン酸、
4−エチニル−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ペンタン酸、
4−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ブタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ペンタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−4−(3−クロロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−2−[2−(3−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)安息香酸、
3−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ}安息香酸、
2−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)安息香酸、
4−(3−クロロフェニル)−2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(シクロプロピルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−[(5−モルホリン−4−イル−5−オキソペンチル)オキシ]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(4−モルホリン−4−イル−4−オキソブトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}酢酸ペンチル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(4−ヒドロキシブトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(シアノメトキシ)−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−[(5−ヒドロキシペンチル)オキシ]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルモルホリン−4−カルボキシラート、
2−{3−ヒドロキシ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロピル}−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルアセタート、
4−(3−フルオロフェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]エチル}−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル(2S)−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)(フェニル)エタノアート、
メチル(2R)−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1h)−イル]エチル}−アミノ)(フェニル)エタノアート、
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルベンゾアート、
3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルメタンスルホナート、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−(フェニルエチニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}エチルモルホリン−4−カルボキシラート、
2−アリル−1−オキソ−4−フェニル−6−チエン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−6−(3−フリル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ペンチルモルホリン−4−カルボキシラート、
3−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}プロピルモルホリン−4−カルボキシラート、
4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]アミノ}−エチル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
エチル({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)(フェニル)アセタート、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−チエン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(1−ベンゾチエン−3−イル)−2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]アセタート、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−(3−フリル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−[2−(ヒドロキシメチル)チエン−3−イル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
tert−ブチル{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}アセタート、
[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]酢酸、
{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}酢酸、
({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}アミノ)−(フェニル)酢酸、
2−[3−ヒドロキシ−2−(1h−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)(ピリジン−3−イル)アセタート、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]プロパノアート、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−ベンジル−2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−メチルアセトアミド、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−(3−メトキシプロピル)アセトアミド、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−[2−オキソ−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)エトキシ]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−ベンジル−2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}アセトアミド、
6−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソエトキシ)−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアセトアミド、
N,N−ジベンジル−2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}アセトアミド、
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−(1h−1,2,3−トリアゾル−5−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル{[(3−シアノ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)オキシ]スルホニル}カルバメート、
7−シクロプロピル−9−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,2,6,7−テトラヒドロフロ[3,2−f]−イソキノリン−8−カルボニトリル、
5−アリル−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−5−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
塩化2−{[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1h)−イル]メチル}−1h−ベンズイミダゾル−1−イウム、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−2−{2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]エチル}−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(1H−ピラゾル−4−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[2−アリル−3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルピリジニウムトリフルオロアセタート、
2−[3−シアノ−2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−6−メチルピリジニウムトリフルオロアセタート、
4−(3−クロロフェニル)−2−{[(4S)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−4−(1−オキシドピリジン−2−イル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、及び
4−(3−クロロフェニル)−2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル
からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項9】
Kv1.5の阻害に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、その治療がKv1.5阻害によって実施又は促進される、哺乳動物における症状を治療する方法。
【請求項10】
