カンナビノイドＣＢ１受容体モジュレーターとしての４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール誘導体
【化１】
本発明は、カンナビノイドＣＢ１受容体モジュレーターとしての４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール（ピラゾリン）誘導体、これらの化合物を含有する製薬学的組成物、それらの合成法、それらの合成に有用な新規中間体の調製法、および組成物の調製法に関する。また本発明は、そのような化合物および組成物の使用、特にそれらを患者に投与して、ＣＢ１受容体が関与する障害またはこれら受容体の操作を介して処置できる障害に治療的効果を達成するための使用に関する。化合物は式（Ｉ）を有し、式中の記号は明細書に記載する意味を有する。
本発明は、カンナビノイドＣＢ１受容体モジュレーターとしての４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール（ピラゾリン）誘導体、これらの化合物を含有する製薬学的組成物、それらの合成法、それらの合成に有用な新規中間体の調製法、および組成物の調製法に関する。また本発明は、そのような化合物および組成物の使用、特にそれらを患者に投与して、ＣＢ１受容体が関与する障害またはこれら受容体の操作を介して処置できる障害に治療的効果を達成するための使用に関する。化合物は式（Ｉ）を有し、式中の記号は明細書に記載する意味を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
インデックス 頁
発明の名称 １
インデックス １
技術分野 １
背景技術 １
開示 ２
定義 ７
略号および専門用語 １３
実施例１：材料および方法 １４
実施例２：合成の一般的観点 １４
実施例３：中間体の合成およびスペクトルデータ １８
実施例４：本発明の特定化合物の合成 ２７
実施例５：動物試験で用いる配合 ４３
実施例６：薬理学的方法 ４４
実施例７：薬理学的試験結果 ４５
実施例８：製薬学的調製物 ４６
引用文献 ４８
特許請求の範囲 ５０
要約 ５７
【０００２】
技術分野
本発明は、薬学および有機化学の分野に関し、そしてカンナビノイドＣＢ１受容体モジュレーターとしての４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール（ピラゾリン）誘導体、およびその中間体および製剤、ならびにこれら化合物の適用法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイド（ＣＢ）受容体はエンド−カンナビノイド系の一部であり、これは神経学的、精神学的、心血管、胃腸、生殖および摂食障害ならびに癌などに関与している（非特許文献１、２、３および４）。
【０００４】
ＣＢ２受容体は主に免疫系（脾臓、扁桃腺、免疫細胞）ばかりでなく、星状膠細胞，ミクログリア細胞およびある程度、中枢神経系にも存在している。ＣＢ２受容体のモジュレーションは、炎症および神経因性疼痛の知覚、ならびにアレルギー、喘息、多発性硬化症、骨粗鬆症および（神経）炎症状態にも結び付けられた（非特許文献５、６、７、８、９）。
【０００５】
現在、リモナバントとして知られているＳＲ１４１７１６Ａ、およびＣＢ１／ＣＢ２受容体サブタイプ選択的受容体アンタゴニストを含む他のＣＢ１受容体モジュレーターは、幾つかの潜在的治療用途を有し、それらには精神病、不安、鬱病、注意欠陥、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満、依存症、強い欲求、薬物依存症、神経変性障害、認知症、ジストニア、筋痙直、振戦、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳虚血、脳出血、頭蓋大脳外傷、脳梗塞、脊髄損傷、神経炎症性疾患、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連障害の処置だけでなく、痛み障害（神経障害性疼痛障害を含む）、敗血性ショック、緑内障、糖尿病、癌、嘔吐、吐き気、胃腸疾患、胃潰瘍、下痢、性的障害、衝動調
節障害および心血管障害を処置するため薬物を含む（非特許文献１０；１１；１２；１３；１４；１５；１６；１７；１８；１９；２０；２１）。
【０００６】
カンナビノイドＣＢ１受容体の拮抗または逆作動親和性を有するジアリールピラゾリン誘導体が特許文献１、２、３、４で請求され、そして非特許文献２２に記載された。ＣＢ１受容体に対して作動薬または部分作動薬として作用するピラゾリン誘導体はまだ報告されていないが、特定のピラゾリン誘導体が害虫防除薬（特許文献５）および有糸分裂キネシン阻害剤（特許文献６；７）として請求された。
【０００７】
本発明の目的は、ＣＢ１受容体作動活性を有する新規な化合物を開発することにあった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０１／７０７００号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０２６６４７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０２６６４８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０７４９２０号パンフレット
【特許文献５】日本国特許Ｊ６１ １８９２７０号公報
【特許文献６】国際公開第２００６／０６８９３３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００３０７９９７３号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，２００４
【非特許文献２】Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，２００４
【非特許文献３】Ｌａｍｂｅｒｔ，２００５
【非特許文献４】ＶａｎｄｅｖｏｏｒｄｅおよびＬａｍｂｅｒｔ，２００５
【非特許文献５】Ｖａｎ Ｓｉｃｋｌｅ，２００５
【非特許文献６】Ｇｉｂｌｉｎ，２００７
【非特許文献７】Ｉｂｒａｈｉｍ，２００５
【非特許文献８】Ａｓｈｔｏｎ，２００６
【非特許文献９】Ｏｆｅｋ，２００６
【非特許文献１０】Ｂｏｙｄ，２００５
【非特許文献１１】Ｓｏｒｂｅｒａ，２００５
【非特許文献１２】Ｃａｒａｉ，２００５
【非特許文献１３】Ｌａｎｇｅ，２００４＆２００５
【非特許文献１４】Ｈｅｒｔｚｏｇ，２００４
【非特許文献１５】Ｓｍｉｔｈ，２００５
【非特許文献１６】Ｔｈａｋｕｒ，２００５
【非特許文献１７】Ｐａｄｇｅｔｔ，２００５
【非特許文献１８】Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，２００５＆２００６
【非特許文献１９】Ｒｅｇｇｉｏ，２００３
【非特許文献２０】Ａｄａｍ，２００６
【非特許文献２１】Ｈｏｅｇｅｎａｕｅｒ，２００７
【非特許文献２２】Ｌａｎｇｅ，２００４ａ，ｂ，２００５ａ，ｂ
【発明の概要】
【００１０】
開示
驚くべきことに、我々は国際公開第０１／７０７００号パンフレットに記載されている４，５−ジヒドロピラゾールの３−アリールもしくは３−ヘテロアリール基の（置換）アルキル部分による置き換えを、（１）ピラゾリン部分の１位の異なる置換パターンおよび
（２）ピラゾリン部分の５位の１もしくは２個のアルキル置換基の存在と組み合わせると、効力のあるＣＢ１受容体親和性を有する新規な化合物がもたらされることを見いだした。これら化合物の中の数種は、ＣＢ１受容体で部分または完全作動薬としても作用することを見いだした。また本発明の化合物はＣＢ２受容体に関する親和性も示した。この化合物はＣＢ２受容体作動薬、ＣＢ２受容体拮抗薬またはＣＢ２受容体逆作動薬として作用する可能性がある。
【００１１】
本発明は式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中、
−Ｒは、Ｃ３−１０直鎖アルキル基、Ｃ４−１０分枝アルキル基、Ｃ４−１０アルキニル基、Ｃ３−１０−ヘテロアルキル基またはＣ５−８−シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル基を表し、これらの基は場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよく、あるいは
Ｒは、場合により１〜３個の置換基Ｙ（これは同じか、または異なることができ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノから選択される）で置換されてもよいアリール−Ｃ１−３−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル基を表すか、あるいは
Ｒは、場合により１〜３個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されてもよいＣ１−５アルキル、ベンジル、アリールもしくはヘテロアリール基で場合により置換されてもよいシクロプロピル基を表し、
−Ｒ２は、場合により１〜５個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表し、
−ｎは、０または１のいずれかであり、
−Ｒ３は、直鎖もしくは分枝Ｃ３−１０アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−１０ビシクロアルキル基、Ｃ６−１０トリシクロアルキル基またはＣ８−１１テトラシクロアルキル基を表し、これらの基は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、フルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく、あるいは
Ｒ３は、場合により１〜５個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基で置換されたＣ３−８シクロアルキル基を表し、あるいは
Ｒ３は、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０ビシクロヘテロアルキル基、Ｃ７−１０トリシクロヘテロアルキル基を表し、これらの基は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシ、アミノまたはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく、あるいは
Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ５−１０−ビシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ６−１０−トリシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表し、これらの基は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシ、アミノまたはフルオロか
ら選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく、あるいは
Ｒ３は、分枝もしくは直鎖Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ５−１０ビシクロヘテロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ６−１０トリシクロヘテロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表し、これらの基は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシ、アミノまたはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく、あるいは
Ｒ３は、場合により１〜５個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表し、あるいは
Ｒ３は、アリール−Ｃ１−５−アルキル基、ヘテロアリールＣ１−５−アルキル基またはジ（ヘテロ）アリール−Ｃ１−５−アルキル基を表し、これらの基のフェニルまたは複素芳香環は場合により１〜５個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３は、直鎖もしくは分枝Ｃ４−８アルケニルまたはＣ４−８アルキニル基を表し、この直鎖もしくは分枝Ｃ４−８アルケニルまたはＣ４−８アルキニル基は場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、あるいはｎ＝１の時にはＲ３は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する分枝もしくは直鎖Ｃ２−１０ヘテロアルキル基を表し、
−Ｒ５は、水素原子または場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよいＣ１−２アルキル基を表し、
−Ｒ６は、場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよいＣ１−２アルキル基を表す］の化合物または前記任意の互換異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体、または薬理学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
また本発明は、幾つかの態様において、式中、Ｒ２が場合により１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル、チエニル、またはピリジル基を表し、そしてその他の記号が上に与えた意味を有する式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
他の態様は、式中、ｎ＝１、Ｒ２が場合により１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル、チエニルまたはピリジル基を表し、そしてその他の記号が上に与えた意味を有する１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１６】
さらなる態様では、式中、ｎ＝１、Ｒ２が場合により１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル、チエニルまたはピリジル基を表し、Ｒ５が水素原子またはメチル基を表し、Ｒ６がメチル基を表し、そしてその他の記号が上に与えた意味を有する１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１７】
さらなる態様では、式中、ｎ＝１、Ｒが場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよいＣ４−８分枝もしくはＣ３−８直鎖アルキル基を表し、Ｒ２が場合により１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル基を表し、Ｒ５が水素原子またはメチル基を表し、Ｒ６がメチル基を表し、そしてその他の記号が上に与えた意味を有する１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１８】
最も特別には、本発明は式中、ｎ＝１、ＲがＣ３−５直鎖アルキル基を表し、Ｒ２が場合によりハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基を表し、Ｒ５水素原子またはメチル基を表し、Ｒ６がメチル基を表し、そしてその他の記号が上に与えた意味を有する一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物ならびにその薬理学的に許容され得る塩はカンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートする（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）活性を有する。また本発明
の化合物はＣＢ２受容体に関する親和性も有する。それらはカンナビノイド受容体が関与する障害またはこれら受容体の操作を介して処置することができる障害の処置に有用である。
【００２０】
本発明の他の態様には以下を含む：
例えばカンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートすることにより処置可能な障害または状態を処置するための製薬学的組成物（この組成物は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる）；
カンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートすることにより処置可能な障害または状態の処置法（この方法はそのような処置が必要な哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる）；
例えば精神病、不安、鬱病、注意欠陥、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満、依存症、強い欲求、薬物依存症、神経変性障害、認知症、ジストニア、筋痙直、振戦、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳虚血、脳出血、頭蓋大脳外傷、脳卒中、脊髄損傷、神経炎症性障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連障害から成る群から選択される障害または状態を処置するための、ならびに疼痛性障害（慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛および炎症性疼痛を含む）、骨粗鬆症、敗血性ショック、緑内障、糖尿病、嘔吐、吐き気、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、性的障害、衝動調節障害および心血管障害の処置のための製薬学的組成物；
本明細書に列挙する障害から成る群から選択される障害または状態を処置する方法（この方法はそのような処置が必要な哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる）；
本明細書に列挙する障害から成る群から選択される障害または状態の処置のための製薬学的組成物（この組成物は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩、および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる）；
カンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートすることによって処置可能な障害または状態の処置法（この方法はそのような処置を必要としている患者に式（Ｉ）の化合物またはこれの製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる）；
カンナビノイドＣＢ１受容体に拮抗作用を及ぼす方法（この方法はそれを必要としている個体に式（Ｉ）の化合物を有効量で投与することを含んでなる）。
【００２１】
また本発明は、式（Ｉ）に従う化合物または塩を薬剤を製造する目的で用いることも提供する。
【００２２】
さらに本発明は、本発明の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩、あるいは本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物または製剤を、列挙した１もしくは複数の状態を処置する目的で、別の治療薬（１もしくは複数）と一緒に同時または順次に、または組み合わせ調製物として投与する組み合わせ療法にも関する。そのような他の治療薬（１もしくは複数）は、本発明の化合物を投与する前、同時または後に投与することができる。
【００２３】
また本発明は、カンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートすることによって処置可能な障害または状態を処置するための化合物、製薬学的組成物、キットおよび方法も提供し、この方法は、そのような処置を必要としている患者に式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んで成る。
【００２４】
本発明の化合物は、カンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートする活性を有する。本発明の化合物の（拮抗）作動活性は、例えば本明細書に記載するアッセイまたは当該技術分野で公知のアッセイの中の１もしくは複数を用いることで容易に示される。
【００２５】
また本発明は、本発明の化合物を調製する方法およびそのような方法で用いる中間体も提供する。
【００２６】
本発明の化合物は、１もしくは複数の不斉中心を含有する可能性があり、従ってラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在する可能性がある。
【００２７】
本発明のすべての化合物は少なくとも１つのキラル中心を含有する（４，５−ジヒドロピラゾール環の４位の所に）。追加不斉中心が、この分子中の様々な置換基の性質に応じて存在する可能性もある。そのような不斉中心は各々、独立して２種類の光学異性体を生じ、そしてすべての可能な光学異性体およびジアステレオマーを混合物で、および純粋なまたは部分精製された化合物として本発明の範囲内に包含することを意図する。本発明は、これら化合物のすべてのそのような異性体形を包含させることを意味する。これらジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示する方法論を適切に改良することによって、当該技術分野で周知のように行うことができる。それらの絶対的立体化学は、必要ならば絶対配置が既知の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導した結晶生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学を用いて測定できる。所望により化合物のラセミ混合物を分割して、個々の鏡像異性体を単離することも可能である。この分割は当該技術分野で周知の方法を用いて行うことができ、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性体的に純粋な化合物とカップリングさせることによりジアステレオマー混合物を形成した後、個々のジアステレオマーを標準的方法、例えば分別結晶化もしくはクロマトグラフィーなどで分離することなどで行うことができる。このカップリング反応は、しばしば鏡像異性体的に純粋な酸もしくは塩基、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて造塩する反応である。次いでそのジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に転換することができる。また化合物のラセミ混合物は、にキラル固定相が用いられるクロマトグラフィー方法により直接的に分離することができ、この方法は当該技術分野で周知である。別法として化合物のいずれかの鏡像異性体は、既知の配置の光学的に純粋な出発材料または試薬を使用して、当該技術分野で周知な方法により立体選択的合成により得ることができる。
【００２８】
また、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩のシスおよびトランス異性体も本発明の範囲内であり、そしてこれはまた式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に受け入れられる塩の互変異性体にも当てはまる。
【００２９】
化合物の結晶形の中には多形として存在する可能性もあり、それ自体を本発明に包含することを意図する。加えて、化合物の中には水との溶媒和物（即ち水和物）または一般的有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性もあり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含することを意図する。
【００３０】
式（Ｉ）またはその製薬学的に許容され得る塩の同位体標識化合物（ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴで検出できるように同位体で標識したた式（Ｉ）の化合物を含む）も本発明の範囲内に包含させ、同じことが、［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｆ］−、［１２５Ｉ］−または他の同位元素が豊富な原子を用いて標識を付けた式（Ｉ）の化合物にも当てはまり、これらは受容体結合または代謝実験で用いるに適する。
【００３１】
本発明の化合物は、神経学的機能、機能不全および疾患の生化学的実験において試薬または標準として使用することもできる。
【００３２】
定義
本明細書に開示する化合物の記載で使用する一般用語は、それらの通常の意味を有する。本明細書で使用する用語「アルキル」は、一価の飽和、分枝もしくは直鎖炭化水素鎖を指す。他に言及しない限り、そのような鎖は１〜１８個の炭素原子を含有することができる。そのようなアルキル基の代表例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル等である。より低い「低級」で限定する場合、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。同じ炭素含量を元となる用語「アルカン」、および「アルコキシ」のような派生語に適用する。様々な炭化水素を含有する部分の炭素含量は、その部分の炭素原子の最少および最大数を表す接頭辞により示され、すなわち接頭辞Ｃｘ−ｙは整数“Ｘ”から整数“Ｙ”を含め、存在する炭素原子数を表す。例えば「アルキル（Ｃ１−３）」は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを意味し、そして「アルキル（Ｃ１−４）」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味する。用語「アルケニル」は、１もしくは複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分枝炭化水素基、例えばビニル、アリル、ブテニルなどを表し、そして例えば（Ｃ２−４）アルケニルを表す。「アルキニル」基では、直鎖もしくは分枝炭化水素基は、１もしくは複数の炭素−炭素三重結合を有し、それは例えばエチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニルなどであり、そして例えば（Ｃ２−４）アルキニルを表す。他に言及しない限り、「アルケニル」および「アルキニル」鎖は、１〜１８個の炭素原子を含有することができる。
【００３３】
用語「アシル」は、アルキル（Ｃ１−３）カルボニル、アリールカルボニルまたはアリール−アルキル（Ｃ１−３）カルボニルを意味する。「アリール」は、単−または多環式芳香族基を包含し、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、ナフタセニルおよびアズレニルを含む。「ヘテロアリール」は単−または多環式複素芳香族を包含し、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インダゾリル，インドリル，インドリジニル、イソインドリル，ベンゾ［ｂ］フラニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリニル、インダニル、インデニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、ベンズイミダゾリル、シンノリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チア−ジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。
【００３４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味し；「ヘテロアルキル、複素芳香」等における「ヘテロ」は、１もしくは複数のＮ、ＯまたはＳ原子を含有することを意味する。「ヘテロアルキル」には、ヘテロ原子をいずれかの位置で有するアルキル基を含み、従ってＮ結合、Ｏ結合またはＳ結合アルキル基を含む。
【００３５】
用語「置換された」とは、特定の基または部分が１もしくは複数の置換基を有することを意味する。任意の基が複数の置換基を有し、そして様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、そして同じである必要はない。用語「非置換」とは、特定の基が置換基を持たないことを意味する。置換基に関して、用語「独立して」とは１もしくは複数のそのような置換基が可能な場合、それらが互いに同じかまたは異なってよいことを意味する。
【００３６】
「Ｃ３−８−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する；「Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ原子含有環を指し、それにはピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルが含まれる。「Ｃ５−１０−ビシクロアルキル基」は、炭素二環式環系を指し、それには、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニルまたはビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基が含まれる；「Ｃ６−１０−トリシクロアルキル基」は炭素三環式環系を指し、それには１−アダマンチル、ノルアダマンチルおよび２−アダマンチル基が含まれる。省略形「Ｃ８−１１−テトラシクロアルキル基」は、炭素四環式環系を指し、それにはクビル（ｃｕｂｙｌ）、ホモクビルおよびビスホモクビル基が含まれる。
【００３７】
用語「オキシ」、「チオ」および「カルボ」を本明細書で別の基、例えばヒドロキシル、オキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルなどの一部として用いる場合、これらは、それぞれ２個の基の間のリンカーとして働く酸素原子、硫黄原子およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を指す。用語「アミノ」を本明細書で単独または別の基の一部として用いる場合、これは末端または他の２個の基の間のリンカーのいずれかであり得る窒素原子を指し、この基は第一級、第二級または第三級（それぞれ２個の水素原子が窒素原子と結合、１個の水素原子が窒素原子と結合、そして水素原子が窒素原子と結合していない）アミンであり得る。用語「スルフィニル」および「スルホニル」を本明細書で別の基の一部として用いる場合、これらはそれぞれ−ＳＯ−または−ＳＯ２−基を指す。
【００３８】
より簡易な記載を提供するために、用語「化合物（１もしくは複数）」には互換異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体または薬理学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物も、明確に言及せずとも含む。
【００３９】
用語“脱離基”（Ｌ）を本明細書で用いる場合、これは置換または置き換え反応中に脱離する荷電もしくは非荷電原子もしくは基を意味する。この用語はアミン、チオールまたはアルコール求核剤のような求核剤により容易に置き換え可能な基を指す。そのような脱離基は当該技術分野では周知である。例には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、トリフラート、メシレート、トシレートなどがある。
【００４０】
上述した化合物のＮ−オキシドも本発明の範囲内である。第三級アミンはＮ−オキシド代謝産物を生じても生じなくてもよい。Ｎ−オキシド化が起こる度合は、痕跡量からほぼ定量的変換まで変動する。Ｎ−オキシドはそれらの対応する三級アミンよりも活性であるか、または活性が低い可能性がある。Ｎ−オキシドは化学的手段によりヒトの体内でそれらの対応する第三級アミンに容易に還元され得るが、これが起こる程度は変動する。ある種のＮ−オキシドはほぼ定量的な還元変換を受けて相当する第三級アミンになるが、他の場合には、そのような変換は単に痕跡程度の反応であるか、あるいは全く起こらないことさえある（Ｂｉｃｋｅｌ、１９６９）。
【００４１】
「形（ｆｏｒｍ）」はすべての固体：多形、溶媒和物、無定形を包含する用語である。「結晶形」は同じ化合物、例えば多形、溶媒和物、無定形の種々の固体形を指す。「共結晶」は独自な格子を持つ多成分結晶：中性の化合物で生成された新規化学種である。「無定形」は長距離秩序を持たない非結晶物質であり、そして一般に明確な粉末Ｘ−線回折パターンを生じない。一般に結晶形は、Ｂｙｒｎ（１９９５）およびＭａｒｔｉｎ（１９９５）により記載された。「多形」は化合物が異なる結晶充填配列で結晶化できる結晶構造であり、そのすべてが同じ元素組成を有する。多形はよく起こる現象であり、温度、過飽和度のレベル、不純物の存在、溶媒の局性、冷却速度のような幾つかの結晶化条件により
影響を受ける。異なる多形は通常、異なるＸ−線回折パターン、固体状態のＮＭＲスペクトル、赤外線またはラマンスペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶速度、保存温度および他の因子が、優勢となる１つの結晶形を生じることができる。「溶媒和物」は一般に、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含む結晶形である。しばしば結晶化の工程中に、幾つかの化合物は固体状態の結晶に固定化されたモル比で溶媒分子をトラップする傾向を有し、すなわち溶媒和物を形成する。溶媒和物中のよくある溶媒には、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ｐ−キシレン、ベンゼン、ＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸、四塩化炭素、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、アセトン、１−プロパノール、シクロヘキサメン、酢酸エチル、エタノール、ジエチルエーテルおよびヘキサンがある。溶媒が水である時、「水和物」が形成され得る。そのような水和物も本発明に包含する。例には１／４水和物、ジヒドロクロライドジハイドレート等がある。
【００４２】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与える量的表現の幾つかには用語“約”による修飾を受けさせていない。用語“約”を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書で与える全ての量は実際の所定値を指すことを意味し、そしてまた当該技術分野の通常の技術に基づき妥当に推測することができるであろう前記所定値の近似値（前記所定値に関する実験および／または測定条件による近似値を含む）も指すことを意味すると理解される。
【００４３】
本明細書の記載および特許請求の範囲を通して、用語「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびこの用語の変形、例えば「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、他の添加剤、成分、整数または工程を排除することを意図していない。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は未処理（ｒａｗ）の化学品として投与することも可能であるが、それらは「製薬学的組成物」として存在することが好ましい。さらなる観点に従い、本発明は少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その少なくとも１つの製薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、または前記いずれかの混合物を、１もしくは複数のその製薬学的に許容され得る担体と一緒に、そして１もしくは複数の治療成分を用いて、または用いずに含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体（１もしくは復校）は、製剤の他の成分と適合するという意味で「許容され得る」ものでなければならず、かつその受容者に有害であってはならない。用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これは指定成分を前以て決めておいた量または比率で含んでなる生成物、ならびに指定成分を指定量で組み合わせることから直接または間接的にもたらされる任意の生成物も包含させることを意図する。製薬学的組成物と関連して、この用語は１もしくは復校の有効成分および随意の担体（不活性な成分を包含）を含んでなる生成物、ならびにこの材料のいずれか２種以上を組み合わせるか、複合化させるかまたは凝集させることにより、あるいはこの成分の１もしくは複数を溶解させることにより、あるいはこの成分の１もしくは複数が起こす他の種類の反応または相互作用から直接または間接的にもたらされる任意の生成物も包含することを意図する。一般的には製薬学的組成物の調製は、有効成分を液状担体または微細分割された固体状担体または両方と均一かつ密に一緒にした後、次いで必要ならばその生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。製薬学的組成物は疾患の進行または状態に所望の効果を生じるために充分な活性物体化合物を含む。従って本発明の製薬学的組成物は、本発明の化合物と製薬学的に許容され得る担体を混合することで作られた任意の組成物も包含する。「製薬学的に許容され得る」とは、製剤の他の成分と適合し、かつその受容者に有害であるべきでない担体、希釈剤または賦形剤を意味する。
