インドール化合物
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体（式（Ｉ）ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、本明細書で定義したとおりである）、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物および医薬におけるかかる化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および医薬におけるそれらの使用、特に、ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用により媒介される状態の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ1受容体は、７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ2である。ＰＧＥ2は他のＥＰ受容体（ＥＰ2型、ＥＰ3型およびＥＰ4型）に対しても親和性を有する。ＥＰ1受容体は、平滑筋収縮、疼痛（特に、炎症性、神経因性および内臓性）、炎症、アレルギー活性、腎臓制御および胃粘液分泌または腸管粘液分泌に関与している。本発明者らは、この度、ＥＰ1受容体に対して高い親和性で結合する新規な化合物群を見出した。
【０００３】
多くの論文が、プロスタノイド受容体の特徴付けおよび治療的関連性ならびに最も一般的に使用される選択的アゴニストおよびアンタゴニストについて記載している：非特許文献１および非特許文献２および非特許文献３。非特許文献４の論文は、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）が、マウスの脊髄において、ＥＰ1受容体サブタイプを介して異痛を発現し、ＥＰ2受容体およびＥＰ3受容体を介して痛覚過敏を発現することを示唆している。さらにまた、非特許文献５の論文は、ＥＰ1ノックアウトマウスにおいて痛覚感受性反応が約５０％減少することを示している。Anesthesia and Analgesiaからの２つの研究論文は、ＥＰ1受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ−８７１１）がラットの慢性狭窄損傷モデルにおいて痛覚過敏および異痛を減少させること（非特許文献６）、および同アンタゴニストが齧歯類の術後痛モデルにおいて機械的な痛覚過敏を阻害すること（非特許文献７）を示している。非特許文献８は、ヒトの過敏症モデルでの内臓痛の治療におけるＥＰ1受容体アンタゴニストの効力を立証している。かくして、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストに依存してプロスタグランジンＥ受容体サブタイプが考慮され、それらは、慣用の非ステロイド性抗炎症薬と同様の抗炎症性、抗発熱性および鎮痛性を有し、加えて、ホルモン誘発性子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する。これらの化合物は、広範囲なシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤの機序に基づく副作用のいくつかを誘発する能力を低下させる。特に、該化合物は、胃腸毒性を低下させる能力、腎副作用を減少させる能力、出血時間を減少させる効果およびアスピリン感受性喘息患者における喘息発作誘発を低下させる能力を有する。さらにまた、潜在的に有益なプロスタグランジン経路を割愛することにより、これらの剤は、ＮＳＡＩＤＳおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤よりも増強された効果を有することができる。
【０００４】
非特許文献９における研究は、ラットにおけるＰＧＥ2誘発性の体温上昇が主にＥＰ1受容体を介して媒介されることを示唆している。
【０００５】
特許文献１（１９９６年３月７日）、特許文献２（１９９６年４月２５日）、特許文献３（１９９７年１月８日）、特許文献４（２００１年３月２２日）、特許文献５（２００３年１０月１６日）、特許文献６（２００３年１２月１１日）、特許文献７（２００４年５月１３日）、特許文献８（２００４年９月３０日）、特許文献９（２００５年４月２８日）、特許文献１０（２００５年４月２８日）、特許文献１１（２００５年４月２８日）、特許文献１２（２００５年５月６日）、特許文献１３（２００５年６月１６日）、特許文献１４（２００５年１１月１７日）、特許文献１５（２００６年６月２９日）、特許文献１６（２００６年１１月２日）、特許文献１７（２００６年１１月２日）、特許文献１８（２００６年１１月２日）には、プロスタグランジン媒介疾患の治療に有用な化合物が開示されている。
【０００６】
非特許文献１０には、ヒトＥＰ1プロスタノイド受容体に対するリガンドとしての２,３−ジアリールチオフェン類が開示されている。非特許文献１１には、ＥＰ1受容体アンタゴニストとしての２,３−ジアリールチオフェン類が開示されている。非特許文献１２にはまた、選択的ＥＰ1受容体アンタゴニストとしての２,３−ジアリールチオフェンが開示されている。
【０００７】
非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０は、ＥＰ1受容体アンタゴニスト化合物に関するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９６／０６８２２号
【特許文献２】国際公開第９６／１１９０２号
【特許文献３】欧州特許出願公開第７５２４２１号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／１９８１４号
【特許文献５】国際公開第０３／０８４９１７号
【特許文献６】国際公開第０３／１０１９５９号
【特許文献７】国際公開第２００４／０３９７５３号
【特許文献８】国際公開第２００４／０８３１８５号
【特許文献９】国際公開第２００５／０３７７８６号
【特許文献１０】国際公開第２００５／０３７７９３号
【特許文献１１】国際公開第２００５／０３７７９４号
【特許文献１２】国際公開第２００５／０４０１２８号
【特許文献１３】国際公開第２００５／０５４１９１号
【特許文献１４】国際公開第２００５／１０８３６９号
【特許文献１５】国際公開第２００６／０６６９６８号
【特許文献１６】国際公開第２００６／１１４２７２号
【特許文献１７】国際公開第２００６／１１４２７４号
【特許文献１８】国際公開第２００６／１１４３１３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Eicosanoids; From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137-154
【非特許文献２】Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87
【非特許文献３】Prostanoid Receptors, Structure, Properties and Function, S Narumiya et al, Physiological Reviews 1999, 79(4), 1193-126
【非特許文献４】The British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 735-740
【非特許文献５】The Journal of Clinical Investigation, 2001, 107(3), 325
【非特許文献６】Anesthesia and Analgesia, 2001, 93, 1012-7
【非特許文献７】Anesthesia and Analgesia, 2001, 92, 233-238
【非特許文献８】S. Sarkar et al in Gastroenterology, 2003, 124(1), 18-25
【非特許文献９】The American Physiological Society (1994, 267, R289-R-294)
【非特許文献１０】P. Lacombe et al (220th National Meeting of The American Chemical Society, Washington D.C., USA, 20-24 August, 2000)
【非特許文献１１】Y. Ducharme et al (18th International Symposium on Medicinal Chemistry; Copenhagen, Denmark and Malmo, Sweden; 15th-19th August 2004)
【非特許文献１２】Y. Ducharme et al, Biorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(4): 1155
【非特許文献１３】S.C.McKeown et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1750
【非特許文献１４】A. Hall et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1200
【非特許文献１５】A. Hall et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 916
【非特許文献１６】A. Hall et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 732
【非特許文献１７】G.M.P. Giblin et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 385-389
【非特許文献１８】S.C.McKeown et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16(18), 4767-4771
【非特許文献１９】A. Hall et al, Bioorg. Med Chem. Lett., 2006, 16(14), 3657-3662
【非特許文献２０】A. Hall et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16(10), 2666-2671
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
この度、新規なインドールおよびインダゾール誘導体群がＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用により媒介される状態の治療に有用であることを示すことが示唆される。かかる状態としては、疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害もしくは腎障害が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、−ＣＦ3、塩素または臭素を表し；
Ｒ2は、イソプロピル、イソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し；
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ3は、式（ｉ）〜（ｉｖ）：
【化２】
で示される基を表し；
Ｒ4は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ6、−ＣＯ−ピロリジニルまたは式（ｖ）〜（ｖｉｉｉ）：
【化３】
で示される基を表し；
Ｒ4aは、水素、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2−ＮＲaＲbを表し；
Ｒ4cは、水素またはメチルを表し；
Ｒ4dは、水素、−ＣＨ2ＯＨまたは置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ5は、水素、−(ＣＨ2)3−ＯＨ、ピリジル、または置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ6は、ｔ−ブチル、シクロペンチル、ＮＲaＲb、ピリジルまたは置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルを表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素またはＣ1-3アルキルを表すか、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニル環を形成し；
ＹおよびＺの一方は、ＣＨを表し、他方はＮを表す；
ただし、Ｒ2が−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表す場合、Ｒ3は、式（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示される基を表し、Ｒ2がイソプロピルを表す場合、Ｒ3は、式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5を表し、Ｒ5は、２−アミノフェニルを表す］
で示される化合物から選択される１種類またはそれ以上の化学物質またはそれらの誘導体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
Ｒ4dおよびＲ6におけるフェニルについての任意の置換基は、置換されていてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチル）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メトキシ）、シアノ、アミノ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ＨＯＣ1-4アルキル（例えば、ＨＯＣＨ2）、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3およびハロゲン（例えば、フッ素）から選択される。
【００１３】
Ｒ5におけるフェニルについての任意の置換基は、置換されていてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチル）、シアノ、アミノ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ＨＯＣ1-4アルキル（例えば、ＨＯＣＨ2）、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3およびハロゲン（例えば、フッ素）から選択される。
【００１４】
好適には、Ｒ1は臭素または塩素を表す。さらなる実施態様では、Ｒ1は塩素を表す。
【００１５】
好適には、Ｒ2は、イソブチルを表す。
【００１６】
好適には、Ｒ3は、式（ｉｉ）：
【化４】
で示される基を表す。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物としては、実施例１〜５６の化合物およびそれらの誘導体が挙げられる。
【００１８】
式（Ｉ）で示される特定の化合物としては、実施例３６、３８、４１、４２、４３および４５の化合物が挙げられる。
【００１９】
実施例の一の化合物には、実施例１９がある。
【００２０】
実施例の化合物には、ＥＰ3に対するよりもＥＰ1に対する方が選択的であるものがある。実施例の化合物には、３０倍よりも大きい選択性を有するものがある。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物の誘導体としては、式（Ｉ）で示される化合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）、塩の溶媒和物（水和物を含む）、エステルおよび多形体が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物の誘導体は、医薬上許容される誘導体を包含する。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）の全ての異性体およびそれらの医薬上許容される誘導体を包含し、全ての幾何異性体、互変異性体および光学異性体ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含する。式（Ｉ）で示される化合物にさらなるキラル中心が存在する場合、本発明は、その範囲内に、全ての起こり得るジアステレオ異性体（それらの混合物を包含する）を包含する。異なる異性体形態は、慣用の方法により１つのものを他のものから分離または分割することができるか、または、慣用の合成法または立体特異的合成法もしくは不斉合成法により所定の異性体を得ることができる。
【００２３】
本発明はまた、１個またはそれ以上の原子が、自然界にて通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は式（Ｉ）で示される化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、35Ｓ、123Ｉおよび125Ｉが挙げられる。
【００２４】
上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される誘導体（例えば、塩）は本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、3Ｈおよび／または14Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。3Ｈおよび14Ｃは、それらの製造の容易さおよび検出能のために有用であると考えられる。11Ｃおよび18Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影）に有用であると考えられ、125Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）に有用であると考えられ、全て、脳画像診断に有用である。さらに、2Ｈのようなより重い同位体での置換は、大きい代謝安定性によりもたらされるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少をもたらすことができ、故に、状況によっては有用であると考えられる。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって下記スキームおよび／または下記実施例に記載されている方法を行うことにより製造され得る。
【００２５】
他に指摘しない限り、本明細書では以下の定義を使用する。
【００２６】
「医薬上許容される誘導体」なる用語は、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または塩もしくはエステルの溶媒和物、または、受容者への投与後に（直接または間接的に）式（Ｉ）で示される化合物となり得る他の化合物を意味する。一の態様では、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、医薬上許容される塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を意味する。別の態様では、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、医薬上許容される塩を意味する。
【００２７】
当然のことながら、医薬用途について、上記誘導体は、医薬上許容される誘導体であるが、他の誘導体は、例えば式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の製造における使用を見出すことができる。
【００２８】
医薬上許容される塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されているものが挙げられる。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される塩基から製造される塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛および同類のものが挙げられる。医薬上許容される有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン；天然の置換アミンを包含する置換アミン；ならびに環状アミンの塩が挙げられる。特定の医薬上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）および同類のものが挙げられる。塩はまた、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成することもできる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬上許容される酸から製造され得る。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および同類のものが挙げられる。
【００２９】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造することができ、水和化または溶媒和化されていてもよい。本発明は、その範囲に、化学量論的水和物、および可変量の水を含有する化合物を含む。
【００３０】
好適な溶媒和物としては、水和物のような医薬上許容される溶媒和物が挙げられる。
【００３１】
溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物を含む。
【００３２】
式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームおよび実施例に記載するように製造することができる。以下の方法は、本発明の別の態様を成す。
【００３３】
ＸがＣＨを表し、Ｒ2がイソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し、Ｒ3が式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4が−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5を表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム１に示される一般的な経路によって製造することができる：
【００３４】
【化５】
ここで、Ｒ1は、上記定義と同じであり、Ｒは、イソプロピルまたは−ＣＨ2−ｔ−ブチルを表し、Ｌ1は、ハロゲン原子（例えば、塩素）のような好適な脱離基を表し、Ｌ2は、ハロゲン原子（例えば、臭素）のような好適な脱離基を表す。
【００３５】
工程（ｉ）は、典型的には、臭化メチルマグネシウムおよび塩化亜鉛のような好適な試薬の存在下における式（ＩＩ）で示される化合物と式Ｌ1−ＣＯ−Ｒで示される化合物との反応を含む。
【００３６】
工程（ｉｉ）は、典型的には、好適な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）の存在下における還元反応を含む。
【００３７】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、好適な溶媒（例えば、トルエン）の存在下での好適な触媒（例えば、ヨウ化銅(Ｉ)）および好適な塩基（例えば、リン酸カリウム）および好適なアミンの存在下における式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応を含む。
【００３８】
工程（ｉｖ）は、典型的には、式（ＶＩ）で示される化合物の水酸化ナトリウムによる処理を含む。
【００３９】
工程（ｖ）は、典型的には、式（ＶＩＩ）で示される化合物を塩化オキサリルで処理し、次いで、式ＮＨ2−Ｒ5で示される化合物で処理することを含む。別法としては、工程（ｖ）はまた、ＥＤＡＣ、ＨＯＢｔおよび式ＮＨ2−Ｒ5で示される化合物の存在下で行うこともできる。
【００４０】
ＸがＣＨを表し、Ｒ2がイソプロピルを表し、Ｒ3が式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4が−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5を表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム２に示される一般的な経路によって製造することができる：
【００４１】
【化６】
ここで、Ｒ1、Ｒ5およびＬ2は、上記定義と同じである。
【００４２】
工程（ｉ）は、典型的には、好適な塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）の存在下における式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と好適なアルキル化剤（例えば、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン）との反応を含む。
【００４３】
工程（ｉｉ）は、典型的には、好適な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中での好適な触媒（例えば、酢酸パラジウム）の存在下における分子内Ｈｅｃｋカップリング反応を含む。
【００４４】
工程（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）は、スキーム１の工程（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）と類似の方法で行うことができる。
【００４５】
当然のことながら、Ｒ4が−ＣＯ−ピロリジニルを表す式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ4が−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5を表す化合物についてのスキーム１および２に記載した方法と類似の方法で製造され得る。
【００４６】
ＸがＣＨを表し、Ｒ2がイソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し、Ｒ3が式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4が−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ6を表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム３に示される一般的な経路によって製造することができる：
【００４７】
【化７】
ここで、Ｒ1、ＲおよびＬ1は、上記定義と同じであり、Ｐ1は、好適な保護基（例えば、Ｂｏｃ）を表す。
【００４８】
工程（ｉ）は、典型的には、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）および好適な溶媒（例えば、ｔ−ブチルアルコール）の存在下、式（ＶＩＩ）で示される化合物をジフェニルホスホリルアジドで処理することを含む。
【００４９】
工程（ｉｉ）は、典型的には、保護基Ｐ1の除去（例えば、Ｐ1がＢｏｃである場合には、保護基Ｐ1を除去するために好適な酸（例えば、塩酸）を使用する）、次いで、式Ｌ3−ＣＯ−Ｒ6（ここで、Ｌ3は、好適な脱離基（例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素））を表し、Ｒ6は、上記定義と同じである）で示される化合物との反応を含む。
【００５０】
ＸがＣＨを表し、Ｒ2がイソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し、Ｒ3が式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4が式（ｖ）で示される基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム４に示される一般的な経路によって製造することができる：
【００５１】
【化８】
ここで、Ｒ1、ＲおよびＬ1は上記定義と同じである。
【００５２】
工程（ｉ）は、典型的には、式（ＩＡ）aで示される化合物を酢酸およびプロピオン酸の混合物で処理することを含む。
【００５３】
工程（ｉｉ）は、典型的には、好適な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）の存在下での還元反応を含む。
【００５４】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、好適な抗酸化剤（例えば、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）を使用する酸化反応を含む。
【００５５】
工程（ｉｖ）は、典型的には、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、好適な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）および好適な酸（例えば、酢酸）の存在下での式（ＸＶ）で示される化合物と式ＮＨＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、上記定義と同じである）で示される化合物との反応を含む。
【００５６】
当然のことであるが、Ｒ4が式（ｖｉ）で示される基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ4が式（ｖ）で示される基を表す化合物についてのスキーム４に記載の方法と類似の方法で製造することができる。
【００５７】
ＸがＣＨを表し、Ｒ2がイソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し、Ｒ3が式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4が式（ｖｉｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4dが−ＣＨ2ＯＨを表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム５に示される一般的な経路によって製造することができる：
【００５８】
【化９】
ここで、Ｒ1およびＲは、上記定義と同じである。
【００５９】
工程（ｉ）は、典型的には、式（ＩＡ）bで示される化合物を好適な脱水剤（例えば、塩化ホスホリル）で処理することを含む。
【００６０】
工程（ｉｉ）は、典型的には、好適な溶媒（例えば、メタノール）中、塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）の存在下で式（ＸＶＩ）で示される化合物をヒドロキシルアミン・塩酸塩で処理することを含む。
【００６１】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、高温で好適な溶媒（例えば、メタノール）の存在下にて式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物と反応させることを含む。
【００６２】
工程（ｉｖ）は、典型的には、好適な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）の存在下での還元反応を含む。
【００６３】
ＸがＣＨを表し、Ｒ2がイソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し、Ｒ3が式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4が式（ｖｉｉ）で示される基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム６に示される一般的な経路によって製造することができる：
【００６４】
【化１０】
ここで、Ｒ1、ＲおよびＲ4cは、上記定義と同じである。
【００６５】
工程（ｉ）は、典型的には、高温で式（ＩＡ）bで示される化合物を式（ＸＸ）で示される化合物と反応させることを含む。
【００６６】
工程（ｉｉ）は、典型的には、高温で、好適な溶媒（例えば、酢酸）中にて、式（ＸＸＩ）で示される化合物をヒドラジン・水和物と反応させることを含む。
【００６７】
当然のことながら、Ｒ3が式（ｉ）で示される基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ3が式（ｉｉ）で示される基を表す化合物についてのスキーム１〜６に記載の方法と類似の方法で製造することができる。
【００６８】
ＸがＣＨを表し、Ｒ2がイソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し、Ｒ3が式（ｉｖ）で示される基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム７に示される一般的な経路によって製造することができる：
【００６９】
【化１１】
ここで、Ｒ1およびＲは、上記定義と同じであり、Ｌ3は、好適な脱離基（例えば、ハロゲン原子（例えば、臭素））を表す。
【００７０】
工程（ｉ）は、典型的には、好適な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、式（ＩＶ）で示される化合物を式（ＸＸＩＩ）で示される化合物と反応させることを含む。
【００７１】
工程（ｉｉ）は、典型的には、アルコール溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を水酸化ナトリウム水溶液で処理することを含む。
【００７２】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、塩化オキサリルでのカルボン酸の活性化、次いで、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でのアンモニアとの反応を含む。
【００７３】
ＸがＣＨを表し、Ｒ2がイソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し、Ｒ3が式（ｉｉｉ）で示される基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム８に示される一般的な経路によって製造することができる：
【化１２】
ここで、Ｒ1およびＲは、上記定義と同じである。
【００７４】
工程（ｉ）は、典型的には、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にてＥＤＡＣおよびＨＯＢｔの存在下で式（ＸＸＩＶ）で示される化合物と式（ＸＸＶ）で示される化合物を反応させてアミド中間体を得、これを例えば酢酸中で加熱することによって脱水することができ、式（ＩＪ）で示される化合物を得ることを含む。