前記症状が心臓不整脈である、請求項9に記載の方法。
【請求項11】
前記心臓不整脈が心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
前記心臓不整脈が心房細動である、請求項11に記載の方法。
【請求項13】
Kv1.5の阻害に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、その予防がKv1.5阻害によって実施又は促進される、哺乳動物における症状を予防する方法。
【請求項14】
前記症状が心臓不整脈である、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
前記心臓不整脈が心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
前記心臓不整脈が心房細動である、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
前記症状が血栓塞栓性事象である、請求項13に記載の方法。
【請求項18】
前記血栓塞栓性事象が発作である、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
前記症状がうっ血性心不全である、請求項13に記載の方法。
【請求項20】
薬剤として許容される担体と請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその結晶形若しくは水和物とを含む薬剤。
【請求項21】
請求項1に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを組み合わせることによって調製される薬剤組成物。
【請求項22】
Kv1.5遮断活性を有する抗不整脈剤、ACE阻害薬、アンジオテンシンII拮抗物質、強心配糖体、L型カルシウムチャネル遮断薬、T型カルシウムチャネル遮断薬、選択的及び非選択的ベータ遮断薬、エンドセリン拮抗物質、トロンビン阻害剤、アスピリン、非選択的NSAID、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、IIb/IIIa受容体拮抗物質、5HT受容体拮抗物質、インテグリン受容体拮抗物質、トロンボキサン受容体拮抗物質、TAFI阻害剤並びにP2T受容体拮抗物質からなる化合物クラスの1つから選択される化合物と一緒に請求項1に記載の化合物を投与することを含む、心臓不整脈を治療する方法。
【請求項1】
構造式Iの化合物又は薬剤として許容される塩、結晶形若しくは水和物。
【化1】
(式中、Aは
a) アリール環(任意の安定なアリール環原子は、独立に、非置換であり、又は
1) ハロゲン、
2) NO2、
3) CN、
4) CR46=C(R47R48)2、
5) C≡CR46、
6) (CRiRj)rOR46、
7) (CRiRj)rN(R46R47)、
8) (CRiRj)rC(O)R46、
9) (CRiRj)rC(O)OR46、
10) (CRiRj)rR46、
11) (CRiRj)rS(O)0−2R61、
12) (CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13) OS(O)0−2R61、
14) N(R46)C(O)R47、
15) N(R46)S(O)0−2R61、
16) (CRiRj)rN(R46)R61、
17) (CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18) (CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19) N(R46)(CRiRj)rR61、
20) N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21) (CRiRj)rC(O)N(R47R48)、若しくは
22) オキソ
で置換されている。)、又は
b) N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する5員環不飽和単環式環、
N、O及びSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する6員環不飽和単環式環、及び
N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する9又は10員環不飽和二環式環
からなる群から選択されるヘテロアリール環(任意の安定なSヘテロアリール環原子は、非置換であり、又はオキソで一置換若しくは二置換されており、任意の安定なC又はNヘテロアリール環原子は、独立に、非置換であり、又は
1) ハロゲン、
2) NO2、
3) CN、
4) CR46=C(R47R48)2、
5) C≡CR46、
6) (CRiRj)rOR46、
7) (CRiRj)rN(R46R47)、
8) (CRiRj)rC(O)R46、
9) (CRiRj)rC(O)OR46、
10) (CRiRj)rR46、
11) (CRiRj)rS(O)0−2R61、
12) (CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13) OS(O)0−2R61、
14) N(R46)C(O)R47、
15) N(R46)S(O)0−2R61、
16) (CRiRj)rN(R46)R61、
17) (CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18) (CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19) N(R46)(CRiRj)rR61、
20) N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21) (CRiRj)rC(O)N(R47R48)、又は
22) オキソ
で置換されている。)
であり、
R1は、
1) 水素、
2) (CRaRb)nR40
3) (CRaRb)nOR40、
4) (CRaRb)nN(R40R41)、
5) (CRaRb)nN(R40)C(O)OR41、
6) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7) C3−8シクロアルキル、
8) (CRaRb)nC(O)OR40、
9) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1−3R41、
10) (CRaRb)nS(O)0−2R6、
11) (CRaRb)nS(O)0−2N(R40R41)、
12) (CRaRb)nN(R40)R6OR41、
13) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0−6C(O)N(R41R42)
からなる群から選択され、
R2、R8、R9及びR10は、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) NO2、
4) CN、
5) CR43=C(R44R45)、
6) C=CR43、
7) (CReRf)pOR43、
8) (CReRf)pN(R43R44)、
9) (CReRf)pC(O)R43、
10) (CReRf)pC(O)OR43、
11) (CReRf)pR43、
12) (CReRf)pS(O)0−2R60、
13) (CReRf)pS(O)0−2N(R43R44)、
14) OS(O)0−2R60、
15) N(R43)C(O)R44、
16) N(R43)S(O)0−2R60、
17) (CReRf)pN(R43)R60、
18) (CReRf)pN(R43)R60OR44、
19) (CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)、
20) N(R43)(CReRf)pR60、
21) N(R43)(CReRf)pN(R44R45)、及び
22) (CReRf)pC(O)N(R43R44)
から独立に選択され、
又は、R2及びR8は独立に上で定義されたとおりであり、R9とR10は、それらが結合している原子と一緒に環
【化2】
(式中、RmはC1−6アルキルである。)
を形成し、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk及びRlは、
1) 水素、
2) C1−C6アルキル、
3) ハロゲン、
4) アリール、
5) R80、
6) C3−C10シクロアルキル、及び
7) OR4
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R7で一置換されており、R7及びR15で二置換されており、R7、R15及びR16で三置換されており、又はR7、R15、R16及びR17で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R51及びR52は、
1) 水素、
2) C1−C6アルキル、
3) C3−C10シクロアルキル、
4) アリール、
5) R81、
6) CF3、
7) C2−C6アルケニル、及び
8) C2−C6アルキニル
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R18で一置換され、R18及びR19で二置換され、R18、R19及びR20で三置換され、又はR18、R19、R20及びR21で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R6、R60、R61及びR62は、
1) C1−C6アルキル、
2) アリール、
3) R83、及び
4) C3−C10シクロアルキル
(前記アルキル、アリール及びシクロアルキルは非置換であり、R26で一置換され、R26及びR27で二置換され、R26、R27及びR28で三置換され、又はR26、R27、R28及びR29で四置換されている。)
からなる群から独立に選択され、
R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28及びR29は、
1) C1−C6アルキル、
2) ハロゲン、
3) OR51、
4) CF3、
5) アリール、
6) C3−C10シクロアルキル、
7) R84、
8) S(O)0−2N(R51R52)、
9) C(O)OR51、
10) C(O)R51、
11) CN、
12) C(O)N(R51R52)、
13) N(R51)C(O)R52、
14) S(O)0−2R62、
15) NO2、及び
16) N(R51R52)
からなる群から独立に選択され、
R80、R81、R83及びR84は、N、O及びSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する4から6員環不飽和又は飽和単環式環並びにN、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を有する9又は10員環不飽和又は飽和二環式環からなる非置換又は置換複素環の群から独立に選択され、
