インスリン様成長因子−１分泌促進剤
【課 題】本発明は、皮膚刺激等の問題が解消され、例えば皮膚の厚みと弾力性の増加による皮膚のしわ、たるみの軽減及び育毛の促進等の効果を有するＩＧＦ−１分泌促進剤を提供することを目的とする。
【解決手段】カプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドから選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とするインスリン様成長因子−１分泌促進剤。
【解決手段】カプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドから選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とするインスリン様成長因子−１分泌促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び／又は内因性カンナビノイド（以下、カプサイシノイド等と略記することもある。）を含有するインスリン様成長因子−１分泌促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、薬効成分としてカプサイシンが配合されている皮膚外用剤が種々知られている。例えば、カプサイシンを有効成分とする、真皮から表皮への水分分泌を促進し表皮に十分な水分を保持させる津液作用による美肌作用等に有効な津液改善用皮膚外用剤（例えば、特許文献１参照）、薬効成分として少なくともトウガラシチンキ等を添加し中粘度の液状混成物とした、頭皮に適用して毛根部の活性化と頭皮の血行を促し、これにより優れた育毛或いは養毛効果を発揮させる頭皮パック（例えば、特許文献２参照）、カプサイシン等を有効成分として配合した血行促進効果に起因する養毛効果を有する養毛化粧料（例えば、特許文献３参照）又は血流促進作用を有する成分が含まれる唐辛子等の生薬を配合した皮膚の荒れや皺、毛髪の黄ばみ、枝毛、千切れ等を予防し、かつ皮膚や毛髪を本質から改善する化粧料（例えば、特許文献４参照）等が知られている。しかし、これらの皮膚外用剤に薬効成分として配合されているカプサイシンは、例えば温熱作用を発揮して発汗を促す、真皮から表皮への水分分泌を促進させる、あるいは皮膚を刺激して血行を増進させる等を目的とするものであった。
【０００３】
インスリン様成長因子−１（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−１；以下、ＩＧＦ−１と略記することもある。）はインスリンに非常に似た構造及び作用を持つ分子量約７５００のペプチドホルモンである（例えば、非特許文献１参照）。ＩＧＦ−１は細胞の分化を促し、細胞の増殖を助ける等、積極的に細胞を健康な状態に維持し（例えば、非特許文献２，３参照）、老化の進行を阻止することが知られている（例えば、非特許文献４参照）。しかし、カプサイシノイド等がＩＧＦ−１の分泌を促進させる等の言及はなく、またカプサイシノイド等とＩＧＦ−１との関係を示唆する記載も認められない。
【特許文献１】特開平１０−１２０５５８号公報
【特許文献２】特開平９−１２４４１号公報
【特許文献３】特許第３４３５００８号
【特許文献４】特開２００３−５５１３９号公報
【非特許文献１】グッドマン・ギルマン薬理書［下］ 薬物治療の基礎と臨床―第１０版―；第６１章 インスリン、経口血糖降下薬と膵臓内分泌の薬理学 ２００３、ｐ２１４４ 監訳：高折 修二、福田 英臣、赤池 昭紀 東京廣川書店発行
【非特許文献２】コーン・ケー・ジェイ（Ｃｏｎｎ ＫＪ）外６名，ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．）１９９６年、第２７１巻、第４６号、ｐ．２８８５３−２８８６０
【非特許文献３】ブラハム・シー（Ｂｒａｈａｍ Ｃ）外４名，デルマトロジー（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、２００２年、第２０巻、第４号、ｐ．３２５−３２９
【非特許文献４】ローベノッフ・アール（Ｒｏｕｂｅｎｏｆｆ Ｒ）外８名，ザ・アメリカン・ジャーナル・オブ。メディシン（Ａｍ． Ｊ． Ｍｅｄ．）、２００３年、第１１５巻、第６号、ｐ．５０１−５０２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、皮膚刺激等の問題が解消され、例えば皮膚の厚みと弾力性の増加による皮膚のしわ、たるみの軽減及び育毛の促進等の効果を有するＩＧＦ−１分泌促進剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題に対して鋭意・検討を行った結果、カプサイシノイド等を約０．００１質量％以上０．１質量％以下含有する皮膚外用剤を塗布したマウス皮膚において、該皮膚中のインスリン様成長因子−１が顕著に増加することを知見した。本発明者らは、さらに研究を進め、本発明を完成させるに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）カプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドから選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とするインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（２）化合物を０．００１質量％以上０．１質量％以下含有する前記（１）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（３）皮膚の線維芽細胞の分化、増殖及び／又は間質物質産生機能を促進することを特徴とする前記（１）又は（２）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（４）間質物質が皮膚のコラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする前記（３）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（５）カプサイシノイドが、（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミド、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン及びホモジヒドロカプサイシンから選択される少なくとも１種の化合物を含有するものであることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（６）カプシノイドが、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ホモカプシエイト及びホモジヒドロカプシエイトから選択される少なくとも１種の化合物を含有するものであることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（７）合成カプサイシンが、ノニル酸バニリルアミド又はデシル酸バニリルアミドであることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（８）内因性カンナビノイドが、アナンダマイドであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（９）カプサイシノイドが、（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミドを５５質量％以上含有するものであることを特徴とする前記（１）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１０）カプサイシノイドが、（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミドを９８質量％以上含有するものであることを特徴とする前記（１）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１１）皮膚外用剤であることを特徴とする前記（３）〜（１０）のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１２）さらにインスリン様成長因子−１分泌促進剤全体に対し、５質量％以上の非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤及び陽イオン性界面活性剤から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする前記（１１）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１３）非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル及びポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステルから選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする前記（１２）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１４）両性界面活性剤が、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタインであることを特徴とする前記（１２）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１５）陽イオン性界面活性剤が、アルキルアンモニウム塩であることを特徴とする前記（１２）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１６）液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤又はパック剤の剤型であることを特徴とする前記（１１）〜（１５）のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、および
（１７）（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミドを９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００１質量％以上０．１質量％以下及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を５質量％以上１８質量％以下含有することを特徴とする前記（１６）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
に関する。
【０００７】
更に、本発明は、カプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドから選択される１種又は２種以上の化合物を約０．００１質量％以上０．１質量％以下含有する皮膚外用剤を哺乳動物の皮膚に塗布して、皮膚中のＩＧＦ−１分泌を促進する方法に関する。また、本発明は、ＩＧＦ−１分泌促進作用を有する皮膚外用剤を製造するためのカプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドから選択される１種又は２種以上の化合物の使用に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、ＩＧＦ−１、特に皮膚のＩＧＦ−１の分泌を促進し得る。ＩＧＦ−１は、皮膚中の線維芽細胞を活性化し、該細胞の分化、増殖及び／又は機能を促進する。線維芽細胞は、コラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸等の体内の間質物質の産生を促進する。コラーゲンは結合組織を構成する主要タンパク質で、皮膚のコラーゲンは、皮膚の質感又は弾力等の皮膚の形状形成に関与している。エラスチンはコラーゲンと同様に皮膚の結合組織に存在する繊維状のタンパク質で、コラーゲン繊維を束ね、バネのように支えて、皮膚の弾力性とハリを保つ機能を有する。ヒアルロン酸はグリコサミノグルカンの一種で、哺乳動物の結合組織に多量に分布し、肌に潤いを与え、クッションの役割を担っている。このため、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、皮膚中のＩＧＦ−１を増加させ、終局的には上記した皮膚中でのコラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸を増加させ得るので、皮膚の弾力性や皮膚の張り、肌の潤いを維持させることができる。また、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤が、弾力性の低下した皮膚又はしわやたるみのある皮膚に適用されると、適用部位で、ＩＧＦ−１の分泌が促進されるので該部位の皮膚の弾力性が回復し、しわが伸び、たるみが改善される。
また、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、皮膚中のＩＧＦ−１を増加させ、線維芽細胞の分化、増殖及び／又は機能を促進するので、例えば外傷や手術後の創傷治癒を早め得る。
また、ＩＧＦ−１は、毛母、毛乳頭等毛根部の細胞を活性化することから、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、育毛や発毛を目的に頭皮に適用し得る。
本発明の皮膚外用剤は、カプサイシノイド等に基づく皮膚刺激がないので、安全に長期にわたり使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明の実施の最良の形態を説明する。
【００１０】
本発明において「カプサイシノイド」とは、トウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｕｍ Ｌ．）の辛味成分で、ワニリルアミド（ｖａｎｉｌｌｙｌａｍｉｄｅ）を基本骨格とする化合物群をいう。カプサイシノイドとしては、例えば（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミド（以下、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）という。）、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン又はホモジヒドロカプサイシン等が挙げられる。
