インドール酢酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用
本発明は、インドール酢酸誘導体、並びに疾患、例えば糖尿病、肥満症、高脂血症、およびアテローム硬化性疾患の処置のための製薬学的組成物中でのそれらの使用に関する。本発明はまた、インドール酢酸誘導体の製造において有用な中間体および製造方法にも関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)
【化１】
［式中、
R1 は H, C1-C6 アルキル, または ベンジルであり、
R2は H または C1-C6 アルキルであり、
R3はH または C1-C4 アルキルであり、
Y は O または NR5であり、
R5は H または場合によりC3-C6 シクロアルキルで置換されていてもよい C1-C6 アルキルであり、
n は 2, 3, または 4であり、
Ar はフェニルおよび３個までのＮ原子を含有する6-員のヘテロアリール環から選択される環基であり、
該Ar は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR７ 基により置換されていてもよく、
R6 は基
・ OH,
・ SH,
・ ハロ,
・ CN,
・ NO2,
・ C(=O)OH,
・ C(=O)-OC1-C6 アルキル,
・ C(=O)-OC3-C6 シクロアルキル,
・ NR8R9,
・ C(=O)NR8R9,
・ C(=S)NR8R9,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル,
・ C2-C6 アルケニル,
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル,
・ C3-C6 シクロアルコキシ,
・ 場合によりフェニル環上でハロ, C1-C6 アルキル, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいフェノキシ, 並びに
・ 場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環または、N, O, および S から選択される1-3 個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよいフェニル、および
場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環または、N, O, および S から選択される1-3 個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよいN, O, または Sから選択される４個までのヘテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環
よりなる群から選択される単環式または二環式環基
から選択され、
該単環式または二環式環基は場合により５個までの下記の基
・ ハロ,
・ ヒドロキシ,
・ オキソ,
・ CN,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル,
・ C3-C6 シクロアルコキシ,
・ C1-C6 アシル,
・ C(=O)OH,
・ CH2C(=O)OH,
・ NR8R9
・ C(=O)NR8R9,
・ C(=O)OC1-C6 アルキル, および
・ C(=O)OC3-C6 シクロアルキル
で置換されていてもよく、
R7 は基
・ オキソ,
・ ヒドロキシ,
・ ハロ,
・ CN,
・ NR8R9,
・ 場合によりOH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル,
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル, および
・ C3-C6 シクロアルコキシ
から選択され、
R8 および R9 は独立して
・ H,
・ 場合によりC3-C6 シクロアルキルで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 アシル,
・ 場合によりハロ, C1-C6 アルコキシ, (C1-C6)アルキル, CN, NH2, N[(C1-C3)アルキル]2, NO2, または CF3で置換されていてもよいベンジル,
・ C3-C6 シクロアルキル, および
・ 場合によりハロ, C1-C6 アルコキシ, (C1-C6)アルキル, CN, N[(C1-C3)アルキル]2, NO2, または CF3で置換されていてもよいフェニル
から選択され、
或いは
R8および R9はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりNR5 または O によ
り中断されていてもよい5- もしくは 6-員の複素環式環を形成する］
の化合物またはその薬理学的に許容可能なエステル類および塩類。
【請求項２】
R1 が Hであり、
Y が Oであり、
n が 2 または3であり、
Ar がフェニルであり、
該フェニルが場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR７ 基により置換されていてもよく、
そして
R2, R3, R6, R７, R８, および R９が請求項１で定義された通りである、
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ar がフェニルであり、
該フェニルが場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されており、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR７ 基により置換されていてもよい、
請求項２の化合物。
【請求項４】
R1 が Hであり、
Y が Oであり、
n が 2 または3であり、
Ar がフェニルであり、
該フェニルが場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく、
そして１個もしくはそれ以上の置換基が、場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される1-3個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよい、N, O, および Sから選択される４個までのヘテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環基であり、
該単環式または二環式環基が場合により５個までの下記の基
・ ハロ,
・ ヒドロキシ,
・ オキソ,
・ CN,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル,