【００７５】
ＸがＮを表し、Ｒ2がイソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し、Ｒ3が式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4が−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5を表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム９に示される一般的な経路によって製造することができる：
【００７６】
【化１３】
【００７７】
工程（ｉ）は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中での式（ＸＸＶＩ）で示され化合物と式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物との反応を含む。
【００７８】
工程（ｉｉ）は、好適な溶媒（例えば、エタノール）中での式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物とヒドラジン・水和物との反応を含む。
【００７９】
工程（ｉｉｉ）は、高温で好適な溶媒（例えば、エチレングリコール）中での分子内環化を含む。
【００８０】
工程（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）は、スキーム１および２の工程（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）と類似の方法で行うことができる。
【００８１】
反応中間体および式（Ｉ）で示される化合物における置換基には、当業者に公知の慣用的な方法によって他の置換基に変換することができるものがある。かかる変換の例としては、エステルの加水分解およびカルボン酸のエステル化が挙げられる。かかる変換は、当業者に周知であり、例えば、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, Wiley-VCH, ISBN 0-471-19031-4に記載されている。
【００８２】
当業者にとっては当然のことながら、上記工程には、その工程中にある種の反応性置換基を保護することを必要とするものがある。当業者は、保護基が必要な場合を認識するであろう。Greene T.W. ‘Protective groups in organic synthesis’, New York, Wiley (1981)に記載されるもののような標準的な保護および脱保護技術を使用することができる。例えば、カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。かかる基の脱保護は、当該技術分野で知られている慣用的な方法を使用して行われる。当然のことながら、保護基は、慣用的な手段によって相互変換することができる。
【００８３】
式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）および（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、公知の方法によって製造することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、ＥＰ1受容体と結合し、この受容体のアンタゴニストである。したがって、それらは、ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される状態の治療に有用であると考えられる。
【００８５】
ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される一の状態は疼痛であり、急性痛、慢性痛、慢性関節痛、筋骨格痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛、片頭痛、緊張型頭痛および群発性頭痛に伴う疼痛、腸機能障害に伴う疼痛、腰部頸部痛、捻挫および筋挫傷に伴う疼痛、交感神経依存性疼痛；筋炎、インフルエンザまたは感冒のような他のウイルス感染症に伴う疼痛、リウマチ熱に伴う疼痛、心筋虚血に伴う疼痛、術後痛、頭痛、歯痛ならびに月経困難症が挙げられる。
【００８６】
慢性関節痛状態としては、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎が挙げられる。
【００８７】
腸機能障害に伴う疼痛としては、非潰瘍性ディスペプシア、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が挙げられる。
【００８８】
神経因性疼痛症候群としては、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および身体的外傷、切断、癌、トキシンまたは慢性炎症状態に起因する疼痛が挙げられる。加えて、神経因性疼痛状態としては、「しびれてピリピリとする感覚（pins and needles）」のような通常は無痛の感覚に伴う疼痛（知覚異常および異常感覚）、接触に対する感受性の増大（知覚過敏）、非侵害性刺激後の痛みの感覚（動的異痛症、静的異痛症、温熱性異痛症または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（温熱性痛覚過敏、冷感痛覚過敏、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の断続的な痛みの感覚（痛感過敏）、または選択的感覚経路の欠如もしくは消失（痛覚鈍麻）が挙げられる。
【００８９】
ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される他の状態としては、発熱、炎症、免疫疾患、血小板機能異常疾患（例えば、閉塞性血管疾患）、インポテンスまたは勃起不全；異常な骨代謝または骨吸収を特徴とする骨疾患；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行力学的副作用、心血管疾患；神経変性性疾患および神経変性、外傷後神経変性、耳鳴、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えば、エタノール）、覚醒剤（例えば、コカイン）およびニコチンのような依存症誘発性薬剤による依存症；Ｉ型糖尿病の合併症、腎機能障害、肝機能障害（例えば、肝炎、肝硬変）、胃腸機能障害（例えば、下痢）、大腸癌、過活動性膀胱および切迫性尿失禁が挙げられる。
【００９０】
炎症状態としては、皮膚状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）、眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および眼組織への急性損傷（例えば、結膜炎）、炎症性肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流症）；臓器移植、ならびに血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症無筋力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群のような炎症性要素を有する他の症状が挙げられる。
【００９１】
免疫疾患としては、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＨＩＶ感染症の潜伏期を延長するのに効果的である。
【００９２】
異常な骨代謝または骨吸収を特徴とする骨疾患としては、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴うか伴わない悪性高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌性悪液質、結石症（calculosis）、結石症（lithiasis）（特に、尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎が挙げられる。
【００９３】
心血管疾患としては、高血圧または心筋虚血；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）が挙げられる。
【００９４】
神経変性性疾患としては、認知症、特に、変性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに、頭蓋内占拠性病変、外傷、感染症および関連状態（ＨＩＶ感染症を含む）、代謝、トキシン、無酸素症およびビタミン欠乏症に伴う認知症；ならびに加齢に伴う軽度認知機能障害、特に加齢に伴う記憶障害が挙げられる。
【００９５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経保護の治療、ならびに、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳障害、脊髄損傷または同類のもののような外傷後の神経変性の治療に有用であると考えられる。
【００９６】
１型糖尿病の合併症としては、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスが挙げられる。
【００９７】
腎機能障害としては、腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群が挙げられる。
【００９８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、利尿作用を有する薬物の調製に有用であると考えられる。
【００９９】
治療への言及は、他に明示的に記載しない限り、確立された症状の治療および予防的治療の両方を包含すると解されるべきである。
【０１００】
本発明のさらなる態様によると、本発明は、ヒトまたは獣医学において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０１０１】
本発明の別の態様によると、本発明は、ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される状態の治療に使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０１０２】
本発明のさらなる態様によると、本発明は、ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される状態に苦しんでいるヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
本発明のさらなる態様によると、本発明は、疼痛、炎症障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害または腎障害に苦しんでいるヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１０４】
本発明のさらなる態様によると、本発明は、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に苦しむヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
本発明の別の態様によると、本発明は、ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される状態の治療のための薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【０１０６】
本発明の別の態様によると、本発明は、疼痛、炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害または腎障害のような状態の治療または予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【０１０７】
本発明の別の態様によると、本発明は、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内蔵痛のような状態の治療または予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【０１０８】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、好都合には、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、好都合には、１種類またはそれ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して慣用の方法で使用するために提供され得る。
【０１０９】
かくして、本発明の別の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０１１０】
式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの医薬上許容される誘導体のヒトの治療のために提案される日用量は、１日あたり体重１ｋｇにつき０.０１〜８０ｍｇ、特に、１日あたり体重１ｋｇにつき０.０１〜３０ｍｇ、例えば、１日あたり体重１ｋｇにつき０.１〜１０ｍｇであり、単回投与または分割投与として投与することができ、例えば、１日１〜４回投与することができる。成人のための投与量範囲は、一般に、８〜４０００ｍｇ／日、特に、８〜２０００ｍｇ／日、例えば、２０〜１０００ｍｇ／日、例えば、３５〜２００ｍｇ／日である。
【０１１１】
宿主（特に、ヒト患者）に投与される式（Ｉ）で示される化合物の正確な量は、主治医の責務であろう。しかしながら、使用される用量は、患者の年齢および性別、処置される正確な状態およびその重篤度ならびに投与経路を包含する多数のファクターに依存するであろう。
【０１１２】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、好適な方法での投与のために製剤化され得る。それらは、吸入による投与、または経口投与、局所投与、経皮投与もしくは非経口投与のために製剤化され得る。医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体の制御放出を行うことができるような形態であり得る。
【０１１３】
経口投与のためには、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤を用いて慣用の手段によって調製される、錠剤（舌下錠を含む）、カプセル剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形をとり得る。
【０１１４】
経皮投与のためには、医薬組成物は、イオントフォレーシス経皮パッチ剤のような経皮パッチ剤の剤形で提供され得る。
【０１１５】
非経口投与のためには、医薬組成物は、注射または持続点滴（例えば、静脈内、血管内または皮下）として提供され得る。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとり得、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含有することができる。注射による投与のためには、これらは、単位投与形態または複数投与形態（好ましくは、保存剤を添加）をとり得る。別法として、非経口投与については、活性成分は、適当なビヒクルによる復元用の粉末形態であり得る。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、デポー製剤としても製剤化され得る。かかる長期作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、好適な高分子材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、製剤化され得る。
【０１１７】
本発明で用いるためのＥＰ1受容体化合物は、他の治療薬、例えば、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ（deracoxib）、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ＣＯＸ−１８９または２−(４−エトキシ−フェニル)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ｂ]ピリダジン（ＷＯ９９／０１２９３０）；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）、例えば、メトトレキサート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；電位依存性カルシウムチャネルのα2δ−サブユニットに対するリガンド、例えば、ガバペンチンおよびプレガバリン；三環系抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定化抗癲癇薬；モノアミン作動性取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；５ＨＴ1アゴニスト、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体モジュレーター；グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプのモジュレーター；ＥＰ4受容体リガンド；ＥＰ2受容体リガンド；ＥＰ3受容体リガンド；ＥＰ4アゴニストおよびＥＰ2アゴニスト；ＥＰ4アンタゴニスト；ＥＰ2アンタゴニストおよびＥＰ3アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンド；バニロイド受容体リガンド；およびプリン受容体リガンド（Ｐ２Ｘ3、Ｐ２Ｘ2/3、Ｐ２Ｘ4、Ｐ２Ｘ7またはＰ２Ｘ4/7でのアンタゴニストを含む）と組み合わせて使用してもよい。該化合物を他の治療薬と組み合わせて使用する場合、化合物は、好都合な経路によって連続的または同時に投与すればよい。
【０１１８】
さらなるＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５,４７４,９９５号、米国特許第５,６３３,２７２号；米国特許第５,４６６,８２３号、米国特許第６,３１０,０９９号および米国特許第６,２９１,５２３号；ならびにＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
【０１１９】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる治療薬と一緒に含む組合せを提供する
【０１２０】
上記組合せは、好都合には、医薬製剤の形態で使用するために提供され得、かくして、上記定義の組合せを医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、別々のまたは合わせた医薬製剤で連続的にまたは同時に投与することができる。
【０１２１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ病態に対して活性な別の治療薬と組み合わせて使用する場合には、個々の化合物の投与量は、該化合物が単独で使用される場合の投与量とは異なることがある。適当な投与量は、当業者にとって容易に理解されるであろう。
【０１２２】
本発明の化合物についての非毒物学的効果は、現在のところ観察されていない。
【０１２３】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１２４】
以下の非限定的な実施例は、本発明の医薬的に活性な化合物の製造を例示する。
【実施例】
【０１２５】
略語
固相抽出法（ＳＰＥ）；液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ、ＬＣ／ＭＳおよびＬＣ−ＭＳ）；ＭＤＡＰ（Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｓ、ｄ、ｔ、ｄｄ、ｍ、ｂ（一重線、二重線、三重線、二重の二重線、多重線、幅広）；Ｐｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、Ｂｎ（フェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｈ（時間）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−１−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣおよびＥＤＡＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔおよびＨＯＢＴ）、紫外線（ＵＶ）、室温（ＲＴ）、保持時間（Ｒｔ）、分（ｍｉｎ）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）。
【０１２６】
反応生成物の精製
実施例の反応物の後処理および生成物の精製のために本明細書では慣用的な技術を使用することができる。
【０１２７】
有機層または有機相の乾燥に関する下記実施例における言及は、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムにより溶液を乾燥させ、慣用的な技術に従って乾燥剤を濾去することをいう。生成物は、一般に、減圧下での蒸発によって溶媒を除去することによって得ることができる。
【０１２８】
実施例の精製は、クロマトグラフィーおよび／または適当な溶媒を使用する再結晶のような慣用的な方法によって行うことができる。クロマトグラフィー方法は、当業者に公知であり、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（質量依存型自動調製、質量依存型ＬＣＭＳ精製とも称される）が挙げられる。ＭＤＡＰは、例えば、W. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162に記載されている。
【０１２９】
本明細書で使用する場合、「Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）」および「Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ（登録商標）」なる用語は、プレパックシリカゲルカートリッジを使用する商業的に入手可能な自動精製システムをいう。
【０１３０】
ＬＣＭＳ
実施例の製造の間、以下のＬＣＭＳ条件を使用した。
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４.０ ＳＰ２
カラム
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は、４.６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒径は３ｍである。
溶媒
Ａ： 水性溶媒＝水＋０.０５％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒＝アセトニトリル＋０.０５％ギ酸
方法
使用した一般的な方法は５分の実行時間を有する。
【表１】
全ての保持時間は分で測定する。
【０１３１】
記載例１
１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−メチル−１−プロパノン（Ｄ１）
【化１４】
エーテル中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（１.７ｍｌ、５.１ｍｍｏｌ）をアルゴン下での６−クロロインドール（７５８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（１０ｍｌ）中撹拌溶液に添加して、二相混合物が得られ、ガスが発生した。１５分間撹拌した後、エーテル中１Ｍ塩化亜鉛（５ｍｌ）を添加し、該混合物を３０分間撹拌した後、強く撹拌しながら塩化イソブチリル（５３３ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。該混合物を３０分間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルと一緒に粉砕し、濾過して、ピンク色の固体として標記化合物（７１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.８９分、［ＭＨ+］２２２.１８、２２４.１７。
【０１３２】
記載例２〜４
インドールまたは６−置換インドールおよび適当な塩化物を使用してＤ１について記載した方法と類似の方法で下記化合物を製造した：
【０１３３】
【表２−１】
【表２−２】
【０１３４】
記載例５
６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール（Ｄ５）
【化１５】
ＴＨＦ中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（７ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−メチル−１−プロパノン（７０５ｍｇ、３.２１ｍｍｏｌ；Ｄ１の記載に従って製造することができる）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、５５℃で４時間加熱した。該溶液を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウムおよびエーテルを注意深く添加することによりクエンチした。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶離して、無色の油状物として標記化合物を得、スクラッチ後に結晶化した（６６３ｍｇ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３.６６分、［ＭＨ+］２０８.２２、２１０.２４。
【０１３５】
記載例６
６−クロロ−３−(３,３−ジメチルブチル)−１Ｈ−インドール（Ｄ６）
【化１６】
Ｄ５に記載した方法と類似の方法を使用して適当なケトンの還元によりＤ６を製造した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３.９８分、［ＭＨ+］２３６.２６、２３８.２６。
【０１３６】
記載例７
３−イソブチル−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール（Ｄ７）
【化１７】
２−メチル−１−[６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−１−プロパノン（２.３ｇ、９ｍｍｏｌ；Ｄ４の記載に従って製造することができる）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、０℃にてＴＨＦ中１Ｍボラン（２１ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。該混合物を室温で１時間撹拌し、氷冷し、１.５Ｍ塩酸（１５ｍｌ）で滴下処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、緑色の固体として標記化合物を得た（１.５２ｇ）。
【０１３７】
記載例８
６−ブロモ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール（Ｄ８）
【化１８】
Ｄ７に記載した方法と類似の方法でＤ８を製造した。
【０１３８】
記載例９
(５−クロロ−２−ヨードフェニル)(３−メチル−２−ブテン−１−イル)アミン（Ｄ９）
【化１９】
ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（４.１６ｍｌ、８.３２ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて−７８℃での５−クロロ−２−ヨードアニリンの乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、次いで、０℃に加温した後、−７８℃に冷却し、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（１.３６４ｇ、９.１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、１時間撹拌した後、水／エーテルでクエンチした。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製してヘキサンで溶離して、淡い色の油状物として標記化合物を得た（２.１１ｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.１６分。
【０１３９】
記載例１０
６−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール（Ｄ１０）
【化２０】
(５−クロロ−２−ヨードフェニル)(３−メチル−２−ブテン−１−イル)アミン（２.１５ｇ、６.７ｍｍｏｌ；Ｄ９の記載に従って製造することができる）、酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２.１５７ｇ、６.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.６９ｇ、１６.７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中混合物を撹拌し、アルゴン下にて８０℃で１時間加熱した。得られた混合物を冷却し、エーテル／水で希釈し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：９９）で溶離し、次いで、ヘキサンから再結晶して、白色固体として標記化合物を得た（７１０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.５２分、［ＭＨ+］１９４.２１、１９６.１８。
【０１４０】
記載例１１
１−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−メチル−１−ブタノン（Ｄ１１）
【化２１】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(メチルオキシ)ベンズアミド（６.１ｇ、２８.０５ｍｍｏｌ）を臭化イソブチルマグネシウム（ＴＨＦ ５０ｍｌ中にてマグネシウム８００ｍｇ、３２.９２ｍｍｏｌおよび臭化イソブチル４.１１ｇ、３０ｍｍｏｌから製造した）に１０分間にわたって添加した。室温で３０分間撹拌し、次いで、６０℃で４時間加熱した。該溶液を冷却し、２Ｍ塩酸／エーテルで希釈し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（５：１９５）で溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（８０６ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.５８分。
【０１４１】
記載例１２
１−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−メチル−１−ブタノンヒドラゾン（Ｄ１２）
【化２２】
ヒドラジン・水和物（４００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を１−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−メチル−１−ブタノン（８００ｍｇ、３.７３ｍｍｏｌ；Ｄ１１の記載に従って製造することができる）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液に添加し、室温で一夜放置した。得られた溶液を蒸発させ、酢酸エチル／水に溶解し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５）で溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（５８５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.９０、２.９７分、［ＭＨ+］２２９.２２、２３１.２１。
【０１４２】
記載例１３
６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１３）
【化２３】
エチレングリコール（５ｍｌ）中の１−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−メチル−１−ブタノンヒドラゾン（５８０ｍｇ；Ｄ１２の記載に従って製造することができる）を撹拌し、１６５℃で３時間加熱した。該溶液を冷却し、エーテル／水で希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：７）で溶離して、白色固体として標記化合物を得た（１７０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.１０分、［ＭＨ+］２０９.２４、２１１.２３。
【０１４３】
記載例１４
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ１４）
【化２４】
６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール（６６０ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ；Ｄ５の記載に従って製造することができる）、２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸エチル（７５０ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１.４１６ｇ、６.６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（３０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）および(１Ｒ.２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミン（５３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）中混合物を撹拌し、アルゴン下で１１０℃にて４８時間加熱した後、さらなるヨウ化銅(Ｉ)（３０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）および(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミン（５３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２４時間加熱した後、混合物を冷却し、エーテル／水で希釈し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（８：９２）で溶離して、白色固体として標記化合物を得た（３８０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.１４分、［ＭＨ+］３６３.２４、３６３.２３。