カプサイシノイドは前記した化合物から選択される１種又は２種以上の混合物として用いることができる。例えばアメリカ薬局方掲載のカプサイシン〔カプサイシノイド（ｃａｐｓａｉｃｉｎｏｉｄｓ）を９０〜１１０％含有する。カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）の含有量は５５％以上で、かつカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）とジヒドロカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２９ＮＯ３）の合計含量が７５％以上で、他のカプサイシノイドが１５％以下である。〕や通常カプサイシンと称され、市場において流通されているカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）及びその他のカプサイシノイドの混合物等も本発明のカプサイシノイドとして用いることができる。
【００１１】
「カプシノイド」とは、トウガラシ中の無辛味のカプサイシノイド様物質をいう。カプシノイドとしては、例えばカプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ホモカプシエイト又はホモジヒドロカプシエイト等が挙げられる。
「合成カプサイシン」は、前記ワニリドアミド骨格を有するカプサイシノイド様の合成された化合物をいう。合成カプサイシンとしては、例えばノニル酸バニリルアミド又はデシル酸バニリルアミド等が挙げられる。
「内因性カンナビノイド」は、カンナビノイド受容体の内因性リガンドをいうが、同時にカプサイシン受容体の内因性リガンドにもなり得る化合物をいう。内因性カンナビノイドとしては、例えばアナンダマイド等が好ましく挙げられる。
【００１２】
本発明において使用される好ましいカプサイシノイド等としては、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）を約５５質量％以上含有する、例えばアメリカ薬局方に収載のカプサイシン等が挙げられる。より好ましくはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）を約８０質量％以上、さらに好ましくはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）を約９０質量％以上、とりわけ好ましくはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）を約９８質量％以上含有するカプサイシノイド等である。
【００１３】
カプサイシノイド及びカプシノイドは、該物質を含有するトウガラシの植物体及び／又は果実から精製・分離することによって得ることができる。トウガラシからの精製・分離は当業者にとって良く知られた溶媒抽出やシリカゲルクロマトグラフィー等の各種のクロマトグラフィー、調製用高速液体クロマトグラフィー等の手段を単独、又は適宜組み合わせることにより行うことができる。
【００１４】
また、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）は、例えば（ａ）Ｅ．Ｓｐａｔｈ，Ｓ．Ｆ．Ｄａｒｌｉｎｇ，Ｂｅｒ．第６３巻、７３７頁（１９３０年）；（ｂ）Ｌ．Ｃｒｏｍｂｉｅ，Ｓ．Ｈ．Ｄａｎｄｅｇａｏｎｋｅｒ，Ｋ．Ｂ．Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５年、１０２５；（ｃ）大沢啓助、上田條二、高橋三雄、東北薬科大学研究年報、第２３巻、１１７頁（１９７６年）；（ｄ）Ｐ．Ｍ．Ｇａｎｎｅｔｔ，Ｄ．Ｌ．Ｎａｇｅｌ，Ｐ．Ｊ．Ｒｅｉｌｌｙ，Ｔ．Ｌａｗｓｏｎ，Ｊ．Ｓｈａｒｐｅ，Ｂ．Ｔｏｔｈ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８年；（ｅ）Ｈ．Ｋａｇａ，Ｍ．Ｍｉｕｒａ，Ｋ．Ｏｒｉｔｏ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、５４巻、３４７７頁；（ｆ）特願昭５８−１６３６９９号公報等に記載の公知の合成法に基づいて合成することができる。
【００１５】
また、ノルジヒドロカプサイシンは、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第５４巻、第３４７７−３４７８頁に記載の方法に従い製造できる。カプシエイトは、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年，第５４巻、３４７７−３４７８頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造できる。ジヒドロカプシエイトは、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造できる。ノルジヒドロカプシエイトは、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年，第５４巻、３４７７−３４７８頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造できる。
合成カプサイシンであるノニル酸バニリルアミド及びデシル酸バニリルアミドは、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年、第３６巻、２５９５頁に記載の方法に従い製造できる。
【００１６】
また、内因性カンナビノイドであるアナンダマイドは、例えばＳｃｉｅｎｃｅ，１９９２年、第２５８巻、１９４６頁に記載の方法に従い豚の脳等から分離精製できる。
【００１７】
本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤におけるカプサイシノイド等の濃度は、ＩＧＦ−１が分泌される濃度であれば特に制限されない。しかし、カプサイシノイド等は、局所刺激性が強い物質であるので、該刺激性を考慮して投与される部位において刺激のない濃度であることが好ましい。また、一般にカプサイシノイド等の効果として知られている鎮痛効果等が濃度依存的に高濃度になるに従って効果が上昇するのとは異なり、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、例えば本発明のクリーム剤１回塗布により、カプサイシノイド等が約０．００２質量％以上０．１質量％以下、特に約０．００５質量％以上０．０２５質量％以下の濃度範囲において、ＩＧＦ−１の分泌が最も高くなるという特徴を有する。このため、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤におけるカプサイシノイド等の濃度は、約０．００１質量％以上０．１質量％以下、好ましくは約０．００５質量％以上０．１質量％以下であり、より好ましくは約０．００５質量％以上０．０２５質量％以下である。
【００１８】
本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、皮膚中のＩＧＦ−１の分泌を促進し得る。ＩＧＦ−１は、インスリンと構造、作用の似た増殖因子で、組織、特に皮膚において、細胞、特に線維芽細胞の分化、増殖及び間質物質産生機能を促進する。前記間質物質としては例えば皮膚のコラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸等が挙げられる。前記線維芽細胞の分化、増殖が活発化すると、コラーゲンやエラスチンやヒアルロン酸が多量に産生する。コラーゲンやエラスチンは、真皮の殆どを占める線維で、皮膚の弾力を保持する働きを有する。ヒアルロン酸は、含水する力が強く皮膚の張りを持たせる。線維芽細胞がこれら間質物質を多量に産生させれば、皮膚は張りのある状態となり小ジワを少なくさせることができる。
【００１９】
本発明によるＩＧＦ−１分泌促進剤は、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤又は陽イオン性界面活性剤が配合されるのがよい。これら界面活性剤は、１種又は２種以上を適宜選択して用いることができる。これら界面活性剤がＩＧＦ−１分泌促進剤に配合されることにより、カプサイシノイド等の皮膚に対する刺激が緩和される。その結果、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤が適用された部位において、ＩＧＦ−１分泌が促進される。
【００２０】
非イオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンヒマシ油〔例．ポリオキシエチレン（３）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）ヒマシ油等〕、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油〔例．ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（８０）硬化ヒマシ油等〕、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例．モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル〔例．ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル等〕、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（例．ポロキサマー２３５等）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル〔例．ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル等〕又はポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル〔例．テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ポリオキシエチレン（６）ソルビットモノラウレート、ポリオキシエチレン（６）ソルビットヘキサステアレート等〕などが挙げられる。
【００２１】
両性界面活性剤としては、例えばアルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン（例．ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン等）などが挙げられる。
【００２２】
陽イオン性界面活性剤としては、例えばアルキルアンモニウム塩（例．塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジオクチルジメチルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム等）などが挙げられる。
【００２３】
上記界面活性剤のうち、非イオン性界面活性剤がより好ましく、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油がさらに好ましく、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油がとりわけ好ましい。
【００２４】
上記界面活性剤の配合量は、使用される界面活性剤によっても異なるが、ＩＧＦ−１分泌促進剤全体に対して、約５質量％以上、好ましくは約９質量％以上、より好ましくは約１８質量％以上である。これら界面活性剤の上限は、使用される界面活性剤によっても異なるが、約３０質量％程度である。
【００２５】
本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤において、カプサイシノイド等と界面活性剤の配合比率は、使用される界面活性剤によっても異なるが、通常は、カプサイシノイド等に対し、界面活性剤約５０〜３００００質量部、好ましくは約３６０〜３６００質量部である。
上記配合比率のＩＧＦ−１分泌促進剤としては、例えばカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）を９８質量％以上含有するカプサイシノイド等を約０．００１質量％以上０．１質量％以下及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を約５質量％以上１８質量％以下含有する製剤等が挙げられる。
【００２６】
本発明によるＩＧＦ−１分泌促進剤は、皮膚外用剤として用いるのが好ましい。皮膚外用剤としては、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤又はパップ剤等の医薬又は医薬部外品が好ましく挙げられる。また、皮膚外用剤には、例えば化粧水、化粧用乳液、化粧用クリーム、化粧用ゲル、化粧用ローション、パック剤、ファウンデーション、洗顔剤、ボディソープ、ハンドクリーム、シャンプー、リンス、整髪料、育毛剤等のスキンケア用品あるいはメイクアップ用品等の化粧料も含まれる。
【００２７】
本発明の皮膚外用剤は、前記剤形に応じ、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤に、例えば下記する基剤成分や添加剤等を加え、これら成分を混合すればよい。その際、公知の方法、例えば第１４改正の日本薬局方製剤総則等に記載の方法等に従い、又は該方法に準じて製造することができる。なお、カプサイシノイド等は冷水には殆ど溶けないが油やアルコールには良く溶けるため、本発明の皮膚外用剤の製造には、カプサイシノイド等が良く溶ける成分を基剤として含有させ製造することが好ましい。
【００２８】