【００４５】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、以下のように測定した。式（Ｉ）の所定化合物に関して測定した結合親和性から、理論的に最低の有効用量を
推定することができる。測定したＫｉ−値の２倍に相当する化合物濃度で、カンナビノイドＣＢ１受容体のほぼ１００％が化合物によりを占められるであろう。生物学的利用能が理想的であると仮定して、前記濃度を患者１ｋｇ当たりの化合物のｍｇに変換すると理論的に最低の有効用量がもたらされる。
【００４６】
薬物動態学、薬理力学および他の考察により、実際に投与すべき量をより多量に、または少量に変えてもよい。有効成分の典型的な毎日の投薬量は広い範囲で変動し、そして関連する適応症、投与経路、患者の年齢、体重および性別のような様々な因子に依存し、そして医師がそれを決定できるであろう。一般に単回または個別投薬で患者に投与される毎日の投薬量の全量は、例えば一日あたり０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の量となり、そして通常は１日あたり０．０１〜１，０００ｍｇの有効成分となる。そのような投薬用量は、処置の必要がある患者に、毎日１〜３回、または効果に必要な頻度で、そして少なくとも２カ月、より典型的には少なくとも６カ月、または長期にわたり投与されるだろう。
【００４７】
本明細書で使用する用語「治療的に有効な量」とは、本発明の組成物を投与することによって処置可能な状態を処置するための治療薬の量を指す。その量は、組織系、動物またはヒトに検出可能な治療的、または改善反応が現れるに充分な量である。その効果には、例えば本明細書に列挙する状態を処置することを含むことができる。ある個体に適した正確な有効量は、その個体の大きさおよび健康状態、処置すべき状態の性質および程度、処置する医者（研究者、獣医、医師または他の臨床医）の推奨および投与の目的で選択した治療薬または治療薬組み合わせに依存するであろう。従って、正確な有効量を前以て指定することは有用でない。「製薬学的塩」は、有効な製薬学的成分（ＡＰＩ）を追加の非毒性分子種と一緒に同じ結晶構造中に含有する酸：塩基複合体である。用語「製薬学的に許容され得る塩」は、正統な医学的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するために、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などをもたらすことなく適し、かつ妥当な利益／危険比に見合うような塩を指す。製薬学的に許容され得る塩は当該技術分野で良く知られている。それらは、本発明の化合物を最終的に単離し、そして精製している時にその場で調製可能であるか、または本発明の化合物を製薬学的に許容され得る非毒性の塩基もしくは酸（無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を包含）と反応させることで別個に調製可能である（Ｂｅｒｇｅ，１９７７）。製薬学的に許容され得る塩に使用される一般的なアニオンには：クロライド、ブロミド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、ビカーボネート、メシレート、エシレート、イソチアネート、トシレート、ナプシレート、ベシレート、アセテート、プロピオネート、マレート、ベンゾエート、サリチレート、フマレート、サイトレート、ラクテート、マレート、タルトレート、パモエート、スクシネート、グリコレート、ヘキサノエート、オクタノエート、デカノエート、ステアレート、オレート、アスパルテートおよびグルタメートがある。製薬学的に許容され得る塩の対イオンとして使用される一般的なカチオンには：ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、亜鉛、アミニウム、アルギニン、リシン、ヒスチジン、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカインおよびベンザチンがある。
【００４８】
「遊離塩基」形は、塩と塩基または酸とを接触させ、そして元の化合物を通常の様式で単離することにより再生することができる。化合物の元の形は特定の物理的特性（例えば極性溶媒中での溶解度）が種々の塩形で異なるが、その他は塩は本発明の目的に関して元の化合物と等価である。「錯体」は本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物と金属イオンとの錯体を指し、ここで少なくとも１つの金属原子がキレートまたは封鎖される。錯体は当該技術分野で周知な方法により調製される（Ｄｗｙｅｒ，１９６４）。
【００４９】
本明細書で用いる用語“処置”は、哺乳動物、例えばにはヒトの状態または疾患の任意
の処置を指し、それには（１）疾患または状態の抑制、すなわちその進行の阻止（２）疾患または状態を軽減、即ち状態の退行をもたらすか、あるいは（３）疾患の症状を停止させることが含まれる。用語「抑制」は、一般に進行、重篤度、またはその結果として生じる症状の予防、防止、抑止、緩和、改善、および遅延、停止または逆行を含む。このように本方法には適宜、薬物療法および／または予防的投与を含む。本明細書で使用する用語「薬物療法」は、ヒトまたは他の哺乳動物に対してインビボまたはエクスビボで施される予防的、診断的および治療的処方を含む。「哺乳動物」には、ウシ、ヒツジおよびブタといった動物のような経済的に重要な動物、特に肉を生産する動物、ならび家畜、スポーツアニマル、動物園の動物、およびヒトを含み、ヒトが好適である。本明細書で使用する用語「個体」は処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００５０】
略号および専門用語
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＰＩ 有効製薬成分
ＡＰＩ−ＥＳ 大気圧イオン化−電子スプレー
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＢ１ カンナビノイド受容体サブタイプ−１
ＣＢ２ カンナビノイド受容体サブタイプ−２
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣（細胞）
ＣＮＳ 中枢神経系
ＣＵＲ カーテンガス（ｃｕｒｔａｉｎ ｇａｓ）
ＤＦ デフレクターの電圧
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ ダルベッコの改良イーグル培地
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＤＳＣ 示差走査熱量計
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ＥＰ 入口電位
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＦＰ 焦点電位
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＯＢｔ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＩＢＭＸ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン
ＩＳ イオンスプレー電圧
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍｌ ミリリットル
ｍ．ｐ． 融点ｃ．ｑ．溶融範囲
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＥＢ ネブライザーガス
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ−ＮＯＥ 核磁気共鳴−核オーバーハウザー効果
ＰＢＳ リン酸塩緩衝化生理食塩水
ＰＥＴ 陽電子放出断層撮影
Ｒｆ 滞留係数（薄層クロマトグラフィー）
Ｒｔ 滞留時間（ＬＣ／ＭＳ）
ＲＴ 室温
ＳＰＥＣＴ 単光子放出コンピューター断層撮影
ＴＥＭ 温度
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００５１】
実施例
【実施例１】
【００５２】
材料および方法
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ３００ＭＨｚ装置，Ｖａｒｉａｎ ＵＮ４００装置（４００ＭＨｚ）のいずれかで、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３を溶媒として使用し、テトラメチルシランを内部標準として用いて記録した。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＵＮ４００装置でＣＤＣｌ３を溶媒として用いて記録した。化学シフトをテトラメチルシランからダウンフィールドのｐｐｍ（δスケール）で与える。結合定数（Ｊ）をＨｚで表す。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ、メルク（Ｍｅｒｃｋ））を用いて実施した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（０．０６３−０．２００ｍｍ、メルク）を用いて実施した。Ｓｅｐａｃｏｒｅクロマトグラフィーによる分離は、Ｓｕｐｅｌｃｏ装置，ＶｅｒｓａＦＬＡＳＨ（商標）カラム、ＶｅｒｓａＰａｋ（商標）シリカカートリッジ、Ｂｕｅｃｈｉ ＵＶ モニター Ｃ−６３０、ＢｕｅｃｈｉポンプモジュールＣ−６０５、ＢｕｅｃｈｉフラクションコレクターＣ−６６０およびＢｕｅｃｈｉポンプマネージャーＣ−６１５を使用して実施した。融点をＢｕｅｃｈｉ Ｂ−５４５融点装置で記録するか、またはＤＳＣ方法で測定した。旋光（［α］Ｄ）は、光学活性偏光計を用いて測定した。比旋光度をｄｅｇ／ｄｍとして与え、濃度値を指定溶媒１００ｍＬ当たりのｇとして報告し、それらを２３℃で記録した。
【実施例２】
【００５３】
合成の一般的観点
ピラゾリン誘導体は公開された方法（Ｂａｒｌｕｅｎｇａ，１９９９（およびそこに引用されている文献）；Ｗａｎｇ，２００３）を用いて得ることができる。式（Ｉ）の化合物の合成は、スキーム１に概略する。一般式（ＩＩ）のケトン誘導体は、当業者に知られている様々な方法により作成することができる。例はワインレブアミドＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＣＨ３）ＣＨ３の応用であり、それをグリニヤール試薬Ｒ２ＣＨ２ＭｇＣｌまたはＲ２ＣＨ２ＭｇＢｒと反応させるか、あるいはＲＭｇＢｒまたはＲＭｇＣｌと一般式Ｒ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＣＨ３）ＣＨ３のワインレブアミドと反応させることができる。別法として、グリニヤール試薬Ｒ２ＣＨ２ＭｇＣｌまたはＲ２ＣＨ２ＭｇＢｒをＨＣＮと反応させた後に、例えば塩酸を用いることにより酸加水分解することも可能である。ＲおよびＲ２が上記意味を有する一般式（ＩＩ）のケトン誘導体を、一般式Ｒ５Ｒ６ＣＨＩのハロゲニド誘導体と、塩基、例えばナトリウムメトキシドの存在下で反応させて、一般式（ＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）を得ることができる。一般式（ＩＩａ）の化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）のような臭化剤と、好ましくはジベンゾイルペルオキシドのようなラジカル開始剤の存在下で四塩化炭素のような不活性溶媒中で反応させて、式（ＩＩｂ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）を得ることができる。一般式（ＩＩｂ）の化合物は、リチウムクロライドと高温でジメチルホルムアミドのような有機溶媒中にて脱離反応にかけて
、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）を得ることができる。一般式（ＩＩＩ）のエノン誘導体は、ヒドラジン、ヒドラジン塩またはヒドラジン水和物と反応させて式（ＩＶ）の４，５−ジヒドロピラゾール誘導体を得ることができる。
【００５４】
式（ＩＶ）の化合物は、カルボン酸Ｒ３−ＣＯ２Ｈ（ここでＲ３は上記意味を有する）と「活性化剤」またはカップリング試薬の存在下で、ジクロロメタンのような不活性有機溶媒中で反応させて、一般式（Ｉ）のピラゾリン誘導体（式中、ｎ＝０であり、そしてすべての他の記号は、上記所定の意味を有する）を得ることができる。アミンのカルボン酸への活性化およびカップリング法に関するさらなる情報は、文献に見いだすことができる（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，１９９４；Ａｋａｊｉ，１９９４；Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，１９９７；Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，２００５）。
【００５５】
あるいは式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）は、酸クロライドＲ３−ＣＯＣｌ（ここでＲ３は上記意味を有する）と反応させて、一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝０であり、そしてすべての他の記号は、上記所定の意味を有する）のピラゾリン誘導体を得ることができる。そのような反応は好ましくはトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）のような塩基の存在下で行われる。
【００５６】
式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）は、イソシアネート誘導体Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩ）（ここでＲ３は上記意味を有する）と、ジエチルエーテルのような不活性有機溶媒の存在下で反応させて、一般式（Ｉ）のピラゾリン−１−カルボキサミド誘導体（式中、ｎ＝１であり、そして他のすべての記号は上記所定の意味を有する）を得ることができる。またイソシアネートＲ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏは、対応するアミンＲ３−ＮＨ２およびホスゲン、ジホスゲン（トリクロロメチルクロロホルメート）またはトリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート）のようなカルボニル供与体からその場で調製することができる。あるいはイソシアネートＲ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏは、対応するカルボン酸Ｒ３−ＣＯＯＨからアシルアジドＲ３−ＣＯＮ３を介してクルチウス転位で調製することができる。
【００５７】
あるいは一般式（ＩＩＩａ）（式中、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）のワインレブアミド（これは対応するアクリル酸誘導体から、当業者に周知の方法に従い得ることができる）は、式ＲＭｇＢｒ（式中、Ｒは上記意味を有する）のグリニャール試薬と、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒の存在下で反応させて式（ＩＩＩｂ）のケトン誘導体を得ることができる。
【００５８】
また式（ＩＩＩｂ）の化合物は、一般式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＯＣＨ３）ＣＨ３のワインレブアミドおよび一般式Ｒ５Ｒ６Ｃ＝ＣＨＭｇＢｒ（式中、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）のオレフィン系グリニャール試薬からも調製することができる。生じた一般式（ＩＩＩｂ）のケトン誘導体は、そのオレフィン結合でジクロロメタンのような不活性有機溶媒の存在下で臭素を用いて臭化し、続いてトリエチルアミンのような塩基との反応により一般式（ＩＩＩｃ）の化合物をいわゆるワン−ポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）反応で得ることができる。一般式（ＩＩＩｃ）の化合物は、遷移金属−触媒型交差カップリング反応で反応させることができ、例えばいわゆるＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応（Ｍｉｙａｕｒａ，１９９５）により一般式Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２の化合物と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２のようなパラジウム担持触媒およびＸ−Ｐｈｏｓ、ＲｕｐｈｏｓまたはＳ−Ｐｈｏｓ等のような適切なリガンドの存在下で反応させて、一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）を得る。
【００５９】
【化２】
【００６０】
あるいは式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）は、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンと反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＲおよびＲ２は上記意味を有する）を得ることができる（スキーム２）。そのような反応は好ましくはトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）のような塩基の存在下で行われる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で化合物ＮＨ２Ｒ３と反応させて、式（Ｉ）（式中、ｎ＝１）のピラゾリン−１−カルボキサミド誘導体を得ることができる。
【００６１】
【化３】
【００６２】
特定の合成法の選択は、官能基と使用する試薬との適合性、保護基、触媒、活性化剤およびカップリング剤を用いる可能性、および調製する最終的化合物に存在する最終的な構造的特徴といった当業者に知られている要因に依存する。
【００６３】
Ｒが場合により１〜３個の置換基Ｙ１（ここでＹ１はハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＣＨ３から選択される）により置換されてもよいフェニル、ピリジルまたはチエニルから選択され、そしてＲ２がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチルまたは１，１−ジメチル−３，３，３−トリフルオロプロピル基を表す一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は新規である。そのような化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物の合成で用いるに有用である。
【００６４】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が上記に与える意味と同じ意味を有する式（ＩＶ）の化合物は新規である。そのような化合物は式（Ｉ）で表される化合物を合成するために有用である。
【００６５】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が上記に与える意味と同じ意味を有する式（ＶＩＩＩ）の化合物は新規である。そのような化合物は式（Ｉ）（式中、ｎ＝１）で表される化合物を合成するために有用である。
【００６６】
製薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で周知な標準的手順を使用して得ることができ、例えば本発明の化合物を適切な酸、例えば無機酸、例えば塩酸と、あるいは有機酸、例えばフマル酸などと混合することにより得ることができる。そのような手順に従って、以下に記載する化合物を調製した。それらは本発明をさらにより詳細に説明することを意図したものであり、従って、本発明の範囲をどのようにも限定するものとは見なされない。当業者には本明細書および本明細書に開示する発明の実施を考慮することで本発明の他の態様が明らかになるであろう。従って、本明細書および実施例は単なる例として解釈されることを意図する。
【実施例３】
【００６７】
中間体の合成およびスペクトルデータ
中間体ＩＩ−１
【００６８】
【化４】
【００６９】
パートＡ：吉草酸（１０．９ｍｌ，０．１モル）の磁気棒で撹拌した溶液（２００ｍｌのジクロロメタン中）に、以下を連続して加えた：Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミン．塩酸塩（１０．１４グラム，０．１０４モル）、Ｎ−メチルモルホリン（２２．９ｍｌ、０．２０８モル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド．ＨＣｌ（ＥＤＣｌ）（１９．９２グラム，０．１０４モル）およびＨＯＢｔ（１４．０４グラム、０．１０４モル）、そして生じた混合物を室温で２０時間反応させた。得られた懸濁液は、水、クエン酸水（２５０ｍｌのＨ２Ｏ中、２４グラムのクエン酸溶液）および５％ ＮａＨＣＯ３水で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してペンタン酸メトキシ−メチル−アミド（１２．３１グラム，８５％収率）を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．３１−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
パートＢ：ペンタン酸メトキシ−メチル−アミド（８．６ｇ、５９．３ミリモル）の磁気棒で撹拌した溶液（０℃、１００ｍｌの無水ＴＨＦ中）に、ベンジルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中、２Ｍ溶液、４５ｍｌ、９０ミリモル）をゆっくりと加え、そして生じた混合物を窒素雰囲気下、室温で２０時間反応させた。反応混合物を過剰の冷却（０℃）塩酸水（４Ｎ溶液）に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物はＳｅｐａｃｏｒｅ装置を使用してさらに精製し：勾配：（石油エーテル／ジエチルエーテル＝９８／２（容量／容量）＝＞（石油エーテル／ジエチルエーテル＝９５／５（容量／容量））、１−フェニルヘキサン−２−オン（中間体ＩＩ−１）（７．３８グラム、７１％収率）を無色の油として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【００７０】
中間体ＩＩａ−１
【００７１】
【化５】
【００７２】
１−フェニルヘキサン−２−オン（中間体ＩＩ−１）（７．０４グラム、０．０４モル）およびナトリウムメトキシド（４．３２ｇ、０．０８モル）の氷冷した磁気棒で撹拌した混合物に、２−ヨードプロパン（１５ｍｌ）を窒素雰囲気下で滴下した。生じた混合物を１時間、還流温度で加熱した。得られた混合物を室温とし、そして濃縮した。生じた残渣をジエチルエーテルおよび水に取った。ジエチルエーテル層を分離し、そしてＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、そして水で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣はＳｅｐａｃｏｒｅ装置を使用してさらに精製し：（石油エーテ
ル／ジエチルエーテル＝１９／１（容量／容量））、２−メチル−３−フェニル−オクタン−４−オン（中間体ＩＩａ−１）（３．５２グラム）を無色の油として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．６６（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１０−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．５４（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４７（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ）。
Ｒｆ（石油エーテル／ジエチルエーテル＝９８／２（容量／容量））〜０．２５。
【００７３】
同様に、３−フェニルオクタン−４−オン（中間体ＩＩａ−２）を、１−フェニルヘキサン−２−オン（中間体ＩＩ−１）、ナトリウムメトキシドおよびヨードエタンから６０％の収率で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８１（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１１−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ）。
【００７４】
中間体ＩＩｂ−１
【００７５】
【化６】
【００７６】
２−メチル−３−フェニルオクタン−４−オン（中間体ＩＩａ−１）（４．３１グラム、０．０２モル）の磁気棒で撹拌した溶液（４０ｍｌのＣＣｌ４中）に、触媒量のジベンゾイルペルオキシドおよびＮＢＳ（６．５６グラム）を加えた。生じた混合物を６時間、還流温度で加熱した。得られた混合物を室温にした。形成した沈殿を濾過により除去した。濾液を濃縮して粗２−メチル−３−ブロモ−３−フェニルオクタン−４−オン（中間体ＩＩｂ−１）（少量の出発材料が混入）を、暗色の油として得た（６．７７グラム）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）特徴的シグナル：δ ０．６８（ｄ，Ｊ＝６，３Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６，３Ｈ）。
【００７７】
同様に、３−ブロモ−３−フェニルオクタン−４−オン（中間体ＩＩｂ−２）を、３−フェニルオクタン−４−オン（中間体ＩＩａ−２）、ジベンゾイルペルオキシドおよびＮＢＳ（ＣＣｌ４中）から７４％の収率で調製した。Ｒｆ（石油エーテル／ジエチルエーテル＝９９／１（容量／容量））＝０．２． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１４−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，５Ｈ）。
【００７８】
中間体ＩＩＩ−１
【００７９】
【化７】
【００８０】
粗２−メチル−３−ブロモ−３−フェニルオクタン−４−オン（中間体ＩＩｂ−１）を、磁気棒で撹拌した無水ＤＭＦ（３５ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解した。塩化リチウム（３．２グラム，０．０７５モル）を加え、そして生じた混合物を１３０℃で９０分間、加熱した。生じた混合物を室温にし、そして続いて水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして水（４部）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣はＳｅｐａｃｏｒｅ装置を使用して精製し：（石油エーテル／ジエチルエーテル＝９８／２（容量／容量））、２−メチル−３−フェニルオクタ−２−エン−４−オン（中間体ＩＩＩ−１）（１．９６グラム、４６％収率）を淡黄色の油として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８１（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１３−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），７．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，３Ｈ）。
【００８１】
同様に、３−フェニルオクタ−２−エン−４−オン（中間体ＩＩＩ−２；１つの立体異性体）を、３−ブロモ−３−フェニルオクタン−４−オン（中間体ＩＩｂ−２）およびＬｉＣｌ（ＤＭＦ中）から、Ｓｅｐａｃｏｒｅ装置を使用して調製して５７％の収率を得た：（石油エーテル／ジエチルエーテル＝９７／３（容量／容量））． Ｒｆ（石油エーテル／ジエチルエーテル＝９５／５（容量／容量））〜０．１５． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２３−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），６．９７（ｑ，Ｊ＝７，１Ｈ），７．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，３Ｈ）。
【００８２】
中間体ＩＩＩ−３
【００８３】
【化８】
【００８４】
３−ブロモ−２−メチル−オクタ−２−エン−４−オン（５グラム、２０．５４ミリモル）（中間体ＩＩＩｃ−１）の磁気棒で撹拌した溶液（窒素で脱気した５０ｍｌのｎ−ブタノール中）に、チオフェン−３−ボロン酸（３．９４グラム，３０．８０ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４６．１１ｍｇ，０．２１ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（１６８．６ｍｇ，０．４１ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（８．７２ｇ，４１．０７ミリモル）を連続して加え、そして生じた混合物を１００℃で２時間反応させた。混合物を真空下で濃
縮し、そしてｓｅｐａｃｏｒｅクロマトグラフィー（４０ｘ１５０ｍｍカラム）により精製し、溶出して（勾配：溶出液１：石油エーテル（４０−６０）；溶出液２：石油エーテル（４０−６０）／ジエチルエーテル＝９５／５（容量／容量））、３−（３−チエニル）−２−メチル−オクタ−２−エン−４−オン（２．８０グラム、５５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１７−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），６．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５ ａｎｄ ３，１Ｈ）。
【００８５】
同様に、３−（３−ベンゾチエニル）−オクタ−２−エン−４−オン（中間体ＩＩＩ−４）を、３−ブロモ−２−メチル−オクタ−２−エン−４−オンから調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７５（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．０８−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，１Ｈ）。
【００８６】
同様に７，７，７−トリフルオロ−３−フェニル−２−メチル−ヘプタ−２−エン−４−オン（中間体ＩＩＩ−５）を、中間体ＩＩＩｃ−２およびフェニルボロン酸（Ｐｈ−Ｂ（ＯＨ）２）から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．４９（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，３Ｈ）。
【００８７】
そして類似方法を使用して、中間体ＩＩＩ−６〜ＩＩＩ−１１も合成した：
【００８８】
【化９】
【００８９】
中間体ＩＩＩ−６（５−メチル−１，４−ジフェニル−ヘキサ−４−エン−３−オン）は、中間体ＩＩＩｃ−３およびＰｈ−Ｂ（ＯＨ）２から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．０８−７．３６（ｍ，８Ｈ）。
【００９０】
中間体ＩＩＩ−７（２−フェニル−３−メチル−１−（２−フェニル−トランス−シクロプロピル）ブタ−２−エン−１−オン）は、中間体ＩＩＩｃ−４およびＰｈ−Ｂ（ＯＨ）２から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．１５−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．０８−７．３４（ｍ，８Ｈ）。
【００９１】
中間体ＩＩＩ−８（２−メチル−３−（４−クロロフェニル）オクタ−２−エン−４−オン）は、２−メチル−３−ブロモ−オクタ−２−エン−４−オンおよび４−クロロフェニルボロン酸から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
【００９２】
中間体ＩＩＩ−９（２−メチル−３−（３−フルオロフェニル）オクタ−２−エン−４−オン）は、２−メチル−３−ブロモ−オクタ−２−エン−４−オンおよび３−フルオロフェニルボロン酸から調製した。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ），１．１３−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），６．８６−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ）。
【００９３】
中間体ＩＩＩ−１０（２−メチル−３−（２−メトキシフェニル）オクタ−２−エン−４−オン）は、２−メチル−３−ブロモ−オクタ−２−エン−４−オンおよび２−メトキシフェニルボロン酸から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ），１．１２−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８ ａｎｄ ２，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ）。
【００９４】
中間体ＩＩＩ−１１（２−メチル−３−（２−フルオロフェニル）オクタ−２−エン−４−オン）は、２−メチル−３−ブロモ−オクタ−２−エン−４−オンおよび２−フルオロフェニルボロン酸から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ），１．１４−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ）。
【００９５】
中間体ＩＩＩａ−１
【００９６】
【化１０】
【００９７】
３，３−ジメチルアクリル酸（２５．０グラム，２５０ミリモル）の磁気棒で撹拌した溶液（４００ｍｌのジクロロメタン中）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン．塩酸
塩（２６．７９グラム，２７５ミリモル）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド．塩酸塩（５２．６６グラム、２７５ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．８７グラム，１２４．８ミリモル）を連続して加えた。混合物を氷浴で冷却し、そしてＮ−メチルモルホリン（８２．３６ｍｌ，７４９ミリモル）を加え、そして生じた混合物を室温で２０時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、そして有機層を分離し、そしてクエン酸（０．５Ｍ水溶液）、ＮａＨＣＯ３（５％水溶液）およびブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−アクリルアミド（２９．５３グラム，７８．５％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００９８】
中間体ＩＩＩｂ−１
【００９９】
【化１１】
【０１００】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アクリルアミド（２０グラム，１３２．７ミリモル）の磁気棒で撹拌した氷冷溶液（２００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中）に、窒素雰囲気下でゆっくりと塩化ｎ−ブチルマグネシウム（１３２．７ｍｌ、ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液、２６５ミリモル）を加え、そして生じた混合物を３０分間撹拌した。生じた混合物を室温とし、そして４０時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（１５グラムを１００ｍｌの水に溶解）をゆっくり加え、続いて酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、粗２−メチル−オクタ−２−エン−４−オンを得た。Ｓｅｐａｃｏｒｅ（８０ｘ１５０ｍｍカラム）分離（溶出液：石油エーテル（４０−６０）／ジエチルエーテル＝９５／５（容量／容量））により、２−メチル−オクタ−２−エン−４−オン（中間体ＩＩＩｂ−１）を無色の油として得た（９．３０グラム、４７％収率）． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．３８（Ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１０１】