【０１４４】
記載例１５〜１９（Ｄ１５〜Ｄ１９）
適当なインドールまたはインダゾールおよびブロモ複素環またはブロモベンゼンを使用して、Ｄ１４に記載の方法と類似の方法により下記化合物を製造した。２−ブロモ−１,３−オキサゾール−４−カルボン酸エチルは、Organic Letters 4(17), 2905-2907 (2002)の記載に従って製造した。
【０１４５】
【表３−１】
【表３−２】
【０１４６】
記載例２０
２−[３−イソブチル−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ２０）
【化２５】
３−イソブチル−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール（４８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ；Ｄ７の記載に従って製造することができる）、２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸エチル（４７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（１９ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）および(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミン（３３ｍｇ、０.２３ｍｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物を撹拌し、１１０℃で一夜加熱した。さらなるヨウ化銅（１９ｍｇ）および(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミン（３３ｍｇ）を添加した。さらに５時間加熱した後、該混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して１〜１９％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、次いで、ヘキサンと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（３５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.１９分、［ＭＨ+］３９７.３。
【０１４７】
記載例２１
２−｛[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]メチル｝−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ２１）
【化２６】
６０％水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）をアルゴン下での６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール（５１９ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ；Ｄ５の記載に従って製造することができる）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、１０分間撹拌した後、２−(ブロモメチル)−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（６２５ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、エーテル／水で希釈した。有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０）で溶離し、次いで、ヘキサンと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（３８８ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.８３分、［ＭＨ+］３７７.１９、３７９.１８。
【０１４８】
記載例２２
２−[６−クロロ−３−(３,３−ジメチルブチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（Ｄ２２）
【化２７】
２−[６−クロロ−３−(３,３−ジメチルブチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（２８０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ；Ｄ１５の記載に従って製造することができる）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を添加し、室温で２時間放置した。該溶液を蒸発乾固させ、酢酸エチル／２Ｍ塩酸に溶解し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテル／ヘキサンと一緒に粉砕して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（１５８ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.０３分、［ＭＨ+］３６３.１８、３６５.２３。
【０１４９】
記載例２３〜２８（Ｄ２３〜Ｄ２８）
Ｄ２２に記載した方法と類似の方法を使用して、適当なエステルを水酸化ナトリウムで処理することにより下記化合物を製造した。
【０１５０】
【表４】
【０１５１】
記載例２９
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（Ｄ２９）
【化２８】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（２.６ｇ、きれいではない；Ｄ１４の記載に従って製造することができる）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。該溶液を冷却し、蒸発乾固させ、水で希釈し、ジエチルエーテル（×３）で抽出した。次いで、水性相を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、薄黄色の固体として標記化合物を得た（１.５ｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.６７分、［ＭＨ+］３３５.１、３３７.１、［ＭＨ］３３３.２、３３５.１。
【０１５２】
記載例３０
｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３０）
【化２９】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（１ｇ、２.９９ｍｍｏｌ；Ｄ２９の記載に従って製造することができる）、Ｅｔ3Ｎ（４９８μｌ、３.５９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホニルアジド（７１３μｌ、３.２８ｍｍｏｌ）のtert−ブタノール（２５ｍｌ）中混合物を４時間還流させた。該溶液を冷却し、蒸発させ、ヘキサン中８％酢酸エチルを使用してＦｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ ＩＩで精製して、標記化合物を得た（１ｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.３９分、［ＭＨ+］４０６.２、４０８.２、［ＭＨ］４０４.２、４０６.１５。
【０１５３】
記載例３１
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−アミン・塩酸塩（Ｄ３１）
【化３０】
｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１ｇ、２.４６ｍｍｏｌ；Ｄ３０の記載に従って製造することができる）をジオキサンに溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（８ｍｌ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、週末にかけて冷蔵庫中に放置した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルと一緒に粉砕して、黄色固体として標記化合物を得た（６００ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.８３分、［ＭＨ+］３０６.１、３０８.１、３０９.１。
【０１５４】
記載例３２
４−(｛[２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]アミノ｝カルボニル)ベンジルアセテート（Ｄ３２）（実施例５６）
【化３１】
塩化オキサリル（０.０２９ｍｌ）を４−アセトキシメチル安息香酸（４３ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１滴）中溶液に添加し、室温で３０分間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−アミン・塩酸塩（６８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ；Ｄ３１の記載に従って製造することができる）のジクロロメタン（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.０６１ｍｌ、０.４４ｍｍｏｌ）中溶液に添加した。該溶液を室温で１時間撹拌し、２Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶離して、黄色固体として標記化合物を得た（４５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.３３分、［Ｍ＋Ｈ］４８２.２。
【０１５５】
記載例３３
２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（Ｄ３３）
【化３２】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（４８３ｍｇ、１.３１ｍｍｏｌ；Ｄ２９の記載に従って製造することができる）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２４ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（３１８ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）および２,３−ジアミノ安息香酸メチル（２６９ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、次いで、乾燥させ、蒸発させ、ヘキサン／エーテルと一緒に粉砕した。得られたオフホワイト色の固体をＣＨ3ＣＯＯＨ（５ｍｌ）中にて１１０℃で２時間加熱し、該溶液を冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで３回洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、ジエチルエーテルと一緒に粉砕して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.５２分、［ＭＨ+］４６５.１、４６７.１、［ＭＨ］４６３.３、４６５.２。
【０１５６】
記載例３４
｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝メタノール（Ｄ３４）
【化３３】
１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１.５ｍｌ）をアルゴン下での２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（３６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ；Ｄ１４の記載に従って製造することができる）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に添加し、３０分間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウムを注意深く添加し、次いで、エーテルを添加し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（２８６ｍｇ）
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.８３分、［ＭＨ+］３２１.１９、３２３.１８。
【０１５７】
記載例３５
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボアルデヒド（Ｄ３５）
【化３４】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３１８ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）をアルゴン下での｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝メタノール（２４１ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ；Ｄ３４の記載に従って製造することができる）のジクロロメタン（５ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、３０分間撹拌した。得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム（１.５ｇ）の飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）中溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離して、白色固体として標記化合物を得た（１９１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.０５分、［ＭＨ+］３１９.２０、３２１.１９。
【０１５８】
記載例３６
２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒド（Ｄ３６）
【化３５】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１.２４ｇ、３ｍｍｏｌ）をアルゴン下での(２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)メタノール（７５０ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ；Ｅ４５の記載に従って製造することができる）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、３０分間撹拌した。得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム（１.５ｇ）の飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）中溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（３：２）で溶離した。該生成物をエーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（７１５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.０９分、［ＭＨ+］４３５.１９、４３７.１９。
【０１５９】
記載例３７
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボニトリル（Ｄ３７）
【化３６】
塩化リン（５ｍｌ）中の２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（９１５ｍｇ、２.７４ｍｍｏｌ；Ｅ３０の記載に従って製造することができる）を撹拌し、６０℃で３時間加熱した。該溶液を冷却し、氷上に注ぎ、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテル／ヘキサン（１：１）と一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（８１０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.２０分、［ＭＨ+］３１６.１７、３１８.１４。
【０１６０】
記載例３８
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシイミド酸メチル・塩酸塩（Ｄ３８）
【化３７】
６０％水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボニトリル（７７０ｍｇ、２.４４ｍｍｏｌ；Ｄ３７の記載に従って製造することができる）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液に添加し、週末にかけて放置した。得られた溶液を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素で酸性化した。濾過後、濾液を蒸発させて、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（８２５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.５９分、［ＭＨ+］３４８.２３、３５０.２２。
【０１６１】
記載例３９
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシイミドアミド（Ｄ３９）
【化３８】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシイミド酸メチル・塩酸塩（７６０ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ；Ｄ３８の記載に従って製造することができる）をＴＨＦ／７Ｍメタノール性アンモニア（１：１、５０ｍｌ）に溶解し、次いで、さらなる７Ｍメタノール性アンモニア６０ｍｌを添加した。該混合物を室温で７日間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタンおよび１Ｍ水酸化ナトリウムで処理し、固体を濾取した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、白色固体を得、ジクロロメタンと一緒に粉砕し、濾過し、上記で単離した固体と合わせて、標記化合物を得た（４１０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.３４分、［ＭＨ+］３３３.２２、３３５.２１。
【０１６２】
記載例４０
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−Ｎ−ヒドロキシ−１,３−チアゾール−４−カルボキシイミドアミド（Ｄ４０）
【化３９】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボニトリル（８９０ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌ；Ｄ３７の記載に従って製造することができる）、重炭酸ナトリウム（２８６ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（２３６ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中混合物を撹拌し、４時間還流させた。該混合物を冷却し、蒸発させ、ジクロロメタン／水に溶解し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（９８０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.４６分、［ＭＨ+］３４９.１、３５１.１。
【０１６３】
記載例４１
２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（Ｄ４１）
【化４０】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−Ｎ−ヒドロキシ−１,３−チアゾール−４−カルボキシイミドアミド（９８０ｍｇ、２.８１ｍｍｏｌ；Ｄ４０の記載に従って製造することができる）およびプロピオール酸メチル（２３６ｍｇ、２.８１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中混合物を撹拌し、１６時間還流した。該溶液を冷却し、蒸発させ、残留物をジフェニルエーテル（４ｍｌ）に溶解し、撹拌し、１９０℃で２時間加熱した。該溶液を冷却し、ヘキサン中に注ぎ、溶媒をデカントした。残留物をＢｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離し、エーテルと一緒に粉砕して、薄茶色の固体として標記化合物を得た（４０１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.７６分、［ＭＨ+］４１５.１９、４１７.１８。
【０１６４】
記載例４２
２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｅ)−(ジメチルアミノ)メチレン]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（Ｄ４２）
【化４１】
２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（１９０ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ；Ｅ３０の記載に従って製造することができる）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍｌ）を１２０℃で３時間加熱した；加熱後に溶液が形成された。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルと一緒に粉砕して、黄色固体として標記化合物を得た（１６０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.３７分、［Ｍ＋Ｈ］３８９.２。
【０１６５】
記載例４３
２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｅ)−１−(ジメチルアミノ)エチリデン]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（Ｄ４３）
【化４２】
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（５ｍｌ）に溶解した２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ；Ｅ３０の記載に従って製造することができる）を還流下にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１％メタノール／ジクロロメタンで溶離して、標記化合物を得た（２６０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.０２分、［Ｍ＋Ｈ］４０３.１。
【０１６６】
実施例１
Ｎ−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−２−フェニルアセトアミド（Ｅ１）
【化４３】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−アミン・塩酸塩（８８ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ；Ｄ３１の記載に従って製造することができる）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ3Ｎ（４３μｌ、０.３１３ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチルクロリド（３７.６μｌ、０.２８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー処理して、黄色固体として標記化合物を得た（５１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.３４分、［ＭＨ+］４２４.２、４２６.２、［ＭＨ+］４２２.２、４２４.４。
【０１６７】
実施例２〜４（Ｅ２〜Ｅ４）
Ｅ１に記載の方法と類似の方法を使用して下記化合物を製造した：
【０１６８】
【表５】
【０１６９】
実施例５
Ｎ−[２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]−２,６−ジフルオロベンズアミド（Ｅ５）
【化４４】
塩化オキサリル（０.０１６ｍｌ）を２,６−ジフルオロ安息香酸（２２ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１滴）中溶液に添加し、室温で３０分間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−アミン・塩酸塩（４０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ；Ｄ３１の記載に従って製造することができる）のジクロロメタン（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.０３３ｍｌ、０.２４ｍｍｏｌ）中溶液に添加した。該溶液を室温で１時間撹拌し、２Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、白色固体として標記化合物を得た（４ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.２２分、［Ｍ＋Ｈ］４４６.２。
【０１７０】
実施例６
Ｎ−[２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]ニコチンアミド（Ｅ６）
【化４５】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−アミン・塩酸塩（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ；Ｄ３１の記載に従って製造することができる）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（０.０２１ｍｌ、０.１５ｍｍｏｌ）および塩化ニコチノイル・塩酸塩（２７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。該溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、黄色固体として標記化合物（６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.０５分、［Ｍ＋Ｈ］４１１.２。
【０１７１】
実施例７〜８（Ｅ７〜Ｅ８）
Ｅ６に記載の方法と類似の方法によって下記実施例化合物を製造した：
【０１７２】
【表６】
【０１７３】
実施例９
Ｎ−[２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]−４−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド（Ｅ９）
【化４６】
４−(｛[２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]アミノ｝カルボニル)ベンジルアセテート（２０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ；Ｄ３２の記載に従って製造することができる）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を２Ｍ塩酸に溶解し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンと一緒に粉砕して、黄色固体として標記化合物を得た（１４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ： Ｒｔ＝３.９８分、［Ｍ＋Ｈ］４４０.１。
【０１７４】
実施例１０
Ｎ−[２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]−Ｎ'−プロピル尿素（Ｅ１０）
【化４７】
ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−アミン・塩酸塩（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ；Ｄ３１の記載に従って製造することができる）をトリエチルアミン（０.０２１ｍｌ、０.１５ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸ｎ−プロピル（０.０１４ｍｌ、０.１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。該溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、標記化合物を得た（６ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.１分、［Ｍ＋Ｈ］３９１.２。
【０１７５】
実施例１１
６−クロロ−３−イソブチル−１−[４−(１−ピロリジニルカルボニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−１Ｈ−インドール（Ｅ１１）
【化４８】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ；Ｄ２９の記載に従って製造することができる）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（３８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた溶液をエーテルで希釈し、２Ｍ塩酸および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、ヘキサンと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.００分、［ＭＨ+］３８８.２６、３９０.２３。
【０１７６】
実施例１２〜２９（Ｅ１２〜Ｅ２９）
Ｅ１１に記載の方法と類似の方法を使用して酸と適当なアミンとをカップリングし、必要に応じてヘキサン、エーテルもしくはヘキサンとエーテルの混合物と一緒に粉砕するかまたはＭＤＡＰで精製して、下記化合物を製造した：
【０１７７】
【表７−１】
【表７−２】
【表７−３】
【表７−４】
【０１７８】
実施例３０
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（Ｅ３０）
【化４９】
製造法Ａ
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ；Ｄ２９の記載に従って製造することができる）、ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩（２８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（３８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（３１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.４２分、［ＭＨ+］３３４.２１、３３６.２０。
【０１７９】
製造法Ｂ
２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（１ｇ、３ｍｍｏｌ；Ｄ２９の記載に従って製造することができる）、ＨＯＢｔアンモニウム塩（６０８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（６９０ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０.６６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、室温で週末にかけて撹拌した。該溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、ヘキサンと一緒に粉砕して、標記化合物を得た（５８０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.６３分、［Ｍ＋Ｈ］３３４.１。
【０１８０】
実施例３１〜３２（Ｅ３１〜Ｅ３２）
Ｅ３０に記載した方法と類似の方法で下記化合物を製造した：
【０１８１】
【表８】
【０１８２】
実施例３３
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（Ｅ３３）
【化５０】