・ C3-C6 シクロアルコキシ,
・ C1-C6 アシル,
・ C(=O)OH,
・ CH2C(=O)OH,
・ NR8R9
・ C(=O)NR8R9,
・ C(=O)OC1-C6 アルキル, および
・ C(=O)OC3-C6 シクロアルキル
で置換されていてもよく、
そして
R2, R3, R6, R７, R８,および R９が請求項１で定義された通りである、
請求項１の化合物。
【請求項５】
R1 が Hであり、
Y が Oであり、
n が 2 または3であり、
Ar が３個までのＮ原子を含有する6-員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリールは場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR７ 基により置換されていてもよく、
そして
R2, R3, R6, R７, R８,および R９が請求項１で定義された通りである、
請求項１の化合物。
【請求項６】
R1 が Hであり、
Y がNR6であり、
n が 2 または3であり、
Ar が３個までのＮ原子を含有する6-員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリールは場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR７ 基により置換されていてもよく、
そして
R2, R3, R５, R6, R７, R８,および R９が請求項１で定義された通りである、
請求項１の化合物。
【請求項７】
式(Ib)
【化２】
［式中、
R1 は H, C1-C6 アルキル, または ベンジルであり、
R2は H または C1-C6 アルキルであり、
R４はH, C1-C4 アルキル,またはC1-C4 アシルであり、
Y は O または NR5であり、
R5は H または場合によりC3-C6 シクロアルキルで置換されていてもよい C1-C6 アルキルであり、
n は 2, 3, または 4であり、
Ar はフェニルおよび３個までのＮ原子を含有する6-員のヘテロアリール環から選択される環基であり、
該Ar は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR７ 基により置換されていてもよく、
R6 は基
・ OH,
・ SH,
・ ハロ,
・ CN,
・ NO2,
・ C(=O)OH,
・ C(=O)-OC1-C6 アルキル,
・ C(=O)-OC3-C6 シクロアルキル,
・ NR8R9,
・ C(=O)NR8R9,
・ C(=S)NR8R9,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル,
・ C2-C6 アルケニル,
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル,
・ C3-C6 シクロアルコキシ,
・ 場合によりフェニル環上でハロ, C1-C6 アルキル, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいフェノキシ, 並びに
・ 場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環または、N, O, および S から選択される1-3 個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよいフェニル、および
場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環または、N, O, および S から選択される1-3 個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよいN, O, または Sから選択される４個までのヘテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環
よりなる群から選択される単環式または二環式環基
から選択され、
該単環式または二環式環基は場合により５個までの下記の基
・ ハロ,
・ ヒドロキシ,
・ オキソ,
・ CN,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル,
・ C3-C6 シクロアルコキシ,
・ C1-C6 アシル,
・ C(=O)OH,
・ CH2C(=O)OH,
・ NR8R9
・ C(=O)NR8R9,
・ C(=O)OC1-C6 アルキル, および
・ C(=O)OC3-C6 シクロアルキル
で置換されていてもよく、
R7 は基
・ オキソ,
・ ヒドロキシ,
・ ハロ,
・ CN,
・ NR8R9,
・ 場合によりOH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル,
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル, および
・ C3-C6 シクロアルコキシ
から選択され、
R8 および R9 は独立して
・ H,
・ 場合によりC3-C6 シクロアルキルで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 アシル,
・ 場合によりハロ, C1-C6 アルコキシ, (C1-C6)アルキル, CN, NH2, N[(C1-C3)アルキル]2, NO2, または CF3で置換されていてもよいベンジル,
・ C3-C6 シクロアルキル, および
・ 場合によりハロ, C1-C6 アルコキシ, (C1-C6)アルキル, CN, N[(C1-C3)アルキル]2, NO2, または CF3で置換されていてもよいフェニル
から選択され、
或いは
R8および R9はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりNR5 または O によ
り中断されていてもよい5- もしくは 6-員の複素環式環を形成する］
の化合物またはその薬理学的に許容可能なエステル類および塩類。
【請求項８】
(5-{3-[4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-酢酸;
(5-{3-[4-(4-エチル-オキサゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-酢酸;
(5-{3-[2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-酢酸;
(5-{3-[4-(4-tert-ブチル-オキサゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ}-3-メチルインドリル)-酢酸;