中間体ＩＩＩｂ−２、ＩＩＩｂ−３およびＩＩＩｂ−４
【０１０２】
【化１２】
【０１０３】
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミド（６．１７ｇ；３３．３ミリモル）の溶液（１００ｍｌの無水ＴＨＦ中）に、０℃で２−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロミド（１００ｍｌ；ＴＨＦ中の０．５０モル／リットル溶液；５０ミリモル）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物は黄色くなり濁った。５ｍｌの水（５０ｍｌのＴＨＦ中）を滴下し、次いで１００ｍｌの５Ｍ ＨＣｌを加えた。生じた混合物を１５分間撹拌した。２００ｍｌのブラインを加え、そして生じた混合物を２００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、そして順次、乾燥そして真空下で濃縮して、５．５２ｇの暗赤色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、石油エーテル（４０−６５）／ジエチルエーテル＝９８／２→９５／５（容量／容量））による勾配溶出で（３．１４ｇ）の７，７，７−トリフルオロ−２−メチル−ヘプタ−２−エン−４−オンを得た。（中間体ＩＩＩｂ−２）． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝２，１Ｈ）。
【０１０４】
類似の方法を使用して、中間体ＩＩＩｂ−３およびＩＩＩｂ−４を合成した：
中間体ＩＩＩｂ−３：５−メチル−１−フェニル−ヘキサ−４−エン−３−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．８５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ
ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝２，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ）。
中間体ＩＩＩｂ−４：３−メチル−１−（２−フェニル−トランス−シクロプロピルｌ）ブタ−２−エン−１−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２９−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０１０５】
中間体ＩＩＩｃ−１、ＩＩＩｃ−２、ＩＩＩｃ−３およびＩＩＩｃ−４
【０１０６】
【化１３】
【０１０７】
２−メチル−オクタ−２−エン−４−オン（９．３０グラム、６３ミリモル）の磁気棒で撹拌し、そして氷冷却した溶液（９０ｍｌのジクロロメタン中）に、臭素（３．２３ｍｌ，３３ミリモル；１０ｍｌのジクロロメタンに溶解）をゆっくりと加え、そして生じた混合物を１０分間撹拌した。得られた混合物にトリエチルアミン（１３．１０ｍｌ，９４．５ミリモル：２５ｍｌのジクロロメタンに溶解）をゆっくり加えた。生じた混合物を室温とし、そして１時間撹拌し、続いて４０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を１Ｎ
ＨＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して粗３−ブロモ−２−メチル−オクタ−２−エン−４−オンを得た。Ｓｅｐａｃｏｒｅ（４０ｘ３００ｍｍカラム）分離（勾配：第１溶出液：石油エーテル（４０−６０）；第
２溶出液：石油エーテル（４０−６０）／ジエチル エーテル＝９８／２（容量／容量））；第３溶出液：石油エーテル（４０−６０）／ジエチル エーテル＝９５／５（容量／容量））で、３−ブロモ−２−メチル−オクタ−２−エン−４−オン（中間体ＩＩＩｃ−１）を淡黄色の油（１１．８０グラム，７７％収率）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．００（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０８】
類似の方法を使用して、中間体ＩＩＩｃ−２、ＩＩＩｃ−３およびＩＩＩｃ−４を合成した：
中間体ＩＩＩｃ−２：７，７，７−トリフルオロ−３−ブロモ−２−メチル−ヘプタ−２−エン−４−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体ＩＩＩｃ−３：４−ブロモ−５−メチル−１−フェニル−ヘキサ−４−エン−３−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３１（ｍ，５Ｈ）。
中間体ＩＩＩｃ−４：２−ブロモ−３−メチル−１−（２−フェニル−トランス−シクロプロピル）ブタ−２−エン−１−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４３−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３２（ｍ，５Ｈ）。
【０１０９】
中間体ＩＶ−１
【０１１０】
【化１４】
【０１１１】
２−メチル−３−フェニルオクタ−２−エン−４−オン（中間体ＩＩＩ−１）（１．９６グラム、９．０７ミリモル）の磁気棒で撹拌した溶液（１５ｍｌの無水エタノール中）に、ヒドラジン水和物（０．８８ｍｌ、１８．１４ミリモル）を加え、そして生じた溶液を４時間、窒素雰囲気下で還流温度で加熱した。生じた溶液を室温とし、濃縮し、そしてＭＴＢＥと水の混合物に取った。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（中間体ＩＶ−１）（２．０６グラム）を油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８０−０．８９（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．３５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，３Ｈ）。
【０１１２】
中間体ＶＩＩ−１およびＶＩＩ−２
【０１１３】
【化１５】
【０１１４】
ジホスゲン（４．２６ｍｌ，０．０３５３モル）の磁気棒で撹拌した溶液（９０ｍｌのジクロロメタン中）に、エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ−）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン（ＣＡＳ ３２５１１−３４−５）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５．２ｍｌ，０．１２モル）の溶液（９０ｍｌのジクロロメタン中）を、０℃でゆっくり加えた。生じた混合物を室温とし、そして３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をジクロロメタンに取り、洗浄し（１Ｎ ＨＣｌで３回そしてブラインで１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮してエンド−２−イソシアナト−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタンを得た（１０．４３ｇ，９７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２および４．２，１Ｈ），１．２１−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝４，１Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．１および２．３，１Ｈ）．旋光度（［α］Ｄ）＝＋４０．２（ｃ＝１．０７，ジクロロメタン）。
【０１１５】
中間体ＶＩＩ−２は、ジホスゲン、クミルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（ジクロロメタン中）から、中間体ＶＩＩ−１について記載した手順に準じて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．７１（ｓ，６Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０１１６】
３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボニルクロライド
中間体ＶＩＩＩ−１
【０１１７】
【化１６】
【０１１８】
３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（中間体（ＩＶ−１）（０．４７グラム，１．４３ミリモル）の磁気棒で撹拌した溶液（１０ｍｌのジクロロメタン中）に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ，２．０７ミリモル）およびトリクロロメチルクロロホルメート（０．２５ｍｌ，２．０７ミリモル、１０ｍｌのジ
クロロメタンに溶解）を０℃で連続して加え、そして生じた溶液を室温とし、そして引き続き室温で１時間、窒素雰囲気下で反応させた。引き続きＳｅｐａｃｏｒｅカラムクロマトグラフィー精製（溶出液：石油エーテル／ジエチル エーテル＝９３／７（容量／容量））により、純粋な３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボニルクロライド（中間体ＶＩＩＩ−１）（０．２０ｇ，４３％収率）を得た。（中間体ＶＩＩＩ−１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，３Ｈ）。
【実施例４】
【０１１９】
本発明の特定化合物の合成
化合物１
【０１２０】
【化１７】
【０１２１】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
粗３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（中間体ＩＶ−１）（１．０３グラム，最大で４．４８ミリモル）を、トルエン（１０ｍｌ）に溶解し、そして１−メチル−１−フェニル−エチルイソシアネート（中間体ＶＩＩ−２） （０．７２ｇ，４．４８ミリモル）および２滴のトリエチルアミンで処理し、そして生じた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、そしてＳｅｐａｃｏｒｅ装置を使用して精製して（石油エーテル／ジエチル エーテル＝８５／１５（容量／容量））、Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミドを無色の油として得た（０．９７グラム，５５％収率）。Ｒｆ（石油エーテル／ジエチル エーテル＝４／１（容量／容量））〜０．３． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ〜８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２２】
化合物２
【０１２３】
【化１８】
【０１２４】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオ異性体の等モル混合物）
化合物２は、３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（中間体ＩＶ−１）および中間体ＶＩＩ−１から、化合物１について記載した手順に準じて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）特徴的シグナル：δ ０．９７（ｓ，３Ｈ）（ボルニル−ＣＨ３基）、１．１１／１．１４および１．４８／１．５１（ジアステレオトピックピラゾリンＣ５−ＣＨ３基）、３．７０および３．７３（ピラゾリン Ｃ４−Ｈ プロトン）。Ｒｆ（石油エーテル ４０−６０／ジエチル エーテル＝４／１（容量／容量））＝０．３。
【０１２５】
化合物３
【０１２６】
【化１９】
【０１２７】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−５−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−３，４−トランス−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオ異性体の等モル混合物）
化合物３は、３−（ｎ−ブチル）−５−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾールおよび中間体ＶＩＩ−１から得た。Ｓｅｐａｃｏｒｅのクロマトグラフィー分離で（石油エーテル／ジエチル エーテル＝８０／２０（容量／容量））、純粋なトランス生成物（化合物３）およびシス−およびトランス−生成物の混合物からなる画分を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；化合物３：特徴的シグナル：δ ０．９６（ｓ，３Ｈ）（ボルニル−ＣＨ３基），３．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ〜６，１Ｈ）（ピラゾリン
Ｃ４−Ｈ プロトン），４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ）（ピラゾリン Ｃ５−Ｈ プロトン）。Ｎ．Ｂ．：このピラゾリン Ｃ５−Ｈ プロトンは対応するシス化合物でδ
４．３９−４．４８にシフトした。化合物３：Ｒｆ（石油エーテル ４０−６０／ジエチル エーテル＝４／１（容量／容量））＝０．３。
【０１２８】
化合物４
【０１２９】
【化２０】
【０１３０】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５−メチル−４−フェニル−４，５−シス−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
３−（ｎ−ブチル）−５−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾールおよび１−メチル−１−フェニル−エチルイソシアネート（中間体ＶＩＩ−２）から、化合物１について記載した手順に準じて調製した。得られたＮ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５−メチル−４−フェニル−４，５−シス−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（化合物４）およびＮ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５−メチル−４−フェニル−４，５−トランス−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（化合物５）の粗混合物は、Ｓｅｐａｃｏｒｅクロマトグラフィー精製により（石油エーテル／ジエチル エーテル＝８０／２０（容量／容量））、純粋な化合物４および純粋な化合物５に分離した。４，５−シス−トランスの割り当てはＮＭＲ−ＮＯＥ実験に基づき、ここで４−フェニル オルトプロトンと５−メチル基のプロトンとの間の相互作用を試験した。化合物４：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２４−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），４．３６−４．４６（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３１】
化合物５
【０１３２】
【化２１】
【０１３３】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５−メチル−４−フェニル−４，５−トランス−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ〜６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６，１Ｈ），４．２３（四重項，Ｊ＝６，１Ｈ），６．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３４】
化合物６
【０１３５】
【化２２】
【０１３６】
Ｎ−アダマンチル−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
化合物６は、３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−１−カルボニルクロライド（中間体ＶＩＩＩ−１）およびアダマンチルアミン（ジクロロメタン中）から得た（１６時間、室温）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１３（ｓ，３Ｈ）１．２４−１．３６（ｍ，２Ｈ）１．４１−１．５４（ｍ，５Ｈ）１．６３−１．７６（ｍ，６Ｈ）２．０４−２．１４（ｍ，１０Ｈ）２．２１−２．３１（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｓ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ）。
【０１３７】
化合物７
【０１３８】
【化２３】
【０１３９】
Ｎ−ベンジル−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
化合物７は、３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（中間体ＩＶ−１）およびベンジルイソシアネートから得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｓ，３Ｈ）１．２１−１．３５（ｍ，２Ｈ）１．３８−１．５１（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｓ，３Ｈ）２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｓ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）６．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２４−７．３８（ｍ，８Ｈ）。
【０１４０】
同様に、化合物８〜３８を調製した。
【０１４１】
化合物８
【０１４２】
【化２４】
【０１４３】
Ｎ−ナフチル−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｓ，３Ｈ）１．３５−１．４８（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．６７（ｍ，５Ｈ）２．１８−２．２７（ｍ，１Ｈ）２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）７．２９−７．４１（ｍ，３Ｈ）７．４４−７．６２（ｍ，４Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
化合物９
【０１４５】
【化２５】
【０１４６】
Ｎ−フェニル−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｓ，３Ｈ）１．２５−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．４６−１．５８（ｍ，２Ｈ）１．５７（ｓ，３Ｈ）２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ）２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，１Ｈ）６．９８−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
化合物１０
【０１４８】
【化２６】
【０１４９】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｓ，３Ｈ）１．２８−１．４０（ｍ，２Ｈ）１．４８−１．５９（ｍ，５Ｈ）２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）２．２７−２．３７（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，４Ｈ）６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ）７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ）７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１５０】
化合物１１
【０１５１】
【化２７】
【０１５２】
Ｎ−（２−フェニル−トランス−シクロプロピル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（二重項 ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ）１．１６（ｓ，３Ｈ）１．１８−１．３８（ｍ，４Ｈ）１．４０−１．５６（ｍ，５Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．２２−２．３１（ｍ，１Ｈ）２．８８−２．９３（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，１Ｈ）６．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１２−７．２０（ｍ，３Ｈ）７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【０１５３】
化合物１２
【０１５４】
【化２８】
【０１５５】
Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（二重項 ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１１／１．１５（二重項 ｓ，３Ｈ）１．２２−１．３８（ｍ，２Ｈ）１．４１−１．５７（ｍ，８Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ）２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ）３．７０／３．７２（二重項 ｓ，１Ｈ）５．００−５．１０（ｍ，１Ｈ）６．３５−６．４２（ｍ，１Ｈ）６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．４３（ｍ，８Ｈ）。
【０１５６】
化合物１３
【０１５７】
【化２９】
【０１５８】
Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｓ，３Ｈ）１．２８−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．５５−１．６４（ｍ，５Ｈ）２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ）２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ）７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１５９】
化合物１４
【０１６０】
【化３０】
【０１６１】
Ｎ−シクロヘプチル−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１３（ｓ，３Ｈ）１．２３−１．３７（ｍ，２Ｈ）１．４２−１．７１（ｍ，１５Ｈ）１．９４−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ）２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｓ，１Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ）６．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ）。
【０１６２】
化合物１５
【０１６３】
【化３１】
【０１６４】
Ｎ−シクロオクチル−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１３（ｓ，３Ｈ）１．２３−１．３８（ｍ，２Ｈ）１．３９−１．７５（ｍ，１７Ｈ）１．８４−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ）２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｓ，１Ｈ）３．８４−３．９５（ｍ，１Ｈ）６．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ）。
【０１６５】
化合物１６
【０１６６】
【化３２】
【０１６７】
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．１１（ｓ，３Ｈ）１．１４−１．３０（ｍ，２Ｈ）１．３１−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ）２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｓ，１Ｈ）３．８３−３．９９（ｍ，２Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１８−７．３４（ｍ，１３Ｈ）。
【０１６８】
化合物１７
【０１６９】
【化３３】
【０１７０】
Ｎ−（２−インダニル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｓ，３Ｈ）１．２１−１．３４（ｍ，２Ｈ）１．３７−１．５０（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｓ，３Ｈ）２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ）２．８５−２．９４（ｍ，２Ｈ）３．３２−３．４１（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｓ，１Ｈ）４．６３−４．７３（ｍ，１Ｈ）６．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ）。
【０１７１】
化合物１８
【０１７２】
【化３４】
【０１７３】
Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．２２（ｓ，６Ｈ）１．２３−１．３０（ｍ，２Ｈ）１．３８−１．９８（ｍ，１６Ｈ）１．９９−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．９２−３．９９（ｍ，１Ｈ）４．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０７−７．１５（ｍ，３Ｈ）７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ）。
【０１７４】
化合物１９
【０１７５】
【化３５】
【０１７６】
Ｎ−（ｒｅｌ−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）１．１５−１．３７（ｍ，６Ｈ）１．３８−１．５８（ｍ，８Ｈ）１．７６−１．８５（ｍ，１Ｈ）２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．３２（ｍ，３Ｈ）３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｓ，１Ｈ）５．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９８−７．０３（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ）。
【０１７７】
化合物２０
【０１７８】
【化３６】
【０１７９】
Ｎ−（１−フェニル−エチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８４−０．９１（ｍ，３Ｈ）１．１０／１．１４（二重項 ｓ，シグナルは一緒に３Ｈにまとめる）１．２１−１．５６（ｍ，１０Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ）２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ）３．７１（二重項 ｓ，シグナルは一緒に１Ｈにまとめる）４．９９−５．０９（ｍ，１Ｈ）６．３３−６．４０（ｍ，１Ｈ）６．９７−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．４２（ｍ，８Ｈ）。
【０１８０】
化合物２１
【０１８１】
【化３７】
【０１８２】
Ｎ−（キノリン−３−イル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｓ，３Ｈ）１．３０−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．６３（ｍ，５Ｈ）２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ）２．３４−２．４４（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｓ，１Ｈ）
７．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．３０−７．４１（ｍ，３Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８３】
化合物２２
【０１８４】
【化３８】
【０１８５】
Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｓ，３Ｈ）１．２１−１．３２（ｍ，２Ｈ）１．３４−１．４８（ｍ，２Ｈ）１．５５（ｓ，３Ｈ）２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｓ，１Ｈ）４．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８６Ｈｚ，２Ｈ）６．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ）７．３８−７．５９（ｍ，４Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８６−７．９１（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８６】
化合物２３
【０１８７】
【化３９】
【０１８８】
Ｎ−［１−（エチル）プロピル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）０．９１−０．９８（ｍ，６Ｈ）１．１４（ｓ，３Ｈ）１．２２−１．６１（ｍ，１１Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ）２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｓ，１Ｈ）５．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ）。
【０１８９】
化合物２４
【０１９０】
【化４０】
【０１９１】
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，６Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０１９２】
化合物２５
【０１９３】
【化４１】
【０１９４】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０１９５】
化合物２６
【０１９６】
【化４２】
【０１９７】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８４（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５および３，１Ｈ）。
【０１９８】
化合物２７
【０１９９】
【化４３】
【０２００】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（３−ベンゾチエニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：幾つかの二重ピークが、制限されたアミド結合の回転により存在する。 δ ０．８３−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．７１，１．７７および１．７９（３ｘ ｓ，６Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），６．５８および６．６３（２ｘ ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０２０１】
化合物２８
【０２０２】
【化４４】
【０２０３】
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（３−ベンゾチエニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（１４０℃）δ ０．８４（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．３６（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）。
【０２０４】
化合物２９
【０２０５】
【化４５】
【０２０６】
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．３６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５および１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝３および１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５および３，１Ｈ）。
【０２０７】
化合物３０
【０２０８】
【化４６】
【０２０９】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９０（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），６．９８（ｔｄ，Ｊ＝８および３，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
【０２１０】
化合物３１
【０２１１】
【化４７】
【０２１２】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９０（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），６．８８−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
【０２１３】
化合物３２
【０２１４】
【化４８】
【０２１５】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９０（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
【０２１６】
化合物３３
【０２１７】
【化４９】
【０２１８】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８９（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
【０２１９】
化合物３４
【０２２０】
【化５０】
【０２２１】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（２−フェニル−トランス−シクロプロピル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオマーの等モル混合物）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０９ ａｎｄ １．１１（２ｘ ｓ，３Ｈ），１．１３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．６２および２．１１−２．１８（２ｘ ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７７および２．３１−２．３８（２ｘ ｍ，７Ｈ），３．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５２および６．５４（２ｘ ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．３７（ｍ，１１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
【０２２２】
化合物３５
【０２２３】
【化５１】