塩化オキサリル（０.１ｍｌ）を２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ；Ｄ２９の記載に従って製造することができる）およびジメチルホルムアミド（１滴）のジクロロメタン（５ｍｌ）中懸濁液に添加し、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を蒸発させ、ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、２,６−ジフルオロアニリン（２６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／ピリジン（１：１）（２ｍｌ）中溶液に添加した。２時間放置し、次いで、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離した。該生成物をエーテル／ヘキサン（１：１）と一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（４４ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.１５分、［ＭＨ+］４４６.１８、４４８.１８。
【０１８３】
実施例３４
２−｛[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]メチル｝−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（Ｅ３４）
【化５１】
ＤＭＦ（１滴）を含有するジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−｛[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]メチル｝−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（１７０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ；Ｄ２６の記載に従って製造することができる）を塩化オキサリル（０.４ｍｌ）で処理し、９０分間撹拌した。該溶液を蒸発乾固させ、ジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、該溶液２ｍｌをピリジン（１ｍｌ）に添加し、次いで、撹拌しながら濃アンモニア水（０.５ｍｌ）に添加した。３０分後、該混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｍ塩酸で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離し、ヘキサンと一緒に粉砕した後、固体として標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.３１分、［ＭＨ+］３４８.２３、３５０.２２。
【０１８４】
実施例３５
２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・塩酸塩（Ｅ３５）
【化５２】
酢酸（５ｍｌ）中のＮ−(２−アミノフェニル)−２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（１０１ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ；Ｅ１４の記載に従って製造することができる）を撹拌し、１時間還流させ、次いで、冷却し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルと一緒に粉砕して、薄いピンク色の固体として標記化合物を得た（６６ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.５３分、［ＭＨ+］４０７.２２、４０９.２２。
【０１８５】
実施例３６〜４０（Ｅ３６〜Ｅ４０）
Ｅ３５に記載の方法と類似の方法を使用して下記化合物を製造した：
【０１８６】
【表９−１】
【表９−２】
【０１８７】
実施例４１
２−｛２−[３−イソブチル−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｅ４１）
【化５３】
酢酸（１ｍｌ）に溶解したＮ−(２−アミノフェニル)−２−[３−イソブチル−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０.００６８ｍｍｏｌ；Ｅ２８の記載に従って製造することができる）を１１０℃で２時間加熱した。該溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテル／ヘキサンと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（６ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.８２分、［ＭＨ］+４４１.１。
【０１８８】
実施例４２
２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン・塩酸塩（Ｅ４２）
【化５４】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（１３４ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ；Ｄ２９の記載に従って製造することができる）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１１５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）および２,３−ジアミノピリジン（５５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、水で２回洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルと一緒に粉砕し、濾過した。得られたオフホワイト色の固体を撹拌し、プロピオン酸（３ｍｌ）中にて６時間還流させ、該溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで３回洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、ジクロロメタンと一緒に粉砕し、固体を濾過した。それをジクロロメタン／メタノールに溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させた後、残留物をエーテルと一緒に粉砕して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（３０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.６１分、［ＭＨ+］４０８.１８、４１０.２１。
【０１８９】
実施例４３〜４４（Ｅ４３〜Ｅ４４）
Ｅ４２に記載の方法と類似の方法で下記化合物を製造した：
【０１９０】
【表１０】
【０１９１】
実施例４５
(２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル)メタノール・塩酸塩（Ｅ４５）
【化５５】
１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（３ｍｌ）をアルゴン下での２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−カルボン酸メチル（１.０８ｇ、２.３２ｍｍｏｌ；Ｅ４４の記載に従って製造することができる）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に添加し、１時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウムを注意深く添加し、次いで、酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルと一緒に粉砕し、濾過して、オフホワイト色の固体を得た（８１０ｍｇ）。この固体４５ｍｇをジクロロメタンに溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させた後、残留物をエーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（３０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.１６分、［ＭＨ+］４３７.１８、４３９.１８。
【０１９２】
実施例４６
(２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール４−イル)メタノール（Ｅ４６）
【化５６】
１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１.３ｍｌ）をアルゴン下での２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（５５０ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ；Ｄ３３の記載に従って製造することができる）の乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中溶液に−１０℃で添加し、該溶液を室温で２時間撹拌した。さらなる１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（０.３ｍｌ）を添加し、該混合物を１時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウムを注意深く添加し、次いで、酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルを使用してシリカカラムで精製し、溶媒を蒸発させた後、残留物をエーテルと一緒に粉砕して、薄黄色の固体として標記化合物を得た（１３０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.３３分、［ＭＨ+］４３７.１、４３９.１、［ＭＨ］４３５.２、４３７.１。
【０１９３】
実施例４７
６−クロロ−１−[４−(１Ｈ−イミダゾール２−イル)−１,３−チアゾール−２−イル]−３−イソブチル−１Ｈ−インドール（Ｅ４７）
【化５７】
４０％グリオキサール（０.１８ｍｌ）を２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボアルデヒド（１２８ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ；Ｄ３５の記載に従って製造することができる）のＴＨＦ／エタノール（２：１）中撹拌溶液に添加し、次いで、濃アンモニア水（０.２７ｍｌ）に添加した。該混合物を室温で２０時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離した。生成物をエーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（３４ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.３５分、［ＭＨ+］３５７.１９、３５９.１９。
【０１９４】
実施例４８
[(２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル)メチル]メチルアミン・二塩酸塩（Ｅ４８）
【化５８】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−カルボアルデヒド（８７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ；Ｄ３６の記載に従って製造することができる）および３３％エタノール性メチルアミン（０.０３７ｍｌ、０.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中撹拌溶液に添加した。該混合物を１８時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４時間撹拌した。該溶液をジクロロメタン／水で希釈し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製してメタノール／ジクロロメタンで溶離した。ジクロロメタンに溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させた後、残留物をエーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（２１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.２１分、［ＭＨ+］４４８.１９、４５０.２０。
【０１９５】
実施例４９〜５１（Ｅ４９〜Ｅ５１）
水素化ホウ素ナトリウムを混合物に添加しないこと以外は、Ｅ４８に記載した方法と類似の方法で下記化合物を製造した：
【０１９６】
【表１１−１】
【表１１−２】
【０１９７】
実施例５２
６−クロロ−３−イソブチル−１−[４−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１,３−チアゾール−２−イル]−１Ｈ−インドール（Ｅ５２）
【化５９】
１−ブロモ−３−フェニル−２−プロパノン（７１ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.４ｍｌ）中溶液を２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシイミドアミド（１００ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ；Ｄ３９の記載に従って製造することができる）および重炭酸カリウム（１２０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（４：１、２ｍｌ）中還流溶液に添加した。得られた混合物を撹拌し、４時間還流し、次いで、冷却し、酢酸エチル／水で希釈し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離し、次いで、エーテルと一緒に粉砕して、固体として標記化合物を得た（１５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.６５分、［ＭＨ+］４３３.２、４３５.２。
【０１９８】
実施例５３
(２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノール（Ｅ５３）
【化６０】
１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１.５ｍｌ）をアルゴン下での２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（３９５ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ；Ｄ４１の記載に従って製造することができる）の乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中溶液に添加し、１時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウムを注意深く添加し、次いで、酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチルで溶離して不純物を除去し、メタノール／酢酸エチル（１：１９）で溶離して白色固体として生成物を溶出させた（１５７ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.５８分、［ＭＨ+］３８７.２２、３８９.２９。
【０１９９】
実施例５４
３−[２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール（Ｅ５４）
【化６１】
２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｅ)−(ジメチルアミノ)メチレン]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（Ｄ４２の記載に従って製造することができる）を氷酢酸（４ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン・水和物（０.０２１ｍｌ、０.４４ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、トルエンと一緒に共沸し、エーテルと一緒に粉砕して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（７６ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.５６［Ｍ＋Ｈ］３５８.２。
【０２００】
実施例５５
３−[２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール（Ｅ５５）
【化６２】
２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｅ)−１−(ジメチルアミノ)エチリデン]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（２６０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ；Ｄ４３の記載に従って製造することができる）を氷酢酸（３ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン・水和物（０.０３４ｍｌ、０.７ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサンと一緒に粉砕し、該固体をＭＤＡＰによりさらに精製して、白っぽい固体として標記化合物を得た（２１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.６２分、［Ｍ＋Ｈ］３７２.１。
【０２０１】
実施例５６
｛４−[(｛２−[６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝アミノ)カルボニル]フェニル｝メチルアセテート（Ｅ５６）（Ｄ３２でもある）
【化６３】
４−アセトキシメチル安息香酸（４３ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を塩化オキサリル（２９μＬ、０.３３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＤＭＦ（１滴）で処理した。発泡した。室温で３０分間撹拌した − ＬＣ／ＭＳは、酸が残存していないことを示した（ＭｅＯＨでクエンチした）。溶媒を蒸発させ、トルエンを用いて再蒸発させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−アミン・塩酸塩（６８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ；Ｄ３１の記載に従って製造することができる）およびトリエチルアミン（６１μＬ、０.４４ｍｍｏｌ）で処理した − 溶液は黄色になった。室温で１時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製してＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）で溶離して、黄色固体として標記化合物を得た（４５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.３３分、［Ｍ＋Ｈ］４８２.２。
【０２０２】
本発明は、上記の特定のものおよび好ましいサブグループの全ての組合せに及ぶものと解すべきである。
【０２０３】
生物学的活性の測定のためのアッセイ
式（Ｉ）で示される化合物を、インビトロおよびインビボでそれらのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性を示すためおよびそれらの選択性を示すために以下のアッセイを使用して試験することができる。研究することができるプロスタグランジン受容体は、ＤＰ、ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、ＥＰ4、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【０２０４】
ＥＰ1およびＥＰ3受容体での生物学的活性
化合物のＥＰ1およびＥＰ3受容体をアンタゴナイズする能力は、機能性カルシウム動員アッセイを使用して示すことができる。すなわち、化合物のアンタゴニスト特性は、それらの、天然アゴニストホルモンプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）によるＥＰ1またはＥＰ3受容体の活性化に応答して細胞内カルシウム（［Ｃａ2+］i）の動員を阻害する能力によって評価することができる。アンタゴニストの濃度の増大は、所定の濃度のＰＧＥ2が動員することができるカルシウムの量を減少させる。正味の効果は、ＰＧＥ2濃度−効果曲線を高い濃度のＰＧＥ2にずらすことである。生産されたカルシウムの量は、カルシウム感受性蛍光染料、例えば、Ｆｌｕｏ−４、ＡＭおよび好適な装置、例えば、Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を使用して評価される。受容体活性化により生産される［Ｃａ2+］iの量の増加は、該染料により生産される蛍光の量が増加させ、シグナルの増加を引き起こす。該シグナルは、ＦＬＩＰＲ装置を使用して検出することができ、得られたデータは、好適な曲線適合ソフトウェアを用いて解析することができる。
【０２０５】
ヒトＥＰ1またはＥＰ3カルシウム動員アッセイ（以下、「カルシウムアッセイ」という）は、ＥＰ1またはＥＰ3のいずれかのｃＤＮＡを含有する安定な（ｐＣＩＮ；BioTechniques 20(1996): 102-110）ベクターが予めトランスフェクトされているチャイニーズ・ハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を利用する。１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０.２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１００μＭフルルビプロフェンおよび１０μｇ／ｍｌプロマイシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２のような培養培地を含有する適当なフラスコにて細胞を培養する。
【０２０６】
アッセイについては、Ｖｅｒｓｅｎｅのような細胞を取り出す独自に開発した試薬を用いて細胞を集める。３８４ウェルプレートへの導入のために細胞を適量の新鮮な培地に再び懸濁させる。３７℃にて２４時間インキュベートした後、該培地をＦｌｕｏ−４およびデタージェントであるプルロニックアシッド（pluronic acid）を含有する培地と置き換え、さらにインキュベーションを行う。次いで、濃度−効果曲線を作成するために、種々の濃度の化合物を該プレートに添加する。化合物のアゴニスト特性を評価するために、この操作をＦＬＩＰＲで行ってもよい。次いで、化合物のアンタゴニスト特性を評価するために、種々の濃度のＰＧＥ2を該プレートに添加する。
【０２０７】
このようにして得られたデータをコンピュータ曲線適合ルーチンにより解析することができる。次いで、ＰＧＥ2により誘発されるカルシウム動員の最大阻害の半分を惹起する化合物の濃度（ｐＩＣ50）を推定することができる。
【０２０８】
ヒト・プロスタノイドＥＰ1受容体についての結合アッセイ
［3Ｈ］−ＰＧＥ2を使用する競合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイを使用して化合物の効力を決定する。このアッセイでは、化合物の効力を、それらの、ヒトＥＰ1受容体への結合に関してトリチウム化プロスタグランジンＥ2（［3Ｈ］−ＰＧＥ2）と競合する能力により決定する。
【０２０９】
このアッセイは、ＥＰ1のｃＤＮＡを含有する安定なベクターが予めトランスフェクトされているチャイニーズ・ハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を利用する。１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０.２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１０μｇ／ｍｌプロマイシンおよび１０μＭインドメタシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２のような培養培地を含有する適当なフラスコにて細胞を培養する。
【０２１０】
１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ2ＥＤＴＡ）および１０μＭインドメタシンを含有するカルシウムおよびマグネシウム不含リン酸緩衝生理食塩水中にて５分間インキュベートすることにより培養フラスコから細胞を剥離させる。２５０×ｇで５分間の遠心分離により細胞を単離し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ Ｎａ2ＥＤＴＡ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシン（ｐＨ７.４）のような氷冷バッファーに懸濁する。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器（フルセッティングで２×１０ｓバースト）を使用して細胞をホモジナイズし、４８,０００×ｇで２０分間遠心分離し、膜分画を含有するペレットを懸濁および４８,０００×ｇで２０分間の遠心分離により３回（任意）洗浄する。最終膜ペレットを、１０ｍＭ ２−[Ｎ−モルホリノ]エタンスルホン酸、１ｍＭ Ｎａ2ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2（ｐＨ６）のようなアッセイバッファーに懸濁する。必要となるまで、アリコートを−８０℃で冷凍する。
【０２１１】
結合アッセイのために、細胞膜、競合化合物および［3Ｈ］−ＰＧＥ2（最終アッセイ濃度３ｎＭ）を最終容量１００μｌで３０℃にて３０分間インキュベートする。全ての試薬は、アッセイバッファー中にて調製する。Ｂｒａｎｄｅｌｌセル・ハーベスターを使用してＧＦ／Ｂフィルターを用いる急速真空濾過により反応を停止させる。該フィルターを氷冷アッセイバッファーで洗浄し、乾燥させ、フィルター上に保持されている放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおける液体シンチレーションカウンティングにより測定する。
【０２１２】
データは、特異的結合の５０％阻害を生じる化合物の濃度（ＩＣ50）を決定するために非線形曲線適合法を使用して解析する。
【０２１３】
結果
ヒト・プロスタノイドＥＰ1受容体についての結合アッセイで実施例１〜１３、２０〜２７、２９〜４３および４５〜５６の化合物を試験した。結果は、ｐＩＣ50値として表される。ｐＩＣ50は、ＩＣ50の負の対数10である。得られた結果は、多数の実験の平均である。実施例１〜１３、２０〜２７、２９〜４３および４５〜５６の化合物は、≧６のｐＩＣ50値を有した。さらに詳しくは、実施例３〜４、１２〜１３、２０〜２１、３３、３５〜４５、４７および５５の化合物は、≧７のｐＩＣ50値を示した。
【０２１４】
ヒトＥＰ1カルシウム動員アッセイで実施例１、３〜１２、２０〜２７、２９〜４１、４３および４５〜５６の化合物を試験した。結果は、機能的ｐＫi値として表される。機能的ｐＫiは、ヒトＥＰ1カルシウム動員アッセイで決定されるアンタゴニスト解離定数の負の対数10である。得られた結果は、多数の実験の平均である。実施例１、３〜１２、２０〜２７、２９〜４１、４３および４５〜５６の化合物は、≧５.５の機能的ｐＫi値を示した。さらに詳しくは、実施例５、１１〜１２、２０、２４、２６〜２７、２９、３０、３２〜３５、３８、４０〜４１、４３、４６および５２の化合物は、≧７.０の機能的ｐＫi値を示した。
【０２１５】
ヒトＥＰ3カルシウム動員アッセイで実施例１〜１３、２０、２２、２５〜２８、３０〜４０、４２、４５〜５６の化合物を試験した。結果は、機能的ｐＫi値として表される。機能的ｐＫiは、ヒトＥＰ3カルシウム動員アッセイで決定されるアンタゴニスト解離定数の負の対数10である。得られた結果は、多数の実験の平均である。実施例６、９、１０、２５、３３、３６、４５、４６、５４、５５および５６の化合物は、＞５.５の機能的ｐＫi値を示した。残りの被験化合物は、≦５.５の機能的ｐＫi値を示したか、または賦活性であった。
【０２１６】
この説明および特許請求の範囲が一部を構成する本願は、いずれの後願についても優先権の基礎として使用することができる。このような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されているいずれもの特徴または特徴の組合せを対象とすることができる。それらは、生成物、組成物、方法または使用の発明の形態を取ることができ、例えば、特許請求の範囲を含むことができるが、これに限定されるものではない。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および医薬におけるそれらの使用、特に、ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用により媒介される状態の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ1受容体は、７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ2である。ＰＧＥ2は他のＥＰ受容体（ＥＰ2型、ＥＰ3型およびＥＰ4型）に対しても親和性を有する。ＥＰ1受容体は、平滑筋収縮、疼痛（特に、炎症性、神経因性および内臓性）、炎症、アレルギー活性、腎臓制御および胃粘液分泌または腸管粘液分泌に関与している。本発明者らは、この度、ＥＰ1受容体に対して高い親和性で結合する新規な化合物群を見出した。
【０００３】
多くの論文が、プロスタノイド受容体の特徴付けおよび治療的関連性ならびに最も一般的に使用される選択的アゴニストおよびアンタゴニストについて記載している：非特許文献１および非特許文献２および非特許文献３。非特許文献４の論文は、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）が、マウスの脊髄において、ＥＰ1受容体サブタイプを介して異痛を発現し、ＥＰ2受容体およびＥＰ3受容体を介して痛覚過敏を発現することを示唆している。さらにまた、非特許文献５の論文は、ＥＰ1ノックアウトマウスにおいて痛覚感受性反応が約５０％減少することを示している。Anesthesia and Analgesiaからの２つの研究論文は、ＥＰ1受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ−８７１１）がラットの慢性狭窄損傷モデルにおいて痛覚過敏および異痛を減少させること（非特許文献６）、および同アンタゴニストが齧歯類の術後痛モデルにおいて機械的な痛覚過敏を阻害すること（非特許文献７）を示している。非特許文献８は、ヒトの過敏症モデルでの内臓痛の治療におけるＥＰ1受容体アンタゴニストの効力を立証している。かくして、選択的プロスタグランジンリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストに依存してプロスタグランジンＥ受容体サブタイプが考慮され、それらは、慣用の非ステロイド性抗炎症薬と同様の抗炎症性、抗発熱性および鎮痛性を有し、加えて、ホルモン誘発性子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する。これらの化合物は、広範囲なシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤの機序に基づく副作用のいくつかを誘発する能力を低下させる。特に、該化合物は、胃腸毒性を低下させる能力、腎副作用を減少させる能力、出血時間を減少させる効果およびアスピリン感受性喘息患者における喘息発作誘発を低下させる能力を有する。さらにまた、潜在的に有益なプロスタグランジン経路を割愛することにより、これらの剤は、ＮＳＡＩＤＳおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤よりも増強された効果を有することができる。
【０００４】
非特許文献９における研究は、ラットにおけるＰＧＥ2誘発性の体温上昇が主にＥＰ1受容体を介して媒介されることを示唆している。
【０００５】
特許文献１（１９９６年３月７日）、特許文献２（１９９６年４月２５日）、特許文献３（１９９７年１月８日）、特許文献４（２００１年３月２２日）、特許文献５（２００３年１０月１６日）、特許文献６（２００３年１２月１１日）、特許文献７（２００４年５月１３日）、特許文献８（２００４年９月３０日）、特許文献９（２００５年４月２８日）、特許文献１０（２００５年４月２８日）、特許文献１１（２００５年４月２８日）、特許文献１２（２００５年５月６日）、特許文献１３（２００５年６月１６日）、特許文献１４（２００５年１１月１７日）、特許文献１５（２００６年６月２９日）、特許文献１６（２００６年１１月２日）、特許文献１７（２００６年１１月２日）、特許文献１８（２００６年１１月２日）には、プロスタグランジン媒介疾患の治療に有用な化合物が開示されている。
【０００６】
非特許文献１０には、ヒトＥＰ1プロスタノイド受容体に対するリガンドとしての２,３−ジアリールチオフェン類が開示されている。非特許文献１１には、ＥＰ1受容体アンタゴニストとしての２,３−ジアリールチオフェン類が開示されている。非特許文献１２にはまた、選択的ＥＰ1受容体アンタゴニストとしての２,３−ジアリールチオフェンが開示されている。
【０００７】
非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０は、ＥＰ1受容体アンタゴニスト化合物に関するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９６／０６８２２号
【特許文献２】国際公開第９６／１１９０２号
【特許文献３】欧州特許出願公開第７５２４２１号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／１９８１４号
【特許文献５】国際公開第０３／０８４９１７号
【特許文献６】国際公開第０３／１０１９５９号
【特許文献７】国際公開第２００４／０３９７５３号
【特許文献８】国際公開第２００４／０８３１８５号
【特許文献９】国際公開第２００５／０３７７８６号
【特許文献１０】国際公開第２００５／０３７７９３号
【特許文献１１】国際公開第２００５／０３７７９４号
【特許文献１２】国際公開第２００５／０４０１２８号
【特許文献１３】国際公開第２００５／０５４１９１号