本発明の皮膚外用剤が液剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤に、例えば溶剤（例．常水、精製水、生理食塩液、イソプロパノール、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール４００等；以下、溶剤において同様である。）等を加え、混和溶解して液剤を製造することができる。
【００２９】
本発明の皮膚外用剤が懸濁剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤に、例えば懸濁化剤・増粘剤（例．アラビアゴム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポピドン、メチルセルロース、モノステアリン酸アルミニウム等；以下、懸濁化剤・増粘剤において同様である。）と精製水又は脂肪油（例．中鎖脂肪酸トリグリセリド、ハードファット等の合成油、オリーブ油、ダイズ油、ナタネ油、ラッカセイ油、ベニバナ油、ヌカ油、ゴマ油、ツバキ油、トウモロコシ油、メンジツ油、ヤシ油、スクワラン等又はこれらの硬化油等；以下、脂肪油において同様である。）を加え、例えばミキサー等で撹拌し、全質を均等にして懸濁剤を製造することができる。
【００３０】
本発明の皮膚外用剤が乳剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤に、例えば乳化剤（例．ステアリン酸ポリオキシル４０、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ラウルリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール、アラビアゴム、コレステロール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリン、ポピドン等；以下、乳化剤において同様である。）と精製水を加え、例えばホモミキサー等で撹拌し、全質を均等にして乳剤を製造することができる。
【００３１】
本発明の皮膚外用剤がクリーム剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤に、油性成分（例．流動パラフィンや白色ワセリン等）、高級アルコール（例．セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール等；以下、高級アルコールにおいて同様である。）、水溶性高分子（例．カルボキシビニルポリマー等）、高級脂肪酸（例．ステアリン酸、ベヘニン酸、パルミチン酸、オレイン酸等）又は多価アルコール（例．プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン又は１，３−ブチレングリコール等）と精製水等を加え、例えば加熱しながら乳化後、さらに撹拌しながら冷却することによりクリーム剤を製造することができる。
【００３２】
また、本発明の皮膚外用剤が軟膏剤の場合、例えば脂肪（例．豚脂、牛脂等）、脂肪油、ラノリン、ワセリン（例．白色ワセリン、黄色ワセリン等）、パラフィン、ろう（例．ミツロウ等）、樹脂、プラスチック（例．マイクロクリスタリンワックス、ポリエチレン末等）、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤あるいは懸濁化剤等をそのまま基剤とするか、若しくは例えば上記クリーム剤と同様に乳化したものを基剤とし、該基剤にカプサイシノイド等を加え、混和して全質を均等にして軟膏剤を製造することができる。
【００３３】
また本発明の皮膚外用剤がゲル剤の場合は、基剤成分として、例えば水（例．精製水、蒸留水等）、高級アルコール又はゲル化剤〔例．カルボキシビニルポリマー（例．カーボポール９４１；Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．製等）等〕などを用い、これら基剤成分と共にカプサイシノイド等及び上記界面活性剤を加熱溶解し、撹拌しながら冷却することによりゲル剤を製造することができる。
【００３４】
また、本発明の皮膚外用剤がリニメント剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤を、例えばエタノール、脂肪油、グリセリン、石けん、乳化剤、懸濁化剤等の添加剤又はそれらの混和物に加え、メントール等の精油成分を加え全質に均等に泥状とすることによりリニメント剤を製造することができる。
【００３５】
また、本発明の皮膚外用剤がローション剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤と、溶剤、乳化剤又は懸濁化剤等を水性の液体に加え、例えばエタノール、脂肪油、グリセリン、石けん、乳化剤又は懸濁化剤に、カプサイシノイド等及び界面活性剤を加え混和し、全質を均等にすることにより、ローション剤を製造することができる。
【００３６】
また、本発明の皮膚外用剤がパップ剤の場合は、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤を例えばグリセリン、水（例．精製水、蒸留水等）などと混和し、メントール等の精油成分を加え、全質を均等に泥状とすることによりパップ剤を製造することができる。
【００３７】
化粧水、化粧用乳液、化粧用クリーム、ハンドクリーム、パック剤、ファウンデーション、ボディソープ、洗顔剤、シャンプー、リンス、整髪料、育毛剤等の化粧料も上記した例えば液剤、クリーム剤、ローション剤又はリニメント剤等に準じて製造することができる。
パック剤は、前記化粧水や乳液等を例えば不織布等に浸透させ顔等にマスクするタイプであってもよく、また塗って乾燥させてはがすタイプのピールオフタイプやクリームタイプであってもよい。
【００３８】
また、本発明の上記皮膚外用剤には医薬品、医薬部外品又は化粧品等に使用できる任意の成分、例えば低級アルコール（例．エタノール、イソプロパノール等）、清涼剤（例．メントール、カンフル、ボルネオール、ハッカ油、樟脳、ローズマリー油等）、湿潤剤・保湿剤（例．ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、プロピレングリコール、キシリトール、ソルビット、トレハロース等）、芳香剤（例．サリチル酸メチル、ウイキョウ油、トウヒチンキ、ｄｌ−メントール等）、ｐＨ調整剤（例．塩酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン等）、保存剤（例．パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール等）又は安定化剤（例．エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム等）などを必要に応じて使用してもよい。
【００３９】
本発明の皮膚外用剤において、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤又はローション剤の場合は、皮膚外用剤自体をそのまま皮膚に塗布できる。またパップ剤の場合は、例えば支持体の織布又は不織布層側に塗布又は含浸させ、更にポリプロピレンフィルム等のライナーを添着した後、皮膚に適用できる。
【００４０】
本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、例えば皮膚外用剤として、カプサイシノイド等０．００１質量％含有のクリーム剤の場合であれば１日２〜１０回程度、カプサイシノイド等０．０１質量％含有のクリーム剤の場合であれば、１日１〜数回、好ましくは１〜５回程度塗布すればよい。
【００４１】
以下に本発明を実施例に基づいて、より具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００４２】
クリーム剤
流動パラフィン １７ｇ
白色ワセリン ５ｇ
セタノール ４ｇ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １８ｇ
トリエタノールアミン ０．０７５ｇ
カーボポール９４１ ０．０５ｇ
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％
以上含有するカプサイシノイド ０．０１ｇ
エデト酸ナトリウム ０．１ｇ
パラオキシ安息香酸メチル 適量
パラオキシ安息香酸ブチル 適量
精製水 全量１００ｇ
製造方法：加熱しながら油相成分である流動パラフィン、白色ワセリン、セタノール、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル及びカプサイシノイドを加えて溶解する。別に加熱しながら水相成分として精製水にカーボポール９４１を分散させたあと、トリエタノールアミン、エデト酸ナトリウムを加える。攪拌しながら水相に油相を加え乳化後、攪拌しながら冷却し、クリーム剤を調製した。
【実施例２】
【００４３】
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．０１ｇ使用する代わりに、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇ、あるいはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇを使用する以外は実施例１と同様にしてクリーム剤を調製する。
【実施例３】
【００４４】
実施例１において、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を使用する代わりに、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポロキサマー２３５、ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン又は塩化セチルトリメチルアンモニウムを使用する以外は実施例１と同様にしてクリーム剤を調製する。
【実施例４】
【００４５】
軟膏剤
流動パラフィン ２０ｇ
白色ワセリン ５２ｇ
セタノール ９．９ｇ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １８ｇ
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％
以上含有するカプサイシノイド ０．０１ｇ
製造方法：加熱しながら流動パラフィン、白色ワセリン、セタノール、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油及びカプサイシノイドを加え錬合し、軟膏剤を調製する。
【実施例５】
【００４６】
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．０１ｇ使用する代わりに、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇ、あるいはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇを使用する以外は実施例４と同様にして軟膏剤を調製する。
【実施例６】
【００４７】
実施例４において、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を使用する代わりに、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポロキサマー２３５、ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン又は塩化セチルトリメチルアンモニウムを使用する以外は実施例４と同様にして軟膏剤を調製する。
【実施例７】
【００４８】
ゲル剤
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ９．０ｇ
カーボポール９４１ ０．５ｇ
エタノール ２２ｇ
トリエタノールアミン １．５ｇ
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％
以上含有するカプサイシノイド ０．０２５ｇ
精製水 ５７．９ｇ
製造方法：加熱しながら、精製水にポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油及びカーボポール９４１を加え溶解させた後、エタノールにカプサイシノイドを加えて溶解した液を加え、攪拌後トリエタノールアミンを加えて、攪拌しながら冷却し、ゲル剤を調製する。
【実施例８】
【００４９】
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．０２５ｇ使用する代わりに、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇ、あるいはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇを使用する以外は実施例７と同様にしてゲル剤を調製する。
【実施例９】
【００５０】
実施例７において、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を使用する代わりに、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポロキサマー２３５、ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン又は塩化セチルトリメチルアンモニウムを使用する以外は実施例７と同様にしてゲル剤を調製する。
【実施例１０】
【００５１】
液剤
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １２ｇ
エタノール ２２ｇ
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％
以上含有するカプサイシノイド ０．０１ｇ
精製水 ５９．９ｇ
製造方法：エタノールにカプサイシノイドを加え溶解後、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油及び精製水を加え溶解し、液剤を調製する。
【実施例１１】
【００５２】