【０２２４】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（２−フェニル−エチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．１３−７．３６（ｍ，１１Ｈ），７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
【０２２５】
化合物３６
【０２２６】
【化５２】
【０２２７】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．１０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．５５（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
【０２２８】
化合物３７および３８
【０２２９】
【化５３】
【０２３０】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオ異性体１）および
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオ異性体２）
化合物３７および３８は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出勾配：石油エーテル（４０−６０）／ジエチルエーテル＝９／１（容量／容量）から石油エーテル（４０−６０）／ジエチルエーテル＝８／２（容量／容量）により分離した。
化合物３７：旋光度（［α］Ｄ）＝＋１０５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ，２５℃）． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．８３−１．００（ｍ，１０Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．６２（ｍ，７Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ〜５，１Ｈ），１．
７４−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，３Ｈ）。
化合物３８：旋光度（［α］Ｄ）＝−８９（ｃ＝１，ＭｅＯＨ，２５℃）． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．８３−０．９８（ｍ，１０Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．６０（ｍ，７Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ〜５，１Ｈ），１．７４−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．２１（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，３Ｈ）。
【０２３１】
化合物３９
【０２３２】
【化５４】
【０２３３】
［３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−３，５，５−トリメチルヘキサン−１−オン（ジアステレオマーの１：１混合物）
３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールの磁気棒で撹拌した溶液（１ｍｌ：無水テトラヒドロフラン中の０．２５Ｍ、０．２５ミリモル）に、３，５，５−トリメチルヘキサノイルクロライド（１．１ｍｌ：無水テトラヒドロフラン中の０．２５Ｍ；０．２７５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ：無水テトラヒドロフラン中の０．２８５Ｍ；０．３１３ミリモル）を連続して加え、そして生じた混合物を３０℃で２１時間撹拌した。５％ ＮａＨＣＯ３水溶液およびジクロロメタンを混合物に加えた。有機層を分離し、ブラインそして水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、［３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−３，５，５−トリメチルヘキサン−１−オンをジアステレオマーの混合物として得た（５５ｍｇ，５７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），１．００ ａｎｄ １．０１（２ｘ ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１２−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，５Ｈ），２．０７−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ），３．７２および３．７４（２ｘ ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ）。
【実施例５】
【０２３４】
動物試験で用いる配合
経口（ｐ．ｏ．）投与用：ガラス管中の所望量（０．５〜５ｍｇ）の固体状化合物１に、ガラスビーズを数個加え、そして固体を２分間ボルテックスで粉砕した。水中１％のメチ
ルセルロースおよび２（容量／容量）％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８（Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８）の溶液を１ｍｌ加えた後、化合物を１０分間ボルテックス処理することにより懸濁した。数滴のＮａＯＨ（０．１Ｎ）を用いてｐＨを７に調整した。懸濁液中に残存する粒子は超音波浴を使用してさらに懸濁した。
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与用：ガラス管中の所望量（０．５〜１５ｍｇ）の固体状化合物１に、ガラスビーズを数個加え、そして固体を２分間ボルテックスで粉砕した。水中１％のメチルセルロースがおよび５％のマンニトールの溶液を１ｍｌ加えた後、化合物を１０分間ボルテックス処理することにより懸濁した。最後にｐＨを７に調整した。
【実施例６】
【０２３５】
薬理学的方法
カンナビノイド−ＣＢ１受容体に対するインビトロ親和性は、ＣＨＯ細胞の膜調製物を用いて測定し、この測定ではヒトカンナビノイドＣＢ１受容体が放射性リガンドとして［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と一緒に安定にトランスフェクトされた。新たに調製した細胞膜調製物は［３Ｈ］−リガンドと一緒に本発明の化合物を添加して、またはせずにインキュベーションした後、結合および遊離リガンドの分離をガラスファイバーフィルターを用いた濾過により行った。フィルター上の放射能を液体シンチレーション計数で測定した。
【０２３６】
カンナビノイド−ＣＢ２受容体に対するインビトロ親和性は、ＣＨＯ細胞の膜調製物を用いて測定し、この測定ではヒトカンナビノイドＣＢ２受容体が放射性リガンドとして［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と一緒に安定にトランスフェクトされた。新たに調製した細胞膜調製物は［３Ｈ］−リガンドと一緒に本発明の化合物を添加して、またはせずにインキュベーションした後、結合および遊離リガンドの分離をガラスファイバーフィルターを用いた濾過により行った。フィルター上の放射能を液体シンチレーション計数で測定した。
【０２３７】
インビトロカンナビノイド−ＣＢ１受容体（拮抗）作用は、ＣＨＯ細胞中にクローン化したヒトＣＢ１受容体で評価した。ＣＨＯ細胞は、ＤＭＥＭ培養基（１０％熱不活化ウシ胎仔血清を補充した）で増殖させた。培地を吸引し、そしてウシ胎仔血清を含まないが、［３Ｈ］−アラキドン酸を含むＤＭＥＭに代え、そして細胞培養用ストーブ（５％ ＣＯ２／９５％ 空気；３７℃；水飽和雰囲気）内で一晩インキュベーションした。この時間の間に、［３Ｈ］−アラキドン酸が膜の燐脂質中に取込まれた。試験日に培地を吸引し、そして細胞を０．５ｍｌのＤＭＥＭ（０．２％ＢＳＡ含有）で３回洗浄した。ＣＢ１作動薬による刺激によりＰＬＡ２が活性化され、続いて［３Ｈ］−アラキドン酸が培地の中に放出された。このＣＢ１作動薬誘発放出は、濃度に依存してＣＢ１受容体拮抗薬、例えばリモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）などにより拮抗された。
【０２３８】
インビトロカンナビノイド−ＣＢ２受容体（拮抗）作用は、ホルスコリン刺激ｃＡＭＰ蓄積アッセイを用いて評価した。化合物がアデニレートシクラーゼ活性を刺激および阻害する能力は、ヒトＣＢ２（ユーロスクリーン（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）、ブリュッセル）受容体を発現するＣＨＯ Ｋ１細胞で評価した。ＣＨＯ細胞をＣＨＯ−Ｓ−ＳＦＭ−ＩＩ培養基（１０％熱不活化ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、４００μｇ／ｍｌヒグロマイシンＢおよび５００μｇ／ｍｌＧ４１８を補充した）内で９３％ 空気／５％ ＣＯ２中で３７℃にて増殖させた。試験化合物を用いたインキュベーションには、２４ウェルプレート内で増殖させた集密培養物を用いた。各条件または物質は、４連で通常に試験した。細胞に１ｍＣｉの［３Ｈ］−アデニンをウェル当たり０．５ｍｌの培地で充填した。２時間後、培養物を０．５ｍｌのＰＢＳ（１ｍＭのＩＢＭＸを含有）で洗浄し、そして０．５ｍｌのＰＢＳ（１ｍＭのＩＢＭＸおよび３ｘ１０−７Ｍのホルスコリンを含有）と一緒に試験化合物の有り無しで２０分間インキュベーションした。試験化合物の拮抗作用は、０．１μＭのＪＷＨ−１３３で減少させた［３Ｈ］ｃＡＭＰ生成の抑制として測定した。吸引後に１ｍｌのトリクロロ酢酸（５％重量／容量）を用いて反応を停止させた。細胞抽出
液中に形成された［３Ｈ］−ＡＴＰおよび［３Ｈ］−ｃＡＭＰは下記のように評価した：体積が０．８ｍｌの前記抽出液をＤｏｗｅｘ（５０ＷＸ−４２００−４００メッシュ）および酸化アルミニウムカラムに通し、水そして０．１Ｍのイミダゾール（ｐＨ＝７．５）で溶出させた。溶出液を７ｍｌのＵｌｔｉｍａ−Ｆｌｏ［ＡＰ］と混合し、そしてβ−放射能を液体シンチレーションカウンターを用いて計数した。［３Ｈ］−ＡＴＰから［３Ｈ］−ｃＡＭＰへの変換は、ｃＡＭＰ画分の中の放射能パーセント比（ｃＡＭＰおよびＡＴＰ画分の両方を合わせた放射能値と比較した）として表し、そして自然発生的活性について補正するために基本的活性を差し引いた。カンナビノイドＣＢ２受容体媒介型アデニレートシクラーゼ活性の評価に用いた対照化合物は、全長カンナビノイドＣＢ２受容体作動薬であるＪＷＨ−１３３（Ｈｕｆｆｍａｎ，１９９９ｂ）およびＷＩＮ５５，２１２−２（Ｈｕｆｆｍａｎ，１９９９ａ）、および逆作動薬すなわち拮抗薬であるＳＲ−１４４５２８（Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ，１９９８）であった。化合物は、１０−１０Ｍから１０−６Ｍの濃度範囲で試験した。ｐＥＣ５０およびｐＡ２は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）に従い算出した。２つの独立した実験を三連で行った。
【実施例７】
【０２３９】
薬理学的試験結果
本発明の代表的な化合物のカンナビノイドＣＢ１／ＣＢ２受容体親和性データ（ｐＫｉ値（上記プロトコールに従って実施した少なくとも３回の独立した実験の平均結果）として表す）、ならびにＣＢ１受容体作動機能データも以下の表に示す。
【０２４０】
【表１】
【実施例８】
【０２４１】
製薬学的調製物
臨床で用いるために、式（Ｉ）の化合物は本発明の重要かつ新規な態様である製薬学的調製物に調製する。なぜならそれらは本化合物、より詳細には本明細書に開示する特定の化合物を含むからである。使用可能な種類の製薬学的組成物には、錠剤、チュアブル錠剤、カプセル（ミクロカプセルを包含）、溶液、非経口用溶液、軟膏（クリームおよびゲル）、座薬、懸濁液、ならびに本明細書に開示するかまたは本明細書および当該技術分野における一般的知識から当業者に明らかである他の種類を含むことができる。例えば有効成分はシクロデキストリン中の封入複合体、それらのエーテルまたはエステルの状態でよい。組成物は経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口ま
たは他のある種の様式の投与で用いる。本製薬学的製剤は式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を少なくとも１つの製薬学的に許容され得る補助薬（ａｄｊｕｖａｎｔ）、希釈剤および／または担体との混合物の状態で含有する。本有効成分の総量は適切には製剤の約０．１（重量／重量）％から約９５（重量／重量）％、適切には０．５％から５０（重量／重量）％、そして好適には１％から２５（重量／重量）％の範囲内である。幾つかの態様では、有効成分の量は、約９５（重量／重量）％より多く、または約０．１（重量／重量）％未満である。
【０２４２】
本発明の化合物は、補助物質、例えば液状または固体、粉末状の材料、例えば製薬学的に通常の液体もしくは固体状充填剤および増量剤、溶媒、乳化剤、滑剤、風味剤、着色剤および／または緩衝剤物質などを用いて通常方法により投与に適した形態にすることができる。頻繁に用いられる補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖もしくは糖アルコール、タルク、乳蛋白質、ゼラチン、澱粉、アミロペクチン、セルロースおよびこれの誘導体、動物性および植物性油、例えば魚肝油、ヒマワリ、落花生またはゴマ油など、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば無菌水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロール、ならびに崩壊剤および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなどがある。次に混合物を処理して顆粒にするか、または圧縮して錠剤することができる。錠剤は以下の材料を使用して調製される：
【０２４３】
【表２】
【０２４４】
化合物はブレンドされ、そして圧縮されてそれぞれ２３０ｍｇの錠剤が形成される。
【０２４５】
有効成分は他の非有効成分とは前以て個別に混合しておき、後に合わせて製剤を形成することができる。また本有効成分を互いに混合した後に非有効成分と合わせて製剤を形成してもよい。
【０２４６】
軟質ゼラチン製カプセルは、本発明の有効成分と植物油、脂肪または軟質ゼラチン製カプセルに適した他の賦形剤の混合物を含むカプセルを用いて調製可能である。硬質ゼラチン製カプセルには有効成分の顆粒を含有させてもよい。また硬質ゼラチン製カプセルに有効成分を固体粉末化材料、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなど一緒に含有させることも可能である。
【０２４７】
直腸投与に適した投薬単位は、（ｉ）有効成分が中性の脂肪基材と混ざり合った状態で含まれる座薬の形態；（ｉｉ）有効成分が植物油、パラフィン油または直腸用ゼラチン製カプセルに適した他の賦形剤との混合物状態で含まれる直腸用ゼラチン製カプセルの形態；（ｉｉｉ）既製ミクロエネマの形態；または（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒で再構成すべき乾燥したミクロエネマ製剤の形態に調製することができる。
【０２４８】
液状調製物は、シロップ、エリキシル、濃滴もしくは懸濁液、例えば有効成分とその残り（例えば糖もしくは糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる）を含む溶液または懸濁液などの形態に調製可能である。所望ならば、そのような液状調製物は、着色剤、風味剤、保存剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含むことも可能である。また液状調製物は、使用前に適切な溶媒を用いて再構成すべき乾燥粉末の形態に調製することも可能である。非経口投与用溶液は、本発明の製剤を製薬学的に許容され得る溶媒の溶液として調製可能である。またこれら溶液に安定化用材料、保存剤および／または緩衝用成分を含むことも可能である。また非経口投与用溶液は、使用前に適切な溶媒を用いて再構成すべき乾燥調製物として調製することも可能である。
【０２４９】
また本発明に従い、薬物療法で用いるために１もしくは複数の本発明の製薬学的組成物の成分を充填した１もしくは複数の容器を含んでなる製剤および「パーツで出来ているキット（ｋｉｔｓ ｏｆ ｐａｒｔｓ）」も提供する。前記容器（１もしくは複数）に様々な資料、例えば使用説明書または薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関が規定する書式の注意書き（この注意書きには当該政府機関がヒトもしくは獣医学的投与に関して製造、使用または販売を認可したことが示されている）を添付することができる。カンナビノイドＣＢ１受容体のモジュレーションが必要であるか、または望ましい状態の処置に使用する薬剤の製造のための本発明の製剤の使用、および少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物をそのまま、またはプロドラッグの場合は投与後に治療に有効な全量を、カンナビノイドＣＢ１受容体のモジュレーションが必要であるか、または望ましい状態に罹患しているか、またはそのような状態にかかり易い患者に投与することを含んで成る医学的処置法。
【０２５０】
例として、そして限定することなく、全身的使用または局所的適用のために好適な活性を含んでなる幾つかの製薬学的組成物が与えられている。本発明の他の化合物またはその組み合わせは、該化合物に代えて（またはそれに加えて）使用できる。有効成分の濃度は、本明細書に記載するように広い範囲にわたり変動し得る。含むことができる成分の量および種類は、当該技術分野では周知である。
【０２５１】
引用文献
以下の参考文献が当業者に有用である程度、あるいは本発明をさらに詳細に記載するために、それらを引用により本明細書に編入する。これらの、または他の文書もしくは本明細書の引用、あるいは任意の参考文献に対する引用のいずれも先行技術文書または引用とは認められない。
Ａｄａｍ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４４，２０７−３２９；Ｅｄｓ．Ｋｉｎｇ ａｎｄ Ｌａｗｔｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ
Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３８，４８５３−４８５６，１９９７．
Ａｋａｊｉ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３５，３３１５−３３１８，１９９４．
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Ｂｏｙｄ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｆｒｅｍｍｉｎｇ，Ｂ．Ａ．Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００５，３９，６８４−６９０
Ｃａｒａｉ，Ｍ．Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃ．２００５，７７，２３３９−２３５０
Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２，３０９９−３１０８，１９７３
Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，Ｌ．ｅｔ ａｌ，．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４１，７６５−７７４，２００４．
Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，３，７７１−７８４，２００４．
Ｇｉｂｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，２５９７−２６００
Ｉｂｒａｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ２００５，１０２，３０９３−３０９８；
Ｈｅｒｔｚｏｇ，Ｄ．Ｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４，１４３５−１４５２，２００４
Ｈｏｇｅｎａｕｅｒ，Ｅ．Ｋ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２００７，１７，１４５７．
Ｈｕｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６，７０５−７２０，１９９９
Ｈｕｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７，２９０５−２９１４，１９９９
ＪＰ６１ １８９２７０
Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．ａｎｄ Ｆｏｗｌｅｒ，Ｃ．Ｊ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８，５０５９−５０８７，２００５．
Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，６２７−６４３，２００４．
Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１５，４７９４−４７９８，２００５．
Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．ａｎｄ Ｋｒｕｓｅ，Ｃ．Ｇ．，Ｃ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄｅｖ，７，４９８−５０６，２００４
Ｌａｎｇｅ，Ｊ．Ｈ．Ｍ．ａｎｄ Ｋｒｕｓｅ，Ｃ．Ｇ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，１０，６９３−７０２，２００５；
Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．ａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３．
Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，Ｃ．Ａ．Ｇ．Ｎ．＆ Ｖ．Ｆａｌｑｕｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６１，１０８２７−５２．２００５．
Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，Ｇ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，１３６１−１３９４，２００５
Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，Ｇ．Ｇ．ａｎｄ Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１６，１４０５−１４２３，２００６
Ｏｆｅｋ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ２００６，１０３，６９６−７０１．
Ｏｇａｔａ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，１０５４−１０６８，１９８７ａ
Ｏｇａｔａ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，１４９７−１５０２，１９８７ｂ
Ｐａｄｇｅｔｔ，Ｌ．Ｗ．Ｌｉｆｅ Ｓｃ．，７７，１７６７−１７９８，２００５．
Ｒａｉｔｉｏ，Ｋ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，１２１
７−１２３７，２００５．
Ｒｅｇｇｉｏ，Ｐ．Ｈ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００３，９，１６０７−１６３３
Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８４，６４４−６５０，１９９８
Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ Ｆａｔｈｉ，Ｚ．ＩＤｒｕｇｓ，８，５３−６６，２００５．
Ｓｏｒｂｅｒａ，Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔ．２００５，３０，１２８−１３７
Ｔｈａｋｕｒ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５，６３１−６４０，２００５．
Ｖａｎｄｅｖｏｏｒｄｅ，Ｓ．ａｎｄ Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，１１，２６４７−６８，２００５
Ｖａｎ Ｓｉｃｋｌｅ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１０，３２９−３３２，２００５
Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３３（９），１４４９−１４５７，２００３．
国際公開第０１／０７０７００号，同第０３／０２６６４７号，同第０３／０２６６４８号，同第０３／０７９９７３号，同第２００５／０７４９２０号および同第２００６／０６８９３３号パンフレット
【技術分野】
【０００１】
インデックス 頁
発明の名称 １
インデックス １
技術分野 １
背景技術 １
開示 ２
定義 ７
略号および専門用語 １３
実施例１：材料および方法 １４
実施例２：合成の一般的観点 １４
実施例３：中間体の合成およびスペクトルデータ １８
実施例４：本発明の特定化合物の合成 ２７
実施例５：動物試験で用いる配合 ４３
実施例６：薬理学的方法 ４４
実施例７：薬理学的試験結果 ４５
実施例８：製薬学的調製物 ４６
引用文献 ４８
特許請求の範囲 ５０
要約 ５７
【０００２】
技術分野
本発明は、薬学および有機化学の分野に関し、そしてカンナビノイドＣＢ１受容体モジュレーターとしての４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール（ピラゾリン）誘導体、およびその中間体および製剤、ならびにこれら化合物の適用法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイド（ＣＢ）受容体はエンド−カンナビノイド系の一部であり、これは神経学的、精神学的、心血管、胃腸、生殖および摂食障害ならびに癌などに関与している（非特許文献１、２、３および４）。
【０００４】
ＣＢ２受容体は主に免疫系（脾臓、扁桃腺、免疫細胞）ばかりでなく、星状膠細胞，ミクログリア細胞およびある程度、中枢神経系にも存在している。ＣＢ２受容体のモジュレーションは、炎症および神経因性疼痛の知覚、ならびにアレルギー、喘息、多発性硬化症、骨粗鬆症および（神経）炎症状態にも結び付けられた（非特許文献５、６、７、８、９）。
【０００５】
現在、リモナバントとして知られているＳＲ１４１７１６Ａ、およびＣＢ１／ＣＢ２受容体サブタイプ選択的受容体アンタゴニストを含む他のＣＢ１受容体モジュレーターは、幾つかの潜在的治療用途を有し、それらには精神病、不安、鬱病、注意欠陥、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満、依存症、強い欲求、薬物依存症、神経変性障害、認知症、ジストニア、筋痙直、振戦、てんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳虚血、脳出血、頭蓋大脳外傷、脳梗塞、脊髄損傷、神経炎症性疾患、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連障害の処置だけでなく、痛み障害（神経障害性疼痛障害を含む）、敗血性ショック、緑内障、糖尿病、癌、嘔吐、吐き気、胃腸疾患、胃潰瘍、下痢、性的障害、衝動調
節障害および心血管障害を処置するため薬物を含む（非特許文献１０；１１；１２；１３；１４；１５；１６；１７；１８；１９；２０；２１）。
【０００６】
カンナビノイドＣＢ１受容体の拮抗または逆作動親和性を有するジアリールピラゾリン誘導体が特許文献１、２、３、４で請求され、そして非特許文献２２に記載された。ＣＢ１受容体に対して作動薬または部分作動薬として作用するピラゾリン誘導体はまだ報告されていないが、特定のピラゾリン誘導体が害虫防除薬（特許文献５）および有糸分裂キネシン阻害剤（特許文献６；７）として請求された。
【０００７】
本発明の目的は、ＣＢ１受容体作動活性を有する新規な化合物を開発することにあった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０１／７０７００号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０２６６４７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０２６６４８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０７４９２０号パンフレット
【特許文献５】日本国特許Ｊ６１ １８９２７０号公報
【特許文献６】国際公開第２００６／０６８９３３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００３０７９９７３号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｄｅ Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ，２００４
【非特許文献２】Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，２００４
【非特許文献３】Ｌａｍｂｅｒｔ，２００５
【非特許文献４】ＶａｎｄｅｖｏｏｒｄｅおよびＬａｍｂｅｒｔ，２００５
【非特許文献５】Ｖａｎ Ｓｉｃｋｌｅ，２００５
【非特許文献６】Ｇｉｂｌｉｎ，２００７
【非特許文献７】Ｉｂｒａｈｉｍ，２００５
【非特許文献８】Ａｓｈｔｏｎ，２００６
【非特許文献９】Ｏｆｅｋ，２００６
【非特許文献１０】Ｂｏｙｄ，２００５
【非特許文献１１】Ｓｏｒｂｅｒａ，２００５
【非特許文献１２】Ｃａｒａｉ，２００５
【非特許文献１３】Ｌａｎｇｅ，２００４＆２００５
【非特許文献１４】Ｈｅｒｔｚｏｇ，２００４
【非特許文献１５】Ｓｍｉｔｈ，２００５
【非特許文献１６】Ｔｈａｋｕｒ，２００５
【非特許文献１７】Ｐａｄｇｅｔｔ，２００５
【非特許文献１８】Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，２００５＆２００６
【非特許文献１９】Ｒｅｇｇｉｏ，２００３
【非特許文献２０】Ａｄａｍ，２００６
【非特許文献２１】Ｈｏｅｇｅｎａｕｅｒ，２００７
【非特許文献２２】Ｌａｎｇｅ，２００４ａ，ｂ，２００５ａ，ｂ
【発明の概要】
【００１０】
開示
驚くべきことに、我々は国際公開第０１／７０７００号パンフレットに記載されている４，５−ジヒドロピラゾールの３−アリールもしくは３−ヘテロアリール基の（置換）アルキル部分による置き換えを、（１）ピラゾリン部分の１位の異なる置換パターンおよび
（２）ピラゾリン部分の５位の１もしくは２個のアルキル置換基の存在と組み合わせると、効力のあるＣＢ１受容体親和性を有する新規な化合物がもたらされることを見いだした。これら化合物の中の数種は、ＣＢ１受容体で部分または完全作動薬としても作用することを見いだした。また本発明の化合物はＣＢ２受容体に関する親和性も示した。この化合物はＣＢ２受容体作動薬、ＣＢ２受容体拮抗薬またはＣＢ２受容体逆作動薬として作用する可能性がある。
【００１１】
本発明は式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
【００１３】
［式中、
−Ｒは、Ｃ３−１０直鎖アルキル基、Ｃ４−１０分枝アルキル基、Ｃ４−１０アルキニル基、Ｃ３−１０−ヘテロアルキル基またはＣ５−８−シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル基を表し、これらの基は場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよく、あるいは
Ｒは、場合により１〜３個の置換基Ｙ（これは同じか、または異なることができ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノから選択される）で置換されてもよいアリール−Ｃ１−３−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル基を表すか、あるいは
Ｒは、場合により１〜３個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されてもよいＣ１−５アルキル、ベンジル、アリールもしくはヘテロアリール基で場合により置換されてもよいシクロプロピル基を表し、
−Ｒ２は、場合により１〜５個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表し、
−ｎは、０または１のいずれかであり、
−Ｒ３は、直鎖もしくは分枝Ｃ３−１０アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−１０ビシクロアルキル基、Ｃ６−１０トリシクロアルキル基またはＣ８−１１テトラシクロアルキル基を表し、これらの基は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、フルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく、あるいは
Ｒ３は、場合により１〜５個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基で置換されたＣ３−８シクロアルキル基を表し、あるいは
Ｒ３は、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０ビシクロヘテロアルキル基、Ｃ７−１０トリシクロヘテロアルキル基を表し、これらの基は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシ、アミノまたはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく、あるいは
Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ５−１０−ビシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ６−１０−トリシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表し、これらの基は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシ、アミノまたはフルオロか
ら選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく、あるいは
Ｒ３は、分枝もしくは直鎖Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ５−１０ビシクロヘテロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ６−１０トリシクロヘテロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表し、これらの基は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシ、アミノまたはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく、あるいは
Ｒ３は、場合により１〜５個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表し、あるいは
Ｒ３は、アリール−Ｃ１−５−アルキル基、ヘテロアリールＣ１−５−アルキル基またはジ（ヘテロ）アリール−Ｃ１−５−アルキル基を表し、これらの基のフェニルまたは複素芳香環は場合により１〜５個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３は、直鎖もしくは分枝Ｃ４−８アルケニルまたはＣ４−８アルキニル基を表し、この直鎖もしくは分枝Ｃ４−８アルケニルまたはＣ４−８アルキニル基は場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、あるいはｎ＝１の時にはＲ３は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する分枝もしくは直鎖Ｃ２−１０ヘテロアルキル基を表し、
−Ｒ５は、水素原子または場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよいＣ１−２アルキル基を表し、