n、p、q、r及びsは独立に0、1、2、3、4、5又は6である。)
【請求項2】
Aが、請求項1に記載の非置換若しくは置換フェニルから選択されるアリール環であり、又はピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズオキサジアゾールからなる群から選択される請求項1に記載の非置換又は置換ヘテロアリール環であり、
R2、R8、R9及びR10が、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) OR43、及び
4) (CReRf)pR43
からなる群から独立に選択され、
又は、R2及びR8が独立に上で定義されたとおりであり、R9とR10が、それらが結合している原子と一緒に環
【化3】
(式中、RmはC1−6アルキルである。)
を形成し、
R1が、
1) 水素、
2) (CRaRb)1−2R40
3) (CRaRb)1−2OR40、
4) (CRaRb)1−2N(R40R41)、
5) (CRaRb)1−2N(R40)C(O)OR41、
6) (CRaRb)1−2N(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7) (CRaRb)1−2C(O)OR40、
8) (CRaRb)1−2N(R40)(CRcRd)1−3R41、及び
9) シクロプロピル
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項3】
R2が水素であり、
R8が水素又はハロゲンであり、
R10が水素又はハロゲンであり、
R9が、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) OR43、及び
4) (CReRf)pR43
からなる群から独立に選択され、
又はは、R2及びR8が独立に上で定義されたとおりであり、R9とR10が、それらが結合している原子と一緒に環
【化4】
(式中、RmはC1−6アルキルである。)
を形成する、請求項2に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項4】
R1が、
−(CH2)2OH、−(CH2)2Cl、−CH3、水素、−(CH2)2N(CH3)2、−CH2CH(OCH2CH3)2、−(CH2)3CH3、−(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3、−(CH2)2NHC(CH3)3、−(CH2)2N(CH2CH3)2、−(CH2)2NHCH(CH3)2、−(CH2)2NH(CH2)C(CH3)3、−(CH2)2NH(CH2)2NHC(O)CH3、−CH2CH(OH)CH2OH、c(C3H5)、−CH2CHCH2、−(CH2)2N(CH3)(CH2)2OCH3、−(CH2)2N(CH3)(CH2)2OH、−(CH2)2NH(CH2)OCH3、−CH2CF3、−CH2CHCH2、−(CH2)2OH、−(CH2)2NH(CH2)2OH、−(CH2)3OH、−CH2CH(OH)CH2N(CH3)2、−CH2CH(NH2)CH2OH、−CH2CH(N(CH3)2)CH2OH、−CH2CH(OH)CH2OCH(CH3)2、−CH2C(O)OCH2CH3、−CH2CH(OH)CH2OCH2CH3、−CH2CH(OH)CH2OCH3、−CH2CH(OH)CH2CH3、−CH2CH(OH)CH3、−CH2C(OH)(CH3)2、−CH2C(O)OH、−CH(CH3)C(O)OCH3、
−(CH2)2NHCH(CH3)C6H5、
【化5】
、−(CH2)2NHCH(C6H5)2、
【化6】
、−(CH2)2NHCH(C6H5)2、
【化7】
、−(CH2)2NHC6H5、−(CH2)2NH(CH2)4C6H5、−(CH2)2NH(CH2)3C6H5、
【化8】
、−(CH2)2NHCH2C6H5、−(CH2)2NHCH2C(CH3)2C6H5、
【化9】
、−(CH2)2NH(CH2)C6H5、
【化10】
、−(CH2)2NHCH(C(O)OCH3)C6H5、−(CH2)2NHCH(CH2OH)C6H5、−(CH2)2NHCH(C(O)OCH2CH3)C6H5、−(CH2)2NHCH(C(O)OH)C6H5、
【化11】
からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項5】
Aが、
1) 非置換フェニル又はF、Cl、CH3、CF3、OCH3、NH2、CN、CH2OH若しくはC(O)で独立に一置換又は二置換されたフェニル、及び
2) ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズオキサジアゾールからなる群から選択される、請求項4と同様の非置換又は置換されたヘテロアリール
からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項6】
R80、R81、R83及びR84が、
【化12】
【化13】
(式中、R85は水素、NH2、NO2及びCH3からなる群から選択される。)、
【化14】
(式中、R86は水素及び−C(O)OC(CH3)3からなる群から選択される。)、
【化15】
(式中、R87は水素及び−CH2OHからなる群から選択される。)、
【化16】
(式中、R88及びR89は、水素、CH3及びCH2CH3からなる群から独立に選択される。)及び
【化17】
(R90は、
水素、
【化18】
からなる群から選択される。)
からなる複素環の群から独立に選択される、請求項5に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項7】
R9が、
−OCH3、−CH3、−CH2CH3、Cl、−SCH3、I、Br、F、CF3、
−O(CH2)2NH2、−OCH2C(O)OH、−CH2NH2、−CH(OH)CH3、−OH、−OCH2CF3、
−OCH2CHCH2、−O(CH2)2OCH3、−OCH2CH(OH)CH2OH、−CH(NH2)CH3、−OCH2F、
−O(CH2)2CH3、−O(CH2)2OCH2CH3、−OCH2C(O)OCH2CH3、−O(CH2)2OH、
−O(CH2)3OH、−OCHF2、−OCH2C(O)N(CH3)2、−O(CH2)3C(O)OCH2CH3、O(CH2)4C(O)OCH2CH3、−OCHCH2、−O(CH2)2N(CH3)2、−O(CH2)3N(CH3)2、
−O(CH2)6NH2、−C(CH2)3C(O)OH、−O(CH2)4C(O)OH、−O(CH2)4NH2、
−O(CH2)5OC(O)CH3、−OCH2CN、−O(CH2)5OH、−OC(O)CH3、−OSO2CH3、
−OCH2C(O)C(CH3)3、
【化19】
からなる群から選択され、
又はR9とR10が、それらが結合している原子と一緒に環
【化20】
を形成し、
Aが、
−C6H5、
【化21】
からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項8】
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)エチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−クロロエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−(4−メトキシベンジル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2,6−ジメチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−エチル−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−[2−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)エチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−{2−[4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−{2−[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−{2−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]エチル}−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−(2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}エチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,2−ジエトキシエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−4−(4−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−ブチル−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
tert−ブチル[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−カルバメート、
6−メトキシ−2−メチル−4−(2−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−4−(2−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(4−クロロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−クロロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(2−ホルミルフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−クロロ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−ヨード−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]ピロリジニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−2−フェニルブタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−2,2−ジフェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