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．０１ｇ使用する代わりに、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇ、あるいはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇを使用する以外は実施例１０と同様にして液剤を調製する。
【実施例１２】
【００５３】
実施例１０において、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を使用する代わりに、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポロキサマー２３５、ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン又は塩化セチルトリメチルアンモニウムを使用する以外は実施例１０と同様にして液剤を調製する。
【実施例１３】
【００５４】
パップ剤
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １８ｇ
グリセリン １０ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｇ
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％
以上含有するカプサイシノイド ０．００５ｇ
精製水 ２１．９ｇ
製造方法：加熱しながら、水、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油及びカルボキシメチルセルロースナトリウムをよく錬合し、これにグリセリンにカプサイシノイドを加え溶解した液を加え、十分錬合しながら冷却し、パップ剤を調製する。
【実施例１４】
【００５５】
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ使用する代わりに、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇ、あるいはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇを使用する以外は実施例１３と同様にしてパップ剤を調製する。
【実施例１５】
【００５６】
実施例１３において、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を使用する代わりに、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポロキサマー２３５、ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン又は塩化セチルトリメチルアンモニウムを使用する以外は実施例１３と同様にしてパップ剤を調製する。
【００５７】
〔試験例１〕
マウス皮膚におけるＩＧＦ−１の活性化作用（図１参照）
使用動物：８週齢のＣ５７ＢＬ／６系雄性マウスを使用し、１群３例とした。
被験クリーム剤：実施例１のクリーム剤、実施例１のカプサイシノイドを０．００１質量％、０．００５質量％、０．０２５質量％及び０．１質量％とする以外は、同様に調製したクリーム剤を使用した。基剤は実施例１からカプサイシノイドを除いたものを使用した。
試験方法：マウスの腹腔内に、ケタラール（１００ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与してマウスを麻酔し、マウスの背部皮膚にシェービングクリームを塗布した後、カミソリを使用して除毛した。被験クリーム剤又は基剤は、除毛１０分後、除毛した背部皮膚１ｃｍ２あたり１００ｍｇを塗布した。塗布部位のマウス皮膚の採取は、被験クリーム剤又は基剤の塗布後３０分に行った。採取したマウス皮膚（各１ｃｍ２）は液体窒素で凍結させた後、１Ｎ酢酸でホモジネートして、ＩＧＦ−１の測定まで−８０℃で保存した。前記凍結保存したホモジネート中のＩＧＦ−１の測定は、ＩＧＦ−１測定キット（ＡＣＴＩＶＥ 登録商標、 Ｒａｔ ＩＧＦ−１ ＥＩＡ；コスモ・バイオ株式会社製）を用いてＥＩＡ法で測定し、マウス皮膚ＩＧＦ−１量とした。
マウス皮膚ＩＧＦ−１量（レベル）を図１に示した。カプサイシノイド０．０１質量％含有するクリーム剤を塗布した皮膚のＩＧＦ−１含量をピークとして、カプサイシノイドを０．００５、０．０１、０．０２５及び０．１質量％含有するクリーム剤を塗布したマウス皮膚ＩＧＦ−１量が、基剤を塗布した皮膚のそれに対し有意に上昇した。
【００５８】
〔試験例２〕
試験前に、男性のパネラー（５０才）の、目尻部のシワを写真に収めた。実施例１のクリーム剤を該パネラーの目尻部に、２回／日、５日間塗布した。５日後に試験前と同方向、同光量で目尻部のシワを写真に収めた。試験前及び実施例１のクリーム剤塗布５日後の写真を対比したところ、パネラーの目尻部のシワが目立たなくなっていた（図２）。
〔試験例３〕
マウス皮膚ＩＧＦ−１に対する各種カプサイシノイド、各種カプシノイド及び合成カプサイシンの作用
使用動物：７〜１０週齢のＣ５７ＢＬ／６系雄性マウスを使用し、１群３例とした。
被験薬：被験薬として、カプサイシン（純度９７％）、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ノニル酸バニリルアミド及びアナンダマイドを用いた。
被験薬は、それぞれ５ｍｇ秤量し、１ｍＬのエタノール［９９．５％（Ｖ／Ｖ）；和光純薬工業株式会社製］にそれぞれ溶解したのち、生理食塩水４９ｍＬで希釈して全量５０ｍＬ（各被験薬の最終濃度：０．０１質量％）とし、被験薬溶液とした。基剤（対照）は、１ｍＬエタノールと４９ｍＬ生理食塩水の混合溶液を用いた。
なお、カプサイシン（純度９７％）及びジヒドロカプサイシンは、シグマ社製を使用した。ノルジヒドロカプサイシンは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第５４巻、３４７７−３４７８頁に記載の方法に従い製造した。カプシエイトは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第５４巻、３４７７−３４７８頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造した。ジヒドロカプシエイトは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造した。ノルジヒドロカプシエイトは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第５４巻、３４７７−３４７８頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造した。ノニル酸バニリルアミドは和光純薬工業株式会社製を使用した。アナンダマイドは、Ａｌｅｘｉｓ社（Ｂａｓｅｌ，Ａｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）製を使用した。
試験方法：試験は、被験クリーム剤又は基剤を、マウスの背部皮膚１ｃｍ２あたり１００ｍｇを塗布する代わりに、各被験溶液をマウスの背部皮膚１ｃｍ２あたり０．２ｍＬ塗布する以外は、試験例１の試験方法と同様の方法でおこなった。
各被験溶液を塗布したマウス皮膚ＩＧＦ−１量（レベル）を図３乃至図５に示した。カプサイシン（純度９７％）、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ノニル酸バニリルアミド又はアナンダマイドを０．０１質量％含有する各被験溶液を塗布したマウス皮膚ＩＧＦ−１量は、いずれも基剤を塗布したマウス皮膚ＩＧＦ−１量よりも、有意に上昇した。
本結果は、いずれのカプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドも、皮膚ＩＧＦ−１量を増加させる作用があることを立証するものである。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明は、カプサイシノイド等が有する薬効の作用機構に対する明確な考え方に基づいて開発されたカプサイシノイド等の配合量が少なく且つ薬効が大きいものであり、そのために皮膚外用剤として皮膚に塗布された際の皮膚刺激等の問題も解消され、且つ、例えば皮膚の厚みと弾力性の増加による皮膚のしわ、たるみの軽減の促進及び育毛の促進等十分な薬効を発揮するカプサイシノイド等を含有するインスリン様成長因子−１分泌促進剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、塗布された皮膚外用剤中のカプサイシノイド濃度とマウスの皮膚中のＩＧＦ−１含有量との関係を示す図である。図中、＊は基剤に対する有意差（p＜０．０１）を示す。
【図２】図２は、実施例１のクリーム剤塗布前と塗布後の変化を示す図である。
【図３】図３は、カプサイシン（純度９７％）、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト及びノルジヒドロカプシエイトをマウス皮膚に塗布した後のマウス皮膚中のＩＧＦ−１含有量を示す図である。図中、＊は基剤に対する有意差（p＜０．０１）を示す。
【図４】図４は、カプサイシン（純度９７％）及びノニル酸バニリルアミドをマウス皮膚に塗布した後のマウス皮膚中のＩＧＦ−１含有量を示す図である。図中、＊は基剤に対する有意差（p＜０．０１）を示す。
【図５】図５は、カプサイシン（純度９７％）及びアナンダマイドをマウス皮膚に塗布した後のマウス皮膚中のＩＧＦ−１含有量を示す図である。図中、＊は基剤に対する有意差（p＜０．０１）を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び／又は内因性カンナビノイド（以下、カプサイシノイド等と略記することもある。）を含有するインスリン様成長因子−１分泌促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、薬効成分としてカプサイシンが配合されている皮膚外用剤が種々知られている。例えば、カプサイシンを有効成分とする、真皮から表皮への水分分泌を促進し表皮に十分な水分を保持させる津液作用による美肌作用等に有効な津液改善用皮膚外用剤（例えば、特許文献１参照）、薬効成分として少なくともトウガラシチンキ等を添加し中粘度の液状混成物とした、頭皮に適用して毛根部の活性化と頭皮の血行を促し、これにより優れた育毛或いは養毛効果を発揮させる頭皮パック（例えば、特許文献２参照）、カプサイシン等を有効成分として配合した血行促進効果に起因する養毛効果を有する養毛化粧料（例えば、特許文献３参照）又は血流促進作用を有する成分が含まれる唐辛子等の生薬を配合した皮膚の荒れや皺、毛髪の黄ばみ、枝毛、千切れ等を予防し、かつ皮膚や毛髪を本質から改善する化粧料（例えば、特許文献４参照）等が知られている。しかし、これらの皮膚外用剤に薬効成分として配合されているカプサイシンは、例えば温熱作用を発揮して発汗を促す、真皮から表皮への水分分泌を促進させる、あるいは皮膚を刺激して血行を増進させる等を目的とするものであった。
【０００３】
インスリン様成長因子−１（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−１；以下、ＩＧＦ−１と略記することもある。）はインスリンに非常に似た構造及び作用を持つ分子量約７５００のペプチドホルモンである（例えば、非特許文献１参照）。ＩＧＦ−１は細胞の分化を促し、細胞の増殖を助ける等、積極的に細胞を健康な状態に維持し（例えば、非特許文献２，３参照）、老化の進行を阻止することが知られている（例えば、非特許文献４参照）。しかし、カプサイシノイド等がＩＧＦ−１の分泌を促進させる等の言及はなく、またカプサイシノイド等とＩＧＦ−１との関係を示唆する記載も認められない。
【特許文献１】特開平１０−１２０５５８号公報
【特許文献２】特開平９−１２４４１号公報
【特許文献３】特許第３４３５００８号
【特許文献４】特開２００３−５５１３９号公報
【非特許文献１】グッドマン・ギルマン薬理書［下］ 薬物治療の基礎と臨床―第１０版―；第６１章 インスリン、経口血糖降下薬と膵臓内分泌の薬理学 ２００３、ｐ２１４４ 監訳：高折 修二、福田 英臣、赤池 昭紀 東京廣川書店発行
【非特許文献２】コーン・ケー・ジェイ（Ｃｏｎｎ ＫＪ）外６名，ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．）１９９６年、第２７１巻、第４６号、ｐ．２８８５３−２８８６０
【非特許文献３】ブラハム・シー（Ｂｒａｈａｍ Ｃ）外４名，デルマトロジー（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、２００２年、第２０巻、第４号、ｐ．３２５−３２９