−Ｒ６は、場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよいＣ１−２アルキル基を表す］の化合物または前記任意の互換異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体、または薬理学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
また本発明は、幾つかの態様において、式中、Ｒ２が場合により１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル、チエニル、またはピリジル基を表し、そしてその他の記号が上に与えた意味を有する式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
他の態様は、式中、ｎ＝１、Ｒ２が場合により１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル、チエニルまたはピリジル基を表し、そしてその他の記号が上に与えた意味を有する１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１６】
さらなる態様では、式中、ｎ＝１、Ｒ２が場合により１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル、チエニルまたはピリジル基を表し、Ｒ５が水素原子またはメチル基を表し、Ｒ６がメチル基を表し、そしてその他の記号が上に与えた意味を有する１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１７】
さらなる態様では、式中、ｎ＝１、Ｒが場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよいＣ４−８分枝もしくはＣ３−８直鎖アルキル基を表し、Ｒ２が場合により１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル基を表し、Ｒ５が水素原子またはメチル基を表し、Ｒ６がメチル基を表し、そしてその他の記号が上に与えた意味を有する１もしくは複数の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１８】
最も特別には、本発明は式中、ｎ＝１、ＲがＣ３−５直鎖アルキル基を表し、Ｒ２が場合によりハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基を表し、Ｒ５水素原子またはメチル基を表し、Ｒ６がメチル基を表し、そしてその他の記号が上に与えた意味を有する一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物ならびにその薬理学的に許容され得る塩はカンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートする（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）活性を有する。また本発明
の化合物はＣＢ２受容体に関する親和性も有する。それらはカンナビノイド受容体が関与する障害またはこれら受容体の操作を介して処置することができる障害の処置に有用である。
【００２０】
本発明の他の態様には以下を含む：
例えばカンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートすることにより処置可能な障害または状態を処置するための製薬学的組成物（この組成物は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる）；
カンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートすることにより処置可能な障害または状態の処置法（この方法はそのような処置が必要な哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる）；
例えば精神病、不安、鬱病、注意欠陥、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満、依存症、強い欲求、薬物依存症、神経変性障害、認知症、ジストニア、筋痙直、振戦、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳虚血、脳出血、頭蓋大脳外傷、脳卒中、脊髄損傷、神経炎症性障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連障害から成る群から選択される障害または状態を処置するための、ならびに疼痛性障害（慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛および炎症性疼痛を含む）、骨粗鬆症、敗血性ショック、緑内障、糖尿病、嘔吐、吐き気、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、性的障害、衝動調節障害および心血管障害の処置のための製薬学的組成物；
本明細書に列挙する障害から成る群から選択される障害または状態を処置する方法（この方法はそのような処置が必要な哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる）；
本明細書に列挙する障害から成る群から選択される障害または状態の処置のための製薬学的組成物（この組成物は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩、および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる）；
カンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートすることによって処置可能な障害または状態の処置法（この方法はそのような処置を必要としている患者に式（Ｉ）の化合物またはこれの製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる）；
カンナビノイドＣＢ１受容体に拮抗作用を及ぼす方法（この方法はそれを必要としている個体に式（Ｉ）の化合物を有効量で投与することを含んでなる）。
【００２１】
また本発明は、式（Ｉ）に従う化合物または塩を薬剤を製造する目的で用いることも提供する。
【００２２】
さらに本発明は、本発明の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩、あるいは本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物または製剤を、列挙した１もしくは複数の状態を処置する目的で、別の治療薬（１もしくは複数）と一緒に同時または順次に、または組み合わせ調製物として投与する組み合わせ療法にも関する。そのような他の治療薬（１もしくは複数）は、本発明の化合物を投与する前、同時または後に投与することができる。
【００２３】
また本発明は、カンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートすることによって処置可能な障害または状態を処置するための化合物、製薬学的組成物、キットおよび方法も提供し、この方法は、そのような処置を必要としている患者に式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んで成る。
【００２４】
本発明の化合物は、カンナビノイドＣＢ１受容体をモジュレートする活性を有する。本発明の化合物の（拮抗）作動活性は、例えば本明細書に記載するアッセイまたは当該技術分野で公知のアッセイの中の１もしくは複数を用いることで容易に示される。
【００２５】
また本発明は、本発明の化合物を調製する方法およびそのような方法で用いる中間体も提供する。
【００２６】
本発明の化合物は、１もしくは複数の不斉中心を含有する可能性があり、従ってラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在する可能性がある。
【００２７】
本発明のすべての化合物は少なくとも１つのキラル中心を含有する（４，５−ジヒドロピラゾール環の４位の所に）。追加不斉中心が、この分子中の様々な置換基の性質に応じて存在する可能性もある。そのような不斉中心は各々、独立して２種類の光学異性体を生じ、そしてすべての可能な光学異性体およびジアステレオマーを混合物で、および純粋なまたは部分精製された化合物として本発明の範囲内に包含することを意図する。本発明は、これら化合物のすべてのそのような異性体形を包含させることを意味する。これらジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示する方法論を適切に改良することによって、当該技術分野で周知のように行うことができる。それらの絶対的立体化学は、必要ならば絶対配置が既知の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導した結晶生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学を用いて測定できる。所望により化合物のラセミ混合物を分割して、個々の鏡像異性体を単離することも可能である。この分割は当該技術分野で周知の方法を用いて行うことができ、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性体的に純粋な化合物とカップリングさせることによりジアステレオマー混合物を形成した後、個々のジアステレオマーを標準的方法、例えば分別結晶化もしくはクロマトグラフィーなどで分離することなどで行うことができる。このカップリング反応は、しばしば鏡像異性体的に純粋な酸もしくは塩基、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて造塩する反応である。次いでそのジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の開裂により純粋な鏡像異性体に転換することができる。また化合物のラセミ混合物は、にキラル固定相が用いられるクロマトグラフィー方法により直接的に分離することができ、この方法は当該技術分野で周知である。別法として化合物のいずれかの鏡像異性体は、既知の配置の光学的に純粋な出発材料または試薬を使用して、当該技術分野で周知な方法により立体選択的合成により得ることができる。
【００２８】
また、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩のシスおよびトランス異性体も本発明の範囲内であり、そしてこれはまた式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に受け入れられる塩の互変異性体にも当てはまる。
【００２９】
化合物の結晶形の中には多形として存在する可能性もあり、それ自体を本発明に包含することを意図する。加えて、化合物の中には水との溶媒和物（即ち水和物）または一般的有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性もあり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含することを意図する。
【００３０】
式（Ｉ）またはその製薬学的に許容され得る塩の同位体標識化合物（ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴで検出できるように同位体で標識したた式（Ｉ）の化合物を含む）も本発明の範囲内に包含させ、同じことが、［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｆ］−、［１２５Ｉ］−または他の同位元素が豊富な原子を用いて標識を付けた式（Ｉ）の化合物にも当てはまり、これらは受容体結合または代謝実験で用いるに適する。
【００３１】
本発明の化合物は、神経学的機能、機能不全および疾患の生化学的実験において試薬または標準として使用することもできる。
【００３２】
定義
本明細書に開示する化合物の記載で使用する一般用語は、それらの通常の意味を有する。本明細書で使用する用語「アルキル」は、一価の飽和、分枝もしくは直鎖炭化水素鎖を指す。他に言及しない限り、そのような鎖は１〜１８個の炭素原子を含有することができる。そのようなアルキル基の代表例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル等である。より低い「低級」で限定する場合、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。同じ炭素含量を元となる用語「アルカン」、および「アルコキシ」のような派生語に適用する。様々な炭化水素を含有する部分の炭素含量は、その部分の炭素原子の最少および最大数を表す接頭辞により示され、すなわち接頭辞Ｃｘ−ｙは整数“Ｘ”から整数“Ｙ”を含め、存在する炭素原子数を表す。例えば「アルキル（Ｃ１−３）」は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを意味し、そして「アルキル（Ｃ１−４）」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味する。用語「アルケニル」は、１もしくは複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分枝炭化水素基、例えばビニル、アリル、ブテニルなどを表し、そして例えば（Ｃ２−４）アルケニルを表す。「アルキニル」基では、直鎖もしくは分枝炭化水素基は、１もしくは複数の炭素−炭素三重結合を有し、それは例えばエチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニルなどであり、そして例えば（Ｃ２−４）アルキニルを表す。他に言及しない限り、「アルケニル」および「アルキニル」鎖は、１〜１８個の炭素原子を含有することができる。
【００３３】
用語「アシル」は、アルキル（Ｃ１−３）カルボニル、アリールカルボニルまたはアリール−アルキル（Ｃ１−３）カルボニルを意味する。「アリール」は、単−または多環式芳香族基を包含し、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、ナフタセニルおよびアズレニルを含む。「ヘテロアリール」は単−または多環式複素芳香族を包含し、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インダゾリル，インドリル，インドリジニル、イソインドリル，ベンゾ［ｂ］フラニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリニル、インダニル、インデニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、ベンズイミダゾリル、シンノリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チア−ジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。
【００３４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味し；「ヘテロアルキル、複素芳香」等における「ヘテロ」は、１もしくは複数のＮ、ＯまたはＳ原子を含有することを意味する。「ヘテロアルキル」には、ヘテロ原子をいずれかの位置で有するアルキル基を含み、従ってＮ結合、Ｏ結合またはＳ結合アルキル基を含む。
【００３５】
用語「置換された」とは、特定の基または部分が１もしくは複数の置換基を有することを意味する。任意の基が複数の置換基を有し、そして様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、そして同じである必要はない。用語「非置換」とは、特定の基が置換基を持たないことを意味する。置換基に関して、用語「独立して」とは１もしくは複数のそのような置換基が可能な場合、それらが互いに同じかまたは異なってよいことを意味する。
【００３６】
「Ｃ３−８−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する；「Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ原子含有環を指し、それにはピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルが含まれる。「Ｃ５−１０−ビシクロアルキル基」は、炭素二環式環系を指し、それには、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニルまたはビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基が含まれる；「Ｃ６−１０−トリシクロアルキル基」は炭素三環式環系を指し、それには１−アダマンチル、ノルアダマンチルおよび２−アダマンチル基が含まれる。省略形「Ｃ８−１１−テトラシクロアルキル基」は、炭素四環式環系を指し、それにはクビル（ｃｕｂｙｌ）、ホモクビルおよびビスホモクビル基が含まれる。
【００３７】
用語「オキシ」、「チオ」および「カルボ」を本明細書で別の基、例えばヒドロキシル、オキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルなどの一部として用いる場合、これらは、それぞれ２個の基の間のリンカーとして働く酸素原子、硫黄原子およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を指す。用語「アミノ」を本明細書で単独または別の基の一部として用いる場合、これは末端または他の２個の基の間のリンカーのいずれかであり得る窒素原子を指し、この基は第一級、第二級または第三級（それぞれ２個の水素原子が窒素原子と結合、１個の水素原子が窒素原子と結合、そして水素原子が窒素原子と結合していない）アミンであり得る。用語「スルフィニル」および「スルホニル」を本明細書で別の基の一部として用いる場合、これらはそれぞれ−ＳＯ−または−ＳＯ２−基を指す。
【００３８】
より簡易な記載を提供するために、用語「化合物（１もしくは複数）」には互換異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体または薬理学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物も、明確に言及せずとも含む。
【００３９】
用語“脱離基”（Ｌ）を本明細書で用いる場合、これは置換または置き換え反応中に脱離する荷電もしくは非荷電原子もしくは基を意味する。この用語はアミン、チオールまたはアルコール求核剤のような求核剤により容易に置き換え可能な基を指す。そのような脱離基は当該技術分野では周知である。例には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、トリフラート、メシレート、トシレートなどがある。
【００４０】
上述した化合物のＮ−オキシドも本発明の範囲内である。第三級アミンはＮ−オキシド代謝産物を生じても生じなくてもよい。Ｎ−オキシド化が起こる度合は、痕跡量からほぼ定量的変換まで変動する。Ｎ−オキシドはそれらの対応する三級アミンよりも活性であるか、または活性が低い可能性がある。Ｎ−オキシドは化学的手段によりヒトの体内でそれらの対応する第三級アミンに容易に還元され得るが、これが起こる程度は変動する。ある種のＮ−オキシドはほぼ定量的な還元変換を受けて相当する第三級アミンになるが、他の場合には、そのような変換は単に痕跡程度の反応であるか、あるいは全く起こらないことさえある（Ｂｉｃｋｅｌ、１９６９）。
【００４１】
「形（ｆｏｒｍ）」はすべての固体：多形、溶媒和物、無定形を包含する用語である。「結晶形」は同じ化合物、例えば多形、溶媒和物、無定形の種々の固体形を指す。「共結晶」は独自な格子を持つ多成分結晶：中性の化合物で生成された新規化学種である。「無定形」は長距離秩序を持たない非結晶物質であり、そして一般に明確な粉末Ｘ−線回折パターンを生じない。一般に結晶形は、Ｂｙｒｎ（１９９５）およびＭａｒｔｉｎ（１９９５）により記載された。「多形」は化合物が異なる結晶充填配列で結晶化できる結晶構造であり、そのすべてが同じ元素組成を有する。多形はよく起こる現象であり、温度、過飽和度のレベル、不純物の存在、溶媒の局性、冷却速度のような幾つかの結晶化条件により
影響を受ける。異なる多形は通常、異なるＸ−線回折パターン、固体状態のＮＭＲスペクトル、赤外線またはラマンスペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶速度、保存温度および他の因子が、優勢となる１つの結晶形を生じることができる。「溶媒和物」は一般に、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含む結晶形である。しばしば結晶化の工程中に、幾つかの化合物は固体状態の結晶に固定化されたモル比で溶媒分子をトラップする傾向を有し、すなわち溶媒和物を形成する。溶媒和物中のよくある溶媒には、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ｐ−キシレン、ベンゼン、ＴＨＦ、アセトニトリル、酢酸、四塩化炭素、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、アセトン、１−プロパノール、シクロヘキサメン、酢酸エチル、エタノール、ジエチルエーテルおよびヘキサンがある。溶媒が水である時、「水和物」が形成され得る。そのような水和物も本発明に包含する。例には１／４水和物、ジヒドロクロライドジハイドレート等がある。
【００４２】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与える量的表現の幾つかには用語“約”による修飾を受けさせていない。用語“約”を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書で与える全ての量は実際の所定値を指すことを意味し、そしてまた当該技術分野の通常の技術に基づき妥当に推測することができるであろう前記所定値の近似値（前記所定値に関する実験および／または測定条件による近似値を含む）も指すことを意味すると理解される。
【００４３】
本明細書の記載および特許請求の範囲を通して、用語「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびこの用語の変形、例えば「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、他の添加剤、成分、整数または工程を排除することを意図していない。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は未処理（ｒａｗ）の化学品として投与することも可能であるが、それらは「製薬学的組成物」として存在することが好ましい。さらなる観点に従い、本発明は少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その少なくとも１つの製薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、または前記いずれかの混合物を、１もしくは複数のその製薬学的に許容され得る担体と一緒に、そして１もしくは複数の治療成分を用いて、または用いずに含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体（１もしくは復校）は、製剤の他の成分と適合するという意味で「許容され得る」ものでなければならず、かつその受容者に有害であってはならない。用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これは指定成分を前以て決めておいた量または比率で含んでなる生成物、ならびに指定成分を指定量で組み合わせることから直接または間接的にもたらされる任意の生成物も包含させることを意図する。製薬学的組成物と関連して、この用語は１もしくは復校の有効成分および随意の担体（不活性な成分を包含）を含んでなる生成物、ならびにこの材料のいずれか２種以上を組み合わせるか、複合化させるかまたは凝集させることにより、あるいはこの成分の１もしくは複数を溶解させることにより、あるいはこの成分の１もしくは複数が起こす他の種類の反応または相互作用から直接または間接的にもたらされる任意の生成物も包含することを意図する。一般的には製薬学的組成物の調製は、有効成分を液状担体または微細分割された固体状担体または両方と均一かつ密に一緒にした後、次いで必要ならばその生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。製薬学的組成物は疾患の進行または状態に所望の効果を生じるために充分な活性物体化合物を含む。従って本発明の製薬学的組成物は、本発明の化合物と製薬学的に許容され得る担体を混合することで作られた任意の組成物も包含する。「製薬学的に許容され得る」とは、製剤の他の成分と適合し、かつその受容者に有害であるべきでない担体、希釈剤または賦形剤を意味する。
【００４５】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、以下のように測定した。式（Ｉ）の所定化合物に関して測定した結合親和性から、理論的に最低の有効用量を
推定することができる。測定したＫｉ−値の２倍に相当する化合物濃度で、カンナビノイドＣＢ１受容体のほぼ１００％が化合物によりを占められるであろう。生物学的利用能が理想的であると仮定して、前記濃度を患者１ｋｇ当たりの化合物のｍｇに変換すると理論的に最低の有効用量がもたらされる。
【００４６】
薬物動態学、薬理力学および他の考察により、実際に投与すべき量をより多量に、または少量に変えてもよい。有効成分の典型的な毎日の投薬量は広い範囲で変動し、そして関連する適応症、投与経路、患者の年齢、体重および性別のような様々な因子に依存し、そして医師がそれを決定できるであろう。一般に単回または個別投薬で患者に投与される毎日の投薬量の全量は、例えば一日あたり０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の量となり、そして通常は１日あたり０．０１〜１，０００ｍｇの有効成分となる。そのような投薬用量は、処置の必要がある患者に、毎日１〜３回、または効果に必要な頻度で、そして少なくとも２カ月、より典型的には少なくとも６カ月、または長期にわたり投与されるだろう。
【００４７】
本明細書で使用する用語「治療的に有効な量」とは、本発明の組成物を投与することによって処置可能な状態を処置するための治療薬の量を指す。その量は、組織系、動物またはヒトに検出可能な治療的、または改善反応が現れるに充分な量である。その効果には、例えば本明細書に列挙する状態を処置することを含むことができる。ある個体に適した正確な有効量は、その個体の大きさおよび健康状態、処置すべき状態の性質および程度、処置する医者（研究者、獣医、医師または他の臨床医）の推奨および投与の目的で選択した治療薬または治療薬組み合わせに依存するであろう。従って、正確な有効量を前以て指定することは有用でない。「製薬学的塩」は、有効な製薬学的成分（ＡＰＩ）を追加の非毒性分子種と一緒に同じ結晶構造中に含有する酸：塩基複合体である。用語「製薬学的に許容され得る塩」は、正統な医学的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するために、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などをもたらすことなく適し、かつ妥当な利益／危険比に見合うような塩を指す。製薬学的に許容され得る塩は当該技術分野で良く知られている。それらは、本発明の化合物を最終的に単離し、そして精製している時にその場で調製可能であるか、または本発明の化合物を製薬学的に許容され得る非毒性の塩基もしくは酸（無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を包含）と反応させることで別個に調製可能である（Ｂｅｒｇｅ，１９７７）。製薬学的に許容され得る塩に使用される一般的なアニオンには：クロライド、ブロミド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、ビカーボネート、メシレート、エシレート、イソチアネート、トシレート、ナプシレート、ベシレート、アセテート、プロピオネート、マレート、ベンゾエート、サリチレート、フマレート、サイトレート、ラクテート、マレート、タルトレート、パモエート、スクシネート、グリコレート、ヘキサノエート、オクタノエート、デカノエート、ステアレート、オレート、アスパルテートおよびグルタメートがある。製薬学的に許容され得る塩の対イオンとして使用される一般的なカチオンには：ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、亜鉛、アミニウム、アルギニン、リシン、ヒスチジン、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカインおよびベンザチンがある。
【００４８】
「遊離塩基」形は、塩と塩基または酸とを接触させ、そして元の化合物を通常の様式で単離することにより再生することができる。化合物の元の形は特定の物理的特性（例えば極性溶媒中での溶解度）が種々の塩形で異なるが、その他は塩は本発明の目的に関して元の化合物と等価である。「錯体」は本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物と金属イオンとの錯体を指し、ここで少なくとも１つの金属原子がキレートまたは封鎖される。錯体は当該技術分野で周知な方法により調製される（Ｄｗｙｅｒ，１９６４）。
【００４９】
本明細書で用いる用語“処置”は、哺乳動物、例えばにはヒトの状態または疾患の任意
の処置を指し、それには（１）疾患または状態の抑制、すなわちその進行の阻止（２）疾患または状態を軽減、即ち状態の退行をもたらすか、あるいは（３）疾患の症状を停止させることが含まれる。用語「抑制」は、一般に進行、重篤度、またはその結果として生じる症状の予防、防止、抑止、緩和、改善、および遅延、停止または逆行を含む。このように本方法には適宜、薬物療法および／または予防的投与を含む。本明細書で使用する用語「薬物療法」は、ヒトまたは他の哺乳動物に対してインビボまたはエクスビボで施される予防的、診断的および治療的処方を含む。「哺乳動物」には、ウシ、ヒツジおよびブタといった動物のような経済的に重要な動物、特に肉を生産する動物、ならび家畜、スポーツアニマル、動物園の動物、およびヒトを含み、ヒトが好適である。本明細書で使用する用語「個体」は処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００５０】
略号および専門用語
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＰＩ 有効製薬成分
ＡＰＩ−ＥＳ 大気圧イオン化−電子スプレー
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＢ１ カンナビノイド受容体サブタイプ−１
ＣＢ２ カンナビノイド受容体サブタイプ−２
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣（細胞）
ＣＮＳ 中枢神経系
ＣＵＲ カーテンガス（ｃｕｒｔａｉｎ ｇａｓ）
ＤＦ デフレクターの電圧
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ ダルベッコの改良イーグル培地
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＤＳＣ 示差走査熱量計
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ＥＰ 入口電位
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＦＰ 焦点電位
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＯＢｔ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＩＢＭＸ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン
ＩＳ イオンスプレー電圧
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍｌ ミリリットル
ｍ．ｐ． 融点ｃ．ｑ．溶融範囲
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＥＢ ネブライザーガス
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ−ＮＯＥ 核磁気共鳴−核オーバーハウザー効果
ＰＢＳ リン酸塩緩衝化生理食塩水
ＰＥＴ 陽電子放出断層撮影
Ｒｆ 滞留係数（薄層クロマトグラフィー）
Ｒｔ 滞留時間（ＬＣ／ＭＳ）
ＲＴ 室温
ＳＰＥＣＴ 単光子放出コンピューター断層撮影
ＴＥＭ 温度
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００５１】
実施例
【実施例１】
【００５２】
材料および方法
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ３００ＭＨｚ装置，Ｖａｒｉａｎ ＵＮ４００装置（４００ＭＨｚ）のいずれかで、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３を溶媒として使用し、テトラメチルシランを内部標準として用いて記録した。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＵＮ４００装置でＣＤＣｌ３を溶媒として用いて記録した。化学シフトをテトラメチルシランからダウンフィールドのｐｐｍ（δスケール）で与える。結合定数（Ｊ）をＨｚで表す。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ、メルク（Ｍｅｒｃｋ））を用いて実施した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（０．０６３−０．２００ｍｍ、メルク）を用いて実施した。Ｓｅｐａｃｏｒｅクロマトグラフィーによる分離は、Ｓｕｐｅｌｃｏ装置，ＶｅｒｓａＦＬＡＳＨ（商標）カラム、ＶｅｒｓａＰａｋ（商標）シリカカートリッジ、Ｂｕｅｃｈｉ ＵＶ モニター Ｃ−６３０、ＢｕｅｃｈｉポンプモジュールＣ−６０５、ＢｕｅｃｈｉフラクションコレクターＣ−６６０およびＢｕｅｃｈｉポンプマネージャーＣ−６１５を使用して実施した。融点をＢｕｅｃｈｉ Ｂ−５４５融点装置で記録するか、またはＤＳＣ方法で測定した。旋光（［α］Ｄ）は、光学活性偏光計を用いて測定した。比旋光度をｄｅｇ／ｄｍとして与え、濃度値を指定溶媒１００ｍＬ当たりのｇとして報告し、それらを２３℃で記録した。
【実施例２】
【００５３】
合成の一般的観点
ピラゾリン誘導体は公開された方法（Ｂａｒｌｕｅｎｇａ，１９９９（およびそこに引用されている文献）；Ｗａｎｇ，２００３）を用いて得ることができる。式（Ｉ）の化合物の合成は、スキーム１に概略する。一般式（ＩＩ）のケトン誘導体は、当業者に知られている様々な方法により作成することができる。例はワインレブアミドＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＣＨ３）ＣＨ３の応用であり、それをグリニヤール試薬Ｒ２ＣＨ２ＭｇＣｌまたはＲ２ＣＨ２ＭｇＢｒと反応させるか、あるいはＲＭｇＢｒまたはＲＭｇＣｌと一般式Ｒ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＣＨ３）ＣＨ３のワインレブアミドと反応させることができる。別法として、グリニヤール試薬Ｒ２ＣＨ２ＭｇＣｌまたはＲ２ＣＨ２ＭｇＢｒをＨＣＮと反応させた後に、例えば塩酸を用いることにより酸加水分解することも可能である。ＲおよびＲ２が上記意味を有する一般式（ＩＩ）のケトン誘導体を、一般式Ｒ５Ｒ６ＣＨＩのハロゲニド誘導体と、塩基、例えばナトリウムメトキシドの存在下で反応させて、一般式（ＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）を得ることができる。一般式（ＩＩａ）の化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）のような臭化剤と、好ましくはジベンゾイルペルオキシドのようなラジカル開始剤の存在下で四塩化炭素のような不活性溶媒中で反応させて、式（ＩＩｂ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）を得ることができる。一般式（ＩＩｂ）の化合物は、リチウムクロライドと高温でジメチルホルムアミドのような有機溶媒中にて脱離反応にかけて
、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）を得ることができる。一般式（ＩＩＩ）のエノン誘導体は、ヒドラジン、ヒドラジン塩またはヒドラジン水和物と反応させて式（ＩＶ）の４，５−ジヒドロピラゾール誘導体を得ることができる。
【００５４】
式（ＩＶ）の化合物は、カルボン酸Ｒ３−ＣＯ２Ｈ（ここでＲ３は上記意味を有する）と「活性化剤」またはカップリング試薬の存在下で、ジクロロメタンのような不活性有機溶媒中で反応させて、一般式（Ｉ）のピラゾリン誘導体（式中、ｎ＝０であり、そしてすべての他の記号は、上記所定の意味を有する）を得ることができる。アミンのカルボン酸への活性化およびカップリング法に関するさらなる情報は、文献に見いだすことができる（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，１９９４；Ａｋａｊｉ，１９９４；Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，１９９７；Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，２００５）。