【特許文献１４】国際公開第２００５／１０８３６９号
【特許文献１５】国際公開第２００６／０６６９６８号
【特許文献１６】国際公開第２００６／１１４２７２号
【特許文献１７】国際公開第２００６／１１４２７４号
【特許文献１８】国際公開第２００６／１１４３１３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Eicosanoids; From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137-154
【非特許文献２】Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87
【非特許文献３】Prostanoid Receptors, Structure, Properties and Function, S Narumiya et al, Physiological Reviews 1999, 79(4), 1193-126
【非特許文献４】The British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 735-740
【非特許文献５】The Journal of Clinical Investigation, 2001, 107(3), 325
【非特許文献６】Anesthesia and Analgesia, 2001, 93, 1012-7
【非特許文献７】Anesthesia and Analgesia, 2001, 92, 233-238
【非特許文献８】S. Sarkar et al in Gastroenterology, 2003, 124(1), 18-25
【非特許文献９】The American Physiological Society (1994, 267, R289-R-294)
【非特許文献１０】P. Lacombe et al (220th National Meeting of The American Chemical Society, Washington D.C., USA, 20-24 August, 2000)
【非特許文献１１】Y. Ducharme et al (18th International Symposium on Medicinal Chemistry; Copenhagen, Denmark and Malmo, Sweden; 15th-19th August 2004)
【非特許文献１２】Y. Ducharme et al, Biorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(4): 1155
【非特許文献１３】S.C.McKeown et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1750
【非特許文献１４】A. Hall et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1200
【非特許文献１５】A. Hall et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 916
【非特許文献１６】A. Hall et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 732
【非特許文献１７】G.M.P. Giblin et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 385-389
【非特許文献１８】S.C.McKeown et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16(18), 4767-4771
【非特許文献１９】A. Hall et al, Bioorg. Med Chem. Lett., 2006, 16(14), 3657-3662
【非特許文献２０】A. Hall et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16(10), 2666-2671
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
この度、新規なインドールおよびインダゾール誘導体群がＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用により媒介される状態の治療に有用であることを示すことが示唆される。かかる状態としては、疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害もしくは腎障害が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、−ＣＦ3、塩素または臭素を表し；
Ｒ2は、イソプロピル、イソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し；
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ3は、式（ｉ）〜（ｉｖ）：
【化２】
で示される基を表し；
Ｒ4は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ6、−ＣＯ−ピロリジニルまたは式（ｖ）〜（ｖｉｉｉ）：
【化３】
で示される基を表し；
Ｒ4aは、水素、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2−ＮＲaＲbを表し；
Ｒ4cは、水素またはメチルを表し；
Ｒ4dは、水素、−ＣＨ2ＯＨまたは置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ5は、水素、−(ＣＨ2)3−ＯＨ、ピリジル、または置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ6は、ｔ−ブチル、シクロペンチル、ＮＲaＲb、ピリジルまたは置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルを表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素またはＣ1-3アルキルを表すか、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニル環を形成し；
ＹおよびＺの一方は、ＣＨを表し、他方はＮを表す；
ただし、Ｒ2が−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表す場合、Ｒ3は、式（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示される基を表し、Ｒ2がイソプロピルを表す場合、Ｒ3は、式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5を表し、Ｒ5は、２−アミノフェニルを表す］
で示される化合物から選択される１種類またはそれ以上の化学物質またはそれらの誘導体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
Ｒ4dおよびＲ6におけるフェニルについての任意の置換基は、置換されていてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチル）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メトキシ）、シアノ、アミノ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ＨＯＣ1-4アルキル（例えば、ＨＯＣＨ2）、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3およびハロゲン（例えば、フッ素）から選択される。
【００１３】
Ｒ5におけるフェニルについての任意の置換基は、置換されていてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチル）、シアノ、アミノ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ＨＯＣ1-4アルキル（例えば、ＨＯＣＨ2）、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3およびハロゲン（例えば、フッ素）から選択される。
【００１４】
好適には、Ｒ1は臭素または塩素を表す。さらなる実施態様では、Ｒ1は塩素を表す。
【００１５】
好適には、Ｒ2は、イソブチルを表す。
【００１６】
好適には、Ｒ3は、式（ｉｉ）：
【化４】
で示される基を表す。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物としては、実施例１〜５６の化合物およびそれらの誘導体が挙げられる。
【００１８】
式（Ｉ）で示される特定の化合物としては、実施例３６、３８、４１、４２、４３および４５の化合物が挙げられる。
【００１９】
実施例の一の化合物には、実施例１９がある。
【００２０】
実施例の化合物には、ＥＰ3に対するよりもＥＰ1に対する方が選択的であるものがある。実施例の化合物には、３０倍よりも大きい選択性を有するものがある。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物の誘導体としては、式（Ｉ）で示される化合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）、塩の溶媒和物（水和物を含む）、エステルおよび多形体が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物の誘導体は、医薬上許容される誘導体を包含する。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）の全ての異性体およびそれらの医薬上許容される誘導体を包含し、全ての幾何異性体、互変異性体および光学異性体ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含する。式（Ｉ）で示される化合物にさらなるキラル中心が存在する場合、本発明は、その範囲内に、全ての起こり得るジアステレオ異性体（それらの混合物を包含する）を包含する。異なる異性体形態は、慣用の方法により１つのものを他のものから分離または分割することができるか、または、慣用の合成法または立体特異的合成法もしくは不斉合成法により所定の異性体を得ることができる。
【００２３】
本発明はまた、１個またはそれ以上の原子が、自然界にて通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は式（Ｉ）で示される化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、35Ｓ、123Ｉおよび125Ｉが挙げられる。
【００２４】
上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される誘導体（例えば、塩）は本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、3Ｈおよび／または14Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。3Ｈおよび14Ｃは、それらの製造の容易さおよび検出能のために有用であると考えられる。11Ｃおよび18Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影）に有用であると考えられ、125Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）に有用であると考えられ、全て、脳画像診断に有用である。さらに、2Ｈのようなより重い同位体での置換は、大きい代謝安定性によりもたらされるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少をもたらすことができ、故に、状況によっては有用であると考えられる。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって下記スキームおよび／または下記実施例に記載されている方法を行うことにより製造され得る。
【００２５】
他に指摘しない限り、本明細書では以下の定義を使用する。
【００２６】
「医薬上許容される誘導体」なる用語は、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステル、または塩もしくはエステルの溶媒和物、または、受容者への投与後に（直接または間接的に）式（Ｉ）で示される化合物となり得る他の化合物を意味する。一の態様では、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、医薬上許容される塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を意味する。別の態様では、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、医薬上許容される塩を意味する。
【００２７】
当然のことながら、医薬用途について、上記誘導体は、医薬上許容される誘導体であるが、他の誘導体は、例えば式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の製造における使用を見出すことができる。
【００２８】
医薬上許容される塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されているものが挙げられる。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される塩基から製造される塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛および同類のものが挙げられる。医薬上許容される有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン；天然の置換アミンを包含する置換アミン；ならびに環状アミンの塩が挙げられる。特定の医薬上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）および同類のものが挙げられる。塩はまた、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成することもできる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬上許容される酸から製造され得る。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および同類のものが挙げられる。
【００２９】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造することができ、水和化または溶媒和化されていてもよい。本発明は、その範囲に、化学量論的水和物、および可変量の水を含有する化合物を含む。
【００３０】
好適な溶媒和物としては、水和物のような医薬上許容される溶媒和物が挙げられる。
【００３１】
溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物を含む。
【００３２】
式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームおよび実施例に記載するように製造することができる。以下の方法は、本発明の別の態様を成す。
【００３３】
ＸがＣＨを表し、Ｒ2がイソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し、Ｒ3が式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4が−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5を表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム１に示される一般的な経路によって製造することができる：
【００３４】
【化５】
ここで、Ｒ1は、上記定義と同じであり、Ｒは、イソプロピルまたは−ＣＨ2−ｔ−ブチルを表し、Ｌ1は、ハロゲン原子（例えば、塩素）のような好適な脱離基を表し、Ｌ2は、ハロゲン原子（例えば、臭素）のような好適な脱離基を表す。
【００３５】
工程（ｉ）は、典型的には、臭化メチルマグネシウムおよび塩化亜鉛のような好適な試薬の存在下における式（ＩＩ）で示される化合物と式Ｌ1−ＣＯ−Ｒで示される化合物との反応を含む。
【００３６】
工程（ｉｉ）は、典型的には、好適な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）の存在下における還元反応を含む。
【００３７】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、好適な溶媒（例えば、トルエン）の存在下での好適な触媒（例えば、ヨウ化銅(Ｉ)）および好適な塩基（例えば、リン酸カリウム）および好適なアミンの存在下における式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応を含む。
【００３８】
工程（ｉｖ）は、典型的には、式（ＶＩ）で示される化合物の水酸化ナトリウムによる処理を含む。
【００３９】
工程（ｖ）は、典型的には、式（ＶＩＩ）で示される化合物を塩化オキサリルで処理し、次いで、式ＮＨ2−Ｒ5で示される化合物で処理することを含む。別法としては、工程（ｖ）はまた、ＥＤＡＣ、ＨＯＢｔおよび式ＮＨ2−Ｒ5で示される化合物の存在下で行うこともできる。
【００４０】
ＸがＣＨを表し、Ｒ2がイソプロピルを表し、Ｒ3が式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4が−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5を表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム２に示される一般的な経路によって製造することができる：
【００４１】
【化６】
ここで、Ｒ1、Ｒ5およびＬ2は、上記定義と同じである。
【００４２】
工程（ｉ）は、典型的には、好適な塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）の存在下における式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と好適なアルキル化剤（例えば、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン）との反応を含む。
【００４３】
工程（ｉｉ）は、典型的には、好適な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中での好適な触媒（例えば、酢酸パラジウム）の存在下における分子内Ｈｅｃｋカップリング反応を含む。
【００４４】
工程（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）は、スキーム１の工程（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）と類似の方法で行うことができる。
【００４５】
当然のことながら、Ｒ4が−ＣＯ−ピロリジニルを表す式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ4が−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5を表す化合物についてのスキーム１および２に記載した方法と類似の方法で製造され得る。
【００４６】
ＸがＣＨを表し、Ｒ2がイソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し、Ｒ3が式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4が−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ6を表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム３に示される一般的な経路によって製造することができる：
【００４７】
【化７】
ここで、Ｒ1、ＲおよびＬ1は、上記定義と同じであり、Ｐ1は、好適な保護基（例えば、Ｂｏｃ）を表す。
【００４８】
工程（ｉ）は、典型的には、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）および好適な溶媒（例えば、ｔ−ブチルアルコール）の存在下、式（ＶＩＩ）で示される化合物をジフェニルホスホリルアジドで処理することを含む。
【００４９】
工程（ｉｉ）は、典型的には、保護基Ｐ1の除去（例えば、Ｐ1がＢｏｃである場合には、保護基Ｐ1を除去するために好適な酸（例えば、塩酸）を使用する）、次いで、式Ｌ3−ＣＯ−Ｒ6（ここで、Ｌ3は、好適な脱離基（例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素））を表し、Ｒ6は、上記定義と同じである）で示される化合物との反応を含む。
【００５０】
ＸがＣＨを表し、Ｒ2がイソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し、Ｒ3が式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4が式（ｖ）で示される基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム４に示される一般的な経路によって製造することができる：
【００５１】
【化８】
ここで、Ｒ1、ＲおよびＬ1は上記定義と同じである。
【００５２】
工程（ｉ）は、典型的には、式（ＩＡ）aで示される化合物を酢酸およびプロピオン酸の混合物で処理することを含む。
【００５３】
工程（ｉｉ）は、典型的には、好適な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）の存在下での還元反応を含む。
【００５４】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、好適な抗酸化剤（例えば、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）を使用する酸化反応を含む。
【００５５】
工程（ｉｖ）は、典型的には、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、好適な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）および好適な酸（例えば、酢酸）の存在下での式（ＸＶ）で示される化合物と式ＮＨＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、上記定義と同じである）で示される化合物との反応を含む。
【００５６】
当然のことであるが、Ｒ4が式（ｖｉ）で示される基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ4が式（ｖ）で示される基を表す化合物についてのスキーム４に記載の方法と類似の方法で製造することができる。
【００５７】
ＸがＣＨを表し、Ｒ2がイソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し、Ｒ3が式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4が式（ｖｉｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4dが−ＣＨ2ＯＨを表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム５に示される一般的な経路によって製造することができる：
【００５８】
【化９】
ここで、Ｒ1およびＲは、上記定義と同じである。
【００５９】
工程（ｉ）は、典型的には、式（ＩＡ）bで示される化合物を好適な脱水剤（例えば、塩化ホスホリル）で処理することを含む。
【００６０】
工程（ｉｉ）は、典型的には、好適な溶媒（例えば、メタノール）中、塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）の存在下で式（ＸＶＩ）で示される化合物をヒドロキシルアミン・塩酸塩で処理することを含む。
【００６１】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、高温で好適な溶媒（例えば、メタノール）の存在下にて式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物と反応させることを含む。
【００６２】
工程（ｉｖ）は、典型的には、好適な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）の存在下での還元反応を含む。
【００６３】
ＸがＣＨを表し、Ｒ2がイソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し、Ｒ3が式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4が式（ｖｉｉ）で示される基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム６に示される一般的な経路によって製造することができる：
【００６４】
【化１０】
ここで、Ｒ1、ＲおよびＲ4cは、上記定義と同じである。
【００６５】
工程（ｉ）は、典型的には、高温で式（ＩＡ）bで示される化合物を式（ＸＸ）で示される化合物と反応させることを含む。
【００６６】
工程（ｉｉ）は、典型的には、高温で、好適な溶媒（例えば、酢酸）中にて、式（ＸＸＩ）で示される化合物をヒドラジン・水和物と反応させることを含む。
【００６７】
当然のことながら、Ｒ3が式（ｉ）で示される基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ3が式（ｉｉ）で示される基を表す化合物についてのスキーム１〜６に記載の方法と類似の方法で製造することができる。
【００６８】
ＸがＣＨを表し、Ｒ2がイソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し、Ｒ3が式（ｉｖ）で示される基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム７に示される一般的な経路によって製造することができる：
【００６９】
【化１１】
ここで、Ｒ1およびＲは、上記定義と同じであり、Ｌ3は、好適な脱離基（例えば、ハロゲン原子（例えば、臭素））を表す。
【００７０】
工程（ｉ）は、典型的には、好適な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、式（ＩＶ）で示される化合物を式（ＸＸＩＩ）で示される化合物と反応させることを含む。
【００７１】
工程（ｉｉ）は、典型的には、アルコール溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を水酸化ナトリウム水溶液で処理することを含む。
【００７２】
工程（ｉｉｉ）は、典型的には、塩化オキサリルでのカルボン酸の活性化、次いで、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でのアンモニアとの反応を含む。
【００７３】
ＸがＣＨを表し、Ｒ2がイソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し、Ｒ3が式（ｉｉｉ）で示される基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム８に示される一般的な経路によって製造することができる：
【化１２】
ここで、Ｒ1およびＲは、上記定義と同じである。
【００７４】
工程（ｉ）は、典型的には、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にてＥＤＡＣおよびＨＯＢｔの存在下で式（ＸＸＩＶ）で示される化合物と式（ＸＸＶ）で示される化合物を反応させてアミド中間体を得、これを例えば酢酸中で加熱することによって脱水することができ、式（ＩＪ）で示される化合物を得ることを含む。
【００７５】
ＸがＮを表し、Ｒ2がイソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し、Ｒ3が式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4が−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5を表す式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム９に示される一般的な経路によって製造することができる：
【００７６】
【化１３】
【００７７】
工程（ｉ）は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中での式（ＸＸＶＩ）で示され化合物と式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物との反応を含む。
【００７８】
工程（ｉｉ）は、好適な溶媒（例えば、エタノール）中での式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物とヒドラジン・水和物との反応を含む。
【００７９】
工程（ｉｉｉ）は、高温で好適な溶媒（例えば、エチレングリコール）中での分子内環化を含む。
【００８０】
工程（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）は、スキーム１および２の工程（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）と類似の方法で行うことができる。
【００８１】
反応中間体および式（Ｉ）で示される化合物における置換基には、当業者に公知の慣用的な方法によって他の置換基に変換することができるものがある。かかる変換の例としては、エステルの加水分解およびカルボン酸のエステル化が挙げられる。かかる変換は、当業者に周知であり、例えば、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, Wiley-VCH, ISBN 0-471-19031-4に記載されている。
【００８２】
当業者にとっては当然のことながら、上記工程には、その工程中にある種の反応性置換基を保護することを必要とするものがある。当業者は、保護基が必要な場合を認識するであろう。Greene T.W. ‘Protective groups in organic synthesis’, New York, Wiley (1981)に記載されるもののような標準的な保護および脱保護技術を使用することができる。例えば、カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。かかる基の脱保護は、当該技術分野で知られている慣用的な方法を使用して行われる。当然のことながら、保護基は、慣用的な手段によって相互変換することができる。
【００８３】
式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）および（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能であるか、または、公知の方法によって製造することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、ＥＰ1受容体と結合し、この受容体のアンタゴニストである。したがって、それらは、ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される状態の治療に有用であると考えられる。
【００８５】
ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される一の状態は疼痛であり、急性痛、慢性痛、慢性関節痛、筋骨格痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛、片頭痛、緊張型頭痛および群発性頭痛に伴う疼痛、腸機能障害に伴う疼痛、腰部頸部痛、捻挫および筋挫傷に伴う疼痛、交感神経依存性疼痛；筋炎、インフルエンザまたは感冒のような他のウイルス感染症に伴う疼痛、リウマチ熱に伴う疼痛、心筋虚血に伴う疼痛、術後痛、頭痛、歯痛ならびに月経困難症が挙げられる。
【００８６】
慢性関節痛状態としては、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎が挙げられる。
【００８７】
腸機能障害に伴う疼痛としては、非潰瘍性ディスペプシア、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が挙げられる。
【００８８】
神経因性疼痛症候群としては、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および身体的外傷、切断、癌、トキシンまたは慢性炎症状態に起因する疼痛が挙げられる。加えて、神経因性疼痛状態としては、「しびれてピリピリとする感覚（pins and needles）」のような通常は無痛の感覚に伴う疼痛（知覚異常および異常感覚）、接触に対する感受性の増大（知覚過敏）、非侵害性刺激後の痛みの感覚（動的異痛症、静的異痛症、温熱性異痛症または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（温熱性痛覚過敏、冷感痛覚過敏、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の断続的な痛みの感覚（痛感過敏）、または選択的感覚経路の欠如もしくは消失（痛覚鈍麻）が挙げられる。
【００８９】
ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される他の状態としては、発熱、炎症、免疫疾患、血小板機能異常疾患（例えば、閉塞性血管疾患）、インポテンスまたは勃起不全；異常な骨代謝または骨吸収を特徴とする骨疾患；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行力学的副作用、心血管疾患；神経変性性疾患および神経変性、外傷後神経変性、耳鳴、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えば、エタノール）、覚醒剤（例えば、コカイン）およびニコチンのような依存症誘発性薬剤による依存症；Ｉ型糖尿病の合併症、腎機能障害、肝機能障害（例えば、肝炎、肝硬変）、胃腸機能障害（例えば、下痢）、大腸癌、過活動性膀胱および切迫性尿失禁が挙げられる。