2-(5-{3-[4-(4-エチル(1,3-オキサゾール-2-イル))-2-プロピルフェノキシ]プロポキシ}-3-メチルインドリル) 酢酸;
2-{3-メチル-5-[3-(2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾキサゾール-2-イル)フェノキシ)プロポキシ]インドリル}プロパン酸;
2-{5-[3-(2-メトキシ-4-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール2-イル)フェノキシ)プロポキシ]インドリル}酢酸;
(5-{3-[4-(4-エチル-チアゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-酢酸;
2-{5-[3-(2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール2-イル)フェノキシ)プロポキシ]インドリル}酢酸;
2-(5-{3-[4-(4-エトキシ-5-メチル(1,3-チアゾール-2-イル))-2-プロピルフェノキシ]プロポキシ} インドリル)酢酸;
2-[5-(3-{4-[5-(N,N-ジメチルカルバモイル)-4-メチル(1,3-チアゾール-2-イル)]-2-プロピルフェノキシ} プロポキシ)インドリル]酢酸;
2-{5-[3-(2-プロピル-4-(1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ)プロポキシ]インドリル}酢酸;
(5-{3-[4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピラノ[2,3-d]チアゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-酢酸;
2-(5-{3-[4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-プロピオン酸;
(2S)-2-(5-{3-[4-(4-エトキシ-5-メチル-チアゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-プロピオン酸;
(2R)-2-(5-{3-[4-(4-エトキシ-5-メチル-チアゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-プロピオン酸;
2-{3-メチル-5-[3-(2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)フェノキシ)プロポキシ]インドリル}酢酸;
(2S)-2-(3-メチル-5-{3-[2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-プロピオン酸; および
(3-エチル-5-{3-[2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-酢酸
よりなる群から選択される化合物。
【請求項９】
治療的に有効な量の請求項１もしくは７の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを、製薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
治療的に有効な量の請求項１もしくは７の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを、製薬学的に許容可能な担体および１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
薬剤がＰＰＡＲ配位子、インスリン分泌促進剤、スルホニルウレア薬品、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作剤、肝臓グルコース生産量低下化合物、インスリンおよびインスリン誘導体、ビグアニド類、蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、抗肥満症薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕獲剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロゾームトリグリセリド移送抑制剤、フィブリック・アシド（fibric acid）誘導体、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、および硝酸塩である請求項１０の製薬学的組成物。
【請求項１２】
哺乳動物に有効な量の請求項１または７の化合物を投与することを含んでなる、糖尿病（タイプ１またはタイプ２）、青年の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、潜在性自己免疫成人糖尿病（ＬＡＤＡ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時糖障害（ＩＦＧ）、妊娠性糖尿病、および代謝症候群Ｘよりなる群から選択される疾患または症状の処置または予防方法。
【請求項１３】
ＰＰＡＲ配位子、インスリン感作剤、スルホニルウレア、インスリン分泌促進剤、肝臓グルコース生産量低下化合物、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド類、蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−ＩＢ）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、インスリンまたはインスリン誘導体を請求項１または７の該化合物と組み合わせて投与することをさらに含んでなる請求項１２の方法。
【請求項１４】
抗肥満症薬を請求項１または７の該化合物と組み合わせて投与することをさらに含んでなる請求項１２の方法。
【請求項１５】
抗肥満症薬がβ−３作用物質、ＣＢ−１拮抗物質、ニューロペプチドＹ５抑制剤、線毛神経栄養因子および誘導体、食欲抑制剤、並びにリパーゼ阻害剤から選択される請求項１４の方法。
【請求項１６】
哺乳動物に有効な量の請求項１または７の化合物をＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂肪酸低下化合物、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕獲剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロゾームトリグリセリド移送抑制剤、またはフィブリック・アシド誘導体と組み合わせて投与することをさらに含んでなる糖尿病患者における脂質障害の処置または予防方法。
【請求項１７】