【００５５】
あるいは式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）は、酸クロライドＲ３−ＣＯＣｌ（ここでＲ３は上記意味を有する）と反応させて、一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝０であり、そしてすべての他の記号は、上記所定の意味を有する）のピラゾリン誘導体を得ることができる。そのような反応は好ましくはトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）のような塩基の存在下で行われる。
【００５６】
式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）は、イソシアネート誘導体Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩ）（ここでＲ３は上記意味を有する）と、ジエチルエーテルのような不活性有機溶媒の存在下で反応させて、一般式（Ｉ）のピラゾリン−１−カルボキサミド誘導体（式中、ｎ＝１であり、そして他のすべての記号は上記所定の意味を有する）を得ることができる。またイソシアネートＲ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏは、対応するアミンＲ３−ＮＨ２およびホスゲン、ジホスゲン（トリクロロメチルクロロホルメート）またはトリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート）のようなカルボニル供与体からその場で調製することができる。あるいはイソシアネートＲ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏは、対応するカルボン酸Ｒ３−ＣＯＯＨからアシルアジドＲ３−ＣＯＮ３を介してクルチウス転位で調製することができる。
【００５７】
あるいは一般式（ＩＩＩａ）（式中、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）のワインレブアミド（これは対応するアクリル酸誘導体から、当業者に周知の方法に従い得ることができる）は、式ＲＭｇＢｒ（式中、Ｒは上記意味を有する）のグリニャール試薬と、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒の存在下で反応させて式（ＩＩＩｂ）のケトン誘導体を得ることができる。
【００５８】
また式（ＩＩＩｂ）の化合物は、一般式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＯＣＨ３）ＣＨ３のワインレブアミドおよび一般式Ｒ５Ｒ６Ｃ＝ＣＨＭｇＢｒ（式中、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）のオレフィン系グリニャール試薬からも調製することができる。生じた一般式（ＩＩＩｂ）のケトン誘導体は、そのオレフィン結合でジクロロメタンのような不活性有機溶媒の存在下で臭素を用いて臭化し、続いてトリエチルアミンのような塩基との反応により一般式（ＩＩＩｃ）の化合物をいわゆるワン−ポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）反応で得ることができる。一般式（ＩＩＩｃ）の化合物は、遷移金属−触媒型交差カップリング反応で反応させることができ、例えばいわゆるＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応（Ｍｉｙａｕｒａ，１９９５）により一般式Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２の化合物と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２のようなパラジウム担持触媒およびＸ−Ｐｈｏｓ、ＲｕｐｈｏｓまたはＳ−Ｐｈｏｓ等のような適切なリガンドの存在下で反応させて、一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）を得る。
【００５９】
【化２】
【００６０】
あるいは式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記意味を有する）は、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンと反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＲおよびＲ２は上記意味を有する）を得ることができる（スキーム２）。そのような反応は好ましくはトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基）のような塩基の存在下で行われる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で化合物ＮＨ２Ｒ３と反応させて、式（Ｉ）（式中、ｎ＝１）のピラゾリン−１−カルボキサミド誘導体を得ることができる。
【００６１】
【化３】
【００６２】
特定の合成法の選択は、官能基と使用する試薬との適合性、保護基、触媒、活性化剤およびカップリング剤を用いる可能性、および調製する最終的化合物に存在する最終的な構造的特徴といった当業者に知られている要因に依存する。
【００６３】
Ｒが場合により１〜３個の置換基Ｙ１（ここでＹ１はハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＣＨ３から選択される）により置換されてもよいフェニル、ピリジルまたはチエニルから選択され、そしてＲ２がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチルまたは１，１−ジメチル−３，３，３−トリフルオロプロピル基を表す一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は新規である。そのような化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物の合成で用いるに有用である。
【００６４】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が上記に与える意味と同じ意味を有する式（ＩＶ）の化合物は新規である。そのような化合物は式（Ｉ）で表される化合物を合成するために有用である。
【００６５】
Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が上記に与える意味と同じ意味を有する式（ＶＩＩＩ）の化合物は新規である。そのような化合物は式（Ｉ）（式中、ｎ＝１）で表される化合物を合成するために有用である。
【００６６】
製薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で周知な標準的手順を使用して得ることができ、例えば本発明の化合物を適切な酸、例えば無機酸、例えば塩酸と、あるいは有機酸、例えばフマル酸などと混合することにより得ることができる。そのような手順に従って、以下に記載する化合物を調製した。それらは本発明をさらにより詳細に説明することを意図したものであり、従って、本発明の範囲をどのようにも限定するものとは見なされない。当業者には本明細書および本明細書に開示する発明の実施を考慮することで本発明の他の態様が明らかになるであろう。従って、本明細書および実施例は単なる例として解釈されることを意図する。
【実施例３】
【００６７】
中間体の合成およびスペクトルデータ
中間体ＩＩ−１
【００６８】
【化４】
【００６９】
パートＡ：吉草酸（１０．９ｍｌ，０．１モル）の磁気棒で撹拌した溶液（２００ｍｌのジクロロメタン中）に、以下を連続して加えた：Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−アミン．塩酸塩（１０．１４グラム，０．１０４モル）、Ｎ−メチルモルホリン（２２．９ｍｌ、０．２０８モル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド．ＨＣｌ（ＥＤＣｌ）（１９．９２グラム，０．１０４モル）およびＨＯＢｔ（１４．０４グラム、０．１０４モル）、そして生じた混合物を室温で２０時間反応させた。得られた懸濁液は、水、クエン酸水（２５０ｍｌのＨ２Ｏ中、２４グラムのクエン酸溶液）および５％ ＮａＨＣＯ３水で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してペンタン酸メトキシ−メチル−アミド（１２．３１グラム，８５％収率）を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．３１−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
パートＢ：ペンタン酸メトキシ−メチル−アミド（８．６ｇ、５９．３ミリモル）の磁気棒で撹拌した溶液（０℃、１００ｍｌの無水ＴＨＦ中）に、ベンジルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中、２Ｍ溶液、４５ｍｌ、９０ミリモル）をゆっくりと加え、そして生じた混合物を窒素雰囲気下、室温で２０時間反応させた。反応混合物を過剰の冷却（０℃）塩酸水（４Ｎ溶液）に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物はＳｅｐａｃｏｒｅ装置を使用してさらに精製し：勾配：（石油エーテル／ジエチルエーテル＝９８／２（容量／容量）＝＞（石油エーテル／ジエチルエーテル＝９５／５（容量／容量））、１−フェニルヘキサン−２−オン（中間体ＩＩ−１）（７．３８グラム、７１％収率）を無色の油として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【００７０】
中間体ＩＩａ−１
【００７１】
【化５】
【００７２】
１−フェニルヘキサン−２−オン（中間体ＩＩ−１）（７．０４グラム、０．０４モル）およびナトリウムメトキシド（４．３２ｇ、０．０８モル）の氷冷した磁気棒で撹拌した混合物に、２−ヨードプロパン（１５ｍｌ）を窒素雰囲気下で滴下した。生じた混合物を１時間、還流温度で加熱した。得られた混合物を室温とし、そして濃縮した。生じた残渣をジエチルエーテルおよび水に取った。ジエチルエーテル層を分離し、そしてＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、そして水で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣はＳｅｐａｃｏｒｅ装置を使用してさらに精製し：（石油エーテ
ル／ジエチルエーテル＝１９／１（容量／容量））、２−メチル−３−フェニル−オクタン−４−オン（中間体ＩＩａ−１）（３．５２グラム）を無色の油として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．６６（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１０−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．５４（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．４７（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ）。
Ｒｆ（石油エーテル／ジエチルエーテル＝９８／２（容量／容量））〜０．２５。
【００７３】
同様に、３−フェニルオクタン−４−オン（中間体ＩＩａ−２）を、１−フェニルヘキサン−２−オン（中間体ＩＩ−１）、ナトリウムメトキシドおよびヨードエタンから６０％の収率で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８１（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１１−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ）。
【００７４】
中間体ＩＩｂ−１
【００７５】
【化６】
【００７６】
２−メチル−３−フェニルオクタン−４−オン（中間体ＩＩａ−１）（４．３１グラム、０．０２モル）の磁気棒で撹拌した溶液（４０ｍｌのＣＣｌ４中）に、触媒量のジベンゾイルペルオキシドおよびＮＢＳ（６．５６グラム）を加えた。生じた混合物を６時間、還流温度で加熱した。得られた混合物を室温にした。形成した沈殿を濾過により除去した。濾液を濃縮して粗２−メチル−３−ブロモ−３−フェニルオクタン−４−オン（中間体ＩＩｂ−１）（少量の出発材料が混入）を、暗色の油として得た（６．７７グラム）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）特徴的シグナル：δ ０．６８（ｄ，Ｊ＝６，３Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６，３Ｈ）。
【００７７】
同様に、３−ブロモ−３−フェニルオクタン−４−オン（中間体ＩＩｂ−２）を、３−フェニルオクタン−４−オン（中間体ＩＩａ−２）、ジベンゾイルペルオキシドおよびＮＢＳ（ＣＣｌ４中）から７４％の収率で調製した。Ｒｆ（石油エーテル／ジエチルエーテル＝９９／１（容量／容量））＝０．２． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１４−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４３（ｍ，５Ｈ）。
【００７８】
中間体ＩＩＩ−１
【００７９】
【化７】
【００８０】
粗２−メチル−３−ブロモ−３−フェニルオクタン−４−オン（中間体ＩＩｂ−１）を、磁気棒で撹拌した無水ＤＭＦ（３５ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解した。塩化リチウム（３．２グラム，０．０７５モル）を加え、そして生じた混合物を１３０℃で９０分間、加熱した。生じた混合物を室温にし、そして続いて水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして水（４部）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣はＳｅｐａｃｏｒｅ装置を使用して精製し：（石油エーテル／ジエチルエーテル＝９８／２（容量／容量））、２−メチル−３−フェニルオクタ−２−エン−４−オン（中間体ＩＩＩ−１）（１．９６グラム、４６％収率）を淡黄色の油として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８１（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１３−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），７．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，３Ｈ）。
【００８１】
同様に、３−フェニルオクタ−２−エン−４−オン（中間体ＩＩＩ−２；１つの立体異性体）を、３−ブロモ−３−フェニルオクタン−４−オン（中間体ＩＩｂ−２）およびＬｉＣｌ（ＤＭＦ中）から、Ｓｅｐａｃｏｒｅ装置を使用して調製して５７％の収率を得た：（石油エーテル／ジエチルエーテル＝９７／３（容量／容量））． Ｒｆ（石油エーテル／ジエチルエーテル＝９５／５（容量／容量））〜０．１５． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２３−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），６．９７（ｑ，Ｊ＝７，１Ｈ），７．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，３Ｈ）。
【００８２】
中間体ＩＩＩ−３
【００８３】
【化８】
【００８４】
３−ブロモ−２−メチル−オクタ−２−エン−４−オン（５グラム、２０．５４ミリモル）（中間体ＩＩＩｃ−１）の磁気棒で撹拌した溶液（窒素で脱気した５０ｍｌのｎ−ブタノール中）に、チオフェン−３−ボロン酸（３．９４グラム，３０．８０ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４６．１１ｍｇ，０．２１ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（１６８．６ｍｇ，０．４１ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（８．７２ｇ，４１．０７ミリモル）を連続して加え、そして生じた混合物を１００℃で２時間反応させた。混合物を真空下で濃
縮し、そしてｓｅｐａｃｏｒｅクロマトグラフィー（４０ｘ１５０ｍｍカラム）により精製し、溶出して（勾配：溶出液１：石油エーテル（４０−６０）；溶出液２：石油エーテル（４０−６０）／ジエチルエーテル＝９５／５（容量／容量））、３−（３−チエニル）−２−メチル−オクタ−２−エン−４−オン（２．８０グラム、５５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１７−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），６．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５ ａｎｄ ３，１Ｈ）。
【００８５】
同様に、３−（３−ベンゾチエニル）−オクタ−２−エン−４−オン（中間体ＩＩＩ−４）を、３−ブロモ−２−メチル−オクタ−２−エン−４−オンから調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７５（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．０８−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，１Ｈ）。
【００８６】
同様に７，７，７−トリフルオロ−３−フェニル−２−メチル−ヘプタ−２−エン−４−オン（中間体ＩＩＩ−５）を、中間体ＩＩＩｃ−２およびフェニルボロン酸（Ｐｈ−Ｂ（ＯＨ）２）から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．４９（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，３Ｈ）。
【００８７】
そして類似方法を使用して、中間体ＩＩＩ−６〜ＩＩＩ−１１も合成した：
【００８８】
【化９】
【００８９】
中間体ＩＩＩ−６（５−メチル−１，４−ジフェニル−ヘキサ−４−エン−３−オン）は、中間体ＩＩＩｃ−３およびＰｈ−Ｂ（ＯＨ）２から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．６４（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．０８−７．３６（ｍ，８Ｈ）。
【００９０】
中間体ＩＩＩ−７（２−フェニル−３−メチル−１−（２−フェニル−トランス−シクロプロピル）ブタ−２−エン−１−オン）は、中間体ＩＩＩｃ−４およびＰｈ−Ｂ（ＯＨ）２から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．１５−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．０８−７．３４（ｍ，８Ｈ）。
【００９１】
中間体ＩＩＩ−８（２−メチル−３−（４−クロロフェニル）オクタ−２−エン−４−オン）は、２−メチル−３−ブロモ−オクタ−２−エン−４−オンおよび４−クロロフェニルボロン酸から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
【００９２】
中間体ＩＩＩ−９（２−メチル−３−（３−フルオロフェニル）オクタ−２−エン−４−オン）は、２−メチル−３−ブロモ−オクタ−２−エン−４−オンおよび３−フルオロフェニルボロン酸から調製した。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ），１．１３−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），６．８６−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ）。
【００９３】
中間体ＩＩＩ−１０（２−メチル−３−（２−メトキシフェニル）オクタ−２−エン−４−オン）は、２−メチル−３−ブロモ−オクタ−２−エン−４−オンおよび２−メトキシフェニルボロン酸から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ），１．１２−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８ ａｎｄ ２，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ）。
【００９４】
中間体ＩＩＩ−１１（２−メチル−３−（２−フルオロフェニル）オクタ−２−エン−４−オン）は、２−メチル−３−ブロモ−オクタ−２−エン−４−オンおよび２−フルオロフェニルボロン酸から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ），１．１４−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ）。
【００９５】
中間体ＩＩＩａ−１
【００９６】
【化１０】
【００９７】
３，３−ジメチルアクリル酸（２５．０グラム，２５０ミリモル）の磁気棒で撹拌した溶液（４００ｍｌのジクロロメタン中）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン．塩酸
塩（２６．７９グラム，２７５ミリモル）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド．塩酸塩（５２．６６グラム、２７５ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．８７グラム，１２４．８ミリモル）を連続して加えた。混合物を氷浴で冷却し、そしてＮ−メチルモルホリン（８２．３６ｍｌ，７４９ミリモル）を加え、そして生じた混合物を室温で２０時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、そして有機層を分離し、そしてクエン酸（０．５Ｍ水溶液）、ＮａＨＣＯ３（５％水溶液）およびブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−アクリルアミド（２９．５３グラム，７８．５％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），６．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００９８】
中間体ＩＩＩｂ−１
【００９９】
【化１１】
【０１００】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アクリルアミド（２０グラム，１３２．７ミリモル）の磁気棒で撹拌した氷冷溶液（２００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中）に、窒素雰囲気下でゆっくりと塩化ｎ−ブチルマグネシウム（１３２．７ｍｌ、ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液、２６５ミリモル）を加え、そして生じた混合物を３０分間撹拌した。生じた混合物を室温とし、そして４０時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（１５グラムを１００ｍｌの水に溶解）をゆっくり加え、続いて酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、粗２−メチル−オクタ−２−エン−４−オンを得た。Ｓｅｐａｃｏｒｅ（８０ｘ１５０ｍｍカラム）分離（溶出液：石油エーテル（４０−６０）／ジエチルエーテル＝９５／５（容量／容量））により、２−メチル−オクタ−２−エン−４−オン（中間体ＩＩＩｂ−１）を無色の油として得た（９．３０グラム、４７％収率）． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．３８（Ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１０１】
中間体ＩＩＩｂ−２、ＩＩＩｂ−３およびＩＩＩｂ−４
【０１０２】
【化１２】
【０１０３】
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミド（６．１７ｇ；３３．３ミリモル）の溶液（１００ｍｌの無水ＴＨＦ中）に、０℃で２−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロミド（１００ｍｌ；ＴＨＦ中の０．５０モル／リットル溶液；５０ミリモル）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物は黄色くなり濁った。５ｍｌの水（５０ｍｌのＴＨＦ中）を滴下し、次いで１００ｍｌの５Ｍ ＨＣｌを加えた。生じた混合物を１５分間撹拌した。２００ｍｌのブラインを加え、そして生じた混合物を２００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、そして順次、乾燥そして真空下で濃縮して、５．５２ｇの暗赤色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、石油エーテル（４０−６５）／ジエチルエーテル＝９８／２→９５／５（容量／容量））による勾配溶出で（３．１４ｇ）の７，７，７−トリフルオロ−２−メチル−ヘプタ−２−エン−４−オンを得た。（中間体ＩＩＩｂ−２）． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝２，１Ｈ）。
【０１０４】
類似の方法を使用して、中間体ＩＩＩｂ−３およびＩＩＩｂ−４を合成した：
中間体ＩＩＩｂ−３：５−メチル−１−フェニル−ヘキサ−４−エン−３−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．８５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ
ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝２，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ）。
中間体ＩＩＩｂ−４：３−メチル−１−（２−フェニル−トランス−シクロプロピルｌ）ブタ−２−エン−１−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２９−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０１０５】
中間体ＩＩＩｃ−１、ＩＩＩｃ−２、ＩＩＩｃ−３およびＩＩＩｃ−４
【０１０６】
【化１３】
【０１０７】
２−メチル−オクタ−２−エン−４−オン（９．３０グラム、６３ミリモル）の磁気棒で撹拌し、そして氷冷却した溶液（９０ｍｌのジクロロメタン中）に、臭素（３．２３ｍｌ，３３ミリモル；１０ｍｌのジクロロメタンに溶解）をゆっくりと加え、そして生じた混合物を１０分間撹拌した。得られた混合物にトリエチルアミン（１３．１０ｍｌ，９４．５ミリモル：２５ｍｌのジクロロメタンに溶解）をゆっくり加えた。生じた混合物を室温とし、そして１時間撹拌し、続いて４０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を１Ｎ
ＨＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して粗３−ブロモ−２−メチル−オクタ−２−エン−４−オンを得た。Ｓｅｐａｃｏｒｅ（４０ｘ３００ｍｍカラム）分離（勾配：第１溶出液：石油エーテル（４０−６０）；第
２溶出液：石油エーテル（４０−６０）／ジエチル エーテル＝９８／２（容量／容量））；第３溶出液：石油エーテル（４０−６０）／ジエチル エーテル＝９５／５（容量／容量））で、３−ブロモ−２−メチル−オクタ−２−エン−４−オン（中間体ＩＩＩｃ−１）を淡黄色の油（１１．８０グラム，７７％収率）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．００（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０８】
類似の方法を使用して、中間体ＩＩＩｃ−２、ＩＩＩｃ−３およびＩＩＩｃ−４を合成した：
中間体ＩＩＩｃ−２：７，７，７−トリフルオロ−３−ブロモ−２−メチル−ヘプタ−２−エン−４−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体ＩＩＩｃ−３：４−ブロモ−５−メチル−１−フェニル−ヘキサ−４−エン−３−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３１（ｍ，５Ｈ）。
中間体ＩＩＩｃ−４：２−ブロモ−３−メチル−１−（２−フェニル−トランス−シクロプロピル）ブタ−２−エン−１−オン：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４３−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３２（ｍ，５Ｈ）。
【０１０９】
中間体ＩＶ−１
【０１１０】
【化１４】
【０１１１】
２−メチル−３−フェニルオクタ−２−エン−４−オン（中間体ＩＩＩ−１）（１．９６グラム、９．０７ミリモル）の磁気棒で撹拌した溶液（１５ｍｌの無水エタノール中）に、ヒドラジン水和物（０．８８ｍｌ、１８．１４ミリモル）を加え、そして生じた溶液を４時間、窒素雰囲気下で還流温度で加熱した。生じた溶液を室温とし、濃縮し、そしてＭＴＢＥと水の混合物に取った。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（中間体ＩＶ−１）（２．０６グラム）を油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８０−０．８９（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．３５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，３Ｈ）。
【０１１２】
中間体ＶＩＩ−１およびＶＩＩ−２
【０１１３】
【化１５】
【０１１４】
ジホスゲン（４．２６ｍｌ，０．０３５３モル）の磁気棒で撹拌した溶液（９０ｍｌのジクロロメタン中）に、エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ−）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン（ＣＡＳ ３２５１１−３４−５）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５．２ｍｌ，０．１２モル）の溶液（９０ｍｌのジクロロメタン中）を、０℃でゆっくり加えた。生じた混合物を室温とし、そして３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をジクロロメタンに取り、洗浄し（１Ｎ ＨＣｌで３回そしてブラインで１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮してエンド−２−イソシアナト−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタンを得た（１０．４３ｇ，９７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２および４．２，１Ｈ），１．２１−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝４，１Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．１および２．３，１Ｈ）．旋光度（［α］Ｄ）＝＋４０．２（ｃ＝１．０７，ジクロロメタン）。
【０１１５】
中間体ＶＩＩ−２は、ジホスゲン、クミルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（ジクロロメタン中）から、中間体ＶＩＩ−１について記載した手順に準じて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．７１（ｓ，６Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０１１６】
３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボニルクロライド
中間体ＶＩＩＩ−１
【０１１７】
【化１６】
【０１１８】
３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（中間体（ＩＶ−１）（０．４７グラム，１．４３ミリモル）の磁気棒で撹拌した溶液（１０ｍｌのジクロロメタン中）に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ，２．０７ミリモル）およびトリクロロメチルクロロホルメート（０．２５ｍｌ，２．０７ミリモル、１０ｍｌのジ
クロロメタンに溶解）を０℃で連続して加え、そして生じた溶液を室温とし、そして引き続き室温で１時間、窒素雰囲気下で反応させた。引き続きＳｅｐａｃｏｒｅカラムクロマトグラフィー精製（溶出液：石油エーテル／ジエチル エーテル＝９３／７（容量／容量））により、純粋な３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボニルクロライド（中間体ＶＩＩＩ−１）（０．２０ｇ，４３％収率）を得た。（中間体ＶＩＩＩ−１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，３Ｈ）。
【実施例４】
【０１１９】
本発明の特定化合物の合成
化合物１
【０１２０】
【化１７】
【０１２１】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
粗３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（中間体ＩＶ−１）（１．０３グラム，最大で４．４８ミリモル）を、トルエン（１０ｍｌ）に溶解し、そして１−メチル−１−フェニル−エチルイソシアネート（中間体ＶＩＩ−２） （０．７２ｇ，４．４８ミリモル）および２滴のトリエチルアミンで処理し、そして生じた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、そしてＳｅｐａｃｏｒｅ装置を使用して精製して（石油エーテル／ジエチル エーテル＝８５／１５（容量／容量））、Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミドを無色の油として得た（０．９７グラム，５５％収率）。Ｒｆ（石油エーテル／ジエチル エーテル＝４／１（容量／容量））〜０．３． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ〜８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２２】
化合物２
【０１２３】
【化１８】
【０１２４】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオ異性体の等モル混合物）
化合物２は、３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（中間体ＩＶ−１）および中間体ＶＩＩ−１から、化合物１について記載した手順に準じて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）特徴的シグナル：δ ０．９７（ｓ，３Ｈ）（ボルニル−ＣＨ３基）、１．１１／１．１４および１．４８／１．５１（ジアステレオトピックピラゾリンＣ５−ＣＨ３基）、３．７０および３．７３（ピラゾリン Ｃ４−Ｈ プロトン）。Ｒｆ（石油エーテル ４０−６０／ジエチル エーテル＝４／１（容量／容量））＝０．３。
【０１２５】
化合物３
【０１２６】
【化１９】
【０１２７】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−（ｎ−ブチル）−５−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−３，４−トランス−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオ異性体の等モル混合物）