【００９０】
炎症状態としては、皮膚状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）、眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および眼組織への急性損傷（例えば、結膜炎）、炎症性肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流症）；臓器移植、ならびに血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症無筋力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群のような炎症性要素を有する他の症状が挙げられる。
【００９１】
免疫疾患としては、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＨＩＶ感染症の潜伏期を延長するのに効果的である。
【００９２】
異常な骨代謝または骨吸収を特徴とする骨疾患としては、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴うか伴わない悪性高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌性悪液質、結石症（calculosis）、結石症（lithiasis）（特に、尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎が挙げられる。
【００９３】
心血管疾患としては、高血圧または心筋虚血；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）が挙げられる。
【００９４】
神経変性性疾患としては、認知症、特に、変性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに、頭蓋内占拠性病変、外傷、感染症および関連状態（ＨＩＶ感染症を含む）、代謝、トキシン、無酸素症およびビタミン欠乏症に伴う認知症；ならびに加齢に伴う軽度認知機能障害、特に加齢に伴う記憶障害が挙げられる。
【００９５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経保護の治療、ならびに、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳障害、脊髄損傷または同類のもののような外傷後の神経変性の治療に有用であると考えられる。
【００９６】
１型糖尿病の合併症としては、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスが挙げられる。
【００９７】
腎機能障害としては、腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群が挙げられる。
【００９８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、利尿作用を有する薬物の調製に有用であると考えられる。
【００９９】
治療への言及は、他に明示的に記載しない限り、確立された症状の治療および予防的治療の両方を包含すると解されるべきである。
【０１００】
本発明のさらなる態様によると、本発明は、ヒトまたは獣医学において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０１０１】
本発明の別の態様によると、本発明は、ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される状態の治療に使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０１０２】
本発明のさらなる態様によると、本発明は、ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される状態に苦しんでいるヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
本発明のさらなる態様によると、本発明は、疼痛、炎症障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害または腎障害に苦しんでいるヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１０４】
本発明のさらなる態様によると、本発明は、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に苦しむヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
本発明の別の態様によると、本発明は、ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される状態の治療のための薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【０１０６】
本発明の別の態様によると、本発明は、疼痛、炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害または腎障害のような状態の治療または予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【０１０７】
本発明の別の態様によると、本発明は、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内蔵痛のような状態の治療または予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【０１０８】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、好都合には、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、好都合には、１種類またはそれ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して慣用の方法で使用するために提供され得る。
【０１０９】
かくして、本発明の別の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０１１０】
式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの医薬上許容される誘導体のヒトの治療のために提案される日用量は、１日あたり体重１ｋｇにつき０.０１〜８０ｍｇ、特に、１日あたり体重１ｋｇにつき０.０１〜３０ｍｇ、例えば、１日あたり体重１ｋｇにつき０.１〜１０ｍｇであり、単回投与または分割投与として投与することができ、例えば、１日１〜４回投与することができる。成人のための投与量範囲は、一般に、８〜４０００ｍｇ／日、特に、８〜２０００ｍｇ／日、例えば、２０〜１０００ｍｇ／日、例えば、３５〜２００ｍｇ／日である。
【０１１１】
宿主（特に、ヒト患者）に投与される式（Ｉ）で示される化合物の正確な量は、主治医の責務であろう。しかしながら、使用される用量は、患者の年齢および性別、処置される正確な状態およびその重篤度ならびに投与経路を包含する多数のファクターに依存するであろう。
【０１１２】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、好適な方法での投与のために製剤化され得る。それらは、吸入による投与、または経口投与、局所投与、経皮投与もしくは非経口投与のために製剤化され得る。医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体の制御放出を行うことができるような形態であり得る。
【０１１３】
経口投与のためには、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤を用いて慣用の手段によって調製される、錠剤（舌下錠を含む）、カプセル剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形をとり得る。
【０１１４】
経皮投与のためには、医薬組成物は、イオントフォレーシス経皮パッチ剤のような経皮パッチ剤の剤形で提供され得る。
【０１１５】
非経口投与のためには、医薬組成物は、注射または持続点滴（例えば、静脈内、血管内または皮下）として提供され得る。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとり得、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含有することができる。注射による投与のためには、これらは、単位投与形態または複数投与形態（好ましくは、保存剤を添加）をとり得る。別法として、非経口投与については、活性成分は、適当なビヒクルによる復元用の粉末形態であり得る。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、デポー製剤としても製剤化され得る。かかる長期作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、好適な高分子材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、製剤化され得る。
【０１１７】
本発明で用いるためのＥＰ1受容体化合物は、他の治療薬、例えば、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ（deracoxib）、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ＣＯＸ−１８９または２−(４−エトキシ−フェニル)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[１,５−ｂ]ピリダジン（ＷＯ９９／０１２９３０）；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）、例えば、メトトレキサート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；電位依存性カルシウムチャネルのα2δ−サブユニットに対するリガンド、例えば、ガバペンチンおよびプレガバリン；三環系抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定化抗癲癇薬；モノアミン作動性取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；５ＨＴ1アゴニスト、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体モジュレーター；グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプのモジュレーター；ＥＰ4受容体リガンド；ＥＰ2受容体リガンド；ＥＰ3受容体リガンド；ＥＰ4アゴニストおよびＥＰ2アゴニスト；ＥＰ4アンタゴニスト；ＥＰ2アンタゴニストおよびＥＰ3アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンド；バニロイド受容体リガンド；およびプリン受容体リガンド（Ｐ２Ｘ3、Ｐ２Ｘ2/3、Ｐ２Ｘ4、Ｐ２Ｘ7またはＰ２Ｘ4/7でのアンタゴニストを含む）と組み合わせて使用してもよい。該化合物を他の治療薬と組み合わせて使用する場合、化合物は、好都合な経路によって連続的または同時に投与すればよい。
【０１１８】
さらなるＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５,４７４,９９５号、米国特許第５,６３３,２７２号；米国特許第５,４６６,８２３号、米国特許第６,３１０,０９９号および米国特許第６,２９１,５２３号；ならびにＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
【０１１９】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる治療薬と一緒に含む組合せを提供する
【０１２０】
上記組合せは、好都合には、医薬製剤の形態で使用するために提供され得、かくして、上記定義の組合せを医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、別々のまたは合わせた医薬製剤で連続的にまたは同時に投与することができる。
【０１２１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ病態に対して活性な別の治療薬と組み合わせて使用する場合には、個々の化合物の投与量は、該化合物が単独で使用される場合の投与量とは異なることがある。適当な投与量は、当業者にとって容易に理解されるであろう。
【０１２２】
本発明の化合物についての非毒物学的効果は、現在のところ観察されていない。
【０１２３】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１２４】
以下の非限定的な実施例は、本発明の医薬的に活性な化合物の製造を例示する。
【実施例】
【０１２５】
略語
固相抽出法（ＳＰＥ）；液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ、ＬＣ／ＭＳおよびＬＣ−ＭＳ）；ＭＤＡＰ（Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｓ、ｄ、ｔ、ｄｄ、ｍ、ｂ（一重線、二重線、三重線、二重の二重線、多重線、幅広）；Ｐｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、Ｂｎ（フェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｈ（時間）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−１−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣおよびＥＤＡＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔおよびＨＯＢＴ）、紫外線（ＵＶ）、室温（ＲＴ）、保持時間（Ｒｔ）、分（ｍｉｎ）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）。
【０１２６】
反応生成物の精製
実施例の反応物の後処理および生成物の精製のために本明細書では慣用的な技術を使用することができる。
【０１２７】
有機層または有機相の乾燥に関する下記実施例における言及は、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムにより溶液を乾燥させ、慣用的な技術に従って乾燥剤を濾去することをいう。生成物は、一般に、減圧下での蒸発によって溶媒を除去することによって得ることができる。
【０１２８】
実施例の精製は、クロマトグラフィーおよび／または適当な溶媒を使用する再結晶のような慣用的な方法によって行うことができる。クロマトグラフィー方法は、当業者に公知であり、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（質量依存型自動調製、質量依存型ＬＣＭＳ精製とも称される）が挙げられる。ＭＤＡＰは、例えば、W. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162に記載されている。
【０１２９】
本明細書で使用する場合、「Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）」および「Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ（登録商標）」なる用語は、プレパックシリカゲルカートリッジを使用する商業的に入手可能な自動精製システムをいう。
【０１３０】
ＬＣＭＳ
実施例の製造の間、以下のＬＣＭＳ条件を使用した。
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４.０ ＳＰ２
カラム
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は、４.６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒径は３ｍである。
溶媒
Ａ： 水性溶媒＝水＋０.０５％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒＝アセトニトリル＋０.０５％ギ酸
方法
使用した一般的な方法は５分の実行時間を有する。
【表１】
全ての保持時間は分で測定する。
【０１３１】
記載例１
１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−メチル−１−プロパノン（Ｄ１）
【化１４】
エーテル中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（１.７ｍｌ、５.１ｍｍｏｌ）をアルゴン下での６−クロロインドール（７５８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（１０ｍｌ）中撹拌溶液に添加して、二相混合物が得られ、ガスが発生した。１５分間撹拌した後、エーテル中１Ｍ塩化亜鉛（５ｍｌ）を添加し、該混合物を３０分間撹拌した後、強く撹拌しながら塩化イソブチリル（５３３ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。該混合物を３０分間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液の添加によりクエンチし、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルと一緒に粉砕し、濾過して、ピンク色の固体として標記化合物（７１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.８９分、［ＭＨ+］２２２.１８、２２４.１７。
【０１３２】
記載例２〜４
インドールまたは６−置換インドールおよび適当な塩化物を使用してＤ１について記載した方法と類似の方法で下記化合物を製造した：
【０１３３】
【表２−１】
【表２−２】
【０１３４】
記載例５
６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール（Ｄ５）
【化１５】
ＴＨＦ中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（７ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を１−(６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−メチル−１−プロパノン（７０５ｍｇ、３.２１ｍｍｏｌ；Ｄ１の記載に従って製造することができる）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、５５℃で４時間加熱した。該溶液を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウムおよびエーテルを注意深く添加することによりクエンチした。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶離して、無色の油状物として標記化合物を得、スクラッチ後に結晶化した（６６３ｍｇ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３.６６分、［ＭＨ+］２０８.２２、２１０.２４。
【０１３５】
記載例６
６−クロロ−３−(３,３−ジメチルブチル)−１Ｈ−インドール（Ｄ６）
【化１６】
Ｄ５に記載した方法と類似の方法を使用して適当なケトンの還元によりＤ６を製造した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３.９８分、［ＭＨ+］２３６.２６、２３８.２６。
【０１３６】
記載例７
３−イソブチル−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール（Ｄ７）
【化１７】
２−メチル−１−[６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−３−イル]−１−プロパノン（２.３ｇ、９ｍｍｏｌ；Ｄ４の記載に従って製造することができる）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、０℃にてＴＨＦ中１Ｍボラン（２１ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。該混合物を室温で１時間撹拌し、氷冷し、１.５Ｍ塩酸（１５ｍｌ）で滴下処理し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、緑色の固体として標記化合物を得た（１.５２ｇ）。
【０１３７】
記載例８
６−ブロモ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール（Ｄ８）
【化１８】
Ｄ７に記載した方法と類似の方法でＤ８を製造した。
【０１３８】
記載例９
(５−クロロ−２−ヨードフェニル)(３−メチル−２−ブテン−１−イル)アミン（Ｄ９）
【化１９】
ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（４.１６ｍｌ、８.３２ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて−７８℃での５−クロロ−２−ヨードアニリンの乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、次いで、０℃に加温した後、−７８℃に冷却し、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（１.３６４ｇ、９.１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、１時間撹拌した後、水／エーテルでクエンチした。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製してヘキサンで溶離して、淡い色の油状物として標記化合物を得た（２.１１ｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.１６分。
【０１３９】
記載例１０
６−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール（Ｄ１０）
【化２０】
(５−クロロ−２−ヨードフェニル)(３−メチル−２−ブテン−１−イル)アミン（２.１５ｇ、６.７ｍｍｏｌ；Ｄ９の記載に従って製造することができる）、酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２.１５７ｇ、６.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.６９ｇ、１６.７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中混合物を撹拌し、アルゴン下にて８０℃で１時間加熱した。得られた混合物を冷却し、エーテル／水で希釈し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：９９）で溶離し、次いで、ヘキサンから再結晶して、白色固体として標記化合物を得た（７１０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.５２分、［ＭＨ+］１９４.２１、１９６.１８。
【０１４０】
記載例１１
１−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−メチル−１−ブタノン（Ｄ１１）
【化２１】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(メチルオキシ)ベンズアミド（６.１ｇ、２８.０５ｍｍｏｌ）を臭化イソブチルマグネシウム（ＴＨＦ ５０ｍｌ中にてマグネシウム８００ｍｇ、３２.９２ｍｍｏｌおよび臭化イソブチル４.１１ｇ、３０ｍｍｏｌから製造した）に１０分間にわたって添加した。室温で３０分間撹拌し、次いで、６０℃で４時間加熱した。該溶液を冷却し、２Ｍ塩酸／エーテルで希釈し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（５：１９５）で溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（８０６ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.５８分。
【０１４１】
記載例１２
１−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−メチル−１−ブタノンヒドラゾン（Ｄ１２）
【化２２】
ヒドラジン・水和物（４００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を１−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−メチル−１−ブタノン（８００ｍｇ、３.７３ｍｍｏｌ；Ｄ１１の記載に従って製造することができる）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液に添加し、室温で一夜放置した。得られた溶液を蒸発させ、酢酸エチル／水に溶解し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５）で溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（５８５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.９０、２.９７分、［ＭＨ+］２２９.２２、２３１.２１。
【０１４２】
記載例１３
６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１３）
【化２３】
エチレングリコール（５ｍｌ）中の１−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)−３−メチル−１−ブタノンヒドラゾン（５８０ｍｇ；Ｄ１２の記載に従って製造することができる）を撹拌し、１６５℃で３時間加熱した。該溶液を冷却し、エーテル／水で希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：７）で溶離して、白色固体として標記化合物を得た（１７０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.１０分、［ＭＨ+］２０９.２４、２１１.２３。
【０１４３】
記載例１４
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ１４）
【化２４】
６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール（６６０ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ；Ｄ５の記載に従って製造することができる）、２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸エチル（７５０ｍｇ、３.１８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１.４１６ｇ、６.６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（３０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）および(１Ｒ.２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミン（５３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）中混合物を撹拌し、アルゴン下で１１０℃にて４８時間加熱した後、さらなるヨウ化銅(Ｉ)（３０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）および(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミン（５３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２４時間加熱した後、混合物を冷却し、エーテル／水で希釈し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（８：９２）で溶離して、白色固体として標記化合物を得た（３８０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.１４分、［ＭＨ+］３６３.２４、３６３.２３。
【０１４４】
記載例１５〜１９（Ｄ１５〜Ｄ１９）
適当なインドールまたはインダゾールおよびブロモ複素環またはブロモベンゼンを使用して、Ｄ１４に記載の方法と類似の方法により下記化合物を製造した。２−ブロモ−１,３−オキサゾール−４−カルボン酸エチルは、Organic Letters 4(17), 2905-2907 (2002)の記載に従って製造した。
【０１４５】
【表３−１】
【表３−２】
【０１４６】
記載例２０
２−[３−イソブチル−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ２０）
【化２５】
３−イソブチル−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール（４８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ；Ｄ７の記載に従って製造することができる）、２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸エチル（４７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（１９ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）および(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミン（３３ｍｇ、０.２３ｍｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物を撹拌し、１１０℃で一夜加熱した。さらなるヨウ化銅（１９ｍｇ）および(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサンジアミン（３３ｍｇ）を添加した。さらに５時間加熱した後、該混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して１〜１９％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、次いで、ヘキサンと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（３５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.１９分、［ＭＨ+］３９７.３。
【０１４７】
記載例２１
２−｛[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]メチル｝−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｄ２１）
【化２６】
６０％水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）をアルゴン下での６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール（５１９ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ；Ｄ５の記載に従って製造することができる）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、１０分間撹拌した後、２−(ブロモメチル)−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（６２５ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、エーテル／水で希釈した。有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０）で溶離し、次いで、ヘキサンと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（３８８ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.８３分、［ＭＨ+］３７７.１９、３７９.１８。
【０１４８】
記載例２２
２−[６−クロロ−３−(３,３−ジメチルブチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（Ｄ２２）
【化２７】
２−[６−クロロ−３−(３,３−ジメチルブチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（２８０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ；Ｄ１５の記載に従って製造することができる）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を添加し、室温で２時間放置した。該溶液を蒸発乾固させ、酢酸エチル／２Ｍ塩酸に溶解し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテル／ヘキサンと一緒に粉砕して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（１５８ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.０３分、［ＭＨ+］３６３.１８、３６５.２３。