2−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]インダン−2−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エタナミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−{2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]エチル}−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
tert−ブチル4−[(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]−ピペリジン−1−カルボキシラート、
6−ブロモ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−ヒドロキシアセトアミド、
N−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−[(メチルスルホニル)オキシ]メタンスルホンアミド、
塩化4−[(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)メチル]ピペリジニウム、
6−フルオロ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]ベンゼンアミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−4−フェニルブタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−3−フェニルプロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−アミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(シクロヘキシルメチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
(1S)−N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−1−フェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−[2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]ピペリジニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(ジフェニルメチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−N−メチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N,N−ジエチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−ベンジル−2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エタナミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−[(トランス−4−{[(メチルアミノ)−カルボニル]オキシ}−1−フェニルシクロヘキシル)メチル]エタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−2−メチル−2−フェニルプロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
2−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(2−チエニルメチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]インダン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−2−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]モルホリン−4−イウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]プロパン−2−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]シクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(シクロプロピルメチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−N−メチルシクロヘキサンアミニウムトリフルオロアセタート、
2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(2−フェニルエチル)−エタナミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]ピリジン−2−アミニウムトリフルオロアセタート、
(1R)−N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−1−フェニルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−2−{2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−{[3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル]アミノ}エチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチル]−3,3−ジメチルブタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
2−(アセチルアミノ)−N−[2−(3−シアノ−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)−エチル]エタナミニウムトリフルオロアセタート、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−ピリジン−4−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)アセトアミド、
N−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)メタンスルホンアミド、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
7−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−7−ニトロ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(2−アミノエトキシ)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
[(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)オキシ]酢酸、
塩化2[(アンモニオオキシ)メチル]−1−クロロ−3−フルオロベンゼン、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−{2−[(2−メトキシエチル)(メチル)−アミノ]エチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2,5−ジメチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]エチル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−アセチル−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(2,2−ジフルオロ−2−ピリジン−2−イルエトキシ)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−(ピロリジン−3−イルオキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5,7−ジブロモ−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5,7−ジブロモ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−ブロモ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−(1−モルホリン−4−イルエチル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−[(1−オキシドピリジン−2−イル)メトキシ]−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(アリルオキシ)−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(2−メトキシエトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−エトキシ−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
1−(3−シアノ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)エタナミニウムトリフルオロアセタート、
5−ブロモ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
7−ブロモ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−チエン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(フルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−チエン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[(2s)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[(2r)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−プロポキシ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(ベンジルオキシ)−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−4−(4−ニトロフェノキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[2−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−アミノフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−4−(3−メチルフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3,5−ジクロロフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(2−エトキシエトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イルメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