化合物３は、３−（ｎ−ブチル）−５−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾールおよび中間体ＶＩＩ−１から得た。Ｓｅｐａｃｏｒｅのクロマトグラフィー分離で（石油エーテル／ジエチル エーテル＝８０／２０（容量／容量））、純粋なトランス生成物（化合物３）およびシス−およびトランス−生成物の混合物からなる画分を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；化合物３：特徴的シグナル：δ ０．９６（ｓ，３Ｈ）（ボルニル−ＣＨ３基），３．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ〜６，１Ｈ）（ピラゾリン
Ｃ４−Ｈ プロトン），４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ）（ピラゾリン Ｃ５−Ｈ プロトン）。Ｎ．Ｂ．：このピラゾリン Ｃ５−Ｈ プロトンは対応するシス化合物でδ
４．３９−４．４８にシフトした。化合物３：Ｒｆ（石油エーテル ４０−６０／ジエチル エーテル＝４／１（容量／容量））＝０．３。
【０１２８】
化合物４
【０１２９】
【化２０】
【０１３０】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５−メチル−４−フェニル−４，５−シス−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
３−（ｎ−ブチル）−５−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾールおよび１−メチル−１−フェニル−エチルイソシアネート（中間体ＶＩＩ−２）から、化合物１について記載した手順に準じて調製した。得られたＮ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５−メチル−４−フェニル−４，５−シス−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（化合物４）およびＮ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５−メチル−４−フェニル−４，５−トランス−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（化合物５）の粗混合物は、Ｓｅｐａｃｏｒｅクロマトグラフィー精製により（石油エーテル／ジエチル エーテル＝８０／２０（容量／容量））、純粋な化合物４および純粋な化合物５に分離した。４，５−シス−トランスの割り当てはＮＭＲ−ＮＯＥ実験に基づき、ここで４−フェニル オルトプロトンと５−メチル基のプロトンとの間の相互作用を試験した。化合物４：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２４−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），４．３６−４．４６（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３１】
化合物５
【０１３２】
【化２１】
【０１３３】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５−メチル−４−フェニル−４，５−トランス−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．２４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ〜６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６，１Ｈ），４．２３（四重項，Ｊ＝６，１Ｈ），６．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３４】
化合物６
【０１３５】
【化２２】
【０１３６】
Ｎ−アダマンチル−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
化合物６は、３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−１−カルボニルクロライド（中間体ＶＩＩＩ−１）およびアダマンチルアミン（ジクロロメタン中）から得た（１６時間、室温）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１３（ｓ，３Ｈ）１．２４−１．３６（ｍ，２Ｈ）１．４１−１．５４（ｍ，５Ｈ）１．６３−１．７６（ｍ，６Ｈ）２．０４−２．１４（ｍ，１０Ｈ）２．２１−２．３１（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｓ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ）。
【０１３７】
化合物７
【０１３８】
【化２３】
【０１３９】
Ｎ−ベンジル−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
化合物７は、３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール（中間体ＩＶ−１）およびベンジルイソシアネートから得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｓ，３Ｈ）１．２１−１．３５（ｍ，２Ｈ）１．３８−１．５１（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｓ，３Ｈ）２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｓ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）６．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２４−７．３８（ｍ，８Ｈ）。
【０１４０】
同様に、化合物８〜３８を調製した。
【０１４１】
化合物８
【０１４２】
【化２４】
【０１４３】
Ｎ−ナフチル−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｓ，３Ｈ）１．３５−１．４８（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．６７（ｍ，５Ｈ）２．１８−２．２７（ｍ，１Ｈ）２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｓ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）７．２９−７．４１（ｍ，３Ｈ）７．４４−７．６２（ｍ，４Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
化合物９
【０１４５】
【化２５】
【０１４６】
Ｎ−フェニル−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｓ，３Ｈ）１．２５−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．４６−１．５８（ｍ，２Ｈ）１．５７（ｓ，３Ｈ）２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ）２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，１Ｈ）６．９８−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．２５−７．３８（ｍ，５Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）８．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
化合物１０
【０１４８】
【化２６】
【０１４９】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｓ，３Ｈ）１．２８−１．４０（ｍ，２Ｈ）１．４８−１．５９（ｍ，５Ｈ）２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）２．２７−２．３７（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，４Ｈ）６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ）７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ）７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ）８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１５０】
化合物１１
【０１５１】
【化２７】
【０１５２】
Ｎ−（２−フェニル−トランス−シクロプロピル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（二重項 ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ）１．１６（ｓ，３Ｈ）１．１８−１．３８（ｍ，４Ｈ）１．４０−１．５６（ｍ，５Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．２２−２．３１（ｍ，１Ｈ）２．８８−２．９３（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，１Ｈ）６．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１２−７．２０（ｍ，３Ｈ）７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【０１５３】
化合物１２
【０１５４】
【化２８】
【０１５５】
Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（二重項 ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１１／１．１５（二重項 ｓ，３Ｈ）１．２２−１．３８（ｍ，２Ｈ）１．４１−１．５７（ｍ，８Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ）２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ）３．７０／３．７２（二重項 ｓ，１Ｈ）５．００−５．１０（ｍ，１Ｈ）６．３５−６．４２（ｍ，１Ｈ）６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．４３（ｍ，８Ｈ）。
【０１５６】
化合物１３
【０１５７】
【化２９】
【０１５８】
Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．２０（ｓ，３Ｈ）１．２８−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．５５−１．６４（ｍ，５Ｈ）２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ）２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ）７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１５９】
化合物１４
【０１６０】
【化３０】
【０１６１】
Ｎ−シクロヘプチル−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１３（ｓ，３Ｈ）１．２３−１．３７（ｍ，２Ｈ）１．４２−１．７１（ｍ，１５Ｈ）１．９４−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ）２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｓ，１Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ）６．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ）。
【０１６２】
化合物１５
【０１６３】
【化３１】
【０１６４】
Ｎ−シクロオクチル−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１３（ｓ，３Ｈ）１．２３−１．３８（ｍ，２Ｈ）１．３９−１．７５（ｍ，１７Ｈ）１．８４−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ）２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｓ，１Ｈ）３．８４−３．９５（ｍ，１Ｈ）６．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ）。
【０１６５】
化合物１６
【０１６６】
【化３２】
【０１６７】
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．１１（ｓ，３Ｈ）１．１４−１．３０（ｍ，２Ｈ）１．３１−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ）２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｓ，１Ｈ）３．８３−３．９９（ｍ，２Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１８−７．３４（ｍ，１３Ｈ）。
【０１６８】
化合物１７
【０１６９】
【化３３】
【０１７０】
Ｎ−（２−インダニル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｓ，３Ｈ）１．２１−１．３４（ｍ，２Ｈ）１．３７−１．５０（ｍ，２Ｈ）１．５１（ｓ，３Ｈ）２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ）２．８５−２．９４（ｍ，２Ｈ）３．３２−３．４１（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｓ，１Ｈ）４．６３−４．７３（ｍ，１Ｈ）６．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ）。
【０１７１】
化合物１８
【０１７２】
【化３４】
【０１７３】
Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．２２（ｓ，６Ｈ）１．２３−１．３０（ｍ，２Ｈ）１．３８−１．９８（ｍ，１６Ｈ）１．９９−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．９２−３．９９（ｍ，１Ｈ）４．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０７−７．１５（ｍ，３Ｈ）７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ）。
【０１７４】
化合物１９
【０１７５】
【化３５】
【０１７６】
Ｎ−（ｒｅｌ−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）１．１５−１．３７（ｍ，６Ｈ）１．３８−１．５８（ｍ，８Ｈ）１．７６−１．８５（ｍ，１Ｈ）２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．３２（ｍ，３Ｈ）３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｓ，１Ｈ）５．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９８−７．０３（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ）。
【０１７７】
化合物２０
【０１７８】
【化３６】
【０１７９】
Ｎ−（１−フェニル−エチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８４−０．９１（ｍ，３Ｈ）１．１０／１．１４（二重項 ｓ，シグナルは一緒に３Ｈにまとめる）１．２１−１．５６（ｍ，１０Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ）２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ）３．７１（二重項 ｓ，シグナルは一緒に１Ｈにまとめる）４．９９−５．０９（ｍ，１Ｈ）６．３３−６．４０（ｍ，１Ｈ）６．９７−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．４２（ｍ，８Ｈ）。
【０１８０】
化合物２１
【０１８１】
【化３７】
【０１８２】
Ｎ−（キノリン−３−イル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｓ，３Ｈ）１．３０−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．６３（ｍ，５Ｈ）２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ）２．３４−２．４４（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｓ，１Ｈ）
７．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．３０−７．４１（ｍ，３Ｈ）７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８３】
化合物２２
【０１８４】
【化３８】
【０１８５】
Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｓ，３Ｈ）１．２１−１．３２（ｍ，２Ｈ）１．３４−１．４８（ｍ，２Ｈ）１．５５（ｓ，３Ｈ）２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｓ，１Ｈ）４．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８６Ｈｚ，２Ｈ）６．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ）７．３８−７．５９（ｍ，４Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８６−７．９１（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８６】
化合物２３
【０１８７】
【化３９】
【０１８８】
Ｎ−［１−（エチル）プロピル］−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）０．９１−０．９８（ｍ，６Ｈ）１．１４（ｓ，３Ｈ）１．２２−１．６１（ｍ，１１Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ）２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｓ，１Ｈ）５．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ）。
【０１８９】
化合物２４
【０１９０】
【化４０】
【０１９１】
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，６Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０１９２】
化合物２５
【０１９３】
【化４１】
【０１９４】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０１９５】
化合物２６
【０１９６】
【化４２】
【０１９７】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８４（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５および３，１Ｈ）。
【０１９８】
化合物２７
【０１９９】
【化４３】
【０２００】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（３−ベンゾチエニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：幾つかの二重ピークが、制限されたアミド結合の回転により存在する。 δ ０．８３−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．７１，１．７７および１．７９（３ｘ ｓ，６Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），６．５８および６．６３（２ｘ ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０２０１】
化合物２８
【０２０２】
【化４４】
【０２０３】
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（３−ベンゾチエニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（１４０℃）δ ０．８４（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．３６（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）。
【０２０４】
化合物２９
【０２０５】
【化４５】
【０２０６】
Ｎ−（１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．３６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５および１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝３および１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５および３，１Ｈ）。
【０２０７】
化合物３０
【０２０８】
【化４６】
【０２０９】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９０（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），６．９８（ｔｄ，Ｊ＝８および３，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
【０２１０】
化合物３１
【０２１１】
【化４７】
【０２１２】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９０（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），６．８８−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
【０２１３】
化合物３２
【０２１４】
【化４８】
【０２１５】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（２−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．９０（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
【０２１６】
化合物３３
【０２１７】
【化４９】
【０２１８】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８９（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
【０２１９】
化合物３４
【０２２０】
【化５０】
【０２２１】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（２−フェニル−トランス−シクロプロピル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオマーの等モル混合物）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０９ ａｎｄ １．１１（２ｘ ｓ，３Ｈ），１．１３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．６２および２．１１−２．１８（２ｘ ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７７および２．３１−２．３８（２ｘ ｍ，７Ｈ），３．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５２および６．５４（２ｘ ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．３７（ｍ，１１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
【０２２２】
化合物３５
【０２２３】
【化５１】
【０２２４】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（２−フェニル−エチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．１３−７．３６（ｍ，１１Ｈ），７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
【０２２５】
化合物３６
【０２２６】
【化５２】
【０２２７】
Ｎ−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．１０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．５５（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）。
【０２２８】
化合物３７および３８
【０２２９】
【化５３】
【０２３０】
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオ異性体１）および
Ｎ−［エンド−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキサミド（ジアステレオ異性体２）
化合物３７および３８は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出勾配：石油エーテル（４０−６０）／ジエチルエーテル＝９／１（容量／容量）から石油エーテル（４０−６０）／ジエチルエーテル＝８／２（容量／容量）により分離した。
化合物３７：旋光度（［α］Ｄ）＝＋１０５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ，２５℃）． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．８３−１．００（ｍ，１０Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．６２（ｍ，７Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ〜５，１Ｈ），１．
７４−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，３Ｈ）。
化合物３８：旋光度（［α］Ｄ）＝−８９（ｃ＝１，ＭｅＯＨ，２５℃）． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ０．８３−０．９８（ｍ，１０Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．６０（ｍ，７Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ〜５，１Ｈ），１．７４−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．２１（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ〜９，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ〜８，２Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，３Ｈ）。
【０２３１】
化合物３９
【０２３２】
【化５４】
【０２３３】
［３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−３，５，５−トリメチルヘキサン−１−オン（ジアステレオマーの１：１混合物）
３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールの磁気棒で撹拌した溶液（１ｍｌ：無水テトラヒドロフラン中の０．２５Ｍ、０．２５ミリモル）に、３，５，５−トリメチルヘキサノイルクロライド（１．１ｍｌ：無水テトラヒドロフラン中の０．２５Ｍ；０．２７５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ：無水テトラヒドロフラン中の０．２８５Ｍ；０．３１３ミリモル）を連続して加え、そして生じた混合物を３０℃で２１時間撹拌した。５％ ＮａＨＣＯ３水溶液およびジクロロメタンを混合物に加えた。有機層を分離し、ブラインそして水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、［３−（ｎ−ブチル）−５，５−ジメチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−イル］−３，５，５−トリメチルヘキサン−１−オンをジアステレオマーの混合物として得た（５５ｍｇ，５７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），１．００ ａｎｄ １．０１（２ｘ ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ），１．１２−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，５Ｈ），２．０７−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ），３．７２および３．７４（２ｘ ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ）。
【実施例５】
【０２３４】
動物試験で用いる配合
経口（ｐ．ｏ．）投与用：ガラス管中の所望量（０．５〜５ｍｇ）の固体状化合物１に、ガラスビーズを数個加え、そして固体を２分間ボルテックスで粉砕した。水中１％のメチ
ルセルロースおよび２（容量／容量）％のＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８（Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８）の溶液を１ｍｌ加えた後、化合物を１０分間ボルテックス処理することにより懸濁した。数滴のＮａＯＨ（０．１Ｎ）を用いてｐＨを７に調整した。懸濁液中に残存する粒子は超音波浴を使用してさらに懸濁した。
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与用：ガラス管中の所望量（０．５〜１５ｍｇ）の固体状化合物１に、ガラスビーズを数個加え、そして固体を２分間ボルテックスで粉砕した。水中１％のメチルセルロースがおよび５％のマンニトールの溶液を１ｍｌ加えた後、化合物を１０分間ボルテックス処理することにより懸濁した。最後にｐＨを７に調整した。
【実施例６】
【０２３５】
薬理学的方法
カンナビノイド−ＣＢ１受容体に対するインビトロ親和性は、ＣＨＯ細胞の膜調製物を用いて測定し、この測定ではヒトカンナビノイドＣＢ１受容体が放射性リガンドとして［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と一緒に安定にトランスフェクトされた。新たに調製した細胞膜調製物は［３Ｈ］−リガンドと一緒に本発明の化合物を添加して、またはせずにインキュベーションした後、結合および遊離リガンドの分離をガラスファイバーフィルターを用いた濾過により行った。フィルター上の放射能を液体シンチレーション計数で測定した。
【０２３６】
カンナビノイド−ＣＢ２受容体に対するインビトロ親和性は、ＣＨＯ細胞の膜調製物を用いて測定し、この測定ではヒトカンナビノイドＣＢ２受容体が放射性リガンドとして［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と一緒に安定にトランスフェクトされた。新たに調製した細胞膜調製物は［３Ｈ］−リガンドと一緒に本発明の化合物を添加して、またはせずにインキュベーションした後、結合および遊離リガンドの分離をガラスファイバーフィルターを用いた濾過により行った。フィルター上の放射能を液体シンチレーション計数で測定した。
【０２３７】
インビトロカンナビノイド−ＣＢ１受容体（拮抗）作用は、ＣＨＯ細胞中にクローン化したヒトＣＢ１受容体で評価した。ＣＨＯ細胞は、ＤＭＥＭ培養基（１０％熱不活化ウシ胎仔血清を補充した）で増殖させた。培地を吸引し、そしてウシ胎仔血清を含まないが、［３Ｈ］−アラキドン酸を含むＤＭＥＭに代え、そして細胞培養用ストーブ（５％ ＣＯ２／９５％ 空気；３７℃；水飽和雰囲気）内で一晩インキュベーションした。この時間の間に、［３Ｈ］−アラキドン酸が膜の燐脂質中に取込まれた。試験日に培地を吸引し、そして細胞を０．５ｍｌのＤＭＥＭ（０．２％ＢＳＡ含有）で３回洗浄した。ＣＢ１作動薬による刺激によりＰＬＡ２が活性化され、続いて［３Ｈ］−アラキドン酸が培地の中に放出された。このＣＢ１作動薬誘発放出は、濃度に依存してＣＢ１受容体拮抗薬、例えばリモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）などにより拮抗された。
【０２３８】
インビトロカンナビノイド−ＣＢ２受容体（拮抗）作用は、ホルスコリン刺激ｃＡＭＰ蓄積アッセイを用いて評価した。化合物がアデニレートシクラーゼ活性を刺激および阻害する能力は、ヒトＣＢ２（ユーロスクリーン（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）、ブリュッセル）受容体を発現するＣＨＯ Ｋ１細胞で評価した。ＣＨＯ細胞をＣＨＯ−Ｓ−ＳＦＭ−ＩＩ培養基（１０％熱不活化ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、４００μｇ／ｍｌヒグロマイシンＢおよび５００μｇ／ｍｌＧ４１８を補充した）内で９３％ 空気／５％ ＣＯ２中で３７℃にて増殖させた。試験化合物を用いたインキュベーションには、２４ウェルプレート内で増殖させた集密培養物を用いた。各条件または物質は、４連で通常に試験した。細胞に１ｍＣｉの［３Ｈ］−アデニンをウェル当たり０．５ｍｌの培地で充填した。２時間後、培養物を０．５ｍｌのＰＢＳ（１ｍＭのＩＢＭＸを含有）で洗浄し、そして０．５ｍｌのＰＢＳ（１ｍＭのＩＢＭＸおよび３ｘ１０−７Ｍのホルスコリンを含有）と一緒に試験化合物の有り無しで２０分間インキュベーションした。試験化合物の拮抗作用は、０．１μＭのＪＷＨ−１３３で減少させた［３Ｈ］ｃＡＭＰ生成の抑制として測定した。吸引後に１ｍｌのトリクロロ酢酸（５％重量／容量）を用いて反応を停止させた。細胞抽出
液中に形成された［３Ｈ］−ＡＴＰおよび［３Ｈ］−ｃＡＭＰは下記のように評価した：体積が０．８ｍｌの前記抽出液をＤｏｗｅｘ（５０ＷＸ−４２００−４００メッシュ）および酸化アルミニウムカラムに通し、水そして０．１Ｍのイミダゾール（ｐＨ＝７．５）で溶出させた。溶出液を７ｍｌのＵｌｔｉｍａ−Ｆｌｏ［ＡＰ］と混合し、そしてβ−放射能を液体シンチレーションカウンターを用いて計数した。［３Ｈ］−ＡＴＰから［３Ｈ］−ｃＡＭＰへの変換は、ｃＡＭＰ画分の中の放射能パーセント比（ｃＡＭＰおよびＡＴＰ画分の両方を合わせた放射能値と比較した）として表し、そして自然発生的活性について補正するために基本的活性を差し引いた。カンナビノイドＣＢ２受容体媒介型アデニレートシクラーゼ活性の評価に用いた対照化合物は、全長カンナビノイドＣＢ２受容体作動薬であるＪＷＨ−１３３（Ｈｕｆｆｍａｎ，１９９９ｂ）およびＷＩＮ５５，２１２−２（Ｈｕｆｆｍａｎ，１９９９ａ）、および逆作動薬すなわち拮抗薬であるＳＲ−１４４５２８（Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ，１９９８）であった。化合物は、１０−１０Ｍから１０−６Ｍの濃度範囲で試験した。ｐＥＣ５０およびｐＡ２は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）に従い算出した。２つの独立した実験を三連で行った。
【実施例７】
【０２３９】
薬理学的試験結果
本発明の代表的な化合物のカンナビノイドＣＢ１／ＣＢ２受容体親和性データ（ｐＫｉ値（上記プロトコールに従って実施した少なくとも３回の独立した実験の平均結果）として表す）、ならびにＣＢ１受容体作動機能データも以下の表に示す。
【０２４０】
【表１】
【実施例８】
【０２４１】
製薬学的調製物