哺乳動物に有効な量の請求項１または７の化合物をβ−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、および硝酸塩と組み合わせて投与することをさらに含んでなる糖尿病患者における高血圧症の処置または予防方法。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる薬品。
【請求項１９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な安全な担体または賦形剤／希釈剤／助剤と組み合わせて含んでなる薬品。
【請求項２０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物をＰＰＡＲ配位子、インスリン分泌促進剤、スルホニルウレア薬品、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作剤、肝臓グルコース生産量低下化合物、インスリンおよびインスリン誘導体、ビグアニド類、蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、抗肥満症薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕獲剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロゾームトリグリセリド移送抑制剤、フィブリック・アシド誘導体、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、および硝酸塩と組み合わせてからなされる薬品。
【請求項２１】
少なくとも１種の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な安全な担体または賦形剤／希釈剤／助剤と組み合わせ、組み合わせ物を混合しそして組み合わせ物を適当な投与形態にすることを含んでなる請求項１９に記載の薬品の製造方法。
【請求項２２】
糖尿病（タイプ１またはタイプ２）、青年の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、潜在性自己免疫成人糖尿病（ＬＡＤＡ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時糖障害（ＩＦＧ）、妊娠性糖尿病、および代謝症候群Ｘの処置および／または予防用の薬品を製造するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式(Ia)
【化１】
［式中、
R1 は H, C1-C6 アルキル, または ベンジルであり、
R2は H または C1-C6 アルキルであり、
R3はH または C1-C4 アルキルであり、
Y は O または NR5であり、
R5は H または場合によりC3-C6 シクロアルキルで置換されていてもよい C1-C6 アルキルであり、
n は 2, 3, または 4であり、
Ar はフェニルおよび３個までのＮ原子を含有する6-員のヘテロアリール環から選択される環基であり、
該Ar は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR７ 基により置換されていてもよく、
R6 は基
・ OH,
・ SH,
・ ハロ,
・ CN,
・ NO2,
・ C(=O)OH,
・ C(=O)-OC1-C6 アルキル,
・ C(=O)-OC3-C6 シクロアルキル,
・ NR8R9,
・ C(=O)NR8R9,
・ C(=S)NR8R9,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル,
・ C2-C6 アルケニル,
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル,
・ C3-C6 シクロアルコキシ,
・ 場合によりフェニル環上でハロ, C1-C6 アルキル, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいフェノキシ, 並びに
・ 場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環または、N, O, および S から選択される1-3 個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよいフェニル、および
場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環または、N, O, および S から選択される1-3 個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよいN, O, または Sから選択される４個までのヘテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環
よりなる群から選択される単環式または二環式環基
から選択され、
該単環式または二環式環基は場合により５個までの下記の基
・ ハロ,
・ ヒドロキシ,
・ オキソ,
・ CN,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル,
・ C3-C6 シクロアルコキシ,
・ C1-C6 アシル,
・ C(=O)OH,
・ CH2C(=O)OH,
・ NR8R9
・ C(=O)NR8R9,
・ C(=O)OC1-C6 アルキル, および
・ C(=O)OC3-C6 シクロアルキル
で置換されていてもよく、
R7 は基
・ オキソ,
・ ヒドロキシ,
・ ハロ,
・ CN,
・ NR8R9,
・ 場合によりOH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル,
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル, および
・ C3-C6 シクロアルコキシ
から選択され、
R8 および R9 は独立して
・ H,
・ 場合によりC3-C6 シクロアルキルで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 アシル,
・ 場合によりハロ, C1-C6 アルコキシ, (C1-C6)アルキル, CN, NH2, N[(C1-C3)アルキル]2, NO2, または CF3で置換されていてもよいベンジル,
・ C3-C6 シクロアルキル, および
・ 場合によりハロ, C1-C6 アルコキシ, (C1-C6)アルキル, CN, N[(C1-C3)アルキル]2, NO2, または CF3で置換されていてもよいフェニル
から選択され、
或いは
R8および R9はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりNR5 または O によ