エチル{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}アセタート、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(4−アミノフェノキシ)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−4−(3−メトキシフェニル)−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェノキシ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(ジフルオロメトキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−モルホリン−4−イル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−ピリジン−4−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(4−シアノフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−シアノフェニル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−ピペリジン−1−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−(1h−ピラゾル−3−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
エチル[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]アセタート
2−[2−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(3−フリル)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−チオモルホリン−4−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−[(3−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
エチル4−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ブタノアート、
エチル5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ペンタノアート、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(ビニルオキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−6−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(3−エトキシ−2−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシブチル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−[(3−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル3−(3−シアノ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾアート、
メチル4−(3−シアノ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)ベンゾアート、
2−シクロプロピル−6−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)ブトキシ]−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−{[5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)ペンチル]オキシ}−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−{[6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドル−2−イル)ヘキシル]オキシ}−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N,N−ジメチルエタナミニウムトリフルオロアセタート、
3−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N,N−ジメチルプロパン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
6−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ヘキサン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
4−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ブタン酸、
4−エチニル−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ペンタン酸、
4−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ブタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ペンタン−1−アミニウムトリフルオロアセタート、
6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−4−(3−クロロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−2−[2−(3−オキソ−4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
4−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)安息香酸、
3−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ}安息香酸、
2−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)安息香酸、
4−(3−クロロフェニル)−2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−6−(シクロプロピルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−[(5−モルホリン−4−イル−5−オキソペンチル)オキシ]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(4−モルホリン−4−イル−4−オキソブトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}酢酸ペンチル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(4−ヒドロキシブトキシ)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(シアノメトキシ)−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−[(5−ヒドロキシペンチル)オキシ]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルモルホリン−4−カルボキシラート、
2−{3−ヒドロキシ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロピル}−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルアセタート、
4−(3−フルオロフェニル)−2−{2−[(2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]エチル}−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル(2S)−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)(フェニル)エタノアート、
メチル(2R)−({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1h)−イル]エチル}−アミノ)(フェニル)エタノアート、
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルベンゾアート、
3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルメタンスルホナート、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−(フェニルエチニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}エチルモルホリン−4−カルボキシラート、
2−アリル−1−オキソ−4−フェニル−6−チエン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−6−(3−フリル)−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
5−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}ペンチルモルホリン−4−カルボキシラート、
3−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}プロピルモルホリン−4−カルボキシラート、
4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]アミノ}−エチル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