臨床で用いるために、式（Ｉ）の化合物は本発明の重要かつ新規な態様である製薬学的調製物に調製する。なぜならそれらは本化合物、より詳細には本明細書に開示する特定の化合物を含むからである。使用可能な種類の製薬学的組成物には、錠剤、チュアブル錠剤、カプセル（ミクロカプセルを包含）、溶液、非経口用溶液、軟膏（クリームおよびゲル）、座薬、懸濁液、ならびに本明細書に開示するかまたは本明細書および当該技術分野における一般的知識から当業者に明らかである他の種類を含むことができる。例えば有効成分はシクロデキストリン中の封入複合体、それらのエーテルまたはエステルの状態でよい。組成物は経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口ま
たは他のある種の様式の投与で用いる。本製薬学的製剤は式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を少なくとも１つの製薬学的に許容され得る補助薬（ａｄｊｕｖａｎｔ）、希釈剤および／または担体との混合物の状態で含有する。本有効成分の総量は適切には製剤の約０．１（重量／重量）％から約９５（重量／重量）％、適切には０．５％から５０（重量／重量）％、そして好適には１％から２５（重量／重量）％の範囲内である。幾つかの態様では、有効成分の量は、約９５（重量／重量）％より多く、または約０．１（重量／重量）％未満である。
【０２４２】
本発明の化合物は、補助物質、例えば液状または固体、粉末状の材料、例えば製薬学的に通常の液体もしくは固体状充填剤および増量剤、溶媒、乳化剤、滑剤、風味剤、着色剤および／または緩衝剤物質などを用いて通常方法により投与に適した形態にすることができる。頻繁に用いられる補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖もしくは糖アルコール、タルク、乳蛋白質、ゼラチン、澱粉、アミロペクチン、セルロースおよびこれの誘導体、動物性および植物性油、例えば魚肝油、ヒマワリ、落花生またはゴマ油など、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば無菌水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロール、ならびに崩壊剤および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなどがある。次に混合物を処理して顆粒にするか、または圧縮して錠剤することができる。錠剤は以下の材料を使用して調製される：
【０２４３】
【表２】
【０２４４】
化合物はブレンドされ、そして圧縮されてそれぞれ２３０ｍｇの錠剤が形成される。
【０２４５】
有効成分は他の非有効成分とは前以て個別に混合しておき、後に合わせて製剤を形成することができる。また本有効成分を互いに混合した後に非有効成分と合わせて製剤を形成してもよい。
【０２４６】
軟質ゼラチン製カプセルは、本発明の有効成分と植物油、脂肪または軟質ゼラチン製カプセルに適した他の賦形剤の混合物を含むカプセルを用いて調製可能である。硬質ゼラチン製カプセルには有効成分の顆粒を含有させてもよい。また硬質ゼラチン製カプセルに有効成分を固体粉末化材料、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなど一緒に含有させることも可能である。
【０２４７】
直腸投与に適した投薬単位は、（ｉ）有効成分が中性の脂肪基材と混ざり合った状態で含まれる座薬の形態；（ｉｉ）有効成分が植物油、パラフィン油または直腸用ゼラチン製カプセルに適した他の賦形剤との混合物状態で含まれる直腸用ゼラチン製カプセルの形態；（ｉｉｉ）既製ミクロエネマの形態；または（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒で再構成すべき乾燥したミクロエネマ製剤の形態に調製することができる。
【０２４８】
液状調製物は、シロップ、エリキシル、濃滴もしくは懸濁液、例えば有効成分とその残り（例えば糖もしくは糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる）を含む溶液または懸濁液などの形態に調製可能である。所望ならば、そのような液状調製物は、着色剤、風味剤、保存剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含むことも可能である。また液状調製物は、使用前に適切な溶媒を用いて再構成すべき乾燥粉末の形態に調製することも可能である。非経口投与用溶液は、本発明の製剤を製薬学的に許容され得る溶媒の溶液として調製可能である。またこれら溶液に安定化用材料、保存剤および／または緩衝用成分を含むことも可能である。また非経口投与用溶液は、使用前に適切な溶媒を用いて再構成すべき乾燥調製物として調製することも可能である。
【０２４９】
また本発明に従い、薬物療法で用いるために１もしくは複数の本発明の製薬学的組成物の成分を充填した１もしくは複数の容器を含んでなる製剤および「パーツで出来ているキット（ｋｉｔｓ ｏｆ ｐａｒｔｓ）」も提供する。前記容器（１もしくは複数）に様々な資料、例えば使用説明書または薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関が規定する書式の注意書き（この注意書きには当該政府機関がヒトもしくは獣医学的投与に関して製造、使用または販売を認可したことが示されている）を添付することができる。カンナビノイドＣＢ１受容体のモジュレーションが必要であるか、または望ましい状態の処置に使用する薬剤の製造のための本発明の製剤の使用、および少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物をそのまま、またはプロドラッグの場合は投与後に治療に有効な全量を、カンナビノイドＣＢ１受容体のモジュレーションが必要であるか、または望ましい状態に罹患しているか、またはそのような状態にかかり易い患者に投与することを含んで成る医学的処置法。
【０２５０】
例として、そして限定することなく、全身的使用または局所的適用のために好適な活性を含んでなる幾つかの製薬学的組成物が与えられている。本発明の他の化合物またはその組み合わせは、該化合物に代えて（またはそれに加えて）使用できる。有効成分の濃度は、本明細書に記載するように広い範囲にわたり変動し得る。含むことができる成分の量および種類は、当該技術分野では周知である。
【０２５１】
引用文献
以下の参考文献が当業者に有用である程度、あるいは本発明をさらに詳細に記載するために、それらを引用により本明細書に編入する。これらの、または他の文書もしくは本明細書の引用、あるいは任意の参考文献に対する引用のいずれも先行技術文書または引用とは認められない。
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Ｍｕｃｃｉｏｌｉ，Ｇ．Ｇ．ａｎｄ Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１６，１４０５−１４２３，２００６
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Ｏｇａｔａ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，１４９７−１５０２，１９８７ｂ
Ｐａｄｇｅｔｔ，Ｌ．Ｗ．Ｌｉｆｅ Ｓｃ．，７７，１７６７−１７９８，２００５．
Ｒａｉｔｉｏ，Ｋ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，１２１
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国際公開第０１／０７０７００号，同第０３／０２６６４７号，同第０３／０２６６４８号，同第０３／０７９９７３号，同第２００５／０７４９２０号および同第２００６／０６８９３３号パンフレット
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
−Ｒは、Ｃ３−１０直鎖アルキル基、Ｃ４−１０分枝アルキル基、Ｃ４−１０アルキニル基、Ｃ３−１０−ヘテロアルキル基またはＣ５−８−シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル基を表し、これらの基は場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよく、あるいは
Ｒは、場合により１〜３個の置換基Ｙ（これは同じか、または異なることができ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノから選択される）で置換されてもよいアリール−Ｃ１−３−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル基を表すか、あるいは
Ｒは、場合により１〜３個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されてもよいＣ１−５アルキル、ベンジル、アリールもしくはヘテロアリール基で場合により置換されてもよいシクロプロピル基を表し、
−Ｒ２は、場合により１〜５個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表し，
−ｎは、０または１のいずれかであり、
−Ｒ３は、直鎖もしくは分枝Ｃ３−１０アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−１０ビシクロアルキル基、Ｃ６−１０トリシクロアルキル基またはＣ８−１１テトラシクロアルキル基を表し、これらの基は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、フルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３は、場合により１〜５個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基で置換されたＣ３−８シクロアルキル基を表し、あるいは
Ｒ３は、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０ビシクロヘテロアルキル基、Ｃ７−１０トリシクロヘテロアルキル基を表し、これらの基は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシ、アミノまたはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ５−１０−ビシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ６−１０−トリシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表し、これらの基は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシ、アミノまたはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３は、分枝もしくは直鎖Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ５−１０ビシクロヘテロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ６−１０トリシクロヘテロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表し、これらの基は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシ、アミノまたはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく、あるいは
Ｒ３は、場合により１〜５個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されて
もよいアリールまたはヘテロアリール基を表し、あるいは
Ｒ３は、アリール−Ｃ１−５−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−５−アルキル基またはジ（ヘテロ）アリール−Ｃ１−５−アルキル基を表し、これらの基のフェニルまたは複素芳香環は場合により１〜５個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３は、直鎖もしくは分枝Ｃ４−８アルケニルまたはＣ４−８アルキニル基を表し、この直鎖もしくは分枝Ｃ４−８アルケニルまたはＣ４−８アルキニル基は場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、あるいはｎ＝１の時にはＲ３は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する分枝もしくは直鎖Ｃ２−１０ヘテロアルキル基を表し、
−Ｒ５は、水素原子または場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよいＣ１−２アルキル基を表し、
−Ｒ６は、場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよいＣ１−２アルキル基を表す］の化合物または前記いずれかの互換異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体、または薬理学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２が場合により１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル、チエニル、またはピリジル基を表し、Ｙおよびその他の記号が請求項１に記載の意味を有する請求項１に記載の化合物、または前記いずれかの互換異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体、または薬理学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項３】
ｎが１であり、そしてその他の記号が請求項２に記載のような意味を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が水素原子またはメチル基を表し、Ｒ６がメチル基を表し、そしてその他の記号が請求項３に記載のような意味を有する請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよいＣ４−８分枝もしくはＣ３−８直鎖アルキル基を表し、Ｒ２が場合により１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル基を表し、Ｙおよびその他の記号が請求項４に記載の意味と同じ意味を有する請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＲがＣ３−５直鎖アルキル基を表し、Ｒ２が場合によりハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基を表し、そしてその他の記号が請求項５に記載の意味と同じ意味を有する請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
上記化合物が光学的に活性な鏡像異性体である請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物、または上記いずれかの該化合物の互換異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体、または薬理学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）の化合物の合成に有用である式（ＩＶ）
【化２】
［式中、Ｒ、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載の意味と同じ意味を有し、そしてＲ２は
、フェニル、チエニルまたはピリジル基を表し、これらの基は場合により１〜３個の置換基Ｙで置換されてもよく、このＹ基は請求項１に記載のような意味を有する］
の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）の化合物の合成に有用である一般式（ＩＩＩ）
【化３】
［式中、Ｒは場合により１〜３個の置換基Ｙ１で置換されてもよいフェニル、ピリジルまたはチエニルから選択され、ここでＹ１はハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＣＨ３から選択され、そしてＲ２はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチルまたは１，１−ジメチル−３，３，３−トリフルオロプロピル基を表す］
の化合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝１）の化合物の合成に有用である式（ＶＩＩＩ）：
【化４】
［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は請求項１に記載の意味と同じ意味を有する］
の化合物。
【請求項１１】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物を含んでなる薬物。
【請求項１２】
多発性硬化症、外傷性脳損傷、疼痛、食欲障害、てんかん、アルツハイマー病、トゥレット症候群、脳虚血または胃腸障害の処置に使用するための請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
製薬学的に許容され得る担体および／または少なくとも１つの製薬学的に許容され得る補助物質に加えて、有効成分として薬理学的に有効な量の請求項１ないし７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬理学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
多発性硬化症、外傷性脳損傷、疼痛、食欲障害、てんかん、アルツハイマー病、トゥレット症候群、脳虚血または胃腸障害を防止または処置するための請求項１１に記載の製薬学的組成物。
【請求項１５】
さらに少なくとも１つの追加の治療薬を含んでなる請求項１３記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
多発性硬化症、外傷性脳損傷、痛み（慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛および炎症性疼痛を含む）、骨粗鬆症、食欲障害、てんかん、アルツハイマー病、トゥレット症候群、脳虚血、嘔吐、悪心および胃腸障害を処置する製薬学的組成物の調製のための請求項１ないし７項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって：
（ｉ）式（ＩＩ）のケトン誘導体を、式Ｒ５Ｒ６ＣＨＩのハロゲニド誘導体と塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩａ）の化合物を得、これを臭化剤と、好ましくはラジカル開始剤の存在下で不活性有機溶媒中で反応させて式（ＩＩｂ）の化合物を得、これをさらに塩化リチウムと脱離反応で高温にて有機溶媒中で反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得るか：
【化５】
あるいは
式（ＩＩＩａ）のアミドを式ＲＭｇＢｒのグリニャール試薬と、不活性有機溶媒の存在下で反応させることにより式（ＩＩＩｂ）のケトン誘導体を得るか、または式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＯＣＨ３）ＣＨ３のアミドおよび式Ｒ５Ｒ６Ｃ＝ＣＨＭｇＢｒのオレフィン系グリニャール試薬を反応させることにより式（ＩＩＩｂ）のケトン誘導体を得、これを引き続きそのオレフィン結合で臭素を用いて不活性溶媒の存在下で臭化し、続いて塩基と反応させて式（ＩＩＩｃ）の化合物を得、これを遷移金属触媒化交差カップリング反応で一般式Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２の化合物とパラジウム担持触媒の存在下で反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生じ：
【化６】
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）のエノン誘導体をヒドラジン、ヒドラジン塩またはヒドラジン水和物と反応させて、式（ＩＶ）の４，５−ジヒドロピラゾール誘導体を得、これを引き続きカルボン酸Ｒ３−ＣＯ２Ｈとカップリング試薬の存在下、不活性有機溶媒中で反応させて一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝０）のピラゾリン誘導体を得るか：
【化７】
あるいは
式（ＩＶ）の化合物を酸クロライドＲ３−ＣＯＣｌと、好ましくは塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）（式中、ｎ＝０）のピラゾリン誘導体を得るか；
【化８】
あるいは
式（ＩＶ）の化合物をイソシアネート誘導体Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩ）と不活性有機溶媒の存在下で反応させることにより、一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝１）のピラゾリン−１−カルボキサミド誘導体を得るか；
【化９】
あるいは
式（ＩＶ）の化合物をホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンと、好ましくは塩基の存在下で反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得、これをさらに不活性溶媒中で化合物ＮＨ２Ｒ３と反応させて、式（Ｉ）（式中、ｎ＝１）のピラゾリン−１−カルボキサミド誘導体を得る
【化１０】
（式中、すべての記号、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は請求項１に記載する意味を有する）工程を含んでなる上記調製法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
−Ｒは、Ｃ３−１０直鎖アルキル基、Ｃ４−１０分枝アルキル基、Ｃ４−１０アルキニル基、Ｃ３−１０−ヘテロアルキル基またはＣ５−８−シクロアルキル−Ｃ１−５−アルキル基を表し、これらの基は場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよく、あるいは
Ｒは、場合により１〜３個の置換基Ｙ（これは同じか、または異なることができ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびシアノから選択される）で置換されてもよいアリール−Ｃ１−３−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキル基を表すか、あるいは
Ｒは、場合により１〜３個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されてもよいＣ１−５アルキル、ベンジル、アリールもしくはヘテロアリール基で場合により置換されてもよいシクロプロピル基を表し、
−Ｒ２は、場合により１〜５個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表し，
−ｎは、０または１のいずれかであり、
−Ｒ３は、直鎖もしくは分枝Ｃ３−１０アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ５−１０ビシクロアルキル基、Ｃ６−１０トリシクロアルキル基またはＣ８−１１テトラシクロアルキル基を表し、これらの基は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ、フルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３は、場合により１〜５個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール基で置換されたＣ３−８シクロアルキル基を表し、あるいは
Ｒ３は、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０ビシクロヘテロアルキル基、Ｃ７−１０トリシクロヘテロアルキル基を表し、これらの基は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシ、アミノまたはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ５−１０−ビシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ６−１０−トリシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表し、これらの基は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシ、アミノまたはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３は、分枝もしくは直鎖Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ５−１０ビシクロヘテロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基、Ｃ６−１０トリシクロヘテロアルキル−Ｃ１−３−アルキル基を表し、これらの基は場合によりメチル、エチル、ヒドロキシ、アミノまたはフルオロから選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく、あるいは
Ｒ３は、場合により１〜５個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されて
もよいアリールまたはヘテロアリール基を表し、あるいは
Ｒ３は、アリール−Ｃ１−５−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−５−アルキル基またはジ（ヘテロ）アリール−Ｃ１−５−アルキル基を表し、これらの基のフェニルまたは複素芳香環は場合により１〜５個の置換基Ｙ（ここでＹは上記意味を有する）で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ３は、直鎖もしくは分枝Ｃ４−８アルケニルまたはＣ４−８アルキニル基を表し、この直鎖もしくは分枝Ｃ４−８アルケニルまたはＣ４−８アルキニル基は場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、あるいはｎ＝１の時にはＲ３は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する分枝もしくは直鎖Ｃ２−１０ヘテロアルキル基を表し、
−Ｒ５は、水素原子または場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよいＣ１−２アルキル基を表し、
−Ｒ６は、場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよいＣ１−２アルキル基を表す］の化合物または前記いずれかの互換異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体、または薬理学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２が場合により１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル、チエニル、またはピリジル基を表し、Ｙおよびその他の記号が請求項１に記載の意味を有する請求項１に記載の化合物、または前記いずれかの互換異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体、または薬理学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項３】
ｎが１であり、そしてその他の記号が請求項２に記載のような意味を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が水素原子またはメチル基を表し、Ｒ６がメチル基を表し、そしてその他の記号が請求項３に記載のような意味を有する請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されてもよいＣ４−８分枝もしくはＣ３−８直鎖アルキル基を表し、Ｒ２が場合により１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されてもよいフェニル基を表し、Ｙおよびその他の記号が請求項４に記載の意味と同じ意味を有する請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＲがＣ３−５直鎖アルキル基を表し、Ｒ２が場合によりハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基を表し、そしてその他の記号が請求項５に記載の意味と同じ意味を有する請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
上記化合物が光学的に活性な鏡像異性体である請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物、または上記いずれかの該化合物の互換異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体、または薬理学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）の化合物の合成に有用である式（ＩＶ）
【化２】
［式中、Ｒ、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載の意味と同じ意味を有し、そしてＲ２は
、フェニル、チエニルまたはピリジル基を表し、これらの基は場合により１〜３個の置換基Ｙで置換されてもよく、このＹ基は請求項１に記載のような意味を有する］
の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）の化合物の合成に有用である一般式（ＩＩＩ）
【化３】
［式中、Ｒは場合により１〜３個の置換基Ｙ１で置換されてもよいフェニル、ピリジルまたはチエニルから選択され、ここでＹ１はハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＯＣＨ３から選択され、そしてＲ２はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチルまたは１，１−ジメチル−３，３，３−トリフルオロプロピル基を表す］
の化合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝１）の化合物の合成に有用である式（ＶＩＩＩ）：
【化４】
［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は請求項１に記載の意味と同じ意味を有する］
の化合物。
【請求項１１】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物を含んでなる薬物。
【請求項１２】
多発性硬化症、外傷性脳損傷、疼痛、食欲障害、てんかん、アルツハイマー病、トゥレット症候群、脳虚血または胃腸障害の処置に使用するための請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
製薬学的に許容され得る担体および／または少なくとも１つの製薬学的に許容され得る補助物質に加えて、有効成分として薬理学的に有効な量の請求項１ないし７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬理学的に許容され得る塩、水和物または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
多発性硬化症、外傷性脳損傷、疼痛、食欲障害、てんかん、アルツハイマー病、トゥレット症候群、脳虚血または胃腸障害を防止または処置するための請求項１１に記載の製薬学的組成物。
【請求項１５】
さらに少なくとも１つの追加の治療薬を含んでなる請求項１３記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
多発性硬化症、外傷性脳損傷、痛み（慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛および炎症性疼痛を含む）、骨粗鬆症、食欲障害、てんかん、アルツハイマー病、トゥレット症候群、脳虚血、嘔吐、悪心および胃腸障害を処置する製薬学的組成物の調製のための請求項１ないし７項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって：
（ｉ）式（ＩＩ）のケトン誘導体を、式Ｒ５Ｒ６ＣＨＩのハロゲニド誘導体と塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩａ）の化合物を得、これを臭化剤と、好ましくはラジカル開始剤の存在下で不活性有機溶媒中で反応させて式（ＩＩｂ）の化合物を得、これをさらに塩化リチウムと脱離反応で高温にて有機溶媒中で反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得るか：
【化５】
あるいは
式（ＩＩＩａ）のアミドを式ＲＭｇＢｒのグリニャール試薬と、不活性有機溶媒の存在下で反応させることにより式（ＩＩＩｂ）のケトン誘導体を得るか、または式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＯＣＨ３）ＣＨ３のアミドおよび式Ｒ５Ｒ６Ｃ＝ＣＨＭｇＢｒのオレフィン系グリニャール試薬を反応させることにより式（ＩＩＩｂ）のケトン誘導体を得、これを引き続きそのオレフィン結合で臭素を用いて不活性溶媒の存在下で臭化し、続いて塩基と反応させて式（ＩＩＩｃ）の化合物を得、これを遷移金属触媒化交差カップリング反応で一般式Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２の化合物とパラジウム担持触媒の存在下で反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生じ：
【化６】
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）のエノン誘導体をヒドラジン、ヒドラジン塩またはヒドラジン水和物と反応させて、式（ＩＶ）の４，５−ジヒドロピラゾール誘導体を得、これを引き続きカルボン酸Ｒ３−ＣＯ２Ｈとカップリング試薬の存在下、不活性有機溶媒中で反応させて一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝０）のピラゾリン誘導体を得るか：
【化７】
あるいは
式（ＩＶ）の化合物を酸クロライドＲ３−ＣＯＣｌと、好ましくは塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）（式中、ｎ＝０）のピラゾリン誘導体を得るか；
【化８】
あるいは
式（ＩＶ）の化合物をイソシアネート誘導体Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩ）と不活性有機溶媒の存在下で反応させることにより、一般式（Ｉ）（式中、ｎ＝１）のピラゾリン−１−カルボキサミド誘導体を得るか；
【化９】
あるいは
式（ＩＶ）の化合物をホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンと、好ましくは塩基の存在下で反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得、これをさらに不活性溶媒中で化合物ＮＨ２Ｒ３と反応させて、式（Ｉ）（式中、ｎ＝１）のピラゾリン−１−カルボキサミド誘導体を得る
【化１０】
（式中、すべての記号、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は請求項１に記載する意味を有する）工程を含んでなる上記調製法。
【公表番号】特表２０１０−５３０３６７（Ｐ２０１０−５３０３６７Ａ）
【公表日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１１６３５（Ｐ２０１０−５１１６３５）
【出願日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５７３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５２０８６
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（５０１４３９１４９）ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ (71)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５７３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５２０８６
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（５０１４３９１４９）ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ (71)
【Ｆターム（参考）】
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