【非特許文献４】ローベノッフ・アール（Ｒｏｕｂｅｎｏｆｆ Ｒ）外８名，ザ・アメリカン・ジャーナル・オブ。メディシン（Ａｍ． Ｊ． Ｍｅｄ．）、２００３年、第１１５巻、第６号、ｐ．５０１−５０２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、皮膚刺激等の問題が解消され、例えば皮膚の厚みと弾力性の増加による皮膚のしわ、たるみの軽減及び育毛の促進等の効果を有するＩＧＦ−１分泌促進剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題に対して鋭意・検討を行った結果、カプサイシノイド等を約０．００１質量％以上０．１質量％以下含有する皮膚外用剤を塗布したマウス皮膚において、該皮膚中のインスリン様成長因子−１が顕著に増加することを知見した。本発明者らは、さらに研究を進め、本発明を完成させるに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）カプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドから選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とするインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（２）化合物を０．００１質量％以上０．１質量％以下含有する前記（１）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（３）皮膚の線維芽細胞の分化、増殖及び／又は間質物質産生機能を促進することを特徴とする前記（１）又は（２）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（４）間質物質が皮膚のコラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする前記（３）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（５）カプサイシノイドが、（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミド、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン及びホモジヒドロカプサイシンから選択される少なくとも１種の化合物を含有するものであることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（６）カプシノイドが、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ホモカプシエイト及びホモジヒドロカプシエイトから選択される少なくとも１種の化合物を含有するものであることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（７）合成カプサイシンが、ノニル酸バニリルアミド又はデシル酸バニリルアミドであることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（８）内因性カンナビノイドが、アナンダマイドであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（９）カプサイシノイドが、（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミドを５５質量％以上含有するものであることを特徴とする前記（１）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１０）カプサイシノイドが、（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミドを９８質量％以上含有するものであることを特徴とする前記（１）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１１）皮膚外用剤であることを特徴とする前記（３）〜（１０）のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１２）さらにインスリン様成長因子−１分泌促進剤全体に対し、５質量％以上の非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤及び陽イオン性界面活性剤から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする前記（１１）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１３）非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル及びポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステルから選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする前記（１２）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１４）両性界面活性剤が、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタインであることを特徴とする前記（１２）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１５）陽イオン性界面活性剤が、アルキルアンモニウム塩であることを特徴とする前記（１２）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１６）液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤又はパック剤の剤型であることを特徴とする前記（１１）〜（１５）のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、および
（１７）（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミドを９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００１質量％以上０．１質量％以下及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を５質量％以上１８質量％以下含有することを特徴とする前記（１６）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
に関する。
【０００７】
更に、本発明は、カプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドから選択される１種又は２種以上の化合物を約０．００１質量％以上０．１質量％以下含有する皮膚外用剤を哺乳動物の皮膚に塗布して、皮膚中のＩＧＦ−１分泌を促進する方法に関する。また、本発明は、ＩＧＦ−１分泌促進作用を有する皮膚外用剤を製造するためのカプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドから選択される１種又は２種以上の化合物の使用に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、ＩＧＦ−１、特に皮膚のＩＧＦ−１の分泌を促進し得る。ＩＧＦ−１は、皮膚中の線維芽細胞を活性化し、該細胞の分化、増殖及び／又は機能を促進する。線維芽細胞は、コラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸等の体内の間質物質の産生を促進する。コラーゲンは結合組織を構成する主要タンパク質で、皮膚のコラーゲンは、皮膚の質感又は弾力等の皮膚の形状形成に関与している。エラスチンはコラーゲンと同様に皮膚の結合組織に存在する繊維状のタンパク質で、コラーゲン繊維を束ね、バネのように支えて、皮膚の弾力性とハリを保つ機能を有する。ヒアルロン酸はグリコサミノグルカンの一種で、哺乳動物の結合組織に多量に分布し、肌に潤いを与え、クッションの役割を担っている。このため、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、皮膚中のＩＧＦ−１を増加させ、終局的には上記した皮膚中でのコラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸を増加させ得るので、皮膚の弾力性や皮膚の張り、肌の潤いを維持させることができる。また、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤が、弾力性の低下した皮膚又はしわやたるみのある皮膚に適用されると、適用部位で、ＩＧＦ−１の分泌が促進されるので該部位の皮膚の弾力性が回復し、しわが伸び、たるみが改善される。
また、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、皮膚中のＩＧＦ−１を増加させ、線維芽細胞の分化、増殖及び／又は機能を促進するので、例えば外傷や手術後の創傷治癒を早め得る。
また、ＩＧＦ−１は、毛母、毛乳頭等毛根部の細胞を活性化することから、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、育毛や発毛を目的に頭皮に適用し得る。
本発明の皮膚外用剤は、カプサイシノイド等に基づく皮膚刺激がないので、安全に長期にわたり使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明の実施の最良の形態を説明する。
【００１０】
本発明において「カプサイシノイド」とは、トウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｕｍ Ｌ．）の辛味成分で、ワニリルアミド（ｖａｎｉｌｌｙｌａｍｉｄｅ）を基本骨格とする化合物群をいう。カプサイシノイドとしては、例えば（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミド（以下、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）という。）、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン又はホモジヒドロカプサイシン等が挙げられる。
カプサイシノイドは前記した化合物から選択される１種又は２種以上の混合物として用いることができる。例えばアメリカ薬局方掲載のカプサイシン〔カプサイシノイド（ｃａｐｓａｉｃｉｎｏｉｄｓ）を９０〜１１０％含有する。カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）の含有量は５５％以上で、かつカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）とジヒドロカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２９ＮＯ３）の合計含量が７５％以上で、他のカプサイシノイドが１５％以下である。〕や通常カプサイシンと称され、市場において流通されているカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）及びその他のカプサイシノイドの混合物等も本発明のカプサイシノイドとして用いることができる。
【００１１】
「カプシノイド」とは、トウガラシ中の無辛味のカプサイシノイド様物質をいう。カプシノイドとしては、例えばカプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ホモカプシエイト又はホモジヒドロカプシエイト等が挙げられる。
「合成カプサイシン」は、前記ワニリドアミド骨格を有するカプサイシノイド様の合成された化合物をいう。合成カプサイシンとしては、例えばノニル酸バニリルアミド又はデシル酸バニリルアミド等が挙げられる。
「内因性カンナビノイド」は、カンナビノイド受容体の内因性リガンドをいうが、同時にカプサイシン受容体の内因性リガンドにもなり得る化合物をいう。内因性カンナビノイドとしては、例えばアナンダマイド等が好ましく挙げられる。
【００１２】
本発明において使用される好ましいカプサイシノイド等としては、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）を約５５質量％以上含有する、例えばアメリカ薬局方に収載のカプサイシン等が挙げられる。より好ましくはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）を約８０質量％以上、さらに好ましくはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）を約９０質量％以上、とりわけ好ましくはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）を約９８質量％以上含有するカプサイシノイド等である。
【００１３】
カプサイシノイド及びカプシノイドは、該物質を含有するトウガラシの植物体及び／又は果実から精製・分離することによって得ることができる。トウガラシからの精製・分離は当業者にとって良く知られた溶媒抽出やシリカゲルクロマトグラフィー等の各種のクロマトグラフィー、調製用高速液体クロマトグラフィー等の手段を単独、又は適宜組み合わせることにより行うことができる。
【００１４】
また、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）は、例えば（ａ）Ｅ．Ｓｐａｔｈ，Ｓ．Ｆ．Ｄａｒｌｉｎｇ，Ｂｅｒ．第６３巻、７３７頁（１９３０年）；（ｂ）Ｌ．Ｃｒｏｍｂｉｅ，Ｓ．Ｈ．Ｄａｎｄｅｇａｏｎｋｅｒ，Ｋ．Ｂ．Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５年、１０２５；（ｃ）大沢啓助、上田條二、高橋三雄、東北薬科大学研究年報、第２３巻、１１７頁（１９７６年）；（ｄ）Ｐ．Ｍ．Ｇａｎｎｅｔｔ，Ｄ．Ｌ．Ｎａｇｅｌ，Ｐ．Ｊ．Ｒｅｉｌｌｙ，Ｔ．Ｌａｗｓｏｎ，Ｊ．Ｓｈａｒｐｅ，Ｂ．Ｔｏｔｈ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８年；（ｅ）Ｈ．Ｋａｇａ，Ｍ．Ｍｉｕｒａ，Ｋ．Ｏｒｉｔｏ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、５４巻、３４７７頁；（ｆ）特願昭５８−１６３６９９号公報等に記載の公知の合成法に基づいて合成することができる。
【００１５】
また、ノルジヒドロカプサイシンは、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第５４巻、第３４７７−３４７８頁に記載の方法に従い製造できる。カプシエイトは、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年，第５４巻、３４７７−３４７８頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造できる。ジヒドロカプシエイトは、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造できる。ノルジヒドロカプシエイトは、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年，第５４巻、３４７７−３４７８頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造できる。