【０１４９】
記載例２３〜２８（Ｄ２３〜Ｄ２８）
Ｄ２２に記載した方法と類似の方法を使用して、適当なエステルを水酸化ナトリウムで処理することにより下記化合物を製造した。
【０１５０】
【表４】
【０１５１】
記載例２９
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（Ｄ２９）
【化２８】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（２.６ｇ、きれいではない；Ｄ１４の記載に従って製造することができる）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。該溶液を冷却し、蒸発乾固させ、水で希釈し、ジエチルエーテル（×３）で抽出した。次いで、水性相を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、薄黄色の固体として標記化合物を得た（１.５ｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.６７分、［ＭＨ+］３３５.１、３３７.１、［ＭＨ］３３３.２、３３５.１。
【０１５２】
記載例３０
｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ３０）
【化２９】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（１ｇ、２.９９ｍｍｏｌ；Ｄ２９の記載に従って製造することができる）、Ｅｔ3Ｎ（４９８μｌ、３.５９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホニルアジド（７１３μｌ、３.２８ｍｍｏｌ）のtert−ブタノール（２５ｍｌ）中混合物を４時間還流させた。該溶液を冷却し、蒸発させ、ヘキサン中８％酢酸エチルを使用してＦｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ ＩＩで精製して、標記化合物を得た（１ｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.３９分、［ＭＨ+］４０６.２、４０８.２、［ＭＨ］４０４.２、４０６.１５。
【０１５３】
記載例３１
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−アミン・塩酸塩（Ｄ３１）
【化３０】
｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１ｇ、２.４６ｍｍｏｌ；Ｄ３０の記載に従って製造することができる）をジオキサンに溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（８ｍｌ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、週末にかけて冷蔵庫中に放置した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルと一緒に粉砕して、黄色固体として標記化合物を得た（６００ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.８３分、［ＭＨ+］３０６.１、３０８.１、３０９.１。
【０１５４】
記載例３２
４−(｛[２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]アミノ｝カルボニル)ベンジルアセテート（Ｄ３２）（実施例５６）
【化３１】
塩化オキサリル（０.０２９ｍｌ）を４−アセトキシメチル安息香酸（４３ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１滴）中溶液に添加し、室温で３０分間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−アミン・塩酸塩（６８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ；Ｄ３１の記載に従って製造することができる）のジクロロメタン（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.０６１ｍｌ、０.４４ｍｍｏｌ）中溶液に添加した。該溶液を室温で１時間撹拌し、２Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶離して、黄色固体として標記化合物を得た（４５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.３３分、［Ｍ＋Ｈ］４８２.２。
【０１５５】
記載例３３
２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（Ｄ３３）
【化３２】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（４８３ｍｇ、１.３１ｍｍｏｌ；Ｄ２９の記載に従って製造することができる）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２４ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（３１８ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）および２,３−ジアミノ安息香酸メチル（２６９ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を室温で４時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、次いで、乾燥させ、蒸発させ、ヘキサン／エーテルと一緒に粉砕した。得られたオフホワイト色の固体をＣＨ3ＣＯＯＨ（５ｍｌ）中にて１１０℃で２時間加熱し、該溶液を冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで３回洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、ジエチルエーテルと一緒に粉砕して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.５２分、［ＭＨ+］４６５.１、４６７.１、［ＭＨ］４６３.３、４６５.２。
【０１５６】
記載例３４
｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝メタノール（Ｄ３４）
【化３３】
１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１.５ｍｌ）をアルゴン下での２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（３６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ；Ｄ１４の記載に従って製造することができる）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に添加し、３０分間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウムを注意深く添加し、次いで、エーテルを添加し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離して、無色の油状物として標記化合物を得た（２８６ｍｇ）
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.８３分、［ＭＨ+］３２１.１９、３２３.１８。
【０１５７】
記載例３５
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボアルデヒド（Ｄ３５）
【化３４】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３１８ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）をアルゴン下での｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝メタノール（２４１ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ；Ｄ３４の記載に従って製造することができる）のジクロロメタン（５ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、３０分間撹拌した。得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム（１.５ｇ）の飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）中溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離して、白色固体として標記化合物を得た（１９１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.０５分、［ＭＨ+］３１９.２０、３２１.１９。
【０１５８】
記載例３６
２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒド（Ｄ３６）
【化３５】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１.２４ｇ、３ｍｍｏｌ）をアルゴン下での(２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)メタノール（７５０ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ；Ｅ４５の記載に従って製造することができる）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に添加し、３０分間撹拌した。得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム（１.５ｇ）の飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）中溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（３：２）で溶離した。該生成物をエーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（７１５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.０９分、［ＭＨ+］４３５.１９、４３７.１９。
【０１５９】
記載例３７
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボニトリル（Ｄ３７）
【化３６】
塩化リン（５ｍｌ）中の２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（９１５ｍｇ、２.７４ｍｍｏｌ；Ｅ３０の記載に従って製造することができる）を撹拌し、６０℃で３時間加熱した。該溶液を冷却し、氷上に注ぎ、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテル／ヘキサン（１：１）と一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（８１０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.２０分、［ＭＨ+］３１６.１７、３１８.１４。
【０１６０】
記載例３８
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシイミド酸メチル・塩酸塩（Ｄ３８）
【化３７】
６０％水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボニトリル（７７０ｍｇ、２.４４ｍｍｏｌ；Ｄ３７の記載に従って製造することができる）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液に添加し、週末にかけて放置した。得られた溶液を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素で酸性化した。濾過後、濾液を蒸発させて、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（８２５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.５９分、［ＭＨ+］３４８.２３、３５０.２２。
【０１６１】
記載例３９
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシイミドアミド（Ｄ３９）
【化３８】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシイミド酸メチル・塩酸塩（７６０ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ；Ｄ３８の記載に従って製造することができる）をＴＨＦ／７Ｍメタノール性アンモニア（１：１、５０ｍｌ）に溶解し、次いで、さらなる７Ｍメタノール性アンモニア６０ｍｌを添加した。該混合物を室温で７日間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタンおよび１Ｍ水酸化ナトリウムで処理し、固体を濾取した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、白色固体を得、ジクロロメタンと一緒に粉砕し、濾過し、上記で単離した固体と合わせて、標記化合物を得た（４１０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.３４分、［ＭＨ+］３３３.２２、３３５.２１。
【０１６２】
記載例４０
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−Ｎ−ヒドロキシ−１,３−チアゾール−４−カルボキシイミドアミド（Ｄ４０）
【化３９】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボニトリル（８９０ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌ；Ｄ３７の記載に従って製造することができる）、重炭酸ナトリウム（２８６ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（２３６ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中混合物を撹拌し、４時間還流させた。該混合物を冷却し、蒸発させ、ジクロロメタン／水に溶解し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（９８０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.４６分、［ＭＨ+］３４９.１、３５１.１。
【０１６３】
記載例４１
２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（Ｄ４１）
【化４０】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−Ｎ−ヒドロキシ−１,３−チアゾール−４−カルボキシイミドアミド（９８０ｍｇ、２.８１ｍｍｏｌ；Ｄ４０の記載に従って製造することができる）およびプロピオール酸メチル（２３６ｍｇ、２.８１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中混合物を撹拌し、１６時間還流した。該溶液を冷却し、蒸発させ、残留物をジフェニルエーテル（４ｍｌ）に溶解し、撹拌し、１９０℃で２時間加熱した。該溶液を冷却し、ヘキサン中に注ぎ、溶媒をデカントした。残留物をＢｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離し、エーテルと一緒に粉砕して、薄茶色の固体として標記化合物を得た（４０１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.７６分、［ＭＨ+］４１５.１９、４１７.１８。
【０１６４】
記載例４２
２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｅ)−(ジメチルアミノ)メチレン]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（Ｄ４２）
【化４１】
２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（１９０ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ；Ｅ３０の記載に従って製造することができる）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍｌ）を１２０℃で３時間加熱した；加熱後に溶液が形成された。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルと一緒に粉砕して、黄色固体として標記化合物を得た（１６０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.３７分、［Ｍ＋Ｈ］３８９.２。
【０１６５】
記載例４３
２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｅ)−１−(ジメチルアミノ)エチリデン]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（Ｄ４３）
【化４２】
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（５ｍｌ）に溶解した２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（３３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ；Ｅ３０の記載に従って製造することができる）を還流下にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１％メタノール／ジクロロメタンで溶離して、標記化合物を得た（２６０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.０２分、［Ｍ＋Ｈ］４０３.１。
【０１６６】
実施例１
Ｎ−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−２−フェニルアセトアミド（Ｅ１）
【化４３】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−アミン・塩酸塩（８８ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ；Ｄ３１の記載に従って製造することができる）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ3Ｎ（４３μｌ、０.３１３ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチルクロリド（３７.６μｌ、０.２８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー処理して、黄色固体として標記化合物を得た（５１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.３４分、［ＭＨ+］４２４.２、４２６.２、［ＭＨ+］４２２.２、４２４.４。
【０１６７】
実施例２〜４（Ｅ２〜Ｅ４）
Ｅ１に記載の方法と類似の方法を使用して下記化合物を製造した：
【０１６８】
【表５】
【０１６９】
実施例５
Ｎ−[２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]−２,６−ジフルオロベンズアミド（Ｅ５）
【化４４】
塩化オキサリル（０.０１６ｍｌ）を２,６−ジフルオロ安息香酸（２２ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１滴）中溶液に添加し、室温で３０分間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−アミン・塩酸塩（４０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ；Ｄ３１の記載に従って製造することができる）のジクロロメタン（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.０３３ｍｌ、０.２４ｍｍｏｌ）中溶液に添加した。該溶液を室温で１時間撹拌し、２Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、白色固体として標記化合物を得た（４ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.２２分、［Ｍ＋Ｈ］４４６.２。
【０１７０】
実施例６
Ｎ−[２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]ニコチンアミド（Ｅ６）
【化４５】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−アミン・塩酸塩（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ；Ｄ３１の記載に従って製造することができる）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（０.０２１ｍｌ、０.１５ｍｍｏｌ）および塩化ニコチノイル・塩酸塩（２７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。該溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、黄色固体として標記化合物（６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.０５分、［Ｍ＋Ｈ］４１１.２。
【０１７１】
実施例７〜８（Ｅ７〜Ｅ８）
Ｅ６に記載の方法と類似の方法によって下記実施例化合物を製造した：
【０１７２】
【表６】
【０１７３】
実施例９
Ｎ−[２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]−４−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド（Ｅ９）
【化４６】
４−(｛[２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]アミノ｝カルボニル)ベンジルアセテート（２０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ；Ｄ３２の記載に従って製造することができる）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を２Ｍ塩酸に溶解し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンと一緒に粉砕して、黄色固体として標記化合物を得た（１４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ： Ｒｔ＝３.９８分、［Ｍ＋Ｈ］４４０.１。
【０１７４】
実施例１０
Ｎ−[２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]−Ｎ'−プロピル尿素（Ｅ１０）
【化４７】
ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−アミン・塩酸塩（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ；Ｄ３１の記載に従って製造することができる）をトリエチルアミン（０.０２１ｍｌ、０.１５ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸ｎ−プロピル（０.０１４ｍｌ、０.１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。該溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製して、標記化合物を得た（６ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.１分、［Ｍ＋Ｈ］３９１.２。
【０１７５】
実施例１１
６−クロロ−３−イソブチル−１−[４−(１−ピロリジニルカルボニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−１Ｈ−インドール（Ｅ１１）
【化４８】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ；Ｄ２９の記載に従って製造することができる）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（３８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた溶液をエーテルで希釈し、２Ｍ塩酸および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、ヘキサンと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.００分、［ＭＨ+］３８８.２６、３９０.２３。
【０１７６】
実施例１２〜２９（Ｅ１２〜Ｅ２９）
Ｅ１１に記載の方法と類似の方法を使用して酸と適当なアミンとをカップリングし、必要に応じてヘキサン、エーテルもしくはヘキサンとエーテルの混合物と一緒に粉砕するかまたはＭＤＡＰで精製して、下記化合物を製造した：
【０１７７】
【表７−１】
【表７−２】
【表７−３】
【表７−４】
【０１７８】
実施例３０
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（Ｅ３０）
【化４９】
製造法Ａ
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ；Ｄ２９の記載に従って製造することができる）、ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩（２８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（３８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（３１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.４２分、［ＭＨ+］３３４.２１、３３６.２０。
【０１７９】
製造法Ｂ
２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（１ｇ、３ｍｍｏｌ；Ｄ２９の記載に従って製造することができる）、ＨＯＢｔアンモニウム塩（６０８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（６９０ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０.６６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、室温で週末にかけて撹拌した。該溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、ヘキサンと一緒に粉砕して、標記化合物を得た（５８０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.６３分、［Ｍ＋Ｈ］３３４.１。
【０１８０】
実施例３１〜３２（Ｅ３１〜Ｅ３２）
Ｅ３０に記載した方法と類似の方法で下記化合物を製造した：
【０１８１】
【表８】
【０１８２】
実施例３３
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（Ｅ３３）
【化５０】
塩化オキサリル（０.１ｍｌ）を２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ；Ｄ２９の記載に従って製造することができる）およびジメチルホルムアミド（１滴）のジクロロメタン（５ｍｌ）中懸濁液に添加し、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を蒸発させ、ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、２,６−ジフルオロアニリン（２６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／ピリジン（１：１）（２ｍｌ）中溶液に添加した。２時間放置し、次いで、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離した。該生成物をエーテル／ヘキサン（１：１）と一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（４４ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.１５分、［ＭＨ+］４４６.１８、４４８.１８。
【０１８３】
実施例３４
２−｛[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]メチル｝−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（Ｅ３４）
【化５１】
ＤＭＦ（１滴）を含有するジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−｛[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]メチル｝−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（１７０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ；Ｄ２６の記載に従って製造することができる）を塩化オキサリル（０.４ｍｌ）で処理し、９０分間撹拌した。該溶液を蒸発乾固させ、ジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、該溶液２ｍｌをピリジン（１ｍｌ）に添加し、次いで、撹拌しながら濃アンモニア水（０.５ｍｌ）に添加した。３０分後、該混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｍ塩酸で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離し、ヘキサンと一緒に粉砕した後、固体として標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.３１分、［ＭＨ+］３４８.２３、３５０.２２。
【０１８４】
実施例３５
２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・塩酸塩（Ｅ３５）
【化５２】
酢酸（５ｍｌ）中のＮ−(２−アミノフェニル)−２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（１０１ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ；Ｅ１４の記載に従って製造することができる）を撹拌し、１時間還流させ、次いで、冷却し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルと一緒に粉砕して、薄いピンク色の固体として標記化合物を得た（６６ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.５３分、［ＭＨ+］４０７.２２、４０９.２２。
【０１８５】
実施例３６〜４０（Ｅ３６〜Ｅ４０）
Ｅ３５に記載の方法と類似の方法を使用して下記化合物を製造した：
【０１８６】
【表９−１】
【表９−２】
【０１８７】
実施例４１
２−｛２−[３−イソブチル−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｅ４１）
【化５３】
酢酸（１ｍｌ）に溶解したＮ−(２−アミノフェニル)−２−[３−イソブチル−６−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０.００６８ｍｍｏｌ；Ｅ２８の記載に従って製造することができる）を１１０℃で２時間加熱した。該溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテル／ヘキサンと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（６ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.８２分、［ＭＨ］+４４１.１。
【０１８８】
実施例４２
２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン・塩酸塩（Ｅ４２）
【化５４】
２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸（１３４ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ；Ｄ２９の記載に従って製造することができる）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１１５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）および２,３−ジアミノピリジン（５５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、水で２回洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルと一緒に粉砕し、濾過した。得られたオフホワイト色の固体を撹拌し、プロピオン酸（３ｍｌ）中にて６時間還流させ、該溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで３回洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、ジクロロメタンと一緒に粉砕し、固体を濾過した。それをジクロロメタン／メタノールに溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させた後、残留物をエーテルと一緒に粉砕して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（３０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.６１分、［ＭＨ+］４０８.１８、４１０.２１。