り中断されていてもよい5- もしくは 6-員の複素環式環を形成する］
の化合物またはその薬理学的に許容可能なエステル類および塩類。
【請求項２】
R1 が Hであり、
Y が Oであり、
n が 2 または3であり、
Ar がフェニルであり、
該フェニルが場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR７ 基により置換されていてもよく、
そして
R2, R3, R6, R７, R８, および R９が請求項１で定義された通りである、
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ar がフェニルであり、
該フェニルが場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されており、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR７ 基により置換されていてもよい、
請求項２の化合物。
【請求項４】
R1 が Hであり、
Y が Oであり、
n が 2 または3であり、
Ar がフェニルであり、
該フェニルが場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく、
そして１個もしくはそれ以上の置換基が、場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される1-3個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよい、N, O, および Sから選択される４個までのヘテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環基であり、
該単環式または二環式環基が場合により５個までの下記の基
・ ハロ,
・ ヒドロキシ,
・ オキソ,
・ CN,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル,
・ C3-C6 シクロアルコキシ,
・ C1-C6 アシル,
・ C(=O)OH,
・ CH2C(=O)OH,
・ NR8R9
・ C(=O)NR8R9,
・ C(=O)OC1-C6 アルキル, および
・ C(=O)OC3-C6 シクロアルキル
で置換されていてもよく、
そして
R2, R3, R6, R７, R８,および R９が請求項１で定義された通りである、
請求項１の化合物。
【請求項５】
R1 が Hであり、
Y が Oであり、
n が 2 または3であり、
Ar が３個までのＮ原子を含有する6-員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリールは場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR７ 基により置換されていてもよく、
そして
R2, R3, R6, R７, R８,および R９が請求項１で定義された通りである、
請求項１の化合物。
【請求項６】
R1 が Hであり、
Y がNR6であり、
n が 2 または3であり、
Ar が３個までのＮ原子を含有する6-員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリールは場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR７ 基により置換されていてもよく、
そして
R2, R3, R５, R6, R７, R８,および R９が請求項１で定義された通りである、
請求項１の化合物。
【請求項７】
式(Ib)
【化２】
［式中、
R1 は H, C1-C6 アルキル, または ベンジルであり、
R2は H または C1-C6 アルキルであり、
R４はH, C1-C4 アルキル,またはC1-C4 アシルであり、
Y は O または NR5であり、
R5は H または場合によりC3-C6 シクロアルキルで置換されていてもよい C1-C6 アルキルであり、
n は 2, 3, または 4であり、
Ar はフェニルおよび３個までのＮ原子を含有する6-員のヘテロアリール環から選択される環基であり、
該Ar は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜５個の独立して選択されるR6 基により置換されていてもよく且つ場合により5- もしくは 6-員の飽和炭素環式環、5- もしくは 6-員の不飽和炭素環式環、またはN, O, および Sから選択される３個までの追加へテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環に縮合されていてもよく、ここで該縮合環は場合によりいずれかの利用可能な位置において１〜４個の独立して選択されるR７ 基により置換されていてもよく、
R6 は基
・ OH,
・ SH,
・ ハロ,
・ CN,
・ NO2,
・ C(=O)OH,
・ C(=O)-OC1-C6 アルキル,
・ C(=O)-OC3-C6 シクロアルキル,
・ NR8R9,
・ C(=O)NR8R9,
・ C(=S)NR8R9,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル,
・ C2-C6 アルケニル,
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル,
・ C3-C6 シクロアルコキシ,
・ 場合によりフェニル環上でハロ, C1-C6 アルキル, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいフェノキシ, 並びに
・ 場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環または、N, O, および S から選択される1-3 個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよいフェニル、および
場合により5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の炭素環式環または、N, O, および S から選択される1-3 個のへテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の飽和または部分的不飽和の複素環式環に縮合されていてもよいN, O, または Sから選択される４個までのヘテロ原子を含有する5- もしくは 6-員の複素環式環
よりなる群から選択される単環式または二環式環基
から選択され、
該単環式または二環式環基は場合により５個までの下記の基
・ ハロ,
・ ヒドロキシ,
・ オキソ,
・ CN,