合成カプサイシンであるノニル酸バニリルアミド及びデシル酸バニリルアミドは、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年、第３６巻、２５９５頁に記載の方法に従い製造できる。
【００１６】
また、内因性カンナビノイドであるアナンダマイドは、例えばＳｃｉｅｎｃｅ，１９９２年、第２５８巻、１９４６頁に記載の方法に従い豚の脳等から分離精製できる。
【００１７】
本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤におけるカプサイシノイド等の濃度は、ＩＧＦ−１が分泌される濃度であれば特に制限されない。しかし、カプサイシノイド等は、局所刺激性が強い物質であるので、該刺激性を考慮して投与される部位において刺激のない濃度であることが好ましい。また、一般にカプサイシノイド等の効果として知られている鎮痛効果等が濃度依存的に高濃度になるに従って効果が上昇するのとは異なり、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、例えば本発明のクリーム剤１回塗布により、カプサイシノイド等が約０．００２質量％以上０．１質量％以下、特に約０．００５質量％以上０．０２５質量％以下の濃度範囲において、ＩＧＦ−１の分泌が最も高くなるという特徴を有する。このため、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤におけるカプサイシノイド等の濃度は、約０．００１質量％以上０．１質量％以下、好ましくは約０．００５質量％以上０．１質量％以下であり、より好ましくは約０．００５質量％以上０．０２５質量％以下である。
【００１８】
本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、皮膚中のＩＧＦ−１の分泌を促進し得る。ＩＧＦ−１は、インスリンと構造、作用の似た増殖因子で、組織、特に皮膚において、細胞、特に線維芽細胞の分化、増殖及び間質物質産生機能を促進する。前記間質物質としては例えば皮膚のコラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸等が挙げられる。前記線維芽細胞の分化、増殖が活発化すると、コラーゲンやエラスチンやヒアルロン酸が多量に産生する。コラーゲンやエラスチンは、真皮の殆どを占める線維で、皮膚の弾力を保持する働きを有する。ヒアルロン酸は、含水する力が強く皮膚の張りを持たせる。線維芽細胞がこれら間質物質を多量に産生させれば、皮膚は張りのある状態となり小ジワを少なくさせることができる。
【００１９】
本発明によるＩＧＦ−１分泌促進剤は、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤又は陽イオン性界面活性剤が配合されるのがよい。これら界面活性剤は、１種又は２種以上を適宜選択して用いることができる。これら界面活性剤がＩＧＦ−１分泌促進剤に配合されることにより、カプサイシノイド等の皮膚に対する刺激が緩和される。その結果、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤が適用された部位において、ＩＧＦ−１分泌が促進される。
【００２０】
非イオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンヒマシ油〔例．ポリオキシエチレン（３）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）ヒマシ油等〕、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油〔例．ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（８０）硬化ヒマシ油等〕、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例．モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル〔例．ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル等〕、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（例．ポロキサマー２３５等）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル〔例．ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル等〕又はポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル〔例．テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ポリオキシエチレン（６）ソルビットモノラウレート、ポリオキシエチレン（６）ソルビットヘキサステアレート等〕などが挙げられる。
【００２１】
両性界面活性剤としては、例えばアルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン（例．ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン等）などが挙げられる。
【００２２】
陽イオン性界面活性剤としては、例えばアルキルアンモニウム塩（例．塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジオクチルジメチルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム等）などが挙げられる。
【００２３】
上記界面活性剤のうち、非イオン性界面活性剤がより好ましく、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油がさらに好ましく、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油がとりわけ好ましい。
【００２４】
上記界面活性剤の配合量は、使用される界面活性剤によっても異なるが、ＩＧＦ−１分泌促進剤全体に対して、約５質量％以上、好ましくは約９質量％以上、より好ましくは約１８質量％以上である。これら界面活性剤の上限は、使用される界面活性剤によっても異なるが、約３０質量％程度である。
【００２５】
本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤において、カプサイシノイド等と界面活性剤の配合比率は、使用される界面活性剤によっても異なるが、通常は、カプサイシノイド等に対し、界面活性剤約５０〜３００００質量部、好ましくは約３６０〜３６００質量部である。
上記配合比率のＩＧＦ−１分泌促進剤としては、例えばカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）を９８質量％以上含有するカプサイシノイド等を約０．００１質量％以上０．１質量％以下及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を約５質量％以上１８質量％以下含有する製剤等が挙げられる。
【００２６】
本発明によるＩＧＦ−１分泌促進剤は、皮膚外用剤として用いるのが好ましい。皮膚外用剤としては、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤又はパップ剤等の医薬又は医薬部外品が好ましく挙げられる。また、皮膚外用剤には、例えば化粧水、化粧用乳液、化粧用クリーム、化粧用ゲル、化粧用ローション、パック剤、ファウンデーション、洗顔剤、ボディソープ、ハンドクリーム、シャンプー、リンス、整髪料、育毛剤等のスキンケア用品あるいはメイクアップ用品等の化粧料も含まれる。
【００２７】
本発明の皮膚外用剤は、前記剤形に応じ、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤に、例えば下記する基剤成分や添加剤等を加え、これら成分を混合すればよい。その際、公知の方法、例えば第１４改正の日本薬局方製剤総則等に記載の方法等に従い、又は該方法に準じて製造することができる。なお、カプサイシノイド等は冷水には殆ど溶けないが油やアルコールには良く溶けるため、本発明の皮膚外用剤の製造には、カプサイシノイド等が良く溶ける成分を基剤として含有させ製造することが好ましい。
【００２８】
本発明の皮膚外用剤が液剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤に、例えば溶剤（例．常水、精製水、生理食塩液、イソプロパノール、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール４００等；以下、溶剤において同様である。）等を加え、混和溶解して液剤を製造することができる。
【００２９】
本発明の皮膚外用剤が懸濁剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤に、例えば懸濁化剤・増粘剤（例．アラビアゴム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポピドン、メチルセルロース、モノステアリン酸アルミニウム等；以下、懸濁化剤・増粘剤において同様である。）と精製水又は脂肪油（例．中鎖脂肪酸トリグリセリド、ハードファット等の合成油、オリーブ油、ダイズ油、ナタネ油、ラッカセイ油、ベニバナ油、ヌカ油、ゴマ油、ツバキ油、トウモロコシ油、メンジツ油、ヤシ油、スクワラン等又はこれらの硬化油等；以下、脂肪油において同様である。）を加え、例えばミキサー等で撹拌し、全質を均等にして懸濁剤を製造することができる。
【００３０】
本発明の皮膚外用剤が乳剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤に、例えば乳化剤（例．ステアリン酸ポリオキシル４０、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ラウルリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール、アラビアゴム、コレステロール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリン、ポピドン等；以下、乳化剤において同様である。）と精製水を加え、例えばホモミキサー等で撹拌し、全質を均等にして乳剤を製造することができる。
【００３１】
本発明の皮膚外用剤がクリーム剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤に、油性成分（例．流動パラフィンや白色ワセリン等）、高級アルコール（例．セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール等；以下、高級アルコールにおいて同様である。）、水溶性高分子（例．カルボキシビニルポリマー等）、高級脂肪酸（例．ステアリン酸、ベヘニン酸、パルミチン酸、オレイン酸等）又は多価アルコール（例．プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン又は１，３−ブチレングリコール等）と精製水等を加え、例えば加熱しながら乳化後、さらに撹拌しながら冷却することによりクリーム剤を製造することができる。
【００３２】
また、本発明の皮膚外用剤が軟膏剤の場合、例えば脂肪（例．豚脂、牛脂等）、脂肪油、ラノリン、ワセリン（例．白色ワセリン、黄色ワセリン等）、パラフィン、ろう（例．ミツロウ等）、樹脂、プラスチック（例．マイクロクリスタリンワックス、ポリエチレン末等）、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤あるいは懸濁化剤等をそのまま基剤とするか、若しくは例えば上記クリーム剤と同様に乳化したものを基剤とし、該基剤にカプサイシノイド等を加え、混和して全質を均等にして軟膏剤を製造することができる。
【００３３】
また本発明の皮膚外用剤がゲル剤の場合は、基剤成分として、例えば水（例．精製水、蒸留水等）、高級アルコール又はゲル化剤〔例．カルボキシビニルポリマー（例．カーボポール９４１；Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．製等）等〕などを用い、これら基剤成分と共にカプサイシノイド等及び上記界面活性剤を加熱溶解し、撹拌しながら冷却することによりゲル剤を製造することができる。
【００３４】
また、本発明の皮膚外用剤がリニメント剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤を、例えばエタノール、脂肪油、グリセリン、石けん、乳化剤、懸濁化剤等の添加剤又はそれらの混和物に加え、メントール等の精油成分を加え全質に均等に泥状とすることによりリニメント剤を製造することができる。
【００３５】
また、本発明の皮膚外用剤がローション剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤と、溶剤、乳化剤又は懸濁化剤等を水性の液体に加え、例えばエタノール、脂肪油、グリセリン、石けん、乳化剤又は懸濁化剤に、カプサイシノイド等及び界面活性剤を加え混和し、全質を均等にすることにより、ローション剤を製造することができる。
【００３６】
また、本発明の皮膚外用剤がパップ剤の場合は、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤を例えばグリセリン、水（例．精製水、蒸留水等）などと混和し、メントール等の精油成分を加え、全質を均等に泥状とすることによりパップ剤を製造することができる。
【００３７】
化粧水、化粧用乳液、化粧用クリーム、ハンドクリーム、パック剤、ファウンデーション、ボディソープ、洗顔剤、シャンプー、リンス、整髪料、育毛剤等の化粧料も上記した例えば液剤、クリーム剤、ローション剤又はリニメント剤等に準じて製造することができる。
パック剤は、前記化粧水や乳液等を例えば不織布等に浸透させ顔等にマスクするタイプであってもよく、また塗って乾燥させてはがすタイプのピールオフタイプやクリームタイプであってもよい。