エチル({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)(フェニル)アセタート、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−チエン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−(1−ベンゾチエン−3−イル)−2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]アセタート、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−(3−フリル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−[2−(ヒドロキシメチル)チエン−3−イル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
tert−ブチル{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}アセタート、
[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]酢酸、
{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}酢酸、
({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}アミノ)−(フェニル)酢酸、
2−[3−ヒドロキシ−2−(1h−1,2,3−トリアゾル−1−イル)プロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル({2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]エチル}−アミノ)(ピリジン−3−イル)アセタート、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル2−[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル]プロパノアート、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−ベンジル−2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−メチルアセトアミド、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−(3−メトキシプロピル)アセトアミド、
2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−[2−オキソ−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)エトキシ]−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
N−ベンジル−2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}アセトアミド、
6−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソエトキシ)−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアセトアミド、
N,N−ジベンジル−2−{[3−シアノ−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ}アセトアミド、
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−(1h−1,2,3−トリアゾル−5−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
メチル{[(3−シアノ−6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)オキシ]スルホニル}カルバメート、
7−シクロプロピル−9−(3−フルオロフェニル)−2−メチル−6−オキソ−1,2,6,7−テトラヒドロフロ[3,2−f]−イソキノリン−8−カルボニトリル、
5−アリル−2−シクロプロピル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−シクロプロピル−5−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−6−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
塩化2−{[3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソイソキノリン−2(1h)−イル]メチル}−1h−ベンズイミダゾル−1−イウム、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−1−オキソ−2−{2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]エチル}−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−6−(1H−ピラゾル−4−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−[2−アリル−3−シアノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルピリジニウムトリフルオロアセタート、
2−[3−シアノ−2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−(3−フルオロフェニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−6−メチルピリジニウムトリフルオロアセタート、
4−(3−クロロフェニル)−2−{[(4S)−2,2−ジエチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−アリル−6−メトキシ−1−オキソ−4−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−メトキシ−4−(1−オキシドピリジン−2−イル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル、及び
4−(3−クロロフェニル)−2−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボニトリル
からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項9】
Kv1.5の阻害に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、その治療がKv1.5阻害によって実施又は促進される、哺乳動物における症状を治療する方法。
【請求項10】
前記症状が心臓不整脈である、請求項9に記載の方法。
【請求項11】
前記心臓不整脈が心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
前記心臓不整脈が心房細動である、請求項11に記載の方法。
【請求項13】
Kv1.5の阻害に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、その予防がKv1.5阻害によって実施又は促進される、哺乳動物における症状を予防する方法。
【請求項14】
前記症状が心臓不整脈である、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
前記心臓不整脈が心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項16】
前記心臓不整脈が心房細動である、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
前記症状が血栓塞栓性事象である、請求項13に記載の方法。
【請求項18】
前記血栓塞栓性事象が発作である、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
前記症状がうっ血性心不全である、請求項13に記載の方法。
【請求項20】
薬剤として許容される担体と請求項1に記載の化合物又は薬剤として許容されるその結晶形若しくは水和物とを含む薬剤。
【請求項21】
請求項1に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを組み合わせることによって調製される薬剤組成物。
【請求項22】
Kv1.5遮断活性を有する抗不整脈剤、ACE阻害薬、アンジオテンシンII拮抗物質、強心配糖体、L型カルシウムチャネル遮断薬、T型カルシウムチャネル遮断薬、選択的及び非選択的ベータ遮断薬、エンドセリン拮抗物質、トロンビン阻害剤、アスピリン、非選択的NSAID、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、IIb/IIIa受容体拮抗物質、5HT受容体拮抗物質、インテグリン受容体拮抗物質、トロンボキサン受容体拮抗物質、TAFI阻害剤並びにP2T受容体拮抗物質からなる化合物クラスの1つから選択される化合物と一緒に請求項1に記載の化合物を投与することを含む、心臓不整脈を治療する方法。
【公表番号】特表2007−506749(P2007−506749A)
【公表日】平成19年3月22日(2007.3.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−528111(P2006−528111)
【出願日】平成16年9月22日(2004.9.22)
【国際出願番号】PCT/US2004/030945
【国際公開番号】WO2005/030729
【国際公開日】平成17年4月7日(2005.4.7)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【Fターム(参考)】
【公表日】平成19年3月22日(2007.3.22)
【国際特許分類】
【出願日】平成16年9月22日(2004.9.22)
【国際出願番号】PCT/US2004/030945
【国際公開番号】WO2005/030729
【国際公開日】平成17年4月7日(2005.4.7)
【出願人】(390023526)メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】MERCK & COMPANY INCOPORATED
【Fターム(参考)】
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