【０１８９】
実施例４３〜４４（Ｅ４３〜Ｅ４４）
Ｅ４２に記載の方法と類似の方法で下記化合物を製造した：
【０１９０】
【表１０】
【０１９１】
実施例４５
(２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル)メタノール・塩酸塩（Ｅ４５）
【化５５】
１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（３ｍｌ）をアルゴン下での２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−カルボン酸メチル（１.０８ｇ、２.３２ｍｍｏｌ；Ｅ４４の記載に従って製造することができる）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に添加し、１時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウムを注意深く添加し、次いで、酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、エーテルと一緒に粉砕し、濾過して、オフホワイト色の固体を得た（８１０ｍｇ）。この固体４５ｍｇをジクロロメタンに溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させた後、残留物をエーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（３０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.１６分、［ＭＨ+］４３７.１８、４３９.１８。
【０１９２】
実施例４６
(２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール４−イル)メタノール（Ｅ４６）
【化５６】
１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１.３ｍｌ）をアルゴン下での２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（５５０ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ；Ｄ３３の記載に従って製造することができる）の乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中溶液に−１０℃で添加し、該溶液を室温で２時間撹拌した。さらなる１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（０.３ｍｌ）を添加し、該混合物を１時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウムを注意深く添加し、次いで、酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルを使用してシリカカラムで精製し、溶媒を蒸発させた後、残留物をエーテルと一緒に粉砕して、薄黄色の固体として標記化合物を得た（１３０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.３３分、［ＭＨ+］４３７.１、４３９.１、［ＭＨ］４３５.２、４３７.１。
【０１９３】
実施例４７
６−クロロ−１−[４−(１Ｈ−イミダゾール２−イル)−１,３−チアゾール−２−イル]−３−イソブチル−１Ｈ−インドール（Ｅ４７）
【化５７】
４０％グリオキサール（０.１８ｍｌ）を２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボアルデヒド（１２８ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ；Ｄ３５の記載に従って製造することができる）のＴＨＦ／エタノール（２：１）中撹拌溶液に添加し、次いで、濃アンモニア水（０.２７ｍｌ）に添加した。該混合物を室温で２０時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離した。生成物をエーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（３４ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.３５分、［ＭＨ+］３５７.１９、３５９.１９。
【０１９４】
実施例４８
[(２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−イル)メチル]メチルアミン・二塩酸塩（Ｅ４８）
【化５８】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５−カルボアルデヒド（８７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ；Ｄ３６の記載に従って製造することができる）および３３％エタノール性メチルアミン（０.０３７ｍｌ、０.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中撹拌溶液に添加した。該混合物を１８時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４時間撹拌した。該溶液をジクロロメタン／水で希釈し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製してメタノール／ジクロロメタンで溶離した。ジクロロメタンに溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素（１ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させた後、残留物をエーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物を得た（２１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.２１分、［ＭＨ+］４４８.１９、４５０.２０。
【０１９５】
実施例４９〜５１（Ｅ４９〜Ｅ５１）
水素化ホウ素ナトリウムを混合物に添加しないこと以外は、Ｅ４８に記載した方法と類似の方法で下記化合物を製造した：
【０１９６】
【表１１−１】
【表１１−２】
【０１９７】
実施例５２
６−クロロ−３−イソブチル−１−[４−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−１,３−チアゾール−２−イル]−１Ｈ−インドール（Ｅ５２）
【化５９】
１−ブロモ−３−フェニル−２−プロパノン（７１ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.４ｍｌ）中溶液を２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシイミドアミド（１００ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ；Ｄ３９の記載に従って製造することができる）および重炭酸カリウム（１２０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（４：１、２ｍｌ）中還流溶液に添加した。得られた混合物を撹拌し、４時間還流し、次いで、冷却し、酢酸エチル／水で希釈し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離し、次いで、エーテルと一緒に粉砕して、固体として標記化合物を得た（１５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.６５分、［ＭＨ+］４３３.２、４３５.２。
【０１９８】
実施例５３
(２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノール（Ｅ５３）
【化６０】
１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１.５ｍｌ）をアルゴン下での２−｛２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（３９５ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ；Ｄ４１の記載に従って製造することができる）の乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中溶液に添加し、１時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウムを注意深く添加し、次いで、酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して酢酸エチルで溶離して不純物を除去し、メタノール／酢酸エチル（１：１９）で溶離して白色固体として生成物を溶出させた（１５７ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝２.５８分、［ＭＨ+］３８７.２２、３８９.２９。
【０１９９】
実施例５４
３−[２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール（Ｅ５４）
【化６１】
２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｅ)−(ジメチルアミノ)メチレン]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（Ｄ４２の記載に従って製造することができる）を氷酢酸（４ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン・水和物（０.０２１ｍｌ、０.４４ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、トルエンと一緒に共沸し、エーテルと一緒に粉砕して、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た（７６ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.５６［Ｍ＋Ｈ］３５８.２。
【０２００】
実施例５５
３−[２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−１,３−チアゾール−４−イル]−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール（Ｅ５５）
【化６２】
２−(６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｅ)−１−(ジメチルアミノ)エチリデン]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド（２６０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ；Ｄ４３の記載に従って製造することができる）を氷酢酸（３ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン・水和物（０.０３４ｍｌ、０.７ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサンと一緒に粉砕し、該固体をＭＤＡＰによりさらに精製して、白っぽい固体として標記化合物を得た（２１ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝３.６２分、［Ｍ＋Ｈ］３７２.１。
【０２０１】
実施例５６
｛４−[(｛２−[６−クロロ−３−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−イル｝アミノ)カルボニル]フェニル｝メチルアセテート（Ｅ５６）（Ｄ３２でもある）
【化６３】
４−アセトキシメチル安息香酸（４３ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を塩化オキサリル（２９μＬ、０.３３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＤＭＦ（１滴）で処理した。発泡した。室温で３０分間撹拌した − ＬＣ／ＭＳは、酸が残存していないことを示した（ＭｅＯＨでクエンチした）。溶媒を蒸発させ、トルエンを用いて再蒸発させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。２−[６−クロロ−３−イソブチル−１Ｈ−インドール−１−イル]−１,３−チアゾール−４−アミン・塩酸塩（６８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ；Ｄ３１の記載に従って製造することができる）およびトリエチルアミン（６１μＬ、０.４４ｍｍｏｌ）で処理した − 溶液は黄色になった。室温で１時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製してＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）で溶離して、黄色固体として標記化合物を得た（４５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ： Ｒｔ＝４.３３分、［Ｍ＋Ｈ］４８２.２。
【０２０２】
本発明は、上記の特定のものおよび好ましいサブグループの全ての組合せに及ぶものと解すべきである。
【０２０３】
生物学的活性の測定のためのアッセイ
式（Ｉ）で示される化合物を、インビトロおよびインビボでそれらのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性を示すためおよびそれらの選択性を示すために以下のアッセイを使用して試験することができる。研究することができるプロスタグランジン受容体は、ＤＰ、ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、ＥＰ4、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【０２０４】
ＥＰ1およびＥＰ3受容体での生物学的活性
化合物のＥＰ1およびＥＰ3受容体をアンタゴナイズする能力は、機能性カルシウム動員アッセイを使用して示すことができる。すなわち、化合物のアンタゴニスト特性は、それらの、天然アゴニストホルモンプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）によるＥＰ1またはＥＰ3受容体の活性化に応答して細胞内カルシウム（［Ｃａ2+］i）の動員を阻害する能力によって評価することができる。アンタゴニストの濃度の増大は、所定の濃度のＰＧＥ2が動員することができるカルシウムの量を減少させる。正味の効果は、ＰＧＥ2濃度−効果曲線を高い濃度のＰＧＥ2にずらすことである。生産されたカルシウムの量は、カルシウム感受性蛍光染料、例えば、Ｆｌｕｏ−４、ＡＭおよび好適な装置、例えば、Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）を使用して評価される。受容体活性化により生産される［Ｃａ2+］iの量の増加は、該染料により生産される蛍光の量が増加させ、シグナルの増加を引き起こす。該シグナルは、ＦＬＩＰＲ装置を使用して検出することができ、得られたデータは、好適な曲線適合ソフトウェアを用いて解析することができる。
【０２０５】
ヒトＥＰ1またはＥＰ3カルシウム動員アッセイ（以下、「カルシウムアッセイ」という）は、ＥＰ1またはＥＰ3のいずれかのｃＤＮＡを含有する安定な（ｐＣＩＮ；BioTechniques 20(1996): 102-110）ベクターが予めトランスフェクトされているチャイニーズ・ハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を利用する。１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０.２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１００μＭフルルビプロフェンおよび１０μｇ／ｍｌプロマイシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２のような培養培地を含有する適当なフラスコにて細胞を培養する。
【０２０６】
アッセイについては、Ｖｅｒｓｅｎｅのような細胞を取り出す独自に開発した試薬を用いて細胞を集める。３８４ウェルプレートへの導入のために細胞を適量の新鮮な培地に再び懸濁させる。３７℃にて２４時間インキュベートした後、該培地をＦｌｕｏ−４およびデタージェントであるプルロニックアシッド（pluronic acid）を含有する培地と置き換え、さらにインキュベーションを行う。次いで、濃度−効果曲線を作成するために、種々の濃度の化合物を該プレートに添加する。化合物のアゴニスト特性を評価するために、この操作をＦＬＩＰＲで行ってもよい。次いで、化合物のアンタゴニスト特性を評価するために、種々の濃度のＰＧＥ2を該プレートに添加する。
【０２０７】
このようにして得られたデータをコンピュータ曲線適合ルーチンにより解析することができる。次いで、ＰＧＥ2により誘発されるカルシウム動員の最大阻害の半分を惹起する化合物の濃度（ｐＩＣ50）を推定することができる。
【０２０８】
ヒト・プロスタノイドＥＰ1受容体についての結合アッセイ
［3Ｈ］−ＰＧＥ2を使用する競合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイを使用して化合物の効力を決定する。このアッセイでは、化合物の効力を、それらの、ヒトＥＰ1受容体への結合に関してトリチウム化プロスタグランジンＥ2（［3Ｈ］−ＰＧＥ2）と競合する能力により決定する。
【０２０９】
このアッセイは、ＥＰ1のｃＤＮＡを含有する安定なベクターが予めトランスフェクトされているチャイニーズ・ハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を利用する。１０％ｖ／ｖウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０.２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１０μｇ／ｍｌプロマイシンおよび１０μＭインドメタシンを補足したＤＭＥＭ：Ｆ−１２のような培養培地を含有する適当なフラスコにて細胞を培養する。
【０２１０】
１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ2ＥＤＴＡ）および１０μＭインドメタシンを含有するカルシウムおよびマグネシウム不含リン酸緩衝生理食塩水中にて５分間インキュベートすることにより培養フラスコから細胞を剥離させる。２５０×ｇで５分間の遠心分離により細胞を単離し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ Ｎａ2ＥＤＴＡ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシン（ｐＨ７.４）のような氷冷バッファーに懸濁する。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器（フルセッティングで２×１０ｓバースト）を使用して細胞をホモジナイズし、４８,０００×ｇで２０分間遠心分離し、膜分画を含有するペレットを懸濁および４８,０００×ｇで２０分間の遠心分離により３回（任意）洗浄する。最終膜ペレットを、１０ｍＭ ２−[Ｎ−モルホリノ]エタンスルホン酸、１ｍＭ Ｎａ2ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2（ｐＨ６）のようなアッセイバッファーに懸濁する。必要となるまで、アリコートを−８０℃で冷凍する。
【０２１１】
結合アッセイのために、細胞膜、競合化合物および［3Ｈ］−ＰＧＥ2（最終アッセイ濃度３ｎＭ）を最終容量１００μｌで３０℃にて３０分間インキュベートする。全ての試薬は、アッセイバッファー中にて調製する。Ｂｒａｎｄｅｌｌセル・ハーベスターを使用してＧＦ／Ｂフィルターを用いる急速真空濾過により反応を停止させる。該フィルターを氷冷アッセイバッファーで洗浄し、乾燥させ、フィルター上に保持されている放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおける液体シンチレーションカウンティングにより測定する。
【０２１２】
データは、特異的結合の５０％阻害を生じる化合物の濃度（ＩＣ50）を決定するために非線形曲線適合法を使用して解析する。
【０２１３】
結果
ヒト・プロスタノイドＥＰ1受容体についての結合アッセイで実施例１〜１３、２０〜２７、２９〜４３および４５〜５６の化合物を試験した。結果は、ｐＩＣ50値として表される。ｐＩＣ50は、ＩＣ50の負の対数10である。得られた結果は、多数の実験の平均である。実施例１〜１３、２０〜２７、２９〜４３および４５〜５６の化合物は、≧６のｐＩＣ50値を有した。さらに詳しくは、実施例３〜４、１２〜１３、２０〜２１、３３、３５〜４５、４７および５５の化合物は、≧７のｐＩＣ50値を示した。
【０２１４】
ヒトＥＰ1カルシウム動員アッセイで実施例１、３〜１２、２０〜２７、２９〜４１、４３および４５〜５６の化合物を試験した。結果は、機能的ｐＫi値として表される。機能的ｐＫiは、ヒトＥＰ1カルシウム動員アッセイで決定されるアンタゴニスト解離定数の負の対数10である。得られた結果は、多数の実験の平均である。実施例１、３〜１２、２０〜２７、２９〜４１、４３および４５〜５６の化合物は、≧５.５の機能的ｐＫi値を示した。さらに詳しくは、実施例５、１１〜１２、２０、２４、２６〜２７、２９、３０、３２〜３５、３８、４０〜４１、４３、４６および５２の化合物は、≧７.０の機能的ｐＫi値を示した。
【０２１５】
ヒトＥＰ3カルシウム動員アッセイで実施例１〜１３、２０、２２、２５〜２８、３０〜４０、４２、４５〜５６の化合物を試験した。結果は、機能的ｐＫi値として表される。機能的ｐＫiは、ヒトＥＰ3カルシウム動員アッセイで決定されるアンタゴニスト解離定数の負の対数10である。得られた結果は、多数の実験の平均である。実施例６、９、１０、２５、３３、３６、４５、４６、５４、５５および５６の化合物は、＞５.５の機能的ｐＫi値を示した。残りの被験化合物は、≦５.５の機能的ｐＫi値を示したか、または賦活性であった。
【０２１６】
この説明および特許請求の範囲が一部を構成する本願は、いずれの後願についても優先権の基礎として使用することができる。このような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されているいずれもの特徴または特徴の組合せを対象とすることができる。それらは、生成物、組成物、方法または使用の発明の形態を取ることができ、例えば、特許請求の範囲を含むことができるが、これに限定されるものではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、−ＣＦ3、塩素または臭素を表し；
Ｒ2は、イソプロピル、イソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し；
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ3は、式（ｉ）〜（ｉｖ）：
【化２】
で示される基を表し；
Ｒ4は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ6、−ＣＯ−ピロリジニルまたは式（ｖ）〜（ｖｉｉｉ）：
【化３】
で示される基を表し；
Ｒ4aは、水素、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2−ＮＲaＲbを表し；
Ｒ4cは、水素またはメチルを表し；
Ｒ4dは、水素、−ＣＨ2ＯＨまたは置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ5は、水素、−(ＣＨ2)3−ＯＨ、ピリジル、または置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ6は、ｔ−ブチル、シクロペンチル、ＮＲaＲb、ピリジルまたは置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルを表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素またはＣ1-3アルキルを表すか、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニル環を形成し；
ＹおよびＺの一方は、ＣＨを表し、他方はＮを表す；
ただし、Ｒ2が−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表す場合、Ｒ3は、式（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示される基を表し、Ｒ2がイソプロピルを表す場合、Ｒ3は、式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5を表し、Ｒ5は、２−アミノフェニルを表す］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
実施例１〜５５の化合物から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項３】
請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項４】
活性な治療物質として使用するための請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項５】
ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される状態の治療に用いるための請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される状態に苦しんでいるヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該対象体に請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７】
疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害もしくは腎障害に苦しんでいるヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該対象体に請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に苦しんでいるヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該対象体に請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法。
【請求項９】
ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される状態の治療のための薬剤の製造のための請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１０】
疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害もしくは腎障害のような状態の治療または予防のための薬剤の製造のための請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１１】
炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛のような状態の治療または予防のための薬剤の製造のための請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、−ＣＦ3、塩素または臭素を表し；
Ｒ2は、イソプロピル、イソブチルまたは−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表し；
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ3は、式（ｉ）〜（ｉｖ）：
【化２】
で示される基を表し；
Ｒ4は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ6、−ＣＯ−ピロリジニルまたは式（ｖ）〜（ｖｉｉｉ）：
【化３】
で示される基を表し；
Ｒ4aは、水素、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2−ＮＲaＲbを表し；
Ｒ4cは、水素またはメチルを表し；
Ｒ4dは、水素、−ＣＨ2ＯＨまたは置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ5は、水素、−(ＣＨ2)3−ＯＨ、ピリジル、または置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ6は、ｔ−ブチル、シクロペンチル、ＮＲaＲb、ピリジルまたは置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルを表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素またはＣ1-3アルキルを表すか、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニル環を形成し；
ＹおよびＺの一方は、ＣＨを表し、他方はＮを表す；
ただし、Ｒ2が−(ＣＨ2)2−ｔ−ブチルを表す場合、Ｒ3は、式（ｉｉｉ）または（ｉｖ）で示される基を表し、Ｒ2がイソプロピルを表す場合、Ｒ3は、式（ｉｉ）で示される基を表し、Ｒ4は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5を表し、Ｒ5は、２−アミノフェニルを表す］
で示される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
実施例１〜５５の化合物から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項３】
請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項４】
活性な治療物質として使用するための請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項５】
ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される状態の治療に用いるための請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される状態に苦しんでいるヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該対象体に請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７】
疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害もしくは腎障害に苦しんでいるヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該対象体に請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に苦しんでいるヒトまたは動物対象体の治療方法であって、該対象体に請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法。
【請求項９】
ＥＰ1受容体でのＰＧＥ2の作用によって媒介される状態の治療のための薬剤の製造のための請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１０】
疼痛、または炎症性障害、免疫障害、骨障害、神経変性性障害もしくは腎障害のような状態の治療または予防のための薬剤の製造のための請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１１】
炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛のような状態の治療または予防のための薬剤の製造のための請求項１もしくは２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【公表番号】特表２００９−５４３８３６（Ｐ２００９−５４３８３６Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１９９２０（Ｐ２００９−５１９９２０）
【出願日】平成１９年７月９日（２００７．７．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５６９４２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００６７９３
【国際公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月９日（２００７．７．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５６９４２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００６７９３
【国際公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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