【００３８】
また、本発明の上記皮膚外用剤には医薬品、医薬部外品又は化粧品等に使用できる任意の成分、例えば低級アルコール（例．エタノール、イソプロパノール等）、清涼剤（例．メントール、カンフル、ボルネオール、ハッカ油、樟脳、ローズマリー油等）、湿潤剤・保湿剤（例．ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、プロピレングリコール、キシリトール、ソルビット、トレハロース等）、芳香剤（例．サリチル酸メチル、ウイキョウ油、トウヒチンキ、ｄｌ−メントール等）、ｐＨ調整剤（例．塩酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン等）、保存剤（例．パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール等）又は安定化剤（例．エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム等）などを必要に応じて使用してもよい。
【００３９】
本発明の皮膚外用剤において、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤又はローション剤の場合は、皮膚外用剤自体をそのまま皮膚に塗布できる。またパップ剤の場合は、例えば支持体の織布又は不織布層側に塗布又は含浸させ、更にポリプロピレンフィルム等のライナーを添着した後、皮膚に適用できる。
【００４０】
本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、例えば皮膚外用剤として、カプサイシノイド等０．００１質量％含有のクリーム剤の場合であれば１日２〜１０回程度、カプサイシノイド等０．０１質量％含有のクリーム剤の場合であれば、１日１〜数回、好ましくは１〜５回程度塗布すればよい。
【００４１】
以下に本発明を実施例に基づいて、より具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００４２】
クリーム剤
流動パラフィン １７ｇ
白色ワセリン ５ｇ
セタノール ４ｇ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １８ｇ
トリエタノールアミン ０．０７５ｇ
カーボポール９４１ ０．０５ｇ
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％
以上含有するカプサイシノイド ０．０１ｇ
エデト酸ナトリウム ０．１ｇ
パラオキシ安息香酸メチル 適量
パラオキシ安息香酸ブチル 適量
精製水 全量１００ｇ
製造方法：加熱しながら油相成分である流動パラフィン、白色ワセリン、セタノール、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル及びカプサイシノイドを加えて溶解する。別に加熱しながら水相成分として精製水にカーボポール９４１を分散させたあと、トリエタノールアミン、エデト酸ナトリウムを加える。攪拌しながら水相に油相を加え乳化後、攪拌しながら冷却し、クリーム剤を調製した。
【実施例２】
【００４３】
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．０１ｇ使用する代わりに、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇ、あるいはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇを使用する以外は実施例１と同様にしてクリーム剤を調製する。
【実施例３】
【００４４】
実施例１において、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を使用する代わりに、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポロキサマー２３５、ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン又は塩化セチルトリメチルアンモニウムを使用する以外は実施例１と同様にしてクリーム剤を調製する。
【実施例４】
【００４５】
軟膏剤
流動パラフィン ２０ｇ
白色ワセリン ５２ｇ
セタノール ９．９ｇ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １８ｇ
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％
以上含有するカプサイシノイド ０．０１ｇ
製造方法：加熱しながら流動パラフィン、白色ワセリン、セタノール、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油及びカプサイシノイドを加え錬合し、軟膏剤を調製する。
【実施例５】
【００４６】
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．０１ｇ使用する代わりに、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇ、あるいはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇを使用する以外は実施例４と同様にして軟膏剤を調製する。
【実施例６】
【００４７】
実施例４において、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を使用する代わりに、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポロキサマー２３５、ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン又は塩化セチルトリメチルアンモニウムを使用する以外は実施例４と同様にして軟膏剤を調製する。
【実施例７】
【００４８】
ゲル剤
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ９．０ｇ
カーボポール９４１ ０．５ｇ
エタノール ２２ｇ
トリエタノールアミン １．５ｇ
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％
以上含有するカプサイシノイド ０．０２５ｇ
精製水 ５７．９ｇ
製造方法：加熱しながら、精製水にポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油及びカーボポール９４１を加え溶解させた後、エタノールにカプサイシノイドを加えて溶解した液を加え、攪拌後トリエタノールアミンを加えて、攪拌しながら冷却し、ゲル剤を調製する。
【実施例８】
【００４９】
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．０２５ｇ使用する代わりに、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇ、あるいはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇを使用する以外は実施例７と同様にしてゲル剤を調製する。
【実施例９】
【００５０】
実施例７において、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を使用する代わりに、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポロキサマー２３５、ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン又は塩化セチルトリメチルアンモニウムを使用する以外は実施例７と同様にしてゲル剤を調製する。
【実施例１０】
【００５１】
液剤
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １２ｇ
エタノール ２２ｇ
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％
以上含有するカプサイシノイド ０．０１ｇ
精製水 ５９．９ｇ
製造方法：エタノールにカプサイシノイドを加え溶解後、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油及び精製水を加え溶解し、液剤を調製する。
【実施例１１】
【００５２】
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．０１ｇ使用する代わりに、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇ、あるいはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇを使用する以外は実施例１０と同様にして液剤を調製する。
【実施例１２】
【００５３】
実施例１０において、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を使用する代わりに、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポロキサマー２３５、ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン又は塩化セチルトリメチルアンモニウムを使用する以外は実施例１０と同様にして液剤を調製する。
【実施例１３】
【００５４】
パップ剤
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １８ｇ
グリセリン １０ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｇ
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％
以上含有するカプサイシノイド ０．００５ｇ
精製水 ２１．９ｇ
製造方法：加熱しながら、水、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油及びカルボキシメチルセルロースナトリウムをよく錬合し、これにグリセリンにカプサイシノイドを加え溶解した液を加え、十分錬合しながら冷却し、パップ剤を調製する。
【実施例１４】
【００５５】
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ使用する代わりに、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇ、あるいはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇを使用する以外は実施例１３と同様にしてパップ剤を調製する。
【実施例１５】
【００５６】
実施例１３において、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を使用する代わりに、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポロキサマー２３５、ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン又は塩化セチルトリメチルアンモニウムを使用する以外は実施例１３と同様にしてパップ剤を調製する。
【００５７】
〔試験例１〕
マウス皮膚におけるＩＧＦ−１の活性化作用（図１参照）
使用動物：８週齢のＣ５７ＢＬ／６系雄性マウスを使用し、１群３例とした。
被験クリーム剤：実施例１のクリーム剤、実施例１のカプサイシノイドを０．００１質量％、０．００５質量％、０．０２５質量％及び０．１質量％とする以外は、同様に調製したクリーム剤を使用した。基剤は実施例１からカプサイシノイドを除いたものを使用した。
試験方法：マウスの腹腔内に、ケタラール（１００ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与してマウスを麻酔し、マウスの背部皮膚にシェービングクリームを塗布した後、カミソリを使用して除毛した。被験クリーム剤又は基剤は、除毛１０分後、除毛した背部皮膚１ｃｍ２あたり１００ｍｇを塗布した。塗布部位のマウス皮膚の採取は、被験クリーム剤又は基剤の塗布後３０分に行った。採取したマウス皮膚（各１ｃｍ２）は液体窒素で凍結させた後、１Ｎ酢酸でホモジネートして、ＩＧＦ−１の測定まで−８０℃で保存した。前記凍結保存したホモジネート中のＩＧＦ−１の測定は、ＩＧＦ−１測定キット（ＡＣＴＩＶＥ 登録商標、 Ｒａｔ ＩＧＦ−１ ＥＩＡ；コスモ・バイオ株式会社製）を用いてＥＩＡ法で測定し、マウス皮膚ＩＧＦ−１量とした。
マウス皮膚ＩＧＦ−１量（レベル）を図１に示した。カプサイシノイド０．０１質量％含有するクリーム剤を塗布した皮膚のＩＧＦ−１含量をピークとして、カプサイシノイドを０．００５、０．０１、０．０２５及び０．１質量％含有するクリーム剤を塗布したマウス皮膚ＩＧＦ−１量が、基剤を塗布した皮膚のそれに対し有意に上昇した。
【００５８】
〔試験例２〕
試験前に、男性のパネラー（５０才）の、目尻部のシワを写真に収めた。実施例１のクリーム剤を該パネラーの目尻部に、２回／日、５日間塗布した。５日後に試験前と同方向、同光量で目尻部のシワを写真に収めた。試験前及び実施例１のクリーム剤塗布５日後の写真を対比したところ、パネラーの目尻部のシワが目立たなくなっていた（図２）。
〔試験例３〕
マウス皮膚ＩＧＦ−１に対する各種カプサイシノイド、各種カプシノイド及び合成カプサイシンの作用
使用動物：７〜１０週齢のＣ５７ＢＬ／６系雄性マウスを使用し、１群３例とした。
被験薬：被験薬として、カプサイシン（純度９７％）、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ノニル酸バニリルアミド及びアナンダマイドを用いた。
被験薬は、それぞれ５ｍｇ秤量し、１ｍＬのエタノール［９９．５％（Ｖ／Ｖ）；和光純薬工業株式会社製］にそれぞれ溶解したのち、生理食塩水４９ｍＬで希釈して全量５０ｍＬ（各被験薬の最終濃度：０．０１質量％）とし、被験薬溶液とした。基剤（対照）は、１ｍＬエタノールと４９ｍＬ生理食塩水の混合溶液を用いた。