・ 場合によりハロ, OH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル,
・ C3-C6 シクロアルコキシ,
・ C1-C6 アシル,
・ C(=O)OH,
・ CH2C(=O)OH,
・ NR8R9
・ C(=O)NR8R9,
・ C(=O)OC1-C6 アルキル, および
・ C(=O)OC3-C6 シクロアルキル
で置換されていてもよく、
R7 は基
・ オキソ,
・ ヒドロキシ,
・ ハロ,
・ CN,
・ NR8R9,
・ 場合によりOH, NR8R9, または C1-C6 アルコキシで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 ハロアルキル,
・ C1-C6 アルコキシ,
・ C1-C6 チオアルキル,
・ C1-C6 ハロアルコキシ,
・ C3-C6 シクロアルキル, および
・ C3-C6 シクロアルコキシ
から選択され、
R8 および R9 は独立して
・ H,
・ 場合によりC3-C6 シクロアルキルで置換されていてもよいC1-C6 アルキル,
・ C1-C6 アシル,
・ 場合によりハロ, C1-C6 アルコキシ, (C1-C6)アルキル, CN, NH2, N[(C1-C3)アルキル]2, NO2, または CF3で置換されていてもよいベンジル,
・ C3-C6 シクロアルキル, および
・ 場合によりハロ, C1-C6 アルコキシ, (C1-C6)アルキル, CN, N[(C1-C3)アルキル]2, NO2, または CF3で置換されていてもよいフェニル
から選択され、
或いは
R8および R9はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりNR5 または O によ
り中断されていてもよい5- もしくは 6-員の複素環式環を形成する］
の化合物またはその薬理学的に許容可能なエステル類および塩類。
【請求項８】
(5-{3-[4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-酢酸;
(5-{3-[4-(4-エチル-オキサゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-酢酸;
(5-{3-[2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-酢酸;
(5-{3-[4-(4-tert-ブチル-オキサゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ}-3-メチルインドリル)-酢酸;
2-(5-{3-[4-(4-エチル(1,3-オキサゾール-2-イル))-2-プロピルフェノキシ]プロポキシ}-3-メチルインドリル) 酢酸;
2-{3-メチル-5-[3-(2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾキサゾール-2-イル)フェノキシ)プロポキシ]インドリル}プロパン酸;
2-{5-[3-(2-メトキシ-4-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール2-イル)フェノキシ)プロポキシ]インドリル}酢酸;
(5-{3-[4-(4-エチル-チアゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-酢酸;
2-{5-[3-(2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール2-イル)フェノキシ)プロポキシ]インドリル}酢酸;
2-(5-{3-[4-(4-エトキシ-5-メチル(1,3-チアゾール-2-イル))-2-プロピルフェノキシ]プロポキシ} インドリル)酢酸;
2-[5-(3-{4-[5-(N,N-ジメチルカルバモイル)-4-メチル(1,3-チアゾール-2-イル)]-2-プロピルフェノキシ} プロポキシ)インドリル]酢酸;
2-{5-[3-(2-プロピル-4-(1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ)プロポキシ]インドリル}酢酸;
(5-{3-[4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピラノ[2,3-d]チアゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-酢酸;
2-(5-{3-[4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-プロピオン酸;
(2S)-2-(5-{3-[4-(4-エトキシ-5-メチル-チアゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-プロピオン酸;
(2R)-2-(5-{3-[4-(4-エトキシ-5-メチル-チアゾール-2-イル)-2-プロピル-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-プロピオン酸;
2-{3-メチル-5-[3-(2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール-2-イル)フェノキシ)プロポキシ]インドリル}酢酸;
(2S)-2-(3-メチル-5-{3-[2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-プロピオン酸; および
(3-エチル-5-{3-[2-プロピル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール2-イル)-フェノキシ]-プロポキシ}-インドール-1-イル)-酢酸
よりなる群から選択される化合物。
【請求項９】
治療的に有効な量の請求項１もしくは７の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを、製薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
治療的に有効な量の請求項１もしくは７の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを、製薬学的に許容可能な担体および１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