なお、カプサイシン（純度９７％）及びジヒドロカプサイシンは、シグマ社製を使用した。ノルジヒドロカプサイシンは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第５４巻、３４７７−３４７８頁に記載の方法に従い製造した。カプシエイトは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第５４巻、３４７７−３４７８頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造した。ジヒドロカプシエイトは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造した。ノルジヒドロカプシエイトは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第５４巻、３４７７−３４７８頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造した。ノニル酸バニリルアミドは和光純薬工業株式会社製を使用した。アナンダマイドは、Ａｌｅｘｉｓ社（Ｂａｓｅｌ，Ａｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）製を使用した。
試験方法：試験は、被験クリーム剤又は基剤を、マウスの背部皮膚１ｃｍ２あたり１００ｍｇを塗布する代わりに、各被験溶液をマウスの背部皮膚１ｃｍ２あたり０．２ｍＬ塗布する以外は、試験例１の試験方法と同様の方法でおこなった。
各被験溶液を塗布したマウス皮膚ＩＧＦ−１量（レベル）を図３乃至図５に示した。カプサイシン（純度９７％）、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ノニル酸バニリルアミド又はアナンダマイドを０．０１質量％含有する各被験溶液を塗布したマウス皮膚ＩＧＦ−１量は、いずれも基剤を塗布したマウス皮膚ＩＧＦ−１量よりも、有意に上昇した。
本結果は、いずれのカプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドも、皮膚ＩＧＦ−１量を増加させる作用があることを立証するものである。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明は、カプサイシノイド等が有する薬効の作用機構に対する明確な考え方に基づいて開発されたカプサイシノイド等の配合量が少なく且つ薬効が大きいものであり、そのために皮膚外用剤として皮膚に塗布された際の皮膚刺激等の問題も解消され、且つ、例えば皮膚の厚みと弾力性の増加による皮膚のしわ、たるみの軽減の促進及び育毛の促進等十分な薬効を発揮するカプサイシノイド等を含有するインスリン様成長因子−１分泌促進剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、塗布された皮膚外用剤中のカプサイシノイド濃度とマウスの皮膚中のＩＧＦ−１含有量との関係を示す図である。図中、＊は基剤に対する有意差（p＜０．０１）を示す。
【図２】図２は、実施例１のクリーム剤塗布前と塗布後の変化を示す図である。
【図３】図３は、カプサイシン（純度９７％）、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト及びノルジヒドロカプシエイトをマウス皮膚に塗布した後のマウス皮膚中のＩＧＦ−１含有量を示す図である。図中、＊は基剤に対する有意差（p＜０．０１）を示す。
【図４】図４は、カプサイシン（純度９７％）及びノニル酸バニリルアミドをマウス皮膚に塗布した後のマウス皮膚中のＩＧＦ−１含有量を示す図である。図中、＊は基剤に対する有意差（p＜０．０１）を示す。
【図５】図５は、カプサイシン（純度９７％）及びアナンダマイドをマウス皮膚に塗布した後のマウス皮膚中のＩＧＦ−１含有量を示す図である。図中、＊は基剤に対する有意差（p＜０．０１）を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドから選択される１種又は２種以上の化合物を０．００１質量％以上０．１質量％以下含有することを特徴とするインスリン様成長因子−１分泌促進作用による外傷又は手術後の創傷治癒剤。
【請求項２】
皮膚の線維芽細胞の分化、増殖及び／又は間質物質産生機能を促進することを特徴とする請求項１に記載の剤。
【請求項３】
間質物質が皮膚のコラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする請求項２に記載の剤。
【請求項４】
カプサイシノイドが、（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミド、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン及びホモジヒドロカプサイシンから選択される少なくとも１種の化合物を含有するものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項５】
カプシノイドが、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ホモカプシエイト及びホモジヒドロカプシエイトから選択される少なくとも１種の化合物を含有するものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項６】
合成カプサイシンが、ノニル酸バニリルアミド又はデシル酸バニリルアミドであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項７】
内因性カンナビノイドが、アナンダマイドであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項８】
カプサイシノイドが、（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミドを５５質量％以上含有するものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項９】
カプサイシノイドが、（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミドを９８質量％以上含有するものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項１０】
皮膚外用剤であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の剤。
【請求項１１】
さらにインスリン様成長因子−１分泌促進剤全体に対し、５質量％以上の非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤及び陽イオン性界面活性剤から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする請求項１０に記載の剤。
【請求項１２】
非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル及びポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステルから選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする請求項１１に記載の剤。
【請求項１３】
両性界面活性剤が、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタインであることを特徴とする請求項１１に記載の剤。
【請求項１４】
陽イオン性界面活性剤が、アルキルアンモニウム塩であることを特徴とする請求項１１に記載の剤。
【請求項１５】
液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤又はパック剤の剤型であることを特徴とする請求項１０〜１４のいずれかに記載の剤。
【請求項１６】
（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミドを９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００１質量％以上０．１質量％以下及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を５質量％以上１８質量％以下含有することを特徴とする請求項１５に記載の剤。
【請求項１】
カプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドから選択される１種又は２種以上の化合物を０．００１質量％以上０．１質量％以下含有することを特徴とするインスリン様成長因子−１分泌促進作用による外傷又は手術後の創傷治癒剤。
【請求項２】
皮膚の線維芽細胞の分化、増殖及び／又は間質物質産生機能を促進することを特徴とする請求項１に記載の剤。
【請求項３】
間質物質が皮膚のコラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする請求項２に記載の剤。
【請求項４】
カプサイシノイドが、（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミド、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン及びホモジヒドロカプサイシンから選択される少なくとも１種の化合物を含有するものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項５】
カプシノイドが、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ホモカプシエイト及びホモジヒドロカプシエイトから選択される少なくとも１種の化合物を含有するものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項６】
合成カプサイシンが、ノニル酸バニリルアミド又はデシル酸バニリルアミドであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項７】
内因性カンナビノイドが、アナンダマイドであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項８】
カプサイシノイドが、（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミドを５５質量％以上含有するものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項９】
カプサイシノイドが、（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミドを９８質量％以上含有するものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の剤。
【請求項１０】
皮膚外用剤であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の剤。
【請求項１１】
さらにインスリン様成長因子−１分泌促進剤全体に対し、５質量％以上の非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤及び陽イオン性界面活性剤から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする請求項１０に記載の剤。
【請求項１２】
非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル及びポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステルから選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする請求項１１に記載の剤。
【請求項１３】
両性界面活性剤が、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタインであることを特徴とする請求項１１に記載の剤。
【請求項１４】
陽イオン性界面活性剤が、アルキルアンモニウム塩であることを特徴とする請求項１１に記載の剤。
【請求項１５】
液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤又はパック剤の剤型であることを特徴とする請求項１０〜１４のいずれかに記載の剤。
【請求項１６】
（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミドを９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００１質量％以上０．１質量％以下及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を５質量％以上１８質量％以下含有することを特徴とする請求項１５に記載の剤。
【図１】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【公開番号】特開２００６−２９８９４４（Ｐ２００６−２９８９４４Ａ）
【公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２１９００５（Ｐ２００６−２１９００５）
【出願日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【分割の表示】特願２００５−３２０２６４（Ｐ２００５−３２０２６４）の分割
【原出願日】平成１７年１１月４日（２００５．１１．４）
【出願人】（３９３０２８０３６）丸石製薬株式会社 (20)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【分割の表示】特願２００５−３２０２６４（Ｐ２００５−３２０２６４）の分割
【原出願日】平成１７年１１月４日（２００５．１１．４）
【出願人】（３９３０２８０３６）丸石製薬株式会社 (20)
【Ｆターム（参考）】
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