薬剤がＰＰＡＲ配位子、インスリン分泌促進剤、スルホニルウレア薬品、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作剤、肝臓グルコース生産量低下化合物、インスリンおよびインスリン誘導体、ビグアニド類、蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、抗肥満症薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕獲剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロゾームトリグリセリド移送抑制剤、フィブリック・アシド（fibric acid）誘導体、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、および硝酸塩である請求項１０の製薬学的組成物。
【請求項１２】
哺乳動物に有効な量の請求項１または７の化合物を投与することを含んでなる、糖尿病（タイプ１またはタイプ２）、青年の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、潜在性自己免疫成人糖尿病（ＬＡＤＡ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時糖障害（ＩＦＧ）、妊娠性糖尿病、および代謝症候群Ｘよりなる群から選択される疾患または症状の処置または予防方法。
【請求項１３】
ＰＰＡＲ配位子、インスリン感作剤、スルホニルウレア、インスリン分泌促進剤、肝臓グルコース生産量低下化合物、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド類、蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−ＩＢ）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、インスリンまたはインスリン誘導体を請求項１または７の該化合物と組み合わせて投与することをさらに含んでなる請求項１２の方法。
【請求項１４】
抗肥満症薬を請求項１または７の該化合物と組み合わせて投与することをさらに含んでなる請求項１２の方法。
【請求項１５】
抗肥満症薬がβ−３作用物質、ＣＢ−１拮抗物質、ニューロペプチドＹ５抑制剤、線毛神経栄養因子および誘導体、食欲抑制剤、並びにリパーゼ阻害剤から選択される請求項１４の方法。
【請求項１６】
哺乳動物に有効な量の請求項１または７の化合物をＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂肪酸低下化合物、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕獲剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロゾームトリグリセリド移送抑制剤、またはフィブリック・アシド誘導体と組み合わせて投与することをさらに含んでなる糖尿病患者における脂質障害の処置または予防方法。
【請求項１７】
哺乳動物に有効な量の請求項１または７の化合物をβ−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、および硝酸塩と組み合わせて投与することをさらに含んでなる糖尿病患者における高血圧症の処置または予防方法。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる薬品。
【請求項１９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な安全な担体または賦形剤／希釈剤／助剤と組み合わせて含んでなる薬品。
【請求項２０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物をＰＰＡＲ配位子、インスリン分泌促進剤、スルホニルウレア薬品、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作剤、肝臓グルコース生産量低下化合物、インスリンおよびインスリン誘導体、ビグアニド類、蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、抗肥満症薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕獲剤、胆汁酸再吸収抑制剤、ミクロゾームトリグリセリド移送抑制剤、フィブリック・アシド誘導体、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、および硝酸塩と組み合わせてからなされる薬品。
【請求項２１】
少なくとも１種の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な安全な担体または賦形剤／希釈剤／助剤と組み合わせ、組み合わせ物を混合しそして組み合わせ物を適当な投与形態にすることを含んでなる請求項１９に記載の薬品の製造方法。
【請求項２２】
糖尿病（タイプ１またはタイプ２）、青年の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、潜在性自己免疫成人糖尿病（ＬＡＤＡ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時糖障害（ＩＦＧ）、妊娠性糖尿病、および代謝症候群Ｘの処置および／または予防用の薬品を製造するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００６−５２４７０９（Ｐ２００６−５２４７０９Ａ）
【公表日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１３３６６（Ｐ２００６−５１３３６６）
【出願日】平成１６年４月２８日（２００４．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１２９５９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９８４９８
【国際公開日】平成１６年１１月１８日（２００４．１１．１８）
【出願人】（５０３２１１５９６）バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン (46)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月２８日（２００４．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１２９５９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９８４９８
【国際公開日】平成１６年１１月１８日（２００４．１１．１８）
【出願人】（５０３２１１５９６）バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン (46)
【Ｆターム（参考）】
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